Helt i begynnelsen utvikler det farmasøytiske produksjonsselskapet den kjemiske og molekylære formelen til stoffet, og bestemmer også formen for utgivelsen (tabletter, injeksjonsløsning, suspensjon, etc.).

Etter at stoffet er opprettet, må det farmasøytiske selskapet utføre prekliniske studier av stoffet. Prekliniske studier inkluderer en rekke biologiske, mikrobiologiske, farmakologiske, kjemiske, fysiske og toksikologiske studier på isolert menneskelig vev ( in vitro- "in vitro") eller på forsøksdyr ( in vivo). Hovedmålet for preklinisk forskning er å innhente data og bevis om effektiviteten og sikkerheten til studiemedikamentet. Men ved hjelp av preklinisk forskning er det umulig å forstå hvordan stoffet vil virke i menneskekroppen, siden kroppen til laboratoriedyr er veldig forskjellig fra menneskers. Det er derfor, etter å ha utført en preklinisk studie av stoffet, er det nødvendig å teste effekten på mennesker - dette vil skje i minst 3 stadier. Legemidlet vil gå til hver neste fase bare hvis det viser gode resultater i den nåværende.

Fase I

Hensikten med fase 1 kliniske studier er å bestemme tolerabilitet, foreløpig sikkerhetsvurdering og bestemme de farmakokinetiske og farmakodynamiske parametrene til studiemedikamentet.

Fase 1 kliniske studier involverer et relativt lite antall frivillige, vanligvis mindre enn 100 personer. I studier av kreftmedisiner rekrutteres frivillige med relevante kreftformer. Fase 1 kliniske studier gjennomføres i spesialiserte institusjoner hvor nødvendig utstyr er tilgjengelig, for eksempel intensivbehandling. Fase I-studier kan være randomiserte og blindede.

Fase 1 kliniske studier undersøker legemiddelabsorpsjon, toksisitet, distribusjon, metabolisme og utskillelse i kroppen, samt foretrukket doseringsform og trygt doseringsnivå. Varigheten av fase 1 kliniske studier varer fra flere uker til 1 år.

Fase I er delt inn i to grupper:

Kliniske studier av enkeltstående stigende doser(Single Ascending Dose-studier, SAD). I denne delen av studien får et lite antall pasienter én dose studiemedisin i løpet av hele oppfølgingsperioden. Hvis ingen bivirkninger oppdages under observasjon og de oppnådde dataene samsvarer med det forventede sikkerhetsnivået, økes dosen av studiemedikamentet. Den neste deltakergruppen får økt dose av stoffet. Administrering av stoffet med økende doser fortsetter inntil bivirkninger vises. Dette øyeblikket kalles å nå den maksimalt tillatte dosen.
Kliniske studier av flere stigende doser(Multiple Ascending Dose-studier, MAD). Denne gruppen av fase 1-studier tester for å bedre forstå farmakokinetikken og farmakodynamikken til et nytt legemiddel når det administreres flere ganger. I løpet av studien får pasientene en lav dose av stoffet flere ganger. Etter hver administrering samles blod og andre kroppsvæsker for å evaluere oppførselen til stoffet etter å ha kommet inn i menneskekroppen.

Bare 16 av de 100 legemidlene som går inn i fase 1 vil motta FDA-godkjenning og slippes ut på markedet.

Fase II

Etter at leger har studert farmakokinetikken, farmakodynamikken og den foreløpige sikkerheten til studiemedikamentet i fase I-studier, starter sponsorselskapet neste fase. Fase 2 kliniske studier er utført på en pasientpopulasjon valgt i henhold til strenge kriterier, som teller omtrent 100 til 1000 personer.

Hovedmålet med kliniske studier av andre fase er å finne det optimale doseringsnivået, samt å velge et medikamentdoseringsregime for neste, tredje fase. Dosene av legemidlet som pasientene får i denne fasen er vanligvis lavere enn de høyeste dosene som fase 1-deltakerne tok.

I fase II kliniske studier skal det være en kontrollgruppe av pasienter, som i sammensetning og antall ikke skiller seg fra gruppen som får studiemedikamentet. Pasienter i de to gruppene bør være sammenlignbare når det gjelder kjønn, alder og tidligere behandling. I dette tilfellet sammenlignes effektiviteten og toleransen til studiemedikamentet enten med placebo eller med et annet aktivt medikament, som er standarden i behandlingen av sykdommen, basert på tilstedeværelsen som hovedgruppen av individer ble valgt.

Fase II er delt inn i fase IIA og fase IIB.

Fase IIA er kliniske utprøvingsstudier designet for å bestemme sikkerhetsnivået til et legemiddel i utvalgte grupper av pasienter med en spesifikk sykdom. Målene for den kliniske fase IIA-studien inkluderer å bestemme pasientens følsomhet for ulike doser av legemidlet, avhengig av administreringsfrekvensen.

Fase IIB er regulerte kliniske studier, hvis hovedmål er å bestemme det optimale doseringsnivået av legemidlet for fase III-studier.

I sjeldne tilfeller kombineres fase I og fase II kliniske studier for samtidig å teste både effektiviteten til et legemiddel og dets sikkerhet.

Fase III

Fase 3 kliniske studier, refererer vanligvis til randomiserte kontrollerte multisenterstudier som involverer en stor gruppe pasienter - fra 1000 personer eller mer.

Fase 3 kliniske studier er designet for å bekrefte den tidligere vurderte sikkerheten og effektiviteten til stoffet som testes, og for å sammenligne det med standardbehandling for en spesifikk kreftsykdom.

Også på dette stadiet Effektiviteten av den terapeutiske effekten av stoffet som studeres studeres avhengig av dosen.

I tilfeller der den kliniske fase 3-studien er fullført og den positive effekten av behandlingen fortsetter, fortsetter pasientene å motta dette legemidlet så lenge de forblir i remisjon.

Fase 3 kliniske studier kan også gjennomføres dersom det sponsende legemiddelselskapet ønsker å utvide indikasjonene for bruk av et hvilket som helst legemiddel. Disse typer studier er noen ganger klassifisert som fase IIIB.

Etter at farmasøytisk selskapet bekreftet effektiviteten og sikkerheten til det nye stoffet i fase III-studier, registreringsmappen for stoffet blir dannet, som beskriver metodikken og resultatene av prekliniske studier og tre faser av kliniske studier av stoffet. Funksjonene ved produksjonen av stoffet, dets sammensetning og holdbarhet er også beskrevet. Etter registrering sendes registreringsmappen til det autoriserte helseforetaket som registrerer nye legemidler

Nytt stoff mer effektivt enn kjente legemidler med lignende virkning;
Nytt stoff har bedre toleranse sammenlignet med allerede kjente legemidler;
Nytt stoff effektiv i tilfeller der behandling med registrerte legemidler er mislykket;
Nytt stoff har en synergistisk effekt i kombinasjonsterapi uten å øke toksisiteten;
Nytt stoff mer økonomisk lønnsomt enn allerede kjente stoffer;
Nytt stoff enklere å bruke enn allerede registrerte legemidler;
Nytt stoff har en mer praktisk doseringsform enn medisiner som allerede er på markedet.

Etter å ha sjekket registreringsdokumentasjonen for legemidlet, det autoriserte helseforetaket registrerer stoffet i landet. Deretter får det nye stoffet et handelsnavn, en markedsføringskampanje lanseres og salget i apotek starter. Etter registrering av stoffet har leger rett til å bruke det i medisinske institusjoner, men strengt i henhold til indikasjoner.

Fase IV

Fase 4 kliniske studier kalles også studier etter registrering. De utføres etter registrering av stoffet og er i hovedsak etter markedsføring, deres gjennomførbarhet ligger i å skaffe informasjon om optimalisering av bruken av stoffet. Kravet til disse studiene kan komme fra både helsemyndigheter og det sponsorerende legemiddelselskapet.

Formålet med fase IV er å samle inn tilleggsinformasjon om slike parametere som: behandlingsvarighet, interaksjon av det nye legemidlet med andre legemidler eller matprodukter, analyse av bruk hos pasienter i forskjellige aldersgrupper, økonomiske indikatorer, langsiktige resultater av behandlingen , samt innsamling av tilleggsdata om sikkerheten og effektiviteten til stoffet ved å bruke eksemplet med en stor befolkning over lang tid.

Hvis sjeldne, men farlige bivirkninger oppdages under fase 4 kliniske studier, kan stoffet trekkes tilbake fra markedet og bruken kan begrenses.

Basert på moderne klinisk forskning, har medisin og legemidler oppnådd enorme prestasjoner innen medisinsk vitenskap og gjort enorme gjennombrudd gjennom vellykket implementering av deres siste oppfinnelser.

Hovedformålet med enhver klinisk utprøving er den vitenskapelige studien av et nytt medikament eller behandlingsmetode, som bestemmer dets sikkerhet og effektivitet, utført med menneskelige deltakere på frivillig basis. Kliniske studier bidrar til videre introduksjon av de studerte legemidlene i medisinsk praksis.

Kliniske studier av legemidler og farmakologiske preparater

Kliniske utprøvinger av legemidler er av spesiell betydning og betydning i moderne farmakologi. For å bekrefte den empiriske erfaringen til leger i bruken av et bestemt medikament, samt å utelukke dets patologiske effekt på fremtidige pasienter, er det nødvendig å bekrefte effekten og sikkerheten til legemidlene vitenskapelig. Deltakere i det farmakologiske markedet bestemmer i de fleste tilfeller uavhengig av frivillige deltakelse i klinisk testing. Granconsult-selskapet, som forstår alvoret i sin virksomhet, tar det fulle ansvar for kvaliteten på forskningen som utføres.

Moderne kliniske utprøvinger av legemidler utføres i samsvar med internasjonale standarder og regler (Good Clinical Practice). Medikamentstudier tjener til å studere den terapeutiske effektiviteten til legemidler og deres tolerabilitet hos mennesker. De hjelper ikke bare leger å gi mer nøyaktige resepter, men også pasienter til å bli mer informert om mulige kontraindikasjoner og bivirkninger.

Kvalitetsstandarder og formål med kliniske studier

I samsvar med internasjonale prinsipper, standarder og regler for gjennomføring av kliniske utprøvinger av legemidler, tar studier hensyn til og definerer formålet med studien, stoffet som testes, det utarbeides nøyaktig medfølgende dokumentasjon og juridiske og etiske krav til utprøvinger generelt er tatt i betraktning, krav til leger, vitenskapelige veiledere og pasienter. Kliniske utprøvinger av legemidler etablerer reglene for bruk av legemidlet, sikkerhetsnivået og terapeutisk verdi.

Stadier av kliniske studier

Før man tillater offisiell medisinsk bruk av legemidler, gjennomføres såkalte kliniske utprøvingsfaser, som foregår i 4 trinn.

Den første fasen av forskningen innebærer vanligvis å jobbe med en gruppe friske frivillige. Dermed innhentes data om behovet for videreutvikling av stoffet, dets farmakologi og fysiologiske effekt på menneskekroppen studeres.
Den andre fasen innebærer å jobbe med et stort antall mennesker. Dersom et legemiddel har vist seg å være trygt, testes det på personer med de sykdommene eller syndromene som det aktuelle legemidlet er ment å behandle.
Den tredje fasen av testingen er designet for å bestemme den generelle og relative terapeutiske verdien av det aktive stoffet i stoffet. Bivirkninger på bruken av stoffet studeres.
Den fjerde fasen er ment å avgrense doseringsindikasjoner samt studere langsiktige behandlingsresultater.

Vårt firma har lang erfaring med å organisere, gjennomføre og overvåke kliniske studier. Vi hjelper våre kunder med å gjennomføre både små undersøkelser som er nødvendige i prosessenlegemiddelregistrering, samt store, fullskala, og noen ganger internasjonale multisenterstudier. Det er mulig å organisere en "nøkkelferdig studie", dvs. inkludert alle mulige prosedyrer fra utarbeidelse av dokumentasjon (protokoll, etterforskerbrosjyre, informert samtykke fra pasienten, etc.), til å gi kunden en sluttrapport om den kliniske studien , samt individuelle etapper og tjenester. Vi tilbyr:

1. Utvikling av dokumentasjon for studiet

Omfattende erfaring med organisering og gjennomføring av kliniske studier har gjort det mulig for oss å samle kontakter med spesialister på alle felt, takket være at vi kan tilby et komplett spekter av vitenskapelig medisinsk støtte for kliniske studier og garantere våre kunder den høye kvaliteten på det forberedte materialet:

Utvikling av studieprotokollen
Utvikling av forskerbrosjyre
Utvikling av pasientinformasjon
Utvikling av pasientinformert samtykke
Utvikling av standard driftsprosedyrer (SOPs)
Utvikling av den generelle studierapporten

Alle dokumenter er utviklet av spesialister innen medisinsk vitenskapelig ekspertise. Dokumentene vi har utviklet samsvarer med ICH GCP-standarder, standardene som kreves av FDA, EMEA, Helsedepartementet i den russiske føderasjonen og Federal State Budgetary Institution Scientific Center for Emergency Medicine i departementet for helse og sosial utvikling. Vitenskapelige dokumenter kan utvikles både for forskning utført av vårt selskap og for uavhengige prosjekter.

Vårt firma kan ikke bare utvikle dokumentasjon knyttet til kliniske utprøvinger for deg, men også analysere eksisterende dokumenter, for eksempel dine rapporter om prekliniske studier, litteraturkilder viet til området der stoffet ditt virker og gi deg en sammendragsrapport om ytterligere handlinger, for eksempel, trenger du en klinisk utprøving, i hvilket volum og med hvilke funksjoner.

2. Valg av kliniske steder for forskning

Takket være langsiktig samarbeid med medisinske institusjoner og forskere med erfaring i å gjennomføre kliniske studier i alle stadier innen ulike medisinske felt, kan vår organisasjon raskt velge de mest egnede kliniske stedene for selv den mest komplekse forskningen. Vi handler alltid i kundenes interesse, derfor vil vi, når vi utvikler budsjettet for forskningen din, kontakte alle databasene som passer for deg og velge det beste alternativet, med en akseptabel pris for deg og samtidig garantert forskning av høy kvalitet .

3. Bestå regulatoriske prosedyrer

I samsvar med føderal lov nr. 61-FZ av 12. april 2010 "Om sirkulasjon av medisiner", for å gjennomføre en klinisk utprøving på den russiske føderasjonens territorium, er det nødvendig å gjennomgå en undersøkelse av dokumenter av etikk Komiteen og få tillatelse til å gjennomføre studien fra Helsedepartementet i Den russiske føderasjonen. For våre kunder utvikler vi dokumentasjon som maksimalt vil overholde alle normer og krav og krever et minimum av endringer fra regulatoriske myndigheter, og vi kan også representere kunden i regulatoriske myndigheter i prosessen med å innhente tillatelse.

4. Logistisk støtte av studiet

Hovedobjektet for klinisk forskning er selvfølgelig stoffet. Hvis dette stoffet er produsert utenfor Russland, må det importeres, og for dette er det i sin tur nødvendig å utarbeide en rekke dokumenter og få tillatelser. For våre utenlandske partnere tilbyr selskapet et bredt spekter av logistikktjenester:

Innhenting av tillatelse til å importere prøver av et uregistrert legemiddel for å gjennomføre en klinisk utprøving;
Utarbeidelse av dokumenter for fortolling;
Fortolling av varer;
Transport og lagring av alle legemidler og materialer som er nødvendige for klinisk forskning.
Overholdelse av temperaturforhold for lagring og transport;
Levering av bioprøver til sentrallaboratoriet;
Tilbyr last- og transportansvarsforsikring, om nødvendig.
Levering av bioprøver til sponsor etter fullført studie.

Under gjennomføringen av både kliniske studier og bioekvivalensstudier, må nettsteder ofte levere nødvendige instrumenter, legemidler eller forbruksvarer. Våre spesialister vil ta seg av kommunikasjon med basene og all logistikk knyttet til anskaffelse og levering av nødvendige komponenter til de kliniske basene.

5. Klinisk overvåking

Det kliniske overvåkingssystemet i vårt selskap er bygget i samsvar med ICH GCP, lovene i den russiske føderasjonen og selskapets detaljerte standard driftsprosedyrer, derfor garanterer det:

Respektere pasientens rettigheter og sikre hans sikkerhet;
Høy kvalitet på data innhentet;
Oppfyllelse av forskeres forpliktelser overfor sponsoren

Klinisk overvåking inkluderer:

Utvelgelse, åpning og rutinemessig overvåking av sentre
Kontroll av forskriftsdokumenter
Evaluering av prosedyren for utvelgelse av pasienter og deres samsvar med inklusjons- og eksklusjonskriterier
Løpende medisinsk, teknisk og juridisk støtte for sentre (Site Management)
Opplæring og støtte for senteransatte
Evaluering av senterets arbeid når det gjelder samsvar med studieprotokollen og fullstendigheten av de innsamlede dataene
Løse forespørsler via CFM med sentre
Kontrollere nøyaktigheten av rapporteringen
Studer narkotikaregnskap
Gjennomføring av avsluttende besøk
Utarbeidelse av rapporter om tilsynsbesøk

6. Sikre forskningskvalitet

Ved langsiktige prosjekter er vi klare for en revisjon fra din side for å kontrollere etterlevelse av kontraktskrav og sponsorers behov. Vi ønsker å opprettholde sponsorers tillit til vår evne til å levere kvalitetstjenester og forbedre eksisterende prosesser. Våre spesialister for kvalitetssikring av forskning kan vurdere om en studie er i samsvar med ICH GCP, lokale forskrifter og studieprotokollen.

7. Behandling av data innhentet under studien

Vi forstår hvor viktig det er behandling av høy kvalitet data innhentet som et resultat av forskning, deres strukturering og forening. Derfor tar vi det fulle ansvaret for utarbeidelse av studier og arbeidsmateriell, overvåking av studier (vi kontrollerer kvaliteten på gjennomføringen og formidling av informasjon fra forskere) og påfølgende arbeid med resultatene av studien. Så vårt arbeid med data er basert på følgende punkter:

Design av individuelle registreringskort (IRC) / pasientdagbøker
Utvikling av et valideringsskjema for inndata (for elektroniske CRF-er)
Importerer laboratorieresultatdata
Koding av uønskede hendelser
Koding av journaler
Løse inkonsekvenser i rapporter

8. Statistisk dataanalyse

Det er viktig ikke bare å samle resultatene av kliniske studier riktig, men også å beregne dem riktig. Statistisk analyse er en ekstremt viktig og svært arbeidskrevende del av å utarbeide en Clinical Study Report, som gjør det mulig å matematisk underbygge alle konklusjoner. Våre statistikere bruker moderne metoder og den nyeste programvareutviklingen for å utføre statistiske analyser. For å gjøre vår forskning mer avslørende og for å oppnå garantert pålitelige, statistisk signifikante resultater, samarbeider vi med statistikere helt fra begynnelsen av studien:

Studiedesignforberedelse
Utarbeide en statistisk analyseplan
Borddesign
Datadisplaydesign
Statistisk analyse
Midlertidig analyse
Foreløpig statistisk rapport
Statistisk rapport

9. Utvikling av sluttrapport

Sluttrapporten er det endelige, sluttproduktet av alle tjenestene ovenfor. Spesialistene våre - medisinske og vitenskapelige eksperter, vil bruke hele utvalget av data innhentet under studien for å utvikle en rapport som vil overholde ICH GCP, kravene i russisk lovgivning, samt helsedepartementet i Den russiske føderasjonen og Federal State Budgetary Institution Vitenskapelig senter for akuttmedisin ved departementet for helse og sosial utvikling i Den russiske føderasjonen. Vi garanterer at du vil bli fornøyd med resultatet.

Klinisk utprøving/studie: Enhver undersøkelse/tester utført på mennesker for å identifisere eller bekrefte de kliniske og/eller farmakologiske effektene av undersøkelsesmedisiner og/eller for å identifisere bivirkninger på undersøkelsesmedisiner og/eller for å studere deres absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse med det formål å utføre sikkerhets- og/eller effektivitetsvurderinger.

Begrepene "klinisk utprøving" og "klinisk forskning" er synonyme.

Kilde: Regler for god klinisk praksis for den eurasiske økonomiske union

Klinisk utprøving av et medikament– studie av de diagnostiske, terapeutiske, forebyggende, farmakologiske egenskapene til et legemiddel under bruk hos mennesker og dyr, inkludert prosessene med absorpsjon, distribusjon, endring og utskillelse, gjennom bruk av vitenskapelige evalueringsmetoder for å skaffe bevis for sikkerhet, kvalitet og effektivitet av legemidlet, data om uønskede reaksjoner fra menneske- eller dyrekroppen på bruk av et legemiddel og om effekten av dets interaksjon med andre legemidler og (eller) matprodukter, fôr.

Multisenter klinisk utprøving av et medikament for medisinsk bruk - en klinisk utprøving av et legemiddel for medisinsk bruk, utført av utvikleren av legemidlet i to eller flere medisinske organisasjoner i henhold til en enkelt klinisk utprøvingsprotokoll for legemidlet.

Internasjonal multisenter klinisk utprøving av et medikament for medisinsk bruk - en klinisk utprøving av et legemiddel for medisinsk bruk, utført av utvikleren av legemidlet i forskjellige land i henhold til en enhetlig klinisk utprøvingsprotokoll for legemidlet.

Kilde: Den russiske føderasjonens føderale lov av 12. april 2010 N 61-FZ

Klinisk studie- en vitenskapelig studie som involverer mennesker, som er utført for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til et nytt legemiddel eller utvide indikasjonene for bruk av et allerede kjent legemiddel. Kliniske studier kan også undersøke effektiviteten og sikkerheten til nye invasive (inkludert kirurgiske) og ikke-invasive behandlinger og diagnostikk.

Kliniske undersøkelser over hele verden er en integrert fase av legemiddelutvikling, som går før registrering og utbredt medisinsk bruk. I kliniske studier studeres et nytt medikament for å få data om dets effektivitet og sikkerhet. Basert på disse dataene tar autoriserte helseforetak vedtak om registrering av legemidlet eller registreringsnekt. Et legemiddel som ikke har bestått kliniske utprøvinger kan ikke registreres og bringes på markedet.

KAPITTEL 9. KLINISKE UNDERSØKELSER AV NYE GENERELT. EVIDENSBASERT MEDISIN

Sikkerheten og effektiviteten til nye legemidler må etableres i kliniske studier. Klinisk utprøving - enhver studie utført med deltakelse av et menneske for å identifisere eller bekrefte de kliniske og/eller farmakologiske effektene av undersøkelsesprodukter og/eller for å identifisere uønskede reaksjoner på undersøkelsesprodukter, og/eller for å studere deres absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse for å evaluere deres sikkerhet og/eller effektivitet. Men før starten av kliniske studier gjennomgår et potensielt medikament et vanskelig stadium av prekliniske studier.

PREKLINISKE STUDIER

Prekliniske studier begynner like etter syntesen av et nytt potensielt effektivt medikamentmolekyl. Det nye legemidlet bør testes deretter in vitro og på dyr før det gis til mennesker. Formålet med prekliniske studier er å skaffe informasjon om testforbindelsens farmakologiske egenskaper: farmakokinetikk, farmakodynamikk, potensiell toksisitet og sikkerheten til legemidlet.

I den farmakologiske studien av potensielle legemidler studeres farmakodynamikken til stoffer i detalj: deres spesifikke aktivitet, virkningsvarighet, mekanisme og lokalisering av virkning. For å bestemme aktiviteten og selektiviteten til et stoff, brukes ulike screeningtester sammenlignet med et referanselegemiddel. Valget og antall tester avhenger av studiets mål. For å studere potensielle antihypertensive legemidler, som antagelig fungerer som antagonister av vaskulære α-adrenerge reseptorer, studerer vi derfor in vitro binding til disse reseptorene. I fremtiden blir den antihypertensive aktiviteten til forbindelsen studert i dyremodeller av eksperimentell arteriell hypertensjon, så vel som mulige bivirkninger. Et viktig aspekt ved forskningen er studiet av farmakokinetikken til stoffer (absorpsjon, distribusjon

utskillelse, metabolisme, utskillelse). Spesiell oppmerksomhet rettes mot å studere de metabolske veiene til selve stoffet og dets hovedmetabolitter. I dag finnes det et alternativ til dyreforsøk – dette er studier på cellekulturer in vitro(mikrosomer, hepatocytter eller vevsprøver), som tillater vurdering av viktige farmakokinetiske parametere. Som et resultat av slike studier kan det være nødvendig å kjemisk modifisere stoffmolekylet for å oppnå mer ønskelige farmakokinetiske eller farmakodynamiske egenskaper.

Sikkerheten til en ny forbindelse vurderes av resultatene av å studere dens toksisitet i eksperimenter på dyremodeller. Dette er studier av generell toksisitet (bestemmelse av akutt, subkronisk og kronisk toksisitet). Parallelt testes legemidlene for spesifikk toksisitet (mutagenisitet, reproduksjonstoksisitet, inkludert teratogenisitet og embryotoksisitet, immuntoksisitet, allergenisitet og karsinogenitet ved bruk av ulike doseringsregimer). Bruken av fysiologiske, farmakologiske, biokjemiske, hematologiske og andre forskningsmetoder på dyr gjør det mulig å evaluere de toksiske egenskapene til et medikament og forutsi graden av sikkerhet ved bruk i klinikken. Det bør imidlertid tas i betraktning at den innhentede informasjonen ikke kan ekstrapoleres fullt ut til mennesker, og sjeldne bivirkninger oppdages vanligvis bare på stadiet av kliniske studier. Den totale varigheten av prekliniske studier av det originale legemidlet overstiger 5-6 år. Som et resultat av dette arbeidet velges rundt 250 potensielle legemidler fra 5-10 tusen nye forbindelser.

Den siste oppgaven for preklinisk forskning er valg av metode for å produsere stoffet som studeres (for eksempel kjemisk syntese, genteknologi). En obligatorisk komponent i den prekliniske utviklingen av et legemiddel er vurderingen av dets stabilitet i doseringsform og utvikling av analytiske metoder for overvåking av legemidlet.

KLINISK FORSKNING

Påvirkningen av klinisk farmakologi på prosessen med å lage nye medisiner manifesteres under kliniske studier. Mange resultater fra farmakologiske studier på dyr har tidligere blitt automatisk overført til mennesker. Da behovet for menneskelig forskning ble realisert, ble det utført kliniske studier på pasienter uten deres samtykke. Det er kjente tilfeller av

åpenbart farlig forskning på sosialt utsatte mennesker (fanger, psykisk syke osv.). Det tok lang tid før det komparative forskningsdesignet (å ha en «erfaren» gruppe og en sammenligningsgruppe) ble allment akseptert. Sannsynligvis var det feil i planlegging av forskning og analyse av resultatene deres, og noen ganger forfalskning av sistnevnte, som forårsaket en rekke humanitære katastrofer assosiert med utgivelsen av giftige stoffer, for eksempel en løsning av sulfonamid i etylenglykol (1937), samt thalidomid (1961), som ble foreskrevet som et antiemetikum i de tidlige stadiene av svangerskapet. På dette tidspunktet var legene uvitende om thalidomids evne til å hemme angiogenese, noe som førte til fødselen av mer enn 10 000 barn med fokomelia (en medfødt abnormitet i underekstremitetene). I 1962 ble thalidomid forbudt for medisinsk bruk. I 1998 fikk bruken av thalidomid godkjenning fra amerikaneren FDA(US Food, Drug and Cosmetic Administration, Mat og Drug Administration) for bruk i behandling av spedalskhet, og gjennomgår for tiden kliniske studier for behandling av refraktært myelomatose og gliom. Den første statlige organisasjonen som regulerte kliniske studier var FDA, som foreslo konseptet med klinisk kvalitetspraksis i 1977 (God klinisk praksis, GCP). Det viktigste dokumentet som definerer rettighetene og pliktene til deltakere i kliniske studier er Helsinki-erklæringen fra World Medical Association (1964). Etter utallige revisjoner dukket det endelige dokumentet opp – Retningslinjer for god klinisk praksis (Konsolidert retningslinje for god klinisk praksis, GCP) Internasjonal konferanse om harmonisering av tekniske krav for registrering av farmasøytiske produkter beregnet på menneskelig bruk (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Bestemmelser ICH GCP er i samsvar med kravene for å gjennomføre kliniske utprøvinger av legemidler i den russiske føderasjonen og gjenspeiles i den føderale loven "On Medicines" (? 86-FZ datert 06/22/98 som endret 01/02/2000). Det offisielle hoveddokumentet som regulerer gjennomføringen av kliniske studier i den russiske føderasjonen er den nasjonale standarden for den russiske føderasjonen "Good Clinical Practice" (godkjent etter ordre fra Federal Agency for Technical Regulation and Metrology datert 27. september 2005 nr. 232-st. ), som er identisk ICH GCP.

I følge dette dokumentet, god klinisk praksis (GCP)- internasjonal etisk og vitenskapelig "standard for planlegging, implementering, overvåking, revisjon og dokumentasjon"

gjennomføre kliniske studier, samt behandle og presentere resultatene deres; en standard som fungerer som en garanti for samfunnet for påliteligheten og nøyaktigheten til dataene som er innhentet og resultatene som presenteres, samt beskyttelse av rettighetene, helsen og anonymiteten til forskningsobjekter.

Overholdelse av prinsippene for god klinisk praksis sikres ved overholdelse av følgende grunnleggende betingelser: deltakelse av kvalifiserte etterforskere, fordeling av ansvar mellom studiedeltakere, en vitenskapelig tilnærming til studiedesign, dataregistrering og analyse av resultatene som presenteres.

Gjennomføringen av kliniske studier på alle stadier er underlagt multilateral kontroll: fra studiesponsoren, statlige kontrollmyndigheter og en uavhengig etisk komité, og alle aktiviteter som helhet utføres i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen.

Mål for den kliniske studien

Målene for en klinisk utprøving er å studere den farmakologiske effekten av et legemiddel på mennesker, etablere terapeutisk (terapeutisk) effektivitet eller bekrefte terapeutisk effektivitet sammenlignet med andre legemidler, studere sikkerheten og toleransen til legemidler, samt bestemme den terapeutiske bruken, det vil si "nisjen" som et gitt legemiddel kan oppta i. legemiddel i moderne farmakoterapi.

Forskning kan være et ledd i å forberede et legemiddel for registrering, bidra til å fremme et allerede registrert legemiddel på markedet, eller fungere som et verktøy for å løse vitenskapelige problemer.

Etiske og juridiske standarder for klinisk forskning

Å garantere rettighetene til forskningspersoner og opprettholde etiske standarder er et komplekst spørsmål i kliniske studier. De er regulert av de ovennevnte dokumentene; garantisten for respekt for pasientenes rettigheter er den uavhengige etiske komiteen, hvis godkjenning må innhentes før starten av kliniske studier. Hovedoppgaven til den uavhengige etiske komiteen er å beskytte rettighetene og helsen til forskningsobjekter, samt garantere deres sikkerhet. En uavhengig etisk komité gjennomgår informasjon om stoffet, strukturen i den kliniske utprøvingsprotokollen, innholdet i det informerte samtykket og biografiene til etterforskerne, etterfulgt av en vurdering av forventede fordeler/risikoer for pasientene.

Et forsøksperson kan bare delta i kliniske studier med fullt og informert frivillig samtykke. Hver deltaker i studien må informeres på forhånd om mål, metoder, forventede risikoer og fordeler, yting av nødvendig medisinsk behandling ved uønskede reaksjoner under utprøvingen, forsikring ved helseskade forbundet med deltakelse i denne studien. Utforskeren må innhente signert og datert informert samtykke fra forsøkspersonen for å delta i studien. Hver deltaker bør vite at deres deltakelse i studien er frivillig og at de kan trekke seg fra studien når som helst. Prinsippet om informert samtykke er hjørnesteinen i etisk klinisk forskning. Et viktig aspekt ved å beskytte rettighetene til forskningsobjekter er å opprettholde konfidensialitet.

Deltakere i kliniske forsøk

Den første koblingen av kliniske studier er sponsoren (vanligvis et farmasøytisk selskap), den andre er den medisinske institusjonen som den kliniske utprøvingen utføres på grunnlag av, og den tredje er gjenstand for studien. Koblingen mellom sponsoren og den medisinske institusjonen kan være ksom tar på seg sponsorens oppgaver og ansvar og overvåker studien.

Sekvens av studien

Uttalelse av forskningsspørsmålet (f.eks. reduserer medikament X blodtrykket betydelig, eller senker medikament X blodtrykket mer effektivt enn medikament Y?). En studie kan svare på flere spørsmål samtidig.

Utvikling av studieprotokollen.

Studere design. I det første eksemplet er en sammenlignende placebokontrollert studie (medikament X og placebo) mer hensiktsmessig, og i det andre eksemplet er det nødvendig å sammenligne medikamenter X og Y med hverandre.

Prøvestørrelse. Protokollen må bestemme nøyaktig hvilket antall forsøkspersoner som vil være nødvendig for å bevise den opprinnelige hypotesen (prøvestørrelsen beregnes matematisk basert på statistikkens lover).

Studiets varighet. Varigheten av studien bør vurderes (for eksempel vil den antihypertensive effekten av klonidin bli registrert etter en enkelt dose).

administrering, og studier av moderne ACE-hemmere kan kreve lengre perioder).

Kriterier for inkludering og ekskludering av pasienter. I dette eksemplet vil studien ikke gi pålitelige resultater hvis forsøkspersonene er individer med normale blodtrykksnivåer. På den annen side, når man inkluderer pasienter med hypertensjon i studier, må forskerne sørge for at pasientene har omtrent samme blodtrykksnivåer. Personer med ondartet (ubehandlebar) hypertensjon, eller personer med alvorlig endret metabolisme (leversvikt) og utskillelse (nyresvikt) bør ikke inkluderes i studien. Dermed må studieprotokollen inkludere de eksakte kriteriene som pasientene skal velges etter, samtidig må populasjonen som velges for studien tilsvare populasjonen av pasienter som det hypotetiske medikamentet X er designet for.

Effektivitetsmerke. Forskeren må velge indikatorer for effektiviteten til stoffet (kriterier for sykdomsutfall - "endepunkter"). I dette eksemplet bør han avklare nøyaktig hvordan den hypotensive effekten vil bli vurdert - ved en enkelt blodtrykksmåling; ved å beregne gjennomsnittlig daglig blodtrykk; eller effektiviteten av behandlingen vil bli vurdert av effekten på pasientens livskvalitet eller av legemidlets evne til å forhindre forekomsten av komplikasjoner av arteriell hypertensjon.

Sikkerhetsvurdering. Protokollen skal sørge for kliniske og laboratoriemetoder for å identifisere uønskede hendelser og metoder for å korrigere dem.

Prosedyren for statistisk behandling av innhentede data. Denne delen av protokollen er utviklet i samarbeid med spesialister i medisinsk statistikk.

Forarbeid med protokollen, dens revisjon, opprettelse av registreringsskjemaer for forskningsdata.

Innlevering av studieprotokollen til statlige kontrollmyndigheter og etikkutvalget.

Utføre forskning.

Analyse av innhentede data.

Utforming av konklusjoner og publisering av forskningsresultater.

Gjennomføring av kliniske studier

Påliteligheten til resultatene av kliniske studier avhenger helt av omsorgen for deres design, oppførsel og analyse. Noen

en klinisk studie bør utføres i henhold til en strengt definert plan (forskningsprotokoll), identisk for alle medisinske sentre som deltar i den.

En studieprotokoll er det grunnleggende dokumentet i en studie som "beskriver mål, metodikk, statistiske aspekter og organisering av studien." Basert på gjennomgang av protokollen, gis tillatelse til å gjennomføre studien. Intern (overvåking) og ekstern (revisjon) kontroll over studien evaluerer først og fremst at forskernes handlinger samsvarer med prosedyren beskrevet i protokollen.

Inkludering av pasienter i studier er helt frivillig. En obligatorisk betingelse for inkludering er at pasienten er kjent med mulige risikoer og fordeler som han kan ha ved å delta i studien, samt signere et informert samtykke. Regler ICH GSP ikke tillate bruk av materielle insentiver for å tiltrekke pasienter til å delta i studien (et unntak er gjort for friske frivillige rekruttert for å studere farmakokinetikken eller bioekvivalensen til legemidler). Pasienten skal oppfylle inklusjons-/eksklusjonskriteriene.

Inklusjonskriterier må tydelig identifisere populasjonen som skal studeres.

Eksklusjonskriterier identifiserer de pasientene som har økt risiko for å utvikle bivirkninger (for eksempel pasienter med bronkial astma ved testing av nye β-blokkere, magesår ved testing av nye NSAIDs).

Vanligvis får ikke gravide kvinner, ammende kvinner, pasienter hvis farmakokinetikk til stoffet som studeres kan bli endret, eller pasienter med alkoholisme eller narkotikaavhengighet delta i studier. Det er uakseptabelt å inkludere inkompetente pasienter i studien uten samtykke fra omsorgspersoner, militært personell, fanger, personer med allergi mot studiemedikamentet, eller pasienter som samtidig deltar i en annen studie. Pasienten har rett til å slutte å delta i studien når som helst uten å oppgi grunn.

Kliniske studier på mindreårige pasienter utføres kun i tilfeller der stoffet som studeres utelukkende er ment for behandling av barnesykdommer eller studien er nødvendig for å få informasjon om den optimale dosen av stoffet hos barn. Resultatene av å studere dette stoffet hos voksne tjener som grunnlag for planlegging av studier hos barn. Når du studerer de farmakokinetiske parametrene til legemidler, bør det huskes at når barn vokser, endres funksjonsparametrene til barnets kropp raskt.

Å studere effekten av legemidler hos eldre pasienter er forbundet med visse problemer på grunn av tilstedeværelsen av samtidige sykdommer som krever farmakoterapi. Dette kan resultere i legemiddelinteraksjoner. Man bør huske på at bivirkninger hos eldre kan oppstå tidligere og ved bruk av lavere doser enn hos middelaldrende pasienter (for eksempel først etter utbredt bruk av NSAID benoxaprofen ble det oppdaget at det er giftig for eldre pasienter i doser som er relativt trygge for middelaldrende mennesker).

Studere design

En klinisk studie kan ha ulike design. Forsøk der alle pasienter får samme behandling brukes foreløpig sjelden på grunn av lite bevis på de oppnådde resultatene. Den vanligste komparative studien er i parallelle grupper (intervensjonsgruppe og kontrollgruppe). Kontrollen kan være en placebo (placebokontrollert studie) eller et annet aktivt medikament. Bruken av placebo gjør det mulig å skille mellom de farmakodynamiske og suggestive effektene av legemidlet, for å skille effekten av legemidler fra spontane remisjoner under sykdommen og påvirkningen av eksterne faktorer, for å unngå å oppnå falske negative konklusjoner (for eksempel lik effektivitet av studiemedikamentet og placebo kan være assosiert med bruk av en utilstrekkelig sensitiv metode for å vurdere effekten eller lav dose medikamenter). Studier med et komparativt design krever randomisering - tilfeldig fordeling av forsøkspersoner i eksperimentelle grupper og kontrollgrupper, noe som gjør det mulig å skape lignende startbetingelser og minimere systematisk feil og skjevhet i pasientvalg. Randomiseringsprosessen, behandlingsvarigheten, rekkefølgen av behandlingsperioder og prøveavslutningskriteriene gjenspeiles i studiedesignet. Nært knyttet til problemet med randomisering er problemet med studieblindhet. Hensikten med blindmetoden er å eliminere muligheten for påvirkning (bevisst eller tilfeldig) av en lege, forsker eller pasient på de oppnådde resultatene. Den ideelle utprøvingen er en dobbeltblind, der verken pasienten eller legen vet hvilken behandling pasienten får.

Forskeren kan få tilgang til informasjon om hvilket legemiddel pasienten får (dette kan være nødvendig dersom det oppstår alvorlige bivirkninger), men i dette tilfellet må pasienten ekskluderes fra studien.

Individuelt registreringskort

Et individuelt registreringskort er definert som "et trykt, optisk eller elektronisk dokument opprettet for å registrere all protokollpåkrevd informasjon om hvert studieemne." CRF fungerer som en informasjonslink mellom forskeren og studiesponsoren. Basert på individuelle registreringskort opprettes en forskningsdatabase for statistisk behandling av resultatene.

Registrering av uønskede hendelser

Gjennomført på alle stadier av studiet. Fase I til III-protokoller bør beskrive metoder for overvåking av uønskede hendelser. Samtidig registreres enhver endring i individets velvære eller objektive indikatorer som oppsto i løpet av behandlingen med stoffet og etter avsluttet behandling, selv om sammenhengen mellom dette fenomenet og å ta stoffet virker mer enn tvilsom.

Kliniske utprøvingsfaser

Produsenten og samfunnet er interessert i å sikre at den mest nøyaktige og fullstendige informasjonen om den kliniske farmakologien, terapeutiske effekten og sikkerheten til det nye medikamentet oppnås i løpet av forskningen før registrering av et nytt legemiddel. Det er umulig å utarbeide et registreringsdokument uten å svare på disse spørsmålene. Den totale forskningssyklusen for et nytt legemiddel overstiger vanligvis 10 år (fig. 9-1). I denne forbindelse er det ikke overraskende at utviklingen av nye medisiner forblir domenet til bare store farmasøytiske selskaper, og den totale kostnaden for forskningsprosjektet overstiger 500 millioner amerikanske dollar.

Ris. 9-1. Tiden det tar å utvikle og implementere et nytt medikament.

Kliniske utprøvinger av et nytt medikament er det siste stadiet i en lang og arbeidskrevende prosess i utviklingen av dem. Kliniske utprøvinger av legemidler før deres offisielle godkjenning for medisinsk bruk utføres i 4 stadier, tradisjonelt kalt «kliniske forskningsfaser» (tabell 9-1).

Tabell 9-1. Faser av kliniske studier av legemidler

Fase I er den innledende fasen av kliniske studier, utforskende og spesielt nøye kontrollert. Vanligvis utføres kliniske fase I-studier på friske mannlige frivillige (18-45 år), men når man studerer legemidler med høy potensiell toksisitet (for eksempel antineoplastiske legemidler, antiretrovirale legemidler), kan tillatelse til studier hos pasienter innhentes. Målet med fase I er å få informasjon om maksimal sikre dose. Testforbindelsen foreskrives i lave doser med en gradvis økning inntil tegn på toksisitet vises; parallelt bestemmes konsentrasjonen av stoffet eller dets aktive metabolitter i blodplasma, og de kliniske og laboratoriedataene til forsøkspersonene overvåkes nøye for å identifisere uønskede legemiddelreaksjoner. Den opprinnelige toksiske dosen bestemmes i prekliniske studier; hos mennesker er den 1/10 av den eksperimentelle dosen. Fase I kliniske studier utføres i spesialiserte klinikker utstyrt med utstyr for å yte akuttmedisinsk behandling.

Fase II er nøkkelen, siden den innhentede informasjonen bestemmer muligheten for å fortsette studien av et nytt medikament. Målet er å bevise den kliniske effektiviteten og sikkerheten til legemidler når de testes på klart definerte grupper av pasienter, for å etablere det optimale doseringsregimet. Effektiviteten og sikkerheten til stoffet som studeres sammenlignes med referansemedisinen og placebo. Tester

Fase II krever et planlagt design, klare inkluderings-/eksklusjonskriterier, randomisering, blinding og oppfølgingsprosedyrer. Vanligvis varer denne fasen ca. 2 år.

Fase III - Hvis stoffet var effektivt og trygt i fase II, studeres det i fase III. Fase III kliniske studier er kontrollerte, multisenterstudier (studier utført i henhold til en enkelt protokoll i mer enn ett forskningssenter), designet for å bestemme sikkerheten og effektiviteten til et legemiddel under forhold som ligner på de det vil bli brukt i hvis det er godkjent. til medisinsk bruk.. Informasjonen som er oppnådd klargjør effektiviteten av stoffet hos pasienter, under hensyntagen til samtidige sykdommer, ulike demografiske egenskaper og doseringsregime. Vanligvis har studier et komparativt design med hensyn til eksisterende standardterapi. Etter fullføring av denne fasen og registrering, får det farmakologiske stoffet status som et legemiddel (en prosess med sekvensielle eksperter og administrativ-rettslige handlinger) med innføring i statsregisteret til Den russiske føderasjonen og tildeling av et registreringsnummer til det.

Generika tillates i omløp etter utløpet av patentbeskyttelsen for det originale legemidlet basert på en vurdering av redusert registreringsdossier og bioekvivalensdata.

Konkurranse med nye legemidler gjør det nødvendig å fortsette forskningen også etter registrering for å bekrefte effektiviteten til legemidlet og dets plass i farmakoterapi.

Fase IV (studier etter markedsføring). Fase IV kliniske studier utføres etter at et legemiddel er godkjent for klinisk bruk for en spesifikk indikasjon. Målet med fase IV er å klargjøre egenskapene til stoffets virkning og ytterligere evaluere dets effektivitet og sikkerhet hos et stort antall pasienter. Utvidede kliniske studier etter registrering er preget av utstrakt bruk av et nytt legemiddel i medisinsk praksis. Deres formål er å identifisere tidligere ukjente, spesielt sjeldne bivirkninger, samt tilfeller av legemiddelinteraksjoner i en stor og heterogen pasientpopulasjon, og effekten av langtidseffekter av legemidlet på overlevelse (reduksjon eller økning i dødelighet). Dataene som innhentes kan tjene som grunnlag for å gjøre passende endringer i instruksjonene for medisinsk bruk av legemidlet. Til tross for betydelige kostnader og streng evaluering av effektiviteten, er det kun 1 av

hvert 10. nye registrerte legemiddel inntar en ledende posisjon i legemiddelmarkedet, noe som gir betydelig fortjeneste til produsenten. Ytterligere 8 nye registrerte legemidler dekker omtrent kostnadene ved å lage dem, og ytterligere 1 av 10 medikamenter forårsaker tap for produsenten og/eller blir avviklet.

EVIDENSBASERT MEDISIN

Konseptet med evidensbasert medisin, eller evidensbasert medisin, foreslått på begynnelsen av 90-tallet (evidensbasert medisin), innebærer samvittighetsfull, nøyaktig og meningsfull bruk av de beste kliniske forskningsresultatene for å veilede behandlingsbeslutninger for en individuell pasient. Denne tilnærmingen kan redusere antall medisinske feil, forenkle beslutningsprosessen for utøvere, sykehusadministratorer og advokater, og også redusere helsekostnader. Konseptet med evidensbasert medisin vurderer metoder for korrekt ekstrapolering av data fra randomiserte kliniske studier for å løse praktiske problemstillinger knyttet til behandlingen av en bestemt pasient. Samtidig er evidensbasert medisin et konsept eller en metode for beslutningstaking, den hevder ikke at funnene helt bestemmer valg av medikamenter og andre aspekter ved medisinsk arbeid.

Evidensbasert medisin er utviklet for å ta opp viktige problemstillinger.

Kan man stole på resultatene fra en klinisk studie?

Hva er disse resultatene, og hvor viktige er de?

Kan disse resultatene brukes til å ta beslutninger i behandlingen av spesifikke pasienter?

Nivåer (klasser) av bevis

En praktisk mekanisme som lar en spesialist evaluere kvaliteten på en hvilken som helst klinisk utprøving og påliteligheten til dataene som er oppnådd, er vurderingssystemet for å evaluere kliniske studier foreslått på begynnelsen av 90-tallet. Vanligvis er det fra 3 til 7 nivåer av bevis, og etter hvert som serienummeret til nivået øker, reduseres kvaliteten på den kliniske studien, og resultatene virker mindre pålitelige eller har kun veiledende verdi. Anbefalinger fra studier på ulike nivåer er vanligvis merket med de latinske bokstavene A, B, C, D.

Nivå I (A) - godt utformede, store, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. Det er vanlig å referere til samme bevisnivå som dataene innhentet

hentet fra en meta-analyse av flere randomiserte kontrollerte studier.

Nivå II (B) - små randomiserte og kontrollerte studier (hvis statistisk korrekte resultater ikke oppnås på grunn av det lille antallet pasienter som er inkludert i studien).

Nivå III (C) - kasuskontrollstudier, eller kohortstudier (noen ganger referert til som nivå II).

Nivå IV (D) - informasjon som finnes i rapporter fra ekspertgrupper eller ekspertkonsensus (noen ganger referert til som nivå III).

Endepunkter i kliniske studier

For å vurdere effektiviteten til et nytt medikament basert på resultatene fra kliniske studier, kan primære, sekundære og tertiære "endepunkter" brukes. Disse hovedindikatorene vurderes i kontrollerte komparative studier av behandlingsresultater i minst to grupper: en studiegruppe (pasienter som får en ny behandling eller et nytt legemiddel) og en komparatorgruppe (pasienter som ikke får studiemedikamentet eller tar et kjent komparatorlegemiddel) . For eksempel, når man studerer effektiviteten av behandling og forebygging av koronararteriesykdom, identifiseres følgende "endepunkter".

Primær - hovedindikatorene knyttet til muligheten for å øke pasientens forventet levealder. I kliniske studier inkluderer disse en reduksjon i total dødelighet, dødelighet av hjerte- og karsykdommer, spesielt hjerteinfarkt og hjerneslag.

Sekundære indikatorer reflekterer en forbedring i livskvalitet, enten på grunn av en reduksjon i sykelighet eller lindring av symptomer på sykdommen (for eksempel en reduksjon i hyppigheten av angina-anfall, en økning i treningstoleranse).

Tertiær - indikatorer relatert til muligheten for sykdomsforebygging (for eksempel hos pasienter med koronararteriesykdom - stabilisering av blodtrykket, normalisering av blodsukker, reduksjon i konsentrasjonen av totalt kolesterol, LDL, etc.).

Metaanalyse- en metode for å søke, evaluere og kombinere resultatene fra flere kontrollerte studier. Metaanalyse kan identifisere gunstige eller uønskede effekter av behandling som ikke kunne oppdages i individuelle kliniske studier. Det er nødvendig at studiene som er inkludert i metaanalysen blir nøye randomisert, resultatene publisert med en detaljert studieprotokoll, som indikerer utvalgskriterier

og evaluering, valg av endepunkter. For eksempel fant to metaanalyser en gunstig effekt av lidokain på arytmier hos pasienter med hjerteinfarkt, og en fant en økning i antall dødsfall, som er den viktigste indikatoren for å vurdere effekten av dette legemidlet. Fordelen med lavdose aspirin for å redusere dødelighet og kardiovaskulære komplikasjoner hos høyrisikopasienter ble etablert basert på en metaanalyse av 65 randomiserte kliniske studier som inkluderte ca. 60 000 pasienter.

Betydningen av evidensbasert medisin i klinisk praksis

For tiden er begrepet evidensbasert medisin mye brukt når man skal bestemme seg for valg av legemidler i spesifikke kliniske situasjoner. Moderne retningslinjer for klinisk praksis, når de tilbyr visse anbefalinger, gir dem en bevisvurdering. Det finnes også et internasjonalt Cochrane Initiative (Cochrane Library), som samler og systematiserer all informasjon som samles på dette området. Ved valg av legemidler, sammen meder, benyttes internasjonale eller nasjonale retningslinjer for klinisk praksis, det vil si systematisk utviklede dokumenter som skal gjøre det lettere for behandler, advokat og pasient å ta avgjørelser i visse kliniske situasjoner. Forskning utført i Storbritannia har imidlertid vist at allmennleger ikke alltid er tilbøyelige til å anvende nasjonale anbefalinger i sitt arbeid. I tillegg har opprettelsen av klare retningslinjesystemer tiltrukket seg kritikk fra spesialister som mener at bruken begrenser friheten til klinisk tenkning. På den annen side stimulerte bruken av slike retningslinjer til å forlate rutinemessige og ineffektive metoder for diagnose og behandling, og til slutt økte nivået av medisinsk behandling for pasienter.

Kliniske legemiddelforsøk (GCP). GCP-stadier

Prosessen med å lage nye medisiner utføres i samsvar med de internasjonale standardene GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) og GCP (Good Clinical Practice).

Kliniske legemiddelforsøk involverer systematisk studie av et undersøkelsesmiddel hos mennesker for å teste dets terapeutiske effekt eller oppdage en bivirkning, og studiet av absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse fra kroppen for å bestemme effektiviteten og sikkerheten.

Kliniske utprøvinger av et legemiddel er et nødvendig stadium i utviklingen av ethvert nytt legemiddel, eller utvidelse av indikasjoner for bruk av et legemiddel som allerede er kjent for leger. I de innledende stadiene av legemiddelutviklingen utføres kjemiske, fysiske, biologiske, mikrobiologiske, farmakologiske, toksikologiske og andre studier på vev (in vitro) eller på laboratoriedyr. Dette er såkalte prekliniske studier, hvis formål er å innhente vitenskapelige estimater og bevis på effektiviteten og sikkerheten til legemidler. Disse studiene kan imidlertid ikke gi pålitelig informasjon om hvordan legemidlene som studeres vil virke på mennesker, siden organismen til forsøksdyr skiller seg fra mennesker både i farmakokinetiske egenskaper og i responsen fra organer og systemer på legemidler. Derfor er det nødvendig med kliniske utprøvinger av legemidler hos mennesker.

En klinisk studie (test) av et legemiddel er en systemisk studie av et legemiddel gjennom bruk hos mennesker (pasient eller frisk frivillig) for å vurdere dets sikkerhet og effektivitet, samt for å identifisere eller bekrefte dets kliniske, farmakologiske, farmakodynamiske egenskaper, vurdere absorpsjon, distribusjon, metabolisme, utskillelse og interaksjon med andre legemidler. Beslutningen om å starte en klinisk utprøving tas av kunden, som er ansvarlig for å organisere, overvåke og finansiere studien. Ansvaret for den praktiske gjennomføringen av forskningen ligger hos forskeren. Som regel er sponsor et farmasøytisk selskap som utvikler legemidler, men en forsker kan også opptre som sponsor dersom studien ble igangsatt på hans initiativ og han har det fulle ansvar for gjennomføringen.

Kliniske studier må utføres i samsvar med de grunnleggende etiske prinsippene i Helsinki-erklæringen, GСP (Good Clinical Practice) og gjeldende regulatoriske krav. Før oppstart av en klinisk utprøving skal det gjøres en vurdering av sammenhengen mellom påregnelig risiko og forventet nytte for faget og samfunnet. Prinsippet om prioritering av fagets rettigheter, sikkerhet og helse fremfor vitenskapens og samfunnets interesser settes i høysetet. Emnet kan bare inkluderes i studien på grunnlag av frivillig informert samtykke (IS), innhentet etter en detaljert gjennomgang av studiemateriellet. Pasienter (frivillige) som deltar i utprøving av et nytt legemiddel skal få informasjon om testenes essens og mulige konsekvenser, forventet effektivitet av legemidlet, risikograden, inngå en livs- og helseforsikringsavtale på den måten loven foreskriver, og under testene være under konstant tilsyn av kvalifisert personell. Ved trussel mot pasientens helse eller liv, samt etter anmodning fra pasienten eller dennes juridiske representant, er lederen av den kliniske utprøvingen forpliktet til å avbryte forsøket. I tillegg blir kliniske studier suspendert hvis et legemiddel er utilgjengelig eller utilstrekkelig effektivt, eller hvis etiske standarder brytes.

Den første fasen av kliniske studier av stoffet utføres på 30 - 50 frivillige. Neste trinn er utvidede forsøk på grunnlag av 2 - 5 klinikker som involverer et stort antall (flere tusen) pasienter. Samtidig fylles individuelle pasientkort ut med en detaljert beskrivelse av resultatene fra ulike studier - blodprøver, urinprøver, ultralyd m.m.

Hvert medikament gjennomgår 4 faser (stadier) av kliniske studier.

Fase I. Første erfaring med bruk av et nytt virkestoff hos mennesker. Oftest begynner studier med frivillige (friske voksne menn). Hovedmålet med forskningen er å bestemme om det skal jobbes videre med et nytt legemiddel, og om mulig å etablere dosene som skal brukes til pasienter under kliniske fase II-studier. I løpet av denne fasen innhenter forskere foreløpige data om sikkerheten til det nye stoffet og beskriver dets farmakokinetikk og farmakodynamikk hos mennesker for første gang. Noen ganger er det umulig å gjennomføre fase I-studier på friske frivillige på grunn av toksisiteten til dette stoffet (behandling av kreft, AIDS). I dette tilfellet utføres ikke-terapeutiske studier med deltakelse av pasienter med denne patologien i spesialiserte institusjoner.

Fase II. Dette er vanligvis den første erfaringen med bruk hos pasienter med sykdommen som legemidlet er ment å brukes mot. Den andre fasen er delt inn i IIa og IIb. Fase IIa er terapeutiske pilotstudier fordi resultatene oppnådd fra dem gir optimal planlegging for påfølgende studier. Fase IIb-studier er større studier på pasienter med sykdommen som er den primære indikasjonen for det nye legemidlet. Hovedmålet er å bevise effektiviteten og sikkerheten til stoffet. Resultatene fra disse studiene (pivotal trial) fungerer som grunnlag for planlegging av fase III-studier.

Fase III. Multisenterforsøk som involverer store (og om mulig mangfoldige) pasientgrupper (gjennomsnittlig 1000-3000 personer). Hovedmålet er å få ytterligere data om sikkerheten og effektiviteten til ulike former for stoffet, arten av de vanligste bivirkningene, etc. Oftest er kliniske studier av denne fasen dobbeltblinde, kontrollerte, randomiserte, og forskningsbetingelsene er så nær som mulig normal reell medisinsk rutinemessig praksis. Data innhentet i fase III kliniske studier er grunnlaget for å lage instruksjoner for bruk av legemidlet og for å bestemme registreringen av det av den farmakologiske komité. En anbefaling for klinisk bruk i medisinsk praksis anses som berettiget hvis det nye legemidlet:

- mer effektive enn kjente legemidler med lignende virkning;
- har bedre toleranse enn kjente legemidler (med samme effektivitet);
- effektiv i tilfeller der behandling med kjente legemidler er mislykket;
- mer økonomisk fordelaktig, har en enklere behandlingsmetode eller en mer praktisk doseringsform;
- i kombinasjonsterapi øker det effektiviteten til eksisterende legemidler uten å øke toksisiteten deres.

Fase IV. Studier gjennomføres etter at legemidlet er markedsført for å få mer detaljert informasjon om langtidsbruk i ulike pasientgrupper og med ulike risikofaktorer mv. og dermed mer fullstendig evaluere medikamentstrategien. Studien involverer et stort antall pasienter, noe som gjør det mulig å identifisere tidligere ukjente og sjeldne bivirkninger.

Hvis et legemiddel skal brukes til en ny indikasjon som ennå ikke er registrert, utføres ytterligere studier, som starter med fase II. Oftest gjennomføres i praksis en åpen studie, der legen og pasienten kjenner til behandlingsmetoden (studiemedikamentet eller et sammenligningsmiddel).

Ved testing med en enkeltblind metode vet ikke pasienten hvilket medikament han tar (det kan være placebo), og ved bruk av en dobbeltblind metode er verken pasienten eller legen klar over dette, men kun leder av studien (i en moderne klinisk utprøving av et nytt medikament, fire parter: sponsoren av studien (oftest er dette et farmasøytisk produksjonsselskap), monitoren - en kontraktsforskningsorganisasjon, en lege-forsker, en pasient) . I tillegg er trippelblinde studier mulig, når verken legen, pasienten eller de som organiserer studien og behandler dataene kjenner til den tildelte behandlingen for en bestemt pasient.

Hvis leger vet hvilken pasient som behandles med hvilket legemiddel, kan de spontant vurdere behandlingen basert på deres preferanser eller forklaringer. Bruken av blindmetoder øker påliteligheten til resultatene av en klinisk studie, og eliminerer påvirkningen av subjektive faktorer. Hvis pasienten vet at han får et lovende nytt medikament, kan effekten av behandlingen være forbundet med hans trygghet, tilfredshet med at den mest mulige behandlingen er oppnådd.

Placebo (latinsk placere - å like, å sette pris på) betyr et medikament som åpenbart ikke har noen helbredende egenskaper.The Large Encyclopedic Dictionary definerer placebo som "en doseringsform som inneholder nøytrale stoffer. Brukes til å studere forslagets rolle i den terapeutiske effekten av ethvert medisinsk stoff, som en kontroll når man studerer effektiviteten til nye medisiner.» test kvalitetsmedisin medikament

Negative placeboeffekter kalles nocebo. Hvis pasienten vet hvilke bivirkninger stoffet har, så oppstår de i 77% av tilfellene når han tar placebo. Tro på en bestemt effekt kan føre til bivirkninger. I følge kommentaren fra World Medical Association til artikkel 29 i Helsinki-erklæringen, "...bruken av placebo er berettiget hvis den ikke fører til økt risiko for å forårsake alvorlig eller irreversibel helseskade...", det vil si hvis pasienten ikke blir stående uten effektiv behandling.

Det er en betegnelse for "fullstendig blindede studier" når alle parter i studien er blindet for typen behandling som gis til en bestemt pasient inntil resultatene er analysert.

Randomiserte kontrollerte studier tjener som kvalitetsstandard for vitenskapelig forskning på effektiviteten av behandlinger. Studien velger først ut pasienter fra en stor populasjon av mennesker med tilstanden som studeres. Disse pasientene blir deretter tilfeldig delt inn i to grupper matchet i henhold til de viktigste prognostiske trekkene. Grupper dannes tilfeldig (randomisering) ved hjelp av tabeller med tilfeldige tall der hvert siffer eller hver kombinasjon av siffer har lik sannsynlighet for valg. Dette betyr at pasienter i en gruppe i gjennomsnitt vil ha samme egenskaper som pasienter i en annen. I tillegg bør det før randomisering sikres at sykdomskarakteristikker som er kjent for å ha sterk innflytelse på utfall forekommer med like hyppighet i behandlings- og kontrollgruppen. For å gjøre dette må du først fordele pasienter i undergrupper med samme prognose og først deretter randomisere dem separat i hver undergruppe - stratifisert randomisering. Forsøksgruppen (behandlingsgruppen) får en intervensjon som forventes å være gunstig. Kontrollgruppen (sammenligningsgruppen) er i nøyaktig de samme forholdene som den første gruppen, bortsett fra at pasientene ikke blir utsatt for intervensjonen som studeres.