Множественная лекарственная устойчивость при туберкулезе. Международный студенческий научный вестник Туберкулез легких устойчивость

Лекарственная устойчивость - закономерное и одно из самых зна­чимых проявлений изменчивости МБТ, отражающей основной био­логический закон, выражение приспособления биологических видов к окружающей среде.

По последним научным данным, основные механизмы развития лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препара­там - мутации в гене, ответственном за обменные процессы, и синтез белка-фермента, инактивирующего конкретный препарат.

Изучение биологических особенностей, ферментативной активно­сти, химического состава лекарственно-устойчивых МБТ в сравнении с лекарственно-чувствительными, генетически однородными МБТ по­зволило выделить несколько основных механизмов, обусловливающих резистентность бактериальной клетки к данному антибактериальному агенту:

Появление нового пути обменных процессов, обходящего те об­менные процессы, на которые воздействует данный препарат;

Увеличение синтеза фермента, который инактивирует данный пре­парат;

Синтез измененного фермента, который слабее инактивируется данным препаратом;

Уменьшение проницаемости бактериальной клетки в отношении данного препарата.

Все эти процессы могут происходить внутри бактериальной клетки и на уровне клеточной мембраны МБТ.

К настоящему времени установлены характерные особенности МБТ, устойчивых к различным противотуберкулезным препаратам, и изуче­ны практически все гены, контролирующие лекарственную устойчи­вость к этим препаратам.

В большой и активно размножающейся микобактериальной попу­ляции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов.

С учетом того что в каверне величина микобактериальной популя­ции составляет 10 -8… -11 там имеются мутанты ко всем противотуберку­лезным препаратам. Поскольку большинство мутаций специ­фичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндоген­ной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.

При правильном проведении химиотерапии эти мутанты практиче­ского значения не имеют, однако в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противо­туберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете в мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количе­ством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ. Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противо­туберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома микобакте­риальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление

определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчи­вость.

Наряду с этим выделяют первичную лекарственную устойчивость -

устойчивость МБТ, определяемую у больных туберкулезом, не прини­мавших противотуберкулезные препараты. В данном случае больной заразился МБТ с устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

Первичная лекарственная устойчивость МБТ у больного туберкуле­зом характеризуется состоянием микобактериальной популяции, цир­кулирующей в данном регионе или стране, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки региональных режимов химиотерапии.

Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяет­ся как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии у конкретного больного туберкулезом. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ, с развитием устойчивости через 3-6 мес.

Вторичная лекарственная устойчивость МБТ - объективный клинический критерий неэффективно проводимой химиотерапии. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чув­ствительность МБТ и по результатам этих данных подбирать соответ­ствующий индивидуальный режим химиотерапии, а его эффективность сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса.

По эпидемиологической классификации ВОЗ (2008) МБТ могут быть:

монорезистентными (МР) - к одному противотуберкулезному пре­парату;

полирезистентными (ПР) - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

множественно лекарственно-резистентными (МЛУ) - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;

широко лекарственно-резистентными (ШЛУ) - как минимум к со­четанию изониазида, рифампицина, фторхинолонов и инъекци­онных препаратов (канамицина, амикацина и капреомицина).

Данная классификация дает представление о частоте распространен­ности региональной первичной и вторичной лекарственной устойчивости МБТ к трем самым эффективным противотуберкулезным препара­там - изониазиду, рифампицину и фторхинолонам, особенно при их сочетании. Это обусловлено тем, что частота распространенности МЛУ и ШЛУ в каждой стране различна.

Туберкулез легких - инфекционное заболевание, при котором раз­витие эпидемиологического процесса и химиотерапия больных зависят от частоты и характера лекарственной устойчивости МБТ, циркулиру­ющих в данном регионе, что обусловливает региональный подбор наи­более эффективной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Региональный подбор комбинации противотуберкулезных препаратов для химиотерапии больных туберкулезом должен соответствовать уров­ню распространенности МЛУ МБТ в конкретном регионе и стране.

В клинических условиях для эффективного проведения химиотера­пии у конкретного больного необходимо знать индивидуальный спектр лекарственной чувствительности МБТ.

По клинической классификации В.Ю. Мишина (2002) больных, вы­деляющих МБТ, разделяют на три группы:

Больные с МБТ, чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к основным противотуберкулезным препаратам;

Больные с ПР и МЛУ МБТ к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных препаратов.

Эта классификация определяет индивидуальную устойчивость МБТ. Такое деление лекарственной устойчивости имеет клиническое значение в плане адекватности режи­мов химиотерапии, что позволяет персонально подбирать дозу и ком­бинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов у конкретного больного.

Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза Министерства здравоохранения и социального развития»

Тема «Лекарственная устойчивость МБТ»

Исполнитель:

Клинический ординатор 1-ого года обучения

Абасов Тарлан Мамед Рагим оглы

Новосибирск2010

Лекарственная резистентность МБТ……………………………………. 3

Механизм и динамика формирования лекарственной устойчивости… 4

Методы диагностики лекарственной устойчивости…………………… 8

Лечение…………………………………………………………………… 10

Профилактика развития лекарственной устойчивости……………….. 22

Список литературы……………………………………………………… 24

Лекарственная резистентность МБТ.

Появление множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза стало серьезной угрозой эффективности противотуберкулезных программ во многих странах мира. В Российской Федерации распространение микобактерий, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам, является одной из главных проблем фтизиатрической службы. В 2007 г в Российской Федерацииу 13% больных с вновь выявленным туберкулезом до лечения была диагностирована множественная лекарственная устойчивость микобактерий. Приобретенная множественная лекарственная устойчивость в ряде регионов страны достигает 50-60% среди повторных случаев лечения туберкулеза. Излечение больных туберкулезом является главным компонентом национальной противотуберкулезной программы. Больной, который излечивается от туберкулеза, обрывает цепочку передачи инфекции. В тех случаях, когда пациенты не получают необходимого лечения и продолжают выделять микобактерий туберкулеза, происходит распространение инфекции в обществе в течение нескольких лет. У большинства больных туберкулезом можно достигнуть излечения, несмотря на наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ), сопутствующих заболеваний и развития побочных эффектов от приема лекарственных средств. Своевременно диагностированные больные с МБТ, чувствительными к основным противотуберкулезным препаратам, получают лечение в течение не менее 6 месяцев и практически всегда излечиваются от туберкулеза. Наиболее сложная ситуация возникает, когда у МБТ определяется устойчивость к основным противотуберкулезным препаратам. Больные с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) микобактерий туберкулеза - те, у которых диагностирована устойчивость МБТ к действию изониазида и рифампицина одновременно, с наличием или без наличия устойчивости к любым другим противотуберкулезным препаратам. Организация диагностики и лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ требует значительных финансовых затрат в лабораторной диагностике, организации специализированного отделения для лечения данной категории больных, покупке противотуберкулезных препаратов второго ряда и лекарственных средств, для купирования побочных эффектов. Больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих лекарственно-резистентными возбудителями. Чем больше число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью. По определению экспертов ВОЗ, лекарственно-устойчивый туберкулез – это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам. В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации существенно увеличилось число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН в 2008г. у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-устойчивых МБТ возрастает до 95,5%. Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких.

Механизм и динамика формирования лекарственной устойчивости .

Развитие лекарственной устойчивости у МБТ является результатом случайных генетических мутаций. В любой достаточно большой популяции МБТ существуют возникшие естественным путем микобактерии-мутанты. Подвижного фактора устойчивости, подобного плазмидам грамотрицательных палочек, в данном случае нет. Мутации не связаны между собой и происходят с низкой, но предсказуемой частотой в пределах 1-2 делений на 106- 108 МБТ. В Таблице 1 показаны коэффициенты и распространенность мутаций, обусловливающих устойчивость к четырем противотуберкулезным препаратам первого ряда.

Таблица 1. Коэффициенты и распространенность мутаций

Препарат	Коэффициент мутации	Распространенность мутации
Изониазид
Рифампицин
Стрептомицин
Этамбутол

Так как мутации не взаимосвязаны, одновременное использование нес-кольких препаратов (полихимиотерапия) предотвращает приобретение устойчивости. Мутировавшие штаммы с устойчивостью к медикаменту А (например к изониазиду), будут уничтожены препаратом Б (например рифампицином), а штаммы, резистентные к медикаменту Б, окажутся уничтоженными лекарственным препаратом А, и так далее. При тяже-лом туберкулезе полости распада могут содержать более чем 108 быст-ро делящихся, активных МБТ. Спонтанное возникновение мутаций, приводящих к сочетанию устойчивости к изониазиду и рифампицину, должно быть редким явлением - примерно 1018. Однако веро-ятность появления лекарственной устойчивости на фоне неадекватной химиотерапии резко увеличивается при первоначальном заражении штаммами с высоким содержанием лекарственно устойчивых МБТ. В связи с этим, больные с полостями распада в легких, где происходит быстрое размножение большого количества МБТ, подвержены более высокому риску приобретения устойчивости.

В клинической практике развитие значительной лекарственной устой-чивости почти во всех случаях является следствием неадекватного ле-чения. Неадекватное лечение, в свою очередь, может быть обусловлено несколькими причинами, в числе которых:

Несоблюдение больным режима лечения

Неправильное назначение схемы химиотерапии

Отсутствие необходимого ассортимента и количества химиопрепаратов

Сопутствующие заболевания, препятствующие созданию адек-ватных концентраций химиопрепаратов как в крови, так и в оча-гах туберкулезного поражения (синдром малабсорбции, фиборозно - склеротические процессы в легких, обструктивные болезни легких и другие)

Организационные просчеты противотуберкулезной программы.

Зачастую, несоблюдение больным режима лечения расценивают как наиболее широко распространенную причину приобретенной лекар-ственной устойчивости. В реаль-ной жизни наиболее вероятными предпосылками возникновения боль-шинства случаев приобретенной лекарственной устойчивости МВТ яв-ляются организационные недостатки многих противотуберкулезных программ, отсутствие медикаментов и врачебные ошибки. Больные, у которых развилась устойчивость к одному препарату, более подвержены дальнейшему приобретению устойчивости (таким образом, могут последовательно появиться устойчивые к нескольким препаратам штаммы МБТ). Больные, у которых развилась лекарственная устойчивость, могут стать источником распространения устойчивых штаммов МБТ, в результате чего у следующих больных, в свою очередь, будет выявлена уже сфор-мировавшаяся или «первичная» лекарственная устойчивость. Термины - первичная, приобретенная, моно-, поли - и множественная лекар-ственная устойчивость - традиционно используют в западной литера-туре и их определения представлены в Таблице 2. Несмотря на это, мно-гие фтизиатры-практики находят данные определения неадекватными. Например, если исследование лекарственной чувствительности не бы-ло произведено в начале лечения, то во многих случаях невозможно от-личить действительно приобретенную устойчивость от первичной, что приводит к бесполезности данных определений. Более того, часто пута-ют термины множественная лекарственная устойчивость и полирезистентность.

Таблица2: Типы лекарственной устойчивости.

Определения типов лекарственной устойчивости МБТ
Приобретенная лекарственная устойчивость	Устойчивость, выявленная у больного, получавшего до этого противотуберкулезное лечение в течение по меньшей мере одного месяца.
Первичная лекарственная устойчивость	Выявление устойчивых штаммов МБТ у больного, который ранее от туберкулеза не лечился, либо получал препараты не более одного месяца
Совокупная лекарственная устойчивость	Распространенность лекарственной устойчивости среди всех категорий больных туберкулезом, независимо от предшеству-ющего лечения, в данной стране (местности) в данном году.
Монорезистентность	Устойчивость к одному противотубер-кулезному препарату.
Полирезистентность	Устойчивость к двум и более противоту-беркулезным препаратам, за исключением случаев одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину.
Множественная лекарственная устойчивость	Устойчивость, как минимум, к изониазиду и рифампицину.

Российская Федерация претерпевает широкие социально-экономичес-кие и политические изменения, масштаб и глубина которых вызывает серьёзные последствия для всех слоев общества. Значительный удар был нанесен здоровью населения, что привело к резкому ухудшению ос-новных показателей состояния здоровья. В ходе всесторонних социаль-но-экономических трансформаций противотуберкулезная работа была серьезно подорвана и в настоящее время ситуация с туберкулезом в Российской Федерации достаточно серьезна.

Российская Федерация обладает завидной инфраструктурой противоту-беркулезной службы и долгой историей эффективной борьбы с ТБ. Программа борьбы с ТБ имеет вертикальную структуру с широкой сетью учреждений. Несмотря на это, организационные изменения сис-темы здравоохранения, одновременно с сокращением бюджета, резко снизили способность системы справляться с увеличивающимся количе-ством больных ТБ. Еще в 1990-х годах существовала нехватка противо-туберкулезных препаратов и начиная с середины 1990-х годов, с удвоением количества больных, положение резко ухудшилось.

Проведенные в 1998-99 годах в двух областях Российской Федерации исследования показали, что уровень МЛУ-ТБ в них выше среднего. Так, в Ивановской области 9% впервые выявленных больных и 25.9% ра-нее лечившихся имели МЛУ-ТБ. Аналогичные показатели распростра-ненности МЛУ-ТБ отмечены и в Томской области: 6.5% среди впервые выявленных больных и 26.7% среди ранее лечившихся.

Распространенность ТБ в пенитенциарных учреждениях Российской Федерации остается достаточно высокой, несмотря на значительное снижение за последние 5 лет. В конце 90-х годов смертность от ТБ в местах заключения почти в 30 раз превышала смертность среди осталь-ного населения, а заболеваемость - в 54 раза. Уровень МЛУ-ТБ достигал угрожающих значений. Примерно 10% заключенных имели активный ТБ, и до 20% из них - МЛУ-ТБ.

Стоит отметить, что многочисленные отчеты демон-стрируют удручающие результаты лечения больных с сочетанием МЛУ- ТБ и ВИЧ-инфекции. Быстрое установление диагноза и начало лече-ния больного с комбинированной инфекцией, возможно, снизит урон от таких вспышек заболевания. Можно ожидать, что растущая эпидемия ВИЧ-инфекции в Российской Федерации еще внесет свой вклад в расп-ространение ТБ и МЛУ-ТБ. Неотложный характер ситуации требует незамедлительных действий в эффективном партнерстве с различными международными организаци-ями, включая ВОЗ, Всемирный Банк и неправительственные организа-ции. Учитывая опыт действующих пилотных проектов борьбы с ТБ и привлечение новых ресурсов, можно надеяться, что Российская Феде-рация будет в состоянии решить множество серьезных проблем, стоя-щих перед здравоохранением страны, включая и проблему МЛУ-ТБ.

Полноценная программа DOTS в Томской области реализуется с 1996 года, однако эффективная программа лечения МЛУ-ТБ в Томской об-ласти началась лишь в 2000 году. К этому моменту в гражданском сек-торе насчитывалось более 600, а в пенитенциарном - около 200 боль-ных с МЛУ-ТБ. К концу 2002 года в программу было включено 256 боль-ных, из них более 100 больных в пенитенциарном учреждении г. Томс-ка, ИК № 1. Предварительные результаты продемонстрировали, что по-казатель излечения может превысить 80%. Однако, по прогнозам, да-же если все больные получат соответствующее лечение, понадобится несколько лет для того, чтобы увидеть значительное снижение как ТБ так и МЛУ-ТБ.

Методы диагностики лекарственной устойчивости.

Выявление больных с множественной лекарственной устойчивостью может основываться на разных методиках. Тестирование на питательных средах лекарственной чувствительности микобактерий к противотуберкулезным препаратам остается ключевым фактором выбора стратегии лечения. Схема химиотерапии основывается на результатах теста лекарственной чувствительности. От сроков диагностики МЛУ зависит своевременное назначение противотуберкулезной химиотерапии. Следовательно, для региональной противотуберкулезной программы важно правильно и рационально организовать диагностику устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам.Перед началом лечения больных туберкулезом легких мокрота должна быть исследована трехкратно на МБТ методом прямой бактериоскопии и методом посева. Можно проводить исследования двух посевов на твердые среды и одного посева на жидкие питательные среды. В таком случае результат тестирования на устойчивость к препаратам первого ряда будет получен через 3-4 недели. При использовании непрямого метода абсолютных концентраций на твердых средах в большинстве случаев исследования лекарственная устойчивость определяется в течение 8-12 недель. Прямой метод предусматривает непосредственное использование полученного образца мокроты для тестирования лекарственной чувствительности. Если мокроту для прямого метода собирают у больных туберкулезом легких, у которых диагностированы МБТ методом микроскопии, то в таком случае повышаются чувствительность и специфичность метода и ускоряется диагностика МЛУ туберкулеза до 4-8 недель.В России для метода посева на твердые среды организован внешний контроль качества, что позволяет использовать его как стандарт диагностики устойчивости к препаратам первого ряда. Точность результатов тестирования лекарственной чувствительности варьирует в зависимости от лекарственных препаратов. Так, наиболее достоверные результаты отмечаются при тестировании чувствительности к рифампицину и изониазиду, менее надежные к этамбутолу и стрептомицину. Определение чувствительности к препаратам второго ряда необходимо проводить всем больным при выявлении устойчивости к препаратам первого ряда. Тестирование чувствительности к препаратам второго ряда сложнее, чем к некоторым препаратам первого ряда. В настоящее время внешнего контроля качества к определению чувствительности к препаратам второго ряда не существует, поэтому врачи должны понимать, что тестирование указывает на вероятность того, в какой степени данный препарат окажется или не окажется эффективным. Если полученная устойчивость к препаратам второго ряда повторяется два и более раз при исследованиях на твердых средах, вероятность отсутствия эффективности препарата при лечении туберкулеза чрезвычайно высока. Определение устойчивости к препаратам второго ряда позволяет диагностировать широкую и тотальную лекарственную устойчивость. Широкая лекарственная устойчивость - это МЛУ микобактерий туберкулеза, которые также устойчивы к какому-либо препарату из группы фторхинолонов и одному или большему числу инъекционных препаратов (канамицину, амикацину и капреомицину).Быстро внедряющиеся в практику здравоохранения молекулярно-биологические методы диагностики не позволяют пока использовать их как стандарт определения МЛУ вследствие отсутствия внешнего контроля качества и в некоторых методиках высокой специфичности. При улучшении специфичности методов молекулярной диагностики и внедрении внешнего контроля качества эти методы лекарственной чувствительности станут основным стандартом быстрой (1-2 дня) диагностики МЛУ МБТ.

Повышение эффективности лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, возможно за счет использования ускоренных методов обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена. Исследование лекарственной устойчивости МБТ непрямым методом осуществляют после получения культуры МБТ, выделенных от больного, что требует от 30 до 45 суток. Коррекция химиотерапии в таком случае носит отсроченный характер и проводится, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии. Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций, который основан на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна–Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Для изониазида она составляет 1 мкг/мл, рифампицина – 40 мкг/мл, стрептомицина – 10 мкг/мл, этамбутола – 2 мкг/мл, канамицина – 30 мкг/мл, амикацина – 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) – 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) – 5 мкг/мл, циклосерина – 30 мкг/мл и пиразинамида – 100 мкг/мл. Определение лекарственной устойчивости МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6. Культура МБТ считается устойчивой, если в пробирке выросло более 20 колоний. Применение прямого метода определения лекарственной устойчивости МБТ возможно при массивном бактериовыделении и осуществляется путем посева исследуемого материала на питательные среды, содержащие противотуберкулезные препараты, без предварительного выделения культуры МБТ. Результаты его учитываются на 21-28-й день, что позволяет раньше провести коррекцию химиотерапии. В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), который позволяет выявлять лекарственную устойчивость МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H20 через 8–10 дней.

Лечение.

Выбор схемы химиотерапии осуществляется в соответствии с приказом Минздрава России № 109 от 21.03.03. Существует три вида стратегий лечения больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий.

Первая стратегия - это стандартизованное лечение. Схема химиотерапии разрабатывается на основе репрезентативных данных о лекарственной устойчивости у различных групп больных (новый случай, рецидив заболевания и др.) в данном регионе. Индивидуализированная стратегия химиотерапии туберкулеза с МЛУ МБТ основывается на результатах тестирования чувствительности к препаратам первого и второго ряда и на предшествующих сведениях о принимавшихся противотуберкулезных препаратах. Эмпирическая стратегия лечения при подборе химиопрепаратов учитывает контакт с больным МЛУ МБТ, до получения собственных результатов лекарственной чувствительности. В настоящее время во многих туберкулезных программах используется стандартизованное или эмпирическое лечение с переходом на индивидуализированную терапию. Схема химиотерапии больных с МЛУ МБТ включает две фазы лечения: интенсивной терапии и продолжения лечения. Химиотерапия должна предусматривать назначение не менее четырех, а чаще всего пяти лекарственных препаратов, к которым сохранена лекарственная чувствительность и имеется убежденность в эффективности лекарств. Лекарственные препараты должны приниматься под непосредственным контролем медицинского или специально подготовленного персонала в течение 6 дней в неделю. Дозы лекарственных средств определяются в зависимости от веса больного. Препараты группы аминогликозидов, полипептидов, фторхинолонов, этамбутол, пиразинамид следует принимать в одной суточной дозе. Препараты второго ряда - протионамид, циклосерин и ПАСК - назначаются дробно на стационарном этапе лечения и однократно при амбулаторном лечении, если больной одномоментно может принять все лекарственные средства. Фаза интенсивной терапии подразумевает использование инъекционного препарата аминогликозидов (канамицина, амикацина или стрептомицина) или полипептида (капреомицина) не менее 6 месяцев лечения до 4-6 отрицательных посевов и заканчивается отменой данного антибиотика. Продолжительность лечения по рекомендациям «Руководства по программному лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза» (ВОЗ, 2008) должна составлять 18 месяцев после прекращения бактериовыделения методом прямой бактериоскопии. Учитывая вышеуказанные принципы назначения химиотерапии больных с МЛУ МБТ, необходимо провести отбор лекарственных препаратов для схемы химиотерапии следующим образом:

1. Препараты первого ряда, к которым сохранена чувствительность, должны быть включены в схему химиотерапии. Определение чувствительности к пиразинамиду требует особых методик, которые редко используются в региональных референс-лабораториях, поэтому пиразинамид всегда включается в схему химиотерапии, но не учитывается среди 5 препаратов с известной лекарственной чувствительностью. Этамбутол включается в схему химиотерапии, если к нему сохранена лекарственная чувствительность МБТ.

2. Выбор инъекционного препарата основывается на более высокой эффективности, наличии побочных эффектов и стоимости лекарства. Наиболее эффективным является стрептомицин, если к нему сохранена чувствительность МБТ. Дешевым препаратом является канамицин, который имеет перекрестную устойчивость с амикацином. В сравнении с другими инъекционными препаратами назначение капреомицина предпочтительнее вследствие низкого процентного соотношения количества больных с устойчивостью к данному полипептиду и наличия меньшего количества побочных эффектов. В то же время это один из наиболее дорогостоящих препаратов.

3. Среди фторхинолонов по эффективности и себестоимости наиболее предпочтительным противотуберкулезным препаратом является левофлоксацин. В настоящее время при лечении туберкулеза с МЛУ МБТ при сохраненной чувствительности микобактерий к офлоксацину часто используется данный фторхинолон. Он соответствует параметрам себестоимости и эффективности.

4. Из четвертой группы противотуберкулезных препаратов в лечении используются два или все три бактериостатических препарата: протионамид, циклосерин, ПАСК.

Таким образом, схема химиотерапии для больного с множественной лекарственной устойчивостью часто является стандартизированной. В период фазы интенсивной терапии она состоит из 6 препаратов. На фазе продолжения лечения больные МЛУ МБТ получают схемы химиотерапии без инъекционного препарата не менее 12 месяцев, чтобы общий срок лечения составлял 24 месяца.

В период лечения ежемесячно исследуется мокрота на МВТ- дважды методом прямой бактериоскопии и методом посева. Для мониторинга побочных эффектов противотуберкулезных препаратов ежемесячно в период фазы интенсивной терапии проводят исследование креатинина, калия в сыворотке крови и аудиометрию. Весь период лечения, ежемесячно проводят исследования общего анализа крови, мочи, билирубина, трансаминаз, мочевой кислоты и электрокардиографию. Первое исследование тиреотропного гормона проводят через 6 месяцев лечения и затем повторяют каждые 3 месяца до окончания химиотерапии.

Система регистрации и отчетности больных с МЛУ МВТ необходима для мониторинга предупреждения распространения микобактерий с лекарственной устойчивостью и формирования широкой, тотальной резистентности МВТ. Для мониторинга эффективности лечения используется карта лечения МЛУ МВТ, в которой регистрируется, из какой группы больных был диагностирован туберкулез с МЛУ, бактериовыделение, определение лекарственной чувствительности каждой культуры МВТ и исходы лечения. Информационная система необходима для точной регистрации всех больных с лекарственной устойчивостью микобактерий, поэтому важно регистрировать больных из новых случаев, рецидивов заболевания, из группы - лечение после прерванного курса химиотерапии, после неэффективного первого курса химиотерапии и после неэффективного повторного курса химиотерапии. Важно регистрировать больных ссочетанной ВИЧ-инфекцией и МЛУ МВТ, так как эффективность лечения данной категории больных чрезвычайно низка и требуются неотложные мероприятия по предупреждению распространения туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных, а также вируса иммунодефицита среди больных туберкулезом. Результаты лечения больных с МЛУ МВТ определяются через 24 месяца лечения и соответствуют результатам, указанным в приказе Минздрава России № 50 от 13.02.04: эффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией, посевом мокроты и клинико-рентгенологическими методами; неэффективный курс химиотерапии, подтвержденный микроскопией, посевом мокроты и клинико-рентгенологическими методами; прерванный курс химиотерапии; смерть от туберкулеза; больной выбыл; диагноз туберкулеза снят.

Важность проблемы диагностики и лечения множественного лекарственно-устойчивого туберкулеза обусловлена не только предупреждением его распространения, но и предотвращением возникновения случаев с широкой и тотальной лекарственной устойчивостью, стратегия лечения которой не будет разработана в ближайшие годы, до появления новых противотуберкулезных препаратов.

Другая не менее важная задача – правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких с использованием комбинации из 4–5 основных противотуберкулезных препаратов до получения данных лекарственной устойчивости МБТ. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии, при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только 3 химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости МБТ. Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными МБТ, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т.е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. Множественная лекарственная устойчивость МБТ является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких. Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии. Для проведения эффективной химиотерапии больных хроническими формами туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ используют комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, включающие пиразинамид и этамбутол, к которым медленно и довольно редко формируется вторичная лекарственная устойчивость. Все резервные препараты обладают довольно низкой бактериостатической активностью, поэтому общая длительность химиотерапии у больных с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и множественной лекарственной устойчивостью МБТ должна составлять не менее 21 мес. При отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами возможно применение хирургических методов лечения, наложение лечебного искусственного пневмоторакса или пневмоперитонеума. Оперировать следует после максимально возможного сокращения микобактериальной популяции, что определяется с помощью микроскопии или культурального исследования мокроты. После операции следует продолжать применять тот же режим химиотерапии минимум 18–20 мес. Лечебный искусственный пневмоторакс должен продолжаться у больных полирезистентным туберкулезом легких не менее 12 мес. Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Эти препараты в отличие от основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) намного более дорогостоящие, менее эффективные и имеют много побочных эффектов. Они должны быть доступны только для специализированных противотуберкулезных учреждений.

На сегодняшний день во фтизиатрической среде существует вполне обоснованное понимание того, что распространение лекарственной устойчивости является интегральной характеристикой эффективности проводимых противотуберкулезных мероприятий. Причины распространения лекарственной устойчивости относятся к разным уровням эпидемического процесса и управляются на разных уровнях организации лечебно-профилактической деятельности. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза является важнейшей частью контроля над распространением этого инфекционного заболевания. Это понятие трактуется в довольно широких пределах, однако, собираемые статистические данные о лекарственной устойчивости возбудителя не отражают глубину существующей проблемы. К тому же, отсутствие на сегодняшний день единых принципов организации мониторинга туберкулеза с лекарственной устойчивостью в Российской Федерации ведет к искажению реальной картины и несопоставимости информации, получаемой из разных регионов. С 1999 г. в государственной статистической отчетности введен показатель распространения множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) среди впервые выявленных больных. Однако до сегодняшнего дня не установлены правила регистрации и учета таких больных, правила расчета показателей территориальной распространенности туберкулеза с лекарственной устойчивостью, а также не задействованы в необходимом объеме механизмы обеспечения достоверности результатов исследований. В течение последних 15 лет неоднократно исследовалось распространение туберкулеза с лекарственной устойчивостью в различных регионах Российской Федерации. Однако агрегация данных по территориальному принципу или в динамике фактически оказалась невозможной, поскольку нет единых принципов организации мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза. Достоверность показателя лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза основывается на соблюдении трех основных принципов: унифицированность используемых понятий и терминов, обеспечение репрезентативности исходных данных для расчета показателей территориальной лекарственной устойчивости и обеспечение достоверности лабораторных данных. Важнейшим понятием при описании инфекционного процесса является устойчивость циркулирующего штамма возбудителя, выделенного у впервые выявленного больного туберкулезом в период диагностики, т.е. до начала лечения. Другим важнейшим понятием является устойчивость возбудителя, приобретаемая в процессе лечения. На практике же активно используется понятие первичной устойчивости. Однако при отсутствии правил учета первичной устойчивости этот показатель не эффективен. Понятие первичной устойчивости стало собирательным: оно включало как реальную первичную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных, так и лекарственную устойчивость МБТ у впервые выявленных больных в ходе химиотерапии (по сути – приобретенная лекарственная устойчивость). При отсутствии строгого контроля зачастую на учет как впервые выявленные также брались больные с предшествующей историей противотуберкулезной химиотерапии. Не редко оказывалось, что данные о территориальной распространенности лекарственной чувствительности, собираемые в оргметодотделах, и получаемые в бактериологических лабораториях, существенно не совпадали в силу разного учета больных как впервые выявленных. Иногда в отдельных территориях статистические показатели принимали парадоксальное значение. Например, эффективность лечения больных с МЛУ оказывалась выше, чем показатели для впервые выявленных больных; распространенность МЛУ среди больных с рецидивами была ниже, чем среди впервые выявленных больных. В процессе кураторских визитов и бесед с фтизиатрами выяснялось, что иногда статус МЛУ больного определялся по клиническим результатам (так называемая «клиническая» устойчивость), что является недопустимым для определения эпидемиологических показателей. Таким образом, при формировании показателей распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза необходимо строго использовать понятия, описанные в регламентирующих документах. Существует три группы терминов, используемых при описании распространения лекарственной устойчивости. В первую группу входят понятия для характеристики больных, для которых проводятся тесты на лекарственную устойчивость. К ним относятся пациенты с бактериовыделением, установленным методом посева:

Ранее не леченный больной – впервые выявленный больной, зарегистрированный на лечение, ранее не принимавший противотуберкулезные препараты или принимавший их менее одного месяца.

Ранее леченный больной – пациент, зарегистрированный на повторное лечение, который ранее принимал противотуберкулезные препараты в течение периода, превышающего один месяц.

Для оценки показателей исходов химиотерапии группа ранее леченных больных разбивается на:

Ранее леченный больной с рецидивом туберкулеза и остальные случаи повторного лечения.

Ко второй группе относятся понятия, характеризующие штаммы микобактерий туберкулеза, выделенные от одного больного, по результатам тестов на лекарственную чувствительность:

Лекарственная устойчивость МБТ (ЛУ МБТ) – наличие лекарственно устойчивых штаммов МБТ в выделенной культуре.

Первичная лекарственная устойчивость - устойчивость МБТ у впервые выявленного больного, ранее не леченного или принимавшего противотуберкулезные препараты менее одного месяца (относится к ранее не леченным больным).

Вторичная лекарственная устойчивость - устойчивость МБТ у пациентов после противотуберкулёзной терапии, проводимой в течение месяца и более, на момент регистрации повторного курса химиотерапии (относится к ранее леченным больным).

Комбинированная лекарственная устойчивость – наличие у пациента культуры МБТ, устойчивой к более чем одному противотуберкулезному препарату, за исключением множественной лекарственной устойчивости.

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ)– наличие у пациента культуры МБТ, устойчивой как минимум к изониазиду, рифампицину, офлоксоцину и одному из внутривенных противотуберкулезных препаратов (каномицин или каприомицин).

Спектр лекарственной устойчивости – характеристика МБТ по устойчивости к каждому из противотуберкулезных препаратов первого и/или второго ряда.

В третью группу терминов входят показатели лекарственной чувствительности популяции микобактерий туберкулеза, циркулирующей на определенной территории. К ним относятся:

Частота первичной лекарственной устойчивости. Показатель рассчитывается как отношение количества впервые выявленных больных туберкулёзом с первичной лекарственной устойчивостью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность, и характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулёза.

Частота лекарственной устойчивости среди ранее леченых случаев туберкулеза. Показатель рассчитывается как отношение количества устойчивых культур МБТ к числу штаммов, исследованных на наличие лекарственной устойчивости у больных, зарегистрированных на повторное лечение после неудачного курса химиотерапии или рецидива. По сути является показателем приобретенной устойчивости на момент регистрации больных на повторное лечение.

Частота множественной и широкой лекарственной устойчивости рассчитывается аналогичным образом для отдельных групп больных (впервые выявленных, ранее леченных больных и ранее леченных больных с рецидивами)

Следует отметить, что приведенные термины приняты и используются в международной практике (Всемирной организацией здравоохранения, Международным союзом борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких, Комитетом зеленого света и др.), что позволяет получать сопоставимые результаты и находиться в одном формате исследований. Следует обратить внимание на то, что среди всех получаемых лабораторией результатов по лекарственной чувствительности для расчета эпидемиологических показателей учитываются только результаты, полученные из диагностического материала на первом месяце после регистрации больного для лечения. Обычно предполагается, что учет всех собранных данных по территории означает их репрезентативность, но в случае с определением показателей лекарственной чувствительности МБТ это не всегда так.

Во-первых, в силу многоступенчатости процесса получения данных реальные эпидемические процессы отражаются в искаженном виде (эффективность выявления бактериовыделителей в лучших случаях составляет 70%, а часто - менее 50%; охват тестами на лекарственную устойчивость составляет 70-90% всех бактериовыделителей; кроме того, результаты теста на лекарственную чувствительность являются следствием качества лабораторной работы, которое зачастую не контролируется).

Во-вторых, на практике отсутствие данных по бактериовыделению и по лекарственной чувствительности, как правило, отождествляется с отрицательными результатами исследований.

В-третьих, выявление бактериовыделителей по территории субъекта РФ, как правило, идет не равномерно, поэтому представленность таких данных для учета распространенности лекарственной чувствительности может не отражать реальные эпидемиологические процессы. Несоблюдение принципа репрезентативности исходных данных приводит к неестественному разбросу значений показателя распространения туберкулеза с МЛУ в различных субъектах России, как это видно в статистических отчетах за последние годы.

Так, например, разброс распространения МЛУ составлял в 2006 году от 3% (Смоленская, Курская, Амурская области, Краснодарский край) до 80% (Эвенкийский АО). В свете вышесказанного, при расчете территориального показателя необходимо из стихийно получаемой выборки больных сформировать вторичную выборку по принципу равномерной представленности больных из отдельных районов (репрезентативности по районам). На практике это означает следующее. Во-первых, необходимо рассчитать квоты на число включаемых в анализ больных для каждого района (где проводятся бактериологические исследования) на основе показателей заболеваемости в районах и числа выявленных бактериовыделителей. То есть, для расчета территориального показателя лекарственной устойчивости должна формироваться вторичная выборка из всех имеющихся результатов определения лекарственной устойчивости. В районе с наименьшим числом бактериовыделителей в расчет показателей включаются приемлемые результаты всех проведенных исследований. Квоты для остальных районов рассчитываются в соответствии с принципом равномерной представленности больных из всех районов. В этом случае общее число исследований, включаемых в расчет показателей, будет меньше имеющегося числа больных с результатами лекарственной чувствительностью. В выборку для расчета территориального показателя результаты включаются с соблюдением пропорции положительных результатов. Например, пусть в трех районах какого-то региона уровень заболеваемости населения туберкулезом составляет 50, 70 и 100 больных на 100 тыс. населения, при этом район с наибольшей заболеваемостью является самым маленьким. Предположим, в этих районах выявлено 70, 50 и 40 больных, при этом число бактериовыделителей составляет 40, 40 и 20 человек (Табл. 3).

Таблица 3

Пример расчета территориального показателя лекарственной устойчивости среди впервые выявленных больных

Заболеваемость (на 100 тыс. населения)
Число выявленных больных
Число бактериовыделителей
Число больных с лекарственной устойчивостью
Всего число тестов
Число положительных тестов
Показатель ЛУ С соблюдением принципа репрезентативности 31,8% Без соблюдения принципа репрезентативности 21%

Наименьшее число бактериовыделителей выявлено в третьем районе, поэтому расчет квот будет осуществляться на основе соотношений, найденных для третьего района. Так, при уровне заболеваемости 100 учитывается 20 бактериовыделителей, тогда при уровне заболеваемости 50 должно учитываться 10 бактериовыделителей, а при уровне заболеваемости 70 – 14 бактериовыделителей. Среди учитываемых результатов тестов на лекарственную чувствительность доля положительных для каждого региона должна сохраняться. То есть, в первом районе при соотношении положительных и отрицательных результатов теста как 1:7 в квоту войдет 1 положительный и 9 отрицательных результатов. Во втором районе при соотношении положительных и отрицательных результатов теста как 3:16 в квоту войдет 3 положительных и 11 отрицательных результатов. Тогда величина территориального показателя лекарственной чувствительности, полученная с соблюдением принципа репрезентативности данных по районам, будет на треть больше, чем его оценка на основе всех собранных результатов тестов. Такой подход предусматривает ведущую роль оргметодотделов федеральных и территориальных противотуберкулезных учреждений при организации мониторинга показателей распространения лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза. Учет территориальной репрезентативности должен проводиться для оценки показателя у впервые выявленных больных. Целесообразность учета территориальной репрезентативности при оценке показателя ЛУ у ранее леченных больных должен быть предметом отдельного исследования, поскольку приобретенная устойчивость МБT к противотуберкулезным препаратам в большей мере зависит от качества лечения, нежели является характеристикой эпидемиологической ситуации. Для бактериологических лабораторий это также означает дополнительный этап классификации результатов. Следует добавлять маркировку для тех результатов, которые могут быть включены оргметодотделами во вторичную выборку для расчета территориальных показателей лекарственной устойчивости. К ним относятся только те результаты, которые удовлетворяют требованиям обеспечения достоверности лабораторных исследований. Это означает соблюдение следующих правил:

Не включать результаты лекарственной чувствительности при объеме роста МБТ менее 5 КОЕ при первичном посеве, поскольку при таком количестве выросших колоний результаты устойчивости имеют недостаточную точность и большом числе случаев (от 10 до 30% в зависимости от препарата) не совпадают при повторном тесте на лекарственную чувствительность.

Не включать результаты лекарственной чувствительности в случае регистрации критической чувствительности МБТ (когда рост на пробирке с противотуберкулезным препаратом близок к 20 КОЕ), что также ведет к большим ошибкам при повторных тестах на лекарственную чувствительность (до 25%).

Репрезентативность данных означает не только их контролируемое количество, но и соблюдение единого порядка их получения во всех регионах. Сбор исходных данных должен осуществляться в районных туберкулезных диспансерах и микробиологических лабораториях, на базе которых проводится лечение больных. Исследование лекарственной чувствительности МБТ для больных с целью формирования показателей должно осуществляться преимущественно в центральных территориальных (региональных) лабораториях.Там же должна проводиться видовая идентификация культур для всех больных.

Система обеспечения достоверности лабораторных данных является многоуровневой скоординированной системой контроля организационных, лабораторных, статистических методов. Она заключается в контроле качества ведения документации, внутрилабораторном контроле качества исследований, внешнем контроле качества исследований, контроле оценок статистических показателей.В нашей стране контролю качества ведения документации уделяется недостаточно внимания, хотя практика обеспечения качества данных принята во всем мире. Она включает в себя как минимум: проведение регулярной сверки собираемой учетной информации в организационно-методических отделах и бактериологических лабораториях на территориальном уровне; как правило, 1 раз в 2 -4 недели, в зависимости от объема данных; ведение территориального регистра всех больных с МЛУ и ШЛУ; выборочный контроль передаваемых данных, на федеральном и региональном уровнях (выборочный контроль списков больных с МЛУ и ШЛУ, а также некоторой выборки больных с чувствительными и устойчивыми культурами МБТ). Из-за отсутствия твердых требований к качеству лабораторных исследований достоверность их результатов в некоторых случаях невозможно оценить объективно. Согласно официальным данным, более 380 микробиологических лабораторий проводят анализы на чувствительность возбудителя туберкулеза к противотуберкулезным препаратам, но при этом в разных лабораториях применяются методики, результаты которых могут оказаться несопоставимыми между собой. Во многих случаях лабораторные данные о лекарственной чувствительности МБТ получают без соблюдения лабораторных стандартов.Помимо формальных требований к качеству лабораторных исследований необходимо учитывать особенности методик проводимых тестов, объективно не позволяющих достичь требуемой точности исследований (95%). В первую очередь это касается олигобациллярных больных, которых необходимо исключать из расчета территориальных показателей лекарственной устойчивости. По данным обследования лабораторий, проведенного в ходе кураторских визитов и анкетирования, используемые в бактериологических лабораториях критические концентрации препаратов для определения лекарственной чувствительности МБТ вдвое отличались как в одну, так и в другую сторону от рекомендуемых стандартов. Было выяснено, что правила расчетов разведения препаратов для постановки тестов в большинстве лабораторий не соблюдаются, что ведет к искажению результатов. Чтобы не превысить задаваемую ошибку измерения, необходимо:

обеспечение точности результатов тестов на лекарственную чувствительность не менее 95% соответствия результатов тестов к изониазиду и рифампицину и не менее 85% соответствия результатов тестов к этамбутолу и стрептомицину, для чего необходимо обеспечить регулярное участие лаборатории в циклах внешней оценки качества на основе тест-панели аттестованных культур МБТ;

минимизация ошибки лабораторного определения ЛУ МБТ (не более 5% для штаммов МБТ с МЛУ) независимо от используемого метода, для чего следует максимально централизовать исследования на ЛУ МБТ. При этом все лаборатории должны участвовать в циклах внешней оценки качества.

Очевидно, что во всех регионах лабораторные тесты на лекарственную чувствительность МБТ должны проводиться по единой стандартизованной методике и, преимущественно, в головных территориальных лабораториях ПТУ субъектов Федерации. Значимость проблемы качества лабораторных исследований определяется сложностью метода определения лекарственной чувствительности МБТ. От процедуры получения мокроты от больного до заключения бактериологической лаборатории о чувствительности или устойчивости выделенной культуры МБТ выполняется ряд отдельных последовательных процедур. На каждой из них есть своя вероятность ошибки. Накопленная ошибка к моменту получения результата теста в настоящее время составляет около 30%. В лучшем случае при устранении ошибок, зависящих от качества лабораторной работы, накопленная ошибка составит 10%, на самом деле достижимым можно считать уровень ошибки для разных противотуберкулезных препаратов от 12 до 17% (Табл. 4)

Таблица 4

Формирование накопленной ошибки определения лекарственной устойчивости образца от одного больного

Процедуры(и источники ошибки)	Вероятность ошибки, %
	Реальная ситуация	Идеальная ситуация	Достижимая ситуация
1 Подготовка диагностического материала (неточность концентраций для деконтаминантов)
2 Использование нестандартных питательных сред (разная высеваемость чувствительных и устойчивых культур)
3 Соблюдение температурного режима (потеря культур)
4 Подготовка пробирок со средами и противо-туберкулезными препаратами (качество сред и реактивов, неточность концентраций)
5 Учет олигобациллярных культур (в пересчете на все культуры)
6 Учет культур с критической чувствительностью (в пересчете на все тесты
Накопленная ошибка (%)

Рассмотренная ситуация подчеркивает важность проблемы обеспечения высокого качества работы бактериологических лабораторий и постановки ими тестов на лекарственную чувствительность микобактерий. Для обеспечения качества лабораторных данных о лекарственной чувствительности во всех регионах страны, требуется создать гарантированную систему постоянного контроля качества лабораторных исследований для бактериологических лабораторий ПТУ. Контроль качества исследований должен осуществляться на всех уровнях. Все бактериологические лаборатории должны проводить тесты внутренней и внешней оценки качества исследований. Внешняя оценка качества исследований в лабораториях должна проводиться как на основе единой референс-панели штаммов МБТ, так и в форме выборочного контроля культур. При наличии неудовлетворительных результатов внешней оценки качества исследований расчет среднероссийских показателей должен проводиться дважды: с учетом и без учета результатов исследований в субъектах РФ, в которых были такие результаты. Для обеспечения качества лабораторных исследований на федеральном уровне необходима постоянно действующая система внешнего контроля качества, интегрированная в международную систему внешней оценки качества лабораторной диагностики туберкулеза. Сложившаяся на сегодняшний день практика подготовки тест-панели культур МБТ для ФСВОК бактериологами общего профиля, без достаточного опыта во фтизиобактериологии, приводит к определенным системным ошибкам в результате использования иных методик определения лекарственной чувствительности, несоблюдения правил подготовки питательных сред, пересева культур МБТ и т.д. К тому же, курирующие лаборатории лишаются возможности оказывать помощь в этом разделе работ. Таким образом, для обеспечения достоверности оценки показателя распространенности ЛУ МБТ необходимо строгое соблюдение технологии формирования показателя. На сегодняшний день это означает необходимость ряда дополнений в организацию противотуберкулезной службы. Необходимо введение дополнительных функций для оргметодотделов и для бактериологических лабораторий как в головных противотуберкулезных учреждениях, так и федеральных профильных НИИ. Правила сбора репрезентативных данных должны контролироваться оргметодотделами головных противотуберкулезных учреждений субъектов РФ. Разработка и внедрение этих правил должна осуществляться курирующими профильными НИИ. Для координации деятельности отдельных референс-лабораторий нужен специальный единый методический центр по внешней оценке качества исследований. Целесообразно организовать такой методический центр при МЗ РФ. Реализация названных принципов организации мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза позволит получить репрезентативные данные распространения лекарственно устойчивых форм МБТ, что позволит определить возможность внедрения современных лечебных технологий, разработать государственную стратегию лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, создать предпосылки для использования в борьбе с туберкулезом опыта и возможностей международных организаций.

Профилактика развития лекарственной устойчивости.

Методы предотвращения естественных мутаций, ведущих к формирова-нию лекарственной устойчивости МБТ, неизвестны. Однако продуман-ное и адекватное лечение больных ТБ может свести к минимуму селек-цию устойчивых штаммов МБТ, как у впервые начинающих лечение, так и у пациентов, его уже получавших. Помимо выбора правильной схемы химиотерапии, абсолютно необходимо обеспечить соблюдение режима лечения. И наконец, очень важным является предотвращение распространения МЛУ-ТБ среди тех, кто имеет контакты (или возмож-ность таковых) с больными МЛУ-ТБ.

Диагностика туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Единственный способ подтвердить диагноз МЛУ-ТБ - это исследовать лекарственную чувствительность выделенной от пациента культуры микобактерий и доказать ее устойчивость, как минимум, к изониазиду и рифампицину.У всех больных перед началом лечения рекомендуется исследовать чувствительность МБТ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину. Это обеспечит выявление всех больных МЛУ-ТБ. Если есть возможность, то в первичный скрининг можно включить определе-ние чувствительности и к другим препаратам, например канамицину, офлоксацину и этионамиду. При обнаружении МЛУ-ТБ может быть назначено исследование чувствительности ко всем препаратам второго ряда. Если у пациента на фоне лечения продолжается бактериовыделение (по результатам микроскопии или посева мокроты) или наблюдает-ся клинико-рентгенологическое прогрессирование туберкулезного про-цесса, необходимо повторно исследовать лекарственную чувствитель-ность МБТ. Если в каком-либо регионе ресурсы для исследования лекарственной чувствительности ограничены, то более практичным является избира-тельный подход к исследованиям лекарственной чувствительности на основании индивидуальных показаний. В таких случаях, на посев и пос-ледующее исследование устойчивости направляют образцы мокроты только от больных с подозрением на МЛУ-ТБ. Группы пациентов, у которых данный подход может оказаться полез-ным:

Пациенты, ранее лечившиеся по поводу ТБ

Пациенты, имевшие контакт с больным с подтвержденным диагнозом МЛУ-ТБ.

Пациенты, которые имели контакт с больными ТБ, умершими в ходе лечения под непосредственным наблюдением (DOT).

Работники учреждений здравоохранения.

Пациенты, инфицированные ВИЧ

Пациенты, у которых результаты микроскопии мокроты сохра-няются положительными (или вновь становятся положительными) после 4 месяцев лечения.

Пациенты, находившиеся в местах лишения свободы

Достоверные результаты исследования лекарственной чувстви-тельности МБТ являются основой оптимального лечения МЛУ-ТБ. Многие региональные лаборатории имеют возможность исследовать лекарственную чувствительность только к препаратам первого ряда (Н, R, Е, S). Исследование чувствительности к препаратам второго ряда обычно проводят в специализированных центрах или международных референс-лабораториях. Во всех лабораториях необходим регулярный контроль качества результатов.

Список литературы.

Балабанова Я.М., Радди М., Грэм К., Маломанова Н.А., Елизарова Э.Д., Кузнецов С.И., Гусарова Г.И., Захарова С.М., Мелентьев А.С., Крюкова Э.Г., Федорин И.М., Голышевская В.И., Дорожкова И.Р., Шилова М.В., Ерохин В. В., Дробневский Ф. Анализ факторов риска возникновения лекарственной устойчивости у больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов в Самарской области России // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 5. - С. 25-31.

Баранов А.А., Марьяндышев А.О., Низовцева Н.И., Опарина Е.Н., Преснова С.Э., Гвоздовская Л.А., Маркелов Ю.М., Трекин И.А., Тунгусова О.С., Маннсокер Т. Распространение первичной лекарственной устойчивости при туберкулезе в четырех административных территориях Северо-Западного федерального округа Российской Федерации // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2006. - №12. - С. 9-12.

Беляков В.Д Эпидемический процесс (теория и метод изучения).- Л.: Медицина, 1964.- 238 с.

Богородская Е. М., Стерликов С. А., Попов С. А. Проблемы формирования эпидемиологических показателей по туберкулезу // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 7. – C. 8-14.

Биглхол Р. Основы эпидемиологии. ВОЗ. Женева, 1994.- С.1-16.

Вишневский Б.И. Основные направления работы лаборатории микробиологии туберкулеза // Туберкулез: проблемы диагностики, лечения и профилактики. - СПб., 2003. - С. 34-38.

Власов В.В. Эпидемиология в современной России // Международный журнал медицинской практики. – 2001, №2:. – С.27-29.

Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. М: Медицина 1988. - 245 с.

Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России 1979-1998 гг. // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2000.- №5. –С.19-22

Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Компоненты мониторинга лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза для оценки эффективности национальной программы противотубркулезной помощи населению // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2001.- №2. –С.18-20.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Антонова Н.В., Казаков А.C. Основные проблемы региональных бактериологических лабораторий противотуберкулезных учреждений // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 5. - С. 29-35.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П., Богородская Е.М. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в регионах Российской Федерации // Информационное письмо (направлено в субъекты за № 10-11/06-6013 от 18 мая 2007 Росздрав 2008). - 8с.

Попов С.А., Пузанов В.А., Сабгайда Т.П. Пути оптимизации лабораторной диагностики туберкулеза. // Справочник заведующего КДЛ, 2008, №12, С.17-28.

Приказ МЗ РФ от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации»

Руководство по эпидемиологии инфекqционных болезней. - Т. 1. Под ред. В.И. Покровского. - М.: Медицина, 1993. - 373 с.

Севастьянова Э.В., Петрова Л.В. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Республике Марий Эл // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2008.- №9. –С.13-26.

туберкулеза , нарастание полирезистентности грозит превратить туберкулез в неизлечимое...

1. Туберкулез (9)

   Контрольная работа >> Медицина, здоровье

   Организовать даже изоляцию больных с лекарственно устойчивыми формами туберкулеза" , - констатировал главный санитарный врач... многообразие методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при туберкулезе , что предполагает разработку осуществления...

2. Туберкулез кишечника и Туберкулез брыжеечных лимфатических узлов

   Реферат >> Медицина, здоровье

   Это связано с наличием лекарственно -устойчивых мутантов микобактерий. Для... длительных курсов химиотерапии. Лечение туберкулеза кишечника должно проводиться в... наиболее эффективных режимов лечения туберкулеза кишечника является ежедневный прием изониазида и...

3. Лекарственное растительное сырье содержащее сапонины

   Реферат >> История

   ... лекарственного сырья. Проблема применения лекарственных растений в производстве лекарственных ... при взбалтывании с водой, как и в случае присутствия тритерпеновых сапонинов, образует устойчивую ... используются при лечении сердечной... при некоторых формах туберкулеза ...

Различают первичную и приобретенную лекарственную устойчивость. К микроорганизмам с первичной устойчивостью относят штаммы, выделенные от пациентов, не получавших специфическую терапию или получавших препараты в течение месяца или менее. При невозможности уточнения факта применения противотуберкулезных препаратов используют термин "начальная устойчивость".

Первичная лекарственная устойчивость имеет большое клиническое и эпидемиологическое значение, поэтому для правильной ее оценки необходимо не проводить впервые выявленному больному туберкулезом химиотерапию до микробиологического исследования диагностического материала. Частоту первичной лекарственной устойчивости рассчитывают как отношение количества впервые выявленных больных туберкулезом с первичной резистентностью к числу всех впервые выявленных больных, которым проводили исследование на лекарственную чувствительность в течение года. Если устойчивый штамм выделен у пациента на фоне противотуберкулезной терапии, проводимой в течение месяца и более, устойчивость расценивают как приобретенную. Частота первичной лекарственной устойчивости характеризует эпидемиологическое состояние популяции возбудителя туберкулеза.

Приобретенная лекарственная устойчивость среди впервые выявленных больных - результат неудачного лечения (неверный подбор препаратов, несоблюдение режима приема, снижение дозировок препаратов, непостоянное снабжение и плохое качество препаратов). Эти факторы приводят к снижению системной концентрации препаратов в крови и их эффективности, одновременно "запуская" в клетках микобактерий защитные механизмы.

Для эпидемиологических целей рассчитывают частоту ранее леченых случаев. Для этого в расчет берут больных, зарегистрированных на повторное лечение после неудачного курса химиотерапии или рецидивов. Рассчитывают отношение количества резистентных культур микобактерий туберкулеза к числу всех штаммов, исследованных на наличие лекарственной устойчивости в течение года среди больных данной группы на момент их регистрации.

В структуре лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза различают:

Перекрестная устойчивость - когда возникновение устойчивости к одному препарату влечет за собой устойчивость к другим препаратам. У М. tuberculosis , как правило, ассоциированные с устойчивостью мутации не взаимосвязаны. Развитие перекрестной устойчивости обусловлено сходством химической структуры некоторых противотуберкулезных препаратов. Особенно часто перекрестную устойчивость выявляют внутри одной группы препаратов, например аминогликозидов ( табл. 5-3). Для прогнозирования перекрестной резистентности необходимы исследования культуры микобактерий на генетическом уровне в сочетании с микробиологическим изучением устойчивости.

а) чувствительные ко всем противотуберкулезным препара-
там

б) монорезистентные МБТ;

в) полирезистентные МБТ;

г) моножественно лекарственно устойчивые М БТ;

д) множественно лекарственно устойчивые М БТ, устойчивые
к сочетанию основных и резервных противотуберкулезных
препаратов.

56. Первичная лекарственная устойчивость МБТ свидетельствует:

а) об эндогенной реактивации;

б) об экзогенной суперинфекции;

в) о гематогенной диссеминации;

г) о лимфогенной диссеминации;

д) о бронхогенном обсеменении.

57. Токсические побочные реакции связаны:

а) с дозой и длительности приема противотуберкулезного пре-
парата;

б) с антигенным действием противотуберкулезного препарата;

д) со всем вышеперечисленным.

58. Аллергические побочные реакции связаны:

а) с индивидуальной чувствительностью организма больного;

б) с дозой и длительности приема противотуберкулезного пре-
парата;

в) с формой туберкулезного процесса;

г) с местом проживания больного;

д) со всем вышеперечисленным.

59. Какой стандартный режим химиотерапии назначают впервые вы-
явленному больному туберкулезом:

г) III;
Д) IV.

60. Какой стандартный режим химиотерапии назначают больному ту-
беркулезом с высоким риском развития лекарственной устойчиво-
стиМБТ:

61. Какой стандартный режим химиотерапии должен получать впервые
выявленный больной из длительного контакта с больным фиброз-
но-кавернозным туберкулезом:

63. В случае коррекции лечения при выявлении лекарственной устой-
чивости к изониазиду или рифампицину в режим химиотера-
пии следует добавить:

а) один препарат основного ряда;

б) один препарат резервного ряда;

в) один препарат, к которому сохранена чувствительность
МБТ;

г) один препарат, к которому определена устойчивость МБТ;

д) два и более препарата, к которым сохранена чувствитель-
ность МБТ.

64. Общая продолжительность основного курса химиотерапии лекар-
ственно-устойчивого туберкулеза составляет в месяцах:

65. Показанием для назначения кортикостероидов у больных туберку-
лезом является:

а) казеозная пневмония;

б) туберкулез бронхов;

в) экссудативный плеврит;

г) менингит;

д) все вышеперечисленное.

66. Применение иммуномодуляторов при туберкулезе обусловлено:

а) дефицитом массы тела;

б) ускоренным СОЭ;

в) эозинофилией;

г) иммунодефицитом;

д) интоксикацией.

67. Лечение искусственным пневмотораксом показано при:

а) очаговом туберкулезе;

б) кавернозном туберкулезе;

в) казеозной пневмонии;

г) экссудативном плеврите;

д) цирротическом туберкулезе.

68. Пневмоперитонеум показан при:

а) каверне в верхней доле легкого;

б) очагах в нижней доле легкого;

в) каверне в нижней доле легкого;

г) экссудативном плеврите;

д) циррозе легкого.

69. При сохранении чувствительности МБТ к 3-4 противотуберкулез-
ным препаратам основным видом оперативного вмешательства
является:

а) торакопластика;

б) экстраплевральный пневмолиз;

в) кавернотомия;

г) резекция пораженных участков;

д) плевральная пункция.

70. Длительность поствакцинального противотуберкулезного иммуни-

тета, обусловленного введением вакцины БЦЖ:

а) 1-2 года;

б) 3-- года;

г) 5-7 лет;
д)

71. В 1 дозе (0,1 мл раствора) вакцины БЦЖ содержится количество
препарата в мг:

72. Метод введения вакцины БЦЖ:

а) пероральный;

б) внутрикожный;

в) накожный;

г) подкожный;

д) внутримышечный.

73. Вторая ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте:

б) 10-11 лет;

74. Основным противотуберкулезным препаратом для проведения хи-
миопрофилактики является:

а) изониазид;

б) этамбутол;

в) пиразинамид;

г) рифампицин;

д) стрептомицин.

75. Длительность курса химиопрофилактики составляет:

а) 1-2 недели;

б) 2-4 недели;

в) 4-8 недель;

г) 3-6 месяцев;

д) 9 месяцев.

76. Для проведения химиопрофилактики у контактных лиц наиболее
важно знать:

а) результаты исследования устойчивости источника;

б) фазу туберкулезного процесса источника;

в) длительность заболевания источника;

г) санитарно-гигиеническое состояние жилища;

д) соблюдение режима лечения больным;

е) нарастание чувствительности к туберкулину.

77. Первый противотуберкулезный диспансер был открыт в городе:

а) Эдинбурге;

г) Москве;

д) Казани.

78. День борьбы с туберкулезом называется как день:

а) Белой ромашки;

б) Голубой ромашки;

в) Синей ромашки;

г) лотоса;

д) независимости.

79. Здоровые лица, находящиеся в контакте с источником туберкулез-
ной инфекции, наблюдаются в группе диспансерного учета:

80. Впервые выявленные пациенты с сомнительной активностью ту-
беркулезного процесса наблюдаются в группе диспансерного учета:

81. В органы санитарно-эпидемического контроля сведения о впервые выявлено больном туберкулезом направляется документация в виде формы №:

82. Больной Ю., 20 лет. По профессии слесарь. Ранее туберкулезом не
болел. Последнее рентгенологическое обследование - два года на-
зад. Контакт с больными туберкулезом отрицает. В анамнезе хро-
нический вирусный гепатит В. Заболел остро с подъемом температу-
ры тела до 38 °С. Жалобы на боль в правой половине грудной клетки
при глубоком вдохе, кашель с мокротой, слабость, потливость. Вы-
полнена обзорная рентгенограммы органов грудной полости, запо-
дозрен туберкулез. Направлен в ПТД по месту жительства. Мето-
дом люминесцентной микроскопии в мокроте найдены МБТ. После
проведенного обследования больному выставлен диагноз: инфиль-
тративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада,
МБТ+. В биохимических показателях: повышение активности АЛТ
и ACT в три раза, незначительное повышение тимоловой пробы.
Какой противотуберкулезный препарат нельзя применять?

а) Стрептомицин.

б) Изониазид.

в) Рифампицин.

г) Этамбутол.

д) Фтивазид.

83. Больной В., 45 лет. Страдает алкоголизмом. Туберкулезом болеет с

1997 г. В течение последних лет периодически короткие курсы хи­миотерапии в условиях стационара, которые прерываются по вине

больного из-за нарушения больничного режима. Данных о лекар­ственной чувствительности МБТ нет. В отделение госпитализиро­ван в состоянии средней тяжести, истощен, температура до 38 °С, кашель, одышка при физической нагрузке, боли в области левой половины грудной клетки. Печень выступает из-под реберной дуги на 4 см. Методом микроскопии по Цилю-Нельсену и при посеве в мокроте обнаружены МБТ, устойчивые к изониазиду, рифампици­ну и стрептомицину. Анализ крови: НЬ. - 143; Эр. - 4,5; Цв.п. - 0,95; п. - 11%; с. - 57%; э. - 4%; л. - 20%; м. - 18%; СОЭ - 34 мм в час. Больному выставлен диагноз: фиброзно-кавернозный тубер­кулез верхней доли левого легкого в фазе инфильтрации, М БТ+. Ле­карственная устойчиовость к изониазиду, рифампицину и стрепто­мицину. Какой режим химиотерапии необходимо назначить больному?

г) III;
Д) IV

84. Ребенку в возрасте 7 лет перед проведением первой ревакцинации в школе поставлена проба Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Результат - папула 10 мм. Рубчик на левом плече - 3 мм. Какое заключение можно дать на основании этих данных:

а) инфицирование микобактериями туберкулеза;

б) у ребенка сохраняется поствакцинальный иммунитет;

в) первичное инфицирование микобактериями туберкулеза;

г) гиперергическая чувствительность к туберкулину.

ОТВЕТЫ И ПОЯСНЕНИЯ

1. Правильный ответ - б.

Только М. tuberculosis bovines - бычий тип, вызывающий 10-15% всех заболеваний у людей имеет исходную устойчивость к пира-зинамиду.

2. Правильный ответ а.

Возбудителями туберкулеза у человека в 92% случаев являются М. tuberculosis humanus, a M. tuberculosis bovis и М. tuberculosis africanum вызывают развитие туберкулеза у человека соответствен­но, примерно, в 5% и 3% случаев.

3. Правильный ответ - в.

Устойчивость МБТ к кислотам, щелочам и спирту обусловлена вы­соким содержанием в клеточной стенке миколевой кислоты.

4. Правильный ответ - в.

которая проявляется в способности их со­хранять окраску, даже при интенсивном обесцвечивании кисло­тами, щелочами и спиртом, обусловлена высоким содержанием в клеточных стенках микобактерий миколевой кислоты, липидов и в.

5. Правильный ответ - в.

Цикл простого деления материнской клетки на две дочерние за-
нимает от 13-14 часов до 18-24 часов. Микроскопически види-
мый рост микроколоний на жидких средах можно обнаружить на
день, видимый рост колоний на поверхности твердой сре-
ды - на день.

6. Правильный ответ - д.

Одним из характерных свойств М БТ является их способность из­меняться под воздействием внешних факторов. Полиморфизм воз­будителя проявляется в образовании нитевидных актиномицет-ных, кокковидных и L-форм. В связи с такой перестройкой меняется не только морфология МБТ, но и антигенный состав и патогенность для человека и животных.

7. Правильный ответ - д.

Одним из характерных свойств МБТ является их полиморфизм и способность изменяться под влиянием неблагоприятных факто­ров внешней среды.

8. Правильный ответ - в.

Корд-фактор, или фактор вирулентности, расположен в виде мо­нослоя и состоит на 30% из трегалазы и на 70% из миколевой кис­лоты, с ним связывают устойчивость МБТ к растворам кислот, щелочей и спиртам.

9. Правильный ответ - г.

Геном МБТ имеет длину 4 411 529 пар нуклеотидов, которые почти в 70% представлены гуанином и цитозином. Нуклеотид содержит
4000 генов, из которых 60 кодируют компоненты РН К. Для МБТ
имеются уникальные гены, в частности гены mtp40 и mpb70, кото-
рые применяются для выявления в ре-
акции (ПЦР).

10. Правильный ответ - г.

В высохшей мокроте МБТ могут сохраняться до 10-12 месяцев (в жилом помещении).

11. Правильный ответ - г.

В сыром молоке МБТ выживают 14-18 дней, скисание молока не ведет к их гибели. При прогревании молока они выдерживают нагре­вание 55-60 °С в течение 60 минут, нагревание 70 °С - в течение 20 минут, кипячение убивает МБТ в течение нескольких минут.

12. Правильный ответ - б.

У больных с наличием полостей распада в легком МБТ могут быть выявлены двумя методами - микроскопией мокроты и посевом ее на питательные среды. Именно эта категория больных состав­ляет в настоящее время основной резервуар туберкулезной инфек­ции в обществе. По данным ВОЗ, один такой больной может за сутки выделять до 7 млрд МБТ.

14. Правильный ответ - а.

При кашле и чиханье, даже разговоре больного туберкулезом лег-
ких в воздухе всегда присутствуют частицы, содержащие при
этом инфекция рассеивается на расстояние 80-100 см. лишь
чиханье способно создать более миллиона частиц диаметром ме-
нее 100 мкм (в среднем около 10 мкм).

14. Правильный ответ - д.

Существует критический диапазон размера частиц, которые обес­печивают максимальное вдыхание и задержку инфекционных ча­стиц в дыхательных путях, что приводит к развитию инфекции. Этот критический диапазон - примерно от 1 до 5 мкм. По экспе­риментальным данным для возникновения в легких туберкулез­ной гранулемы при аспирационном заражении необходимо всего

15. Правильный ответ - г.

Развитие активного туберкулеза определяется различными: фак­торами массивностью инфекции, длительностью контакта с ис­точником инфекции, входными путями инфекции и состоянием резистентности организма человека. Из четырех указанных фак­торов наибольшее значение придается уровню резистентности организма человека. Установлено, что генерализованные и ост­ропрогрессирующие формы туберкулеза развиваются у ослаблен­ных лиц в условиях голодания или неполноценного питания, во время стихийных бедствий и вооруженных конфликтов, в этом плане туберкулез определяется как биологическими, так и соци­альными факторами, что заставляет считать туберкулез медико-биологической и социальной проблемой.

16. Правильный ответ - в.

При отсутствии лечения бактериовыделитель может заразить в среднем за год от до человек из своего окружения.

17. Правильный ответ - г.

Макрофаги фиксируют на клеточной мембране, затем по­гружают (инвагинируют) их в цитоплазму клетки, с образованием фагосомо-лизосомных комплексов, в которых усиливается гене­рация перекиси водорода при кислородном взрыве и образуется оксид азота по L-аргинин зависимому цитотоксическому пути.

18. Правильный ответ - в.

МБТ, попадая в макрофаги, могут сохраняться в фагосомах и даже продолжать размножение. При этом фагоцитоз может носить не­завершенный характер. Установлено, что МБТ могут продуциро­вать аммиак, который, с одной стороны, способен ингибировать слияние фагосомы с лизосомой, а с другой - путем защелачива-ния содержимого лизосомы снижать его ферментативную актив­ность.

18. Правильный ответ - в.

Повышенная вирулентность МБТ связана с активностью катала-зы/пероксидазы, которая повышает внутриклеточную выживае­мость возбудителя, защищая его от механизмов лизиса в макро­фаге.

20. Правильный ответ - д.

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ), явля­ющаяся основным механизмом в формировании клеточного про­тивотуберкулезного иммунитета она опосредует развитие клеточ­ного иммунитета, направленного на локализацию туберкулезного воспаления в инфицированном организме, и создание приобре­тенного иммунитета, направленного на уничтожение

21. Правильный ответ - б.

CD4+ лимфоциты в значительном количестве продуцируют ин-который является главным медиатором резистентно­сти к туберкулезу, повышающим переваривающие способности макрофагов в уничтожении МБТ.

22. Правильный ответ - д.

Морфологическим эквивалентом защитных клеточных реакций организма против туберкулезной инфекции является специфичес­кая гранулема. При этом в гранулеме имеются четыре вида кле­точных элементов. Центр и главную массу ее составляют эпите-лиоидные клетки. По периферии располагаются лимфоциты и плазматические клетки, а также нейтрофильные лейкоциты. В ка­честве четвертого элемента присутствуют гигантские многоядер­ные клетки (типа Пирогова-Лангханса).

23. Правильный ответ - в.

Вторичный иммунодефицит формируется в условиях, когда фоциты не в состоянии оказывать должного сопротивления инфек­ции и гибнут в большом количестве (апоптоз), что в свою очередь ведет к бурному и массивному размножению микобактериальной популяции и прогрессированию туберкулезного процесса. Повы­шенный апоптоз, ведущий к уменьшению количества Т-лимфо-цитов, сопровождается значительным снижением синтеза интер-лейкина-2 и интерферона-g.

24. Правильный ответ - д.

При первичном туберкулезе МБТ разносятся по организму с то­ком крови и лимфы, возникает так называемая первичная или облигатная (обязательная) микобактеримия. МБТ оседают и фик­сируются в тканях различных органах, где наиболее выражена микроциркуляторная капиллярная сеть. Это капилляры лимфа­тических узлов, клубочков коркового слоя почек, эпиметафизар-ных отделов трубчатых костей, ампулярно-фимбрионального отде­ла маточной трубы, увеального тракта глаз и т. п., при этом с момента первичного заражения туберкулезная инфекция носит ге­нерализованный и системный характер, дающий в последующем возможность развития внелегочных форм туберкулеза.

25. Правильный ответ - д.

В развитии вторичного туберкулеза необходимым условием явля­ется снижение иммунитета, в том числе специфического, прорыв которого не обеспечивает достаточного контроля за размножаю­щейся микобактериальной популяцией. При этом, как правило, у 90% больных развиваются клинические проявления заболевания и практически отсутствует тенденция к спонтанному излечению, что характерно для первичного туберкулеза.

26. Правильный ответ - в.

Творожистый некроз ткани легкого характеризуется образовани­ем обширных долевых и лобарных поражений легочной ткани, состоящих из сливающихся друг с другом очагов первичного не­кроза легочной ткани с очень скудной специфической клеточной реакцией. При этом виде специфического воспаления быстро на­ступает творожистое перерождение жидких и клеточных элемен­тов воспалительного экссудата с образованием вначале сухих, а затем разжиженных некротических масс.

27. Правильный ответ - д.

Наиболее выражена клиническая симптоматика у больных с ост­ропрогрессирующими и распространенными деструктивными формами туберкулеза. При малых формах обычно отмечают ма-лосимптомное течение заболевания.

28. Правильный ответ - д.

Больные туберкулезом предъявляют жалобы на повышение тем­пературы тела, потливость или ночные поты, ознобы, повышен­ную утомляемость, слабость, снижение или отсутствие аппетита, потерю массы тела, тахикардию. Количественной оценке легче всего поддается температурная реакция, при этом лихорадку отме­чают у 40-80% больных.

29. Правильный ответ - д. Бронхолегочные жалобы не являются строго специфичными для туберкулеза легких и могут встречаться и при других воспалитель­ных заболеваниях, таких как пневмония, хроническая обструктив-ная болезнь легких и др.

30. Правильный ответ - б. Количество МБТ, обнаруживаемых при микроскопическом иссле­довании, является очень важным информационным показателем, так как оно характеризует степень эпидемической опасности боль­ного и тяжесть заболевания.

31. Правильный ответ - а. При постановке пробы Манту с 2 ТЕ ППД-легких развивается только местная, т. е. в месте введения туберкулина (укола), реак­ция. Эта реакция оценивается является количественной и регистрируется измерением центральной области индурации, т. е. папулы, в миллиметрах.

32. Правильный ответ - д. Туберкулиновая проба - это иммунологическая проба. Выявляет реакцию иммунитета - гиперчувствительность замедленного типа, поэтому регистрируется через 72 часа.

33. Правильный ответ - в. Проба Манту с 2 ТЕ ППД-легких считается положительной при размере папулы 5 мм и более. Точность измерения реакции очень важна. Недопустимы небрежные измерения, учет результата «на глазок».

34. Правильный ответ - а. Проба Манту с 2 ТЕ ставится детям с годовалого возраста и подросткам 1 раз в год, предпочтительно в одно и то же время года.

35. Правильный ответ - в. При туберкулезе наряду с лимфоцитозом (25-60%) отмечается уве­личение количества нейтрофилов, в основном при вторичных формах активного специфического процесса (фиброзно-каверноз­ном и туберкулезе). При первичном туберкулезе с

поражением отмечается им-

36. Правильный ответ - б.

У ребенка наблюдается наличие положительной туберкулиновой чувствительности, которая обусловлена поствакцинальным имму­нитетом. Имеется тенденция к уменьшению результата пробы, которая через 3-4 года после введения вакцины станет сомнитель­ной и отрицательной, в том случае, если ребенок не заразится М БТ естественным путем.

37. Правильный ответ - д.

УЗ И - метод неинвазивного дополнительного обследования, ис­пользуемый для диагностики плеврита и выявления субплевраль-но расположенных округлых образований.

38. Правильный ответ - в.

Обнаружение М БТ позволяет установить этиологический диагноз без особых затруднений.

39. Правильный ответ - а.

Специфическое туберкулезное воспаление имеет разнообразные рентгенологические проявления - от одиночных или множествен­ных сливных очагов, округлых инфильтратов и перециссуритов до долевых туберкулезных пневмоний. Однако большинству прису­ща локализация процесса в 1 -2 и 6 сегментах легких.

40. Правильный ответ - в.

В случае сомнительной активности туберкулезных изменений. При этом назначают химиотерапию 4 препаратами - изониазидом, ри­фампицином пиразинамидом, этамбутолом. Через 2 месяца по­вторяют рентгенологическое обследование. При заболевании ту­беркулезной этиологии наблюдается частичное рассасывание воспалительных изменений.

41. Правильный ответ - г.

Химиотерапию проводят 4 противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол). В таких слу­чаях через 2 месяца необходимо повторное рентгенологическое ис­следование. При заболевании туберкулезной этиологии отмечает­ся частичное или полное рассасывание воспалительных изменений.

42. Правильный ответ - в.

Дополнительным методом исследования при диагностике тубер­кулеза является бронхоскопия, так как обнаружение в биоптате казеозных масс и клеточных элементов специфической туберку­лезной гранулемы позволяет морфологически верифицировать туберкулез легких.

43. Правильный ответ - в.

Обнаружение в биоптате специфических элементов туберкулез­ной гранулемы (казеоз, эпителиоидные и многоядерные клетки) позволяет морфологически верифицировать туберкулез легких и своевременно начать противотуберкулезное лечение.

44. Правильный ответ - а.

Выявление больных туберкулезом осуществляется медицинским персоналом лечебных учреждений общей медицинской сети (ЛУ ОМС) при обследовании пациентов, обратившихся за медицинс­кой помощью, а также при плановых профилактических обсле­дованиях определенных групп населения.

45. Правильный ответ - а.

Периодические флюорографические обследования населении 1 раз в 1-2 года позволяют выявлять туберкулез органов дыхания на сравнительно ранних этапах развития, что в значительной сте­пени повышает вероятность полного клинического излечения.

46. Правильный ответ - г.

Лица, находящиеся в контакте с больным туберкулезом. Особен­но опасен семейный контакт или производственный контакт с бактериовыделителем.

47. Правильный ответ - д.

У пациентов из групп р иска в виду снижения резистентности орга­низма туберкулез может развиваться очень быстро (возможно в течение недель, но наверняка в течение месяцев), поэто­му оптимальный срок периодичности флюорографических обсле­дований должен не превышать 6 месяцев.

48. ответ - г.

При щадящем режиме во всех случаях рекомендуется утренняя ги­гиеническая гимнастика, а при наличии показаний - лечебная физкультура по методике с ослабленной нагрузкой. Длительность его в условиях стационарного лечения должна составлять не бо­лее 1 - 1,5 месяцев.

49. Правильный ответ - б.

При тренировочном режиме - 2700-2900 ккал/день (11,3- 12,2 МДж).

50. Правильный ответ - д.

Наиболее эффективными препаратами группы ГИНК являются изониазид и фенозид.

51. Правильный ответ - г.

Суточная доза рифампицина 10 мг/кг массы тела больного явля-
ется единой для ежедневного и приема ле-
карстве (3 раза в неделю).

52. Правильный ответ - г.

Суточная доза стрептомицина составляет 8 мг/кг массы тела по­жилого больного, что в два раза меньше стандартной суточной дозы, что связано с большим числом побочных реакций нейро-токсического, сосудистого и гепатотоксического действия.

53. Правильный ответ - в.

Необходимо увеличение дозы рифампицина или его замена на ри-фабутин.

54. Правильный ответ - г.

Фторхинолоны как противотуберкулезные препараты применяют­ся с 1980-х годов.

55. Правильный ответ. - д.

Больные с моножественно лекарственно-устойчивыми МБТ, устойчивыми к сочетанию основных и резервных противотубер­кулезных препаратов, имеют неблагоприятный прогноз и высо­кую летальность ввиду того, что специфических препаратов для их лечения нет.

56. Правильный ответ - б.

Первичная лекарственная устойчивость определяется у па­циентов, принимавших противотуберкулезные препараты менее 1 месяца. В данном случае подразумевается, что больной заразил­ся этими штаммом МБТ. В России в настоящее время частота пер­вичной множественной лекарственной устойчивости по отдель­ным регионам составляет

57. Правильный ответ - а.

Токсические реакции зависят от дозы и длительности применения препарата, от характера его инактивации и элиминации, а также от особенностей взаимодействия с другими препаратами в организме, от функционального состояния основных звеньев дезинтоксикаци-онной системы организма (влияние возраста, сопутствующих за­болеваний, предшествующего медикаментозного лечения).

58. Правильный ответ - а.

Аллергические реакции являются индивидуальным ответом орга­низма больного на антиген-препарат или продукты его катаболиз­ма. Аллергическое состояние может развиться вслед за первым введением лекарств, но обычно обусловливается постепенной сен­сибилизацией при его повторных приемах. Возникновение реак­ции не зависит от дозы препарата, но степень усиливается от ее повышения. Все противотуберкулезные препараты могут оказаться причиной сенсибилизации организма, но в наибольшей степени этими свойствами обладают антибиотики.

59. Правильный ответ - а.

I режим химиотерапии назначают впервые выявленным больным туберкулезом легких с выделением МБТ, обнаруженными при микроскопии мокроты, и впервые выявленным больным распро­страненными (более 2-х сегментов) формами туберкулеза легких (диссеминированный туберкулез, обширный экссудативный или двухсторонний плеврит), но при отрицательных данных микро­скопии мокроты.

60. Правильный ответ - в.

Пб режим назначается больным, у которых имеются эпидемиоло­гические (региональный уровень первичной множественной лекар­ственной устойчивости МБТ, превышающий 5%), анамнестичес­кие (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими множественно лекарственно-устойчивые МБТ), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и кли­нические (больные с неэффективным лечением по I, На, Ш режи­му химиотерапии, с перерывами в лечении, с распространенными формами туберкулеза, как с впервые выявленными, так и рециди­вами туберкулеза легких) показания.

Правильный ответ - б. Больной фиброзно-кавернозным туберкулезом, как правило, вы­деляет множественно лекарственные устойчивые МБТ, поэтому пациенты, контактирующие с таким больным, должны лечиться в режиме химиотерапии Пб для больных с высоким риском разви­тия лекарственной устойчивости.

62. Правильный ответ - д.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность МБТ по данным предшествую­щих исследований, а также в процессе обследования больного пе­ред началом лечения. Поэтому желательно применение ускорен­ных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чув­ствительности, в том числе используя систему

63. Правильный ответ - д.

При выявлении лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду или рифампицину в режим химиотерапии никогда нельзя добав­лять 1 противотуберкулезный препарат из-за риска развития мно­жественной лекарственной устойчивости.

64. Правильный ответ - д.

Длительное назначение резервных противотуберкулезных препа­ратов обусловлено их низкой активностью и бактериостатическим эффектом.

65. Правильный ответ - д.

Показанием к назначению кортикостероидов являются формы ту­беркулеза с выраженной экссудативной реакцией - острый ми-лиарный туберкулез, инфильтративный туберкулез типа лобита, казеозная пневмония, туберкулезный менингит, экссудативный плеврит, перитонит, перикардит, полисерозит, туберкулезное по­ражение бронхов. Их также можно применять при побочном дей­ствии противотуберкулезных препаратов, связанных с токсичес­кими и аллергическими реакциями при поражениях печени, почек, кожных покровов.

66. Правильный ответ - г.

В связи с выявленными в последние годы признаками иммуно­дефицита у больных туберкулезом, особенно при развитии тяже­лых форм заболевания, в качестве патогенетического средства все шире применяют иммуномодуляторы (тактивин, тималин, лева-мизол, диуцифон и др.).

В. Ю. Мишин, доктор медицинских наук, профессор
Центральный НИИ туберкулеза РАМН,
МГМСУ, Москва

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Препарат	Концентрация, мкг/мл
Изониазид	1
Рифампицин	40
Стрептомицин	10
Этамбутол	2
Канамицин	30
Амикацин	8
Протионамид	30
Офлоксацин	5
Циклосерин	30
Пиразинамид	100

Первый вариант мы определяем как лекарственно- чувствительный туберкулез легких (ЛЧТЛ), вызванный микобактериями туберкулеза (МБТ), чувствительными ко всем противотуберкулезным препаратам (ПТП). ЛЧТЛ встречается в основном у впервые выявленных и реже у рецидивных больных. На чувствительные МБТ бактерицидно действуют основные ПТП: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и/или этамбутол. Поэтому в настоящее время для наиболее эффективного лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких (ЛУТЛ) с учетом влияния химиопрепаратов на микобактериальную популяцию, чувствительную к ПТП, Международный союз по борьбе с туберкулезом и другими заболеваниями легких (МСБТЛЗ) и ВОЗ предлагают двухэтапные укороченные курсы комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением .

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких .

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ . В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких .

По определению экспертов ВОЗ , ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ . В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) . Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний .

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами .

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП.

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Обратите внимание!

• В настоящее время выделяют лекарственно чувствительный и лекарственно устойчивый туберкулез легких
• Развитие лекарственной резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам — одна из главных причин неэффективности противотуберкулезной терапии
• Фторхинолоны (максаквин) имеют отличный от других антибактериальных препаратов механизм действия, поэтому к ним не бывает перекрестной устойчивости с другими антибиотиками
• Введение максаквина в комплексное лечение в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом существенно повышает эффективность этиотропного лечения
• Максаквин должен оставаться в резерве и применяться только при лекарственно устойчивом туберкулезе легких и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции