Farmakodinamiğin asıl görevi, ilaçların nerede ve nasıl etki göstererek belirli etkilere neden olduğunu bulmaktır. Metodolojik tekniklerin gelişmesi sayesinde bu sorunlar yalnızca sistemik ve organ düzeyinde değil aynı zamanda hücresel, hücre altı, moleküler ve molekül altı düzeylerde de çözülmektedir. Böylece, nörotropik ilaçlar için, sinaptik oluşumları bu bileşiklere karşı en yüksek duyarlılığa sahip olan sinir sisteminin yapıları tanımlanır. Metabolizmayı etkileyen maddeler için, aktivitesi özellikle önemli ölçüde değişen enzimlerin farklı doku, hücre ve hücre altı oluşumlardaki lokalizasyonu belirlenir. Her durumda, ilaç maddesinin etkileşime girdiği biyolojik "hedef" substratlardan bahsediyoruz.

Uyuşturucu için "hedefler"

Reseptörler, iyon kanalları, enzimler, taşıma sistemleri ve genler ilaçlar için “hedef” görevi görür.

Reseptörler, bir maddenin etkileşime girdiği substratların aktif makromolekül gruplarıdır. Maddelerin etkisinin tezahürünü sağlayan reseptörlere denir özel.

Aşağıdaki 4 tip reseptör ayırt edilir (Şekil 1).

I. İyon kanallarının işlevini doğrudan kontrol eden reseptörler. İyon kanallarına doğrudan bağlanan bu tip reseptörler arasında n-kolinerjik reseptörler, GABAA reseptörleri ve glutamat reseptörleri bulunur.

II. Reseptörler efektöre "G-proteinleri-ikincil vericiler" veya "G-proteinleri-iyon kanalları" sistemi aracılığıyla bağlanır. Bu tür reseptörler birçok hormon ve aracı için mevcuttur (m-kolinerjik reseptörler, adrenerjik reseptörler).

III. Efektör enzimin fonksiyonunu doğrudan kontrol eden reseptörler. Doğrudan tirozin kinaz ile ilişkilidirler ve protein fosforilasyonunu düzenlerler. İnsülin reseptörleri ve bir takım büyüme faktörleri bu prensibe göre tasarlanmıştır.

IV. DNA transkripsiyonunu kontrol eden reseptörler. Tip I-III membran reseptörlerinin aksine bunlar hücre içi reseptörlerdir (çözünür sitozolik veya nükleer proteinler). Steroid ve tiroid hormonları bu tür reseptörlerle etkileşime girer.

Maddelerin postsinaptik reseptörler üzerindeki etkisi göz önüne alındığında, hem endojen (örneğin glisin) hem de eksojen (örneğin benzodiazepin anksiyolitikler) kökenli maddelerin allosterik bağlanma olasılığına dikkat edilmelidir. Reseptörle allosterik etkileşim bir "sinyal" üretmez. Bununla birlikte, ana aracı etkide güçlendirilebilen veya zayıflatılabilen bir modülasyon vardır. Bu tür maddelerin yaratılması, merkezi sinir sisteminin işlevlerinin düzenlenmesi için yeni olanaklar açar. Allosterik nöromodülatörlerin bir özelliği, ana nörotransmiter iletimi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olmamaları, yalnızca onu istenen yönde değiştirmeleridir.

Presinaptik reseptörlerin keşfi, sinaptik iletimin düzenlenme mekanizmalarının anlaşılmasında önemli bir rol oynadı. Homotropik otoregülasyon yolları (bir serbest bırakma aracısının aynı sinir ucunun presinaptik reseptörleri üzerindeki etkisi) ve aracıların salınımının heterotropik düzenlemesi (başka bir aracıya bağlı presinaptik düzenleme) incelendi ve bu, özelliklerin yeniden değerlendirilmesini mümkün kıldı. birçok maddenin etkisi. Bu bilgi aynı zamanda bir dizi ilacın (örneğin prazosin) hedefli olarak aranmasının temelini oluşturdu.

Bir maddenin bir reseptöre olan afinitesi, onunla bir “madde-reseptör” kompleksi oluşumuna yol açar, “afinite” terimi ile belirtilir. Bir maddenin bir reseptörle etkileşime girdiğinde onu uyarma ve bir veya başka bir etkiye neden olma yeteneğine iç aktivite denir.

Şekil 1. İlaç etkisine yönelik moleküler hedef türleri.

Moleküler hedef, biyolojik olarak aktif bir bileşik için spesifik bir bağlanma bölgesine sahip olan bir molekül veya moleküler düzenektir. Moleküler hedef, hormonları veya nörotransmitterleri (reseptörler) tanıyan membran proteinlerinin yanı sıra iyon kanalları, nükleik asitler, taşıyıcı moleküller veya enzimler tarafından temsil edilebilir. Şekil 2'den görülebileceği gibi tüm ilaç bileşikleri reseptörler üzerinde etkili değildir. Çoğu ilacın etki yaratabilmesi için moleküler bir hedefe bağlanması gerekir, ancak istisnalar da vardır. Zaten 19. yüzyılın sonlarında ilaçların hayvan dokuları üzerindeki etkilerine ilişkin ilk çalışmalarda. Çoğu PAS'ın belirli dokularda spesifik bir etkiye sahip olduğu ortaya çıktı; bir doku türü üzerinde etkisi olan bir bileşiğin bir başka doku türü üzerinde etkisi olmayabilir; aynı maddenin farklı dokular üzerinde tamamen farklı etkileri olabilir. Örneğin alkaloid pilokarpin, nörotransmitter asetilkolin gibi bağırsak düz kaslarının kasılmasına neden olur ve kalp atış hızını engeller. Bu fenomenler ışığında, 1878'de Samuel Langley (1852-1925), pilokarpin ve atropinin tükürük üzerindeki alkaloitlerin etkilerine ilişkin çalışmalara dayanarak, "her ikisinin de bileşik oluşturabildiği belirli reseptör maddelerinin bulunduğunu" öne sürdü. Daha sonra 1905 yılında nikotin ve kürarın iskelet kasları üzerindeki etkilerini incelerken, nikotinin belirli küçük kas bölgelerine uygulandığında kasılmalara neden olduğunu keşfetti. Langley, nikotin için "alıcı maddenin" bu bölgelerde yer aldığı ve kürarın, nikotinin reseptör ile etkileşimini bloke ederek çalıştığı sonucuna vardı.

Şekil 2. Endojen agoniste göre etkinlik.

Dolayısıyla, bazı bileşiklerin etkisinin, moleküler bir hedefe bağlanmaya karşı biyolojik bir tepkinin geliştirilmesinden çok, endojen bir ligandın bağlanmasına yönelik bir engele bağlı olabileceği açıktır. Aslında ligand ve reseptör arasındaki etkileşimi dikkate alırsak, mevcut ilaç bileşiklerinin hem agonist hem de antagonist rol oynayabileceği not edilebilir. Şekil 3'te ligandların neden oldukları etkilere göre daha ayrıntılı bir sınıflandırmasını görebilirsiniz. Agonistlerin ürettikleri fizyolojik tepkilerin gücü ve yönü farklılık gösterir. Bu sınıflandırma ligandların afinitesi ile ilgili değildir ve yalnızca reseptör tepkisinin büyüklüğüne dayanmaktadır. Böylece aşağıdaki agonist sınıfları ayırt edilebilir:

o Süperagonist – endojen bir agonistten daha güçlü bir fizyolojik tepki oluşturabilen bir bileşik.

o Tam agonist—endojen bir agonistle aynı tepkiyi üreten bir bileşik (örn. izoprenalin, bir β-adrenerjik agonist).

o Yanıt azsa bileşiğe kısmi agonist adı verilir (örneğin aripiprazol, dopamin ve serotonin reseptörlerinin kısmi agonistidir).

o Reseptör bazal (kurucu) aktiviteye sahipse, bazı maddeler - ters agonistler - bunu azaltabilir. Özellikle, GABA A reseptörü ters agonistlerinin anksiyojenik veya spazmojenik etkileri vardır, ancak bilişsel yetenekleri geliştirebilirler.

Ligand ile reseptör molekülü arasındaki bağlanma mekanizması göz önüne alındığında, bağlanmanın özgüllüğü ve kuvvetinin her iki bileşenin yapısal özellikleri tarafından belirlendiği görülebilir. Özellikle, proteinlerin aktif merkezi tarafından önemli bir rol oynanır - protein molekülünün, genellikle girintisinde ("cep") bulunan ve oluşumu sırasında belirli bir uzaysal bölgede toplanan amino asit radikallerinin oluşturduğu belirli bir bölgesi. üçüncül yapıya sahiptir ve liganda tamamlayıcı olarak bağlanabilmektedir. Bir polipeptit zincirinin doğrusal dizisinde aktif merkezi oluşturan radikaller, birbirlerinden oldukça uzak mesafelere yerleştirilebilir.

Proteinin liganda bağlanma konusundaki yüksek özgüllüğü, proteinin aktif merkezinin yapısının ligandın yapısına tamamlayıcılığı ile sağlanır. Tamamlayıcılık, etkileşim halindeki moleküllerin mekansal ve kimyasal yazışmalarını ifade eder. Ligandın, aktif bölgenin konformasyonuna girme ve mekansal olarak örtüşme yeteneğine sahip olması gerekir. Bu tesadüf tam olmayabilir, ancak proteinin konformasyonel değişkenliği nedeniyle aktif merkez küçük değişiklikler yapabilir ve liganda "uyarlanabilir". Ayrıca ligandın fonksiyonel grupları ile aktif merkezi oluşturan amino asit radikalleri arasında ligandı aktif merkezde tutan bağların oluşması gerekir. Ligand ile proteinin aktif merkezi arasındaki bağlar kovalent olmayan (iyonik, hidrojen, hidrofobik) veya kovalent olabilir. Bir proteinin aktif merkezi, amino asit kalıntılarının oluşturduğu, proteini çevreleyen ortamdan nispeten izole edilmiş bir bölgedir. Bu bölgede her kalıntı, bireysel boyutu ve fonksiyonel grupları nedeniyle aktif merkezin “kabartmasını” oluşturur.

Bu tür amino asitlerin tek bir fonksiyonel kompleks halinde birleşimi, tıpkı bir müzik enstrümanının sesinin bir topluluktaki değişmesi gibi, radikallerinin reaktivitesini değiştirir. Bu nedenle aktif merkezi oluşturan amino asit kalıntılarına genellikle amino asitlerin "topluluğu" adı verilir.

Aktif merkezin benzersiz özellikleri, yalnızca onu oluşturan amino asitlerin kimyasal özelliklerine değil, aynı zamanda bunların uzaydaki kesin göreceli yönelimlerine de bağlıdır. Bu nedenle, birincil yapısındaki veya çevre koşullarındaki nokta değişiklikleri sonucunda bir proteinin genel yapısında meydana gelen küçük bozukluklar bile, aktif merkezi oluşturan radikallerin kimyasal ve fonksiyonel özelliklerinde değişikliklere yol açarak proteinin bağlanmasını bozabilir. ligand ve işlevi. Denatürasyon sırasında proteinlerin aktif merkezi tahrip olur ve biyolojik aktiviteleri kaybolur.

Çoğu zaman aktif merkez, suyun radikallerinin fonksiyonel gruplarına erişiminin sınırlı olacağı şekilde oluşturulur; Ligandın amino asit radikallerine bağlanması için koşullar yaratılır.

Bazı durumlarda ligand, belirli bir reaktiviteye sahip olan atomlardan yalnızca birine bağlanır; örneğin, miyoglobin veya hemoglobin demirine O2 eklenmesi. Bununla birlikte, belirli bir atomun O2 ile seçici olarak etkileşime girme özellikleri, bileşimdeki demir atomunu çevreleyen radikallerin özellikleri tarafından belirlenir. Heme ayrıca sitokromlar gibi diğer proteinlerde de bulunur. Bununla birlikte, sitokromlardaki demir atomunun işlevi farklıdır; elektronların bir maddeden diğerine aktarılmasında aracı görevi görürken, demir iki veya üç değerlikli hale gelir.

Protein-ligand bağlanma bölgesi genellikle alanlar arasında bulunur. Örneğin, bağırsaktaki gıda proteinlerinin peptit bağlarının hidrolizinde rol oynayan proteolitik enzim trypsin, bir oyukla ayrılmış 2 alana sahiptir. Oluğun iç yüzeyi, polipeptit zincirinde birbirinden uzakta bulunan bu alanların amino asit radikallerinden oluşur (Ser 177, His 40, Asp 85).

Bir proteindeki farklı alanlar, bir ligandla etkileşime girdiğinde birbirine göre hareket edebilir, bu da proteinin daha fazla çalışmasını kolaylaştırır. Örnek olarak, bir fosfor kalıntısının ATP'den bir glikoz molekülüne (fosforilasyonu sırasında) transferini katalize eden bir enzim olan hekzokinazın çalışmasını düşünebiliriz. Hekzokinazın aktif bölgesi, iki alan arasındaki yarıkta bulunur. Hekzokinaz glikoza bağlandığında, onu çevreleyen alanlar birbirine yaklaşır ve substrat "tuzağa düşürülür", bu da onun daha fazla fosforilasyonunu kolaylaştırır.

Proteinlerin işlevlerinin altında yatan temel özelliği, spesifik ligandların protein molekülünün belirli kısımlarına bağlanmasındaki seçiciliğidir.

Ligandların sınıflandırılması

· Ligandlar inorganik (çoğunlukla metal iyonları) ve organik maddeler, düşük moleküllü ve yüksek moleküllü maddeler olabilir;

· bir proteinin aktif merkezine bağlandıklarında kimyasal yapılarını değiştiren ligandlar vardır (enzimin aktif merkezindeki substratta değişiklikler);

· proteine ​​yalnızca görev yaptığı sırada bağlanan ligandlar (örneğin, hemoglobin tarafından taşınan O2) ve sürekli olarak proteinle ilişkili olan ve proteinlerin işleyişinde yardımcı rol oynayan ligandlar (örneğin demir) vardır. , hemoglobinin bir parçasıdır).

Aktif merkezi oluşturan amino asit kalıntılarının belirli bir proteinin çalışmasını sağlayamadığı durumlarda, protein olmayan moleküller aktif merkezin belirli bölgelerine bağlanabilmektedir. Bu nedenle birçok enzimin aktif merkezi bir metal iyonu (kofaktör) veya protein olmayan organik bir molekül (koenzim) içerir. Proteinin aktif merkezi ile sıkı bir şekilde bağlantılı olan ve işleyişi için gerekli olan protein olmayan kısma “prostatik grup” denir. Miyoglobin, hemoglobin ve sitokromların aktif merkezinde demir içeren heme adlı bir protez grubu bulunur.

Protomerlerin oligomerik bir proteine ​​bağlanması, yüksek moleküler ağırlıklı ligandların etkileşiminin bir örneğidir. Diğer protomerlere bağlanan her protomer, tıpkı onların kendisi için yaptığı gibi onlar için de bir ligand görevi görür.

Bazen bir ligandın bağlanması proteinin konformasyonunu değiştirerek diğer ligandlarla bir bağlanma bölgesinin oluşmasına neden olur. Örneğin kalmodulin proteini, belirli bölgelerde dört Ca2+ iyonuna bağlandıktan sonra, belirli enzimlerle etkileşime girerek aktivitelerini değiştirme yeteneği kazanır.

Bir ligand ile biyolojik hedefin aktif bölgesi arasındaki etkileşim teorisindeki önemli bir kavram "tamamlayıcılıktır". Enzimin aktif bölgesi, substrat için belirli gereksinimlere yansıyan liganda belirli bir şekilde karşılık gelmelidir.

Şekil 3. Ligand ve moleküler hedef arasındaki etkileşim şeması.

Örneğin, başarılı bir etkileşim için aktif merkezin ve ligandın boyutunun eşleşmesi beklenir (Şekil 3'teki konum 2'ye bakın), bu da etkileşimin özgüllüğünün arttırılmasını ve aktif merkezin açıkça uygun olmayan substratlardan korunmasını mümkün kılar. . Aynı zamanda, "aktif merkez-ligand" kompleksi ortaya çıktığında aşağıdaki etkileşim türleri mümkündür:

· zıt polarize komşu atomların etrafındaki elektron bulutlarının dalgalanmalarından kaynaklanan van der Waals bağları (konum 1, Şekil 3);

· zıt yüklü gruplar arasında ortaya çıkan elektrostatik etkileşimler (konum 3, Şekil 3);

· polar olmayan yüzeylerin karşılıklı çekiminden kaynaklanan hidrofobik etkileşimler (konum 4, Şekil 3);

· hareketli bir hidrojen atomu ile florin, nitrojen veya oksijenin elektronegatif atomları arasında ortaya çıkan hidrojen bağları (konum 5, Şekil 3).

Tanımlanan etkileşimlerin nispeten düşük kuvvetine rağmen (kovalent bağlarla karşılaştırıldığında), bağlanma afinitesindeki artışa yansıyan önemleri hafife alınmamalıdır.

Yukarıdakileri özetlersek, bir ligandın ve bir moleküler hedefin bağlanma prosesinin, hem ligandın boyutu hem de yapısı tarafından kontrol edilen ve etkileşimin seçiciliğine izin veren oldukça spesifik bir proses olduğu belirtilebilir. Bununla birlikte, protein ile kendisine özgü olmayan bir substrat arasındaki etkileşim mümkündür (sözde rekabetçi inhibisyon), aktif bölgeden benzer ancak hedef olmayan bir liganda bağlanmayla ifade edilir. Rekabetçi inhibisyonun hem doğal koşullarda (malonat ile süksinat dehidrojenaz enziminin inhibisyonu, fumarat hidratazın piromellitik asit tarafından inhibisyonu) hem de yapay olarak ilaç alırken (monoamin oksidazın iproniazid, nialamid tarafından inhibisyonu, dihidropteroatın inhibisyonu) mümkün olduğunu belirtmekte fayda var. sülfonamidler tarafından sentetaz - para-aminobenzoik asidin yapısal analogları, anjiyotensin dönüştürücü enzimin kaptopril, enalapril tarafından inhibisyonu).

Böylece, doğal substratlara benzer yapıya sahip sentetik bileşikler kullanılarak birçok moleküler sistemin aktivitesinin bilinçli olarak değiştirilmesi mümkündür.

Ancak ligandlar ve moleküler hedefler arasındaki etkileşim mekanizmalarının yüzeysel olarak anlaşılması son derece tehlikeli olabilir ve sıklıkla trajik sonuçlara yol açabilir. En ünlü vaka sözde kabul edilebilir. Yeterince araştırılmamış tıbbi bileşik talidomidin hamile kadınlar tarafından kullanılması nedeniyle binlerce çocuğun konjenital deformitelerle doğmasıyla sonuçlanan “talidomid trajedisi”.

Ders 3. Farmakodinamiğin temel konuları

İlaçların lokal ve emici etkileri

Bir maddenin uygulama yerinde meydana gelen etkisine yerel denir. Örneğin, zarflayıcı maddeler mukoza zarını kaplayarak afferent sinir uçlarının tahrişini önler. Bununla birlikte, maddeler kısmen emilebildiğinden veya refleks etkisine sahip olduğundan, gerçekten lokal bir etki çok nadiren gözlemlenir.

Emiliminden ve genel kan dolaşımına ve daha sonra dokulara girdikten sonra gelişen bir maddenin etkisine emici denir. Emici etki, ilacın veriliş yoluna ve biyolojik bariyerlere nüfuz etme yeteneğine bağlıdır.

Lokal ve emici etki ile ilaçların doğrudan veya refleks etkisi vardır. Doğrudan etki, maddenin dokuyla doğrudan temas ettiği yerde gerçekleşir. Refleks eylemi sırasında, maddeler dış veya iç reseptörleri etkiler, dolayısıyla etki, karşılık gelen sinir merkezlerinin veya yürütme organlarının durumundaki bir değişiklikle kendini gösterir. Bu nedenle, solunum organlarının patolojileri için hardal sıvalarının kullanılması, trofizmini (deri ekstereptörleri yoluyla) refleks olarak iyileştirir.

Ana görev farmakodinamik- ilaçların nerede ve nasıl etki göstererek belirli etkilere neden olduğunu öğrenin, yani ilaçların etkileşime girdiği hedefleri belirleyin.

İlaç hedefleri arasında reseptörler, iyon kanalları, enzimler, taşıma sistemleri ve genler bulunur. Reseptörler, bir maddenin etkileşime girdiği substratların aktif makromolekül gruplarıdır. Bir maddenin etkisinin tezahürünü sağlayan reseptörlere spesifik denir.

4 tip reseptör vardır:

§ iyon kanallarının işlevini doğrudan kontrol eden reseptörler (H-kolinerjik reseptörler, GABAA reseptörleri);

§ “G-proteinleri-ikincil vericiler” veya “G-proteinleri-iyon kanalları” sistemi aracılığıyla efektöre bağlanan reseptörler. Bu tür reseptörler birçok hormon ve aracı için mevcuttur (M-kolinerjik reseptörler, adrenerjik reseptörler);

§ efektör enzimin fonksiyonunu doğrudan kontrol eden reseptörler. Doğrudan tirozin kinaz ile ilişkilidirler ve proteinlerin (insülin reseptörleri) fosforilasyonunu düzenlerler;

§ DNA transkripsiyonunu gerçekleştiren reseptörler. Bunlar hücre içi reseptörlerdir. Steroid ve tiroid hormonları onlarla etkileşime girer.

Bir maddenin bir reseptöre olan afinitesi, onunla bir madde-reseptör kompleksi oluşumuna yol açar, "afinite" terimi ile belirtilir. Bir maddenin belirli bir reseptörle etkileşime girdiğinde onu uyarma ve bir veya başka bir etkiye neden olma yeteneğine içsel aktivite denir.

Hedef bir ilaç için bağlanma bölgesine sahip bir moleküldür. Bu molekül, hormonları veya nörotransmiterleri (reseptörleri) tanıyan zar proteinlerinin yanı sıra iyon kanalları, nükleik asitler, taşıyıcı moleküller veya enzimler içerebilir. Ancak tüm ilaçlar reseptörler üzerinde etkili değildir.

Çoğu uyuşturucu Bir etki yaratmak için moleküler bir hedefe bağlanması gerekir, ancak istisnalar da vardır. Zaten 19. yüzyılın sonlarında ilaçların hayvan dokuları üzerindeki etkilerine ilişkin ilk çalışmalarda. Çoğu ilacın belirli dokularda spesifik bir etkiye sahip olduğu ortaya çıktı, yani:

Bir doku tipine etki eden bir ilaç, bir başka doku tipine etki etmeyebilir;
Bir ilacın farklı dokular üzerinde çok farklı etkileri olabilir.

Örneğin bir alkaloit pilokarpin Nörotransmitter asetilkolin gibi bağırsak düz kasının kasılmasına neden olur ve kalp atış hızını engeller. Bu fenomenler ışığında, 1878'de Samuel Langley (1852-1925), pilokarpin ve atropinin tükürük üzerindeki alkaloitlerin etkilerine ilişkin çalışmalara dayanarak, "her ikisinin de bileşik oluşturabildiği belirli reseptör maddelerinin bulunduğunu" öne sürdü.

Ondan sonra 1905 Nikotin ve kürarın iskelet kasları üzerindeki etkilerini incelerken, nikotinin kasın belirli küçük bölgelerine uygulandığında kasılmalara neden olduğunu keşfetti. Langley, nikotin için "alıcı maddenin" bu bölgelerde yer aldığı ve kürarın, nikotinin reseptör ile etkileşimini bloke ederek çalıştığı sonucuna vardı.

Buna inanılıyor Paul Ehrlich(1854-1915) bağımsız olarak, kaç tane organik boyanın spesifik hücre bileşenlerini seçici olarak boyadığını gözlemleyerek reseptör teorisini geliştirdi. 1885'te hücrelerin, ilaçların veya toksinlerin etki yaratmak için bağlanabileceği "yan zincirlere" veya "reseptörlere" sahip olduğunu öne sürdü. Ehrlich bugüne kadar en çok, örneğin bulaşıcı bir ajanın seçici toksisitesini tespit etmek için oluşturulan kimyasal bir bileşik olan "sihirli mermi" fikriyle tanınıyor.

Ayrıca, Ehrlich daha önce tedavide kullanılan arseniğin organik türevlerini sentezledi. Reseptör teorisini geliştiren Ehrlich, alkaloitlerin etkisinin hızlı tersine çevrilebilirliğinin, ilaç ile reseptörler arasındaki zayıf (kovalent olmayan) kimyasal bağları gösterdiğini gösteren ilk kişi oldu.

Moleküler biyolojideki son gelişmelerİlaç-reseptör ilişkisinin doğasını moleküler düzeyde ortaya çıkarın. Günümüzde bir reseptör, karşılık gelen bir grup ilaç için moleküler hedef görevi gören spesifik bir moleküler yapı olarak anlaşılmaktadır (daha önce bağlanma bölgesi moleküler hedeften ayrı olarak tanımlanmıyordu ve kompleksin tamamı bir reseptör olarak kabul ediliyordu).

İçin ilaçlar Enzimlere etki eden moleküler hedef enzimdir. Reseptör, enzimin ilaca bağlanan kısmıdır. Çoğu ilaç için moleküler hedefler, ilaçların etki ettiği proteinler, karbonhidratlar, lipitler ve diğer makromoleküllerdir. Bu açıdan bakıldığında moleküler hedefler diğer reseptörlere göre daha kesin olarak tanımlanır.

Bugün reseptörler moleküler biyoloji yöntemleri kullanılarak tanımlanmış ve karakterize edilmiştir. Bazı ilaç türlerinin etkilerini, insan moleküler hedeflerini dahil etmeden açıklamak kolaydır. Bu tür ilaçlar arasında mide asidini azaltan antasitler (tamponlar), biçimlendirici laksatifler ve şelasyon maddeleri bulunur. Etki mekanizması açık bir kimyasal spesifikliğin olmayışı ile karakterize edilen maddeler vardır. Bunun önemli bir örneği, inert gaz ksenonu da içeren gazlı ve uçucu genel anesteziklerdir.

Bunlar için ilaçlar bir bağlanma bölgesini veya tek bir moleküler hedefi tanımlamak neredeyse imkansızdır. Ancak farmakolojik etkilerinin membran bileşenleri (örn. voltaj veya ligand kapılı iyon kanalları) üzerindeki etkilerden kaynaklanması muhtemeldir. Bu bileşen anesteziklerin moleküler hedefidir.

Farmakodinamik, klinik uygulamada kullanılan ilaçların etki mekanizmalarını, doğasını, gücünü ve farmakolojik etkilerinin süresini inceleyen klinik farmakolojinin bir dalıdır.

İlaçların insan vücudu üzerindeki etki yolları

Çoğu ilaç, reseptörlere veya diğer hedef moleküllere bağlandığında, insan vücudunda belirli fizyolojik veya biyokimyasal süreçleri (veya bunların niceliksel değişikliklerini) tetikleyen bir "ilaç-reseptör" kompleksi oluşturur. Bu durumda ilacın doğrudan etkisinden bahsediyorlar. Doğrudan etkili bir ilacın yapısı, kural olarak, endojen bir aracının yapısına benzer (ancak, bir ilaç ve bir aracı, bir reseptör ile etkileşime girdiğinde, genellikle farklı etkiler kaydedilir).

İlaç grupları

Kolaylık olması açısından, endojen aracının reseptöre bağlanmasının etkisinin büyüklüğünün bire eşit olduğunu varsayıyoruz. Bu varsayıma dayanarak oluşturulan bir ilaç sınıflandırması vardır.

Agonistler, endojen aracılarla aynı reseptörlere bağlanan ilaçlardır. Agonistler bire eşit (veya birden büyük) bir etki üretir.

Antagonistler, endojen aracılarla aynı reseptörlere bağlanan ilaçlardır; hiçbir etkisi yoktur (bu durumda “sıfır etki”den söz ederler).

Kısmi agonistler veya agonist-antagonistler, endojen aracılarla aynı reseptörlere bağlanan ilaçlardır. Kısmi bir agonist bir reseptörle etkileşime girdiğinde kaydedilen etki her zaman sıfırdan büyük ancak birden küçüktür.

Tüm doğal aracılar, reseptörlerinin agonistidir.

İlaçların etkisi altında hedef moleküllerin aktivitesinin değiştirilmesinden (böylece çeşitli metabolik süreçlerin etkilenmesinden) oluşan dolaylı bir etki sıklıkla belirtilir.

İlaç hedef molekülleri

İlaç, hücreye ait (veya hücre dışında bulunan) bir hedef moleküle bağlanarak fonksiyonel durumunu değiştirerek vücudun filogenetik olarak belirlenmiş reaksiyonlarının güçlendirilmesine, zayıflamasına veya stabilizasyonuna yol açar.

Reseptörler.

- Membran (tip I, II ve III reseptörleri).

- Hücre içi (tip IV reseptörler).

Sitoplazmik membranın reseptör olmayan hedef molekülleri.

- Sitoplazmik iyon kanalları.

- Sitoplazmik membranın spesifik olmayan proteinleri ve lipitleri.

İmmünoglobulin hedef molekülleri.

Enzimler.

İnorganik bileşikler (örneğin hidroklorik asit ve metaller).

Hedef moleküller, iyonik, hidrofobik, nükleofilik veya elektrofilik fonksiyonel grupların belirli bir mekansal düzenlemesinden oluşan endojen aracılar ve karşılık gelen ilaçlarla tamamlayıcılığa sahiptir. Birçok ilaç (birinci nesil antihistaminikler, trisiklik antidepresanlar ve diğerleri) morfolojik olarak benzer ancak işlevsel olarak farklı hedef moleküllere bağlanabilir.

İlaçlar ve hedef moleküller arasındaki bağlantı türleri

İlaç ile hedef molekül arasındaki en zayıf bağlar, dipol etkileşimlerinden kaynaklanan van der Waals bağlarıdır; çoğunlukla ilaç ile hedef molekül arasındaki etkileşimin özgüllüğünü belirler. Steroid yapıya sahip ilaçların özelliği olan hidrofobik bağlar daha güçlüdür. Glukokortikosteroid hormonlarının hidrofobik özellikleri ve plazma zarının lipit çift katmanı, bu tür ilaçların sitoplazmik ve hücre içi zarlardan hücreye ve çekirdeğe reseptörlerine kolayca nüfuz etmesine izin verir. Komşu moleküllerin hidrojen ve oksijen atomları arasında daha da güçlü hidrojen bağları oluşur. Hidrojen ve van der Waals bağları, ilaç ile hedef moleküller arasında (örneğin bir agonist veya antagonist ile bir reseptör arasında) tamamlayıcılık olduğunda meydana gelir. Güçleri bir ilaç-reseptör kompleksinin oluşumu için yeterlidir.

En güçlü bağlar iyonik ve kovalenttir. Polarizasyon sırasında kural olarak metal iyonları ve güçlü asit kalıntıları (antasitler) arasında iyonik bağlar oluşur. Bir ilaç ve bir reseptör birleştiğinde geri dönüşü olmayan kovalent bağlar oluşur. Antagonis-

Geri dönüşü olmayan bir etkiye sahipsiniz ve reseptörlere kovalent olarak bağlanıyorsunuz. Koordinasyon kovalent bağlarının oluşumu büyük önem taşımaktadır. Kararlı şelat kompleksleri (örneğin, bir ilaç ve onun panzehiri olan Unitiol'ün digoksin ile kombinasyonu) koordinasyon kovalent bağının basit bir modelidir. Kovalent bir bağ oluştuğunda hedef molekül genellikle "kapatılır". Bu, kalıcı bir farmakolojik etkinin oluşumunu (asetilsalisilik asidin antitrombosit etkisi, trombosit siklooksijenaz ile geri dönüşü olmayan etkileşiminin sonucudur) ve ayrıca bazı yan etkilerin gelişimini (asetilsalisilik asidin ülserojenik etkisi, oluşumun bir sonucudur) açıklar. Bu tıbbi madde ile mide mukozası hücrelerinin siklooksijenazı arasında ayrılmaz bir bağ vardır).

Reseptör olmayan plazma membranı hedef molekülleri

İnhalasyon anestezisi için kullanılan ilaçlar, plazma zarının reseptör olmayan hedef moleküllerine bağlanan ilaçlara örnektir. İnhalasyon anestezikleri (halotan, enfluran*), merkezi nöronların plazma membranındaki proteinlere (iyon kanalları) ve lipitlere spesifik olmayan şekilde bağlanır. Bu tür bir bağlanma sonucunda ilaçların iyon kanallarının (sodyum dahil) iletkenliğini bozduğu, aksiyon potansiyeli eşiğinde bir artışa ve ortaya çıkma sıklığında bir azalmaya yol açtığı kanısındayız. Merkezi nöronların zarlarının elemanları ile birleşen inhalasyon anestezik ajanları, düzenli yapılarında geri dönüşümlü bir değişikliğe neden olur. Bu gerçek deneysel çalışmalarla da doğrulanmaktadır: anestezi altındaki hayvanlar, membran bozukluklarının düzeldiği hiperbarik bir odaya yerleştirildiklerinde genel anestezi durumundan hızla kurtulurlar.

Reseptör olmayan plazma yapıları (voltaj bağımlı sodyum kanalları) da lokal anestezikler için hedef moleküller olarak işlev görür. İlaçlar aksonların ve merkezi nöronların voltaj kapılı sodyum kanallarına bağlanarak kanalları bloke eder ve böylece sodyum iyonları için iletkenliklerini bozarlar. Sonuç olarak hücre depolarizasyonu bozulur. Lokal anesteziklerin terapötik dozları periferik sinirlerin iletimini bloke eder ve toksik miktarları da merkezi nöronları inhibe eder.

Bazı ilaçlar hedef moleküllerinden yoksundur. Ancak bu tür ilaçlar birçok metabolik reaksiyon için substrat görevi görür. İlaçların "substrat etkisi" kavramı vardır:

vücut için gerekli olan çeşitli substratların (örneğin amino asitler, vitaminler, vitamin-mineral kompleksleri ve glikoz) eksikliğini telafi etmek için kullanılırlar.

Reseptörler

Reseptörler, genellikle polisakkarit dallarına ve yağ asidi kalıntılarına (glikoproteinler, lipoproteinler) bağlı protein makromolekülleri veya polipeptitlerdir. Her ilaç, kendi kilidine uyan bir anahtara, yani belirli bir madde için spesifik bir reseptöre benzetilebilir. Ancak reseptör molekülünün yalnızca bağlanma bölgesi adı verilen kısmı anahtar deliğini temsil eder. Reseptöre bağlanan ilaç, içindeki konformasyonel değişikliklerin oluşumunu güçlendirerek reseptör molekülünün diğer kısımlarında fonksiyonel değişikliklere yol açar.

Tipik bir reseptör çalışma şeması dört aşamadan oluşur.

Bir ilacın hücre yüzeyinde (veya hücre içi) bulunan bir reseptöre bağlanması.

Bir ilaç-reseptör kompleksinin oluşumu ve bunun sonucunda reseptörün yapısında bir değişiklik.

İlaç-reseptör kompleksinden bir sinyalin, bu sinyali tekrar tekrar güçlendiren ve yorumlayan çeşitli efektör sistemler aracılığıyla hücreye iletilmesi.

Hücresel yanıt (hızlı ve gecikmeli).

Farmakolojik olarak önemli dört reseptör türü vardır

Reseptörler iyon kanallarıdır.

G proteinine bağlı reseptörler.

Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler.

Hücre içi reseptörler. Membran reseptörleri

Tip I, II ve III reseptörleri, hücre zarıyla ilişkili olarak plazma zarı - zar ötesi proteinlere gömülüdür. Tip IV reseptörleri hücre içi olarak - çekirdekte ve diğer hücre altı yapılarda bulunur. Ayrıca glikoprotein makromolekülleri olan immünoglobulin reseptörleri izole edilir.

Tip I reseptörler iyon kanallarının görünümüne ve yapısına sahiptir ve reseptör tarafından oluşturulan iyon kanalının açılmasını indükleyen spesifik bir ilaç veya aracı için bağlanma bölgelerine sahiptir. Tip I reseptörlerin temsilcilerinden biri, beş transmembran polipeptit alt biriminden oluşan bir glikoprotein olan N-kolinerjik reseptördür. Dört tür alt birim vardır - α, β, γ ve δ tipi. Glikoprotein, β, γ ve δ tiplerinin her birinden birer alt birimden oluşur ve

iki α alt birimi. Transmembran polipeptit alt birimleri, membrana nüfuz eden ve dar bir kanalı çevreleyen silindir şeklindedir. Her alt birim türü kendi genini kodlar (ancak genlerin önemli bir homolojisi vardır). Asetilkolin bağlanma bölgeleri, a alt birimlerinin "hücre dışı uçlarında" bulunur. İlaç bu bölgelere bağlandığında, kanalın genişlemesine ve sodyum iyonlarının iletiminin kolaylaşmasına ve dolayısıyla hücrenin depolarizasyonuna yol açan konformasyonel değişiklikler gözlenir.

Tip I reseptörler, N-kolinerjik reseptöre ek olarak GABA A reseptörünü, glisin ve glutamat reseptörlerini de içerir.

G-proteinine bağlı reseptörler (tip II), insan vücudunda bulunan en büyük reseptör grubudur; önemli işlevleri yerine getirir. Çoğu nörotransmitter, hormon ve ilaç tip II reseptörlere bağlanır. Bu tipteki en yaygın hücresel reseptörler arasında vazopressin ve anjiyotensin, a-adrenerjik reseptörler, p-adrenerjik reseptörler ve m-kolinerjik reseptörler, opiat ve dopamin, adenozin, histamin ve diğer birçok reseptör bulunur. Yukarıdaki reseptörlerin tümü, geniş farmakolojik grupları oluşturan ilaçların hedefleridir.

İkinci tipteki her reseptör, bir N-ucu (hücre dışı ortamda bulunur) ve bir C-ucu (sitoplazmada bulunur) olan bir polipeptit zincirini temsil eder. Bu durumda, reseptörün polipeptit zinciri, hücrenin plazma zarına yedi kez nüfuz eder (yedi zar ötesi bölüme sahiptir). Dolayısıyla tip II reseptörün yapısı, kumaşın her iki tarafını dönüşümlü olarak yedi kez diken bir ipliğe benzetilebilir. Çeşitli tip 2 reseptörlerin özgüllüğü yalnızca amino asit dizisine değil, aynı zamanda hücrenin dışına ve içine doğru çıkıntı yapan "ilmeklerin" uzunluğuna ve oranına da bağlıdır.

İkinci tipteki reseptörler membran G proteinleriyle kompleksler oluşturur. G proteinleri üç alt birimden oluşur: α, β ve γ. Reseptör ilaca bağlandıktan sonra bir ilaç-reseptör kompleksi oluşur. Daha sonra reseptörde konformasyonel değişiklikler meydana gelir. G proteini, bir veya iki alt birimi “hedeflerine” bağlayarak onları aktive eder veya inhibe eder. Adenilat siklaz, fosfolipaz C, iyon kanalları, siklik guanozin monofosfat (cGMP) fosfodiesteraz, G proteininin hedefleridir. Tipik olarak, aktifleştirilmiş enzimler "sinyali" ikinci haberci sistemler aracılığıyla iletir ve güçlendirir.

Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler (tip III) - büyümeyi, farklılaşmayı ve

gelişim. Peptit hormonları örneğin insülin, epidermal büyüme faktörü, trombosit büyüme faktörünü içerir. Tipik olarak reseptörün bir hormona bağlanması, reseptörün sitoplazmik kısmını (alanını) temsil eden tirozin protein kinazı aktive eder. Protein kinazın hedefi, otofosforile etme yeteneğine sahip bir reseptördür. Her polipeptit reseptörünün bir transmembran segmenti (alanı) vardır.

Bununla birlikte, çalışmaların gösterdiği gibi, atriyal natriüretik peptid reseptörünün sitoplazmik alanı olarak işlev gören ikinci haberci cGMP'nin oluşumunu katalize eden tirozin protein kinaz değil guanilat siklazdır.

Hücre içi reseptörler

Hücre içi reseptörler (tip IV), glukokortikosteroid ve tiroid hormonları için reseptörlerin yanı sıra retinoidler ve D vitamini reseptörlerini içerir. Hücre içi reseptör grubu, hücre çekirdeğinin içinde lokalize olan, plazma zarı ile ilişkili olmayan reseptörleri içerir (bu ana farktır) .

Hücre içi reseptörler, belirli genlerin transkripsiyonunu düzenleyen, çözünebilir DNA bağlayıcı proteinlerdir. Her tip IV reseptörü üç alandan oluşur - hormon bağlama, merkezi ve N-terminal (reseptör molekülünün N-terminal alanı). Bu reseptörler, her bir reseptöre özgü belirli bir gen "setinin" transkripsiyon seviyesini niteliksel ve niceliksel olarak düzenler ve ayrıca hücrenin biyokimyasal ve fonksiyonel durumunun ve metabolik süreçlerinin modifikasyonuna neden olur.

Efektör reseptör sistemleri

Reseptörlerin çalışması sırasında oluşan sinyallerin hücreye iletilmesinin çeşitli yolları vardır. Sinyal iletim yolu reseptör tipine bağlıdır (Tablo 2-1).

Ana ikinci haberciler siklik adenosin monofosfat (cAMP), kalsiyum iyonları, inositol trifosfat ve diasilgliseroldür.

İmmünoglobulinler (immünoglobulin reseptörleri)

İmmünoglobulin reseptörlerinin yardımıyla hücreler birbirlerini veya antijenleri "tanıyabilir". Reseptörlerin etkileşimi sonucunda hücre-hücre yapışması veya hücre-antijen yapışması meydana gelir. Bu tipteki reseptörler ayrıca hücre dışı sıvılarda serbestçe dolaşan ve hücresel yapılarla ilişkili olmayan antikorları da içerir. Daha sonraki fagositoz için antijenleri "işaretleyen" antikorlar, humoral bağışıklığın gelişmesinden sorumludur.

Tablo 2-1. Efektör reseptör sistemleri

Reseptör tipi Örnek reseptör Sinyal iletim yöntemleri

İmmünoglobulinlerin türü, bağışıklık tepkisinin ve bağışıklık hafızasının çeşitli tip ve aşamalarının oluşumu sırasında bir "sinyal verme" işlevi gerçekleştiren reseptörleri içerir.

İmmünoglobulin tipi reseptörlerin ana temsilcileri (süper aile).

Antikorlar - immünoglobulinler (Ig).

T hücresi reseptörleri.

Glikoproteinler MHC I ve MHC II (Büyük Doku Uyumluluk Kompleksi- majör doku uyumluluk kompleksi).

Hücre yapışma glikoproteinleri (örn. CD2, CD4 ve CD8).

T hücresi reseptörleriyle ilişkili CD3 kompleksinin bazı polipeptit zincirleri.

Çeşitli lökosit türlerinde (lenfositler, makrofajlar, nötrofiller) bulunan Fc reseptörleri.

İmmünoglobulin reseptörlerinin fonksiyonel ve morfolojik izolasyonu, onları ayrı bir tipe ayırmamızı sağlar.

Enzimler

Pek çok ilaç, enzimlere bağlandığında onları geri dönüşlü veya geri dönüşümsüz olarak inhibe eder veya aktive eder. Böylece antikolinesteraz ilaçları, asetilkolini parçalayan enzim olan asetilkolinesterazı bloke ederek asetilkolinin etkisini arttırır. Karbonik anhidraz inhibitörleri, dolaylı olarak (karbonik anhidrazın etkisi altında) proksimal tübüllerdeki sodyum iyonlarının yeniden emilimini azaltan bir grup diüretiktir. NSAID'ler siklooksijenaz inhibitörleridir. Ancak asetilsalisilik asit, diğer NSAID'lerden farklı olarak, enzim molekülündeki serin (amino asit) kalıntılarını asetilleyerek siklooksijenazı geri dönüşümsüz şekilde bloke eder. İki nesil monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) vardır. MAO inhibitörleri antidepresanlar grubuna ait ilaçlardır. Birinci nesil MAO inhibitörleri (örneğin fenelzin ve izokarboksazid), norepinefrin* ve serotonin gibi monoaminleri oksitleyen enzimi geri dönüşümsüz şekilde bloke eder (eksiklikleri depresyonda bulunur). Yeni nesil MAO inhibitörleri (örn. moklobemid) enzimi tersine çevrilebilir şekilde inhibe eder; aynı zamanda daha az yan etki şiddeti (özellikle “tiramin” sendromu) kaydedilmiştir.

İnorganik bileşikler

Çeşitli inorganik bileşiklerin aktif formlarını spesifik olarak nötralize eden veya bağlayan ilaçlar vardır. Böylece antiasitler mide suyundaki fazla hidroklorik asidi nötralize ederek mide suyunu azaltır.

Bu, mide ve duodenumun mukoza üzerinde zararlı etkisine neden olur.

Şelatlayıcı maddeler (kompleksonlar) belirli metallerle birleştirildiğinde kimyasal olarak inert kompleks bileşikler oluşturur. Bu etki, çeşitli metaller (arsenik, kurşun, demir, bakır) içeren maddelerin yutulması (veya solunması) sonucu oluşan zehirlenmelerin tedavisinde kullanılır.

Yabancı organizmalarda bulunan hedef moleküller

Antibakteriyel, antiprotozoal, antelmintik, antifungal ve antiviral ilaçların etki mekanizmaları çok çeşitlidir. Antibakteriyel ilaçların alınması, kural olarak, bakteriyel hücre duvarı sentezinin çeşitli aşamalarının bozulmasına (örneğin, bir bakteri hücresinde kusurlu proteinlerin veya RNA'nın sentezine) veya hayati aktiviteyi sürdürmek için diğer mekanizmalarda bir değişikliğe yol açar. mikroorganizma. Enfeksiyöz ajanın baskılanması veya ortadan kaldırılması tedavinin temel amacıdır.

Beta-laktam antibiyotiklerin, glikopeptitlerin ve izoniazidin bakterisidal etki mekanizması, mikrobiyal hücre duvarı sentezinin çeşitli aşamalarının bloke edilmesidir. Tüm beta-laktam antibiyotiklerin (penisilinler, sefalosporinler, karbapenemler ve monobaktamlar) benzer etki prensibi vardır. Penisilinler, bakterilerin penisilin bağlayan proteinlerine bağlanarak bakterisidal bir etki yaratırlar (bakteriyel hücre duvarının ana bileşeni olan peptidoglikanın sentezinin son aşamasında enzim görevi görürler). Beta-laktam antibiyotiklerin ortak etki mekanizması, pentaglisin köprüleri kullanarak peptidoglikanların polimer zincirleri arasında bağ oluşumuna engel oluşturmaktır (antibakteriyel ilaçların yapısının bir kısmı, peptidoglikanların D-alanil-D-alanin-peptit zincirine benzer). bakteriyel hücre duvarı). Glikopeptitler (vankomisin ve teikoplanin*) hücre duvarı sentezini başka bir şekilde bozar. Dolayısıyla vankomisin, pentapeptidin serbest karboksil grubuyla birleşerek bakterisidal etkiye sahiptir; böylece uzaysal bir engel ortaya çıkar

peptidoglikan kuyruğunun uzamasını (uzatmasını) sağlar. İzoniazid (anti-tüberküloz ilacı), mikobakteriyel hücre duvarının yapısal bir bileşeni olan mikolik asitlerin sentezini inhibe eder.

Polimiksinlerin bakterisidal etki mekanizması bakterilerin sitoplazmik membranının bütünlüğünü bozmaktır.

Aminoglikozidler, tetrasiklinler, makrolidler ve kloramfenikol* bakteri hücrelerinde protein sentezini inhibe eder. Bakteriyel ribozomlar (50S alt birimleri ve 30S alt birimleri) ve insan ribozomları (6OS alt birimleri ve 40S alt birimleri) farklı yapılara sahiptir. Bu, bu tıbbi madde gruplarının mikroorganizmalar üzerindeki seçici etkisini açıklamaktadır. Aminoglikozidler ve tetrasiklinler, 30S ribozomal alt birimine bağlanır ve aminoasil tRNA'nın bu tRNA'nın A bölgesine bağlanmasını engeller. Ek olarak aminoglikozitler mRNA okuma süreçlerini bozarak protein sentezini bloke eder. Levomisetin *, transpeptidasyon sürecini değiştirir (ribozom üzerinde büyüyen amino asit zincirinin P bölgesinden A bölgesine, tRNA tarafından yeni getirilen amino asitlere aktarılması). Makrolidler, ribozomun 50S alt birimine bağlanır ve translokasyon sürecini (bir amino asit zincirinin A bölgesinden P bölgesine transferi) inhibe eder.

Kinolonlar ve florokinolonlar, bakteriyel DNA'nın normal işleyişi için gerekli olan bir sarmal halinde bükülmesini destekleyen enzimler olan DNA girazlarını (topoizomeraz II ve topoizomeraz IV) inhibe eder.

Sülfonamidler dihidropteroat sentetazı inhibe ederek DNA ve RNA yapımı için gerekli olan purin ve pirimidin öncüllerinin (dihidropterik ve dihidrofolik asitler) sentezini bloke eder. Trimetoprim, dihidrofolat redüktazı inhibe eder (bakteriyel enzime olan afinitesi çok yüksektir), dihidrofolik asitten tetrahidrofolik asit (pürin ve pirimidinlerin öncüsü) oluşumunu bozar. Böylece, sülfonamidler ve trimetoprim sinerji içinde hareket ederek bir işlemin farklı aşamalarını bloke eder - pürin ve pirimidin sentezi.

5-Nitroimidazoller (metronidazol, tinidazol), enzim sistemleri nitro grubunu indirgeyebilen bakterilere karşı seçici bakterisidal etkiye sahiptir. Bu ilaçların aktif indirgenmiş formları, DNA replikasyonunu ve protein sentezini bozarak doku solunumunu engeller.

Rifampisin (bir tüberküloz ilacı) spesifik olarak RNA sentezini inhibe eder.

Antifungal ve antiviral ajanların etki mekanizmaları bazı benzerliklere sahiptir. İmidazol ve triazol türevleri ana yapısal bileşen olan ergosterol sentezini inhibe eder

Mantar hücre duvarına bağlanır ve polien antibakteriyel ilaçlar (amfoterisin, nistatin) ona bağlanır. Flusitozin (mantar önleyici bir ilaç) mantar DNA'sının sentezini bloke eder. Birçok antiviral ilaç (örneğin asiklovir, idoksuridin, zidovudin - nükleosid analogları) aynı zamanda viral DNA sentezini de inhibe eder ve

Helmintlerin nöromüsküler sinapslarındaki N-kolinerjik reseptörler, pirantel ve levamizol gibi antelmintik ilaçların hedef molekülleridir. Bu reseptörlerin uyarılması toplam spastik felce neden olur.

İlacın doğası, gücü ve etki süresi

İlaç ile hedef molekül arasındaki etkileşimin süresi, gücü ve yöntemi, farmakolojik yanıtı karakterize eder (kural olarak, ilacın doğrudan etkisinden kaynaklanır, daha az sıklıkla ilişkili sistemdeki bir değişiklikten kaynaklanır ve sadece izole vakalarda) kaydedilen bir refleks farmakolojik yanıttır).

Bir ilacın ana etkisi, belirli bir hastanın tedavisinde kullanılan maddenin etkisi olarak kabul edilir. Söz konusu ilacın diğer farmakolojik etkilerine ikincil (veya minör) adı verilmektedir. İlacın alınmasından kaynaklanan fonksiyonel bozukluklar advers reaksiyon olarak kabul edilir (bkz. Bölüm 4 “İlaçların yan etkileri”). Bir ve aynı etki bir durumda birincil, diğerinde ikincil olabilir.

İlaçların genelleştirilmiş veya yerel (yerel) etkileri vardır. Ağızdan alınan, gastrointestinal kanalda emilmeyen veya tam tersine iyi emilen ancak bir organda konsantre olan merhemler, tozlar veya ilaçlar kullanıldığında yerel etkiler gözlenir. Çoğu durumda, bir ilaç vücudun biyolojik sıvılarına nüfuz ettiğinde, farmakolojik etkisi vücudun herhangi bir yerinde ortaya çıkabilir.

Birçok ilacın monoterapi sırasında çeşitli fonksiyonel sistem veya organlarda eş zamanlı olarak hücresel metabolizmanın çeşitli düzenleme seviyeleri ve süreçleri üzerinde etki gösterme yeteneği, bunların farmakolojik etkilerinin polimorfizmini kanıtlar. Öte yandan, düzenlemenin her düzeyindeki hedeflerin bu kadar çeşitli olması, farklı kimyasal yapıya sahip ilaçların aynı farmakolojik etkisini açıklamaktadır.

Moleküllerin kaotik hareketi ilacın belirli bir alana yakın olmasını sağlar (reseptörlere yüksek afinite ile); bu durumda, düşük konsantrasyonlarda ilaç reçete edildiğinde bile gerekli etki elde edilir. İlaç moleküllerinin konsantrasyonunun artmasıyla birlikte

diğer reseptörlerin aktif merkezleriyle (daha az afiniteye sahip oldukları) reaksiyona girerler; bunun sonucunda farmakolojik etkilerin sayısı artar ve seçicilikleri kaybolur. Örneğin, küçük dozlardaki β 1 -blokerler yalnızca β 1 ​​-adrenerjik reseptörleri inhibe eder. Bununla birlikte, β 1 -adrenerjik blokerlerin dozunun artmasıyla seçicilikleri ortadan kalkar ve tüm β-adrenerjik reseptörlerin blokajı not edilir. β-adrenerjik agonistler reçete edildiğinde de benzer bir tablo gözlenir. Böylece, bir ilacın dozundaki artışla birlikte klinik etkideki bir miktar artışla birlikte, yan etkilerin sayısında da her zaman önemli ölçüde bir artış kaydedilir.

İlacın etkinliğini tahmin ederken ve değerlendirirken hedef molekülün durumu (hem ana hem de konjuge sistemde) dikkate alınmalıdır. Çoğu zaman, yan etkilerin ana etkiye göre baskın olması, hastalığın doğası veya hastanın bireysel özellikleri nedeniyle fizyolojik dengedeki dengesizlikten kaynaklanmaktadır.

Dahası, ilaçların kendisi, sentez veya bozunma hızlarını değiştirerek veya hücre içi faktörlerin etkisi altında çeşitli hedef modifikasyonlarının oluşumunu uyararak hedef moleküllerin duyarlılığını değiştirebilir - tüm bunlar, farmakolojik tepkide bir değişikliğe yol açar.

Farmakolojik etkilerine göre ilaçlar iki gruba ayrılabilir: spesifik ve spesifik olmayan etkileri olan maddeler. Spesifik olmayan ilaçlar, çeşitli biyolojik destek sistemlerini etkileyerek çok çeşitli farmakolojik etkilerin gelişmesine neden olan ilaçları içerir. Bu ilaç grubu, her şeyden önce substrat maddelerini içerir: vitamin kompleksleri, glikoz ve amino asitler, makro elementler ve mikro elementlerin yanı sıra bitki adaptojenleri (örneğin, ginseng ve Eleutherococcus). Bu ilaçların ana farmakolojik etkisini tanımlayan net sınırların bulunmaması nedeniyle, çok sayıda hastaya çeşitli hastalıklar için reçete edilmektedir.

Bir ilacın belirli sistemlerin reseptör aparatı üzerinde (agonist veya antagonist olarak) etki göstermesi durumunda, etkisinin spesifik olduğu kabul edilir. Bu ilaç grubu, çeşitli adrenerjik reseptör alt tiplerinin, kolinerjik reseptörlerin vb. antagonistlerini ve agonistlerini içerir. Reseptörlerin organ konumu, spesifik etkili ilaçların ürettiği etkiyi etkilemez. Bu nedenle, bu ilaçların etkisinin özgüllüğüne rağmen, farklı farmakolojik tepkiler kaydedilmektedir. Böylece asetilkolin, bronşların ve sindirim sisteminin düz kaslarının kasılmasına neden olur ve tükürük bezlerinin salgısını arttırır. Atropin tam tersi etki yaratır. Seçmen-

Bir ilacın etkisinin özgüllüğü veya seçiciliği, yalnızca sistemin aktivitesi yalnızca belirli bir kısmında veya bir organda değiştiğinde not edilir. Örneğin propranolol, sempatoadrenal sistemin tüm β-adrenerjik reseptörlerini bloke eder. Atenolol seçici bir β 1 -adrenerjik bloke edicidir - yalnızca kalbin β 1 -adrenerjik reseptörlerini bloke eder ve bronşların β 2 -adrenerjik reseptörlerini etkilemez (küçük dozlar kullanıldığında). Salbutamol, bronşların β2-adrenerjik reseptörlerini seçici olarak uyarır ve kalbin β1-adrenerjik reseptörleri üzerinde hafif bir etkiye sahiptir.

Bir ilacın etkisinin seçiciliği, bir maddenin dokuda birikme (ilacın fizikokimyasal özelliklerine bağlı olarak) ve istenen etkiyi yaratma yeteneğidir. Seçicilik aynı zamanda söz konusu morfolojik birime olan afinite ile de belirlenir (hücre zarının yapısı, hücresel metabolizmanın özellikleri vb. dikkate alınarak). Seçici etkili ilaçların büyük dozları çoğunlukla tüm sistemi etkiler, ancak ilacın spesifik etkisine karşılık gelen farmakolojik bir tepkiye neden olur.

Reseptörlerin büyük bir kısmı ilaçla etkileşime girerse, farmakolojik etkinin hızlı bir şekilde başladığı ve bunun daha şiddetli olduğu not edilir. İşlem yalnızca ilacın yüksek afinitesi ile gerçekleşir (molekülü, doğal bir agonistin yapısına benzer bir yapıya sahip olabilir). Çoğu durumda ilacın aktivitesi ve etki süresi, kompleksin reseptörle oluşum ve ayrışma hızıyla orantılıdır. İlaçların tekrar tekrar uygulanmasıyla bazen etkide bir azalma (taşiflaksi) kaydedilir, çünkü İlacın önceki dozundan tüm reseptörler salınmamıştır. Reseptör tükenmesi durumunda da etkinin şiddetinde bir azalma meydana gelir.

İlaçların uygulanması sırasında kaydedilen reaksiyonlar

Beklenen farmakolojik yanıt.

Hiperreaktivite, vücudun kullanılan ilaca karşı artan duyarlılığıdır. Örneğin, eğer vücut penisilinlere karşı duyarlı hale gelmişse, bunların tekrar tekrar uygulanması anında aşırı duyarlılık reaksiyonuna ve hatta anafilaktik şokun gelişmesine yol açabilir.

Tolerans, kullanılan ilaca karşı duyarlılığın azalmasıdır. Örneğin, β2-adrenerjik agonistlerin kontrolsüz ve uzun süreli kullanımı ile bunlara tolerans artar ve farmakolojik etki azalır.

İdiyosenkrazi, belirli bir ilaca karşı bireysel aşırı duyarlılıktır (toleranssızlık). Örneğin, kendine has bir durumun nedeni genetik olarak belirlenmiş bir eksiklik olabilir.

bu maddeyi metabolize eden enzimlerdeki değişiklikler (bkz. Bölüm 7 “Klinik Farmakogenetik”).

Taşiflaksi hızla gelişen bir toleranstır. Bazı ilaçlara, örneğin nitratlara (sürekli ve uzun süreli kullanımla) karşı tolerans özellikle hızlı bir şekilde gelişir; bu durumda ilaç değiştirilir veya dozu arttırılır.

Bir ilacın etki süresini değerlendirirken latent süreyi, maksimum etkiyi, etkinin kalıcılık süresini ve etki sonrası süreyi ayırt etmek gerekir.

Özellikle acil durumlarda ilaçların latent süresi onların seçimini belirler. Bu nedenle, bazı durumlarda gizli süre saniyelerdir (nitrogliserinin dil altı formu), diğerlerinde günler ve haftalardır (aminokinolin). Gizli dönemin süresi, ilacın (aminokinolin) etki bölgesinde sürekli birikmesine bağlı olabilir. Çoğu zaman, latent dönemin süresi dolaylı etki mekanizmasına (β-blokerlerin hipotansif etkisi) bağlıdır.

Etkinin kalıcılık süresi, ilacın uygulama sıklığını ve kullanım süresini belirleyen objektif bir faktördür.

İlaçları farmakolojik etkilerine göre ayırırken aynı semptomun farklı etki mekanizmalarına dayandığını dikkate almak gerekir. Diüretikler, β-blokerler, yavaş kalsiyum kanal blokerleri gibi ilaçların hipotansif etkisi buna bir örnektir (farklı etki mekanizmaları aynı klinik etkiyi üretir). Bireysel farmakoterapi yapılırken ilaç veya bunların kombinasyonunu seçerken bu gerçek dikkate alınır.

Tıbbi maddelerin kullanımında etkinin başlama hızını, gücünü ve süresini etkileyen faktörler vardır.

Reseptör ile etkileşime giren ilacın hızı, uygulama yolu ve dozu. Örneğin, 40 mg furosemidin intravenöz bolus uygulaması, intravenöz olarak uygulanan 20 mg ilaçtan veya ağızdan alınan 40 mg diüretikten daha hızlı ve daha belirgin bir diüretik etki üretir.

Hastalığın şiddetli seyri ve organ ve sistemlerde buna bağlı organik hasar. Yaşa bağlı yönler de ana sistemlerin işlevsel durumu üzerinde büyük etkiye sahiptir.

Kullanılan ilaçların etkileşimi (bkz. Bölüm 5 “İlaç Etkileşimleri”).

Bazı ilaçların kullanımının yalnızca sistemde veya hedef alıcılarda başlangıçta patolojik bir değişiklik olması durumunda haklı olduğunu bilmek önemlidir. Böylece antipiretik ilaçlar (antipiretikler) yalnızca ateş sırasında sıcaklığı azaltır.