Virusul hepatitei B. provoacă hepatită serică (boală hepatică virală). Rezultatul său este dificil de prezis. La pacienții severi și debilitați, infecția apare:
- cu transfuzie de sânge,
- prin seringi,
- sexual.
Până de curând, nu exista un vaccin disponibil în general împotriva acestui virus. Nu se multiplică in vitro în cultura țesuturilor. Reproducerea are loc numai în corpul pacientului... Prin urmare, mai devreme singura cale primirea ei a fost izolarea particulelor virale din sângele persoanelor bolnave și singurul vaccin a servit ca anticorpi izolați din serul sanguin al purtătorilor de virus. Acești anticorpi au fost utilizați pentru imunizarea pasivă a pacienților cu hepatită acută.
Plasma sanguină a persoanelor infectate conține cantități diferite de particule de diferite dimensiuni și forme:
- particule sferice și filamentare cu un diametru de aproximativ 22 nm, care sunt lipsite de ADN și sunt învelișurile virusului;
- Particulele daneze cu diametrul de 42 nm (sunt mai puțin frecvente) sunt virioni și constau dintr-o coajă și o nucleocapsidă cu diametrul de 27 nm, conținând molecule de ADN.
Preparatele de nucleocapsidă purificate servesc sursa de material pentru prepararea vaccinurilor, proprietățile lor imunochimice sunt studiate intens.
Virusul hepatitei B aparține familiei hepadnavirus.
Capsidul său are o natură lipoproteică, care include suprafața Hbs-proteină și Hbs-aptygen (HbsAG). Anvelopa virală constă probabil dintr-un strat strat lipidic care conține dimeri polipeptidici în care există legături disulfură intermoleculare și intramoleculare care determină structura terțiară și cuaternară a proteinei, precum și proprietățile antigenice și imunogene ale HbsAG. În interiorul virionilor există o nucleotidă formată din proteina nucleară HbcAG. Plasma de la persoanele infectate conține, de asemenea, un alt antigen, HbeAG. ADN-ul viral conține 3.200 nucleotide și este format din două catene:
- dintre care unul este lung (L), cu o lungime fixă,
- cealaltă este scurtă (S), cu lungime variabilă.
Transmiterea virusului hepatitei B in vivo sau experimental are loc numai la cimpanzei și oameni. Nu poate fi propagat în cultura țesuturilor și experimentele cu mai multe tipuri de animale de laborator nu au avut succes.
Astfel, studiul biologiei virusului a fost împiedicat de specializarea sa îngustă. Genomul său a fost clonat și introdus (integral sau parțial) în liniile celulare, după care s-a studiat expresia genei. Astfel, în 1980, Dubois și colegii au obținut succes în introducerea ADN-ului viral în celulele L ale șoarecilor. Au descoperit că ADN-ul viral s-a integrat în ADN-ul celular și că particulele de HbsAG au fost secretate în mediul de cultură fără liza celulelor de șoarece.
În 1981, Mariarty și colaboratorii săi au creat moleculă de ADN hibrid care conține ADN al virusului SV40 și un fragment de ADN al virusului hepatitei B. Când a fost administrat în celule renale de maimuță, a provocat sinteza particulelor de HbsAG. Clonarea ADN-ului viralîn celulele E. coli și introducerea ulterioară a acestuia în liniile celulare de mamifere au făcut posibilă depășirea unora dintre dificultățile cauzate de absența unui sistem in vitro pentru propagarea virală.
Pe de altă parte, sinteza HbsAG în celulele procariote și eucariote care utilizează ADN viral clonat ar ajuta probabil la obținerea altor tipuri de antigeni, posibil mai economici și mai siguri în producerea vaccinului. Deci, Rutter (SUA) a obținut celule de drojdie care se formează antigen de suprafață glicozilat... De asemenea, a fost obținută proteina Hbc, izolată din particule virale și sintetizată sub controlul ADN-ului recombinant din bacterii. Această proteină a protejat cimpanzeii de infecția ulterioară cu virusul hepatitei B.
Folosind tehnica ADN-ului recombinant pentru a obține vaccinuri - un pas către dezvoltarea vaccinurilor sintetice. Mai multe grupuri de cercetători au sintetizat peptide imunogene care pot duce la dezvoltarea unui vaccin sintetic împotriva hepatitei B. Acestea sunt două peptide ciclice care au fost injectate intraperitoneal la șoareci folosind diverși adjuvanți. La 7-14 zile de la imunizare, au fost detectați anticorpi la suprafața virusului hepatitei B.
T.A. Bektimirov, M. A. Gorbunov, N. V. Shalunova, L. I. Pavlova
Institutul de Cercetare de Stat pentru Standardizare și Control al Produselor Biologice Medicale numit după V.I. L.A. Tarasevich, Moscova
REZULTATELE TESTELOR DE ÎNREGISTRARE A VACCINELOR " Euwax W„PENTRU PREVENIREA HEPATITEI VIRALE B
Luând în considerare varietatea modalităților de transmitere a hepatitei B și numărul mare de surse ale acestei infecții (pacienți cu hepatită cronică, forme acute de infecție și în special purtători de AgHBs), vaccinarea este cel mai promițător mijloc de prevenire a acestei infecții. Vaccinarea este singurul mijloc de a întrerupe transmiterea naturală a virusului de la o mamă care poartă HBsAg la un nou-născut. În plus, imunizarea împotriva hepatitei B protejează împotriva infecției cu virusul hepatitei D.
În prezent, pentru prevenirea hepatitei B, se utilizează vaccinuri recombinante cu drojdie, care se caracterizează prin reactogenitate slabă, siguranță completă și activitate protectoare pronunțată. Vaccinurile împotriva hepatitei B, chiar și atunci când sunt administrate nou-născuților în primele ore după naștere, sunt bine tolerate, având în același timp un efect protector pronunțat. În același timp, nu există interferențe cu anticorpii materni sau cu „anticorpii pasivi conținuți într-o imunoglobulină specifică împotriva hepatitei B. Nu există interferențe cu alte vaccinuri, inclusiv vaccinurile incluse în programele de vaccinare profilactică. În acest sens, vaccinurile împotriva hepatitei B poate fi utilizat în combinație cu aproape toate vaccinurile.
Experiența utilizării pe scară largă a vaccinului împotriva hepatitei B în multe țări ale lumii a demonstrat încă o dată în mod convingător că un efect eficient asupra reducerii intensității procesului epidemic al hepatitei B prin imunizare este posibil doar cu o tactică și o strategie bine dezvoltate pentru prevenirea vaccinului a acestei infecții.
Timp de mulți ani, vaccinarea persoanelor din așa-numitele grupuri cu risc crescut (lucrători medicali, dependenți de droguri etc.) în țări precum SUA, Franța, Germania etc. nu a asigurat scăderea preconizată a incidenței hepatita B și nivelul transportului HBsAg în aceste țări.
În urma acestui lucru, OMS, rezumând mulți ani de experiență în utilizarea vaccinului împotriva hepatitei B, a recomandat includerea vaccinării în programele naționale de imunizare ca cea mai eficientă măsură pentru prevenirea specifică a acestei infecții. În prezent, peste 80 de țări din Europa, Asia, Africa și America co-imunizează hepatita B prin Programul extins de imunizare (EPI).
Mulți ani de experiență în utilizarea vaccinului împotriva hepatitei B în cadrul programelor naționale de vaccinare dintr-o serie de țări din întreaga lume indică faptul că această măsură reduce incidența hepatitei B și transportul virusului nu numai la copii și adolescenți, ci și la populația adultă de 10-20 de ori.
Cursul complet de vaccinare împotriva hepatitei B constă din trei vaccinări, care pot fi efectuate în conformitate cu două scheme: așa-numita schemă „scurtă”, în care vaccinarea se efectuează cu un interval lunar între vaccinări (0-1-2 luni) și așa-numita imunizare schemă „clasică”, în care a treia vaccinare se efectuează la 6 luni după prima (0-1-6 luni). Atunci când se utilizează un regim de imunizare „scurt” (0-1-2 luni), apare o creștere rapidă a anticorpilor și, prin urmare, se recomandă utilizarea acestuia pentru prevenirea de urgență a hepatitei B (nou-născuți de la mame purtătoare de AgHBs) și în cazuri urgente de posibilă infecție cu VHB în timpul unei intervenții operatorii sau a altor manipulări parenterale, precum și atunci când se lucrează cu sânge și preparatele sale.
De regulă, după un curs complet de imunizare, frecvența seroconversiilor la indivizii cu un titru anticorp protector variază de la 80 la 100%.
Trebuie subliniat faptul că doar un curs complet de imunizare oferă protecție împotriva infecției cu hepatită B, deoarece două vaccinări determină formarea de anticorpi în doar 50-60% dintre cei vaccinați.
S-a demonstrat că interschimbabilitatea vaccinurilor produse de diferiți producători este posibilă. Deci, dacă la începutul imunizării s-au utilizat una sau două doze dintr-un vaccin, iar cursul imunizării cu un vaccin de la un alt producător a fost finalizat, atunci răspunsul imun a fost același ca atunci când se utilizează același medicament. Cu toate acestea, această abordare a imunizării nu ar trebui să fie de rutină. Poate fi utilizat pentru imunizarea, în special, a copiilor migranți în cazurile în care este imposibil să se stabilească ce vaccin a fost vaccinat anterior copilului. Durata reținerii anti-HBs în serul sanguin al vaccinatului depinde de valoarea titrurilor de anticorpi sintetizate în timpul procesului de vaccinare, cu toate acestea, protecția împotriva dezvoltării unei forme pronunțate clinic de infecție și formarea unui purtător cronic persistă o perioadă foarte lungă de timp chiar și după dispariția anticorpilor. La persoanele imunizate cu titruri de protecție a anticorpilor post-vaccinare, a fost observat un răspuns imun rapid atunci când a fost administrată o doză de rapel a vaccinului sau când a fost expusă la VHB, chiar și la mulți ani după imunizarea primară. Aceasta indică o conservare pe termen lung a memoriei imunologice, care previne dezvoltarea formelor clinice de infecție cu VHB sau formarea de purtători de virus cronici.
Prin urmare, nu este necesar să se administreze doze de rapel ale vaccinului la copii sau adulți cu stare imunitară normală.
În țara noastră, un vaccin intern împotriva hepatitei B, precum și trei vaccinuri ale producătorilor străini, sunt înregistrate și aprobate pentru utilizare în practica medicală.
Firma „Pasteur Merier Connot” (Franța) a aplicat GISK im. L.A. Tarasevich cu o cerere pentru posibilitatea de înregistrare și utilizare în Federația Rusă a unui vaccin recombinant de drojdie " Euwax W"produs de" LG Сhemical Ltd. "(Republica Coreea).
Principalele obiective ale acestui studiu au fost de a evalua reactogenitatea și activitatea imunologică a vaccinului " Euwax W„pentru a permite utilizarea acesteia pentru prevenirea hepatitei B pe teritoriul Federației Ruse.
Studiul reactogenității și activității imunologice a vaccinului recombinant cu drojdie " Euwax W„împotriva hepatitei B a fost efectuată într-un experiment epidemiologic controlat (studii clinice de teren) cu imunizarea adulților cu vârste cuprinse între 19 și 20 de ani.
La determinarea activității imunologice, s-a constatat că, după un curs complet de vaccinare împotriva hepatitei B, conform unei scheme de imunizare scurtată (0-1-2 luni) la cei vaccinați cu vaccinul " Euwax W„nivelul seroconversiilor a fost de 92,9 ± 3,4%. Nu au existat diferențe semnificative statistic în nivelul seroconversiilor în comparație cu vaccinul de referință (tabel).
Unul dintre indicatorii care caracterizează imunogenitatea vaccinurilor împotriva hepatitei B este valoarea titrurilor de anticorpi specifici din vaccinați. La determinarea nivelului de anticorpi utilizând sistemul de testare al ZAO „Rosh-Moscow”, mai mult de 50% din titrurile vaccinate de anticorpi după un curs complet de vaccinare au fost mai mari de 100 mIU / ml (titru de protecție pe termen lung).
Când s-a utilizat sistemul de testare „Hepanostica”, s-a constatat că, chiar și cu un program de vaccinare „scurt”, titrurile anticorpilor în 70-85% din cazuri au depășit 100 mIU / ml, iar în 30-50% din cazuri - 500 mIU / ml sau mai mult.
Seroconversie și titruri anti-HBs în vaccinuri vaccinate " Euwax W"și un vaccin de referință la 1 lună după cursul complet de vaccinare (schema 0-1-2 luni, sistemul de testare" Hepanostica ")
Astfel, vaccinul testat " Euwax W"are o activitate imunologică pronunțată atunci când este utilizat conform schemei de 0-1-2 luni. Rezultatele noastre sunt pe deplin în concordanță cu materialele studiilor clinice de teren ale vaccinului" Euwax W„prezentat de firmă.
Rezultatele controlului de laborator și ale studiilor clinice de teren, care indică reactogenitate scăzută și activitate imunologică pronunțată a vaccinului recombinant cu drojdie " Euwax W„a făcut posibilă recomandarea acestuia pentru înregistrare în Federația Rusă în scopul utilizării acestuia pentru prevenirea hepatitei B.
Reprezentanții Ministerului Sănătății din Rusia și Agenția Națională pentru Controlul Preparatelor Imunobiologice Medicale (GISK numit după LA Tarasevich), în conformitate cu procedura de înregistrare a MIBP în Federația Rusă, au inspectat instalațiile de producție și departamentul de biologice și tehnologice controlul calității vaccinului împotriva hepatitei B al LG Chemical Ltd. " (Republica Coreea). Delegației i s-a oferit ocazia deplină de a se familiariza cu condițiile de producție și controlul pentru respectarea cerințelor lor pentru un proces de fabricație de calitate (GMP).
Inspecțiile au fost efectuate în orașul Iksan, unde se află principalele unități de producție, și în orașul Daejeon, unde sunt amplasate diviziile științifice și unele departamente de producție.
Cunoașterea condițiilor de producție a arătat nivelul lor foarte ridicat. În ciuda duratei de viață de zece ani a instalațiilor și echipamentelor de producție, acestea sunt în stare excelentă. Proiectarea spațiilor, amplasarea echipamentelor, asigurarea fluxului procesului tehnologic și, în special, automatizarea și computerizarea celor mai multe etape de producție, precum și monitorizarea electronică și computerizată a proceselor de producție permit, în opinia reprezentanților Rusia, pentru a atribui producția de vaccin împotriva hepatitei B companiei „LG Chemical Ltd.” la categoria celor mai moderne producții MIBP.
De asemenea, trebuie remarcat faptul că monitorizarea microbiologică a instalațiilor de producție oferă o garanție a condițiilor aseptice pentru fabricarea vaccinurilor. Nu există nici o îndoială cu privire la competența ridicată a personalului, care își îmbunătățește în mod regulat calificările.
În general, firma are un sistem de asigurare a calității proiectat cu atenție, care respectă pe deplin cerințele GMP și de control al calității pentru vaccinul împotriva hepatitei B.
Munca departamentului de control biologic și tehnologic, care este echipat cu echipamente moderne, merită aprobarea deplină.
Rezultatele testelor au fost permise să fie transmise companiei „LG Chemical Ltd.” Certificat GMP pentru producerea vaccinului împotriva hepatitei B.
Neutralizarea sursei de infecție se realizează prin identificarea în timp util a tuturor pacienților și purtătorilor de viruși cu organizarea ulterioară a tratamentului și monitorizării acestora, excluzând complet posibilitatea răspândirii bolii în mediul pacienților.
Regimuri de vaccinare împotriva hepatitei B.
Pentru a crea o imunitate puternică, este necesară o reducere de trei ori a vaccinului. Primele două injecții pot fi considerate doze inițiale, în timp ce a treia servește pentru a spori producția de anticorpi. Programul de administrare poate varia semnificativ, a doua injecție fiind administrată de obicei la o lună după prima și a treia la 3 sau 6 luni după a doua. În unele cazuri, puteți recurge la un regim de vaccinare accelerată, de exemplu, conform schemei 0-1-2 luni sau 0-2-4 luni. În același timp, o formare anterioară a unui nivel protector de anticorpi într-un se remarcă un număr mai mare de pacienți. Atunci când se utilizează regimuri cu un interval mai lung între a doua și a treia injecție (de exemplu, 0-1-6 sau 0-1-12 luni), seroconversia are loc la același număr de pacienți, dar titrul anticorpului este mai mare decât la programare a regimurilor de vaccinare accelerată. Doza vaccinului se calculează în funcție de vârstă, ținând cont de medicamentul utilizat.
În multe țări, vaccinarea împotriva hepatitei B este inclusă în programul de vaccinare și începe imediat după naștere și se efectuează pe un program de 0-1-6 luni. În unele țări, vaccinarea se efectuează numai în grupurile de risc (lucrători medicali, în special chirurgi, stomatologi, obstetricieni, lucrători în transfuzii de sânge, pacienți care fac hemodializă sau care primesc adesea produse din sânge etc.). Copiii născuți de mame care sunt purtători ai virusului hepatitei B sunt supuși vaccinării obligatorii. În aceste cazuri, se recomandă imediat după naștere (cel mult 48 de ore) să se injecteze 0,5 ml de imunoglobulină împotriva virusului hepatitei B (opțional în ultimii ani) ) și începeți de trei ori imunizarea cu schema 0-1-6 luni
Vaccinul împotriva hepatitei B se administrează numai intramuscular, la adulți și copii mai mari trebuie injectat în mușchiul deltoid, la copii mici și nou-născuți este de preferat să se injecteze în partea anterolaterală a coapsei. Injecțiile vaccinului în regiunea gluteală sunt nedorite din cauza scăderii puterii sistemului imunitar.
În prezent, conform calendarului național, nou-născuții din grupurile de risc sunt vaccinați conform schemei de 0-1-2-12 luni.
Copiii care nu aparțin grupurilor de risc sunt vaccinați împotriva hepatitei B conform schemei 0-3-6 (prima doză este la momentul începerii vaccinării, a doua - la 3 luni după prima vaccinare, a treia - 6 luni după începerea imunizării).
Imunitatea post-vaccinare
Potrivit clinicii noastre, la nou-născuții vaccinați în primele 24 de ore de viață cu vaccinul recombinant Endzherix B conform schemei 0-1-2 luni cu revaccinare la 12 luni, seroconversia a avut loc în 95,6% din cazuri, în timp ce nivelul anti -HB după a treia doză s-au ridicat la 1650 + 395 UI / L. și înainte de revaccinare - 354 + 142 UI / l. După introducerea unei doze de rapel, nivelul anticorpilor a crescut de 10 ori sau mai mult. La o lună după sfârșitul cursului de vaccinare Endzherix B în diferite grupuri (nou-născuți, lucrători medicali, studenți etc.), se detectează un titru anticorp protector la 92,3-92,7% dintre cei vaccinați. După 1 an, titrurile de anticorpi scad, dar rămân protectoare în 79,1-90% din vaccinate.
Indicele de eficiență a vaccinării a variat între 7,8 și 18,1, dar la pacienții cu unități de hemodiatizare a fost de doar 2,4.
Pe baza experienței generalizate de utilizare a vaccinului Endzherix B în 40 de țări ale lumii, OMS a concluzionat că rata de seroconversie după introducerea a 3 doze conform schemei 0-1-2 sau 0-1-6 luni se apropie de 100% Introducere a celei de-a treia doze în a 2-a lună, comparativ cu introducerea celei de-a treia doze în a 6-a lună, duce în cele din urmă la o creștere mai puțin semnificativă a titrurilor de anticorpi, prin urmare, schema de imunizare 0-1-6 luni poate fi recomandată pentru vaccinarea de rutină , în timp ce programul de 0-1-2 luni - în cazurile în care trebuie să obțineți rapid un grad suficient de imunitate. În viitor, la acești copii, un nivel mai sigur de anticorpi poate fi atins prin administrarea unei doze de rapel după 12 luni.
Este mai dificil de rezolvat problema duratei imunității post-vaccinare. Conform celor mai multe surse literare, nivelul anticorpilor după vaccinarea completată de trei ori scade rapid în primele 12 luni după vaccinare, apoi scăderea nivelului este mai lentă. Cei mai mulți autori sunt înclinați să creadă că, cel mai probabil, nu este nevoie să revacinați pacienții cu rate ridicate de seroconversie (peste 100 UI / zi). În același timp, se sugerează că memoria imunologică a organismului este un mijloc de protecție la fel de fiabil împotriva infecției cu VHB ca administrarea regulată a dozelor de întreținere ale vaccinului. Ministerul Sănătății din Marea Britanie consideră că, până când nu se clarifică definitiv problema duratei imunității post-vaccinare, ar trebui considerată oportună revaccinarea pacienților cu un nivel de protecție sub 100 UI / L.
Reacții de vaccinare și complicații după vaccinarea împotriva hepatitei B
Vaccinurile recombinante împotriva hepatitei B sunt slab reactive. Doar câțiva pacienți au o reacție la locul injectării (hiperemie ușoară, mai rar edem) sau o reacție generală sub forma unei creșteri pe termen scurt a temperaturii corpului la 37,5-38,5 ° C.
Ca răspuns la introducerea vaccinurilor străine recombinante (Endzherix B etc.), reacțiile locale (durere, hipersensibilitate, mâncărime, eritem, echimoză, umflături, formarea nodulilor) apar la un total de 16,7% dintre cei vaccinați; printre reacțiile generale, astenia a fost observată la 4,2%, stare de rău - la 1,2, febră - la 3,2, greață - la 1,8, diaree - la 1,1, cefalee - la 4,1%; transpirații excesive, frisoane, hipotensiune arterială, edemul lui Quincke, scăderea poftei de mâncare, artralgie, mialgie etc. sunt, de asemenea, posibile.
Reacții adverse similare sunt descrise pentru introducerea vaccinului intern kombiotech. Toate aceste reacții nu afectează în mod semnificativ sănătatea, sunt de scurtă durată și sunt cel mai probabil cauzate de prezența impurităților proteice de drojdie în vaccinurile recombinate.
Precauții și contraindicații pentru vaccinarea împotriva hepatitei B.
Nu există contraindicații permanente pentru vaccinarea împotriva hepatitei B, cu toate acestea, la persoanele cu hipersensibilitate la orice componentă a vaccinului (de exemplu, proteina de drojdie de brutar), precum și în prezența unei boli infecțioase severe, vaccinarea trebuie amânată sau anulată .
Cu o anumită precauție, vaccinarea împotriva hepatitei B trebuie efectuată la pacienții cu insuficiență cardiovasculară severă, la pacienții cu boli cronice ale rinichilor, ficatului și sistemului nervos central. Cu toate acestea, astfel de afecțiuni nu servesc drept contraindicație pentru administrarea vaccinurilor recombinante și, având în vedere că acești pacienți sunt infectați în special cu hepatita B în timpul diferitelor manipulări parenterale în timpul examinării și tratamentului, devine evident că ar trebui să fie vaccinați în primul rând .
Trebuie să luăm în considerare faptul că la pacienții cu afecțiuni de imunodeficiență (neoplasme maligne, hemoblastoză, imunodeficiențe congenitale și dobândite etc.) și la pacienții tratați cu imunosupresoare, este necesară o creștere a frecvenței administrării vaccinului pentru a crea imunitate intensă ( Schema 0-1-3 -6-12 luni).
Vaccinarea la femeile gravide poate fi efectuată numai dacă beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt.
Combinarea vaccinării împotriva hepatitei B cu alte vaccinuri
Implementarea Programului rusesc de prevenire a vaccinului împotriva hepatitei B, începând cu perioada neonatală, ridică invariabil problema combinării vaccinului cu alte vaccinuri și, în primul rând, cu vaccinul BCG, înaintea fiecărui medic pediatru. Din punct de vedere științific, teama de incompatibilitatea acestor vaccinuri este lipsită de orice motiv, deoarece se știe că o creștere a nivelului de protecție odată cu introducerea vaccinului BCG se realizează prin formarea imunității celulare similară cu alergie post-vaccinare, în timp ce odată cu introducerea vaccinului împotriva hepatitei B, se formează imunitate umorală.
Studiile arată că odată cu introducerea vaccinului recombinant cu drojdie Engerix B în primele 24-48 de ore de viață și vaccinarea în a 4-a-7-a zi împotriva tuberculozei, nu s-au observat efecte secundare. tuberculoza, care ar putea fi evaluată prin incidența stabilă a tuberculozei după începerea vaccinării în masă împotriva hepatitei B
Pe de altă parte, introducerea vaccinului împotriva hepatitei B imediat după nașterea unui copil este justificată numai în cazurile în care există un risc ridicat de infectare a copilului în timpul nașterii sau imediat după naștere, adică la copiii născuți de mame. care sunt purtători ai virusului hepatitei B sau sunt bolnavi de hepatită B, precum și în regiunile cu o prevalență ridicată a infecției virale HB. În primul rând, acestea sunt regiunile Siberia, Orientul Îndepărtat, Republica Tyva, Kalmykia etc.
Desigur, este teoretic posibil să presupunem că dacă o femeie însărcinată nu are markeri de hepatită B (HBsAg, anti-HBcory), atunci vaccinarea la nou-născuți poate fi întârziată la perioade ulterioare ale vieții. Dar, cu această abordare, este imposibil să se ofere garanții că infecția nu va apărea în perioada postnatală: casa de fermentație, în secția de patologie neonatală etc. De aceea, în regiunile cu un nivel ridicat de transport al HBsAg, este, fără îndoială, necesar pentru a începe vaccinarea imediat după naștere și indiferent dacă markerii hepatitei B se găsesc sau nu la mamă.
Copiii din familiile în care există un purtător de HBsAg sau un pacient cu hepatită B sunt, de asemenea, supuși vaccinării prioritare împotriva hepatitei B. Potrivit studiilor, în familiile în care există o sursă de infecție, markerii infecției cu VHB se găsesc în 90% din mame, 78,4% dintre tați și 78, 3% dintre copii. Un model similar poate fi urmărit în casele copiilor și în școlile de internat, adică în instituțiile în care există un contact strâns și există o mare probabilitate de transmitere a infecției prin așa-numita cale de contact, prin microtraumă, obiecte de uz casnic etc. Vaccinarea dintre copiii negativ-cenușii din astfel de focare este mai bine să începeți după o examinare în masă copii pentru markeri ai hepatitei B. Dacă din anumite motive este imposibil să se determine markerii hepatitei B, vaccinarea se poate efectua fără a aștepta rezultatele testului. În același timp, nu trebuie exagerate consecințele negative ale administrării vaccinului asupra copiilor (și adulților) care au imunitate postinfecțioasă sau chiar o infecție activă. Introducerea unei doze suplimentare de antigen imunizant sub forma unui vaccin recombinant ar trebui considerată mai degrabă un factor pozitiv decât negativ, deoarece se știe că o doză suplimentară de antigen imunizant are un efect de rapel și practic nu există reacții adverse.
Din acest motiv, se încearcă tratarea hepatitei cronice B sau HBsAg prin administrarea vaccinului împotriva hepatitei B. cercetări costisitoare de laborator.
Ordinul Ministerului Sănătății „Cu privire la introducerea vaccinărilor preventive împotriva hepatitei B” prevede vaccinarea obligatorie a pacienților care primesc în mod regulat sânge și produse din sânge, precum și a celor aflați în hemodializă. Vaccinarea în aceste cazuri trebuie efectuată de patru ori conform la schema 0-1-2-6 luni, în timp ce la pacienții care fac hemodializă, vițele vaccinale sunt dublate.
Vaccinarea copiilor împotriva hepatitei B cu boli oncohematologice
După cum știți, pacienții cu tumori maligne hematologice, tumori solide și hemofilie sunt infectați în special cu virusul hepatitei B în timpul tratamentului.
Conform datelor cercetărilor, cu un singur examen de screening, markerii hepatitei B se găsesc la 60,2% dintre pacienții cu hemoblastoză, la 36,5 - cu tumori solide, la 85,2 - cu hemofilie și doar la 6% dintre pacienții cu infecție intestinală acută, și la copiii din familiile de acasă - în 4,3% din cazuri. S-ar părea că pacienții cu hemoblastoză, tumori solide și hemofilie ar trebui să fie vaccinați în primul rând, dar se știe că în condiții de imunodeficiență, dezvoltarea imunității la administrarea vaccinului este încetinită semnificativ sau nivelul de protecție al anticorpilor nu se formează deloc. Datele noastre confirmă nivelul scăzut de protecție ca răspuns la vaccinul împotriva hepatitei B la pacienții cu tumori maligne hematologice, dar având în vedere riscul prea mare de infecție și consecințele infecției cu virusul hepatitei B, se recomandă vaccinarea împotriva hepatitei B cât mai curând pe măsură ce se pune diagnosticul de cancer. Vaccinarea la astfel de pacienți trebuie efectuată înainte de apariția imunității protectoare conform schemei: 0-1-3-6-12 sau 0-1-2-3-6-12 luni.
Cuvânt înainte …………………………………………………………………… 1
Virusul hepatitei A ………………………………………………………………… 2
Metoda de transmitere ……………………………………………… 2
Boală …………………………………………………… 2
Curs clinic .................................. ... ........... .. .. ... ........ 3
Tratament...........…………………....................……......... ........... 3
Complicații ............................... …… ................ ......................... 3
Prevenire ............................................... .... ... .................... 4
Imunizarea pasivă ............................... ... .............. .. ......... 5
Imunizare activă ............................. ……… ................ .... 5
Vaccinuri împotriva hepatitei A .................................. ... …… ....... .. ........................... 6
Vaccin "GEP-A-in-VAC" ........................................ ......………..........................opt
Producție și compoziție .............................................. ................................…zece
Efectul drogului ........................................... .. . ... ... ........... zece
Perioada de menținere a imunității ....................... .................. 10
Combinație cu imunizare pasivă .................................. 11
Dozare...........................................…….... ..........................unsprezece
Indicații și utilizarea medicamentului „GEP-A-în-VAK” ........ …… ................... 11
Contraindicații ................................. ... ... .......... .... ............ 12
Efecte secundare ...................................... ……… ....... .......... 12
Și alții - "Studiu comparativ al imunogenității vaccinului inactivat împotriva hepatitei A" Ge-A-in-Vac "conform studiilor experimentale și clinice" "Vopr. Virology", 5, 268-270.
, - "Optimizarea condițiilor pentru obținerea unui vaccin inactivat împotriva hepatitei A și a caracteristicilor sale" "Vopr. Virologie", 6, 215-218, 1995.
Și altele - „Evaluarea reactogenității și imunogenității vaccinului inactivat concentrat cultivat împotriva hepatitei A„ Hep-A-in-Vac ”,„ Vopr. Virologie "5, 219-220, 1995.
Și alții - „Studiul vaccinului inactivat concentrat cultural intern împotriva hepatitei A„ Hep-A-in-Vac ”,„ Journal of Microbiology ”, 1, 50-54, 1998.
, - „Cu privire la dezvoltarea cerințelor și a metodelor de control al calității pentru primul vaccin inactivat împotriva hepatitei A.” în cartea „Trăsături moderne ale dezvoltării procesului epidemiologic într-un oraș mare” - Mat-ly nauch. practic Conf., Pp. 38-40.-M. 1995.
A.I., A- "Rezultatele studiilor de teren ale vaccinului intern împotriva hepatitei A" Hep-A-in-Vak ", - Materiale de conf. Științifică practică, Pp. 211-212.-M. 1997.
D, - "Caracteristicile proprietăților reactogene și imunogene ale versiunii pentru copii a vaccinurilor domestice împotriva hepatitei A" Vopr. Virologie ", 3, 133-138, 1999.
, - "Dezvoltarea vaccinului inactivat purificat concentrat cultural împotriva hepatitei A" Hep-A-in-Vac "- Buluten" Vaccinarea "nr. 4 (16), iulie-august 2001
CONTRAINDICAȚII
Boli infecțioase și neinfecțioase acute, exacerbări ale bolilor cronice. În aceste cazuri, vaccinarea se efectuează nu mai devreme de o lună. după recuperare (remisie).
Stări de imunodeficiență, boli maligne ale sângelui și neoplasme.
Reacție puternică (temperatură peste 400C; hiperemie, edem la locul injectării cu un diametru mai mare de 8 cm) la vaccinarea anterioară „Hep-A-in-Vac”.
Pentru a identifica contraindicațiile, medicul (paramedicul) în ziua vaccinării examinează și intervievează persoana vaccinată cu termometrie obligatorie. Dacă este necesar, se efectuează un examen de laborator adecvat.
EFECTE SECUNDARE
Medicamentul "GEP-A-in-VAK" nu provoacă efecte secundare semnificative. Efectele secundare asociate cu utilizarea medicamentului nu depășesc indicații similare atunci când se utilizează alte vaccinuri care conțin antigeni purificați adsorbiți de aluminiu. Dintre efectele secundare locale, se observă cel mai adesea senzații dureroase în zona injecției, o ușoară creștere a temperaturii și o ușoară stare de rău. Uneori există roșeață, întărire și umflare a locului de injectare. Reacțiile adverse locale sunt observate de la 4 la 7% din numărul total de vaccinați și dispar în 1-2 zile.
DAREA VACCINULUI FEMEILOR SĂRDINTE
ȘI MAME ASISTENTE
Efectul medicamentului asupra dezvoltării fetale nu a fost studiat în mod specific, totuși, așa cum este cazul tuturor vaccinurilor virale inactivate, posibilitatea unui efect negativ al acestui vaccin asupra dezvoltării fetale este considerată neglijabilă. În timpul sarcinii, medicamentul trebuie utilizat numai dacă este absolut necesar.
BOALA
Organul țintă pentru virusul hepatitei A este ficatul, iar celulele primare ale leziunii sunt hepatocitele. După ingestie, particulele virale sunt absorbite prin membrana mucoasă a tractului gastro-intestinal și intră în sistemul general de circulație a sângelui.
Odată ajuns în ficat, virusul este recunoscut de siturile receptorilor de pe membrana hepatocitelor și absorbit de celule. Decapsidarea virusului are loc în interiorul celulei, ARN-ul viral este eliberat și începe transcripția. Proteinele virale sunt sintetizate și asamblate în noi capside, fiecare conținând fire de ARN viral nou-reproduse. Virionul HA este ambalat în vezicule și secretat din celulă în căile biliare care trec între hepatocite. Membrana veziculelor se dizolvă în bilă, particulele HAV sunt eliberate, urmate de intrarea lor în fecale sau infecția hepatocitelor învecinate.
CURENT CLINIC
Cursul clinic tipic al hepatitei A are patru etape:
1 Perioada de incubație;
2 Faza prodromală;
3. Faza icterică;
4 Convalescență.
Severitatea bolii depinde de obicei de vârsta pacientului. La copiii mici, de obicei este asimptomatic sau provoacă simptome atipice, adesea fără icter. La adulți, se dezvoltă o infecție semnificativă din punct de vedere clinic, adesea cu icter, care este în general mai severă la pacienții cu vârsta de peste 40 de ani.
Evoluția bolii și mortalitatea
Durata medie a bolii este de 27-40 de zile, iar 90% dintre pacienți sunt spitalizați. În termen de șase luni după boală, există o perioadă de recuperare, timp în care este necesar să se respecte un regim medical și de protecție, o dietă specială și supravegherea medicului.
Hepatita A este fatală într-un număr foarte mic de cazuri, dintre care majoritatea apar în hepatita A. tranzitorie.
Se observă o mortalitate mai mare la persoanele cu afecțiuni hepatice cronice care dezvoltă hepatită acută A.
TRATAMENT
Nu există tratamente eficiente specifice pentru hepatita A, care se autolimită, deci prevenirea este intervenția medicală preferată.
DOZARE
Fiecare doză este o suspensie sterilă de 1,0 ml pentru adulți și 0,5 ml pentru copii. Vaccinul trebuie administrat conform furnizării. Respectați strict dozele recomandate. Cursul standard de vaccinare al medicamentului constă în două doze, administrate cu un interval de 6-12 luni între prima și a doua vaccinare. Vaccinul GEP-A-în-VAK este destinat numai injecției intramusculare în mușchiul deltoid.
INDICAȚII ȘI APLICAREA PREGĂTIRII
„GEP-A-în-VAK”
Vaccinul împotriva hepatitei A „GEP-A-în-VAK” este destinat vaccinării active împotriva virusului hepatitei A.
În regiunile cu o prevalență scăzută și moderată a hepatitei A, vaccinarea cu GEP-A-în-VAC este recomandată în special persoanelor care prezintă sau vor avea un risc crescut de infecție, inclusiv următoarele categorii de persoane:
Persoanele care călătoresc în regiuni cu o prevalență ridicată a hepatitei A în călătorii de afaceri sau de agrement (Africa, Asia, Mediterana, Orientul Mijlociu, America Centrală și de Sud, Kazahstan, Turkmenistan, Uzbekistan) prezintă de obicei un risc ridicat pentru turiștii din aceste regiuni din cauza la următorii factori:
verdeață și fructe spălate în apă contaminată;
mâncare gătită preparată de o persoană infectată;
înot în apă contaminată;
Personalul militar care călătorește sau servește în regiuni cu o prevalență ridicată a hepatitei A și cu un nivel scăzut de asigurare sanitară și igienică prezintă un risc crescut de a contracta hepatita A. Li se prezintă vaccinare activă;
Persoanele care se pot infecta cu hepatita A datorită activităților lor profesionale și care sunt expuse riscului de a deveni purtătoare ale virusului: lucrători la grădiniță, muncitori în casele copiilor și case pentru persoanele cu dizabilități, asistenți medicali care îngrijesc pacienți, asistenți medicali și
personalul de serviciu al spitalelor și al altor instituții medicale, în special al departamentelor gastroenterologice și pediatrice, lăcătuși
În prezent, tratamentul pacienților cu hepatită A este de natură de susținere și vizează asigurarea unei stări confortabile a pacientului și menținerea unui echilibru adecvat de nutrienți și electroliți. Majoritatea medicilor permit pacienților să mănânce orice le place (deși majoritatea pacienților se simt greață cu alimente grase), cu condiția ca dieta să conțină cantități adecvate de lichide, calorii și proteine.
PREVENIREA
Având în vedere lipsa tratamentelor specifice, de regulă, spitalizarea tardivă, ineficientă din punct de vedere epidemic, precum și posibilitatea tratamentului prelungit și consecințele adverse ale hepatitei A, cel mai eficient mijloc de combatere a acestei infecții ar trebui să fie considerat prevenirea acesteia, care este în prezent cel mai radical asigurat de vaccinare. Posibilitatea prevenirii specifice a hepatitei A este una dintre cele mai importante realizări ale biologiei și medicinei din ultimii ani. Prevenirea nespecifică a hepatitei A, ca infecție celulară clasică, se bazează pe soluția problemelor socio-economice, igienico-igienice și de mediu ale societății și este dificil de realizat.
Imunoprofilaxia de rutină cu introducerea imunoglobulinei normale are un efect protector pe termen scurt, timp de 2-3 luni. în plus, anticorpii împotriva hepatitei A din imunoglobulina normală sunt acum deseori conținuți într-un titru scăzut. Din această cauză, imunoprofilaxia pasivă, care timp de mulți ani a fost singura măsură de luptă, astăzi nu rezolvă nici problemele regionale, nici cele globale. Numai profilaxia vaccinului poate rezolva fundamental aceste probleme.
IMUNIZAREA PASIVĂ
În anii 1940, cercetătorii au descoperit că imunoglobulinele obținute de la pacienții cu hepatită A convalescentă care au dezvoltat imunitate naturală conțin anticorpi specifici împotriva virusului hepatitei A. În prezent, seriile de imunoglobuline sunt produse prin separarea pe scară largă și concentrația proteinelor serice din plasma donatoare ... Imunoglobulina este eficientă numai în 85% din cazuri. Durata efectului protector în timpul imunizării pasive nu depășește 3-5 luni. În prezent, imunizarea pasivă este utilizată numai în unele cazuri pentru călătorii urgente în zonele endemice pentru hepatita A (împreună cu vaccinul) și la copii în caz de contact strâns cu un pacient într-o familie sau o unitate de îngrijire a copiilor.
siguranță, sterilitate și imunogenitate. Procesul de producție constă din mai multe etape principale:
Dezvoltarea unei culturi a producătorilor.
Infecția culturii producătorului.
Colectarea virusului din cultura celulară.
Purificare și concentrare.
Inactivarea completă a virusului cu formaldehidă.
Obținerea formularului terminat.
Inactivarea depășește de câteva ori perioada minimă necesară de inactivare a virusului hepatitei A. Virusul hepatitei A purificat și inactivat, după trecerea tuturor controalelor, este adsorbit pe hidroxid de aluminiu. Vaccinul „GEP-A-în-VAK” este o suspensie de virioni inactivi, purificați ai virusului hepatitei A (HAV), adsorbiți pe hidroxid de aluminiu, nu există conservanți.
EFECTUL PREGĂTIRII
Vaccinul împotriva hepatitei A creează imunitate la infecția cu virusul hepatitei A prin promovarea formării anticorpilor specifici în organism împotriva acestui virus.
Vaccinul stimulează producerea de anticorpi împotriva virusului hepatitei A la cel puțin 98% dintre indivizii seronegativi în zilele 21-28 după un curs complet de imunizare. Vaccinul poate fi utilizat atât pentru imunizarea în masă, cât și pentru protecția individuală împotriva hepatitei A.
PERIOADA DE CONSERVARE A IMUNITĂȚII
Cursul de vaccinare constă din două injecții intramusculare de vaccinuri cu un interval de 6-12 luni între prima și a doua vaccinare. Prin crearea unei imunități active stabile la vaccinați, durata conservării imunității este de cel puțin 12-15 ani. Pentru grupurile de persoane care au nevoie de protecție pe termen lung, vaccinarea este o modalitate mai practică de obținere a acesteia decât administrarea de imunoglobulină.
COMBINAȚIE CU IMUNIZARE PASIVĂ
Imunizarea activă și pasivă poate fi utilizată simultan pentru a oferi atât protecție imediată cât și pe termen lung oamenilor, cu un efect protector imediat obținut de obicei. Odată cu utilizarea paralelă a vaccinului și a imunoglobulinei, medicamentele trebuie injectate în diferite părți ale corpului.
Din 1997, a început producția industrială a primului vaccin intern „GEP-A-in-VAK” pentru nevoile de sănătate publică.
Din 1997, primul vaccin intern a fost aprobat de comitetul MIBP ca mijloc de prevenire activă a hepatitei A virale la copiii de la 3 ani, adolescenți și adulți. În 1999, GISK le. au fost efectuate teste repetate ale vaccinului „GEP-A-în-VAK” pentru reactogenitate, inofensivitate și imunogenitate în contingentul adult. Rezultatele au confirmat încă o dată constatările studiilor de vaccin de stat din 1992 și 1997. Studiul activității imunogene a arătat că la o lună după primul test al vaccinului GEP-A-în-VAK, rata de seroconversie a fost de 75%, în timp ce titrul mediu geometric (DE) al anti-HAV corespundea cu 106,7 mIU / ml, care corespunde anticorpilor de titru de protecție atunci când se utilizează sistemul de testare ELISA „Vector”. La o lună după a doua vaccinare, indicele de imunogenitate a fost de 96,2% din seroconversii cu anti-SHT, 4 mIU / ml. În prezent, conform NTD aprobat în 2001 (FSP, RP nr. 000-01 și instrucțiuni de utilizare), vaccinul împotriva hepatitei A „GEP-A-în-VAK” este utilizat pentru prevenirea hepatitei A la copiii de la vârsta de trei ani. , adolescenți și adulți. Cursul complet de vaccinare constă din două vaccinări efectuate cu un interval de 6-12 luni și oferă protecție pe termen lung împotriva hepatitei virale A. Vaccinul oferă imunitate activă împotriva hepatitei A prin stimularea producției de anticorpi împotriva hepatitei A. puteți conta pe crearea unei imunități stabile care durează cel puțin 10-15 ani, după un curs complet de vaccinare (două vaccinări). O singură administrare a vaccinului (1 doză) protejează organismul timp de 1-2 ani la o lună după administrarea medicamentului.
PRODUCȚIE ȘI COMPOZIȚIE
Pentru producerea vaccinului „GEP-A-în-VAK” utilizați tulpina LBA-86, obținută în IPVE. RAMS ca urmare a adaptării tulpinei HAS-15 la linia celulară 4647 aprobată pentru producția de vaccin, care îndeplinește toate cerințele Organizației Mondiale a Sănătății. Virusul hepatitei A crește foarte încet și durează aproximativ trei săptămâni pentru a ajunge la stadiul de recoltare a virusului crescut în cultura celulară.
Producerea de vaccinuri nu este doar consumatoare de timp, ci și complexă. O serie de teste biologice fizico-chimice și moleculare cunoscute și noi, precum și controale pe animale și în cultura celulară, sunt furnizate în toate etapele fabricării vaccinului, de la tulpina de producție până la forma de vaccin finită. Acest sistem asigură în mod fiabil că produsul final îndeplinește cerințele standardelor
IMUNIZAREA ACTIVĂ
Se știe că profilaxia vaccinului este una dintre principalele modalități în sistemul de măsuri epidemiologice în lupta împotriva infecției. Prin urmare, în ultimii ani, s-au efectuat cercetări active în multe țări ale lumii pentru a dezvolta vaccinuri împotriva hepatitei A.
Vaccinurile împotriva hepatitei A se administrează subcutanat sau intramuscular. A arătat că o singură administrare a vaccinului protejează împotriva infecției, cu toate acestea, pentru o mai lungă conservare a imunității, este necesară administrarea sa repetată. De regulă, adulții și copiii sunt vaccinați de două ori cu un interval de 6-18 luni. Introducerea vaccinului duce la apariția anticorpilor de protecție împotriva virusului hepatitei A la 15-28 de zile după vaccinare. Imunitatea protectoare rezultată durează un an după prima vaccinare. Odată cu introducerea celei de-a doua doze de vaccin la 6-12 luni după imunizarea primară, este posibil să se prelungească imunitatea la hepatita A până la 15 ani. Vaccinarea în masă împotriva hepatitei A se efectuează în Israel, mai multe state americane și unele provincii din Spania și Italia. În 1999, guvernul SUA a cerut tuturor statelor să includă vaccinarea împotriva hepatitei A în programele lor de imunizare. Utilizarea vaccinului oferă protecție pe termen lung.
VACCINE ÎMPOTRIVA HEPATITEI A
În Rusia, sunt permise vaccinurile, care sunt virusurile ucise cultivate în cultură celulară. Până în prezent, următoarele vaccinuri sunt înregistrate în Rusia:
Vaccin împotriva hepatitei A lichid inactivat adsorbit concentrat cultural purificat "Hep-A-in-Vac" JSC "Vector-BiAlgam" Rusia;
Vaccin împotriva hepatitei A lichid inactivat concentrat purificat cultural adsorbit cu polioxidoniu "Hep-A-in-Vac-Pol" CJSC "Vector-BiAlgam" Rusia;
Avaxim, Aventis Pasteur, Franța;
"Vakta" 50 Units, Merck, Sharp and Dome, SUA;
„Vakta” 25 de unități, Merck, Sharp and Dome, SUA;
Hawrix 1440, GlaxoSmithKline, Anglia;
Hawrix 720, GlaxoSmithKline, Anglia;
Toate aceste vaccinuri se bazează pe antigenul inactivat al hepatitei A adsorbit pe hidroxid de aluminiu.
VACCIN "GEP-A-în-VAC"
În țara noastră, cercetările privind dezvoltarea abordărilor pentru crearea profilaxiei vaccinului împotriva hepatitei A au început în anii 80 ai secolului XX. La Institutul de Poliomielită și Encefalită Virală din Academia de Științe Medicale din URSS, în laboratorul condus de profesor, a fost creată o bază științifică pentru astfel de lucrări. Metodele de cultivare a virusului hepatitei A în condiții de laborator au fost însușite. Tulpina HAS-15 a virusului hepatitei A adaptată creșterii într-o cultură de celule 4647 permise pentru producerea vaccinului a fost selectată ca tulpină inițială pentru obținerea unui vaccin inactivat. teste de laborator, dezvoltarea în versiunea sa de laborator a fost transferată la Centrul Științific de Stat al VB "Vector" (Novosibirsk), unde a început dezvoltarea tehnologiei pentru producerea unui vaccin împotriva hepatitei A la scară industrială, în conformitate cu OMS cerințele, pentru ao introduce în practica medicinei rusești.
Producția de vaccinuri este un proces complex și care necesită mult timp. În toate etapele pregătirii vaccinului, începând de la tulpina de producție și terminând cu forma finită a vaccinului, sunt furnizate o serie de teste biologice fizico-chimice și moleculare moderne, precum și teste pe animale și în cultura celulară. Acest sistem asigură în mod fiabil siguranța vaccinului, un nivel ridicat al activității sale imunologice. Forma finită a vaccinului Hep-A-in-Vac este o suspensie de virioni HAV purificați inactivi adsorbiți pe hidroxid de aluminiu, conservanți și antibiotice sunt absente în vaccin.
În conformitate cu regulamentul existent privind procedura de înregistrare a vaccinurilor, în conformitate cu programul de testare aprobat de Consiliul academic al GISK numit după și Comitetul MIBP, au fost efectuate în 1992 prin studii de stat ale vaccinului pe voluntari.
În prima etapă, studiile au fost realizate într-o experiență controlată în rândul contingenților adulți organizați. Persoanele care nu au suferit de HA, care nu au primit un preparat de imunoglobulină umană timp de 6 luni înainte de vaccinare și nu au contraindicații prevăzute în instrucțiunile de utilizare, au fost imunizate. Rezultatele reactogenității și siguranței seriilor de laborator și a seriilor experimentale ale vaccinului Hep-A-in-Vac în condițiile observațiilor clinice și de laborator nu au evidențiat nicio abatere de la norma fiziologică din vaccinat în ceea ce privește compoziția celulară a sânge periferic, fecale, urină, precum și nivelul aminotransferazelor. Siguranța specifică a medicamentului a fost evidențiată și de diferențe nesemnificative statistic în frecvența bolilor infecțioase somatice în grupurile experimentale și de control. Reactogenitatea moderată a vaccinului Hep-A-in-Vac s-a manifestat printr-un singur total
reacții (de la 0 la 4%) sub forma unei creșteri a temperaturii la numere subfebrile, cefalee, amețeli. Reacțiile locale s-au manifestat sub formă de ușoară durere și roșeață.
La analizarea rezultatelor activității imunogene, s-a constatat că cursul complet de imunizare cu seriile de laborator și experimentale ale vaccinului Hep-A-in-Vac a furnizat formarea anticorpilor anti-HAV la voluntarii seronegativi în aproape un procent egal de cazuri. (87,3-94,2%) ...
Studiul eficacității profilactice a vaccinului Hep-A-in-Vac a fost realizat în rândul contingentelor organizate de persoane cu vârste cuprinse între 18 și 21 de ani, cu un număr total de 8260 de persoane. Observarea vaccinării a fost efectuată în decurs de 8 luni de la sfârșitul cursului de imunizare în perioada de creștere sezonieră a incidenței GA. Rata de eficacitate a vaccinului a fost de 98%
Astfel, studiile vaccinului GEP-A-în-VAK au arătat absența aproape completă a reactogenității, toleranță bună la medicamente, siguranță specifică, activitate imunologică ridicată și eficacitate profilactică 98% a vaccinului. Pe baza rezultatelor testelor de stat ale Comitetului MIBP, el a recomandat introducerea vaccinului GEP-A-in-VAK în practica de sănătate publică pentru vaccinarea populației adulte.
Luând în considerare datele testelor de stat la adulți, conținutul de hidroxid de aluminiu într-o singură doză de inoculare a fost redus de la 1,0 la 0,5 mg, iar stabilizatorul, albumina serică umană, a fost, de asemenea, exclus.
Luând în considerare modificările făcute, în 1995-96, au fost produse 5 serii de producție, care au trecut de controlul din GISK de către aceștia pentru toți parametrii de calitate necesari pentru aceste medicamente. În 1996, a fost dezvoltat și aprobat un program de teste de stat pentru un vaccin intern pentru copii. În 1997, sub conducerea GISK, a realizat un studiu al drogului în contingentul pentru copii. Rezultatele obținute au confirmat concluziile despre siguranța specifică, reactogenicitatea moderată și activitatea imunogenă ridicată a primului vaccin intern împotriva hepatitei A virale, realizate în prima etapă. După a doua etapă, a fost obținută permisiunea de la comitetul MIBP al Ministerului Sănătății din Rusia pentru a utiliza vaccinul Hep-A-in-Vac în practica de sănătate publică pentru vaccinarea în masă a populației de la vârsta de trei ani. Din 1997, a fost organizată producția unui vaccin intern împotriva hepatitei A, care este încă singurul vaccin intern împotriva acestei infecții.
În anii următori, au fost introduse metode extrem de eficiente de purificare a antigenului viral, ceea ce a făcut posibilă reducerea conținutului de
ADN celular de la 200 pg / ml la 100 și sub pg / ml.
proteine totale de la 125mg / ml la 1mg / ml
Aceste metode de purificare au făcut posibilă creșterea conținutului de antigen HAV într-o doză pentru adulți de la 50 de unități ELISA la 80 de unități ELISA. Deoarece activitatea specifică a majorității vaccinurilor virale inactivate, inclusiv împotriva hepatitei A, depinde de conținutul antigenului viral, o astfel de creștere a făcut posibilă creșterea semnificativă a imunogenității vaccinului și trecerea de la imunizarea de trei ori la de două ori.
În 1999, GISK a efectuat teste repetate ale vaccinului Hep-A-in-Vac pentru reactogenitate, inofensivitate și imunogenitate în contingentul adult. rezultatele au confirmat încă o dată concluziile trase la testele de stat din 1992 și 1997. Studiul activității imunogene a arătat că la o lună după prima imunizare cu vaccinul Hep-A-in-Vac, rata de seroconversie a fost de 75%, în timp ce titrul mediu geometric (SGTanti-HAV a fost de 106,7 mIU / ml, ceea ce corespunde titru anticorp de protecție la utilizarea sistemului de test ELISA „Vector”. La o lună după a doua vaccinare, indicatorul de imunogenitate a fost 96,2% seroversie cu SHT anti, 4 mIU / ml. este utilizat pentru prevenirea hepatitei A la copiii de la vârstă din trei, adolescenți și adulți. Cursul complet de vaccinare constă din două vaccinări, efectuate cu un interval de 6-12 luni după prima vaccinare, asigură protecție pe termen lung împotriva hepatitei virale A. Vaccinul oferă imunitate activă împotriva hepatitei și prin stimularea producției organismului de anticorpi împotriva hepatitei A. dată fiind relația dintre nivelul anticorpilor și durata imunității, putem conta pe crearea dezvoltarea imunității persistente care durează cel puțin 15 ani, după un curs complet de vaccinare (două vaccinări). O singură administrare a vaccinului (1 doză) protejează organismul timp de 1-2 ani la o lună după administrarea medicamentului.
1. Ce puteți spune despre dezvoltarea conceptului de imunizare (vaccinare)?
În ultimul secol, datorită descoperirilor remarcabile din domeniul microbiologiei, s-au făcut progrese semnificative în tratamentul și prevenirea bolilor infecțioase. În 1798, Edward Jenner a publicat pentru prima dată informații despre utilizarea vaccinului împotriva variolei. El a descoperit că persoanele care au fost vaccinate și infectate cu virusul vaccinia au devenit imune la variolă. E. Jenner a numit această procedură vaccinare. Aceasta a fost prima dată când un vaccin a fost folosit pentru a preveni dezvoltarea unei boli. Cuvântul „vaccin” provine din cuvântul latin pentru „vacă”, deoarece vacile erau „gazdele” virusului folosit pentru a face primul vaccin adevărat.
Succesul imunizării se bazează pe o idee principală: o persoană are mecanisme imunologice specifice care pot fi programate pentru a proteja organismul de agenții patogeni ai bolilor infecțioase. Stimularea mecanismelor imune se realizează prin administrarea directă a agenților infecțioși sau a unor părți ale acestora sub formă de vaccin. Era de aur a vaccinării a început în 1949 odată cu descoperirea reproducerii virale în cultura celulară. Primul produs brevetat produs cu noua tehnologie a fost vaccinul polivalent Salk, trivalent, inactivat. În curând, au fost create vaccinuri împotriva hepatitei virale A și B (ale căror agenți cauzali au fost descoperiți în 1973 și, respectiv, 1965).
2. Care sunt diferențele dintre imunizările active și pasive?
Imunizarea activă se bazează pe introducerea unui antigen specific în organism, care stimulează producerea de anticorpi care împiedică dezvoltarea bolii. Imunizarea pasivă, sau imunoprofilaxia, este administrarea de anticorpi gata pregătiți pentru a preveni dezvoltarea sau modificarea cursului natural al bolii la persoanele suspectate infectate. Anticorpii sunt obținuți ca urmare a imunizării animalelor și a oamenilor și sunt, de asemenea, preluați din serul celor care și-au revenit în mod natural.
3. Enumerați principalele tipuri de vaccinuri.
Metoda clasică de producere a vaccinurilor constă în modificarea agentului infecțios astfel încât produsul final să fie potrivit pentru uz uman. În prezent, sunt utilizate pe scară largă 2 tipuri de vaccinuri: (1) vaccinuri inactivate (sau ucise), care conțin un agent patogen care nu se poate înmulți în corpul gazdei, dar păstrează proprietăți antigenice și capacitatea de a stimula producerea de anticorpi; (2) vaccinuri vii, atenuate, realizate din microorganisme viabile, dar atenuate, care nu pot provoca o imagine detaliată a bolii. Rezultatul final al vaccinării este producerea de anticorpi și prevenirea dezvoltării bolilor. Vaccinurile vii conțin de obicei concentrații relativ mici de agenți infecțioși. Aceștia, de regulă, se administrează o singură dată, ceea ce asigură imunitate persistentă pe termen lung. Răspunsul imun la vaccinarea cu vaccinuri ucise corespunde concentrației antigenului. Pentru a crea imunitate pe termen lung, revaccinarea este adesea necesară.
Vaccinuri umane
|
TRĂI |
UCIS |
VACCINE CARE CONȚIN PROTEINE PURIFICATE (SAU POLISACARIDE) |
||
|
Variola (1798) |
Antirabie |
Conținând difterie |
||
|
Antirabic (1885) |
(primit recent) |
toxoid (1888) |
||
|
Împotriva febrei galbene (1 935) |
Tifoid |
Difterie (1923) |
||
|
Polio (Sabin) |
Împotriva holerei (1896) |
Tetanos (1927) |
||
|
Pojar |
Antiplagă (1897) |
Pneumococic |
||
|
Împotriva oreionului |
Gripa (1936) |
Meningococic |
||
|
Împotriva rubeolei |
Poliomielita (Salk) |
Împotriva Hemophilus influenzae |
||
|
Adenoviral |
Împotriva hepatitei A (1995) |
Împotriva hepatitei B (1981) |
||
|
Împotriva hepatitei A (în curs de anchetă) |
||||
4. Ce este imunizarea?
În imunoprofilaxie sau imunizare pasivă, anticorpii gata obținuți ca urmare a imunizării animalelor și oamenilor sau din serul celor care și-au revenit în mod natural sunt folosiți pentru a preveni dezvoltarea sau schimbarea cursului natural al bolii la o persoană infectată. Imunizarea pasivă asigură doar protecție pe termen scurt a corpului (de la câteva săptămâni la câteva luni). Imunoprofilaxia a fost considerată principala metodă de prevenire a dezvoltării hepatitelor virale A și B înainte de apariția vaccinurilor adecvate. Imunizarea pasivă poate fi efectuată și în mod natural prin transferarea imunoglobulinelor de clasa G de la mamă la făt. Astfel, sângele unui nou-născut conține o anumită cantitate de anticorpi materni, care timp de câteva luni asigură protecție împotriva multor infecții bacteriene și virale, adică protejează copilul de infecții în acea perioadă critică când sistemul său imunitar nu este încă pe deplin format . În primul an de viață, anticorpii materni dispar.
În zorii dezvoltării imunizării pasive, serul conținând anticorpi (de exemplu, ser de cal) a fost injectat direct în sângele destinatarului. Recent, a fost dezvoltată o metodă pentru fracționarea serului, urmată de izolarea și concentrația anticorpilor necesari.
Imunoglobuline adecvate pentru uz uman
|
UN DROG |
O SURSĂ |
CERERE |
||
|
Imunoglobulina serică |
Previne dezvoltarea rujeolei Previne dezvoltarea hepatitei A |
|||
|
Imunoglobulină rujeolică |
Plasma umană mixtă |
Previne dezvoltarea rujeolei |
||
|
Imunoglobulină împotriva hepatitei B. |
Plasmă donatoare mixtă cu titlu înalt |
Se utilizează atunci când există riscul de infecție prin contact parenteral direct (baston de ac) sau contact sexual |
||
|
Imunoglobulina rabiei |
Plasma mixtă de la donatori hiperimunizați |
Se utilizează în imunoterapia complexă împotriva rabiei |
||
|
Antitoxină anti-botulinică |
Anticorpi ecvini specifici |
Tratamentul și prevenirea botulismului |
||
5. Ce virusuri provoacă hepatită acută și cronică?
|
HEPATITA ACUTĂ |
HEPATITA CRONICĂ |
CALEA PRINCIPALĂ A TRANSMISIEI |
||
|
Virusul hepatitei A (HAV) |
Nu |
Fecal-oral |
||
|
Virusul hepatitei B (VHB) |
da |
Parenteral |
||
|
Virusul hepatitei C (VHC) |
da |
Parenteral |
||
|
Virusul hepatitei D (HDV) |
da |
Parenteral |
||
|
Virusul hepatitei E (HEV) |
Nu |
Fecal-oral |
||
6. Ce tip de imunizare este utilizat pentru hepatita A?
Imunoglobulina serică G (IgG) este o măsură preventivă foarte bună. Dacă timpul posibilului contact cu agentul patogen (de exemplu, rămâneți în locuri cu risc crescut de infecție) nu depășește 3 luni, IgG se administrează la o doză de 0,02 ml / kg. În caz de contact prelungit, se recomandă repetarea administrării medicamentului la fiecare 5 luni la o doză de 0,06 ml / kg. Imunoprofilaxia cu imunoglobulina G dă rezultate excelente. Cu toate acestea, această metodă este foarte impracticabilă, deoarece imunitatea este creată doar pentru câteva luni. IgG este în general sigur, dar poate apărea febră, mialgie și durere la locul injectării.
7. Există un vaccin împotriva hepatitei A?
Există mai multe vaccinuri pentru hepatita A, dar doar două vaccinuri inactivate au prezentat rezultate clinice satisfăcătoare. Primul studiu, condus de Werzberger și colab., A demonstrat eficacitatea 100% a unui vaccin inactivat administrat o dată persoanelor cu risc crescut de hepatită A. Studiul a înscris 1.037 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani care trăiesc în nordul statului New York, unde incidența anuală de hepatită acută A este de 3%. Copiii au fost recrutați orbește și injectați intramuscular fie cu vaccin formalizat împotriva hepatitei A foarte purificat (Merck, Sharp & Dohme, West Point, PA), fie cu placebo. În perioada cuprinsă între 50 și 103 zile după injectare, în grupul placebo s-au observat 25 de cazuri de hepatită A. În grupul de copii care au primit vaccinul, niciun copil nu s-a îmbolnăvit (p< 0,001). Таким образом, вакцина обеспечила 100 % невосприимчивость к гепатиту А. В другом исследовании, выполненном Иннис (Innis) и соавт., изучалась эффективность инактивированной вакцины (Havrix, SmitnKline, Rixensart, Belgium), отличной от той, которую использовал Верзбергер. В исследовании принимали участие более 40 000 детей из Таиланда. Сравнение эффективности вакцины с плацебо показало, что 3-кратная вакцинация (введение трех доз) предотвращает развитие гепатита А в 97 % случаев. Недавно вакцина была одобрена Food and Drug Administration (США) для назначения определенным группам населения (военным, туристам). Ее вводят внутримышечно (в дельтовидную мышцу); рекомендуемая доза - 1440 ЕД (1,0 мл); ревакцинацию проводят через 6 месяцев или 1 год.
8. Care este diferența dintre vaccinul inactivat împotriva hepatitei A și vaccinul viu atenuat?
Vaccinuri împotriva hepatitei A
|
INACTIVAT (ucis) |
ATENUAT (LIVE) |
|
|
Sursa de primire Metoda de primire |
Cultivarea HAV in vitro Inactivarea formalinei |
Cultivarea HAV / n vitro Mai multe pasaje prin cultura celulară |
|
Imunogenitate |
Conține aluminiu ca adjuvant; stimulează producerea de anticorpi împotriva virusului hepatitei A |
Nu este nevoie de un adjuvant; stimulează producerea de anticorpi împotriva virusului hepatitei A |
|
dezavantaje |
Sunt necesare revaccinări multiple |
Poate deveni teoretic virulent din nou și poate provoca hepatită acută A |
|
Disponibilitate |
Producția industrială în SUA și Europa |
Cercetările continuă în SUA, Asia și Europa |
9. Ce metodă de imunizare este utilizată pentru hepatita B?
Există două modalități de prevenire a hepatitei B:
1. Imunizarea activă.Înainte și după contactul cu agentul patogen, se recomandă utilizarea vaccinului împotriva hepatitei B, brevetat pentru prima dată în Statele Unite în 1981.
2. Imunizarea pasivă. Globulina hiperimună asigură imunitate pasivă temporară și se administrează unor pacienți după contactul cu agentul patogen.
Globulina hiperimună conține concentrații mari de anti-HB. Aceasta este principala sa diferență față de imunoglobulina convențională, care se obține din plasmă cu concentrații diferite de anti-HB. În Statele Unite, titrul anticorpilor HBs în globulina hiperimună depășește 1: 100.000 (pe baza rezultatelor radioimunotestului).
Imunizarea împotriva hepatitei B după infecție
|
GLOBULINA HIPERIMUNA |
VACCIN |
|||
|
INFECŢIE |
DOZA |
TIMP |
DOZA |
TIMP |
|
În perioada perinatală |
0,5 ml intramuscular |
În termen de 12 ore de la naștere |
0,5 ml la naștere |
În termen de 12 ore de la naștere; revaccinarea după 1 și 6 luni |
|
În timpul actului sexual |
0,6 ml / kg intramuscular |
Injecție unică în termen de 14 zile de la actul sexual |
Vaccinul se administrează simultan cu globulina hiperimună |
Imunizarea trebuie începută imediat |
11. Câte vaccinuri împotriva hepatitei B există în Statele Unite? Care este diferența dintre ele?
În SUA, trei vaccinuri au fost brevetate pentru uz practic. Sunt comparabile în ceea ce privește imunogenitatea și eficacitatea, dar diferă prin metoda de preparare.
1. Heptavax-B (Merck, Sharp & Dohme) a fost dezvoltat în 1986. Conține antigenul de suprafață al virusului hepatitei B izolat din plasma pacienților cu hepatită cronică. Vaccinul stimulează producerea de anticorpi împotriva determinantului A Antigenul HB, neutralizând în mod eficient diferite subtipuri ale virusului hepatitei B. Eficacitatea sa a fost confirmată de numeroase fapte, dar producția sa este foarte costisitoare, iar purificarea și inactivarea necesită utilizarea diferitelor metode fizice și chimice. Luând în considerare aceste dificultăți, au fost dezvoltate metode alternative de obținere a unui vaccin, a căror principală este metoda ADN-ului recombinant. 1 ml de vaccin derivat din plasmă conține 20 μg HBsAg.
2. Recombivax-HB a fost obținut în 1989 și este fabricat de Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories (West Point, PA). Este un vaccin neinfecțios, neglicozilat, care conține subtip HBsAg adw, produs utilizând tehnologia ADN-ului recombinant. Celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae), Care este HBsAg fix, cultivat, centrifugat și omogenizat folosind margele de sticlă, după care HBsAg este purificat și absorbit pe hidroxid de aluminiu. 1 ml de vaccin conține 10 μg HBsAg.
3. Engerix-B (SmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia) este un vaccin recombinant neinfecțios împotriva hepatitei B. Conține antigenul de suprafață al virusului hepatitei B care este atașat la celulele de drojdie modificate genetic. Celulele sunt cultivate, după care HBsAg este purificat și absorbit pe hidroxid de aluminiu. 1 ml de vaccin conține 20 μg HBsAg.
12. Cum sunt imunizați adulții și copiii cu vaccinul împotriva virusului hepatitei B?
Vaccin Recombivax-HB (Merck, Sharp & Dohme)
|
GRUP |
DOZA INITIALA |
DUPĂ 1 LUNĂ |
DUPĂ 6 LUNI |
|||
|
Copil mic |
Doza pentru copii: |
0,5 ml |
0,5 ml |
0,5 ml |
||
|
(până la 10 ani) |
0,5 ml |
|||||
|
Adulți și copii |
Doza pentru adulți: |
1,0 ml |
1,0 ml |
1,0 ml |
||
|
vârsta mai în vârstă |
10 μg / 1,0 ml |
|||||
|
Durata existenței anticorpilor este direct legată de concentrația maximă a acestora obținută după administrarea celei de-a treia doze de vaccin. Observarea pacienților adulți vaccinați cu Heptavax-B a arătat că la 30-50% dintre destinatari, anticorpii au dispărut complet sau nivelul lor a scăzut semnificativ. Pe parcursul studiilor pe termen lung, s-a relevat că, în ciuda absenței anti-HB în serul sanguin, imunitatea la virusul hepatitei B la adulți și copii persistă cel puțin 9 ani. Unele studii subliniază faptul că peste 9 ani de observație, scăderea nivelului de anti-HB în grupurile de homosexuali și eschimoși din Alaska (grupurile cu cel mai mare risc de a contracta hepatita B) a fost de 13-60%. Cu toate acestea, deși revaccinarea nu a fost efectuată, toți pacienții imunizați au rămas 100% imuni la boală. Persoanele care au pierdut complet anti-HBs au avut focare „serologice” de infecție în anii următori (diagnosticul a fost pus atunci când anticorpii HBs au fost detectați în ser). În același timp, nu au existat simptome clinice și HBsAg nu a fost determinat, din care rezultă că astfel de manifestări nu au nicio semnificație clinică și, după vaccinare, se formează imunitate stabilă. Astfel, nu se recomandă revaccinarea adulților și copiilor sănătoși. Pacienții cu afecțiuni imunosupresive (de exemplu, pe hemodializă) trebuie să primească o doză suplimentară de vaccin atunci când nivelul anti-HB scade la 10 UI / ml sau mai puțin. 14. Vaccinul este întotdeauna eficient? Principalul epitop al HBsAg este determinantul A, producerea de anticorpi la care este stimulată de vaccinurile împotriva hepatitei B. Se crede că determinantul a formează o legătură spațială între aminoacizii 124 și 147. Deși este stabil, există uneori variante care sunt incapabile să neutralizeze anti-HBs. Au fost raportate mutații ale virusului hepatitei B, care apar probabil din întâmplare și nu sunt restabilite din cauza deficitului unei enzime interne, polimeraza. Au fost raportate diferențe semnificative între vaccinurile împotriva hepatitei B (inițial în Italia, dar și în Japonia și Gambia). Potrivit cercetătorilor italieni, 40 din 1.600 de copii imunizați au dezvoltat simptome ale bolii, în ciuda producției corespunzătoare de anticorpi ca răspuns la administrarea vaccinului VHB. Virusul mutant a avut o modificare a aminoacizilor: 145 în Italia, 126 în Japonia și 141 în Gambia. Rămâne necunoscut dacă virusul mutant modifică evoluția clinică a hepatitei, deoarece nu au fost efectuate studii epidemiologice la scară largă pentru a studia incidența, prevalența și corelația clinică. 15. Introducerea vaccinului împotriva hepatitei B ar putea fi dăunătoare purtătorilor de virus? Nu s-au observat efecte adverse la 16 purtători cronici de HBsAg după administrarea vaccinului. Vaccinarea a fost efectuată în scopul eliminării purtătorului. Cu toate acestea, acest obiectiv nu a fost atins: niciunul dintre subiecți nu a arătat dispariția AgHBs din ser sau producerea de anticorpi. Acest fapt face posibilă restrângerea indicațiilor pentru vaccinarea împotriva hepatitei B. 16. Este imunoprofilaxia hepatitei C rezonabilă? Nu există recomandări ferme pentru prevenirea dezvoltării hepatitei C după expunerea la agentul patogen. Rezultatele cercetărilor pe această temă rămân dubioase. Unii oameni de știință în cazul infecției percutanate recomandă prescrierea imunoglobulinei în doză de 0,06 mg / kg. Mai mult, prevenirea trebuie începută cât mai curând posibil. Cu toate acestea, experimentele pe cimpanzei au arătat o eficiență insuficientă a imunizării pasive împotriva infecției cu virusul hepatitei C. Mai mult, rezultatele studiilor recente indică faptul că anticorpii neutralizanți produși la om în timpul unei boli infecțioase sunt prezenți în ser doar pentru o perioadă scurtă de timp și nu protejează împotriva reinfecție. Astfel, imunoprofilaxia hepatitei C este o sarcină destul de dificilă. Este foarte dificil să dezvolți un vaccin adecvat datorită prezenței a numeroase genotipuri virale, cărora nu este posibil să le creezi protecție încrucișată. 17. Este posibilă imunizarea simultană a persoanelor împotriva hepatitei A și B? În cel puțin două studii, voluntarilor seronegativi li s-au administrat simultan vaccinuri împotriva hepatitei A și B (injecțiile au fost efectuate în diferite părți ale corpului), după care rezultatele producției de anticorpi la acești pacienți au fost comparate cu cele din alte studii care au primit doar un vaccin (sau împotriva hepatitei A sau împotriva hepatitei B). Nu s-au observat efecte nedorite. În schimb, un studiu a găsit niveluri mai mari de anticorpi împotriva virusului hepatitei A. La voluntari. Acum, când vaccinul împotriva hepatitei A a devenit disponibil pe scară largă, această experiență timpurie sugerează că oamenilor li se pot administra ambele vaccinuri în același timp, fără teama de a dezvolta o parte serioasă efecte. |
Se încarcă ...