Medicamente glucocorticoide inhalate. Glucocorticosteroizii inhalatori sunt cele mai eficiente și mai sigure medicamente antiinflamatoare pentru astm. Tratament menit să mențină controlul

Articolul discută factorii care afectează gradul de eficacitate și siguranță, caracteristicile farmacodinamicii și farmacocineticii glucocorticosteroizilor inhalatori moderni, inclusiv noul glucocorticosteroid inhalator ciclesonid, care este nou pentru piața rusă.

Astmul bronșic (BA) este o boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii caracterizată prin obstrucție bronșică reversibilă și hiperreactivitate bronșică. Împreună cu inflamația și, eventual, ca urmare a proceselor de restaurare a căilor respiratorii, se formează modificări structurale, care sunt considerate ca un proces de remodelare bronșică (transformare ireversibilă), care include hiperplazia celulelor calice și a glandelor calice ale submucoasei, hiperplazia și hipertrofia mușchilor netezi, o creștere a vascularizației stratului submucos, acumularea de colagen în zonele situate sub membrana bazală și fibroza subepitelială.

Conform documentelor internaționale (Global Initiative for Asthma - "Strategia globală pentru tratamentul și prevenirea astmului bronșic", revizuită în 2011) și documentele de consens naționale, glucocorticosteroizii inhalatori (ICS), care au un efect antiinflamator, sunt primii agenți de linie în tratamentul astmului bronșic moderat și sever.

Glucocorticosteroizii inhalatori, cu utilizarea lor pe termen lung, îmbunătățesc sau normalizează funcția pulmonară, scad fluctuațiile zilnice ale debitului expirator de vârf și, de asemenea, reduc nevoia de glucocorticosteroizi sistemici (GCS) până când sunt anulate complet. Cu utilizarea pe termen lung a medicamentelor, se previne bronhospasmul indus de antigen și dezvoltarea obstrucției ireversibile a căilor respiratorii, frecvența exacerbărilor bolii, numărul spitalizărilor și mortalitatea pacienților sunt reduse.
Mecanismul de acțiune al glucocorticosteroizilor inhalatori vizează efectul antialergic și antiinflamator; acest efect se bazează pe mecanismele moleculare ale unui model în două etape al acțiunii GCS (efecte genomice și extragenomice). Efectul terapeutic al glucocorticosteroizilor (GCS) este asociat cu capacitatea lor de a inhiba formarea proteinelor pro-inflamatorii (citokine, oxid nitric, fosfolipază A2, molecule de aderență leucocitară etc.) în celule și de a activa formarea proteinelor cu un anti- efect inflamator (lipocortina-1, endopeptidază neutră etc.).).

Efectul local al glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS) se manifestă prin creșterea numărului de receptori beta-2-adrenergici asupra celulelor musculare netede bronșice; o scădere a permeabilității vasculare, o scădere a edemului și secreției de mucus în bronhii, o scădere a numărului de mastocite în mucoasa bronșică și o creștere a apoptozei eozinofile; o scădere a eliberării citokinelor inflamatorii de către limfocitele T, macrofage și celule epiteliale; o scădere a hipertrofiei membranei subepiteliale și suprimarea hiperreactivității tisulare specifice și nespecifice. Corticosteroizii inhalați inhibă proliferarea fibroblastelor și reduc sinteza colagenului, ceea ce încetinește rata de dezvoltare a procesului sclerotic în pereții bronhiilor.

Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS), spre deosebire de cei sistemici, au selectivitate ridicată, activitate antiinflamatoare pronunțată și activitate mineralocorticoidă minimă. Odată cu calea de administrare prin inhalare a medicamentelor, aproximativ 10-50% din doza nominală se depune în plămâni. Procentul de depunere depinde de proprietățile moleculei ICS, de sistemul de administrare a medicamentului în căile respiratorii (tipul de inhalator) și de tehnica de inhalare. Cea mai mare parte a dozei de ICS este înghițită, absorbită din tractul gastro-intestinal (GIT) și metabolizată rapid în ficat, ceea ce oferă un indice terapeutic ridicat al ICS.

Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) diferă în ceea ce privește activitatea și biodisponibilitatea, ceea ce asigură o anumită variabilitate a eficacității clinice și a severității efectelor secundare la diferitele medicamente din acest grup. Glucocorticosteroizii inhalatori moderni (ICS) au o lipofilicitate ridicată (pentru o penetrare mai bună a membranei celulare), un grad ridicat de afinitate pentru receptorul glucocorticoid (GCR), care asigură o activitate antiinflamatoare locală optimă și o biodisponibilitate sistemică scăzută și, prin urmare, o probabilitatea de a dezvolta efecte sistemice.

Atunci când se utilizează diferite tipuri de inhalatoare, eficacitatea unor medicamente se schimbă. Cu o creștere a dozei de ICS, efectul antiinflamator crește; totuși, începând de la o anumită doză, curba doză-efect capătă forma unui platou, adică efectul tratamentului nu crește și crește probabilitatea de a dezvolta efecte secundare caracteristice glucocorticosteroizilor sistemici (GCS). Principalele efecte metabolice nedorite ale GCS sunt:

1. efect stimulator asupra gluconeogenezei (rezultând hiperglicemie și glucozurie);
2. o scădere a sintezei proteinelor și o creștere a descompunerii acesteia, care se manifestă printr-un echilibru negativ de azot (scădere în greutate, slăbiciune musculară, atrofie a pielii și a mușchilor, striuri, hemoragii, întârziere a creșterii la copii);
3. redistribuirea grăsimilor, sinteza crescută a acizilor grași și a trigliceridelor (hipercolesterolemie);
4. activitate mineralocorticoidă (duce la creșterea volumului de sânge circulant și la creșterea tensiunii arteriale);
5. echilibru negativ al calciului (osteoporoză);
6. suprimarea sistemului hipotalamo-hipofizar, în urma căreia scade producția de hormon adrenocorticotrop și cortizol (insuficiență suprarenală).

Datorită faptului că tratamentul cu glucocorticosteroizi inhalatori (ICS), de regulă, este pe termen lung (și, în unele cazuri, permanent), îngrijorarea medicilor și a pacienților cu privire la capacitatea glucocorticosteroizilor inhalatori de a provoca reacții adverse sistemice crește în mod natural.

Preparate care conțin glucocorticosteroizi inhalatori

Pe teritoriul Federației Ruse, următorii glucocorticosteroizi inhalatori sunt înregistrați și aprobați pentru utilizare: medicamentul budesonid (o suspensie pentru un nebulizator este utilizată de la 6 luni, sub formă de inhalator de pulbere - de la 6 ani), propionat de fluticazonă (utilizat de la 1 an), dipropionat de beclometazonă (utilizat de la 6 ani), furoat de mometazonă (pe teritoriul Federației Ruse admis la copiii de la 12 ani) și ciclesonid (permis la copiii de la 6 ani). Toate medicamentele au o eficacitate dovedită, cu toate acestea, diferențele în structura chimică se reflectă în proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice ale ICS și, în consecință, în gradul de eficacitate și siguranță al medicamentului.

Eficacitatea glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS) depinde în primul rând de activitatea locală, care este determinată de afinitate mare (afinitate pentru receptorul glucocorticoid (GCR), selectivitate ridicată și durata persistenței în țesuturi. Toate ICS moderne cunoscute au activitate glucocorticoidă locală ridicată, care este determinat de afinitatea ICS față de HCR (de obicei în comparație cu dexametazona, a cărei activitate este luată ca 100) și de proprietățile farmacocinetice modificate.

Cyclesonidul (afinitatea 12) și dipropionatul de beclometazonă (afinitatea 53) nu au activitate farmacologică inițială și numai după inhalare, intrând în organele țintă și fiind expuși la esteraze, se transformă în metaboliții lor activi - desciclonidă și beclometazonă 17-monopropionat - și devin farmacologic activ. Afinitatea pentru receptorul glucocorticoid (GCR) este mai mare la metaboliții activi (1200 și, respectiv, 1345).

Lipofilicitatea ridicată și legarea activă la epiteliul respirator, precum și durata asocierii cu SCR, determină durata acțiunii medicamentului. Lipofilicitatea crește concentrația de glucocorticosteroizi inhalatori (ICS) în căile respiratorii, încetinește eliberarea lor din țesuturi, crește afinitatea și prelungește asocierea cu SCR, deși linia lipofilicității optime a ICS nu a fost încă determinată.

Lipofilicitatea este mai pronunțată la ciclesonidă, furoat de mometazonă și propionat de fluticazonă. Pentru ciclesonidă și budesonidă, esterificarea are loc intracelular în țesuturile pulmonare, iar formarea conjugatelor reversibile de descylesonidă și budesonidă cu acizi grași. Lipofilicitatea conjugatelor este de zeci de ori mai mare decât lipofilicitatea descylesonidei și budesonidelor intacte, care determină durata șederii lor în țesuturile tractului respirator.

Efectul glucocorticosteroizilor inhalatori asupra căilor respiratorii și efectul lor sistemic depind în mare măsură de dispozitivul de inhalare utilizat. Având în vedere că procesele de inflamație și remodelare apar în toate părțile tractului respirator, inclusiv în părțile distale și bronhiolele periferice, se pune întrebarea despre modul optim de administrare a medicamentului în plămâni, indiferent de starea permeabilității bronșice și respectarea tehnica de inhalare. Dimensiunea de particule preferată a preparatului pentru inhalare, asigurând distribuția uniformă a acestuia în bronhiile mari și distale, este de 1,0-5,0 microni pentru adulți și 1,1-3,0 microni pentru copii.

Pentru a reduce numărul de erori asociate cu tehnica de inhalare, care implică o scădere a eficacității tratamentului și o creștere a frecvenței și severității efectelor secundare, metodele de administrare a medicamentelor sunt în mod constant îmbunătățite. Un inhalator cu doză măsurată (MDI) poate fi utilizat cu un distanțier. Utilizarea unui nebulizator face posibilă oprirea eficientă a exacerbării astmului bronșic (BA) în ambulatoriu, reducând sau eliminând necesitatea terapiei prin perfuzie.

Conform acordului internațional privind conservarea stratului de ozon al pământului (Montreal, 1987), toți producătorii de medicamente inhalate au trecut la forme de inhalatoare cu doză măsurată (MDI) fără CFC. Noul propulsor norfluran (hidrofluoroalcan, HFA 134a) a influențat semnificativ dimensiunea particulelor unor glucocorticosteroizi inhalatori (ICS), în special ciclesonidă: o proporție semnificativă a particulelor medicamentului are o dimensiune de 1,1 până la 2,1 microni (particule extrafine). În acest sens, ICS sub formă de MDI cu HFA 134a au cel mai mare procent de depunere pulmonară, de exemplu, 52% pentru ciclesonidă, iar depunerea sa în părțile periferice ale plămânilor este de 55%.
Siguranța glucocorticosteroizilor inhalatori și probabilitatea de a dezvolta efecte sistemice sunt determinate de biodisponibilitatea lor sistemică (absorbția din mucoasa tractului gastro-intestinal și absorbția pulmonară), nivelul fracției libere a medicamentului în plasma sanguină (legarea de proteinele plasmatice) și nivelul inactivării GCS în timpul pasajului primar prin ficat (prezența / absența metaboliților activi).

Glucocorticosteroizii inhalatori sunt absorbiți rapid în tractul gastro-intestinal și tractul respirator. Absorbția glucocorticosteroizilor (GCS) din plămâni poate fi influențată de dimensiunea particulelor inhalate, deoarece particulele mai mici de 0,3 μm sunt depuse în alveole și sunt absorbite în sângele pulmonar.

Atunci când se utilizează un inhalator de aerosoli cu doză măsurată (MDI), doar 10-20% din doza inhalată este administrată în căile respiratorii, în timp ce până la 90% din doză este depusă în regiunea orofaringiană și este înghițită. Mai mult, această parte a glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS), absorbită din tractul gastro-intestinal, pătrunde în fluxul sanguin hepatic, unde cea mai mare parte a medicamentului (până la 80% sau mai mult) este inactivată. ICS intră în circulația sistemică în principal sub formă de metaboliți inactivi. Prin urmare, biodisponibilitatea orală sistemică pentru majoritatea glucocorticosteroizilor inhalați (ciclesonidă, furoat de mometazonă, propionat de fluticazonă) este foarte scăzută, practic egală cu zero.

Trebuie avut în vedere faptul că o parte din doza de ICS (aproximativ 20% din doza nominală administrată și, în cazul beclometazonei dipropionate (beclometazonă 17-monopropionat) - până la 36%), intră în căile respiratorii și se absoarbe rapid, intră în circulația sistemică. Mai mult, această parte a dozei poate provoca efecte nedorite sistemice extrapulmonare, mai ales atunci când sunt prescrise doze mari de ICS. O importanță importantă în acest aspect este acordată tipului de inhalator cu ICS utilizat, deoarece la inhalarea pulberii uscate de budesonidă prin Turbuhaler, depunerea pulmonară a medicamentului crește de 2 ori sau mai mult în comparație cu indicatorul de inhalare din AIM.

Pentru glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) cu o fracțiune mare de biodisponibilitate prin inhalare (budesonidă, propionat de fluticazonă, beclometazonă 17-monopropionat), biodisponibilitatea sistemică poate crește în prezența proceselor inflamatorii în membrana mucoasă a arborelui bronșic. Acest lucru a fost stabilit într-un studiu comparativ al efectelor sistemice asupra nivelului de scădere a cortizolului în plasma sanguină după o singură utilizare a budesonidei și propionatului de beclometazonă în doză de 2 mg la 22 de ore la fumătorii sănătoși și nefumători. Trebuie remarcat faptul că după inhalarea budesonidei, nivelul cortizolului la fumători a fost cu 28% mai mic decât la nefumători.

Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) au o legătură destul de mare cu proteinele plasmatice din sânge; în ciclesonidă și furoat de mometazonă, această relație este puțin mai mare (98-99%) decât în ​​propionatul de fluticazonă, budesonidă și dipropionat de beclometazonă (90, 88 și, respectiv, 87%). Glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) au un clearance rapid, valoarea sa este aproximativ aceeași cu fluxul sanguin hepatic și acesta este unul dintre motivele pentru manifestările minime ale efectelor adverse sistemice. Pe de altă parte, clearance-ul rapid oferă ICS un indice terapeutic ridicat. Cel mai rapid clearance, care depășește rata fluxului sanguin hepatic, a fost găsit în descylesonidă, care determină profilul de siguranță ridicat al medicamentului.

Astfel, putem evidenția principalele proprietăți ale glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS), de care depind în principal eficacitatea și siguranța lor, în special cu terapia prelungită:

1. o proporție mare de particule fine, asigurând o depunere ridicată a medicamentului în părțile distale ale plămânilor;
2. activitate locală ridicată;
3. lipofilicitate ridicată sau capacitatea de a forma conjugați grași;
4. grad scăzut de absorbție în circulația sistemică, legare ridicată la proteinele plasmatice și clearance hepatic ridicat pentru a preveni interacțiunea GCS cu HCR;
5. activitate mineralocorticoidă scăzută;
6. conformitate ridicată și ușurință în distribuire.

Cyclesonide (Alvesco)

Cyclesonida (Alvesco) este un glucocorticosteroid inhalat nehalogenat (ICS), este un promedicament și sub acțiunea esterazelor din țesutul pulmonar este transformată într-o formă activă farmacologic - descylesonidă. Descylesonida are o afinitate de 100 de ori mai mare pentru receptorul glucocorticoid (GCR) decât ciclesonida.

Conjugarea reversibilă a descyclesonidei cu acizi grași foarte lipofili asigură formarea unui depozit de medicament în țesutul pulmonar și menține o concentrație eficientă timp de 24 de ore, ceea ce permite Alvesco să fie utilizat o dată pe zi. Molecula metabolitului activ se caracterizează prin afinitate ridicată, asociere rapidă și disociere lentă cu receptorul glucocorticoid (GCR).

Prezența norfluranului (HFA 134a) ca propulsor asigură o proporție semnificativă de particule extrafine ale medicamentului (dimensiuni de la 1,1 la 2,1 microni) și o depunere ridicată a substanței active în căile respiratorii mici. Având în vedere că procesele de inflamație și remodelare apar în toate părțile tractului respirator, inclusiv în bronhiolele distale și periferice, se pune întrebarea cu privire la modul optim de administrare a medicamentului în plămâni, indiferent de starea permeabilității bronșice.

Într-un studiu realizat de T.W. de Vries și colab. utilizând analiza difracției cu laser și metoda diferitelor fluxuri inspiratorii, s-a făcut o comparație a dozei livrate și a dimensiunii particulelor diferiților glucocorticosteroizi inhalatori ICS: propionat de fluticazonă 125 μg, budesonidă 200 μg, beclometazonă (HFA) 100 μg și ciclesonidă 160 μg.

Dimensiunea medie a particulelor aerodinamice a budesonidei a fost de 3,5 μm, propionatul de fluticazonă - 2,8 μm, beclometazonă și ciclesonida - 1,9 μm. Umiditatea aerului ambiant și debitul inspirator nu au afectat în mod semnificativ dimensiunea particulelor. Cyclesonide și beclometazonă (HFA) au avut cea mai mare fracțiune de particule fine, având dimensiuni cuprinse între 1,1 și 3,1 μm.

Datorită faptului că ciclesonida este un metabolit inactiv, biodisponibilitatea sa orală tinde la zero și acest lucru permite, de asemenea, evitarea unor astfel de efecte nedorite locale, cum ar fi candidozele orofaringiene și disfonia, care a fost demonstrat în mai multe studii.

Ciclesonida și metabolitul său activ descylesonid, atunci când intră în circulația sistemică, se leagă aproape complet de proteinele plasmatice din sânge (98-99%). În ficat, descylesonida este inactivată de enzima CUR3A4 a sistemului citocromului P450 la metaboliți inactivi hidroxilați. Ciclesonida și descylesonida au clearance-ul cel mai rapid în rândul glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS) (152 și, respectiv, 228 l / h), valoarea lor depășind semnificativ debitul sanguin hepatic și oferă un profil de siguranță ridicat.

Problemele de siguranță ale glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS) sunt cele mai relevante în practica pediatrică. O serie de studii internaționale au stabilit o eficacitate clinică ridicată și un profil de siguranță bun al ciclesonidei. 1031 de copii cu vârste cuprinse între 4 și 11 ani au participat la două studii identice multicentrice, dublu-orb, controlate cu placebo, pentru a studia siguranța și eficacitatea Alvesco (ciclesonidă). Utilizarea ciclesonidei 40, 80 sau 160 mcg o dată pe zi timp de 12 săptămâni nu a condus la suprimarea funcției sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal și la o modificare a nivelului de cortizol în urina zilnică (comparativ cu placebo). Într-un alt studiu, tratamentul cu ciclesonidă timp de 6 luni nu a condus la diferențe semnificative statistic în rata de creștere liniară la copiii din grupul de tratament activ și grupul placebo.

Dimensiunea particulelor extradisperse, depunerea pulmonară ridicată a ciclesonidei și menținerea unei concentrații eficiente timp de 24 de ore, pe de o parte, biodisponibilitatea orală scăzută, nivelul scăzut al fracției libere a medicamentului în plasma sanguină și clearance-ul rapid, pe de altă parte, oferă un indice terapeutic ridicat și un profil de siguranță bun pentru Alvesco. Durata persistenței ciclesonidei în țesuturi determină durata sa lungă de acțiune și posibilitatea unei singure utilizări pe zi, ceea ce crește semnificativ conformitatea pacientului cu acest medicament.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

Pentru citare: Knyazheskaya N.P. Glucocorticosteroizi în tratamentul astmului bronșic // î.Hr. 2002. Nr. 5. P. 245

Departamentul de Pneumologie, FUV RSMU

Vîn ultimii ani s-au înregistrat progrese semnificative în tratamentul astm bronșic (BA)... Aparent, acest lucru se datorează definiției AD ca boală inflamatorie cronică a tractului respirator și, ca urmare, utilizării pe scară largă a inhalării glucocorticosteroizi (GCS) ca medicamente antiinflamatoare de bază. Cu toate acestea, în ciuda progresului realizat, nivelul de control pe parcursul bolii nu poate fi considerat satisfăcător. De exemplu, aproape fiecare al treilea pacient cu BA se trezește noaptea cel puțin o dată pe lună din cauza simptomelor bolii. Mai mult de jumătate dintre pacienți au limitări de activitate fizică, mai mult de o treime trebuie să lipsească de la școală sau să lipsească de la serviciu. Mai mult de 40% dintre pacienți sunt obligați să solicite asistență de urgență din cauza unei exacerbări a bolii. Motivele acestei situații sunt diverse, iar cel mai puțin important rol în aceasta îl joacă lipsa de conștientizare a medicului în patogeneza AD și, în consecință, alegerea unei tactici de tratament greșite.

Definiția și clasificarea astmului

Astmul bronșic este o boală cronică a căilor respiratorii în care sunt implicate multe celule: mastocite, eozinofile și limfocite T. La persoanele susceptibile, această inflamație duce la episoade repetate de respirație șuierătoare, dificultăți de respirație, senzație de apăsare a pieptului și tuse, mai ales noaptea și / sau dimineața devreme. Aceste simptome sunt însoțite de obstrucția răspândită, dar variabilă a arborelui bronșic, care este cel puțin parțial reversibil, spontan sau sub influența tratamentului. Inflamația determină, de asemenea, o creștere a răspunsului căilor respiratorii la diferiți stimuli (hiperreactivitate).

Dispozițiile cheie ale definiției ar trebui considerate următoarele:

1. BA este o boală inflamatorie cronică persistentă a căilor respiratorii, indiferent de severitatea cursului.

2. Procesul inflamator duce la hiperreactivitate bronșică, obstrucție și apariția simptomelor respiratorii.

3. Obstrucția căilor respiratorii este cel puțin parțial reversibilă.

4. Atopie - predispoziție genetică la producerea de imunoglobuline din clasa E (poate să nu fie întotdeauna prezentă).

Astmul bronșic poate fi clasificat pe baza etiologiei, severității cursului și caracteristicilor manifestării obstrucției bronșice.

Cu toate acestea, în prezent, astmul bronșic ar trebui clasificat în primul rând în funcție de severitate, deoarece acesta reflectă severitatea procesului inflamator în căile respiratorii și determină tactica terapiei antiinflamatorii.

Severitate determinate de următorii indicatori:

• Numărul de simptome nocturne pe săptămână.
• Numărul de simptome diurne pe zi și pe săptămână.
• Rata de frecvență de aplicare a b-agoniștii cu acțiune scurtă.
• Gravitatea activității fizice și tulburările de somn.
• Valorile debitului expirator de vârf (PEF) și procentul acestuia cu valoarea dorită sau cea mai bună.
• Fluctuațiile zilnice ale PSV.
• Domeniul de aplicare al terapiei.

Există 5 grade de severitate BA: ușoară intermitentă; ușor persistent; moderat persistent; persistent sever; severă persistentă dependentă de steroizi (Tabelul 1).

BA de curent intermitent: simptome de astm bronșic mai puțin de 1 dată pe săptămână; exacerbări scurte (de la câteva ore la câteva zile). Simptome nocturne de 2 ori pe lună sau mai puțin; fără simptome și funcție pulmonară normală între exacerbări: debitul expirator de vârf (PEF)> 80% din fluctuațiile așteptate și fluctuațiile PEF mai mici de 20%.

BA persistentă ușoară. Simptomele o dată pe săptămână sau mai des, dar mai rar decât o dată pe zi. Exacerbările bolii pot perturba activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar de peste 2 ori pe lună. PSV mai mult de 80% din datorii; Fluctuații PSV 20-30%.

Astmul moderat... Simptome zilnice. Exacerbările perturbă activitatea și somnul. Simptomele nocturne apar mai mult de 1 dată pe săptămână. Aportul zilnic de b-agoniști cu acțiune scurtă. PSV 60-80% din scadență. Fluctuațiile în PSV sunt mai mari de 30%.

BA severă: simptome persistente, exacerbări frecvente, simptome nocturne frecvente, activitatea fizică este limitată de manifestări de astm. PSV mai puțin de 60% din datorie; fluctuații peste 30%.

Trebuie remarcat faptul că determinarea severității astmului prin acești indicatori este posibilă numai înainte de începerea tratamentului. Dacă pacientul primește deja terapia necesară, atunci trebuie luat în considerare și volumul acesteia. Astfel, dacă un pacient prezintă astm ușor persistent conform tabloului clinic, dar în același timp primește medicamente corespunzătoare astmului persistent sever, atunci acestui pacient i se pune diagnosticul de astm sever.

BA severă, dependentă de steroizi: indiferent de imaginea clinică, un pacient care primește tratament pe termen lung cu corticosteroizi sistemici trebuie considerat ca suferind de BA severă.

GCS inhalat

Recomandat abordare treptată a terapiei cu astmîn funcție de severitatea cursului său (Tabelul 1). Toate medicamentele pentru tratamentul astmului bronșic sunt împărțite în două grupe principale: pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator și medicamente pentru ameliorarea simptomelor acute de astm. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator este glucocorticosteroizii inhalatori (ICS), care trebuie utilizați din a doua etapă (curs persistent ușor) până la a cincea (curs sever dependent de steroizi). Prin urmare, în prezent, ICS sunt considerate ca prima linie de tratament pentru astm. Cu cât severitatea astmului este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de ICS. Conform mai multor studii, la pacienții care au început tratamentul cu SCI în cel mult doi ani de la debutul bolii, au existat avantaje semnificative în îmbunătățirea controlului simptomelor astmului bronșic, comparativ cu grupul care a început tratamentul cu SCI după mai mult de 5 ani de la debutul bolii.

Mecanisme de acțiune și farmacocinetică

ICS se pot lega de receptori specifici din citoplasmă, îi activează și formează un complex cu ei, care apoi se dimerizează și se mută în nucleul celulei, unde se leagă de ADN și interacționează cu mecanismele de transcriere a enzimelor cheie, a receptorilor și a altor proteine ​​complexe. Acest lucru duce la manifestarea acțiunii farmacologice și terapeutice.

Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producerea de citokine, interferența cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor, prevenirea migrației și activarea celulelor inflamatorii. ICS cresc sinteza proteinelor antiinflamatoare (lipocortina-1), măresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, ICS conduc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția receptorilor β atât prin sintetizarea altora noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.

ICS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilicitate, inactivare rapidă, timp de înjumătățire scurt din plasma sanguină. Este important să se ia în considerare faptul că tratamentul ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS livrată în căile respiratorii depinde de doza nominală a medicamentului, de tipul de inhalator, de prezența sau absența unui propulsor și de tehnica de inhalare. Până la 80% dintre pacienți au dificultăți în utilizarea aerosolilor măsurați.

Cea mai importantă caracteristică pentru manifestarea selectivității și a timpului de reținere a medicamentului în țesuturi este lipofilicitate... Datorită lipofilicității, ICS se acumulează în căile respiratorii, eliberarea lor din țesuturi încetinește și afinitatea lor pentru receptorul glucocorticoid crește. ICS foarte lipofil este captat mai repede și mai bine din lumenul bronhiilor și este reținut mult timp în țesuturile tractului respirator. ICS diferă de medicamentele sistemice prin acțiunea lor locală (locală). Prin urmare, este inutil să se prescrie inhalarea corticosteroizilor sistemici (hidrocortizon, prednisolon și dexametazonă): aceste medicamente, indiferent de modul de administrare, au doar un efect sistemic.

Numeroase studii randomizate controlate cu placebo la pacienții cu BA au demonstrat eficacitatea tuturor dozelor de ICS în comparație cu placebo.

Sistemic biodisponibilitate constă în administrare orală și inhalatorie. De la 20 la 40% din doza inhalată de medicament intră în căile respiratorii (această valoare variază semnificativ în funcție de dispozitivul de administrare și de tehnica de inhalare a pacientului). Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament care intră în plămâni, de prezența sau absența unui purtător (inhalatoarele care nu conțin freon au cei mai buni indicatori) și de absorbția medicamentului în căile respiratorii. 60-80% din doza de inhalare este depusă în orofaringe și este înghițită, apoi supusă unui metabolism complet sau parțial în tractul gastro-intestinal și ficat. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastro-intestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, din cauza căruia metaboliții inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția beclometazonei 17-monopropionat, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă) . Dozele de ICS până la 1000 mcg / zi (pentru fluticazonă până la 500 mcg / zi) au un ușor efect sistemic.

Toate ICS au rapid clearance-ul sistemului comparabil cu cantitatea de flux sanguin hepatic. Acesta este unul dintre factorii care reduc efectul sistemic al ICS.

Caracteristicile celor mai frecvent utilizate medicamente

ICS include dipropionat de beclometazonă, budesonidă, propionat de fluticazonă, flunizolidă, triamsinolonă acetonidă, furoat de mometazonă. Sunt disponibile sub formă de aerosoli cu doză măsurată, inhalatoare de pulbere și soluții pentru inhalare printr-un nebulizator (budesonid).

Dipropionat de beclometazonă ... A fost folosit în practica clinică de peste 20 de ani și rămâne unul dintre cele mai eficiente și utilizate frecvent medicamente. Este permisă utilizarea medicamentului la femeile gravide. Este produs sub formă de inhalator de aerosoli cu doză măsurată (Becotide 50 mcg, Becloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklokort 50 și 250 mcg, Beclomet 50 și 250 mcg / doză), un inhalator cu doză măsurată activat prin inhalare ( Beklazon Light Breathing 100 și 250 mcg / doză), inhalator de pulbere (Bekodisk 100 și 250 μg / doză Inhalator Diskhaler; Inhalator multi-doză Easyhaler, Beclomet 200 μg / doză). Pentru inhalatoarele Bekotid și Becloforte sunt produse distanțieri speciali - Volumatic (distanțier de supapă de volum mare pentru adulți) și Babihaler (distanțier de 2 supape de volum mic cu mască de silicon pentru copii mici).

Budesonida ... Un medicament modern extrem de activ. Se utilizează sub forma unui inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (Budesonide-Mite 50 μg / doză; Budesonide-forte 200 μg / doză), un inhalator de pulbere (Pulmicort Turbuhaler 200 μg / doză; Benacort Cyclohaler 200 μg / doză) și suspensie pentru un nebulizator 0,5 și 0,25 mg / doză). Pulmicort Turbuhaler este singura formă de dozare ICS care nu conține un purtător. Pentru inhalatoarele cu doză măsurată Budesonide Mite și Budesonide Forte, se produce un distanțier. Budesonida este o parte integrantă a medicamentului combinat Symbicort.

Budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic, care este asociat cu afinitatea sa mare pentru receptorii glucocorticoizi și metabolismul accelerat după absorbția sistemică în plămâni și intestine. Budesonida este singurul ICS pentru care sa dovedit posibilitatea unei singure utilizări. Factorul care asigură eficacitatea utilizării budesonidei o dată pe zi este reținerea budesonidei în căile respiratorii sub forma unui depozit intracelular datorită esterificării reversibile (formarea esterilor de acizi grași). Cu o scădere a concentrației de budesonidă liberă în celulă, lipazele intracelulare sunt activate, budesonida eliberată din esteri se leagă din nou de receptor. Acest mecanism nu este caracteristic altor corticosteroizi și permite prelungirea efectului antiinflamator. Mai multe studii au arătat că depunerea intracelulară poate fi mai importantă în ceea ce privește activitatea medicamentului decât afinitatea receptorilor.

Studii recente asupra medicamentului Pulmicort Turbuhaler au demonstrat că nu afectează creșterea finală cu utilizarea prelungită la copii, mineralizarea osoasă, nu provoacă angiopatie și cataractă. Pulmicort este, de asemenea, recomandat pentru utilizare la femeile gravide: sa constatat că utilizarea acestuia nu determină o creștere a numărului de anomalii fetale. Pulmicort Turbuhaler este primul și singurul ICS clasificat în categoria B de către FDA (Organizația SUA pentru Controlul Medicamentelor) în clasamentul medicamentelor prescrise pentru sarcină. Această categorie include medicamente care pot fi luate în siguranță în timpul sarcinii. Restul ICS sunt clasificate ca „C” (nu este recomandat să le luați în timpul sarcinii).

Propionat de fluticazonă ... Cel mai puternic medicament activ până în prezent. Are o biodisponibilitate orală minimă (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Este prezentat sub forma unui inhalator cu aerosoli cu doză măsurată (Flixotide 50, 125 și 250 mcg / doză) și cu un inhalator cu pulbere (Flixotide Dischaler - rotadiski 50, 100, 250 și 500 mcg / doză; Flixotide Multidisk 250 mcg / doză ). Pentru inhalatoarele de aerosoli, se produc distanțieri speciali - Volumatic (distanțier de supapă de volum mare pentru adulți) și Babihaler (distanțier de 2 supape de volum mic cu mască de silicon pentru copii mici). Fluticazonă este o parte integrantă a medicamentului combinat Seretide Multidisk.

Flunisolidă ... Un medicament cu activitate glucocorticoidă scăzută. Este reprezentat pe piața internă de marca Ingakort (inhalator cu doză măsurată 250 mcg / doză, cu distanțier). În ciuda dozelor terapeutice mari, practic nu are efecte sistemice datorită faptului că este transformat într-o substanță inactivă cu 95% deja în timpul primului pasaj prin ficat. În prezent, este rar utilizat în practica clinică.

Triamsinolonă acetonidă ... Un medicament cu activitate hormonală scăzută. Inhalator de doză măsurată 100 mcg / doză. Marca Azmakort nu este reprezentată pe piața rusă.

Furoat de mometazonă ... Un medicament cu activitate glucocorticoidă ridicată. Pe piața rusă, este prezentat numai sub formă de spray nazal Nazonex.

Studiile clinice care compară eficacitatea ICS în îmbunătățirea simptomelor și a indicatorilor funcției respiratorii arată că:

• Budesonida și beclometazona dipropionatul din inhalatoarele de aerosoli la aceleași doze practic nu diferă în ceea ce privește eficacitatea.
• Propionatul de fluticazonă oferă același efect ca dozele duble de beclometazonă sau budesonidă în aerosoli cu doză măsurată.
• Budesonida administrată prin Turbuhaler are același efect ca budesonida dublă în aerosoli cu doză măsurată.

Efecte nedorite

ICS-urile moderne aparțin medicamentelor cu un indice terapeutic ridicat și au un profil de siguranță ridicat chiar și în cazul utilizării prelungite. Alocați efecte nedorite sistemice și locale. Efectele adverse sistemice pot deveni semnificative clinic numai atunci când se utilizează doze mari. Acestea depind de afinitatea medicamentelor pentru receptor, lipofilicitate, volumul de distribuție, timpul de înjumătățire, biodisponibilitatea și alți factori. Riscul de evenimente adverse sistemice pentru toate ICS disponibile în prezent se corelează cu efectele dorite ale căilor respiratorii. Utilizarea ICS în doze terapeutice medii reduce riscul de efecte sistemice.

Practic, efectele secundare ale ICS sunt asociate cu aplicarea lor și sunt reduse la candidoză orală, răgușeală, iritare a membranelor mucoase și tuse. Pentru a evita aceste fenomene, aveți nevoie de tehnica corectă de inhalare și de selecția individuală a ICS.

Medicamente combinate

În ciuda faptului că ICS sunt baza terapiei AD, acestea nu permit întotdeauna controlul complet al procesului inflamator în arborele bronșic și, în consecință, manifestările AD. În acest sens, a devenit necesar să se prescrie β 2-agoniști cu acțiune scurtă la cerere sau în mod regulat. Astfel, există o nevoie urgentă de o nouă clasă de medicamente, fără deficiențe inerente β2-agoniștilor cu acțiune scurtă, și cu un efect dovedit și antiinflamator pe termen lung asupra tractului respirator.

Au fost creați și sunt acum folosiți pe scară largă bagoniștii cu acțiune îndelungată, care sunt reprezentați pe piața farmaceutică prin două medicamente: fumarat de formoterol și xinafoat de salmeterol. În ghidurile moderne pentru terapia cu astm, se recomandă adăugarea β 2-agoniștilor cu acțiune îndelungată în cazul unui control insuficient al BA prin monoterapie cu GCS inhalat (începând cu a doua etapă). O serie de studii au arătat că combinația GCS inhalator cu un agonist b2 cu acțiune îndelungată este mai eficientă decât dublarea dozei de GCS inhalat și duce la o îmbunătățire mai semnificativă a funcției pulmonare și la un control mai bun al simptomelor astmului. De asemenea, s-a demonstrat că reduce numărul exacerbărilor și îmbunătățește semnificativ calitatea vieții la pacienții care primesc terapie combinată. Astfel, apariția preparatelor combinate care conțin corticosteroizi inhalați și un β 2 -agonist cu acțiune îndelungată este o reflectare a evoluției punctelor de vedere asupra terapiei BA.

Principalul avantaj al terapiei combinate este eficacitatea crescută a tratamentului atunci când se utilizează doze mai mici de ICS. În plus, combinarea celor două medicamente într-un singur inhalator face mai ușor pentru pacient să urmeze prescripțiile medicului și potențial îmbunătățește complianța.

Seretid Multidisk ... Componentele constitutive sunt salmeterol xinafoat și fluticazon propionat. Oferă un nivel ridicat de control asupra simptomelor astmului. Se folosește doar ca terapie de bază, poate fi prescrisă începând cu a doua etapă. Medicamentul este prezentat în diferite doze: 50/100, 50/250, 50/500 mcg salmeterol / fluticazonă în 1 doză. Multidiscul aparține dispozitivelor de inhalare cu rezistență scăzută, ceea ce face posibilă utilizarea acestuia la pacienții cu o rată inspiratorie redusă.

Symbicort Turbuhaler ... Componentele constitutive sunt budesonida și fumaratul de formoterol. Pe piața rusă, este prezentat într-o doză de 160 / 4,5 mcg în 1 doză (dozele de medicament sunt indicate ca doză de ieșire). O caracteristică importantă a Symbicort este capacitatea de a-l utiliza atât pentru terapia de bază (pentru a controla procesul inflamator), cât și pentru ameliorarea imediată a simptomelor de astm. Acest lucru se datorează în primul rând proprietăților formoterolului (debut rapid de acțiune) și capacității budesonidei de a acționa activ în decurs de 24 de ore asupra membranei mucoase a arborelui bronșic.

Symbicort permite dozarea flexibilă individuală (1-4 doze de inhalare pe zi). Symbicort poate fi utilizat începând cu stadiul 2, dar este indicat în special la pacienții cu astm instabil, care se caracterizează prin atacuri bruște severe de dificultăți de respirație.

GCS sistemic

Corticosteroizii sistemici sunt utilizați în principal pentru ameliorarea exacerbării astmului. Corticosteroizii orali sunt cei mai eficienți. Corticosteroizii intravenoși sunt prescriși pentru exacerbarea astmului bronșic, dacă accesul intravenos este mai de dorit sau în caz de afectare a absorbției din tractul gastro-intestinal, folosind doze mari (până la 1 g de prednisolon, metilprednisolon și hidrocortizon). Corticosteroizii duc la îmbunătățiri semnificative clinic la 4 ore după administrarea lor.

Odată cu exacerbarea astmului bronșic, este prezentat un curs scurt de corticosteroizi orali (7-14 zile) și încep cu doze mari (30-60 mg prednisolon). În publicațiile recente, următorul ciclu scurt de corticosteroizi sistemici este recomandat pentru exacerbări care nu pun viața în pericol: 6 comprimate de prednisolon dimineața (30 mg) timp de 10 zile, urmate de întrerupere. Deși regimurile de tratament pentru corticosteroizii sistemici pot fi diferite, principiile fundamentale sunt numirea lor în doze mari pentru un efect rapid și retragerea rapidă ulterioară. Trebuie amintit că, de îndată ce pacientul este gata să primească corticosteroizi inhalatori, aceștia trebuie să i se atribuie în mod treptat.

Glucocorticoizii sistemici trebuie prescriși dacă:

• Exacerbarea moderată sau severă.
• Administrarea β 2-agoniștilor inhalați cu acțiune scurtă la începutul tratamentului nu a condus la îmbunătățiri.
• Exacerbarea sa dezvoltat în ciuda faptului că pacientul era în tratament pe termen lung cu corticosteroizi orali.
• Corticosteroizii orali erau necesari pentru a controla exacerbările anterioare.
• Cursurile de glucocorticoizi au fost efectuate de 3 sau mai multe ori pe an.
• Pacientul este în ventilație mecanică.
• Anterior, au existat exacerbări care pun viața în pericol.

Nu este de dorit să se utilizeze forme prelungite de steroizi sistemici pentru ameliorarea exacerbărilor și pentru terapia de întreținere a astmului.

Pentru terapia pe termen lung în BA severă, corticosteroizii sistemici (metilprednisolonă, prednisolonă, triamsinolonă, betametazonă) trebuie prescrise în cea mai mică doză eficientă. Cu tratamentul pe termen lung, o rețetă alternativă și administrarea în prima jumătate a zilei (pentru a reduce efectul asupra ritmurilor circadiene ale secreției de cortizol) provoacă cele mai puține efecte secundare. Trebuie subliniat faptul că, în toate cazurile de prescriere a steroizilor sistemici, pacientului i se vor prescrie doze mari de corticosteroizi inhalatori. Dintre corticosteroizii orali se preferă cei cu activitate mineralocorticoidă minimă, un timp de înjumătățire relativ scurt și un efect limitat asupra mușchilor striați (prednisolon, metilprednisolon).

Dependența de steroizi

Pacienților care sunt obligați să ia în mod constant corticosteroizi sistemici ar trebui să li se acorde o atenție specială. Există mai multe opțiuni pentru formarea dependenței de steroizi la pacienții cu astm și alte boli însoțite de obstrucție bronșică:

• Lipsa de conformitate (interacțiune) între medic și pacient.
• Nedepunerea corticosteroizilor inhalatori la pacienți. Mulți medici consideră că nu este necesar să se prescrie corticosteroizi inhalatori pacienților care primesc steroizi sistemici. Dacă un pacient cu astm primește steroizi sistemici, acesta trebuie considerat un pacient cu o formă severă de astm cu indicații directe pentru prescrierea unor doze mari de corticosteroizi inhalatori.
• La pacienții cu boli sistemice (inclusiv vasculită pulmonară, de exemplu, sindromul Chard-Strauss), obstrucția bronșică poate fi considerată ca fiind AD. Retragerea steroizilor sistemici la acești pacienți poate fi însoțită de manifestări severe de boală sistemică.
• În 5% din cazuri apare rezistența la steroizi, care se caracterizează prin rezistența receptorilor steroizi la medicamentele cu steroizi. În prezent, se disting două subgrupuri: pacienții cu adevărată rezistență la steroizi (tip II), care nu au efecte secundare cu administrarea pe termen lung de doze mari de corticosteroizi sistemici și pacienții cu rezistență dobândită (tip I), care au efecte secundare de corticosteroizi sistemici. În ultimul subgrup, rezistența poate fi depășită, cel mai probabil, prin creșterea dozei de GCS și prescrierea medicamentelor cu efect aditiv.

Este necesar să se dezvolte programe de diagnostic pentru pacienții care primesc o terapie adecvată, sunt sensibili la corticosteroizi, au o complianță ridicată, dar, în ciuda tuturor acestora, prezintă simptome de astm. Acești pacienți sunt cei mai „neînțelegiți” în ceea ce privește terapia și fiziopatologia. Aceștia ar trebui să efectueze un diagnostic diferențial amănunțit pentru a exclude alte boli care imită tabloul clinic al AD. Literatură:

1. Astm bronșic. Strategia globală: un raport comun al Institutului Național pentru Inimă, Plămâni, Sânge și Organizația Mondială a Sănătății. Pneumologie, 1996.

2. Astm bronșic. Un ghid pentru medicii din Rusia (sistem formular). „Pneumologie”, apendicele-99.

3. Direcții de conducere în diagnosticul și tratamentul astmului bronșic. Principalele dispoziții ale raportului grupului de experți EPR-2. Institutul Național de Sănătate. Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. Publicația NIH-97. Traducere ed. Prof. Tsoi A.N., M, Grant, 1998.

4. Ilyina N.I. Glucocorticoizi inhalatori. Astmul.ru. Boli alergice și respiratorii. 0 * 2001 (pilot).

5. Ogorodova L.M. Sisteme pentru administrarea prin inhalare a medicamentelor în căile respiratorii. Pneumologie, 1999; Nr. 1, 84-87

6. Sistemul formular: tratamentul astmului bronșic. Astm. ru, 0. 2001, 6-9

7. Chuchalin A.G. Astm bronsic. Moscova, 1997.

8. Tsoi A.N. Glucocorticoizi inhalatori: eficacitate și siguranță. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Tsoi A.N. Farmacocinetica comparativă a glucocorticoizilor inhalatori. Alergologie 1999; 3: 25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Efectul tratamentului pe termen lung cu budesonidă inhalată asupra înălțimii adulților la copiii cu astm. N Engl J Med 2000; 343: 1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. O doză mare de budesonidă / formoterol într-un singur inhalator a fost bine tolerată de pacienții astmatici. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s + poster

12. Barnes P.J. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Dipropionat de beclometazonă și Budesonidă. Dovezile clinice revizuite. Respir Med 1998; 92 (Supliment B)

14. Liniile directoare britanice privind gestionarea astmului. Torace, 1997; 52 (Supliment. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Întrebări actuale în epidemiologia astmului, în Holgate ST, și colab., Astm: Fiziologie. Imunologie și tratament. Londra, Academic Press, 1993, pp. 3-25.

16. Crisholm S și colab. Budesonidă o dată pe zi în astm bronșic ușor. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O / Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O / Byrne PM. Un studiu pe termen lung al efectului antiinflamator al budesonidei cu doze mici plus formoterol față de budesonida cu doze mari în astm. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB și colab. Administrarea de budesonidă o dată pe zi cu ajutorul Turbuhaler la subiecții cu astm bronșic stabil. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Conjugarea reversibilă a acizilor grași a budesonidei: mecanism nou inamic de reținere prelungită a steroizilor aplicați local în țesutul căilor respiratorii. Drug Metab Elimin 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. și colab. Activitate prelungită a căilor respiratorii și selectivitate îmbunătățită a budesonidei posibil datorită esterificării. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-1461

21. Pauwels RA și colab. Efectul formoterolului inhalat și al budesonidei asupra exacerbărilor astmului. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11

22. Pedersen S, O / Byrne P. O comparație a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalatori în astm. Alergie 1997; 52 (Supliment 39): 1-34.

23. Woolcock A. și colab. Comparația adăugării de salmeterol la steroizii inhalatori cu dublarea dozei de steroizi inhalatori. Am J Respir Crit Care Med, 1996,153,1481-8.

Knyazheskaya N.P., Chuchalin A.G.

În prezent astm bronsic(AD) este considerată o boală inflamatorie cronică specială a tractului respirator, cu o evoluție progresivă a acestei inflamații fără terapie specială. Există un număr suficient de medicamente diferite care pot combate eficient această inflamație. Baza terapiei pentru controlul pe termen lung al procesului inflamator este ICS, care trebuie utilizat în astmul persistent de orice severitate.

Istoria problemei

Una dintre cele mai semnificative realizări ale medicinei în secolul al XX-lea a fost introducerea medicamentelor glucocorticosteroide (GCS) în practica clinică. Acest grup de medicamente este utilizat pe scară largă în pneumologie.

GCS au fost sintetizate la sfârșitul anilor 40 ai secolului trecut și au existat la început exclusiv sub formă de medicamente sistemice (forme orale și injectabile). Aproape imediat, utilizarea lor a început în tratamentul formelor severe de astm bronșic, cu toate acestea, în ciuda unui răspuns pozitiv la terapie, utilizarea lor a fost limitată de reacții adverse sistemice pronunțate: dezvoltarea vasculitei steroidice, osteoporozei sistemice, diabetului zaharat indus de steroizi, Sindromul Itsenko-Cushing etc.d. Prin urmare, medicii și pacienții au considerat numirea GCS ca o măsură extremă, „terapia disperării”. Încercările de utilizare a corticosteroizilor sistemici inhalatori nu au avut succes, deoarece indiferent de metoda de administrare a acestor medicamente, complicațiile lor sistemice au persistat, iar efectul terapeutic a fost minim. Astfel, nici măcar nu este posibil să se ia în considerare utilizarea glucocorticosteroizilor sistemici printr-un nebulizator.

Și, deși aproape imediat după crearea GCS sistemică, a apărut întrebarea cu privire la dezvoltarea formelor topice, a fost nevoie de aproape 30 de ani pentru a rezolva această problemă. Prima publicație privind utilizarea cu succes a steroizilor topici datează din 1971 și se referea la utilizarea dipropionatului de beclometazonă în rinita alergică, iar în 1972 acest medicament a fost utilizat cu succes pentru tratarea astmului bronșic.

În prezent, ICS este considerată prima linie în tratamentul astmului bronșic. Cu cât severitatea cursului astmului bronșic este mai mare, cu atât trebuie utilizate doze mai mari de steroizi inhalatori. Potrivit unui număr de studii, la pacienții care au început tratamentul cu SCI în cel mult doi ani de la debutul bolii, s-au remarcat avantaje semnificative în îmbunătățirea controlului simptomelor astmului bronșic comparativ cu grupul care a început tratamentul cu SCI după mai mult de 5 ani de la debutul bolii.

ICS sunt de bază, adică principalele medicamente în tratamentul tuturor variantelor patogenetice ale astmului bronșic persistent (BA), începând cu severitatea ușoară.

Formele topice sunt practic sigure și nu provoacă complicații sistemice, chiar și cu utilizarea prelungită la doze mari.

Terapia ICS prematură și inadecvată poate duce nu numai la astm necontrolat, ci și la dezvoltarea unor condiții care pun viața în pericol, necesitând numirea unei terapii sistemice cu steroizi mult mai serioși. La rândul său, terapia cu steroizi sistemici pe termen lung, chiar și cu doze mici, poate forma boli iatrogene. Trebuie avut în vedere faptul că medicamentele pentru combaterea bolii (terapia de bază) trebuie utilizate zilnic și pentru o lungă perioadă de timp. Prin urmare, principala cerință pentru ei este că acestea trebuie să fie nu numai eficiente, ci mai presus de toate sigure.

Efectul antiinflamator al ICS este asociat cu efectul lor inhibitor asupra celulelor inflamatorii și mediatorilor acestora, inclusiv producerea de citokine, interferând cu metabolismul acidului arahidonic și sinteza leucotrienelor și prostaglandinelor, reducând permeabilitatea microvaselelor, prevenind migrația directă și activarea celulelor inflamatorii, crescând sensibilitatea receptorilor mușchilor netezi. ICS cresc sinteza proteinelor antiinflamatoare (lipocortina-1), măresc apoptoza și reduc numărul de eozinofile prin inhibarea interleukinei-5. Astfel, ICS conduc la stabilizarea membranelor celulare, reduc permeabilitatea vasculară, îmbunătățesc funcția receptorilor β atât prin sintetizarea celor noi, cât și prin creșterea sensibilității acestora și stimulează celulele epiteliale.

ICS diferă de glucocorticosteroizii sistemici prin proprietățile lor farmacologice: lipofilicitate, inactivare rapidă, timp de înjumătățire scurt din plasma sanguină. Este important să se ia în considerare faptul că tratamentul ICS este local (topic), care oferă efecte antiinflamatorii pronunțate direct în arborele bronșic cu manifestări sistemice minime. Cantitatea de ICS livrată în căile respiratorii va depinde de doza nominală a medicamentului, de tipul de inhalator, de prezența sau absența unui propulsor și de tehnica de inhalare.

ICS include dipropionatul de beclometazonă (BDP), budesonida (BUD), propionatul de fluticazonă (FP), furoatul de mometazonă (MF). Acestea sunt produse sub formă de aerosoli măsurați, pulbere uscată și, de asemenea, sub formă de soluții pentru utilizare în nebulizatoare (Pulmicort).

Caracteristicile budesonidei ca glucocorticosteroid inhalator

Dintre toți glucocorticoizii inhalați, budesonida are cel mai favorabil indice terapeutic, care este asociat cu afinitatea sa mare pentru receptorii glucocorticoizi și metabolismul accelerat după absorbția sistemică în plămâni și intestine. Trăsăturile distinctive ale budesonidei printre alte medicamente din acest grup sunt: ​​lipofilicitate intermediară, retenție lungă a țesuturilor datorită conjugării cu acizi grași și activitate ridicată împotriva receptorului corticosteroid. Combinația acestor proprietăți determină eficacitatea și siguranța excepțional de ridicate ale budesonidei printre alte ICS. Budesonida este puțin mai puțin lipofilă în comparație cu alte ICS moderne, cum ar fi fluticazonă și mometazonă. Mai puțină lipofilicitate permite budesonidei să pătrundă mai rapid și mai eficient prin stratul de mucus care acoperă membrana mucoasă în comparație cu mai multe medicamente lipofile. Această caracteristică foarte importantă a acestui medicament determină în mare măsură eficacitatea sa clinică. Se presupune că lipofilicitatea inferioară a BUD este baza pentru eficiența mai mare a suplimentului alimentar în comparație cu FA atunci când este utilizat sub formă de suspensii apoase în rinita alergică. Odată ajuns în celulă, budesonida formează esteri (conjugați) cu acizi grași cu lanț lung, cum ar fi oleic și un număr de alții. Lipofilicitatea acestor conjugate este foarte mare, datorită căreia BUD poate rămâne în țesuturi pentru o lungă perioadă de timp.

Budesonida este un ICS care sa dovedit a fi de unică folosință. Un factor care contribuie la eficacitatea utilizării budesonidei o dată pe zi este reținerea budesonidei în tractul respirator prin formarea unui depozit intracelular datorită esterificării reversibile (formarea esterilor de acizi grași). Budesonida este capabilă să formeze conjugate în interiorul celulelor (esteri în 21 de poziții) cu acizi grași cu lanț lung (oleic, stearic, palmitic, palmitoleic). Acești conjugați se disting prin lipofilicitate extrem de mare, care este semnificativ mai mare decât cea a altor ICS. S-a constatat că rata de formare a esterilor BUD nu este aceeași în diferite țesuturi. Când medicamentul este administrat intramuscular șobolanilor, aproximativ 10% din medicament este esterificat în țesutul muscular și 30-40% în țesutul pulmonar. În același timp, cu administrare intratraheală, cel puțin 70% din BUD este esterificat, iar eterii săi nu sunt determinați în plasmă. Astfel, BUD are o selectivitate pronunțată pentru țesutul pulmonar. Cu o scădere a concentrației de budesonidă liberă în celulă, lipazele intracelulare sunt activate, budesonida eliberată din esteri se leagă din nou de receptorul HA. Un mecanism similar nu este caracteristic altor glucocorticoizi și contribuie la prelungirea efectului antiinflamator.

Mai multe studii au arătat că depunerea intracelulară poate fi mai importantă în ceea ce privește activitatea medicamentului decât afinitatea receptorilor. S-a demonstrat că EUD rămâne în țesutul traheei și bronhiilor principale ale șobolanului mult mai mult decât FA. Trebuie remarcat faptul că conjugarea cu acizi grași cu lanț lung este o caracteristică unică a suplimentului alimentar, care creează un depozit intracelular al medicamentului și asigură efectul său pe termen lung (până la 24 de ore).

În plus, BUD se distinge printr-o afinitate mare pentru receptorul corticosteroid și activitatea corticosteroidă locală, care depășește indicatorii medicamentelor „vechi” beclometazonă (inclusiv metabolitul său activ B17MP), flunisolidă și triamcinolonă și este comparabilă cu activitatea AF .

Activitatea corticosteroidă a BUD practic nu diferă de cea a FA într-o gamă largă de concentrații. Astfel, BUD combină toate proprietățile necesare unui corticosteroid inhalat, asigurând eficacitatea clinică a acestei clase de medicamente: datorită lipofilicității moderate, pătrunde rapid în mucoasă; datorită conjugării cu acizi grași, este reținut mult timp în țesutul pulmonar; în timp ce medicamentul are o activitate corticosteroidă extrem de ridicată.

Odată cu utilizarea corticosteroizilor inhalați, există anumite îngrijorări cu privire la potențialele efecte sistemice ale acestor medicamente. În general, activitatea sistemică a ICS depinde de biodisponibilitatea lor sistemică, lipofilicitatea și volumul de distribuție, precum și de gradul de conectare a medicamentului cu proteinele din sânge. Budesonida are o combinație unică a acestor proprietăți care îl fac cel mai sigur medicament cunoscut.

Informațiile privind efectul sistemic al ICS sunt foarte contradictorii. Biodisponibilitatea sistemică constă în biodisponibilitatea orală și pulmonară. Disponibilitatea orală depinde de absorbția în tractul gastro-intestinal și de severitatea efectului de „prima trecere” prin ficat, din cauza căruia metaboliții inactivi intră în circulația sistemică (cu excepția beclometazonei 17-monopropionat, metabolitul activ al dipropionatului de beclometazonă) . Biodisponibilitatea pulmonară depinde de procentul de medicament care intră în plămâni (care depinde de tipul de inhalator utilizat), de prezența sau absența unui purtător (inhalatoarele care nu conțin freon au cei mai buni indicatori) și de absorbția medicamentului în căile respiratorii.

Biodisponibilitatea sistemică totală a ICS este determinată de fracțiunea medicamentului care a intrat în circulația sistemică de pe suprafața mucoasei bronșice și de porțiunea lobului înghițit care nu a fost metabolizată în timpul primului pasaj prin ficat (biodisponibilitate orală). În medie, aproximativ 10-50% din medicament își exercită efectul terapeutic în plămâni și ulterior intră în circulația sistemică într-o stare activă. Această fracție este în întregime dependentă de eficiența eliberării pulmonare. 50-90% din medicament este înghițit, iar biodisponibilitatea sistemică finală a acestei fracții este determinată de intensitatea metabolismului ulterior în ficat. BUD este unul dintre medicamentele cu cea mai scăzută biodisponibilitate orală.

Pentru a obține controlul astmului bronșic, majoritatea pacienților trebuie să utilizeze doar doze mici sau medii de ICS, deoarece curba doză-efect-efect este suficient de plată pentru indicatori precum simptomele bolii, parametrii funcției respiratorii și hiperreactivitatea căilor respiratorii. . Transferul în doze mari și ultra-mari nu îmbunătățește semnificativ controlul astmului bronșic, dar crește riscul de efecte secundare. Cu toate acestea, există o relație clară între doza de ICS și prevenirea exacerbărilor severe ale astmului bronșic. În consecință, la un număr de pacienți cu astm bronșic sever, este preferabilă administrarea pe termen lung a dozelor mari de ICS, ceea ce face posibilă reducerea sau anularea dozei de corticosteroizi orali (sau evitarea utilizării lor pe termen lung). În același timp, profilul de siguranță al dozelor mari de ICS este în mod clar mai favorabil decât cel al corticosteroizilor orali.

Următoarea proprietate care determină siguranța budesonidei este lipofilicitatea intermediară și volumul de distribuție. Medicamentele cu lipofilicitate ridicată se caracterizează printr-un volum mare de distribuție. Aceasta înseamnă că o mare parte din medicament poate avea un efect sistemic, ceea ce înseamnă că mai puțin medicament este în circulație și este disponibil pentru conversie în metaboliți inactivi. BUD are lipofilicitate intermediară și un volum de distribuție relativ mic în comparație cu BDP și AF, ceea ce afectează cu siguranță profilul de siguranță al acestui corticosteroid inhalat. Lipofilicitatea afectează, de asemenea, capacitatea potențială a unui medicament de a avea un efect sistemic. Pentru mai multe medicamente lipofile, este caracteristic un volum semnificativ de distribuție, care teoretic poate fi însoțit de un risc ușor mai mare de a dezvolta efecte secundare sistemice. Cu cât volumul de distribuție este mai mare, cu atât medicamentul pătrunde mai bine în țesuturi și celule, are un timp de înjumătățire mai lung. Cu alte cuvinte, ICS cu lipofilicitate mai mare va fi în general mai eficientă (mai ales atunci când este utilizată prin inhalare), dar poate avea un profil de siguranță mai slab.

În afară de acizii grași, BUD are cea mai mică lipofilicitate dintre ICS utilizate în prezent și, prin urmare, are un volum mai mic de distribuție extrapulmonară. Acest lucru este facilitat și de o ușoară esterificare a medicamentului în țesutul muscular (care determină o proporție semnificativă a distribuției sistemice a medicamentului în organism) și absența esterilor lipofili în circulația sistemică. Ținând cont de faptul că proporția de BUD liber care nu se leagă de proteinele plasmatice, ca multe alte ICS, depășește ușor 10%, iar timpul de înjumătățire este de numai 2,8 ore, se poate presupune că activitatea sistemică potențială a acestui medicament va să fie destul de nesemnificativ. Probabil, acest lucru explică efectul mai mic al BUD asupra sintezei cortizolului în comparație cu mai multe medicamente lipofile (atunci când este utilizat în doze mari). Budesonida este singurul CS inhalat, a cărui eficacitate și siguranță au fost confirmate într-un număr semnificativ de studii la copii cu vârsta de 6 luni și peste.

A treia componentă care asigură medicamentului o activitate sistemică scăzută este gradul de legare de proteinele plasmatice din sânge. BUD se referă la ICS, care are cel mai mare grad de comunicare, nu diferă de BDP, MF și FP.

Astfel, BUD se caracterizează prin activitate corticosteroidă ridicată, acțiune pe termen lung, care asigură eficacitatea sa clinică, precum și biodisponibilitate sistemică scăzută și activitate sistemică, ceea ce, la rândul său, face din acest corticosteroid inhalat unul dintre cele mai sigure.

De asemenea, trebuie remarcat faptul că ECU este singurul medicament din acest grup care nu are dovezi ale riscului de utilizare în timpul sarcinii (nivel de evidență B) și conform clasificării FDA.

După cum știți, atunci când înregistrează orice medicament nou, FDA atribuie o anumită categorie de risc atunci când utilizează acest medicament la femeile gravide. Determinarea categoriei se bazează pe date privind rezultatele studiilor de teratogenitate la animale și informații despre utilizarea anterioară la femeile gravide.

Instrucțiunile pentru budesonidă (formulare pentru inhalare și administrare intranazală) sub diferite nume comerciale, care sunt înregistrate oficial în Statele Unite, indică aceeași categorie de utilizare în timpul sarcinii. În plus, toate instrucțiunile se referă la rezultatele acelorași studii efectuate în Suedia la femeile gravide, ținând cont de datele cărora budesonida i-a fost atribuită categoria B.

În timpul cercetării, oamenii de știință din Suedia au colectat informații despre evoluția sarcinii și rezultatul acesteia la pacienții care au luat budesonidă inhalată. Datele au fost introduse în registrul special suedez al nașterilor medicale, unde sunt înregistrate aproape toate sarcinile din Suedia.

Astfel, budesonida are următoarele proprietăți:

eficacitate: controlul simptomelor astmului bronșic la majoritatea pacienților;

profil de siguranță bun, fără efecte sistemice la doze terapeutice;

acumularea rapidă în membranele mucoase ale căilor respiratorii și debutul rapid al efectului antiinflamator;

durata acțiunii până la 24 de ore;

nu afectează creșterea finală cu utilizare prelungită la copii, mineralizarea osoasă, cataracta, nu provoacă angiopatie;

utilizarea la femeile gravide este permisă - nu determină o creștere a numărului de anomalii fetale;

bună toleranță; asigură o înaltă conformitate.

Fără îndoială, pacienții cu astm bronșic persistent ar trebui să utilizeze doze adecvate de corticosteroizi inhalatori pentru a obține un efect antiinflamator. Dar trebuie remarcat faptul că pentru ICS, execuția exactă și corectă a manevrei respiratorii este deosebit de importantă (ca niciun alt medicament pentru inhalare) pentru a asigura depunerea necesară a medicamentului în plămâni.

Calea de inhalare a administrării medicamentului este principala în astmul bronșic, deoarece creează în mod eficient concentrații mari de medicament în tractul respirator și minimizează efectele nedorite sistemice. Există diferite tipuri de sisteme de administrare: inhalatoare cu doză măsurată, inhalatoare de pulbere, nebulizatoare.

Însuși cuvântul „nebulizator” (din latinescul „nebuloasă” - ceață, nor), a fost folosit pentru prima dată în 1874 pentru a se referi la un dispozitiv „care transformă o substanță lichidă într-un aerosol în scopuri medicale”. Desigur, nebulizatoarele moderne diferă de predecesorii lor istorici prin design, caracteristici tehnice, dimensiuni etc., dar principiul acțiunii rămâne același: transformarea unui medicament lichid într-un aerosol terapeutic cu anumite caracteristici.

Indicațiile absolute pentru terapia cu nebulizator (conform lui Muers M.F.) sunt: ​​incapacitatea de a livra medicamentul în căile respiratorii prin orice alt tip de inhalator; necesitatea de a livra medicamentul în alveole; o afecțiune a pacientului care nu permite utilizarea oricărei alte forme de terapie prin inhalare. Nebulizatorii sunt singura modalitate de a elibera unele medicamente: pentru antibiotice și mucolitice, pur și simplu nu există inhalatoare cu doză măsurată. Terapia prin inhalare la copii sub 2 ani fără utilizarea nebulizatoarelor este dificil de implementat.

Astfel, există mai multe categorii de pacienți pentru care terapia cu nebulizator este cea mai bună soluție:

persoanele cu dizabilități intelectuale

persoanele cu reacții reduse

pacienți aflați într-o stare de exacerbare a astmului bronșic și a BPOC

o parte din pacienții vârstnici

Plasați suspensia Pulmicort pentru nebulizatoare în tratamentul astmului bronșic

Terapia de bază în caz de ineficiență a altor forme de terapie cu glucocorticosteroizi inhalatori sau incapacitatea de a utiliza alte forme de naștere, inclusiv terapia de bază pentru copiii cu vârsta sub 2 ani.

Su Suspension Pulmicort poate fi utilizat la copiii din primii ani de viață. Siguranța Pulmicort pentru copii constă în mai multe componente: biodisponibilitate pulmonară scăzută, retenția medicamentului în țesuturile bronhiilor într-o formă esterificată etc. La adulți, fluxul de aer generat de inhalare este semnificativ mai mare decât fluxul de aer generat de nebulizator. La adolescenți, volumul mareelor ​​este mai mic decât la adulți, prin urmare, deoarece fluxul nebulizatorului rămâne neschimbat, copiii primesc o soluție mai concentrată la inhalare decât adulții. Dar, în același timp, după administrarea sub formă de inhalare în sânge a adulților și a copiilor de vârste diferite, Pulmicort se găsește în aceleași concentrații, deși raportul dintre doza luată și greutatea corporală la copiii de 2-3 ani este de câteva ori mai mare decât la adulți. Această caracteristică unică se găsește numai în Pulmicort, deoarece, indiferent de concentrația inițială, cea mai mare parte a medicamentului este „reținută” în plămâni și nu intră în fluxul sanguin. copii decât la adulți.

Eficacitatea și siguranța suspensiei de Pulmicort sunt confirmate de numeroase studii efectuate pe diferite grupe de vârstă, de la perioada neonatală și cea mai timpurie vârstă (aceasta este majoritatea studiilor) până la adolescență și adolescență mai în vârstă. Eficacitatea și siguranța suspensiei Pulmicort pentru terapia cu nebulizator a fost evaluată la grupuri de copii cu astm bronșic persistent cu severitate variabilă, precum și la exacerbări ale bolii. Astfel, Pulmicort, o suspensie pentru un nebulizator, este unul dintre cele mai studiate medicamente de bază de terapie utilizate în pediatrie.

Utilizarea suspensiei Pulmicort cu un nebulizator a fost însoțită de o scădere semnificativă a necesității de medicamente de urgență, un efect pozitiv asupra funcției pulmonare și frecvența exacerbărilor.

De asemenea, s-a constatat că atunci când terapia cu suspensie Pulmicort în comparație cu placebo, un număr semnificativ mai mic de copii avea nevoie de administrare suplimentară de corticosteroizi sistemici.

Suspensia Pulmicort pentru un nebulizator s-a dovedit, de asemenea, foarte bună ca mijloc de a începe terapia la copiii cu astm bronșic, începând cu vârsta de 6 luni.

Ameliorarea exacerbărilor astmului bronșic ca alternativă la numirea steroizilor sistemici și, în unele cazuri, numirea în comun a suspensiei Pulmicort și a steroizilor sistemici.

S-a constatat că utilizarea unei suspensii cu doze mari de Pulmicort este echivalentă cu utilizarea prednisolonului în exacerbările astmului și BPOC. În același timp, aceleași modificări ale funcției pulmonare au fost observate atât după 24 cât și 48 de ore de terapie.

Studiile au constatat, de asemenea, că utilizarea corticosteroizilor inhalatori, inclusiv suspensia Pulmicort, este însoțită de un indice FEV1 semnificativ mai mare în comparație cu utilizarea prednisolonului încă din 6 ore după începerea tratamentului.

Mai mult, s-a demonstrat că în timpul exacerbărilor BPOC sau astmului la pacienții adulți, administrarea suplimentară a unui corticosteroid sistemic la terapia cu suspensie Pulmicort nu este însoțită de un efect suplimentar. În același timp, monoterapia cu o suspensie de Pulmicort nu a diferit de cea a unui corticosteroid sistemic. În studii, s-a constatat că utilizarea suspensiei Pulmicort în exacerbările BPOC este însoțită de o creștere semnificativă și semnificativă clinic (mai mult de 100 ml) a FEV1.

La compararea eficacității suspensiei Pulmicort cu prednisolon la pacienții cu exacerbare a BPOC, s-a constatat că acest corticosteroid inhalat nu este inferior medicamentelor sistemice.

Utilizarea terapiei cu nebulizator cu suspensie Pulmicort la adulți cu exacerbări ale astmului bronșic și BPOC nu a fost însoțită de modificări ale sintezei cortizolului și ale metabolismului calciului. În timp ce utilizarea prednisolonului, care nu diferă în ceea ce privește eficacitatea clinică mai mare, duce la o scădere pronunțată a sintezei corticosteroizilor endogeni, o scădere a nivelului de osteocalcină serică și o creștere a excreției urinare de calciu.

Astfel, utilizarea terapiei cu nebulizator cu suspensie Pulmicort în exacerbările astmului și BPOC la adulți este însoțită de o îmbunătățire rapidă și semnificativă clinic a funcției pulmonare; în general, are o eficacitate comparabilă cu cea a corticosteroizilor sistemici, spre deosebire de care nu duce la inhibarea funcției suprarenale și la modificarea metabolismului calciului.

Terapia de bază pentru reducerea dozei de steroizi sistemici.

Utilizarea terapiei cu doze mari cu nebulizator cu suspensie Pulmicort face posibilă anularea eficientă a corticosteroizilor sistemici la pacienții a căror astm necesită utilizarea lor regulată. S-a constatat că în timpul terapiei cu suspensie Pulmicort în doză de 1 mg de două ori pe zi, este posibilă reducerea eficientă a dozei de corticosteroid sistemic, menținând în același timp nivelul de control al astmului. Eficiența ridicată a terapiei cu nebulizator cu corticosteroizi inhalatori permite, după 2 luni de utilizare, să reducă doza de glucocorticosteroizi sistemici fără a afecta funcția pulmonară.

Reducerea dozei de corticosteroid sistemic în timpul utilizării suspensiei de budesonid este însoțită de prevenirea exacerbărilor. S-a arătat că, în comparație cu utilizarea placebo, pacienții care utilizează suspensia Pulmicort au avut jumătate din riscul de a dezvolta exacerbări atunci când doza medicamentului sistemic a fost redusă.

S-a constatat, de asemenea, că atunci când corticosteroizii sistemici sunt retrași în timpul tratamentului cu suspensie Pulmicort timp de 1 an, se restabilește nu numai sinteza de bază a cortizolului, ci și funcția glandelor suprarenale și capacitatea lor de a oferi activitate de corticosteroizi sistemici de „stres”. .

Astfel, utilizarea terapiei cu nebulizator cu suspensie Pulmicort la adulți poate reduce în mod eficient și rapid doza de corticosteroizi sistemici, menținând în același timp funcția pulmonară inițială, îmbunătățind simptomele și o frecvență mai mică de exacerbări comparativ cu placebo. Această abordare este, de asemenea, însoțită de o scădere a incidenței efectelor secundare cauzate de corticosteroizii sistemici și de restabilirea funcției cortexului suprarenal.

Literatură
1. Avdeev S.N., Zhestkov A.V., Leshchenko I.V. și colab. Budesonida nebulizată în exacerbarea severă a astmului bronșic: comparație cu steroizii sistemici. Studiu controlat randomizat multicentric // Pneumologie. 2006. Nr. 4. S. 58-67. 2.
2. Ovcharenko S.I., Peredelskaya O.A., Morozova N.V., Makolkin V.I. Terapia cu nebulizatori cu bronhodilatatoare și suspensie pulmicort în tratamentul exacerbării severe a astmului bronșic // Pneumologie. 2003. Nr. 6. S. 75-83.
3. Tsoi A.N., Arzhakova L.S., Arkhipov V.V. Farmacodinamica și eficacitatea clinică a glucocorticosteroizilor inhalatori la pacienții cu exacerbarea astmului bronșic. Pneumologie 2002; - Nr. 3. - S. 88.
4. Tsoi A.N. Farmacocinetica comparativă a glucocorticoizilor inhalatori. Alergologie 1999; 3: 25-33
5. Tsoi A.N. Glucocorticoizi inhalatori: eficacitate și siguranță. RMJ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Glucocorticoizi inhalatori pentru astm. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Rolul esterificării intracelulare în dozarea o dată pe zi a budesonidului și selectivitatea căilor respiratorii // Clin Ther. - 2003. - Vol. 25. - P. C28-41.
8. Boorsma M. și colab. Evaluarea potenței sistemice relative a fluticazonei și budesonidei inhalate // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9 (7). - P. 1427-1432. Grimfeld A. și colab. Studiu pe termen lung al budesonidei nebulizate la copii mici cu astm moderat până la sever // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. - P. 27S.
9. Codul reglementărilor federale - Titlul 21 - Produse alimentare și droguri 21 CFR 201.57 (f) (6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm Crisholm S și colab. Budesonidă o dată pe zi în astm bronșic ușor. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. și colab. Efectele sistemice ale propionatului de fluticazonă și Budesonidă inhalate la pacienții adulți cu astm // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - Vol. 160. - P. 157-161.
11. Grupul operativ FDA pentru etichetarea sarcinii http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Glucocorticosteroizii ca principalele medicamente pentru tratamentul astmului. ICS.

După cum știți, în centrul evoluției astmului bronșicnoi (BA) este inflamația cronică, iar principalul tratament pentru această boală esteutilizarea medicamentelor antiinflamatoare. Până în prezent, glucocorticosteroizii sunt recunoscuțiprincipalele medicamente pentru tratamentul astmului.

Corticosteroizii sistemici sunt încă medicamentele preferate în tratamentul exacerbării astmului, dar la sfârșitul anilor 60 ai secolului trecut, a început o nouă eră în tratamentul astmului bronșic și a fost asociată cu apariția și introducerea glucocorticosteroizilor inhalatori (ICS) ) în practica clinică.

ICS în tratamentul pacienților cu astm sunt considerate în prezent ca medicamente de primă linie. Principalul avantaj al ICS este livrarea directă a substanței active în tractul respirator și crearea de concentrații mai mari de medicament acolo, eliminând sau minimizând efectele secundare sistemice. Aerosolii hidrocortizonului și prednisolonului solubili în apă au fost creați pentru primul tratament ICS pentru astm. Cu toate acestea, datorită efectului lor antiinflamator sistemic și scăzut, utilizarea lor a fost ineficientă. La începutul anilor 1970. glucocorticosteroizii lipofili au fost sintetizați cu activitate antiinflamatorie locală ridicată și acțiune sistemică slabă. Astfel, în prezent, ICS au devenit cele mai eficiente medicamente pentru terapia de bază a astmului la pacienții de orice vârstă (nivel de dovezi: A).

ICS poate reduce severitatea simptomelor astmului bronșic, poate suprima activitatea inflamației alergice, reduce hiperreactivitatea bronșică la alergeni și iritanți nespecifici (exerciții fizice, aer rece, poluanți etc.), poate îmbunătăți permeabilitatea bronșică, îmbunătăți calitatea vieții pacienților și reduce numărul absenteismului de la școală și muncă. S-a demonstrat că utilizarea ICS la pacienții cu astm duce la o scădere semnificativă a numărului de exacerbări și spitalizări, reduce mortalitatea cauzată de astm și, de asemenea, previne dezvoltarea unor modificări ireversibile ale căilor respiratorii (nivel de dovezi A). ICS este, de asemenea, utilizat cu succes pentru tratamentul BPOC și rinitei alergice ca cele mai puternice medicamente antiinflamatoare.

Spre deosebire de glucocorticosteroizii sistemici, ICS se caracterizează printr-o afinitate mare pentru receptori, doze terapeutice mai mici și un număr minim de efecte secundare.

Superioritatea ICS în tratamentul astmului bronșic față de alte grupuri de medicamente antiinflamatorii este fără îndoială și astăzi, potrivit majorității experților interni și străini, ICS sunt cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul pacienților cu astm. Dar chiar și în domeniile bine studiate ale medicinei, există idei insuficient justificate și uneori false. Până în prezent, discuțiile continuă cu privire la cât de devreme este necesar să începeți terapia ICS, în ce doze, ce ICS și prin care dispozitiv de administrare, cum să efectuați terapia pentru o lungă perioadă de timp și, cel mai important, cum să fiți siguri că terapia ICS prescrisă nu dăunează organismului.acele. nu există efect sistemic și alte efecte secundare ale corticosteroizilor. Medicina bazată pe dovezi vizează tocmai combaterea unor astfel de tendințe, care sunt în opinia atât a medicilor, cât și a pacienților, care reduc eficacitatea tratamentului și prevenirea astmului.

În practica clinică, în prezent se utilizează următoarele ICS: dipropionat de beclometazonă (BDP), budesonidă (BUD), propionat de fluticazonă (FP), acetonidă de triamcinolonă (TAA), flunisolidă (FLU) și furoat de mometazonă (MF). Eficacitatea terapiei ICS depinde în mod direct de: substanța activă, doza, forma și metoda de eliberare, conformitate. momentul începerii tratamentului, durata terapiei, severitatea cursului (exacerbarea) astmului, precum și BPOC.

Care ICS este mai eficient?

În doze echivalente, toate ICS sunt la fel de eficiente (dovezi A). Farmacocinetica medicamentelor și, prin urmare, eficacitatea terapeutică, sunt determinate de proprietățile fizico-chimice ale moleculelor GCS. Deoarece structura moleculară a ICS este diferită, acestea au farmacocinetică și farmacodinamică diferite. Pentru a compara eficacitatea clinică și posibilele efecte secundare ale ICS, se propune utilizarea indicelui terapeutic, raportul dintre efectele clinice pozitive (dezirabile) și secundare (nedorite), cu alte cuvinte, eficacitatea ICS este evaluată prin acțiunea lor sistemică. și activitate antiinflamatoare locală. Cu un indice terapeutic ridicat, există un raport mai bun efect / risc. Mulți parametri farmacocinetici sunt importanți pentru determinarea indicelui terapeutic. Astfel, activitatea antiinflamatoare (locală) a ICS este determinată de următoarele proprietăți ale medicamentelor: lipofilicitatea, care le permite să fie capturate rapid și mai bine din căile respiratorii și să rămână mai mult timp în țesuturile organelor respiratorii; afinitate pentru receptorii GCS; efect primar ridicat al inactivării în ficat; durata comunicării cu celulele țintă.

Unul dintre cei mai importanți indicatori este lipofilicitatea, care se corelează cu afinitatea medicamentului pentru receptorii steroizi și timpul său de înjumătățire. Cu cât lipofilicitatea este mai mare, cu atât este mai eficient medicamentul, deoarece acesta pătrunde cu ușurință în membranele celulare și crește acumularea acestuia în țesutul pulmonar. Acest lucru mărește durata acțiunii sale în general și efectul antiinflamator local prin formarea unui rezervor al medicamentului.

Lipofilicitatea este cea mai pronunțată în FA, urmată de BDP și BUD în acest indicator. ... FP și MF sunt compuși foarte lipofili, ca urmare, au un volum mai mare de distribuție, în comparație cu medicamentele care sunt mai puțin lipofile, BUD, TAA. BUD este de aproximativ 6-8 ori mai puțin lipofilă decât FA și, în consecință, de 40 de ori mai puțin lipofilă decât BDP. În același timp, o serie de studii au arătat că BUD lipofil mai puțin este reținut în țesutul pulmonar mai mult decât AF și BDP. Acest lucru se explică prin lipofilicitatea conjugaților budesonidului cu acizii grași, care este de zeci de ori mai mare decât lipofilicitatea BUD intact, care asigură durata șederii sale în țesuturile tractului respirator. Esterificarea intracelulară a BUD cu acizi grași în țesuturile tractului respirator duce la retenție locală și la formarea unui „depozit” de BUD liber inactiv, dar cu regenerare lentă. Mai mult, o cantitate mare intracelulară de BUD conjugat și eliberarea treptată a BUD liber din forma conjugată poate prelungi saturația receptorului și activitatea antiinflamatorie a BUD, în ciuda afinității sale mai mici pentru receptorul GCS în comparație cu FP și BDP .

AF are cea mai mare afinitate pentru receptorii GCS (aproximativ de 20 de ori mai mare decât cea a dexametazonei, de 1,5 ori mai mare decât cea a metabolitului activ BDP-17-BMP și de 2 ori mai mare decât cea a BUD). Indicele de afinitate pentru receptorii BUD este de 235, BDP - 53, FP - 1800. Dar, în ciuda faptului că indicele de afinitate BDP este cel mai scăzut, este extrem de eficient datorită conversiei sale în monopropionat, care are un indice de afinitate de 1400, atunci când este ingerat.pe afinitate pentru receptorii GCS sunt FP și BDP.

După cum știți, eficacitatea unui medicament este evaluată prin biodisponibilitatea acestuia. Biodisponibilitatea ICS este suma biodisponibilității dozei absorbite din tractul gastro-intestinal și a biodisponibilității dozei absorbite din plămâni.

Un procent ridicat de depunere a medicamentului în căile respiratorii intrapulmonare oferă în mod normal cel mai bun indice terapeutic pentru acele ICS care au o biodisponibilitate sistemică scăzută datorită absorbției din membranele mucoase ale cavității bucale și ale tractului gastro-intestinal. Acest lucru se aplică, de exemplu, BDP, care are biodisponibilitate sistemică datorită absorbției intestinale, spre deosebire de BUD, care are biodisponibilitate sistemică în principal datorită absorbției pulmonare. Pentru ICS cu biodisponibilitate zero (FP), eficacitatea tratamentului este determinată numai de tipul dispozitivului de administrare a medicamentului și de tehnica de inhalare, iar acești parametri nu afectează indicele terapeutic.

În ceea ce privește metabolismul ICS, BDP este rapid, în decurs de 10 minute, metabolizat în ficat cu formarea unui metabolit activ - 17BMP și doi inactivi - beclometazonă 21- monopropionat (21-BMN) și beclometazonă. FPeste rapid și complet inactivat în ficat cu formarea unui metabolit parțial activ (1% din activitatea EP) - acidul 17β-carboxilic. Budesonida este metabolizată rapid și complet în ficat cu participarea citocromului p450 3A (CYP3A) cu formarea a 2 metaboliți principali:6β-hidroxibudesonidă (formează ambii izomeri) și16β-hidroxiprednisolonă (formează doar 22R). Ambii metaboliți au farmacologie slabăactivitate.

Comparația ICS utilizată este dificilă din cauza diferențelor dintre farmacocinetică și farmacodinamică. FA este superioară altor ICS în toți parametrii studiați de farmacocinetică și farmacodinamică. Studii recente au arătat că FA este de cel puțin 2 ori mai eficientă decât BDP și BUD în aceleași doze.

Recent, au fost publicate rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice comparative: AF cu BDP (7 studii) sau BUD (7 studii). În toate cele 14 studii, FA a fost prescrisă la jumătate (sau mai puțin) doză comparativ cu BDP sau BUD. La compararea eficacității BDP (400/1600 μg / zi) cu AF (200/800 μg / zi), autorii nu au găsit diferențe semnificative în dinamica debitului expirator volumetric maxim dimineața (PEFR) în niciunul dintre cele 7 studii analizate. Eficacitatea clinică și nivelurile serice de cortizol dimineața nu au diferit semnificativ. Atunci când se compară eficacitatea FUD (400/1600 μg / zi) cu AF (200/800 μg / zi), s-a demonstrat că AF crește semnificativ mai semnificativ PEFR decât cea a FUD. Atunci când se utilizează doze mici de medicamente, nu există nicio diferență între aceste medicamente în ceea ce privește reducerea nivelului de cortizol din ser dimineața, totuși, atunci când se utilizează doze mai mari de medicamente, s-a constatat că FA afectează acest indicator într-o măsură mai mică. Astfel, rezultatele metaanalizei indică faptul că eficacitatea BDP și AF la jumătate de doză este echivalentă în ceea ce privește influența asupra PEFR și eficacitatea clinică. AF cu jumătate de doză este mai eficient decât ECU în influențarea PEFR. Aceste date confirmă caracteristicile farmacocinetice, afinitatea relativă a celor trei medicamente investigate pentru receptorii steroizi.

Studiile clinice care compară eficacitatea ICS sub forma ameliorării simptomelor și a indicatorilor funcției respiratorii arată că UD și BDP în inhalatoarele de aerosoli la aceleași doze practic nu diferă în ceea ce privește eficacitatea, AF oferă același efect. vie, ca o doză dublată de BDP sau BUD în aerosoli măsurați.

Eficacitatea clinică comparativă a diferitelor ICS este în prezent studiată în mod activ.

VNSdoza de bor de ICS. Recomandat estimat sau optim? Ce este mai eficient? Un interes considerabil pentru medici este alegerea dozei zilnice de ICS și durata terapiei în cursul terapiei BA de bază pentru a controla simptomele astmului. Un nivel mai bun de control pe parcursul astmului este atins mai rapid cu utilizarea unor doze mai mari de ICS (nivel de dovezi A, tabelul 1).

Doza zilnică inițială de ICS ar trebui să fie de obicei de 400-1000 mcg (în ceea ce privește beclometazonă); în astmul mai sever, pot fi recomandate doze mai mari de ICS sau poate începe tratamentul cu corticosteroizi sistemici (C). Dozele standard de ICS (echivalente cu 800 mcg de beclometazonă) în caz de ineficiență pot fi crescute la 2000 mcg în ceea ce privește beclometazonă (A).

Dovezile privind efectele legate de doză, cum ar fi FA, sunt mixte. Astfel, unii autori observă o creștere dependentă de doză a efectelor farmacodinamice ale acestui medicament, în timp ce alți cercetători indică faptul că utilizarea dozelor mici (100 μg / zi) și mari (1000 μg / zi) de AF este aproape la fel de eficientă.

Tabelul 1. Rdozele echivalente calculate de ICS (μg) A.G. Chuchalin, 2002 în modificare

	Scăzut	In medie	Înalt	Scăzut	In medie	Înalt
BDP (Beklozon Eco Light Breathing, Beklat, Beklofort)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
BUD (Budesonide, Budecourt)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
FLU *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
FP (Flixotid, Flohal)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
TA *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* substanțe active, ale căror preparate nu sunt înregistrate în Ucraina

Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei, ICS creșteseveritatea efectelor lor nedorite sistemice, în timp ce în doze mici și medii aceste medicamenteșobolanii provoacă rareori semnificativ clinicreacțiile medicamentoase și se caracterizează printr-un raport bun risc / beneficiu (nivel de dovezi A).

Eficiența ridicată a ICS a fost dovedită atunci când este administrată de 2 ori pe zi; atunci când se utilizează ICS de 4 ori pe zi în aceeași doză zilnică, eficacitatea tratamentului crește ușor (A).

Pedersen S. și colab. a arătat că dozele mici de ICS reduc frecvența exacerbărilor și nevoia de agoniști beta2-adrenergici, îmbunătățesc parametrii FVD, dar sunt necesare doze mari de aceste medicamente pentru un control mai bun al procesului inflamator în căile respiratorii și reducerea maximă a hiperreactivității bronșice.

Până de curând, ICS nu era folosit pentru a trata exacerbările astmului, deoarece le-a considerat mai puțin eficiente în exacerbare decât corticosteroizii sistemici. O serie de studii indică eficiența ridicată a administrării corticosteroizilor sistemici în exacerbările astmului (nivel de dovezi A). Cu toate acestea, începând cu anii 90 ai secolului trecut, când au apărut noi ICS active (EUD și AF), acestea au început să fie utilizate pentru tratarea exacerbărilor astmului. O serie de studii clinice au arătat că eficacitatea ICS BUD și AF în doze mari într-un curs scurt (2-3 săptămâni) nu diferă de eficacitatea dexametazonei în tratamentul exacerbărilor ușoare și severe ale astmului. Utilizarea ICS în timpul exacerbării astmului face posibilă realizarea normalizării stării clinice a pacienților și a indicatorilor funcției respiratorii fără a provoca efecte sistemice secundare.

În majoritatea studiilor, s-a constatat o eficacitate moderată a ICS în tratamentul exacerbărilor astmului, care a variat între 50 și 70% cu utilizarea unei doze duble (a dozei de terapie de bază) de FA și o creștere a eficacității de tratament cu utilizarea suplimentară a beta 2 prelungit - salmeterolul agonist cu 10-15%. În conformitate cu recomandările consensului internațional cu privire la tratamentul astmului bronșic, o alternativă la creșterea dozei de medicament dacă este imposibil să se asigure un control optim al astmului cu ICS în doze mici și medii este numirea β- cu acțiune îndelungată agoniști.

Îmbunătățirea efectului ICS atunci când este combinată cu agoniști beta2-adrenoreceptori prelungiți la pacienții cu BPOC a fost dovedită într-un studiu dublu-orb controlat randomizat TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-action beta2-agonists), care a inclus 1465 de pacienți. Pe fondul terapiei combinate (FP 500 mcg + salmeterol 50 mcg de 2 ori pe zi), frecvența exacerbărilor BPOC a scăzut cu 25% comparativ cu placebo. Terapia combinată a oferit un efect mai pronunțat la pacienții cu BPOC severă, la care în care FEV1 inițial era mai mic de 50% din a.

Eficacitatea medicamentelor utilizate în AD depinde în mare măsură de mijloacele de livrare. , ce afectează depunerea medicamentului în căile respiratorii. Depunerea pulmonară a medicamentelor utilizând diferite sisteme de administrare variază de la 4 la 60% din doza administrată. Există o relație clară între depunerea pulmonară și efectul clinic al medicamentului. Inhalatoarele cu aerosoli cu doză măsurată (MDI), introduse în practica clinică în 1956, sunt cele mai frecvente dispozitive de inhalare. Când se utilizează MDI, aproximativ 10-30% din medicament (dacă este inhalat fără distanțier) intră în plămâni și apoi în circulația sistemică. Majoritatea medicamentului, care este de aproximativ 70 până la 80%, se depune în gură și laringe și este înghițit. Erorile în utilizarea MDI ajung la 60%, duc la administrarea insuficientă a medicamentului în căile respiratorii și, prin urmare, reduc eficacitatea terapiei ICS. Utilizarea unui distanțier permite reducerea distribuției medicamentului în cavitatea bucală cu până la 10% și optimizarea aportului de substanță activă în căile respiratorii, deoarece nu necesită coordonarea absolută a acțiunilor pacienților.

Cu cât BA este mai severă la un pacient, cu atât este mai puțin eficientă terapia cu aerosoli de dozare convențională, deoarece doar 20-40% dintre pacienți pot reproduce tehnica corectă de inhalare atunci când le utilizează. În acest sens, recent, au fost creați noi inhalatoare care nu necesită pacientul să coordoneze mișcările în timpul inhalării. În aceste dispozitive de livrare, administrarea medicamentului este activată prin inhalarea pacientului, acesta este așa-numitul BOI (Breathe Operated Inhaler) - un inhalator activat prin inhalare. Acestea includ inhalatorul Easi-Breath (respirație ușoară a vântului). În prezent, Beklazon Eco Light Breath este înregistrat în Ucraina. Inhalatoare de pulbere uscată (Dipichaler (Flohal, Budekort), disc (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizatoare - dispozitive de administrare care asigură doza optimă de ICS și reduc efectele secundare nedorite ale terapiei. BUD, utilizat prin Turbuhaler, are același efect, ca o doză dublată de ECU în aerosoli măsurați.

Inițierea timpurie a terapiei antiinflamatorii cu ICS reduce riscul modificărilor ireversibile ale căilor respiratorii și ameliorează evoluția astmului. Inițierea tardivă a tratamentului ICS are ca rezultat rezultate mai mici ale testelor funcționale (dovezi C).

Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, START (Tratamentul cu steroizi inhalatori ca terapie regulată în studiul astmului timpuriu) a arătat că cu cât este începută terapia de bază pentru BA ICS, cu atât boala progresează mai ușor. Rezultatele START au fost publicate în 2003. Eficacitatea terapiei timpurii pentru EUD a fost confirmată de o creștere a indicatorilor funcției respirației externe.

Tratamentul pe termen lung cu ICS îmbunătățește sau normalizează funcția pulmonară, reduce fluctuațiile zilnice ale debitului expirator de vârf, nevoia de bronhodilatatoare și GCS pentru utilizare sistemică, până la anularea completă a acestora. Mai mult, cu utilizarea prelungită a medicamentelor, frecvența exacerbărilor, internărilor și mortalității pacienților scade.

Hefectele adverse ale ICS sau siguranța tratamentului

În ciuda faptului că ICS are un efect local asupra căilor respiratorii, există informații contradictorii despre manifestarea efectelor sistemice nedorite (NE) ale ICS, de la absența acestora până la manifestări pronunțate care prezintă un risc pentru pacienți, în special pentru copii. Aceste NE includ suprimarea funcției cortexului suprarenalian, efecte asupra metabolismului osos, vânătăi și subțierea pielii, candidoză orală și formarea cataractei.

S-a dovedit în mod convingător că terapia ICS pe termen lung nu duce la o schimbare semnificativă a structurii țesutului osos, nu afectează metabolismul lipidic, starea sistemului imunitar și nu crește riscul de a dezvolta cataractă subcapsulară. Cu toate acestea, întrebările referitoare la impactul potențial al ICS asupra ratei de creștere liniară a copiilor și a stării sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA) continuă să fie discutate.

Manifestările efectelor sistemice sunt determinate în principal de farmacocinetica medicamentului și depind de cantitatea totală de GCS primită în circulația sistemică (biodisponibilitate sistemică)și valoarea clearance-ului GCS. Prin urmare, principalul factor care determină eficacitatea și siguranța ICS este selectivitatea medicamentului pentruîn raport cu căile respiratorii - prezența ridicatăunele activități antiinflamatorii locale și activitate sistemică scăzută (Tabelul 2).

masa 2 ... Selectivitatea ICS și activitatea sistemică a ICS

ICS	Activitate locală	Activitatea sistemică	Raportul de activitate local / sistemic
BUD	1,0	1,0	1,0
BDP	0,4	3,5	0,1
FLU	0,7	12,8	0,05
TAA	0,3	5,8	0,05

Siguranța ICS este determinată în principal debiodisponibilitatea sa din tractul gastro-intestinal și este invers proporțională cu acesta. Pebiodisponibilitatea orală a diferitelor ICS variază de la mai puțin de 1% la 23%. Hai sa luamÎndepărtarea distanțierului și clătirea gurii după inhalare reduc semnificativ biodisponibilitatea orală.disponibilitatea (nivelul dovezilor B). Biodisponibilitatea orală este aproape zero pentru AF și 6-13% pentru EUD, iar biodisponibilitatea prin inhalare a ICS estevariază de la 20 (FP) la 39% (FLU).

Biodisponibilitatea sistemică a ICS este suma inhalării și a biodisponibilității orale. În BDP, biodisponibilitatea sistemică este de aproximativ 62%, ceea ce este ușor mai mare decât cea a altor ICS.

ICS au un clearance rapid, valoarea sa coincide aproximativ cu valoarea fluxului sanguin hepatic și acesta este unul dintre motivele manifestărilor minime ale NE sistemice. După trecerea prin ficat, ICS intră în circulația sistemică în principal sub formă de metaboliți inactivi, cu excepția metabolitului activ al BDP - beclometazonă 17-monopropionat (17-BMP) (aproximativ 26%) și doar o mică parte ( de la 23% TAA la mai puțin de 1% FP) - sub forma unui medicament nemodificat. Primul pasaj prin ficat inactivează aproximativ 99% din FA și MF, 90% din BUD, 80-90% din TAA și 60-70% din BDP. Activitatea metabolică ridicată a noilor ICS (FP și MF, fracția principală care asigură activitatea lor sistemică nu depășește 20% din doza luată (de regulă, nu depășește 750-1000 μg / zi)) poate explica profilul lor de siguranță mai bun comparativ cu alte ICS. și probabilitatea de a dezvolta evenimente adverse semnificative din punct de vedere clinic este extrem de scăzută și, dacă există, sunt de obicei ușoare și nu necesită întreruperea tratamentului.

Toate efectele sistemice enumerate ale ICS sunt o consecință a capacității lor, ca agoniști ai receptorilor GCS, de a influența reglarea hormonală în HPA. Prin urmare, preocupările medicilor și ale pacienților asociate cu utilizarea ICS pot fi pe deplin justificate. În același timp, unele studii nu au demonstrat un efect semnificativ al ICS asupra HPA.

De mare interes este MF, un nou ICS cu o activitate antiinflamatoare foarte mare, care nu are biodisponibilitate. În Ucraina, este reprezentat doar de spray nazal Nazonex.

Unele efecte tipice ale corticosteroizilor nu au fost observate niciodată cu utilizarea corticosteroizilor, cum ar fi cele asociate cu proprietățile imunosupresoare ale acestei clase de medicamente sau cu dezvoltarea cataractei subcapsulare.

Tabelul 3. CUstudii comparative ale ICS, care au inclus determinarea efectului terapeuticLaTși activitatea sistemică bazată pe cortizolul seric inițial sau testul de stimulare analogică ACTH.

Numărul de pacienți	ICS / doză zilnică μg de două medicamente	Eficiență (PSV dimineața *)	Activitatea sistemică
672 de adulți	FP / 100, 200, 400, 800 iBDP / 400	FP 200 = BDP 400	FP 400 = BDP 400
36 de adulți	BDP / 1500 și BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD - fără efect
398 copii	BDP / 400 și FP / 200	FP> BDP	FP = BDP - fără efect
30 de adulți	BDP / 400 și BUD / 400	BDP = BUD	BDP = BUD - fără efect
28 de adulți	BDP / 1500 și BUD / 1600	BDP = BUD	BDP = BUD
154 adulți	BDP / 2000 și FP / 1000	FP = BDP	BDP> FP
585 de adulți	BDP / 1000 și FP / 500	FP = BDP	FP = BDP - fără efect
274 de adulți	BDP / 1500 și FP / 1500	FP> BDP	BDP = FP - fără efect
261 adulți	BDP / 400 și FP / 200	FP = BDP	BDP> FP
671 de adulți	BUD / 1600 și FP / 1000,2000	FP 1000> BUD, FP 2000> BUD	FP 1000 = BUD, FP 2000> BUD
134 de adulți	BDP / 1600 și FP / 2000	FP = BDP	FP> BDP
518 adulți	BUD / 1600 și FP / 800	FP> BUD	BUD> FP
229 copii	BUD / 400 și FP / 400	FP> BUD	BUD> FP
291 de adulți	TAA / 800 și FP / 500	FP> TAA	FP = TAA
440 de adulți	FLU / 1000 și FP / 500	FP> FLU	FP = FLU
227 adulți	BUD / 1200 și FP / 500	BUD = FP	BUD> FP

Notă: * Debitul expirator de vârf al PSV

Dependența efectului sistemic al ICS asupra dozeimedicamentul nu este evident, rezultatele cercetării sunt contradictorii (tabelul 3). NuÎn ciuda întrebărilor care apar, cazurile clinice prezentate ne fac să ne gândim la siguranțăriscul terapiei pe termen lung cu doze mari de ICS. Probabil că există pacienți foarte sensibili la terapia cu steroizi. Programaredozele mari de ICS la astfel de persoane pot provoca o incidență crescută a sistemuluiefecte secundare. Factorii care determină sensibilitatea ridicată a pacientului la GCS sunt încă necunoscuți. Se poate observa doar că numărul acestorapacienții sunt extrem de mici (4 cazuri descrise per16 milioane de pacienți / ani de utilizare numaiFP din 1993).

Cea mai mare îngrijorare este potențialul pentru ICS de a influența creșterea copiilor, deoarece aceste medicamente sunt de obicei utilizate pentru o lungă perioadă de timp. Creșterea copiilor cu BA care nu primesc GCS sub nicio formă poate fi influențată de o serie de factori, cum ar fi: atopia concomitentă, severitatea astmului, sexul și alții. Astmul copilariei este probabil asociat cu unele stunting, deși nu duce la o scădere a creșterii finale a adulților. Datorită numeroșilor factori care afectează creșterea la copiii cu AD, cercetări dedicate cauzată de efectul ICS sau al corticosteroizilor sistemici asupra creșterii,au rezultate contradictorii.

Efectele secundare locale ale ICS includ: candidoză a cavității bucale și a orofaringelui, disfonie, uneori tuse rezultată din iritarea căilor respiratorii superioare, bronhospasm paradoxal.

Atunci când se iau doze mici de ICS, incidența efectelor secundare locale este scăzută. Astfel, candidoza orală apare la 5% dintre pacienții care utilizează doze mici de ICS și la până la 34% dintre pacienții care utilizează doze mari de aceste medicamente. Disfonia este observată la 5-50% dintre pacienții care utilizează ICS; dezvoltarea sa este asociată și cu doze mai mari de medicamente. În unele cazuri, atunci când se utilizează ICS, se poate dezvolta o tuse reflexă. Bronhospasmul paradoxal se poate dezvolta ca răspuns la administrarea ICS, efectuată cu ajutorul AIM. În practica clinică, administrarea medicamentelor bronhodilatatoare maschează adesea acest tip de bronhoconstricție.

Astfel, ICS a fost și rămâne piatra de temelie a terapiei BA la copii și adulți. Siguranța utilizării pe termen lung a dozelor mici și medii de ICS este fără îndoială. Administrarea pe termen lung a dozelor mari de ICS poate duce la dezvoltarea efectelor sistemice, dintre care cele mai semnificative sunt încetinirea RCP la copii și suprimarea funcției suprarenale.

Cele mai recente recomandări internaționale pentru tratamentul astmului la adulți și copii sugerează prescrierea terapiei combinate cu ICS și beta-2-agoniști cu acțiune îndelungată în toate cazurile în care utilizarea dozelor mici de ICS nu oferă un efect. Fezabilitatea acestei abordări este confirmată nu numai de eficiența sa mai mare, ci și de profilul său de siguranță mai bun.

Numirea unor doze mari de ICS este recomandabilă numai dacă terapia combinată este ineficientă. Probabil, în acest caz, decizia de a utiliza doze mari de ICS ar trebui luată de un pneumolog sau alergolog. După realizarea efectului clinic, se recomandă titrarea dozei de ICS la cea mai mică doză eficientă. În cazul terapiei de lungă durată a astmului cu doze mari de ICS, este necesară efectuarea monitorizării siguranței, care poate include măsurarea RCP la copii și determinarea nivelului de cortizol dimineața.

Cheia succesului terapiei este relația pacientului cu medicul și atitudinea pacientului față de respectarea tratamentului.

Amintiți-vă că acesta este un cadru general. O abordare individuală a tratamentului pacienților cu BA nu este exclusă, atunci când medicul alege medicamentul, regimul și doza numirii acestuia. Dacă medicul, pe baza recomandărilor acordurilor privind gestionarea astmului, este ghidat de cunoștințele sale, de informațiile existente și de experiența personală, atunci succesul tratamentului este garantat.

LITERATURA

1. Strategia globală pentru gestionarea și prevenirea astmului. Institutele Naționale de Sănătate, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. Revizuită în 2005. Publicația NIH 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Eficacitatea corticosteroizilor inhalatori în astm. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pct. 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Experiență clinică cu propionat de fluticazonă în astm: o meta-analiză a eficacității și a activității sistemice în comparație cu budesonida și dipropionatul de beclometazonă la jumătate din doza de micrograme sau mai puțin. Respir. Med. 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W și colab. Intervenție timpurie cu budesonidă în astmul persistent ușor: un studiu randomizat, dublu-orb. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Principalele prevederi ale raportului grupului de experți EPR-2: direcții de conducere în diagnosticul și tratamentul astmului bronșic. Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui. Publicația NIH N 97-4051A. Mai 1997 / Per. ed. UN. Choi. M., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoizii inhibă proliferarea și secreția interleukinei 4 și interleukinei 5 prin linii celulare de tip T-helper specifică aeroalergenilor. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S și colab. Efectul inhibitor al glucocorticoizilor activi local asupra producției de IL4, IL5 și interferon gamma de către celulele T CD4 + primare cultivate. J. Alergie Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Farmacokinetik și proprietăți farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalatori în rela eficiență și siguranță. Respir med 1997; 91 (supl. A): 22-28.

8. Johnson M. Farmacodinamica și farmacocineticile glucocorticoizilor inhalatori. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Astmul cronic tratat cu aerosoli hidrocortizon. Lancet 1956: 807.

10. Grupul de cercetare a Programului de gestionare a astmului copilăriei. Efectele pe termen lung ale budesonidei sau nedocromilului la copiii cu astm // N. Engl. J.Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, No. 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. și colab. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, No. 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Siguranța corticosteroizilor inhalatori și intranazali: lecții pentru noul mileniu // Siguranța medicamentelor. - 2000. - Vol. 23. - P. 11–33.

13. Smolenov I.V. Siguranța glucocorticosteroizilor inhalați: noi răspunsuri la întrebări vechi // Atmosferă. Pneumologie și alergologie. 2002. Nr. 3. - C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P și colab. Studiu randomizat, dublu bling, controlat placebo al propionatului de Fluticazonă la pacientul cu boli pulmonare obstructive cronice moderate până la severe: studiul ISOLDE. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhalare glucocorticosteroizi în tratamentul astmului bronșic // Pneumologie. –1995. - Volumul 5.- P. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. O meta-analiză a efectului corticosteroizilor orali și inhalatori asupra creșterii // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. - P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dizolvarea, legarea țesuturilor și kinetikele legării receptorilor glucocorticoizilor inhalați. Eur Respir J 1993; 6 (supl. 17): 584S.

18. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glicocortico-steroizilor inhalatori moderni // Pneumologie. 1999. Nr. 2. S. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. și colab. Conjugarea reversibilă cu budesonidă a acizilor grași: mecanism nou pentru retenția prelungită a steroizilor aplicați local în țesutul căilor respiratorii // Drug.metabol. Dispune. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Formarea reversibilă a esterilor de acizi grași ai budesonidei, un glucocorticoid anti-astm, în microsomii pulmonari și hepatici umani // Medicament. Metabolic. Dispune. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. și colab. Relația dintre țesutul pulmonar și concentrațiile plasmatice ale budesonidei inhalate // Medicament Biopharm. Dispune. 1993; 14: 455-459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. ș.a. J. Respir. Celulă. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Depunerea pulmonară a budesonidei de la Turbuhaler este de două ori mai mare decât a unui inhalator cu doză măsurată sub presiune p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Proprietăți farmacocinetice și farmacodinamice ale corticosteroizilor inhalați în raport cu eficacitatea și siguranța // Respir. Med. 1997; 91 (Supliment. A): 22-28

24. Jackson W. F. Terapia cu budesonide nebulizate în astm bronșic Revizuirea științifică și practică. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward W. J., Garcia-Zarco M. și colab. Absorbția gastro-intestinală a budesonidei inhalate și beclometazonă: are vreun efect sistemic semnificativ? // Sunt. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (nr. 4 partea 2): A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. și colab. Dispozitivul de inhalare influențează depunerea pulmonară și efectul bronhodilatator al terbutalinei // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Doză mare de propionat de fluticazonă, 1 mg pe zi, comparativ cu propionat de fluticazonă, 2 mg pe zi, sau budesonidă, 1,6 mg pe zi, la pacienții cu astm cronic sever // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8 (4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. și colab. Steroizi inhalatori cu doze mari la astmatici: câștig moderat de eficacitate și suprimarea axei hipotalamohipofizo-suprarenale (HPA) // Eur. Respir. J. -1994. - Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo J. L. și colab. Un studiu de dozare a propionatului de fluticazonă la pacienții adulți cu astm moderat // Piept. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. și colab. Beclometazonă dipropionat: biodisponibilitate absolută, farmacocinetică și metabolism după administrarea intravenoasă, orală, intranazală și inhalată la om // J. Clin. Farmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. și colab. Evoluția farmacocinetică și farmacodinamică de propionat de fluticazonă după administrarea inhalatătion // Eur. J. Clin. Farmacol. - 1999. - Vol. 53.- P. 459-467.

31. Ninan T.K., Russell G. Astm, tratament cu corticosteroizi inhalatori și creștere, Arch. Dis. Copil. –1992. - Vol. 67 (6). - P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. O comparație a eficacității și siguranței corticosteroizilor inhalatori în astm // Eur. J. Alergie. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). - P.1-34

33. Thompson P. I. Livrarea medicamentului către căile respiratorii mici // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. O revizuire actualizată a proprietăților sale farmacologice și a eficacității terapeutice în astm și rinită // Medicamente. –1992. - v. 44. - Nr. 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J și colab. Salmeterol combinat și Fluticazonă în tratamentul bolii pulmonare obstructive cronice: un studiu controlat randomizat. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Evaluarea inflamației căilor respiratorii în astm / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez și colab. // Sunt. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V. 157. - P. 184-187.

37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Eficiența și siguranța corticosteroizilor inhalatori în tratamentul inflamației astmului bronșic // Astm și alergie. - 2002. Nr. 2. - P. 21 - 26.

38. Eficacitatea și siguranța corticosteroizilor inhalatori în controlul atacurilor de astm acut la copiii tratați în secția de urgență: studiu comparativ controlat cu prednisolon oral / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein și colab. // J. Alergie Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P. 605 - 609.

39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Mijloace pentru administrarea medicamentelor în căile respiratorii în astmul bronșic // Știri medicale rusești. -2003. Nr. 1. S. 15-21.

40. Nicklas RA. Bronhospasm paradoxal asociat cu utilizarea beta-agoniștilor inhalatori. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Astm: mecanisme de bază și management clinic. Ed. P. J. Barnes. Londra 1992, p. 701-722

42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. și colab. Comparația a două tratamente cu aerosoli cu doze mari de corticosteroizi, dipropionatul de beclometazonă (1500 mcg / zi) și budesonida (1600 mcg / zi), pentru astmul cronic // Toracele. - 1986. - Vol. 41. - P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. ș.a. - 1993.– Vol. 48. - P. 967-973.

44. Siguranța corticosteroizilor inhalatori și intranazali: lecții pentru noul mileniu // Siguranța medicamentelor. –2000. - Vol. 23. - P. 11–33.

45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Creșterea copiilor prepubertari cu astm ușor tratați cu dipropionat de beclometazonă inhalat // Am. J.Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P. 1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Efectul dipropionatului de beclometazonă inhalat asupra funcției axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale la copiii cu astm // Pediatrie. - 1983. - Vol. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoizi și creștere la copii astmatici // Pediatr. Alergie Immunol. - 1995. - Vol. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Funcția adrenocorticală la copiii cu doze mari de terapie cu aerosoli cu steroizi // Alergie. - 1987. - Vol.42. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A. D., Conway E., Honor J. W. Funcția suprarenală în astm // Arch. Dis. Copil. –1990. - Vol. 65. - P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Creșterea și astmul copilăriei // Arh. Dis. Copil. - 1986. - Vol. 61 (11). - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Supresia suprarenalei, evaluată printr-un test de adrenocorticotropină cu doză mică și creștere la copiii astmatici tratați cu steroizi inhalatori // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - P. 652 - 657.

52. Prahl P. Supresia suprarenocorticală după tratamentul cu dipropionat de beclometazonă și budesonidă // Clin. Exp. Alergie. - 1991. - Vol. 21.– P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Secreția de cortizol diurnă în timpul terapiei cu dipropionat de beclometazonă inhalat la copiii cu astm // J. Pediatr. –1991. - Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. și colab. Purpura și subțierea dermică asociate cu doze mari de corticosteroizi inhalatori // BMJ. - 1990. Vol.300. - P. 1548-1551.

Glucocorticosteroizi inhalatori în tratamentul astmului bronșic

În prezent, glucocorticosteroizii inhalatori (ICS) sunt cele mai eficiente medicamente pentru terapia de bază a astmului bronșic (BA). Un număr mare de studii au dovedit capacitatea ICS de a reduce severitatea simptomelor astmului, de a îmbunătăți funcția respirației externe (FVD), de a reduce hiperreaptivitatea bronșică, ducând în cele din urmă la o îmbunătățire a calității vieții.

Următoarele ICS sunt utilizate în prezent în practica clinică pentru astm (Tabelul 1):

Dipropionat de beclometazonă (BDP);

Budesonid (BUD);

Triamcinolonă acetonidă (TA);

Flunisolidă (FLU);

Propionat de fluticazonă (FP).

Mecanismul de acțiune al ICS

Pentru ca efectul antiinflamator să apară, molecula de glucocorticosteroid (GCS) trebuie să activeze receptorul intracelular. Moleculele GCS, depuse în timpul inhalării pe suprafața epiteliului căilor respiratorii, datorită lipofilicității lor, se difuzează prin membrana celulară și pătrund în citoplasma celulei. Acolo interacționează cu regiunea de legare a receptorului de steroizi, formând un complex receptor GCS. Acest complex activ, datorită formării unui dimer, pătrunde în membrana nucleară și se leagă de gena țintă într-un site numit element de răspuns GCS. Ca rezultat, GCS afectează transcrierea genelor, suprimând

^ A.B. Siruri de caractere

Departamentul de farmacologie clinică, Universitatea de Stat din Rusia

Criptografia moleculelor pro-inflamatorii sau prin creșterea transcrierii moleculelor antiinflamatorii. Acest proces se numește transactivare.

La sfârșitul interacțiunii, complexul receptor este detașat de ADN sau factorul de transcripție, componenta GCS este eliberată și metabolizată și

Tabelul 1. Preparatele ICS

Formular de eliberare valid

numele substanței (doză unică, mcg)

Beklazon Eco

Beklazon Eco Light Breathing

Becklojet

Becloforte

Benacort

Pulmicort

suspensie

Pulmicort

turbuhaler

Flixotid Seretide *

BDP DAI (100, 250)

BDP AIM, activat inspirator (100, 250)

BDP DAI cu distanțier (250)

BDP DAI (250)

BDP DAI (50, 100)

BUD DPI (200)

BUD Suspensie pentru inhalare printr-un nebulizator (250, 500 μg / ml)

BUD DPI (100, 200)

FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)

Symbicort

turbuhaler *

Salme - DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), AIM (25/50, + FP 25/125, 25/250)

BUD + DPI (80 / 4,5; 160 / 4,5) + pentru-moterol

Legenda: AIM - inhalator de aerosoli măsurat, DPI - inhalator de pulbere măsurat. * Preparate combinate care conțin ICS și un β2-agonist cu acțiune îndelungată.

Farmacologie clinică

Tabelul 2. Parametrii farmacocinetici ai ICS (conform Expert Panel Report-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)

Farmacocinetice BDP BUD TA FLU FP

indicatori

Biodisponibilitate orală,% 20 11 23 20<1

Biodisponibilitate prin inhalare,% 25 28 22 39 16

Fracția liberă a medicamentului în plasmă,% 13 12 29 20 10

?! § o k l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Activitate locală * 600 980 3 О 3 О 1200

Timp de semi-disociere cu receptorul GCS, h 7,5 5,1, 9 3, 3,5 10,5

Afinitate pentru receptorul GCS ** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Eliberarea sistemului, l / h 230 84 37 58 69

* În testul McKenzie, unde activitatea dexametazonei este luată ca 1. ** Comparativ cu dexametazona.

receptorul intră într-un nou ciclu de funcționare.

Farmacocinetica ICS

ICS diferă în raportul dintre acțiunea sistemică și activitatea antiinflamatorie locală, care este adesea evaluată de efectul vasoconstrictor al medicamentelor asupra pielii (testul McKenzie).

Activitatea locală a ICS este determinată de următoarele proprietăți:

Lipofilicitate;

Capacitatea de a rămâne în țesuturi;

Afinitate tisulară nespecifică (fără receptor);

Afinitate pentru receptorii GCS;

Gradul de inactivare primară în ficat;

Durata comunicării cu celulele țintă.

Parametrii farmacocinetici ai ICS sunt prezentați în tabel. 2.

Biodisponibilitatea ICS este suma biodisponibilității dozei absorbite din

tractului gastro-intestinal (GI) și biodisponibilitatea dozei absorbite din plămâni. Atunci când se utilizează un PAMI (fără distanțier), aproximativ 10-20% din doza de medicament intră în plămâni și apoi în circulația sistemică și cea mai mare parte (aproximativ 80%) este înghițită. Biodisponibilitatea sistemică finală a acestei fracții depinde de efectul primului pasaj prin ficat. Siguranța medicamentului este determinată în principal de biodisponibilitatea sa din tractul gastro-intestinal și este invers proporțională cu acesta.

Măsurile care reduc sedimentarea medicamentului în orofaringe (utilizarea unui distanțier activat prin inhalarea AIM, clătirea gurii și gâtului după inhalare) reduc semnificativ biodisponibilitatea orală a ICS. Teoretic este posibil să se reducă cantitatea de GCS care intră în sânge din plămâni dacă metabolismul său în plămâni este crescut, dar și puterea acțiunii locale scade.

ICS diferă, de asemenea, prin lipofilicitate. Cel mai lipofil medicament este FP, urmat de BDP și BUD, în timp ce TA și FLU sunt medicamente hidrofile.

Eficacitatea clinică a ICS

Un interes considerabil este alegerea dozei zilnice de ICS, ca urmare a numirii căreia se poate obține un efect rapid și stabil.

Doza de ICS necesară pentru prevenirea exacerbărilor astmului poate diferi de cea necesară pentru controlul simptomelor astmului stabil. S-a demonstrat că dozele mici de ICS reduc în mod eficient frecvența exacerbărilor și nevoia de agoniști P2, îmbunătățesc parametrii FVD, reduc severitatea inflamației în căile respiratorii și hiperreaptivitatea bronșică, dar pentru un control mai bun al inflamației și reducerea maximă a bronhiilor hipersensibilitate, sunt necesare doze mari.

PS IHKS. În plus, controlul BA poate fi realizat mult mai rapid cu utilizarea unor doze mai mari de ICS (nivel de evidență A). Cu toate acestea, odată cu creșterea dozei de ICS, crește probabilitatea de efecte adverse sistemice (NE). Cu toate acestea, ICC cu doză mică până la moderată rareori cauzează NE semnificativ clinic și au un raport bun risc / beneficiu (dovezi A).

Toate acestea indică necesitatea ajustării terapiei ICS (dozare, schimbarea medicamentului sau a dispozitivului de administrare) în funcție de starea pacientului și luând în considerare profilul farmacocinetic al ICS. Iată principalele poziții ale dovezilor medicale referitoare la utilizarea ICS în AD.

Toate medicamentele ICS în doze echipotente sunt la fel de eficiente (nivel de dovezi A).

Datele privind răspunsul la doză ale efectelor FA sunt controversate. Astfel, unii autori remarcă creșterea lor dependentă de doză, în timp ce în alte studii utilizarea dozelor mici (100 μg / zi) și mari (1000 μg / zi) de AF este aproape la fel de eficientă.

Studiul randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo START (Tratamentul cu steroizi inhalatori ca terapie regulată în studiul astmului precoce) a fost conceput pentru a răspunde la întrebarea beneficiilor prescripției timpurii a ICS (budesonidă) la pacienții cu astm ușor. Analiza dinamicii FVD a confirmat efectul favorabil al terapiei ICS precoce.

Atunci când se utilizează ICS de 4 ori pe zi, eficacitatea lor este ușor mai mare decât atunci când se utilizează de 2 ori pe zi (nivel de evidență A).

În cazul unui control insuficient al BA, adăugarea unui medicament de altă clasă la ICS este preferabilă creșterii dozei de ICS (nivel de evidență A). Cel mai eficient recunoscut

o combinație de ICS cu β2-agoniști cu acțiune îndelungată (salmeterol sau formoterol).

Pacienții cu astm bronșic foarte sever care necesită aport constant de corticosteroizi sistemici trebuie să primească și corticosteroizi (nivel de evidență A).

O serie de linii directoare conțin o recomandare de a dubla dozele de ICS în caz de exacerbare a astmului, dar această recomandare nu se bazează pe nicio dovadă. Dimpotrivă, recomandarea de a prescrie corticosteroizi sistemici pentru exacerbarea astmului se referă la nivelul dovezilor A.

Siguranța ICS

Problema studierii siguranței ICS este deosebit de relevantă, având în vedere numărul de pacienți care suferă de BA și sunt obligați să ia ICS ani de zile.

NE sistemice în ICS sunt diferite și depind de doza lor, de parametrii farmacocinetici și de tipul de inhalator. Potențialele NE sistemice includ:

Suprimarea sistemului hipotalamo-hipofizo-suprarenal (HPA);

Scăderea ratei de creștere liniară la copii;

Efect asupra metabolismului osos;

Efecte asupra metabolismului lipidic;

Dezvoltarea cataractei și a glaucomului. Cel mai frecvent subiect de discuție

rămâne efectul asupra HPA și rata de creștere liniară la copii.

Influența asupra HGNS

Cele mai sensibile teste pentru evaluarea funcției HPA includ: monitorizarea nivelurilor serice de cortizol în timpul zilei; măsurarea cortizolului în urină colectată peste noapte sau pe zi; test cu stimularea hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

Efectul diferitelor CPI asupra HPA a făcut obiectul multor studii. Rezultatele lor au fost adesea contradictorii.

Farmacologie clinică

Astfel, la voluntarii adulți, s-a observat că BDP are un efect mai mare asupra HPA decât BUD, măsurat prin excreția zilnică de cortizol în urină. Într-un alt studiu, BDP, BUD, TA și AF, la o doză de 2000 μg / zi, au provocat supresie semnificativă statistic a cortizolului plasmatic, cu AF în cea mai mare măsură. În cel de-al treilea studiu, când s-au comparat aceleași doze de FP și BDP (1500 μg / zi), utilizate timp de 1 an pentru tratamentul astmului bronșic moderat și sever, nu au existat diferențe între grupuri în starea HPA (niveluri plasmatice de cortizol și excreția de cortizol urinar).

Astfel, capacitatea de a inhiba HPA a fost demonstrată pentru toate ICS (în special în doze mari) și sa concluzionat că este important să se utilizeze doza minimă de ICS necesară pentru a menține controlul asupra simptomelor BA.

Efect asupra ratei de creștere liniară la copii

În studiul START, rata de creștere liniară la copiii cu vârsta cuprinsă între 5-15 ani cu tratament cu budesonidă a fost semnificativ mai mică decât în ​​cazul placebo: diferența dintre grupuri a fost de 0,43 cm pe an. Trebuie remarcat faptul că întârzierea creșterii nu a fost semnificativ diferită între copiii cărora li s-a administrat budesonidă la doze de 200 sau 400 mcg / zi. Întârzierea creșterii a fost mai pronunțată în primul an de tratament și apoi a scăzut. Date similare au fost obținute în alte studii pe termen lung ale ICS la copii cu astm.

NE locale

ICS NE locale includ candidoză a cavității bucale și orofaringe, disfonie, tuse rezultată din iritarea tractului respirator superior, bronhospasm paradoxal.

Când se iau doze mici de ICS, incidența NE locale este scăzută. Astfel, candidoza cavității bucale apare la 5% dintre pacienți.

pacienții care utilizează doze mici de ICS și, atunci când utilizează doze mari, frecvența acestuia poate ajunge la 34%. Disfonie este observată la 5-50% dintre pacienții care utilizează ICS și este, de asemenea, asociată cu doze mari.

În unele cazuri, este posibil să se dezvolte o tuse reflexă sau chiar bronhospasm paradoxal ca răspuns la inhalarea corticosteroizilor. În practica clinică, utilizarea bronhodilatatoarelor maschează adesea acest tip de bronhoconstricție. Atunci când se utilizează MDI care conțin freon, aceste NE pot fi asociate cu temperatură scăzută (efect de freon rece) și viteză mare a fluxului de aerosoli la ieșirea din cartuș, precum și cu hiperreactivitate a căilor respiratorii la efectul medicamentului sau componente suplimentare ale aerosolului . Pentru MDI fără CFC (de exemplu, Beklazon Eco), sunt caracteristice o viteză mai mică și o temperatură mai ridicată a aerosolului, ceea ce reduce probabilitatea de tuse reflexă și bronhospasm.

Pentru a preveni dezvoltarea NE local, pacienții care iau ICS în mod regulat ar trebui să se clătească gura cu apă și să utilizeze un distanțier după inhalare (nivel de dovadă A). Când utilizați un PAM cu un distanțier, nu este nevoie să coordonați inhalarea și să apăsați balonul. Particulele mari ale medicamentului se așează pe pereții distanțierului, reducând astfel depunerea acestuia pe membrana mucoasă a gurii și a faringelui și, în consecință, minimizând absorbția sistemică a ICS. Eficacitatea combinației AIM cu un distanțier este comparabilă cu cea a utilizării nebulizatoarelor.

Influența vehiculelor de livrare a ICS asupra eficacității terapiei BA

Principalul avantaj al căii de inhalare pentru administrarea de corticosteroizi direct în căile respiratorii este crearea mai eficientă a concentrațiilor mari de medicament în căile respiratorii și minimizarea

NE întunecate. Eficacitatea terapiei prin inhalare pentru astm depinde în mod direct de depunerea medicamentului în tractul respirator inferior. Depunerea pulmonară a medicamentelor atunci când se utilizează diferite dispozitive de inhalare variază între 4 și 60% din doza măsurată.

Dintre toate dispozitivele de inhalare, MDI-urile convenționale sunt cele mai puțin eficiente. Acest lucru se datorează dificultăților de a efectua inhalarea și, mai ales, a sincronizării inhalării și a apăsării pe cutie. Doar 20-40% dintre pacienți pot reproduce tehnica corectă de inhalare folosind PAMI convenționale. Această problemă este deosebit de acută la vârstnici, copii, precum și la formele severe de astm.

Utilizarea unui distanțier sau a altor tipuri de inhalatoare care nu necesită o coordonare precisă a mișcărilor în timpul inhalării de la pacient poate rezolva problemele cu tehnica de inhalare. Astfel de dispozitive includ DPI (turbuhaler, multidisk etc.) și AIM, activate prin inhalare (Beklazon Eco Light Breathing).

Inhalatoarele moderne de pulbere cu doze multiple (turbuhaler, multidisk) pot crește depunerea pulmonară a medicamentelor de aproximativ 2 ori comparativ cu AIM. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că un număr de pacienți, din motive subiective sau obiective, nu pot utiliza DPI, în plus, distribuția lor este limitată de costul ridicat.

MDI-urile activate de inspirație sunt reprezentate în Rusia de un dispozitiv de inhalare numit Light Breathing. Sub forma unui astfel de inhalator, este produs ICS beklo-metazonă dipropionat (Beklazon Eco Light Breathing). Acest medicament nu conține Freon, iar noul propulsor, hidrofluoro-cutie, atunci când este pulverizat, creează un aerosol BDP ultradispersat. Particulele mai mici de aerosoli pătrund mai bine în partea inferioară

căi respiratorii - depunerea pulmonară a Beklazon Eco este de 2 ori mai mare decât cea a altor medicamente BDP. Acest lucru se reflectă în abordarea dozării Beklazon Eco: când treceți la acest medicament din alte medicamente BDP sau budesonidă, doza este redusă de 2 ori, iar la trecerea de la propionatul de fluticazonă, rămâne aceeași.

DAI Respirația ușoară elimină dificultățile cu inhalarea: atunci când capacul inhalatorului este deschis, un arc este blocat, eliberând automat doza de medicament în momentul inhalării. Nu este necesar să apăsați inhalatorul și să inspirați corect, deoarece inhalatorul se „ajustează” la inhalare (dacă piesa bucală nu este înfășurată în jurul buzelor și inhalarea nu este pornită, atunci medicamentul nu este eliberat). De asemenea, datorită noului propulsor, nu este nevoie să agitați cutia înainte de inhalare.

Este deosebit de dificil pentru copii să coordoneze inhalarea cu presiunea pe cutie. Prin urmare, Beklazon Eco Light Breathing poate fi utilizat și în practica pediatrică.

Un detaliu important: Beklazon Eco Light Breathing este completat cu un optimizator - un distanțier compact, care are un efect profilactic suplimentar împotriva NE și îmbunătățește calitatea tratamentului.

Strategie globală pentru tratamentul și prevenirea astmului bronșic. Revizuirea 2002 / Per. din engleza ed. Chuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. și alte posibilități terapeutice ale glucocorticoizilor inhalatori în astmul bronșic // Ter. Arhiva. 1999. Nr. 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Parametrii farmacocinetici ai glucocorticosteroizilor inhalatori moderni // Pneumologie. 1999. Nr. 2. S. 73-79.

Chuchalin A.G. Astm bronșic. M., 1997. T. 2.S. 213-269.