Tabia za jumla za cytokines. Cytokines ni kundi kubwa zaidi, muhimu zaidi na la kiutendaji la mambo ya humoral ya mfumo wa kinga, muhimu kwa ajili ya utekelezaji wa kinga ya ndani na inayoweza kubadilika. Cytokines wanahusika katika michakato mingi; haziwezi kuitwa sababu zinazohusiana pekee na mfumo wa kinga, kwa kuwa zina jukumu muhimu katika hematopoiesis, homeostasis ya tishu, na maambukizi ya ishara ya intersystem.

Cytokini inaweza kufafanuliwa kama sababu za protini au polipeptidi ambazo hazina maalum kwa antijeni, zinazozalishwa zaidi na seli zilizoamilishwa za mfumo wa damu na kinga na kupatanisha mwingiliano wa seli wakati wa hematopoiesis, kuvimba, michakato ya kinga na mawasiliano kati ya mfumo.

Cytokines hutofautiana katika muundo, shughuli za kibiolojia na mali nyingine. Walakini, pamoja na tofauti zao, cytokines zina tabia ya kawaida ya darasa hili la molekuli za udhibiti wa kibiolojia:

· Cytokini ni, kama sheria, polipeptidi za glycosylated za uzito wa kati wa Masi (chini ya 30 kD).
· Cytokini huzalishwa na seli za mfumo wa kinga na seli nyingine (kwa mfano, endothelium, fibroblasts, n.k.) kwa kukabiliana na kichocheo kinachowasha (miundo ya molekuli inayohusishwa na pathojeni, antijeni, saitokini, n.k.) na kushiriki katika athari za Kinga ya asili na inayoweza kubadilika, kudhibiti nguvu na muda wao. Baadhi ya saitokini huunganishwa kwa njia ya msingi.
· Utoaji wa saitokini ni mchakato wa muda mfupi. Cytokines hazihifadhiwi kama molekuli zilizoundwa awali, na usanisi wao huanza na unukuzi wa jeni. Seli huzalisha cytokines katika viwango vya chini (picograms kwa mililita).
· Mara nyingi, saitokini huzalishwa na kutenda kwenye seli lengwa zilizo karibu (hatua ya masafa mafupi). Tovuti kuu ya hatua ya cytokines ni sinepsi ya intercellular.
· Upungufu wa mfumo wa cytokine unaonyeshwa kwa ukweli kwamba kila aina ya seli ina uwezo wa kuzalisha cytokini kadhaa, na kila cytokine inaweza kufichwa na seli tofauti.
· Sitokini zote zina sifa ya pleiotropy, au multifunctionality of action. Kwa hivyo, udhihirisho wa ishara za kuvimba ni kutokana na ushawishi wa IL-1, TNF, IL-6, IL-8. Kurudia kwa kazi huhakikisha uendeshaji wa kuaminika wa mfumo wa cytokine.
· Kitendo cha sitokini kwenye seli zinazolengwa hupatanishwa na vipokezi maalum vya juu, vya utando wa mshikamano wa juu, ambavyo ni glycoproteini za transmembrane, kwa kawaida hujumuisha zaidi ya kitengo kimoja. Sehemu ya nje ya seli ya vipokezi inawajibika kwa kumfunga cytokine. Kuna vipokezi vinavyoondoa cytokines nyingi katika mtazamo wa pathological. Hizi ni kinachojulikana kama vipokezi vya decoy. Vipokezi mumunyifu ni kikoa cha ziada cha kipokezi cha utando kilichotenganishwa na kimeng'enya. Vipokezi vya mumunyifu vinaweza kugeuza cytokines, kushiriki katika usafirishaji wao hadi mahali pa kuvimba na kuondolewa kwao kutoka kwa mwili.
· Cytokines hufanya kazi kwa kanuni ya mtandao. Wanaweza kutenda kwa tamasha. Kazi nyingi hapo awali zilihusishwa na cytokine moja, kama inavyotokea, ni kwa sababu ya hatua iliyoratibiwa ya cytokines kadhaa (synergism of action). Mifano ya mwingiliano wa synergistic wa cytokines ni kuchochea kwa athari za uchochezi (IL-1, IL-6 na TNFa), pamoja na awali ya IgE (IL-4, IL-5 na IL-13).

Uainishaji wa cytokines. Kuna uainishaji kadhaa wa cytokines kulingana na kanuni tofauti. Uainishaji wa jadi unaonyesha historia ya utafiti wa cytokines. Wazo kwamba cytokines huchukua jukumu la mambo ya upatanishi wa shughuli za seli za mfumo wa kinga iliibuka baada ya ugunduzi wa heterogeneity ya idadi ya lymphocyte na ufahamu wa ukweli kwamba ni baadhi yao tu - B-lymphocyte - wanahusika na malezi ya. kingamwili. Kujaribu kujua ikiwa bidhaa za ucheshi za seli za T zina jukumu katika utekelezaji wa kazi zao, walianza kusoma shughuli za kibaolojia za mambo yaliyomo kwenye media ya kitamaduni ya lymphocyte T (haswa iliyoamilishwa). Suluhisho la tatizo hili, pamoja na swali lililotokea hivi karibuni kuhusu bidhaa za humoral za monocytes / macrophages, ilisababisha ugunduzi wa cytokines. Mara ya kwanza waliitwa lymphokines na monokines, kulingana na seli ambazo ziliwazalisha - T-lymphocytes au monocytes. Hivi karibuni ikawa wazi kuwa haiwezekani kutofautisha wazi kati ya lymphokines na monokines, na neno la jumla "cytokines" lilianzishwa. Mnamo 1979, katika kongamano la lymphokines huko Interlaken (Uswizi), sheria za kutambua sababu za kikundi hiki zilianzishwa, ambazo zilipewa jina la kikundi "interleukins" (IL). Wakati huo huo, washiriki wawili wa kwanza wa kundi hili la molekuli, IL-1 na IL-2, walipokea majina yao. Tangu wakati huo, saitokini zote mpya (isipokuwa chemokini - tazama hapa chini) zimepokea jina la IL na nambari ya serial.

Kijadi, kulingana na athari za kibaolojia, ni kawaida kutofautisha vikundi vifuatavyo vya cytokines:

· Interleukins (IL-1-IL-33) ni protini za udhibiti wa siri za mfumo wa kinga ambazo hutoa mwingiliano wa mpatanishi katika mfumo wa kinga na uhusiano wake na mifumo mingine ya mwili. Interleukins imegawanywa kulingana na shughuli zao za kazi katika cytokines za pro- na kupambana na uchochezi, sababu za ukuaji wa lymphocyte, cytokines za udhibiti, nk.
· Interferons (IFNs) - cytokines zinazohusika katika ulinzi wa antiviral, na athari iliyotamkwa ya kinga (aina ya IFN 1 - IFN b, c, d, k, ?, f; vikundi vya cytokines kama IFN - IL-28A, IL-28B na IL-29; IFN aina 2 - IFNg).
· Sababu za tumor necrosis (TNF) - cytokines na vitendo vya cytotoxic na udhibiti: TNFa na lymphotoxins (LT).
Sababu za ukuaji wa seli za damu - kipengele cha ukuaji wa seli za shina (Kit-ligand), IL-3, IL-7, IL-11, erithropoietin, trobopoietin, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF, granulocyte CSF - G-CSF, macrophage CSF - M-CSF).
· Chemokines - C, CC, CXC (IL-8), CX3C - wasimamizi wa kemotaksi ya aina mbalimbali za seli.
· Sababu za ukuaji wa seli zisizo za lymphoid - vidhibiti vya ukuaji, utofautishaji na shughuli za utendaji wa seli za asili mbalimbali za tishu (sababu ya ukuaji wa fibroblast - FGF, sababu ya ukuaji wa seli ya endothelial, sababu ya ukuaji wa epidermal - EGF ya epidermis) na mabadiliko ya vipengele vya ukuaji (TGFb , TGFb).

Wazo la "cytokines" ni ngumu sana kutofautisha kutoka kwa wazo la "sababu za ukuaji". Uelewa sahihi zaidi wa dhana ya "interleukin" (ambayo kwa kweli inaendana na dhana ya "cytokine") uliwezeshwa na kuanzishwa kwa Kamati ya Nomenclature ya Umoja wa Kimataifa wa Vyama vya Kingamwili mnamo 1992 ya vigezo vya kudhibiti ugawaji wa interleukins mpya. nambari inayofuata: hii inahitaji cloning ya molekuli, mpangilio na usemi wa jeni la interleukin, kuthibitisha upekee wa mlolongo wake wa nyukleotidi, pamoja na uzalishaji wa neutralizing antibodies monoclonal. Ili kuanzisha tofauti kati ya interleukins na mambo sawa, data juu ya uzalishaji wa molekuli hii na seli za mfumo wa kinga (leukocytes) na ushahidi wa jukumu lake katika udhibiti wa michakato ya kinga ni muhimu. Kwa hivyo, ushiriki wa lazima wa interleukins katika utendaji wa mfumo wa kinga unasisitizwa. Ikiwa tunadhania kwamba cytokines zote zilizogunduliwa baada ya 1979 (isipokuwa chemokines) zinaitwa interleukins na, kwa hiyo, dhana hizi zinafanana, basi tunaweza kudhani kuwa mambo ya ukuaji kama vile epidermal, fibroblast, platelet sio cytokines, lakini mabadiliko ya ukuaji (TGF). ), kwa kuzingatia uhusika wake wa kiutendaji katika mfumo wa kinga, ni TGFβ pekee inayoweza kuainishwa kama saitokini. Walakini, suala hili halijadhibitiwa madhubuti katika hati za kisayansi za kimataifa.

Hakuna uainishaji wazi wa kimuundo wa cytokines. Walakini, kulingana na sifa za muundo wao wa sekondari, vikundi kadhaa vinajulikana:

· Molekuli zilizo na nyuzi nyingi za b-helical. Zina vikoa 4 vya b-helical (jozi 2 za b-heli ziko kwenye pembe kwa kila mmoja). Kuna chaguzi fupi na ndefu (kulingana na urefu wa b-heli). Kundi la kwanza linajumuisha cytokines nyingi za hemopoietin - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNg na M-CSF ; kwa pili - IL-6, IL-10, IL-11 na GM-CSF.
· Molekuli zenye wingi wa miundo ya karatasi β. Hizi ni pamoja na cytokines za familia ya tumor necrosis factor na lymphotoxins ("B-trefoil"), familia ya IL-1 (B-sandwich), na familia ya TGF (nodi ya cytokine).
· Mnyororo mfupi wa b/v (karatasi ya b-heli iliyo karibu) - chemokini.
· Miundo iliyochanganywa ya mosai, kwa mfano IL-12.

Katika miaka ya hivi karibuni, kutokana na kutambuliwa kwa idadi kubwa ya cytokines mpya, wakati mwingine kuhusiana na wale walioelezwa hapo awali na kuunda makundi moja pamoja nao, uainishaji kulingana na uanachama wa cytokines katika familia za kimuundo na za kazi zimetumika sana.

Uainishaji mwingine wa cytokines unategemea vipengele vya kimuundo vya vipokezi vyao. Kama inavyojulikana, cytokines hufanya kazi kupitia vipokezi. Kulingana na sifa za kimuundo za minyororo ya polypeptide, vikundi kadhaa vya vipokezi vya cytokine vinajulikana. Uainishaji uliotolewa unatumika haswa kwa minyororo ya polipeptidi. Kipokezi kimoja kinaweza kuwa na minyororo ya familia tofauti. Umuhimu wa uainishaji huu ni kutokana na ukweli kwamba aina tofauti za minyororo ya polypeptide ya vipokezi vina sifa ya kifaa fulani cha kuashiria, kinachojumuisha tyrosine kinases, protini za adapta na mambo ya maandishi.

Aina nyingi zaidi ni receptors za cytokine za hematopoietin. Vikoa vyao vya nje vina sifa ya uwepo wa mabaki 4 ya cysteine na uwepo wa mlolongo ulio na tryptophan na mabaki ya serine - WSXWS. Vikoa vya familia ya fibronectin, iliyo na mabaki 4 ya cysteine, huunda msingi wa vipokezi vya interferon. Kipengele cha sifa cha vikoa vinavyounda sehemu ya ziada ya familia ya TNFR ya vipokezi ni maudhui ya juu ya mabaki ya cysteine ("vikoa vyenye utajiri wa cysteine"). Vikoa hivi vina mabaki 6 ya cysteine. Kikundi cha vipokezi, vikoa vya ziada ambavyo ni vya superfamily ya immunoglobulin, ni pamoja na vikundi viwili - vipokezi vya IL-1 na vipokezi kadhaa, sehemu ya cytoplasmic ambayo ina shughuli ya tyrosine kinase. Shughuli ya Tyrosine kinase ni tabia ya sehemu ya cytoplasmic ya karibu mambo yote ya ukuaji (EGF, PDGF, FGF, nk). Hatimaye, kikundi maalum huundwa na rhodopsin-kama chemokine receptors, ambayo hupenya utando mara 7. Walakini, sio minyororo yote ya polipeptidi ya vipokezi inalingana na uainishaji huu. Kwa hivyo, minyororo ya b- wala beta ya kipokezi cha IL-2 si ya familia zilizowasilishwa katika Jedwali 3 (mnyororo wa b una vikoa vya kudhibiti inayosaidia). Vikundi vikuu pia havijumuishi vipokezi vya IL-12, mnyororo wa kawaida wa beta wa vipokezi vya IL-3, IL-5, GMCSF na minyororo mingine ya polipeptidi ya vipokezi.

Takriban vipokezi vyote vya cytokine (isipokuwa vipokezi vinavyofanana na immunoglobulini, ambavyo vina shughuli za kinase) vinajumuisha minyororo kadhaa ya polipeptidi. Mara nyingi vipokezi tofauti vina minyororo ya kawaida. Mfano unaovutia zaidi ni mnyororo wa g, unaojulikana kwa vipokezi IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, vilivyoteuliwa kama g(c). Upungufu katika mlolongo huu una jukumu muhimu katika maendeleo ya patholojia ya immunodeficiency. Mnyororo wa kawaida wa β ni sehemu ya vipokezi vya GM-CSF, IL-3 na IL-5. Minyororo ya kawaida ni IL-7 na TSLP (b-chain), pamoja na IL-2 na IL-15, IL-4 na IL-13 (katika hali zote mbili, b-chain).

Kama sheria, vipokezi vinawasilishwa kwenye uso wa seli za kupumzika kwa idadi ndogo na mara nyingi katika muundo usio kamili wa kitengo. Kwa kawaida, katika hali hii, vipokezi hutoa majibu ya kutosha tu wakati wanakabiliwa na viwango vya juu sana vya cytokines. Wakati seli zimeamilishwa, idadi ya vipokezi vya membrane ya cytokine huongezeka kwa maagizo ya ukubwa; zaidi ya hayo, vipokezi hivi "hujazwa tena" na minyororo ya polipeptidi, kama ilivyoonyeshwa hapo juu na mfano wa kipokezi cha IL-2. Chini ya ushawishi wa uanzishaji, idadi ya molekuli za kipokezi hiki huongezeka sana na mnyororo wa b unaonekana katika muundo wao, jeni ambalo linaonyeshwa wakati wa mchakato wa uanzishaji. Shukrani kwa mabadiliko hayo, lymphocyte hupata uwezo wa kuenea kwa kukabiliana na hatua ya IL-2.

Utaratibu wa hatua ya cytokines

Usambazaji wa ishara ya ndani ya seli chini ya hatua ya cytokines. Sehemu ya saitoplazimu ya C-terminal ya baadhi ya vipokezi vya sitokine (ya familia kuu ya immunoglobulini) inajumuisha kikoa chenye shughuli ya tyrosine kinase. Kinase hizi zote ni za jamii ya proto-oncogenes, i.e. wakati mazingira ya maumbile yanabadilika, huwa oncogenes, kuhakikisha kuenea kwa seli bila kudhibitiwa. Hawa kinase wana jina lao. Kwa hivyo, kinase ambayo ni sehemu ya kipokezi cha M-CSF imeteuliwa c-Fms; SCF kinase -- c-Kit; inayojulikana hematopoietic factor kinase - Flt-3 (Fms-kama thyrosine kinase 3). Vipokezi vyenye shughuli zao za kinase huchochea uwasilishaji wa mawimbi moja kwa moja, kwani kinase yao husababisha fosforasi ya kipokezi chenyewe na molekuli zilizo karibu nayo.

Udhihirisho wa kawaida wa shughuli ni tabia ya vipokezi vya aina ya hematopoietin (cytokine) iliyo na vikoa 4 vya helical. Sehemu ya cytoplasmic ya vipokezi vile iko karibu na molekuli za tyrosine kinase za kikundi cha Jak-kinase (kinasi ya familia inayohusishwa na Janus). Katika sehemu ya cytoplasmic ya minyororo ya receptor kuna maeneo maalum ya kufungwa kwa kinases hizi (sanduku za karibu na za mbali). Kuna Janus kinase 5 zinazojulikana - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 na Tyk2. Wanashirikiana katika mchanganyiko mbalimbali na vipokezi tofauti vya cytokine, wakiwa na mshikamano wa minyororo maalum ya polipeptidi. Kwa hivyo, Jak3 kinase inaingiliana na r(c) mnyororo; na kasoro katika jeni inayosimba kinase hii, mchanganyiko wa matatizo katika mfumo wa kinga huendelea, sawa na yale yaliyoonekana na kasoro katika jeni la mnyororo wa polipeptidi wa kipokezi.

Wakati saitokini inapoingiliana na kipokezi, mawimbi hutolewa, na hivyo kusababisha kuundwa kwa vipengele vya unukuzi na uanzishaji wa jeni zinazobainisha mwitikio wa seli kwa kitendo cha sitokini. Wakati huo huo, tata ya cytokine-receptor inafyonzwa na seli na kuvunjwa katika endosomes. Uingizaji wa ndani wa tata hii yenyewe haina uhusiano wowote na maambukizi ya ishara. Inahitajika kwa matumizi ya cytokine, kuzuia mkusanyiko wake kwenye tovuti ya uanzishaji wa seli za wazalishaji. Uhusiano wa kipokezi kwa cytokine una jukumu kubwa katika udhibiti wa michakato hii. Tu kwa kiwango cha juu cha mshikamano (kuhusu 10-10 M) ni ishara inayozalishwa na tata ya cytokine-receptor inafyonzwa.

Uingizaji wa mawimbi huanza na phosphorylation ya kiotomatiki ya Jak kinase inayohusishwa na vipokezi, inayochochewa na mabadiliko ya upatanishi katika kipokezi ambacho hutokea kutokana na mwingiliano wake na saitokini. Mambo yaliyoamilishwa ya Jak kinase fosphorylate cytoplasmic STAT (Vipitishio mawimbi na viamilisho vya unukuzi) vilivyopo kwenye saitoplazimu katika umbo moja lisilofanya kazi.

Monomeri za phosphorylated hupata mshikamano kwa kila mmoja na hupunguza. Vipimo vya STAT huhamishwa hadi kwenye kiini na hufanya kama vipengele vya unukuzi, vinavyofungamana na maeneo ya waendelezaji wa jeni lengwa. Chini ya ushawishi wa saitokini zinazochochea uchochezi, jeni za molekuli za wambiso, saitokini zenyewe, vimeng'enya vya kimetaboliki ya oksidi, n.k. huamilishwa Chini ya ushawishi wa sababu zinazosababisha kuenea kwa seli, kuingizwa kwa jeni zinazohusika na kifungu cha seli. mzunguko, nk hutokea.

Njia ya kuashiria ya cytokine ya Jak/STAT ndiyo njia kuu, lakini sio pekee. Sio tu kinasi ya Jak inayohusishwa na kipokezi, lakini pia kinasi ya familia ya Src, pamoja na PI3K. Uwezeshaji wao huanzisha njia za ziada za kuashiria zinazopelekea kuwezesha AP-1 na vipengele vingine vya unukuzi. Vipengele vya unukuzi vilivyoamilishwa vinahusika sio tu katika upitishaji wa ishara kutoka kwa cytokines, lakini pia katika njia zingine za kuashiria.

Kuna njia za kuashiria zinazohusika katika kudhibiti athari za kibiolojia za cytokines. Njia hizo zinahusishwa na mambo ya kikundi cha SOCS (Wakandamizaji wa ishara ya cytokine), yenye kipengele cha SIC na mambo 7 ya SOCS (SOCS-1 -- SOCS-7). Kuingizwa kwa mambo haya hutokea wakati njia za ishara za cytokine zimeanzishwa, ambayo inasababisha kuundwa kwa kitanzi cha maoni hasi. Mambo ya SOCS yana kikoa cha SH2, ambacho kinahusika katika mojawapo ya michakato ifuatayo:

· uzuiaji wa moja kwa moja wa Jak kinase kama matokeo ya kuwafunga na kusababisha dephosphorylation yao;
· ushindani na mambo ya STAT ya kumfunga kwa sehemu ya cytoplasmic ya vipokezi vya cytokine;
· kuongeza kasi ya uharibifu wa protini zinazoashiria kwenye njia ya ubiquitin.

Kuzima jeni za SOCS husababisha kukosekana kwa usawa wa cytokines na predominance ya IFNγ awali na kuandamana lymphopenia na apoptosis kuongezeka.

Vipengele vya utendaji wa mfumo wa cytokine. Mtandao wa Cytokine.

Kutoka hapo juu inafuata kwamba wakati seli zimeamilishwa na mawakala wa kigeni (wabebaji wa PAMP wakati wa uanzishaji wa seli za myeloid na antijeni wakati wa uanzishaji wa lymphocytes), awali ya cytokines na usemi wa vipokezi vyao huingizwa (au kuimarishwa kwa kiwango muhimu cha kufanya kazi). ) Hii inaunda hali kwa udhihirisho wa ndani wa athari za cytokines. Hakika, ikiwa sababu hiyo hiyo inawezesha seli zote zinazozalisha cytokine na seli zinazolengwa, hali bora zinaundwa kwa udhihirisho wa ndani wa kazi za mambo haya.

Kwa kawaida, cytokines hufunga, huwekwa ndani, na hubanwa na seli inayolengwa, na mtawanyiko mdogo au kutokuwepo kabisa kutoka kwa seli za mzalishaji zilizofichwa. Mara nyingi, sitokini ni molekuli za transmembrane (kwa mfano, IL-1β na TNFβ) au huwasilishwa kwa seli zinazolengwa katika hali inayohusishwa na peptidoglycans ya matrix ya intercellular (IL-7 na idadi ya saitokini zingine), ambayo pia huchangia kwa ndani. asili ya matendo yao.

Kwa kawaida, cytokines, ikiwa iko katika seramu ya damu, iko katika viwango ambavyo haitoshi kudhihirisha athari zao za kibiolojia. Ifuatayo, kwa kutumia mfano wa kuvimba, tutazingatia hali ambazo cytokines zina athari ya utaratibu. Hata hivyo, kesi hizi daima ni udhihirisho wa patholojia, wakati mwingine mbaya sana. Inavyoonekana, asili ya ndani ya hatua ya cytokines ni ya umuhimu wa kimsingi kwa utendaji wa kawaida wa mwili. Hii inathibitishwa na kiwango cha juu cha excretion yao kupitia figo. Kwa kawaida, curve ya kuondoa cytokine ina vipengele viwili - haraka na polepole. T1/2 ya sehemu ya haraka kwa IL-1b ni dakika 1.9, kwa IL-2 - dakika 5 (T1/2 ya sehemu ya polepole ni dakika 30-120). Sifa ya hatua ya muda mfupi hutofautisha cytokines kutoka kwa homoni - sababu za masafa marefu (kwa hivyo, taarifa "cytokines ni homoni za mfumo wa kinga" sio sahihi kabisa).

Mfumo wa cytokine una sifa ya upungufu. Hii ina maana kwamba karibu kazi yoyote inayofanywa na saitokini fulani inarudiwa na saitokini nyingine. Ndio maana kuzima cytokine ya mtu binafsi, kwa mfano, kwa sababu ya mabadiliko katika jeni lake, haisababishi athari mbaya kwa mwili. Hakika, mabadiliko katika jeni kwa cytokine fulani karibu kamwe husababisha maendeleo ya immunodeficiency.

Kwa mfano, IL-2 inajulikana kama sababu ya ukuaji wa seli T; Wakati wa kuondoa kwa njia ya kibandia (kwa kugonga jeni) jeni inayoisimba, hakuna usumbufu mkubwa wa kuenea kwa seli za T hugunduliwa, lakini mabadiliko yanayosababishwa na upungufu wa seli za T za udhibiti hurekodiwa. Hii ni kutokana na ukweli kwamba kuenea kwa seli za T kwa kukosekana kwa IL-2 kunahakikishwa na IL-15, IL-7, IL-4, pamoja na mchanganyiko wa cytokines kadhaa (IL-1b, IL-6, IL-12, TNFb). Vile vile, kasoro katika jeni la IL4 haisababishi uharibifu mkubwa katika mfumo wa seli B na ubadilishaji wa isotype ya immunoglobulini, kwani IL-13 inaonyesha athari sawa. Wakati huo huo, baadhi ya cytokines hawana analogues za kazi. Mfano maarufu zaidi wa cytokine muhimu ni IL-7, athari ya lymphopoietic ambayo, angalau katika hatua fulani za T-lymphopoiesis, ni ya kipekee, na kwa hiyo kasoro katika jeni za IL-7 yenyewe au kipokezi chake husababisha maendeleo. upungufu mkubwa wa kinga ya pamoja (SCID).

Mbali na upungufu, muundo mwingine unaonekana katika mfumo wa cytokine: cytokines ni pleiotropic (tenda kwa malengo mbalimbali) na multifunctional (husababisha madhara mbalimbali). Kwa hivyo, idadi ya seli zinazolengwa za IL-1β na TNFβ ni ngumu kuhesabu. Athari wanazosababisha ni tofauti kwa usawa, zinashiriki katika malezi ya athari ngumu: kuvimba, hatua kadhaa za hematopoiesis, neurotropic na athari zingine.

Kipengele kingine muhimu kilicho katika mfumo wa cytokine ni uhusiano na mwingiliano wa cytokines. Kwa upande mmoja, mwingiliano huu upo katika ukweli kwamba baadhi ya cytokines, zikifanya kazi dhidi ya msingi wa vishawishi au kwa kujitegemea, hushawishi au kuongeza (mara nyingi hukandamiza) uzalishaji wa cytokines nyingine. Mifano ya kushangaza zaidi ya athari ya kuimarisha ni shughuli ya cytokines ya proinflammatory IL-1b na TNFb, ambayo huongeza uzalishaji wao wenyewe na uundaji wa cytokines nyingine za uchochezi (IL-6, IL-8, chemokines nyingine). IL-12 na IL-18 ni vishawishi vya IFNγ. TGFβ na IL-10, kinyume chake, hukandamiza uzalishaji wa cytokines mbalimbali. IL-6 huonyesha shughuli ya kuzuia dhidi ya saitokini za uchochezi, na IFNγ na IL-4 hukandamiza uzalishaji wa kila mmoja na saitokini za vikundi vinavyolingana (Th1 na Th2). Mwingiliano kati ya cytokines pia hujitokeza katika kiwango cha kazi: baadhi ya cytokines huongeza au kukandamiza hatua ya cytokines nyingine. Ushirikiano (kwa mfano, ndani ya kundi la saitokini zinazovimba) na uadui wa sitokini (km, kati ya saitokini za Th1 na Th2) zimeelezwa.

Kwa muhtasari wa data iliyopatikana, tunaweza kuhitimisha kuwa hakuna cytokines iliyopo na haionyeshi shughuli zake kwa kutengwa - katika viwango vyote, cytokines huathiriwa na wawakilishi wengine wa darasa hili la molekuli. Matokeo ya mwingiliano huo tofauti wakati mwingine yanaweza kuwa yasiyotarajiwa. Kwa hivyo, wakati viwango vya juu vya IL-2 vinatumiwa kwa madhumuni ya matibabu, madhara ya kutishia maisha hutokea, ambayo baadhi yake (kwa mfano, mshtuko wa sumu bila bacteremia) yanaweza kuondolewa na antibodies zinazoelekezwa sio dhidi ya IL-2, lakini dhidi ya IL-2. TNFβ.

Uwepo wa mwingiliano mwingi wa msalaba katika mfumo wa cytokine ulisababisha kuundwa kwa dhana "mtandao wa cytokine," ambayo inaonyesha wazi kabisa kiini cha jambo hilo.

Mtandao wa cytokine una sifa ya mali zifuatazo:

· kutokubalika kwa usanisi wa cytokine na usemi wa vipokezi vyao;
· eneo la hatua kwa sababu ya usemi ulioratibiwa wa cytokines na vipokezi vyake chini ya ushawishi wa kishawishi sawa;
· redundancy, iliyoelezwa na kuingiliana kwa spectra ya hatua ya cytokines tofauti;
· uhusiano na mwingiliano unaoonyeshwa katika kiwango cha usanisi na utekelezaji wa kazi za cytokine.

Udhibiti wa cytokine wa kazi za seli zinazolengwa unafanywa kwa kutumia mifumo ya autocrine, paracrine au endocrine. Baadhi ya saitokini (IL-1, IL-6, TNF-β, nk.) zina uwezo wa kushiriki katika utekelezaji wa taratibu hizi zote.

Majibu ya seli kwa ushawishi wa cytokine inategemea mambo kadhaa:

· juu ya aina ya seli na shughuli zao za awali za kazi;
· juu ya mkusanyiko wa ndani wa cytokine;
· kutokana na kuwepo kwa molekuli nyingine za mpatanishi.

Kwa hivyo, seli za wazalishaji, cytokines na vipokezi vyao maalum kwenye seli zinazolengwa huunda mtandao mmoja wa mpatanishi. Ni seti ya peptidi za udhibiti, na sio cytokines binafsi, ambazo huamua majibu ya mwisho ya seli. Hivi sasa, mfumo wa cytokine unachukuliwa kuwa mfumo wa udhibiti wa ulimwengu wote katika kiwango cha kiumbe kizima, kuhakikisha ukuaji wa athari za kinga (kwa mfano, wakati wa kuambukizwa).

Katika miaka ya hivi karibuni, wazo limeibuka la mfumo wa cytokine ambao unachanganya:

1) seli za wazalishaji;
2) cytokines mumunyifu na wapinzani wao;
3) seli zinazolenga na vipokezi vyao.

Ukiukaji wa vipengele mbalimbali vya mfumo wa cytokine husababisha maendeleo ya michakato mingi ya pathological, na kwa hiyo kutambua kasoro katika mfumo huu wa udhibiti ni muhimu kwa utambuzi sahihi na kuagiza tiba ya kutosha.

Sehemu kuu za mfumo wa cytokine.

Seli zinazozalisha cytokine

I. Kundi kuu la seli zinazozalisha cytokine katika mwitikio wa kinga ya kukabiliana ni lymphocytes. Seli za kupumzika hazitoi cytokines. Baada ya utambuzi wa antijeni na kwa ushiriki wa mwingiliano wa vipokezi (CD28-CD80/86 kwa T lymphocytes na CD40-CD40L kwa lymphocytes B), uanzishaji wa seli hutokea, na kusababisha uandikaji wa jeni za cytokine, tafsiri na usiri wa peptidi za glycosylated kwenye nafasi ya intercellular.

Seli za wasaidizi wa CD4 T zinawakilishwa na idadi ndogo ya watu: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, ambayo hutofautiana kutoka kwa kila mmoja katika wigo wa cytokines zilizofichwa kwa kukabiliana na antijeni mbalimbali.

Th0 huzalisha aina mbalimbali za cytokini katika viwango vya chini sana.

Mwelekeo wa upambanuzi wa Th0 huamua ukuzaji wa aina mbili za mwitikio wa kinga na predominance ya mifumo ya humoral au ya seli.

Asili ya antijeni, mkusanyiko wake, ujanibishaji katika seli, aina ya seli zinazowasilisha antijeni na seti fulani ya saitokini hudhibiti mwelekeo wa utofautishaji wa Th0.

Seli za dendritic, baada ya kuchukua na kuchakata antijeni, huwasilisha peptidi za antijeni kwenye seli za Th0 na huzalisha saitokini ambazo hudhibiti mwelekeo wa upambanuzi wao katika seli za athari. IL-12 inaleta awali ya IFNg na T lymphocytes na hCG. IFN inahakikisha utofautishaji wa Th1, ambayo huanza kutoa cytokines (IL-2, IFN, IL-3, TNF-a, lymphotoxins) ambayo inadhibiti ukuaji wa athari kwa vimelea vya ndani ya seli (hypersensitivity ya aina ya kuchelewa (DTH) na aina mbalimbali za cytotoxicity ya seli).

IL-4 inahakikisha utofautishaji wa Th0 hadi Th2. Th2 iliyoamilishwa huzalisha cytokines (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, nk.) ambayo huamua kuenea kwa lymphocyte B, tofauti zao zaidi katika seli za plasma na maendeleo ya athari za kingamwili, hasa kwa vimelea vya nje vya seli.

IFNg inasimamia vibaya kazi ya seli za Th2 na, kinyume chake, IL-4, IL-10, iliyofichwa na Th2, kuzuia kazi ya Th1. Utaratibu wa molekuli wa kanuni hii unahusishwa na vipengele vya unukuzi. Usemi wa T-bet na STAT4, iliyoamuliwa na IFNu, huelekeza upambanuzi wa seli T kwenye njia ya Th1 na kukandamiza ukuzaji wa Th2. IL-4 hushawishi usemi wa GATA-3 na STAT6, ambayo kwa mtiririko huo huhakikisha ubadilishaji wa seli za Th0 hadi Th2 za naïve.

Katika miaka ya hivi karibuni, idadi ndogo maalum ya seli T msaidizi (Th17) zinazozalisha IL-17 imeelezwa. Wanachama wa familia ya IL-17 wanaweza kuonyeshwa na seli za kumbukumbu zilizoamilishwa (CD4CD45RO), seli za γ5T, seli za NKT, neutrophils, monocytes chini ya ushawishi wa IL-23, IL-6, TGFβ zinazozalishwa na macrophages na seli za dendritic. Sababu kuu ya kutofautisha kwa wanadamu ni ROR-C, katika panya ni ROR-gl. Jukumu la kardinali la IL-17 katika maendeleo ya kuvimba kwa muda mrefu na patholojia ya autoimmune imeonyeshwa.

Kwa kuongeza, seli za T kwenye thymus zinaweza kutofautisha katika seli za udhibiti wa asili (Tregs) zinazoonyesha alama za uso za CD4+ CD25+ na sababu ya maandishi FOXP3. Seli hizi zinaweza kukandamiza mwitikio wa kinga unaopatanishwa na seli za Th1 na Th2 kupitia mawasiliano ya moja kwa moja ya seli hadi seli na usanisi wa TGFβ na IL-10.

Seli za T-cytotoxic (CD8+), seli za muuaji asilia, ni wazalishaji dhaifu wa saitokini kama vile interferoni, TNF-a na lymphotoxins.

Uanzishaji mwingi wa mojawapo ya vikundi vidogo vya Th unaweza kuamua ukuzaji wa mojawapo ya lahaja za mwitikio wa kinga. Ukosefu wa usawa wa muda mrefu wa uanzishaji wa Th unaweza kusababisha kuundwa kwa hali ya immunopathological inayohusishwa na udhihirisho wa allergy, patholojia za autoimmune, michakato ya muda mrefu ya uchochezi, nk.

II. Katika mfumo wa kinga ya ndani, wazalishaji wakuu wa cytokines ni seli za myeloid. Kwa kutumia vipokezi vya Toll-like (TLRs), wanatambua miundo sawa ya molekuli ya vimelea mbalimbali vya magonjwa, ile inayoitwa mifumo ya molekuli inayohusishwa na pathojeni (PAMPs), kwa mfano, lipopolysaccharide (LPS) ya bakteria ya Gram-negative, asidi lipoteichoic, peptidoglycans ya Gram. -vijidudu chanya, flagellin, DNA iliyojaa urudiaji wa CpG isiyo na methylated, n.k. Kutokana na mwingiliano huu na TLR, mteremko wa upitishaji wa mawimbi ya ndani ya seli huanzishwa, na kusababisha kujieleza kwa jeni za vikundi viwili vikuu vya saitokini: pro-uchochezi na aina. 1 IFN. Hasa hizi cytokines (IL-1, -6, -8, -12 , TNFa, GM-CSF, IFN, chemokines, nk.) huchochea maendeleo ya kuvimba na hushiriki katika kulinda mwili kutokana na maambukizi ya bakteria na virusi. .

III. Seli ambazo hazihusiani na mfumo wa kinga (seli za tishu zinazounganishwa, epithelium, endothelium) huweka vipengele vya ukuaji wa autocrine (FGF, EGF, TGFr, nk). na cytokines zinazosaidia kuenea kwa seli za hematopoietic.

Udhihirisho mwingi wa cytokines sio salama kwa mwili na unaweza kusababisha maendeleo ya mmenyuko wa uchochezi mwingi, majibu ya awamu ya papo hapo. Vizuizi mbalimbali vinahusika katika udhibiti wa uzalishaji wa cytokines za uchochezi. Kwa hivyo, idadi ya vitu vimeelezewa ambavyo hufunga cytokine IL-1 bila upendeleo na kuzuia udhihirisho wa hatua yake ya kibaolojia (a2-macroglobulin, C3-sehemu ya inayosaidia, uromodulin). Vizuizi mahususi vya IL-1 ni pamoja na vipokezi vya decoy mumunyifu, kingamwili, na kipinzani cha kipokezi cha IL-1 (IL-1RA). Pamoja na maendeleo ya kuvimba, usemi wa jeni la IL-1RA huongezeka. Lakini hata kwa kawaida, mpinzani huyu yuko katika damu katika viwango vya juu (hadi 1 ng / ml au zaidi), kuzuia hatua ya endogenous IL-1.

Seli zinazolengwa

Madhara ya saitokini kwenye seli lengwa hupatanishwa kupitia vipokezi maalum ambavyo hufunga saitokini zenye mshikamano wa juu sana, na saitokini za kibinafsi zinaweza kutumia vipokezi vijisehemu vya kawaida. Kila cytokine hufunga kwa kipokezi chake maalum.

Vipokezi vya Cytokine ni protini za transmembrane na zimegawanywa katika aina 5 kuu. Ya kawaida zaidi ni aina inayoitwa hematopoietin ya vipokezi, ambavyo vina vikoa viwili vya ziada, moja ambayo ina mlolongo wa kawaida wa mabaki ya amino asidi ya marudio mawili ya tryptophan na serine, ikitenganishwa na asidi yoyote ya amino (WSXWS motif). Aina ya pili ya kipokezi inaweza kuwa na vikoa viwili vya ziada vya seli na idadi kubwa ya cysteines iliyohifadhiwa. Hizi ni vipokezi vya IL-10 na familia ya IFN. Aina ya tatu inawakilishwa na vipokezi vya cytokine vya kundi la TNF. Aina ya nne ya vipokezi vya cytokine ni ya superfamily ya vipokezi vya immunoglobulini, ambavyo vina vikoa vya ziada vinavyofanana na vikoa vya molekuli za immunoglobulini katika muundo. Aina ya tano ya vipokezi vinavyofunga molekuli za familia ya chemokine inawakilishwa na protini za transmembrane zinazovuka utando wa seli katika sehemu 7. Vipokezi vya cytokine vinaweza kuwepo katika umbo la mumunyifu huku vikibaki na uwezo wa kuunganisha ligandi.

Cytokines zinaweza kuathiri uenezi, utofautishaji, shughuli za utendaji na apoptosis ya seli zinazolengwa. Udhihirisho wa shughuli za kibiolojia za cytokines katika seli zinazolengwa hutegemea ushiriki wa mifumo mbalimbali ya ndani ya seli katika upitishaji wa ishara kutoka kwa kipokezi, ambacho kinahusishwa na sifa za seli zinazolengwa. Ishara ya apoptosis inafanywa, kati ya mambo mengine, kwa kutumia kanda maalum ya familia ya kipokezi cha TNF, kikoa kinachojulikana kama "kifo". Ishara za utofautishaji na kuwezesha hupitishwa kupitia protini za ndani ya seli Jak-STAT - vipitishio vya mawimbi na viamsha unukuzi. Protini za G zinahusika katika uhamisho wa ishara kutoka kwa chemokines, ambayo husababisha kuongezeka kwa uhamaji wa seli na kushikamana.

Sehemu ya mwisho, cytokines na wapinzani wao, walielezwa hapo juu.

NJIA ZA KUGUNDUA CYTOKINES

S.V. Sennikov, A.N. Silkov

Mapitio yamejitolea kwa njia kuu za kusoma cytokines zinazotumiwa sasa. Madhumuni na uwezo wa njia hizo zimeelezewa kwa ufupi. Faida na hasara za mbinu mbalimbali za mbinu za uchambuzi wa kujieleza kwa jeni la cytokine katika kiwango cha asidi ya nucleic na katika kiwango cha uzalishaji wa protini huwasilishwa. (Cytokines na kuvimba. 2005. T. 4, No. 1. P. 22-27.)

Maneno muhimu: mapitio, cytokines, mbinu za uamuzi.

Utangulizi

Cytokines ni protini za udhibiti zinazounda mtandao wa wapatanishi wa ulimwengu wote, tabia ya mfumo wa kinga na seli za viungo vingine na tishu. Matukio yote ya seli hutokea chini ya udhibiti wa darasa hili la protini za udhibiti: kuenea, tofauti, apoptosis, shughuli maalum ya kazi ya seli. Madhara ya kila cytokine kwenye seli yanajulikana na pleiotropy, wigo wa athari za wapatanishi tofauti huingiliana na, kimsingi, hali ya mwisho ya kazi ya seli inategemea ushawishi wa cytokines kadhaa zinazofanya synergistically. Kwa hivyo, mfumo wa cytokine ni mtandao wa udhibiti wa ulimwengu, wa polymorphic wa wapatanishi iliyoundwa kudhibiti michakato ya uenezi, utofautishaji, apoptosis na shughuli za kazi za vitu vya seli katika mifumo ya hematopoietic, kinga na mifumo mingine ya nyumbani ya mwili.

Muda kidogo umepita tangu cytokines za kwanza zilielezewa. Hata hivyo, utafiti wao ulisababisha kutambuliwa kwa sehemu kubwa ya ujuzi - cytokinology, ambayo ni sehemu muhimu ya nyanja mbalimbali za ujuzi na, kwanza kabisa, immunology, ambayo ilitoa msukumo mkubwa kwa utafiti wa wapatanishi hawa. Cytokinology inapita katika taaluma zote za kliniki, kutoka kwa etiolojia na pathogenesis ya magonjwa kwa kuzuia na matibabu ya hali mbalimbali za patholojia. Kwa hivyo, watafiti wa kisayansi na matabibu wanahitaji kuabiri utofauti wa molekuli za udhibiti na kuwa na ufahamu wazi wa jukumu la kila saitokini katika michakato inayosomwa.

Njia za uamuzi wa cytokines zimepata mageuzi ya haraka sana zaidi ya miaka 20 ya utafiti wa kina na leo inawakilisha eneo lote la ujuzi wa kisayansi. Mwanzoni mwa kazi yao, watafiti katika cytokinology wanakabiliwa na swali la kuchagua njia. Na hapa mtafiti lazima ajue ni habari gani hasa anahitaji kupata ili kufikia lengo lake. Hivi sasa, mamia ya mbinu tofauti za kutathmini mfumo wa cytokine zimetengenezwa, ambazo hutoa taarifa mbalimbali kuhusu mfumo huu. Cytokines zinaweza kutathminiwa katika mazingira mbalimbali ya kibiolojia kulingana na shughuli zao maalum za kibiolojia. Zinaweza kuhesabiwa kwa kutumia mbinu mbalimbali za uchunguzi wa kingamwili kwa kutumia kingamwili za aina nyingi na monokloni. Mbali na kujifunza aina za siri za cytokines, maudhui yao ya intracellular na uzalishaji katika tishu yanaweza kuchunguzwa kwa kutumia cytometry ya mtiririko, kuzuia Magharibi na in situ immunohistochemistry. Taarifa muhimu sana zinaweza kupatikana kwa kusoma usemi wa cytokine mRNA, uthabiti wa mRNA, uwepo wa isoform za cytokine mRNA, na mfuatano wa asili wa antisense nucleotide. Utafiti wa allelic lahaja za jeni za saitokini unaweza kutoa taarifa muhimu kuhusu uzalishaji wa juu au wa chini uliopangwa kijeni wa mpatanishi fulani. Kila njia ina hasara na faida zake, azimio lake na usahihi wa uamuzi. Ujinga wa mtafiti na kutokuelewana kwa nuances hizi zinaweza kumpeleka kwenye hitimisho la uwongo.

Uamuzi wa shughuli za kibiolojia za cytokines

Historia ya ugunduzi na hatua za kwanza katika utafiti wa cytokines zilihusiana kwa karibu na ukuzaji wa seli zisizo na uwezo wa kinga na mistari ya seli. Kisha athari za udhibiti (shughuli za kibaiolojia) za idadi ya mambo ya protini mumunyifu juu ya shughuli ya kuenea ya lymphocytes, juu ya awali ya immunoglobulins, na juu ya maendeleo ya athari za kinga katika mifano ya vitro ilionyeshwa. Mojawapo ya njia za kwanza za kuamua shughuli za kibaolojia za wapatanishi ni uamuzi wa sababu ya uhamiaji wa lymphocytes ya binadamu na sababu ya kizuizi chake. Kadiri athari za kibaolojia za cytokines zilivyosomwa, mbinu mbalimbali za kutathmini shughuli zao za kibaolojia zimeibuka. Kwa hivyo, IL-1 iliamua kwa kutathmini kuenea kwa thymocytes ya panya katika vitro, IL-2 - kwa uwezo wa kuchochea shughuli za kuenea kwa lymphoblasts, IL-3 - kwa ukuaji wa makoloni ya hematopoietic katika vitro, IL-4 - na athari ya comitogenic, kwa kuongeza kujieleza kwa protini za Ia, kwa kushawishi uundaji wa IgG1 na IgE, nk. . Orodha ya njia hizi inaweza kuendelezwa; inasasishwa mara kwa mara kadri shughuli mpya za kibaolojia za mambo mumunyifu zinavyogunduliwa. Upungufu wao kuu ni asili isiyo ya kawaida ya njia na kutowezekana kwa umoja wao. Uendelezaji zaidi wa mbinu za kuamua shughuli za kibiolojia za cytokines ulisababisha kuundwa kwa idadi kubwa ya mistari ya seli nyeti kwa cytokine fulani, au mistari ya multisensitive. Nyingi za seli hizi zinazojibu saitokini sasa zinaweza kupatikana katika uorodheshaji wa laini za seli zinazosambazwa kibiashara. Kwa mfano, kupima IL-1a na b, mstari wa seli ya D10S hutumiwa, kwa IL-2 na IL-15 - mstari wa seli ya CTLL-2, kwa IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 , IL-13, GM-CSF - TF-1 line, kwa IL-6 - B9 line, kwa IL-7 - 2E8 line, kwa TNFa na TNFb - L929 line line, kwa IFNg - WiDr line line, kwa IL-18 - mstari wa mstari wa seli KG-1.

Walakini, njia kama hiyo ya kusoma protini zisizo na kinga, pamoja na faida zinazojulikana, kama vile kipimo cha shughuli halisi ya kibaolojia ya protini zilizokomaa na hai, uzazi wa juu chini ya hali sanifu, pia ina shida zake. Hizi ni pamoja na, kwanza kabisa, unyeti wa mistari ya seli si kwa cytokine moja, lakini kwa cytokines kadhaa zinazohusiana, madhara ya kibiolojia ambayo yanaingiliana. Kwa kuongeza, hatuwezi kuwatenga uwezekano wa kushawishi uzalishaji wa cytokines nyingine na seli zinazolengwa, ambazo zinaweza kupotosha parameter ya mtihani (kawaida kuenea, cytotoxicity, kemotaxis). Bado hatujui cytokines zote na sio athari zao zote, kwa hivyo tunatathmini sio cytokine yenyewe, lakini jumla ya shughuli maalum za kibaolojia. Kwa hivyo, tathmini ya shughuli za kibaolojia kama jumla ya shughuli za wapatanishi tofauti (maalum haitoshi) ni moja wapo ya ubaya wa njia hii. Kwa kuongeza, kwa kutumia mistari nyeti ya cytokine, haiwezekani kuchunguza molekuli zisizoamilishwa na protini zinazohusiana. Hii ina maana kwamba mbinu hizo hazionyeshi uzalishaji halisi kwa idadi ya cytokines. Hasara nyingine muhimu ya kutumia mistari ya seli ni hitaji la maabara kwa utamaduni wa seli. Kwa kuongeza, taratibu zote za kukua seli na kuziingiza na protini na vyombo vya habari chini ya utafiti zinahitaji muda mwingi. Inapaswa pia kuzingatiwa kuwa mistari ya seli yenye matumizi ya muda mrefu inahitaji uppdatering au uthibitishaji upya, kwa kuwa kutokana na kilimo inaweza kubadilika na kurekebishwa, ambayo inaweza kusababisha mabadiliko katika uelewa wao kwa wapatanishi na kupungua kwa usahihi. kuamua shughuli za kibaolojia. Hata hivyo, njia hii ni bora kwa kupima shughuli maalum ya kibiolojia ya wapatanishi wa recombinant.

Uamuzi wa kiasi cha cytokines kwa kutumia antibodies

Cytokines zinazozalishwa na immunocompetent na aina nyingine za seli hutolewa kwenye nafasi ya intercellular kutekeleza mwingiliano wa ishara ya paracrine na autocrine. Kwa mkusanyiko wa protini hizi katika seramu ya damu au katika mazingira yaliyowekwa, mtu anaweza kuhukumu asili ya mchakato wa patholojia na ziada au upungufu wa kazi fulani za seli kwa mgonjwa.

Mbinu za kugundua saitokini kwa kutumia kingamwili mahususi ni mifumo ya utambuzi ya kawaida ya protini hizi leo. Njia hizi zimepitia mfululizo mzima wa marekebisho kwa kutumia maandiko tofauti (radioisotope, fluorescent, electrochemiluminescent, enzymatic, nk). Ikiwa mbinu za radioisotopu zina idadi ya hasara zinazohusiana na matumizi ya studio ya mionzi na uwezekano wa muda mdogo wa kutumia vitendanishi vilivyoandikwa (nusu ya maisha), basi njia za immunosorbent zilizounganishwa na enzyme hutumiwa sana. Zinatokana na taswira ya bidhaa zisizoyeyuka za mmenyuko wa enzymatic ambao hufyonza mwanga wa urefu wa mawimbi unaojulikana kwa wingi sawa na mkusanyiko wa kichanganuzi. Kingamwili zilizopakwa kwenye msingi thabiti wa polima hutumiwa kuunganisha vitu vinavyopimwa, na kingamwili zilizounganishwa na vimeng'enya, kwa kawaida phosphatase ya alkali au peroxidase ya horseradish, hutumiwa kwa taswira.

Faida za njia ni dhahiri: usahihi wa juu wa uamuzi chini ya hali ya kawaida ya kuhifadhi vitendanishi na taratibu za kufanya, uchambuzi wa kiasi, na uzazi. Hasara ni pamoja na anuwai ndogo ya viwango vinavyoweza kugunduliwa, kama matokeo ambayo viwango vyote vinavyozidi kizingiti fulani huchukuliwa kuwa sawa nayo. Ikumbukwe kwamba wakati unaohitajika kukamilisha njia inatofautiana kulingana na mapendekezo ya mtengenezaji. Hata hivyo, kwa hali yoyote, tunazungumzia kuhusu saa kadhaa zinazohitajika kwa incubation na kuosha reagents. Kwa kuongeza, aina za siri na zilizofungwa za cytokines zimedhamiriwa, ambazo katika mkusanyiko wao zinaweza kuzidi kwa kiasi kikubwa fomu za bure, hasa zinazohusika na shughuli za kibiolojia za mpatanishi. Kwa hivyo, inashauriwa kutumia njia hii pamoja na njia za kutathmini shughuli za kibaolojia za mpatanishi.

Marekebisho mengine ya njia ya immunoassay, ambayo imepata matumizi makubwa, ni njia ya electrochemiluminescent (ECL) ya kuamua protini kwa kutumia kingamwili zilizoandikwa na ruthenium na biotini. Njia hii ina faida zifuatazo ikilinganishwa na njia za radioisotopu na immunoenzyme: urahisi wa utekelezaji, muda mfupi wa utekelezaji wa mbinu, kutokuwepo kwa taratibu za kuosha, kiasi kidogo cha sampuli, mkusanyiko mkubwa wa cytokines kwenye seramu na katika hali ya kati, juu. unyeti wa njia na uzazi wake. Mbinu inayozingatiwa inakubalika kutumika katika utafiti wa kisayansi na kiafya.

Njia ifuatayo ya kutathmini cytokines katika vyombo vya habari vya kibiolojia inatengenezwa kulingana na teknolojia ya fluorimetry ya mtiririko. Inakuruhusu kutathmini kwa wakati mmoja hadi mamia ya protini katika sampuli. Hivi sasa, vifaa vya kibiashara vimeundwa kwa uamuzi wa hadi cytokines 17. Hata hivyo, faida za njia hii pia huamua hasara zake. Kwanza, ni kazi kubwa kuchagua hali bora zaidi za kuamua protini kadhaa, na pili, utengenezaji wa cytokines unashuka kwa asili na kilele cha uzalishaji kwa nyakati tofauti. Kwa hivyo, kuamua idadi kubwa ya protini wakati huo huo sio habari kila wakati.

Mahitaji ya jumla ya mbinu za immunoassay kwa kutumia kinachojulikana. "sandwich" ni uteuzi makini wa jozi ya kingamwili, kuruhusu uamuzi wa aina ya bure au iliyofungwa ya protini inayochambuliwa, ambayo inaweka vikwazo kwa njia hii, na ambayo lazima izingatiwe daima wakati wa kutafsiri data iliyopatikana. Njia hizi huamua jumla ya uzalishaji wa cytokines na seli tofauti, wakati huo huo, uzalishaji wa antijeni maalum wa cytokines na seli zisizo na uwezo wa kinga unaweza kuhukumiwa tu kwa muda.

Mfumo wa ELISpot (Enzyme-Liked ImmunoSpot) sasa umetengenezwa, ambayo kwa kiasi kikubwa huondoa hasara hizi. Njia hiyo inaruhusu tathmini ya nusu ya kiasi cha uzalishaji wa cytokine katika kiwango cha seli za kibinafsi. Azimio la juu la njia hii hufanya iwezekanavyo kutathmini uzalishaji wa cytokine ya antijeni, ambayo ni muhimu sana kwa kutathmini majibu maalum ya kinga.

Njia inayofuata inayotumiwa sana kwa madhumuni ya kisayansi ni uamuzi wa intracellular wa cytokines kwa saitoometri ya mtiririko. Faida zake ni dhahiri. Tunaweza kubainisha idadi ya seli zinazozalisha saitokini na/au kubainisha wigo wa saitokini zinazozalishwa na seli mahususi, kwa uwezekano wa sifa za kiasi cha uzalishaji huu. Hata hivyo, njia iliyoelezwa ni ngumu sana na inahitaji vifaa vya gharama kubwa.

Mfululizo unaofuata wa mbinu, ambazo hutumiwa hasa kwa madhumuni ya kisayansi, ni mbinu za immunohistokemia kwa kutumia antibodies za monoklonal. Faida ni dhahiri - uamuzi wa uzalishaji wa cytokine moja kwa moja kwenye tishu (katika situ), ambapo athari mbalimbali za kinga hutokea. Hata hivyo, mbinu zinazozingatiwa ni za nguvu kazi nyingi na hazitoi data sahihi ya kiasi.

A. Interferons (IFN):

1. Asili IFN (kizazi cha 1):

2. Recombinant IFN (kizazi cha 2):

a) uigizaji mfupi:

IFN a2b: intron-A

IFN β: Avonex, nk.

(Pegylated IFN): peginterferon

B. Vishawishi vya Interferon (interferonogens):

1. Sintetiki- cycloferon, tiloron, dibazol na nk.

2. Asili- Ridostin na wengine.

KATIKA. Interleukins : recombinant interleukin-2 (roncoleukin, aldesleukin, proleukin, ) , recombinant interleukin 1-beta (betaleukin).

G. Mambo ya kuchochea ukoloni (molgramostim, nk)

Maandalizi ya peptide

Maandalizi ya peptidi ya thymic .

Misombo ya peptidi inayozalishwa na tezi ya thymus kuchochea kukomaa kwa T lymphocytes(thymopoietins).

Kwa viwango vya awali vya chini, maandalizi ya peptidi ya kawaida huongeza idadi ya seli za T na shughuli zao za kazi.

Mwanzilishi wa dawa za kizazi cha kwanza za thymic nchini Urusi alikuwa Taktivin, ambayo ni tata ya peptidi iliyotolewa kutoka kwa tezi ya ng'ombe. Maandalizi yenye tata ya peptidi ya thymic pia yanajumuisha Timalin, Timoptin na wengine, na kwa wale walio na dondoo za thymus - Timostimulin na Vilosen.

Maandalizi ya Peptide kutoka kwa thymus ya bovine Thymalin, thymostimulin kusimamiwa intramuscularly, na taktivin, timoptini- chini ya ngozi, haswa katika kesi ya ukosefu wa kinga ya seli:

Kwa upungufu wa T-immunodeficiencies,

Maambukizi ya virusi,

Kwa kuzuia maambukizo wakati wa tiba ya mionzi na chemotherapy ya tumors.

Ufanisi wa kimatibabu wa dawa za thymic za kizazi cha kwanza hauna shaka, lakini zina shida moja: ni mchanganyiko usiotenganishwa wa peptidi amilifu wa kibayolojia ambayo ni ngumu kusawazisha.

Maendeleo katika uwanja wa madawa ya asili ya thymic yaliendelea kwa kuundwa kwa madawa ya kizazi cha pili na cha tatu - analogues za synthetic za homoni za asili za thymic au vipande vya homoni hizi na shughuli za kibiolojia.

Dawa ya kisasa Immunofan - hexapeptide, analog ya synthetic ya kituo cha kazi cha thymopoietin, hutumiwa kwa immunodeficiencies na tumors. Dawa ya kulevya huchochea uundaji wa IL-2 na seli zisizo na uwezo wa kinga, huongeza unyeti wa seli za lymphoid kwa lymphokine hii, hupunguza uzalishaji wa TNF (tumor necrosis factor), na ina athari ya udhibiti katika uzalishaji wa wapatanishi wa kinga (kuvimba) na immunoglobulins. .

Maandalizi ya peptidi ya uboho

Myelopid kupatikana kutoka kwa utamaduni wa seli za uboho wa mamalia (ndama, nguruwe). Utaratibu wa utekelezaji wa madawa ya kulevya unahusishwa na kuchochea kwa kuenea na shughuli za kazi za seli za B na T.

Katika mwili, lengo la dawa hii inachukuliwa kuwa B lymphocytes. Ikiwa immuno- au hematopoiesis imeharibika, utawala wa myelopid husababisha ongezeko la shughuli za jumla za mitotic ya seli za uboho na mwelekeo wa tofauti zao kuelekea B-lymphocytes kukomaa.

Myelopid hutumiwa katika tiba tata ya hali ya sekondari ya upungufu wa kinga na uharibifu mkubwa kwa kinga ya humoral, kwa ajili ya kuzuia matatizo ya kuambukiza baada ya upasuaji, kiwewe, osteomyelitis, magonjwa yasiyo ya kawaida ya mapafu, pyoderma ya muda mrefu. Madhara ya madawa ya kulevya ni kizunguzungu, udhaifu, kichefuchefu, hyperemia na maumivu kwenye tovuti ya sindano.

Dawa zote katika kundi hili ni kinyume chake kwa wanawake wajawazito; myelopid na imunofan ni kinyume cha sheria mbele ya mzozo wa Rh kati ya mama na fetusi.

Maandalizi ya Immunoglobulin

Immunoglobulins ya binadamu

a) Immunoglobulins kwa utawala wa intramuscular

Isiyo maalum: immunoglobulin ya kawaida ya binadamu

Maalum: immunoglobulini dhidi ya homa ya ini ya binadamu ya B, kingamwili ya binadamu ya antistaphylococcal, antitetanus ya kingamwili ya binadamu, immunoglobulini dhidi ya encephalitis inayoenezwa na kupe, immunoglobulini ya binadamu dhidi ya virusi vya kichaa cha mbwa, nk.

b) Immunoglobulins kwa utawala wa mishipa

Isiyo maalum: immunoglobulin ya kawaida ya binadamu kwa utawala wa mishipa (gabriglobin, immunovenin, intraglobin, humaglobin)

Maalum: immunoglobulin dhidi ya hepatitis B ya binadamu (neohepatect), pentaglobin (ina antibacterial IgM, IgG, IgA), immunoglobulin dhidi ya cytomegalovirus (cytotect), immunoglobulin ya binadamu dhidi ya encephalitis inayosababishwa na kupe, IG ya kupambana na kichaa cha mbwa, nk.

c) Immunoglobulins kwa matumizi ya mdomo: maandalizi ya tata ya immunoglobulin (ICP) kwa matumizi ya ndani katika maambukizi ya matumbo ya papo hapo; anti-rotavirus immunoglobulin kwa utawala wa mdomo.

Heterologous immunoglobulins:

immunoglobulin ya kupambana na kichaa cha mbwa kutoka kwa seramu ya farasi, seramu ya farasi ya polyvalent ya kupambana na gangrenosis, nk.

Maandalizi ya immunoglobulins yasiyo maalum hutumiwa kwa immunodeficiencies ya msingi na ya sekondari, maandalizi ya immunoglobulins maalum hutumiwa kwa maambukizi yanayofanana (kwa madhumuni ya matibabu au prophylactic).

Cytokines na madawa ya kulevya kulingana na wao

Udhibiti wa mwitikio wa kinga uliokuzwa unafanywa na cytokines - tata tata ya molekuli endogenous immunoregulatory, ambayo ni msingi wa kuundwa kwa kundi kubwa la madawa ya asili na ya recombinant immunomodulatory.

Interferon (IFN):

1. Asili IFN (kizazi cha 1):

Alphaferons: leukocyte ya binadamu IFN, nk.

Betaferons: fibroblast ya binadamu IFN, nk.

2. Recombinant IFN (kizazi cha 2):

a) uigizaji mfupi:

IFN a2a: reaferon, viferon, nk.

IFN a2b: intron-A

IFN β: Avonex, nk.

b) hatua ya muda mrefu(pegylated IFN): peginterferon (IFN a2b + Polyethilini glycol), nk.

Mwelekeo kuu wa hatua ya dawa za IFN ni T-lymphocytes (seli za muuaji wa asili na T-lymphocytes ya cytotoxic).

Interferons ya asili hupatikana katika utamaduni wa seli za leukocyte kutoka kwa damu ya wafadhili (katika utamaduni wa lymphoblastoid na seli nyingine) chini ya ushawishi wa virusi vya inducer.

Interferon recombinant hupatikana kwa kutumia njia ya uhandisi wa jeni - kwa kukuza aina za bakteria zilizo na plasmid iliyojumuishwa ya jeni la interferon katika vifaa vyao vya urithi.

Interferon zina athari ya antiviral, antitumor na immunomodulatory.

Kama mawakala wa antiviral, maandalizi ya interferon yanafaa zaidi katika matibabu ya magonjwa ya jicho la herpetic (kichwa katika mfumo wa matone, subconjunctivally), herpes simplex iliyowekwa kwenye ngozi, utando wa mucous na sehemu za siri, herpes zoster (kichwa katika mfumo wa hydrogel- mafuta ya msingi), papo hapo na sugu virusi hepatitis B na C (parenteral, rectal katika suppositories), katika matibabu na kuzuia mafua na ARVI (intranasal kwa namna ya matone). Katika maambukizi ya VVU, maandalizi ya interferon ya recombinant hurekebisha vigezo vya immunological, kupunguza ukali wa ugonjwa huo katika zaidi ya 50% ya kesi, na kusababisha kupungua kwa kiwango cha viremia na maudhui ya alama za serum ya ugonjwa huo. Kwa UKIMWI, tiba ya mchanganyiko na azidothymidine hufanyika.

Athari ya antitumor ya dawa za interferon inahusishwa na athari ya antiproliferative na kuchochea kwa shughuli za seli za muuaji wa asili. IFN-alpha, IFN-alpha 2a, IFN-alpha-2b, IFN-alpha-n1, IFN-beta hutumiwa kama mawakala wa antitumor.

IFN-beta-lb hutumika kama kiimarishaji kinga kwa ugonjwa wa sclerosis nyingi.

Dawa za Interferon husababisha sawa madhara. Tabia: ugonjwa wa mafua; mabadiliko katika mfumo mkuu wa neva: kizunguzungu, maono yasiyofaa, kuchanganyikiwa, unyogovu, usingizi, paresthesia, tetemeko. Kutoka kwa njia ya utumbo: kupoteza hamu ya kula, kichefuchefu; kwa upande wa mfumo wa moyo na mishipa, dalili za kushindwa kwa moyo zinaweza kutokea; kutoka kwa mfumo wa mkojo - proteinuria; kutoka kwa mfumo wa hematopoietic - leukopenia ya muda mfupi. Upele, kuwasha, alopecia, kutokuwa na nguvu kwa muda, na kutokwa na damu puani kunaweza pia kutokea.

Vishawishi vya Interferon (interferonogens):

1. Sintetiki - cycloferon, tiloron, poludan, nk.

2. Asili - Ridostin na wengine.

Interferon inducers ni madawa ya kulevya ambayo huongeza awali ya interferon endogenous. Dawa hizi zina faida kadhaa ikilinganishwa na interferon recombinant. Hawana shughuli za antijeni. Mchanganyiko wa kusisimua wa interferon endogenous haina kusababisha hyperinterferonemia.

Tiloron(amixin) ni kiwanja cha sintetiki cha uzito wa chini wa Masi na ni kishawishi cha mdomo cha interferon. Ina wigo mpana wa shughuli za antiviral dhidi ya virusi vya DNA na RNA. Kama wakala wa antiviral na immunomodulatory, hutumiwa kwa kuzuia na matibabu ya mafua, ARVI, hepatitis A, kwa ajili ya matibabu ya hepatitis ya virusi, herpes simplex (pamoja na urogenital) na herpes zoster, katika tiba tata ya maambukizi ya chlamydial, neuroviral na. magonjwa ya kuambukiza-mzio, na upungufu wa kinga ya sekondari. Dawa hiyo inavumiliwa vizuri. Dalili za Dyspeptic, baridi ya muda mfupi, na kuongezeka kwa sauti ya jumla kunawezekana, ambayo hauhitaji kukomeshwa kwa madawa ya kulevya.

Poludan ni biosynthetic polyribonucleotide changamano ya polyadenylic na polyuridylic asidi (katika uwiano equimolar). Dawa ya kulevya ina athari iliyotamkwa ya kuzuia virusi vya herpes simplex. Inatumika kwa namna ya matone ya jicho na sindano chini ya conjunctiva. Dawa hiyo imewekwa kwa watu wazima kwa ajili ya matibabu ya magonjwa ya jicho la virusi: ugonjwa wa herpetic na adenoviral conjunctivitis, keratoconjunctivitis, keratiti na keratoiridocyclitis (keratouveitis), iridocyclitis, chorioretinitis, neuritis ya macho.

Madhara hutokea mara chache na hudhihirishwa na maendeleo ya athari za mzio: itching na hisia ya mwili wa kigeni katika jicho.

Cycloferon- inducer ya chini ya uzito wa Masi ya interferon. Ina antiviral, immunomodulatory na anti-inflammatory madhara. Cycloferon ni bora dhidi ya virusi vya encephalitis vinavyotokana na tick, herpes, cytomegalovirus, VVU, nk Ina athari ya antichlamydial. Inafaa kwa magonjwa ya mfumo wa tishu zinazojumuisha. Madhara ya radioprotective na ya kupinga uchochezi ya madawa ya kulevya yameanzishwa.

Arbidol iliyowekwa ndani kwa ajili ya kuzuia na matibabu ya mafua na maambukizi mengine ya virusi ya kupumua kwa papo hapo, pamoja na magonjwa ya herpetic.

Interleukins:

recombinant IL-2 (aldesleukin, proleukin, roncoleukin ) , recombinant IL-1beta ( betaleukin).

Maandalizi ya cytokine ya asili ya asili, yenye seti kubwa ya cytokines ya uchochezi na awamu ya kwanza ya majibu ya kinga, yanajulikana na athari nyingi kwenye mwili wa binadamu. Dawa hizi hufanya kazi kwenye seli zinazohusika na kuvimba, michakato ya kuzaliwa upya na majibu ya kinga.

Aldesleykin- analog ya recombinant ya IL-2. Inayo athari ya immunomodulatory na antitumor. Huwasha kinga ya seli. Huongeza kuenea kwa T-lymphocyte na idadi ya seli zinazotegemea IL-2. Huongeza cytotoxicity ya lymphocytes na seli za kuua, ambazo hutambua na kuharibu seli za tumor. Huongeza uzalishaji wa interferon gamma, TNF, IL-1. Inatumika kwa saratani ya ini.

Betaleikin- recombinant binadamu IL-1 beta. Inachochea leukopoiesis na ulinzi wa kinga. Injected subcutaneously au intravenously kwa michakato ya purulent na immunodeficiency, kwa leukopenia kama matokeo ya chemotherapy, kwa tumors.

Ronkoleikin- recombinant madawa ya kulevya interleukin-2 - kusimamiwa ndani ya vena kwa sepsis na immunodeficiency, na pia kwa ajili ya saratani ya figo.

Sababu za kuchochea koloni:

Molgramostim(Leukomax) ni maandalizi recombinant ya binadamu granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Inachochea leukopoiesis na ina shughuli za immunotropic. Inaboresha uenezi na tofauti ya watangulizi, huongeza maudhui ya seli za kukomaa katika damu ya pembeni, ukuaji wa granulocytes, monocytes, macrophages. Huongeza shughuli ya kazi ya neutrophils kukomaa, huongeza phagocytosis na kimetaboliki ya oksidi, kutoa mifumo ya phagocytosis, huongeza cytotoxicity dhidi ya seli mbaya.

Filgrastim(Neupogen) ni maandalizi recombinant ya granulocyte colony-stimulating factor. Filgrastim inasimamia uzalishaji wa neutrophils na kuingia kwao kwenye damu kutoka kwenye uboho.

Lenograstim- maandalizi ya recombinant ya sababu ya kuchochea koloni ya granulocyte ya binadamu. Ni protini iliyosafishwa sana. Ni immunomodulator na stimulator ya leukopoiesis.

Dawa za syntetisk immunostimulants: levamisole, isoprinosine polyoxidonium, galavit.

Levamisole(decaris), derivative ya imidazole, hutumiwa kama immunostimulant, na pia kama anthelmintic ya ascariasis. Mali ya immunostimulating ya levamisole yanahusishwa na kuongezeka kwa shughuli za macrophages na T-lymphocytes.

Levamisole imeagizwa kwa mdomo kwa maambukizi ya mara kwa mara ya herpetic, hepatitis ya virusi ya muda mrefu, magonjwa ya autoimmune (arthritis ya rheumatoid, lupus erythematosus ya utaratibu, ugonjwa wa Crohn). Dawa hiyo pia hutumiwa kwa tumors ya utumbo mkubwa baada ya upasuaji, mionzi au tiba ya madawa ya tumors.

Isoprinosini- dawa iliyo na inosine. Inachochea shughuli za macrophages, uzalishaji wa interleukins, na kuenea kwa T-lymphocytes.

Imeagizwa kwa mdomo kwa maambukizi ya virusi, maambukizi ya muda mrefu ya kupumua na mkojo, immunodeficiencies.

Polyoxidonium- kiwanja cha polymer ya synthetic mumunyifu wa maji. Dawa ya kulevya ina athari ya immunostimulating na detoxifying, huongeza upinzani wa kinga ya mwili dhidi ya maambukizi ya ndani na ya jumla. Polyoxidonium huamsha mambo yote ya asili ya upinzani: seli za mfumo wa monocyte-macrophage, neutrophils na seli za muuaji wa asili, na kuongeza shughuli zao za kazi na viwango vya awali vilivyopunguzwa.

Galavit- derivative ya phthalhydrazide. Upekee wa dawa hii ni uwepo wa si tu immunomodulatory, lakini pia hutamkwa mali ya kupinga uchochezi.

Madawa ya madarasa mengine ya pharmacological na shughuli za immunostimulating

1. Adaptojeni na maandalizi ya mitishamba (dawa za mitishamba): maandalizi ya echinacea (immunal), eleutherococcus, ginseng, Rhodiola rosea, nk.

2. Vitamini: asidi ascorbic (vitamini C), tocopherol acetate (vitamini E), retinol acetate (vitamini A) (angalia sehemu "Vitamini").

Maandalizi ya Echinacea kuwa na mali ya immunostimulating na ya kupinga uchochezi. Inapochukuliwa kwa mdomo, dawa hizi huongeza shughuli ya phagocytic ya macrophages na neutrophils, huchochea uzalishaji wa interleukin-1, shughuli za seli za T-helper, na utofautishaji wa B-lymphocytes.

Maandalizi ya Echinacea hutumiwa kwa immunodeficiencies na magonjwa ya muda mrefu ya uchochezi. Hasa, isiyo na kinga Imewekwa kwa mdomo kwa matone kwa kuzuia na matibabu ya maambukizo ya kupumua kwa papo hapo, pamoja na mawakala wa antibacterial kwa maambukizo ya ngozi, njia ya upumuaji na mkojo.

Kanuni za jumla za matumizi ya immunostimulants kwa wagonjwa wenye immunodeficiencies sekondari

Matumizi ya haki zaidi ya immunostimulants inaonekana kuwa katika hali ya immunodeficiency, iliyoonyeshwa na kuongezeka kwa magonjwa ya kuambukiza. Lengo kuu la madawa ya kulevya ya immunostimulating bado ni upungufu wa kinga ya sekondari, ambayo inaonyeshwa na mara kwa mara ya mara kwa mara, magumu ya kutibu magonjwa ya kuambukiza na ya uchochezi ya maeneo yote na etiolojia yoyote. Kila mchakato wa muda mrefu wa kuambukiza-uchochezi unategemea mabadiliko katika mfumo wa kinga, ambayo ni moja ya sababu za kuendelea kwa mchakato huu.

· Immunomodulators imewekwa katika tiba tata wakati huo huo na antibiotics, antifungals, antiprotozoals au antivirals.

· Wakati wa kuchukua hatua za kurejesha kinga, haswa katika kesi ya kupona pungufu baada ya ugonjwa wa kuambukiza wa papo hapo, immunomodulators zinaweza kutumika kama tiba ya monotherapy.

· Inashauriwa kutumia immunomodulators dhidi ya historia ya ufuatiliaji wa immunological, ambayo inapaswa kufanyika bila kujali kuwepo au kutokuwepo kwa mabadiliko ya awali katika mfumo wa kinga.

· Immunomodulators inayofanya sehemu ya phagocytic ya kinga inaweza kuagizwa kwa wagonjwa walio na matatizo yaliyotambuliwa na yasiyotambulika ya hali ya kinga, i.e. msingi wa matumizi yao ni picha ya kliniki.

Kupungua kwa kigezo chochote cha kinga, kilichofunuliwa wakati wa uchunguzi wa immunodiagnostic kwa mtu mwenye afya nzuri, Sivyo Lazima ni msingi wa kuagiza tiba ya immunomodulatory.

Maswali ya kudhibiti:

1. Je, ni immunostimulants, ni dalili gani za immunotherapy, ni aina gani za majimbo ya immunodeficiency imegawanywa katika?

2. Uainishaji wa immunomodulators kulingana na upendeleo wao wa kuchagua hatua?

3. Immunostimulants ya asili ya microbial na analogues yao ya synthetic, mali zao za pharmacological, dalili za matumizi, contraindications, madhara?

4. immunostimulants endogenous na analog zao synthetic, mali zao pharmacological, dalili za matumizi, contraindications, madhara?

5. Maandalizi ya peptidi za thymic na peptidi za uboho: mali zao za pharmacological, dalili za matumizi, contraindications, madhara?

6. Maandalizi ya Immunoglobulin na interferons (IFNs), mali zao za pharmacological, dalili za matumizi, contraindications, madhara?

7. Maandalizi ya inducers ya interferon (interferonogens), mali zao za pharmacological, dalili za matumizi, contraindications, madhara?

8. Maandalizi ya interleukins na mambo ya kuchochea koloni, mali zao za pharmacological, dalili za matumizi, contraindications, madhara?

9. Synthetic immunostimulants, mali zao za pharmacological, dalili za matumizi, contraindications, madhara?

10. Madawa ya madarasa mengine ya pharmacological na shughuli za immunostimulating na kanuni za jumla za matumizi ya immunostimulants kwa wagonjwa wenye immunodeficiencies sekondari?

6. B-lymphocytes, maendeleo na tofauti Kazi ya B-lymphocytes, subpopulations ya B-lymphocytes.

7. Mbinu za kuamua idadi ndogo ya seli za mfumo wa kinga. Saitometry ya mtiririko ili kutathmini idadi ndogo ya lymphocytes.

8. Antigens: ufafanuzi, mali, aina.

9. Antigens zinazoambukiza, aina, sifa.

10. Antigens zisizo za kuambukiza, aina.

11. Mfumo wa hla-antijeni, jukumu katika immunology.

12. Immunoglobulins: ufafanuzi, muundo.

13. Madarasa ya immunoglobulins, sifa.

14. Antibodies: aina, taratibu za utekelezaji. Kingamwili za monoclonal, uzalishaji, matumizi.

15. Athari za serological: sifa za jumla, kusudi.

16. Mmenyuko wa mvua, viambato vya mmenyuko, madhumuni ya uundaji Aina za mmenyuko wa mvua (mvua ya pete, kueneza kwa agar, immunoelectrophoresis) Mbinu za kupata sera ya kunyesha.

17. Mienendo ya mwitikio wa kinga: taratibu zisizo maalum za ulinzi.

18. Mwitikio maalum wa kinga kwa kingamwili zisizo na T.

19. Mwitikio maalum wa kinga kwa kingamwili zinazotegemea T: uwasilishaji, usindikaji, induction, awamu ya athari.

20.Majibu ya kinga dhidi ya microorganisms intracellular, seli za tumor.

21.Taratibu za kupunguza mwitikio wa kinga.

22. Mwitikio wa kinga ya msingi na ya pili. Uvumilivu wa kinga.

23.Udhibiti wa maumbile ya mwitikio wa kinga.

24.Agglutination mmenyuko: viungo, aina zake, kusudi.

25.RPG: viungo, madhumuni, majibu ya Coombs: viungo, madhumuni.

26. Mmenyuko wa neutralization: aina, viungo, kusudi.

27.Hali ya kinga, mbinu za immunodiagnostic.

28. Tabia za t- na b-lymphocytes, mbinu za tathmini. Athari za rununu: rbtl, rpml.

29. Tabia za mfumo wa granulocytes na monocytes. Mbinu za tathmini. Mtihani wa Nst. Tabia za mfumo wa nyongeza.

30. Reef: aina, viungo.

31. Ifa: viungo, madhumuni ya uundaji, uhasibu wa majibu.

32.Ria: madhumuni ya matumizi, viungo.

33.Chanjo, aina, madhumuni ya matumizi.

34.Antisera ya kinga na immunoglobulins.

35.Immunopotology. Uainishaji. Aina kuu. Dawa za Immunotropic.

36.Upungufu wa kinga, aina, sababu.

37.Mzio: ufafanuzi. Tabia za jumla. Aina za athari za mzio kulingana na Gell-Coombs.

38. Athari za haraka za hypersensitivity, aina. Aina ya anaphylactic ya athari za mzio. Magonjwa ya mzio yanayoendelea kulingana na utaratibu huu.

39. Cytotoxic, immunocomplex, athari za antireceptor. Magonjwa ya mzio na autoimmune yanayoendelea kulingana na utaratibu huu.

40. Kuchelewa kwa athari za hypersensitivity. Mzio, magonjwa ya autoimmune na ya kuambukiza yanayokua kulingana na utaratibu huu.

41. Magonjwa ya autoimmune (autoallergic), uainishaji. Utaratibu wa maendeleo ya magonjwa fulani ya autoimmune.

42. Uchunguzi wa mzio wa ngozi, matumizi yao katika uchunguzi. Allergens kwa vipimo vya mzio wa ngozi, maandalizi, matumizi.

43.Sifa za kinga ya antitumor. Vipengele vya kinga katika mfumo wa mama-fetus

44.Kinga ya asili ya mwili dhidi ya magonjwa ya kuambukiza. "Kinga ya urithi". Mambo ya kinga ya asili ya asili.

45. Sababu za ucheshi za kinga isiyo maalum.

46. Picha za molekuli za vimelea vya magonjwa na vipokezi vya utambuzi wa muundo. Mfumo wa kipokezi kama cha kulipia.

47. Seli za kuwasilisha antijeni, kazi zao.

48. Mfumo wa phagocytes mononucleon, kazi.

49.Phagocytosis: hatua, taratibu, aina.

50. Mfumo wa granulocyte, kazi.

51. Seli za muuaji wa asili, taratibu za uanzishaji, kazi.

52. Mfumo wa ziada: sifa, njia za uanzishaji.

53.RSK: viungo, utaratibu, kusudi.

3. Cytokines: mali ya jumla, uainishaji. Interleukins.

Cytokines- hawa ni wapatanishi wa peptidi waliofichwa na seli zilizoamilishwa ambazo hudhibiti mwingiliano, kuamsha viungo vyote vya SI yenyewe na kuathiri viungo na tishu mbalimbali. Tabia za jumla saitokini: 1. Ni glycoproteins. 2. Tenda kwenye seli yenyewe na mazingira yake ya karibu. Hizi ni molekuli za masafa mafupi.3. Wanatenda kwa viwango vidogo. 4. Cytokines zina vipokezi maalum vinavyolingana nao juu ya uso wa seli 5. Utaratibu wa utekelezaji wa cytokines ni kusambaza ishara baada ya kuingiliana na kipokezi kutoka kwa membrane ya seli hadi kwenye vifaa vyake vya maumbile. Katika kesi hii, usemi wa protini za seli hubadilika na mabadiliko katika kazi ya seli (kwa mfano, cytokines zingine hutolewa). Cytokines imegawanywa katika vikundi kadhaa kuu .1. Interleukins (IL)2. Interferons 3. Kikundi cha sababu za necrosis ya tumor (TNF) 4. Kundi la mambo ya kuchochea koloni (kwa mfano, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor - GM-CSF) 5. Kundi la mambo ya ukuaji (sababu ya ukuaji wa endothelial, sababu ya ukuaji wa neva, nk) 6. Chemokines . Cytokines zilizofichwa kimsingi na seli za mfumo wa kinga huitwa interleukins (ILs) - sababu za mwingiliano wa interleukocyte. Zimehesabiwa kwa mpangilio (IL-1 - IL-31). Wao hutolewa na leukocytes wakati wa kuchochewa na bidhaa za microbial na antigens nyingine. IL-1 imefichwa na seli za macrophages na dendritic, husababisha ongezeko la joto, huchochea na kuamsha seli za shina, T-lymphocytes, neutrophils, na inashiriki katika maendeleo ya kuvimba. Ipo katika aina mbili - IL-1a na IL-1b. IL-2 inafichwa na seli za msaidizi wa T (hasa aina ya 1, Th1) na huchochea kuenea na kutofautisha kwa lymphocytes T na B, seli za NK, na monocytes. IL-3 ni mojawapo ya sababu kuu za hematopoietic, huchochea kuenea na tofauti ya watangulizi wa hematopoietic mapema, macrophages, na phagocytosis. IL-4 ni sababu ya ukuaji wa B-lymphocytes, huchochea kuenea kwao katika hatua ya awali ya kutofautisha; iliyotolewa na T-lymphocytes ya aina ya 2 na basophils IL-5 huchochea kukomaa kwa eosinofili, basophils na awali ya immunoglobulins na B-lymphocytes, zinazozalishwa na T-lymphocytes chini ya ushawishi wa antijeni. IL-6 ni cytokine yenye athari nyingi, iliyofichwa na T lymphocytes, macrophages na seli nyingi nje ya mfumo wa kinga, huchochea kukomaa kwa lymphocytes B kwenye seli za plasma, maendeleo ya seli za T na hematopoiesis, na kuamsha kuvimba. IL-7 ni sababu ya lymphopoietic, huamsha kuenea kwa watangulizi wa lymphocyte, huchochea utofautishaji wa seli za T, huundwa na seli za stromal, pamoja na keratocytes, hepatocytes na seli nyingine za figo. IL-8 ni mdhibiti wa chemotaxis ya neutrophils. na seli T (chemokine); iliyofichwa na seli za T, monocytes, endothelium. Huwasha neutrofili, husababisha uhamaji wao ulioelekezwa, kujitoa, kutolewa kwa vimeng'enya na spishi tendaji za oksijeni, huchochea chemotaxis ya T-lymphocytes, degranulation ya basophils, kujitoa kwa macrophages, angiogenesis. IL-10 - iliyofichwa na T lymphocytes (seli za wasaidizi wa aina 2 Th2 na seli za wasaidizi wa T za udhibiti - Tr). Inakandamiza kutolewa kwa cytokines za uchochezi (IL-1, IL-2, TNF, nk) IL-11 - zinazozalishwa na seli za stromal za uboho, sababu ya hematopoietic, hufanya sawa na IL-3. IL-12 - chanzo - monocytes-macrophages, seli za dendritic husababisha kuenea kwa T-lymphocytes iliyoamilishwa na seli za muuaji wa asili, huongeza athari za IL-2. IL-13 - iliyofichwa na lymphocytes T, huamsha utofautishaji wa seli B. IL-18 - zinazozalishwa na monocytes na macrophages, seli za dendritic, huchochea seli za wasaidizi wa aina 1 T na uzalishaji wao wa gamma interferon, huzuia awali ya IgE.

Cytokines ni aina maalum ya protini ambayo inaweza kuzalishwa katika mwili na seli za kinga na seli katika viungo vingine. Wingi wa seli hizi zinaweza kuzalishwa na leukocytes.

Kwa msaada wa cytokines, mwili unaweza kusambaza habari mbalimbali kati ya seli zake. Dutu kama hiyo huingia kwenye uso wa seli na inaweza kuwasiliana na vipokezi vingine, kusambaza ishara.

Vipengele hivi huundwa na kutolewa haraka. Tishu tofauti zinaweza kuhusika katika uumbaji wao. Cytokines pia inaweza kuwa na athari fulani kwenye seli zingine. Wote wanaweza kuongeza athari za kila mmoja na kupunguza.

Dutu kama hiyo inaweza kuonyesha shughuli zake hata wakati ukolezi wake katika mwili ni mdogo. Cytokine pia inaweza kuathiri malezi ya patholojia mbalimbali katika mwili. Kwa msaada wao, madaktari hufanya mbinu mbalimbali za kuchunguza mgonjwa, hasa, katika oncology na magonjwa ya kuambukiza.

Cytokine inafanya uwezekano wa kutambua saratani kwa usahihi, na kwa hiyo mara nyingi hutumiwa katika oncology kufanya uchunguzi wa mabaki. Dutu kama hiyo inaweza kujitegemea kukuza na kuzidisha katika mwili bila kuathiri utendaji wake. Kwa msaada wa vipengele hivi, uchunguzi wowote wa mgonjwa, ikiwa ni pamoja na oncology, unawezeshwa.

Wanacheza jukumu muhimu katika mwili na wana kazi nyingi. Kwa ujumla, kazi ya cytokines ni kusambaza habari kutoka kwa seli hadi seli na kuhakikisha kazi yao iliyoratibiwa. Kwa hivyo, kwa mfano, wanaweza:

Kudhibiti majibu ya kinga.
Shiriki katika athari za autoimmune.
Kudhibiti michakato ya uchochezi.
Shiriki katika michakato ya mzio.
Kuamua maisha ya seli.
Shiriki katika mtiririko wa damu.
Kuratibu athari za mifumo ya mwili inapofunuliwa na vichocheo.
Kutoa kiwango cha athari za sumu kwenye seli.
Kudumisha homeostasis.

Madaktari wamegundua kuwa cytokines zinaweza kushiriki sio tu katika mchakato wa kinga. Pia wanashiriki katika:

Kozi ya kawaida ya kazi mbalimbali.
Mchakato wa mbolea.
Kinga ya ucheshi.
Michakato ya kurejesha.

Uainishaji wa cytokines

Leo wanasayansi wanajua aina zaidi ya mia mbili za vipengele hivi. Lakini aina mpya hugunduliwa kila wakati. Kwa hiyo, ili kuboresha mchakato wa kuelewa mfumo huu, madaktari walikuja na uainishaji kwao. Hii:

Kudhibiti michakato ya uchochezi.
Seli zinazosimamia kinga.
Kudhibiti kinga ya humoral.

Pia, uainishaji wa cytokine huamua uwepo wa aina fulani katika kila darasa. Ili kupata ufahamu sahihi zaidi wao, unahitaji kuangalia habari kwenye mtandao.

Kuvimba na cytokines

Wakati kuvimba huanza katika mwili, huanza kuzalisha cytokines. Wanaweza kuathiri seli zilizo karibu na kusambaza habari kati yao. Pia kati ya cytokines unaweza kupata wale wanaozuia maendeleo ya kuvimba. Wanaweza kusababisha madhara ambayo ni sawa na udhihirisho wa pathologies ya muda mrefu.

Cytokini za uchochezi

Lymphocytes na tishu zinaweza kuzalisha miili hiyo. Cytokines wenyewe na pathogens fulani za magonjwa ya kuambukiza zinaweza kuchochea uzalishaji. Kwa kutolewa kubwa kwa miili hiyo, kuvimba kwa ndani hutokea. Kwa msaada wa receptors fulani, seli nyingine zinaweza pia kushiriki katika mchakato wa uchochezi. Wote huanza kutoa cytokines pia.

Saitokini kuu za uchochezi ni pamoja na TNF-alpha na IL-1. Wanaweza kushikamana na kuta za mishipa ya damu, kupenya ndani ya damu na kisha kuenea kwa mwili wote. Vipengele vile vinaweza kuunganisha seli zinazozalishwa na lymphocytes na kuathiri foci ya kuvimba, kutoa ulinzi.

Pia, TNF-alpha na IL-1 zinaweza kuchochea utendakazi wa mifumo mbalimbali na kusababisha takriban michakato mingine 40 hai katika mwili. Katika kesi hii, athari za cytokines zinaweza kuwa kwenye aina zote za tishu na viungo.

Cytokines za kupambana na uchochezi

Saitokini za kuzuia uchochezi zinaweza kudhibiti cytokines zilizo hapo juu. Hawawezi tu kupunguza madhara ya zamani, lakini pia kuunganisha protini.

Wakati mchakato wa kuvimba hutokea, hatua muhimu ni kiasi cha cytokines hizi. Ugumu wa patholojia, muda wake na dalili hutegemea kwa kiasi kikubwa usawa. Ni kwa msaada wa cytokines za kupambana na uchochezi ambazo ugandaji wa damu unaboreshwa, enzymes huzalishwa na makovu ya tishu hutokea.

Kinga na cytokines

Katika mfumo wa kinga, kila seli ina jukumu lake muhimu ambalo hufanya. Kupitia athari fulani, cytokines zinaweza kudhibiti mwingiliano wa seli. Wanawawezesha kubadilishana habari muhimu.

Upekee wa cytokines ni kwamba wana uwezo wa kusambaza ishara ngumu kati ya seli na kukandamiza au kuamsha michakato mingi katika mwili. Kwa msaada wa cytokines, mwingiliano kati ya mfumo wa kinga na wengine hutokea.

Wakati uunganisho umevunjika, seli hufa. Hii ndio jinsi patholojia ngumu zinajidhihirisha katika mwili. Matokeo ya ugonjwa huo kwa kiasi kikubwa inategemea ikiwa cytokines katika mchakato inaweza kuanzisha mawasiliano kati ya seli na kuzuia pathogen kuingia ndani ya mwili.

Wakati mmenyuko wa kinga ya mwili haitoshi kupinga ugonjwa huo, cytokines huanza kuamsha viungo vingine na mifumo inayosaidia mwili kupambana na maambukizi.

Wakati cytokines hufanya ushawishi wao kwenye mfumo mkuu wa neva, athari zote za binadamu hubadilika, homoni na protini huunganishwa. Lakini mabadiliko kama haya sio ya bahati nasibu kila wakati. Wanahitajika kwa ajili ya ulinzi, au kubadili mwili ili kupambana na patholojia.

Inachanganua

Kuamua cytokines katika mwili inahitaji kupima ngumu katika ngazi ya Masi. Kwa msaada wa mtihani huo, mtaalamu anaweza kutambua jeni za polymorphic, kutabiri kuonekana na kozi ya ugonjwa fulani, kuendeleza mpango wa kuzuia magonjwa, nk. Yote hii inafanywa kwa msingi wa mtu binafsi.

Jeni polymorphic inaweza kupatikana katika 10% tu ya idadi ya watu duniani. Kwa watu kama hao, kuongezeka kwa shughuli za kinga kunaweza kuzingatiwa wakati wa operesheni au magonjwa ya kuambukiza, pamoja na athari zingine kwenye tishu.

Wakati wa kupima watu kama hao, seli za walinzi mara nyingi hugunduliwa kwenye mwili. Ambayo inaweza kusababisha suppuration baada ya taratibu hapo juu au matatizo ya septic. Pia, kuongezeka kwa shughuli za kinga katika matukio fulani katika maisha kunaweza kuingilia kati na mtu.

Ili kupitisha mtihani huhitaji kujiandaa mahsusi kwa ajili yake. Ili kufanya uchambuzi, utahitaji kuchukua sehemu ya membrane ya mucous kutoka kinywa chako.

Mimba

Utafiti umeonyesha kwamba wanawake wajawazito leo wanaweza kuwa na tabia ya kuongezeka kwa kuunda vifungo vya damu. Hii inaweza kusababisha kuharibika kwa mimba au maambukizi ya fetusi.

Wakati jeni huanza kubadilika katika mwili wa mama wakati wa ujauzito, hii inasababisha kifo cha mtoto katika 100% ya kesi. Katika kesi hiyo, ili kuzuia udhihirisho wa ugonjwa huu, itakuwa muhimu kwanza kuchunguza baba.

Ni vipimo hivi vinavyosaidia kutabiri mwendo wa ujauzito na kuchukua hatua ikiwa kuna udhihirisho wowote wa patholojia fulani. Ikiwa hatari ya ugonjwa ni ya juu, basi mchakato wa mimba unaweza kuahirishwa hadi tarehe nyingine, wakati ambapo baba au mama wa mtoto ambaye hajazaliwa lazima apate matibabu magumu.