Антибіотикорезистентність, наукові статті. Антибіотики та антибіотикорезистентність: від давнини до наших днів. Агент M13 - що ховається під кодовим ім'ям

Вирішення проблеми антибіотикорезистентності в стаціонарі вимагає розробки стратегії щодо її запобігання та стримування, яка включала б декілька напрямків. Ключовими з них є заходи, спрямовані на обмеження використання антибіотиків, проведення цілеспрямованого епідеміологічного нагляду, дотримання принципів ізоляції при інфекціях, освіта медичного персоналу та реалізація програм адміністративного контролю.

Відомі факти:

• Резистентність мікроорганізмів до антимікробним препаратамє глобальною проблемою.
• Здійснення ефективного контролю за раціональним використанням антибіотиків потребує вирішення численних проблем.
• Стратегії, які жорстко контролюють використання антибіотиків у стаціонарі, дозволяють забезпечити зниження частоти їх нераціонального застосування та обмежують появу та поширення резистентних штамів мікроорганізмів.
• Ізоляція джерел інфекції та ліквідація потенційних резервуарів збудників у стаціонарі є найважливішими заходами. До таких джерел належать колонізовані патогенні мікроорганізми або інфіковані пацієнти, а також колонізований/інфікований медичний персонал та контаміноване медичне обладнання та витратні матеріали. Пацієнти, що тривало перебувають у стаціонарі, є постійним джерелом інфекції, особливо якщо вони страждають на хронічні захворювання, що протікають з різними патологічними виділеннями, або мають встановлені постійні катетери.
• Основою епідеміологічного нагляду є проведення постійного моніторингу з метою виявлення, підтвердження та реєстрації інфекцій, їх характеристик, тенденцій частоти розвитку та визначення чутливості до антимікробних препаратів збудників. Особливо велике значення для вирішення проблеми антибіотикорезистентності має цілеспрямований нагляд, спрямований на моніторування та збирання інформації про призначення антибіотиків у стаціонарі. Однією з найважливіших об'єктів такого цілеспрямованого нагляду є ОРИТ. Отримана внаслідок його проведення інформація може бути основою для розробки політики застосування антибіотиків у стаціонарі за підтримки адміністрації.
• Проведення мікробіологічної діагностики інфекції та швидке надання її результатів (виділений збудник та його чутливість до антибіотиків) є основними факторами, що визначають раціональний вибір та призначення адекватної антимікробної терапії.

Спірні питання:

• Багато хто вважає, що резистентність мікроорганізмів є виключно результатом нераціонального використання антибіотиків. Однак резистентність до антимікробних препаратів розвиватиметься навіть за умови їх правильного застосування. У зв'язку з тим, що в сучасній медицині антибіотики є незамінним класом препаратів та їх використання необхідне, поява резистентних мікроорганізмів буде неминучим небажаним явищем у разі їх застосування. В даний час виникла крайня необхідність переглянути багато режимів антибактеріальної терапії, які, ймовірно, і безпосередньо впливають на появу полірезистентних штамів мікроорганізмів в умовах стаціонару.
• Відомо, що у більшості випадків важкі інфекції (бактеріємія, пневмонія), спричинені антибіотикорезистентними штамами бактерій, супроводжуються більш високою частотою летальних наслідків, ніж ті ж інфекції, але спричинені чутливими штамами мікроорганізмів. Незважаючи на це, вимагає подальшого вивчення питання про те, результатом чого є більш високий показник летальності.
• В даний час у багатьох країнах, особливо в тих, що розвиваються, відсутня адекватна мікробіологічна діагностика інфекцій та двостороння взаємодія між мікробіологами та клініцистами. Це значною мірою перешкоджає раціональному вибору антимікробних препаратів та реалізації заходів інфекційного контролю у стаціонарі.
• Використання антибіотиків та розвиток до них резистентності у мікроорганізмів є взаємозалежними явищами. Багато хто вважає, що національні рекомендації та різні стратегії, спрямовані на обмеження використання цієї групи препаратів, не виправдали себе. Незважаючи на це, нині існує неминуча необхідність оцінювати, переглядати та реалізовувати на практиці рекомендації щодо раціонального вибору та застосування антибіотиків, які мають бути адаптовані залежно від існуючої практики та умов у кожному конкретному стаціонарі.

• Розробляти та виконувати виконання заходу адміністративного контролю:
  • політику застосування антибіотиків та лікарняні формуляри;
  • протоколи, дотримання яких дозволить швидко виявити, ізолювати та проводити лікування пацієнтів, колонізованих чи інфікованих резистентними до антибіотиків штамами бактерій, що у свою чергу сприятиме запобіганню поширенню інфекцій у стаціонарі.
• Розробити систему, що дозволяє проводити моніторинг використання антибіотиків (вибір препарату, дози, шляхи введення, кратності, кількості курсів), оцінювати його результати та на їх основі створювати відповідні рекомендації, а також концентрувати ресурси на ці цілі.
• Розробляти освітні програми та проводити навчання, спрямоване на підвищення рівня знань відповідного медичного персоналу щодо результатів нераціонального використання антибіотиків, значення суворого виконання заходів інфекційного контролю у випадках розвитку інфекцій, викликаних полірезистентними штамами бактерій та дотримання загальних принципів інфекційного контролю.
• Використовувати міждисциплінарний підхід для стратегічного вирішення проблеми антибіотикорезистентності.

За матеріалами Посібника з інфекційного контролю у стаціонарі. Пров. з англ. / За ред. Р. Венцеля, Т. Бревера, Ж.-П. Бутцлера – Смоленськ: МАКМАХ, 2003 р. – 272 с.

Антибіотики – одне з найбільших досягнень медичної науки, яке щорічно рятує життя десятків і сотень тисяч людей. Однак, як каже народна мудрість, і на стару буває проруха. Те, що раніше вбивало патогенні мікроорганізми, сьогодні вже не працює так, як раніше. Тож у чому причина: протимікробні препарати стали гіршими чи всьому виною антибіотикорезистентність?

Визначення антибіотикорезистентності

Антимікробні препарати (АПМ), які називають антибіотиками, спочатку були створені для боротьби з бактеріальною інфекцією. А у зв'язку з тим, що різні хворобиможе викликати не один, а кілька різновидів бактерій, об'єднаних у групи, спочатку велася розробка препаратів, ефективних щодо певної групи інфекційних збудників.

Але бактерії, хоч і найпростіші, але активно розвиваються організми, що згодом набувають все нові і нові властивості. Інстинкт самозбереження та здатність пристосовуватися до різних умов життя роблять патогенні мікроорганізми сильнішими. У відповідь на загрозу для життя вони починають розвивати в собі здатності протистояти їй, виділяючи секрет, що послаблює або повністю нейтралізує дію активної речовинипротимікробних препаратів.

Виходить, що ефективні колись антибіотики просто перестають виконувати свою функцію. І тут говорять про розвитку антибіотикорезистентності до препарату. І тут зовсім не в ефективності діючої речовини АМП, а в механізмах удосконалення хвороботворних мікроорганізмів, завдяки яким бактерії стають не чутливими до антибіотиків, покликаних боротися з ними.

Отже, антибіотикорезистентність – це не що інше, як зниження сприйнятливості бактерій до протимікробних препаратів, створених для їх знищення. Саме з цієї причини лікування, здавалося б, правильно підібраними препаратами не дає очікуваних результатів.

Проблема антибіотикорезистентності

Відсутність ефекту від антибіотикотерапії, пов'язана з антибіотикорезистентністю, призводить до того, що хвороба продовжує прогресувати і переходить у більш важку форму, лікування якої стає ще більш скрутним. Особливу небезпеку становлять випадки, коли бактеріальна інфекція вражає життєво важливі органи: серце, легені, головний мозок, нирки тощо, адже в цьому випадку зволікання подібне до смерті.

Друга небезпека полягає в тому, що деякі хвороби при недостатності терапії антибіотиками можуть набувати хронічного перебігу. Людина стає носієм удосконалених мікроорганізмів, стійких до антибіотиків певної групи. Він тепер є джерелом інфекції, боротися з якою старими методами стає безглуздим.

Все це підштовхує фармацевтичну науку до винаходу нових, ефективніших засобів з іншими речовинами, що діють. Але процес знову йде по колу з розвитком антибіотикорезистентності до нових препаратів з розряду протимікробних засобів.

Якщо комусь здається, що проблема антибіотикорезистентності виникла нещодавно, він дуже помиляється. Ця проблема стара як світ. Ну, можливо не настільки, і все ж таки років 70-75 їй вже є. Згідно з загальноприйнятою теорією, з'явилася вона разом із впровадженням у медичну практику перших антибіотиків десь у 40-х роках ХХ століття.

Хоча існує концепція ранньої появи проблеми резистентності мікроорганізмів. До появи антибіотиків цією проблемою особливо не займалися. Адже це так природно, що бактерії, як і інші живі істоти намагалися пристосуватися до несприятливих умов навколишнього середовища, робили це по-своєму.

Проблема резистентності хвороботворних бактерій нагадала себе, коли з'явилися перші антибіотики. Щоправда, тоді питання ще не стояло так актуально. У той період активно велися розробки різних груп антибактеріальних засобів, що до певної міри було обумовлено несприятливою політичною обстановкою у світі, військовими діями, коли бійці помирали від поранень та сепсису лише тому, що їм не могли надати ефективну допомогучерез відсутність необхідних препаратів. Просто цих препаратів ще не було.

Найбільше розробок велося в 50-60 роках ХХ століття, і протягом 2 наступних десятиліть велося їх удосконалення. Прогрес на цьому не закінчився, але починаючи з 80-х років розробок щодо антибактеріальних засобів помітно стало менше. Чи виною тому велика затратність цього підприємства (розробка та випуск нового препарату в наш час доходить вже до кордону в 800 мільйонів доларів) чи банальна відсутність нових ідей щодо «войовничо налаштованих» активних речовин для інноваційних препаратів, але у зв'язку з цим проблема антибіотикорезистентності виходить на новий лякаючий рівень.

Займаючись розробкою перспективних АМП та створюючи нові групи таких препаратів, вчені сподівалися перемогти численні види бактеріальної інфекції. Але все виявилося не так просто «завдяки» антибіотикорезистентності, що досить швидко розвивається в окремих штамів бактерій. Ентузіазм потроху вичерпується, але проблема так і залишається невирішеною довгий час.

Залишається незрозумілим, як може у мікроорганізмів розвиватися стійкість до препаратів, які, за ідеєю, мали їх вбити? Тут слід розуміти, що «вбивство» бактерій відбувається лише тоді, коли препарат застосовується за призначенням. А що ж ми маємо насправді?

Причини антибіотикорезистентності

Тут ми підійшли до головного питання, хто ж винен, що бактерії при впливі на них антибактеріальних засобів не вмирають, а перероджуються, набуваючи нових властивостей, які далеко не на руку людству? Що провокує такі зміни, що відбуваються з мікроорганізмами, що є причиною багатьох хвороб, із якими людство бореться не одне десятиліття?

Зрозуміло, що справжньою причиною розвитку антибіотикорезистентності є здатність живих організмів виживати у різних умовах, пристосовуючись до них різними шляхами. Але ж можливості ухилитися від смертельного снаряда в особі антибіотика, який, за ідеєю, повинен нести їм смерть, у бактерій немає. То як виходить, що вони не тільки виживають, а й удосконалюються паралельно з удосконаленням фармацевтичних технологій?

Потрібно розуміти, що якщо є проблема (у нашому випадку розвиток антибіотикорезистентності у патогенних мікроорганізмів), значить є і фактори, що провокують, що створюють для неї умови. Саме в цьому питанні ми зараз спробуємо розібратися.

Чинники розвитку антибіотикорезистентності

Коли людина приходить до лікаря зі скаргами на здоров'я, вона очікує від спеціаліста кваліфікованої допомоги. Якщо йдеться про інфекцію дихальних шляхів або інші бактеріальні інфекції завдання лікаря призначити ефективний антибіотик, який не дасть хвороби прогресувати, та визначити необхідне для цієї мети дозування.

Вибір медикаментів у лікаря досить великий, але як визначити саме препарат, який реально допоможе впоратися з інфекцією? З одного боку для виправданого призначення протимікробного препарату необхідно спочатку з'ясувати тип збудника хвороби, згідно з етіотропною концепцією вибору препарату, яка вважається найбільш правильною. Але з іншого боку, на це може піти до 3 і більше днів, тоді найважливішою умовою успішного лікування вважається своєчасна терапія на ранніх термінаххвороби.

Лікарю нічого не залишається, як після встановлення діагнозу діяти в перші дні практично навмання, щоб якось загальмувати хворобу і не дати їй поширитися на інші органи (емпіричний підхід). При призначенні амбулаторного лікування лікар виходить з того, що збудником конкретної хвороби можуть бути певні види бактерій. Цим і зумовлений початковий вибір препарату. Призначення може змінюватись в залежності від результатів аналізу на збудник.

І добре, якщо призначення лікаря підтвердиться результатами аналізів. В іншому випадку буде втрачено не лише час. Справа в тому, що для успішного лікування є ще одна необхідна умова – повна дезактивація (у медичній термінології є поняття «іррадикація») патогенних мікроорганізмів. Якщо цього не відбувається, мікроби, що вижили, просто «перехворіють», і у них виробиться своєрідний імунітет до активної речовини протимікробного препарату, що викликав їхню «хворобу». Це так само природно, як і вироблення антитіл у людському організмі.

Виходить, якщо антибіотик підібраний неправильно або неефективними виявляться режим дозування та прийому препарату, патогенні мікроорганізми можуть не загинути, а видозмінитись або придбати раніше не властиві їм можливості. Розмножуючись, такі бактерії утворюють цілі популяції штамів, стійких до антибіотиків конкретної групи, тобто. антибіотикорезистентних бактерій

Ще одним фактором, що негативно впливає на схильність патогенних мікроорганізмів до впливу антибактеріальних препаратів, є використання АМП у тваринництві та ветеринарії. Застосування антибіотиків у цих областях не завжди є виправданим. До того ж визначення збудника хвороби в більшості випадків не здійснюється або проводиться із запізненням, адже антибіотиками лікують в основному тварин, що перебувають у досить важкому стані, коли все вирішує час, і чекати результатів аналізів неможливо. А в селі у ветеринара не завжди навіть така можливість є, ось він і діє наосліп.

Але це ще нічого, тільки є ще одна велика проблема – людський менталітет, коли кожен сам собі доктор. Причому розвиток інформаційних технологій та можливість придбати більшість антибіотиків без рецепта лікаря лише посилюють цю проблему. А якщо врахувати, що некваліфікованих лікарів-самоучок у нас більше, ніж тих, хто суворо дотримується призначення та рекомендації лікаря, проблема набуває глобальних масштабів.

Механізми антибіотикорезистентності

У Останнім часомантибіотикорезистентність стала проблемою номер один у фармакологічній промисловості, яка займається розробкою протимікробних препаратів. Справа в тому, що вона властива практично всім відомим різновидам бактерій, у зв'язку з чим терапія антибіотиками стає все менш ефективною. Такі поширені патогенні мікроорганізми, як стафілококи, кишкова та синьогнійна паличка, протеї мають стійкі штами, які поширені більше своїх предків, схильних до дії антибіотиків.

Резистентність до різних груп антибіотиків, і навіть окремих препаратів, розвивається по-різному. Старі добрі пеніциліни та тетрацикліни, а також новіші розробки у вигляді цефалоспоринів та аміноглікозидів характеризуються повільним розвитком антибіотикорезистентності, паралельно з цим знижується і їх терапевтичний ефект. Чого не можна сказати про такі препарати, діючою речовиною яких є стрептоміцин, еритроміцин, римфампіцин та лінкоміцин. Резистентність до цих препаратів розвивається стрімким темпом, у зв'язку з чим призначення доводиться змінювати протягом курсу лікування, не чекаючи його закінчення. Те саме стосується препаратів олеандоміцину та фузидину.

Усе це дає підстави припустити, що механізми розвитку антибіотикорезистентності до різних препаратів значно різняться. Спробуємо розібратися, які властивості бактерій (природні чи набуті) не дозволяють антибіотикам виробляти їхню іррадикацію, як це задумано спочатку.

Спочатку визначимося з тим, що резистентність у бактерії може бути природною (захисні функції, даровані їй спочатку) і набутою, про яку ми говорили вище. Досі ми здебільшого говорили про справжню антибіотикорезистентність, пов'язану з особливостями мікроорганізму, а не з некоректним вибором або призначенням препарату (у цьому випадку йдеться про помилкову антибіотикорезистентність).

Кожна жива істота, включаючи найпростіших, має свою неповторну будову та деякі властивості, що дозволяють їй виживати. Все це закладається генетично і передається з покоління до покоління. Природну резистентність до конкретних діючих речовин антибіотиків також закладено генетично. Причому в різних видів бактерій резистентність спрямована на певний вид препаратів, з чим і пов'язана розробка різних груп антибіотиків, що впливають на окремий вид бактерій.

Чинники, які зумовлюють природну резистентність, можуть бути різними. Наприклад, структура білкової оболонки мікроорганізму може бути така, що антибіотику не під силу з ним упоратися. А антибіотикам під силу вплинути лише на білкову молекулу, руйнуючи її і викликаючи загибель мікроорганізму. Розробка ефективних антибіотиків передбачає врахування будови білків бактерій, проти яких спрямована дія препарату.

Наприклад, антибіотикорезистентність стафілококів щодо аміноглікозидів пов'язана з тим, що останні не можуть проникнути крізь мікробну оболонку.

Вся поверхня мікроба покрита рецепторами, з окремими видами яких і АМП зв'язуються. Невелика кількість відповідних рецепторів або їх повна відсутність призводять до того, що зв'язування не відбувається, а значить, і антибактеріальний ефект відсутній.

Серед інших рецепторів є й такі, які для антибіотика є своєрідним маячком, що сигналізує про місцезнаходження бактерії. Відсутність таких рецепторів дозволяє мікроорганізму ховатися від небезпеки у вигляді АМП, що є своєрідним маскуванням.

Деякі мікроорганізми мають природну здатність активно виводити АМП з клітини. Така здатність називається еффлюксом і вона характеризує резистентність синьогнійної палички щодо карбапенемів.

Біохімічний механізм антибіотикорезистентності

Крім перелічених вище природних механізмів розвитку антибіотикорезистентності, існує ще один, пов'язаний не з будовою бактеріальної клітини, а з її функціоналом.

Справа в тому, що в організмі бактерії можуть вироблятися ферменти, здатні надавати негативна діяна молекули активної речовини АМП та знижувати її ефективність. Бактерії при взаємодії з таким антибіотиком теж страждають, їхня дія помітно послаблюється, що створює видимість лікування від інфекції. Тим не менш, пацієнт залишається носієм бактеріальної інфекції ще деякий час після так званого одужання.

У цьому випадку ми маємо справу з модифікацією антибіотика, внаслідок чого він стає неактивним щодо цього виду бактерій. Ферменти, які виробляються різними видами бактерій, можуть відрізнятися. Для стафілококів характерний синтез бета-лактамази, що провокує розрив лактемного кільця антибіотиків. пеніцилінового ряду. Виробленням ацетилтрансферази можна пояснити стійкість до хлорамфеніколу грамнегативних бактерій і т.д.

Набута антибіотикорезистентність

Бактеріям, як і іншим організмам, не чужа еволюція. У відповідь на «військові» дії щодо них, мікроорганізми можуть змінювати свою структуру або почати синтезувати таку кількість ферментної речовини, яка здатна не тільки знижувати ефективність препарату, але й руйнувати його повністю. Наприклад, активне вироблення аланінтрансферази робить «Циклосерин» неефективним щодо бактерій, які продукують її у великих кількостях.

Антибіотикорезистентність може розвиватися і внаслідок модифікації у структурі клітини білка, що є одночасно та її рецептором, з яким має зв'язуватися АМП. Тобто. даний вид білка може бути відсутнім у бактеріальній хромосомі або змінити свої властивості, внаслідок чого зв'язок між бактерією та антибіотиком стає неможливим. Наприклад, втрата або видозміна пеніцилінзв'язуючого білка стає причиною нечутливості до пеніцилінів і цефалоспоринів.

В результаті розвитку та активації захисних функційу бактерій, раніше схильних до руйнівної дії певного видуантибіотиків, змінюється проникність клітинної мембрани. Це може бути здійснено за рахунок зменшення каналів, якими діючі речовини АМП можуть проникнути всередину клітини. Саме цією властивістю обумовлена ​​нечутливість стрептококів до бета-лактамних антибіотиків.

Антибіотики здатні впливати на клітинний метаболізм бактерій. У відповідь деякі мікроорганізми навчилися обходитися без хімічних реакцій, на які впливає антибіотик, що також є окремим механізмом розвитку антибіотикорезистентності, який вимагає постійного контролю.

Іноді бактерії йдуть на певну хитрість. Шляхом приєднання до щільної речовини вони об'єднуються в спільноти, іменовані біоплівкою. В рамках спільноти вони є менш чутливими до антибіотиків і можуть спокійно переносити дозування, вбивчі для окремо взятої бактерії, яка мешкає поза «колективом».

Ще один варіант – це поєднання мікроорганізмів у групи на поверхні напіврідкого середовища. Навіть після поділу клітин частина бактеріальної «сім'ї» залишається всередині «угруповання», що не піддається впливу антибіотиків.

Гени антибіотикорезистентності

Існують поняття генетичної та негенетичної лікарської резистентності. З останньої ми маємо справу, коли розглядаємо бактерії з неактивним метаболізмом, не схильні до розмноження в звичайних умовах. У таких бактерій може вироблятися антибіотикорезистентність до певних видів препаратів, проте їх нащадкам ця здатність не передається, оскільки вона не закладена генетично.

Це властиво патогенним мікроорганізмам, які викликають туберкульоз. Людина може заразитися і не підозрювати про хворобу довгі роки, поки його імунітет через якісь причини не дасть збій. Цією є поштовхом до розмноження мікобактерій та прогресування хвороби. Але для лікування туберкульозу використовуються ті самі препарати, вед бактеріальне потомство, як і раніше, залишається чутливим до них.

Так само і з втратою білка у складі клітинної стінки мікроорганізмів. Згадаймо, знову ж таки про бактерії, чутливі до пеніциліну. Пеніциліни гальмують синтез білка, що служить для побудови клітинної оболонки. Під впливом АМП пеніцилінового ряду мікроорганізми можуть втрачати стінку клітин, будівельним матеріаломякою є пеніцилінзв'язуючий білок. Такі бактерії стають резистентними до пеніцилінів і цефалоспоринів, яким тепер нема з чим зв'язуватися. Це тимчасове, не пов'язане з мутацією генів і передачею видозміненого гена у спадок. З появою клітинної стінки, властивої попереднім популяціям, антибіотикорезистентність таких бактерій зникає.

Про генетичну антибіотикорезистентність говорять, коли зміни в клітинах та метаболізмі всередині них відбуваються на рівні генів. Мутації генів можуть викликати зміни в структурі клітинної мембрани, провокувати вироблення ферментів, що захищають бактерії від антибіотиків, а також змінювати кількість та властивості рецепторів бактеріальної клітини.

Тут існує 2 шляхи розвитку подій: хромосомний та позахромосомний. Якщо відбувається мутація гена на тій ділянці хромосоми, яка відповідає за чутливість до антибіотиків, говорять про хромосомну антибіотикорезистентність. Сама собою така мутація виникає вкрай рідко, зазвичай її викликає дію ліків, але знов-таки який завжди. Контролювати цей процес дуже складно.

Хромосомні мутації можуть передаватися з покоління до покоління, поступово формуючи певні штами (різновиди) бактерій, стійких до того чи іншого антибіотика.

Винуватцями позахромосомної резистентності до антибіотиків стають генетичні елементи, що існують поза хромосомами і називаються плазмідами. Саме ці елементи містять гени, відповідальні за вироблення ферментів та проникність бактеріальної стінки.

Антибіотикорезистентність найчастіше є результатом горизонтального перенесення генів, коли одні бактерії передають деякі гени іншим, які не є їх нащадками. Але іноді можна спостерігати і незв'язані точкові мутації в геномі патогену (розмір 1 108 за один процес копіювання ДНК материнської клітини, що спостерігається при реплікації хромосом).

Так восени 2015 року вчені з Китаю описали ген MCR-1, виявлений у свинячому м'ясі та кишечнику свиней. Особливістю цього гена є можливість передачі іншим організмам. Через деякий час цей ген був знайдений не тільки в Китаї, але і в інших країнах (США, Англія, Малайзія, країни Європи).

Гени антибіотикорезистентності здатні стимулювати вироблення ферментів, які раніше вироблялися в організмі бактерій. Наприклад, фермент NDM-1(метало-бета-лактамаза 1), виявлений у бактерій Klebsiella pneumoniae у 2008 році. Спочатку його виявили у бактерій родом з Індії. Але в наступні роки фермент, що забезпечує антибіотикорезистентність щодо більшості АМП, був виявлений у мікроорганізмів та інших країнах (Великобританія, Пакистан, США, Японія, Канада).

Патогенні мікроорганізми можуть виявляти стійкість як до певних препаратів або груп антибіотиків, так і щодо різних груп препаратів. Існує таке поняття, як перехресна антибіотикорезистентність, коли мікроорганізми стають нечутливими до препаратів зі схожим. хімічною будовоюабо механізмом на бактерії.

Антибіотикорезистентність стафілококів

Стафілококова інфекція вважається однією з найпоширеніших серед позалікарняних інфекцій. Втім, навіть в умовах стаціонару на поверхнях різних об'єктів можна виявити близько 45 штамів різних стафілокока. Це говорить про те, що боротьба з цією інфекцією є чи не першочерговим завданням медпрацівників.

Складність виконання цього завдання полягає в тому, що більшість штамів найбільше патогенних стафілококів Staphylococcus epidermidis і Staphylococcus aureus є резистентними до багатьох видів антибіотиків. І кількість таких штамів зростає з кожним роком.

Здатність стафілококів до множинних генетичних мутацій в залежності від умов проживання робить їх практично невразливими. Мутації передаються нащадкам і в стислі терміни з'являються цілі генерації стійких до антимікробних препаратів інфекційних збудників з роду стафілококів.

Найбільша проблема – це метицилінорезистентні штами, які є стійкими не тільки до бета-лактамів (β-лактамних антибіотиків: певні підгрупи пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів та монобактамів), але й інших видів АМП: тетрациклінів, макролідів, макролідів хлорамфеніколу.

Довгий час знищити інфекцію можна було лише за допомогою глікопептидів. В даний час проблема антибіотикорезистентності таких штамів стафілококу вирішується за допомогою нового виду АМП - оксазолідинонів, яскравим представником яких є лінезолід.

Методи визначення антибіотикорезистентності

При створенні нових антибактеріальних препаратів дуже важливо чітко визначити його властивості: наскільки вони діють і щодо яких бактерій ефективні. Визначити це можна лише з допомогою лабораторних досліджень.

Аналіз на антибіотикорезистентність можна провести з використанням різних методів, найпопулярнішими з яких вважаються:

• Метод дисків, або дифузія АМП в агар по Кірбі-Байєр
• Метод серійних розведень
• Генетична ідентифікація мутацій, що спричиняють лікарську резистентність.

Перший метод на сьогоднішній день вважається найпоширенішим завдяки дешевизні та простоті виконання. Суть методу дисків полягає в тому, що виділені в результаті досліджень штами бактерій поміщають у живильне середовищедостатньої щільності та накривають просоченими розчином АМП паперовими дисками. Концентрація антибіотика на дисках відрізняється, тому, коли відбувається дифузія препарату в бактеріальне середовище, можна спостерігати градієнт концентрацій. За величиною зони відсутності росту мікроорганізмів можна судити про активність препарату та розрахувати ефективне дозування.

Варіантом методу дисків є Е-тест. І тут замість дисків застосовують полімерні пластини, куди наноситься певна концентрація антибіотика.

Недоліками цих методів вважається неточність обчислень, пов'язана із залежністю градієнта концентрацій від різних умов(Щільність середовища, температури, кислотності, вмісту кальцію і магнію і т.д.).

Метод серійних розведень заснований на створенні декількох варіантів рідкого або щільного середовища, що містять різні концентрації препарату, що досліджується. Кожен із варіантів заселяють певною кількістю досліджуваного бактеріального матеріалу. Після закінчення інкубаційного періоду оцінюють зростання бактерій або його відсутність. Цей метод дозволяє визначити мінімально ефективну дозу препарату.

Метод можна спростити, взявши за зразок всього 2 середовища, концентрація яких буде максимально наближена до мінімуму, необхідного для інактивації бактерій.

Метод серійних розведень вважається золотим стандартом визначення антибіотикорезистентності. Але через дорожнечу і трудомісткість він не завжди застосовується у вітчизняній фармакології.

Методика ідентифікації мутацій дає інформацію про наявність у того чи іншого штаму бактерій видозмінених генів, що сприяють розвитку антибіотикорезистентності до конкретних препаратів, і у зв'язку з цим систематизувати ситуації, що виникають, з урахуванням подібності фенотипічних проявів.

Цей метод відрізняється високою вартістю тест-систем для його виконання, проте його цінність для прогнозування генетичних мутацій у бактерій є незаперечною.

Якими б ефективними не були перераховані вище методи дослідження антибіотикорезистентності, вони не можуть повноцінно відобразити ту картину, яка розгорнеться в живому організмі. А якщо ще й врахувати той момент, що організм кожної людини індивідуальний, у ньому по-різному можуть проходити процеси розподілу та метаболізму лікарських засобів, експериментальна картина буває дуже далекою від реальної.

Шляхи подолання антибіотикорезистентності

Яким би не був добрий той чи інший препарат, але при наявному у нас ставленні до лікування, не можна виключати той факт, що в якийсь момент чутливість патогенних мікроорганізмів до нього може змінитися. Створення нових препаратів з тими самими діючими речовинами теж не вирішує проблему антибіотикорезистентності. Та й до нових поколінь препаратів чутливість мікроорганізмів при частих невиправданих чи некоректних призначеннях поступово слабшає.

Проривом у цьому плані вважається винахід комбінованих препаратів, Які називають захищеними. Їх застосування обґрунтовано щодо бактерій, які продукують руйнівні для звичайних антибіотиків ферменти. Захист популярних антибіотиківздійснюється за рахунок включення до складу нового препарату спеціальних засобів (наприклад, інгібіторів ферментів, небезпечних для певного виду АМП), які усувають вироблення цих ферментів бактеріями і запобігають виведенню препарату зі складу клітини за допомогою мембранного насоса.

Як інгібітори бета-лактамаз прийнято використовувати клавуланову кислоту або сульбактам. Їх додають до бета-лактамних антибіотиків, завдяки чому підвищується ефективність останніх.

В даний час ведуться розробки препаратів, здатних впливати не тільки на окремі бактерії, але і на ті, які об'єдналися в групи. Боротьбу з бактеріями у складі біоплівки можна вести лише після її руйнування та вивільнення організмів, насамперед пов'язаних між собою за допомогою хімічних сигналів. У плані можливості руйнування біоплівки вчені розглядають такий вид препаратів як бактеріофаги.

Боротьба коїться з іншими бактеріальними «угрупованнями» ведеться шляхом перенесення в рідке середовище, де мікроорганізми починають існувати окремо, і тепер із нею можна боротися звичними препаратами.

Зіткнувшись із явищем резистентності у процесі лікування препаратом, лікарі вирішують проблему призначення різних препаратів, ефективних щодо виділених бактерій, але з різним механізмом на патогенну мікрофлору. Наприклад, одночасно використовують препарати з бактерицидною та бактеріостатичним дією або замінюють один препарат іншим, з іншої групи.

Профілактика антибіотикорезистентності

Основним завданням антибіотикотерапії є повне знищення популяції хвороботворних бактерій в організмі. Це завдання можна вирішити лише шляхом призначення ефективних антимікробних препаратів.

Ефективність препарату відповідно визначається спектром його активності (чи включений у цей спектр виявлений збудник), можливостями подолання механізмів антибіотикорезистентності, оптимально підібраним режимом дозування, за якого відбувається загибель патогенної мікрофлори. Крім цього, при призначенні препарату повинні враховуватися ймовірність розвитку побічних ефектівта доступність лікування для кожного окремо взятого пацієнта.

При емпіричному підході до терапії бактеріальних інфекцій врахувати всі ці моменти неможливо. Потрібний високий професіоналізм лікаря та постійний моніторинг інформації про інфекції та ефективні препарати для боротьби з ними, щоб призначення не виявилося невиправданим та не призвело до розвитку антибіотикорезистентності.

Створення оснащених високотехнологічним обладнанням медичних центрівдозволяє практикувати етіотропне лікування, коли спочатку у стислі терміни виявляють збудника, а потім проводиться призначення ефективного препарату.

Профілактикою антибіотикорезистентності можна вважати контроль призначення препаратів. Наприклад, при ГРВІ призначення антибіотиків нічим не виправдане, зате сприяє розвитку антибіотикорезистентності мікроорганізмів, що знаходяться до певного часу в «сплячому» стані. Справа в тому, що антибіотики можуть спровокувати послаблення імунітету, що в свою чергу викликає розмноження бактеріальної інфекції, що сховалася всередині організму або потрапила до нього ззовні.

Дуже важливо, щоб препарати, що призначаються, відповідали тій меті, якої потрібно досягти. Навіть препарат, призначений у профілактичних ціляхповинен мати всі властивості, необхідні для знищення патогенної мікрофлори. Вибір препарату навмання може не тільки не дати очікуваного ефекту, але й посилити ситуацію розвитком стійкості до препарату певного виду бактерій.

Особливу увагу варто приділити і дозування. Малі дози, неефективні боротьби з інфекцією, знову-таки призводять до формування у хвороботворних мікроорганізмів антибіотикорезистентності. Але перестаратися також не варто, адже при терапії антибіотиками велика ймовірність розвитку токсичних ефектів та анафілактичних реакцій, небезпечних для життя пацієнта. Тим більше, якщо лікування проводиться в амбулаторних умовза відсутності контролю з боку медперсоналу.

За допомогою ЗМІ потрібно донести до людей всю небезпеку самолікування антибіотиками, а також незакінченого лікування, коли бактерії не гинуть, а лише стають менш активними з виробленим механізмом антибіотикорезистентності. Такий самий ефект мають і дешеві неліцензовані препарати, які нелегальні фармацевтичні компанії позиціонують як бюджетні аналоги вже існуючих препаратів.

Високоефективним заходом профілактики антибіотикорезистентності вважається постійний моніторинг існуючих інфекційних збудників та розвитку у них антибіотикорезистентності не лише на рівні району чи області, а й у масштабах країни (і навіть усього світу). На жаль, про це доводиться лише мріяти.

В Україні системи інфекційного контролю як такої немає. Прийнято лише окремі положення, одне з яких (ще 2007 року!) стосовно акушерських стаціонарів передбачає запровадження різних методів моніторингу внутрішньолікарняних інфекцій. Але все знову ж таки упирається у фінанси, і на місцях такі дослідження в основному не проводяться, не кажучи вже про лікарів з інших галузей медицини.

У Російській федерації до проблеми антибіотикорезистентності поставилися з більшою відповідальністю, і доказом є проект «Карта антимікробної резистентності Росії». Дослідженнями в цій галузі, збором інформації та її систематизації для наповнення карти антибіотикорезистентності займалися такі великі організації, як Науково-дослідний інститут антимікробної хіміотерапії, Міжрегіональна асоціація мікробіології та антимікробної хіміотерапії, а також Науково-методичний центр моніторингу Федерального агентстваз охорони здоров'я та соціального розвитку.

Інформація, що надається в рамках проекту, постійно оновлюється та доступна всім користувачам, кому необхідна інформація з питань антибіотикорезистентності та ефективного лікування інфекційних захворювань.

Розуміння того, наскільки актуальним на сьогоднішній день є питання зниження чутливості хвороботворних мікроорганізмів та пошуку вирішення цієї проблеми, приходить поступово. Але це вже перший крок на шляху ефективної боротьбиз проблемою на ім'я «антибіотикорезистентність». І цей крок дуже важливий.

Важливо знати!

Природні антибіотики як не послаблюють захисні сили організму, а навпаки зміцнюють його. Антибіотики природного походження давно допомагали боротися з різними захворюваннями. З відкриттям у 20 столітті антибіотиків та масштабним виробництвом синтетичних антибактеріальних препаратів медицина навчилася боротися з тяжкими та невиліковними захворюваннями.

Повернутись до номера

Сучасні погляди на проблему антибіотикорезистентності та її подолання у клінічній педіатрії

Відомо, що стійкість до антибіотиків існувала завжди. Досі не було (і, ймовірно, навряд чи колись буде) створено антибіотик, ефективний щодо всіх патогенних бактерій.

Резистентність мікроорганізмів до антибіотиків може бути істинною та набутою. Справжня (природна) стійкість характеризується відсутністю мікроорганізмів мішені дії антибіотика або недоступністю мішені внаслідок первинно низької проникності або ферментативної інактивації. За наявності бактерій природної стійкості антибіотики клінічно неефективні.

Під набутою стійкістю розуміють властивість окремих штамів бактерій зберігати життєздатність при концентраціях антибіотиків, які пригнічують основну частину мікробної популяції. Поява у бактерій набутої резистентності не обов'язково супроводжується зниженням клінічної ефективності антибіотика. Формування резистентності завжди обумовлено генетично — придбанням нової генетичної інформації чи зміною рівня експресії власних генів.

Відомі такі біохімічні механізми стійкості бактерій до антибіотиків: модифікація мішені дії, інактивація антибіотика, активне виведення антибіотика з мікробної клітини (ефлюкс), порушення проникності зовнішніх структур мікробної клітини, формування метаболічного шунта.

Причини розвитку стійкості мікроорганізмів до антибіотиків різноманітні, у тому числі значне місце займають нераціональність, а часом і хибність застосування препаратів.

1. Необґрунтоване призначення антибактеріальних засобів.

Показанням для призначення антибактеріального препарату є документована або передбачувана бактеріальна інфекція. Найбільш поширена помилка в амбулаторній практиці, що спостерігається в 30-70% випадків - призначення антибактеріальних препаратів при вірусних інфекціях.

2. Помилки у виборі антибактеріального препарату.

Антибіотик повинен вибиратися з урахуванням таких основних критеріїв: спектр антимікробної активності препарату in vitro, регіональний рівень резистентності збудників до антибіотика, доведена ефективність контрольованих клінічних досліджень.

3. Помилки у виборі режиму дозування антибактеріального препарату.

Помилки у виборі оптимальної дози антибактеріального засобу можуть полягати як у недостатній, так і надмірній дозі призначеного препарату, а також неправильному виборі інтервалів між введеннями. Якщо доза антибіотика недостатня і не створює в крові та тканинах дихальних шляхів концентрації, що перевищують мінімально пригнічують концентрації основних збудників інфекції, що є умовою ерадикації відповідного збудника, то це стає не тільки однією з причин неефективності терапії, але й створює реальні передумови для формування .

Неправильний вибір інтервалів між введеннями антибактеріальних препаратів зазвичай обумовлений не стільки складнощами парентерального введення препаратів в амбулаторних умовах або негативним настроєм хворих, скільки непоінформованістю практичних лікарів про деякі фармакодинамічні та фармакокінетичні особливості препаратів, які повинні визначати режим їх дозування.

4. Помилки комбінованого призначення антибіотиків.

Однією з помилок антибактеріальної терапії позалікарняних респіраторних інфекцій є необґрунтоване призначення комбінації антибіотиків. У сучасній ситуації за наявності широкого арсеналу високоефективних антибактеріальних препаратів широкого спектра показання до комбінованої антибактеріальної терапії значно звужені та пріоритет у лікуванні багатьох інфекцій залишається за монотерапією.

5. Помилки, пов'язані із тривалістю антибактеріальної терапії.

Зокрема, у деяких випадках проводиться необгрунтовано тривала антибактеріальна терапія в дітей віком. Така хибна тактика обумовлена ​​насамперед недостатнім розумінням мети самої антибактеріальної терапії, що зводиться насамперед до ерадикації збудника чи придушення його подальшого зростання, тобто. спрямовано придушення мікробної агресії.

Крім зазначених помилок призначення антибактеріальних препаратів розвитку антибіотикорезистентності сприяє соціальна проблема неадекватного доступу до ліків, що зумовлює появу на ринку неякісних, але дешевих препаратів, швидкий розвиток резистентності до них і, як наслідок, пролонгування часу хвороби.

У цілому нині розвиток антибіотикорезистентності мікроорганізмів пов'язані з виробленими під час еволюції біохімічними механізмами. Розрізняють такі шляхи реалізації антибіотикорезистентності у бактерій: модифікація мішені дії антибіотика, інактивація самого антибіотика, зменшення проникності зовнішніх структур бактеріальних клітин, формування нових метаболічних шляхів та активне виведення антибіотика з бактеріальної клітини. Різним бактеріям властиві свої механізми розвитку резистентності.

Стійкість бактерій до бета-лактамних антибіотиків розвивається при зміні нормальних пеніцилінзв'язуючих білків (РВР); набуття здатності виробляти додаткові РВР з низькою спорідненістю до бета-лактамів; надмірного вироблення нормальних РВР (РВР-4 і -5) з нижчою спорідненістю до бета-лактамних антибіотиків, ніж у РВР-1, -2, -3. У грампозитивних мікроорганізмів цитоплазматична мембрана відносно порізна і безпосередньо прилягає до пептидогліканового матрикса, у зв'язку з чим цефалоспорини досить легко досягають РВР. На противагу цьому зовнішня мембрана грамнегативних мікроорганізмів має значно складнішу конструкцію: складається з ліпідів, полісахаридів та білків, що є перешкодою для проникнення цефалоспоринів у периплазматичний простір мікробної клітини.

Зниження спорідненості РВР до бета-лактамних антибіотиків розглядають як провідний механізм формування резистентності Neisseria gonorrheaта S treptococcus pneumoniaeдо пеніциліну. Метицилінрезистентні штами Staphylococcus aureus(MRSA) продукують РВР-2 (РВР-2а), які характеризуються значним зниженням афінності до пеніциліну зарезистентних пеніцилінів і цефалоспоринів. Здатність цих «нових» РВР-2а до заміщення есенціальних РВР (з більш високою спорідненістю до бета-лактамів), зрештою, призводить до формування стійкості MRSA до всіх цефалоспоринів.

Безумовно, найбільш клінічно значущим механізмом розвитку стійкості грамнегативних бактерій до цефалоспоринів є об'єктивно продукція бета-лактамаз.

Бета-лактамази широко поширені серед грамнегативних мікроорганізмів, а також продукуються рядом грампозитивних бактерій (стафілококи). На сьогоднішній день відомо понад 200 видів ферментів. Останнім часом до 90% резистентних штамів бактерій, виділених у клініці, здатні до вироблення бета-лактамаз, що визначає їх резистентність.

Нещодавно були відкриті і так звані бета-лактамази розширеного спектра дії, що кодуються плазмідами (extended-spectrum beta-lactamases - ESBL). ESBL походять з ТЕМ-1, ТЕМ-2 або SHV-1 внаслідок точкової мутації в активному центрі ензимів та продукуються переважно Klebsiella pneumoniae. Продукція ESBL асоціюється з високим рівнемрезистентності до азтреону та цефалоспоринів ІІІ покоління — цефтазидиму та ін.

Продукція бета-лактамаз знаходиться під контролем хромосомних або плазмідних генів, і їх вироблення може бути індуковане антибіотиками або опосередковане конституційними факторами у зростанні та розподілі бактеріальної резистентності, з якими плазміди переносять генетичний матеріал. Гени, що кодують резистентність до антибіотиків, з'являються в результаті мутацій або потрапляють всередину бактерій ззовні. Наприклад, при кон'югації стійкої та чутливої ​​бактерій гени резистентності можуть передаватися за допомогою плазміду. Плазміди - це дрібні генетичні елементи у вигляді ув'язнених у кільце ниток ДНК, здатні переносити від одного до кількох генів резистентності не тільки серед бактерій одного виду, а й серед мікробів різних видів.

Крім плазмід, гени резистентності можуть потрапляти всередину бактерій за допомогою бактеріофагів або захоплюватися бактеріями з навколишнього середовища. У разі носіями генів резистентності є вільні ДНК загиблих бактерій. Втім, занесення генів резистентності за допомогою бактеріофагів або захоплення вільної ДНК, що містить такі гени, ще не означає, що їх новий господар став стійким до антибіотиків. Для придбання резистентності необхідно, щоб гени, що її кодують, були інкорпоровані в плазміди або в хромосоми бактерій.

Інактивація бета-лактамних антибіотиків бета-лактамазою на молекулярному рівні представляється в такий спосіб. У бета-лактамазах є стійкі поєднання амінокислот. Ці групи амінокислот утворюють порожнину, в яку бета-лактам входить таким чином, що серин у центрі перерізає бета-лактамний зв'язок. В результаті реакції вільної гідроксильної групи амінокислоти серину, що входить до активного центру ферменту, з бета-лактамним кільцем утворюється нестабільний ацилефірний комплекс, що швидко піддається гідролізу. В результаті гідролізу вивільняється активна молекула ферменту та зруйнована молекула антибіотика.

З практичної погляду при характеристиці бета-лактамаз необхідно враховувати кілька параметрів: субстратну специфічність (здатність гідролізувати окремі бета-лактамні антибіотики), чутливість до дії інгібіторів, локалізацію гена.

Загальноприйнята класифікація Richmond та Sykes ділить бета-лактамази на 5 класів залежно від впливу на антибіотики (за даними Ю.Б. Білоусова, виділяється 6 типів). До I класу відносять ферменти, що розщеплюють цефалоспорини, до II - пеніциліни, III і IV - різні антибіотикиширокого спектра дії. До V класу відносять ензими, які розщеплюють ізоксазолілпеніциліни. Бета-лактамази, асоційовані з хромосомами (I, II, V), розщеплюють пеніциліни, цефалоспорини, а плазмідасоційовані (III та IV) — пеніциліни широкого спектру. У табл. 1 наведена класифікація бета-лактамаз K. Bush.

Окремі представники сімейства Enterobacteriaceae(Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), а також Pseudomonasaeruginosaдемонструють здатність до продукції індуцибельних хромосомних цефалоспориназ, що характеризуються високою спорідненістю до цефаміцинів та цефалоспоринів ІІІ покоління. Індукція або стабільне «дерепресування» цих хромосомних бета-лактамаз у період «тиску» (застосування) цефаміцинів або цефалоспоринів ІІІ покоління призведе до формування резистентності до всіх доступних цефалоспоринів. Поширення даної форми резистентності збільшується у випадках лікування інфекцій, передусім викликаних Enterobacter cloaceaeі Pseudomonas aeruginosa , цефалоспоринами широкого спектра дії

Хромосомні бета-лактамази, що продукуються грамнегативними бактеріями, поділяють на 4 групи. До 1-ї групи відносять хромосомні цефалоспоринази (I клас ферментів Richmond - Sykes), 2-а група ензимів розщеплює цефалоспорини, зокрема цефуроксим (цефуроксимази), до 3-ї відносять бета-лактамази широкого спектру активності, до 4-ї групи - Ферменти, що виробляються анаеробами.

Хромосомні цефалоспоринази поділяються на два підтипи. До першого відносять бета-лактамази, що продукуються. E.coli, Shigella, P.mirabilis; у присутності бета-лактамних антибіотиків вони не збільшують вироблення бета-лактамаз. В той же час P.aeruginosae, P.rettgeri, Morganella morganii, E.cloaceae, E.aerogenes, Citrobacter, Serratia spp. можуть продукувати велика кількістьферментів у присутності бета-лактамних антибіотиків (другий підтип).

Для інфекції, спричиненої P.aeruginosae, Вироблення бета-лактамаз не є основним механізмом резистентності, тобто. лише 4-5 % стійких форм обумовлені продукцією плазмід- та хромосомноасоційованих бета-лактамаз. В основному резистентність пов'язана з порушенням проникності бактеріальної стінки та аномальною структурою ПСП.

Хромосомні цефуроксимази – низькомолекулярні сполуки, активні in vitro проти цефуроксиму та частково інактивуються клавулановою кислотою. Цефуроксимази виробляються P.vulgaris, P.cepali, P.pseudomallei. Лабільні цефалоспорини першого покоління стимулюють продукцію цього виду бета-лактамаз. Можлива індукція цефуроксимаз та стабільними цефалоспоринами. Клебсієли синтезують хромосомно детерміновані бета-лактамази IV класу, які руйнують пеніцилін, ампіцилін, цефалоспорини першого покоління (бета-лактамази широкого спектру), а також інші цефалоспорини.

Хромосомні бета-лактамази грамнегативних бактерій ( Morganella, Enterobacter, Pseudomonas) більш інтенсивно виробляються у присутності ампіциліну та цефокситину. Однак їх вироблення та активність пригнічуються клавулановою кислотою та особливо сульбактамом.

Плазмідасоційовані бета-лактамази, що виробляються грамнегативними бактеріями, в першу чергу кишковою паличкою та P.aeruginosae, визначають переважну кількість внутрішньогоспітальних штамів, резистентних до сучасним антибіотикам. Численні ферменти бета-лактамаз інактивують не тільки пеніциліни, а й пероральні цефалоспорини та препарати першого покоління, а також цефомандол, цефазолін та цефоперазон. Такі ферменти, як PSE-2, OXA-3, гідролізують та визначають низьку активність цефтріаксону та цефтазидиму. Описано стабільність цефокситину, цефотетану та лактамоцефу до ферментів типу SHV-2 та CTX-1.

Оскільки бета-лактамази відіграють важливу роль в екології низки мікроорганізмів, вони поширені у природі. Так, у хромосомах багатьох видів грамнегативних мікроорганізмів гени бета-лактамаз виявляються в природних умов. Вочевидь, що у медичну практику антибіотиків докорінно змінило біологію мікроорганізмів. Хоча деталі цього процесу невідомі, можна припустити, деякі з хромосомних бета-лактамаз виявилися мобілізованими до складу рухливих генетичних елементів (плазмід і транспозонів). Селективні переваги, які забезпечували мікроорганізмам володіння цими ферментами, сприяли швидкому поширенню останніх серед клінічно значущих патогенів.

До найбільш поширених ферментів з хромосомною локалізацією генів відносяться бета-лактамази класу С (група 1 за Bush). Гени цих ферментів виявляються у хромосомах практично всіх грамнегативних бактерій. Для бета-лактамаз класу С із хромосомною локалізацією генів характерні певні особливості експресії. У деяких мікроорганізмів (наприклад, E.coli)Хромосомні бета-лактамази експресуються постійно, але на дуже низькому рівні, недостатньому навіть для гідролізу ампіциліну.

Для мікроорганізмів групи Enterobacter, Serratia, Morganellaта ін характерний індуцибельний тип експресії. За відсутності серед антибіотиків фермент практично не виробляється, але після контакту з деякими бета-лактамами швидкість синтезу різко зростає. За порушення регуляторних механізмів можлива постійна гіперпродукція ферменту.

Незважаючи на те, що в даний час вже описано більше 20 бета-лактамаз класу С, локалізованих на плазмідах, ці ферменти ще не набули широкого поширення, проте вже в найближчому майбутньому вони можуть скласти реальну клінічну проблему.

Хромосомні бета-лактамази K.pneumoniae, K.oxytoca, C.diversusі P.vulgarisставляться до класу А, їм також характерні відмінності в експресії. Однак навіть у разі гіперпродукції цих ферментів мікроорганізми зберігають чутливість до деяких цефалоспоринів ІІІ покоління. Хромосомні бета-лактамази клебсієлл відносять до групи 2be за Bush, а бета-лактамази C.diversusі P.vulgaris- До групи 2е.

З не зовсім зрозумілих причин мобілізація бета-лактамаз класу А на рухливі генетичні елементи відбувається ефективніше, ніж ферментів класу С. Так, є всі підстави припускати, що широко поширені серед грамнегативних мікроорганізмів плазмідні бета-лактамази SHV1 та їх похідні походять від хромосомних бета- K.pneumoniae.

Історично першими бета-лактамазами, які викликали серйозні клінічні проблеми, були стафілококові бета-лактамази (група 2а Bush). Ці ферменти ефективно гідролізують природні та напівсинтетичні пеніциліни, можливий також частковий гідроліз цефалоспоринів І покоління, вони виявляють чутливість до дії інгібіторів (клавуланату, сульбактаму та тазобактаму).

Гени ферментів локалізуються на плазмідах, що забезпечує їх швидке внутрішньо-і міжвидове поширення серед грампозитивних мікроорганізмів. Вже до середини 50-х років у низці регіонів понад 50% штамів стафілококів продукували бета-лактамази, що призвело до різкого зниженняефективності пеніциліну До кінця 90-х років частота продукції бета-лактамаз серед стафілококів майже повсюдно перевищує 70-80%.

У грамнегативних бактерій перша плазмідна бета-лактамаза класу А (ТЕМ-1) була описана на початку 60-х років, невдовзі після впровадження в медичну практику амінопеніцилінів. Завдяки плазмідній локалізації генів TEM-1 та дві інші бета-лактамази класу А (TEM-2, SHV-1) протягом короткого часу поширилися серед представників сімейства Enterobacteriaceaeта інших грамнегативних мікроорганізмів практично повсюдно.

Перелічені ферменти одержали назву бета-лактамаз широкого спектра. За класифікацією Bush бета-лактамази широкого спектра належать до групи 2b. Практично важливими властивостями бета-лактамаз широкого спектру є:

- цефалоспорини III-IV покоління та карбапенеми стійкі до них;

- здатність гідролізувати природні та напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини I покоління, частково цефоперазон та цефамандол;

Період з кінця 60-х і до середини 80-х років відзначений інтенсивним розвитком бета-лактамних антибіотиків, у практику були впроваджені карбокси- та уреїдопеніциліни, а також цефалоспорини трьох поколінь. За рівнем та спектром антимікробної активності, а також за фармакокінетичними характеристиками ці препарати суттєво перевищували амінопеніциліни. Більшість цефалоспоринів II та III покоління, крім того, виявилися стійкими до бета-лактамаз широкого спектру.

Протягом деякого часу після впровадження у практику цефалоспоринів ІІ-ІІІ поколінь набутої стійкості до них серед ентеробактерій практично не відзначали. Однак уже на початку 80-х років з'явилися перші повідомлення про штами з плазмідною локалізацією детермінант стійкості до цих антибіотиків. Досить швидко було встановлено, що ця стійкість пов'язана з продукцією мікроорганізмами ферментів, генетично пов'язаних з бета-лактамазами широкого спектру (TEM-1 та SHV-1), нові ферменти отримали назву бета-лактамаз розширеного спектра (БЛРС).

Першим ідентифікованим ферментом розширеного спектра була бета-лактамаза ТЕМ-3. На сьогодні відомо близько 100 похідних ферменту ТЕМ-1. Найчастіше бета-лактамази ТЕМ-типу зустрічаються серед E.coliі K.pneumoniae, проте їх виявлення можливе практично серед усіх представників Enterobacteriaceaeта інших грамнегативних мікроорганізмів.

За класифікацією Bush бета-лактамази ТЕМ- та SHV-типу відносяться до групи 2be. Практично важливими властивостями БЛРС є такі:

- здатність гідролізувати цефалоспорини I-III та меншою мірою IV покоління;

- карбапенеми стійкі до гідролізу;

- цефаміцини (цефокситин, цефотетан та цефметазол) стійкі до гідролізу;

- чутливість до дії інгібіторів;

- Плазмідна локалізація генів.

Серед бета-лактамаз TEM- та SHV-типу описані ферменти зі своєрідним фенотипом. Вони не чутливі до дії інгібіторів (клавуланату та сульбактаму, але не тазобактаму), проте їхня гідролітична активність щодо більшості бета-лактамів нижча, ніж у ферментів-попередників. Ферменти, що дістали назву «інгібіторостійкі ТЕМ» (inhibitor-resistant TEM - IRT), включені до групи 2br класифікації Bush. На практиці мікроорганізми, що мають ці ферменти, виявляють високу стійкість до захищених бета-лактамів, але лише помірно стійкі до цефалоспоринів І-ІІ покоління і чутливі до цефалоспоринів ІІІ-ІV покоління. Слід, однак, відзначити, що в окремих бета-лактамаз поєднуються стійкість до інгібіторів та розширений спектр гідролітичної активності.

До ферментів, кількість представників яких в останні роки досить швидко збільшується, відносяться бета-лактамази СТХ-типу (цефотаксимази), які є чітко окресленою групою, що відрізняється від інших ферментів класу А. Переважним субстратом зазначених ферментів, на відміну від ТЕМ-і SHV -похідних, не цефтазидим або цефподоксим, а цефотаксим. Цефотаксимази виявляють у різних представників Enterobacteriaceae(переважно у E.coliі Salmonella enterica) у географічно віддалених регіонах земної кулі. У той же час у Східної Європиописано поширення клонально-споріднених штамів Salmonella typhimurium, що продукують фермент CTX-M4 За класифікацією Bush бета-лактамази СТХ-типу відносяться до групи 2be. Походження ферментів СТХ-типу неясно. Значний ступінь гомології виявляється із хромосомними бета-лактамазами. K.oxytoca, C.diversus, P.vulgaris, S.fonticola. Нещодавно було встановлено високий ступіньгомології з хромосомною бета-лактамазою Kluyvera ascorbata.

Відомий також ряд ферментів, що рідко зустрічаються, відносяться до класу А і володіють фенотипом, характерним для БЛРС (здатністю гідролізувати цефалоспорини III покоління і чутливістю до інгібіторів). Ці ферменти (BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-1, PER-2, SFO-1, TLA-1 та VEB-1) виділяли у обмеженої кількостіштамів різних видівмікроорганізмів у різних регіонах світу від Південної Америки до Японії. Перелічені ферменти розрізняються за кращими субстратами (окремі представники цефалоспоринів III покоління). Більшість цих ферментів були описані після публікації роботи Bush і співавт., у зв'язку з чим їх положення в класифікації не визначено.

До БЛРС відносять також ферменти класу D. Їх попередники, бета-лактамази широкого спектру, що гідролізують переважно пеніцилін та оксацилін, слабо чутливі до інгібіторів, поширені в основному в Туреччині та Франції серед P.aeruginosa. Гени цих ферментів, зазвичай, локалізовані на плазмидах. Більшість ферментів, що демонструють фенотип розширеного спектру (переважний гідроліз цефотаксиму та цефтріаксону - ОХА-11, -13, -14, -15, -16, -17, -8, -19, -28), походять від бета-лактамази ОХА- 10. За класифікацією Bush бета-лактамази ОХА типу відносяться до групи 2d.

Bush виділяє ще кілька груп ферментів, що істотно різняться за властивостями (у тому числі і за спектром дії), але зазвичай не розглядаються як бета-лактамази розширеного спектра. Для ферментів із групи 2с переважними субстратами є пеніциліни та карбеніцилін, вони зустрічаються серед P.aeruginosa, Aeromonas hydrophilia, Vibrio cholerae, Acinetobacter calcoaceticusта деяких інших грамнегативних та грампозитивних мікроорганізмів, гени частіше локалізовані на хромосомах.

Для ферментів групи 2е переважним субстратом є цефалоспорини, як типовий приклад розглядають хромосомні індуцибельні цефалоспоринази P.vulgaris. Бета-лактамази цієї групи описують також у Bacteroides fragilisі, рідше, в інших мікроорганізмів.

До групи 2f входять рідкісні ферменти класу А, здатні гідролізувати більшість бета-лактамів, включаючи карбапенеми. Livermore відносить ці ферменти до бета-лактамаз розширеного спектру, інші автори - ні.

Крім перерахованих бета-лактамаз необхідно згадати про два останніх групахферментів, включених у класифікацію Bush. До ферментів групи 3 відносяться рідкісні, але потенційно вкрай важливі метало-бета-лактамази класу В, які закономірно виявляються серед Stenotrophomonas maltophiliaі рідко зустрічаються в інших мікроорганізмів ( B.fragilis, A.hydrophila, P.aeruginosaта ін.). Відмінною особливістюцих ферментів є здатність гідролізувати карбапенеми. До групи 4 включені погано вивчені пеніцилінази P.aeruginosa, що пригнічуються клавулановою кислотою.

Частота поширення БЛРС значно варіює в окремих географічних регіонах. Так, за даними багатоцентрового дослідження MYSTIC, у Європі найбільшу частоту поширення БЛРС стабільно відзначають у Росії та Польщі (понад 30 % серед усіх вивчених штамів ентеробактерій). В окремих лікувальних установах РФ частота продукції БЛРС серед Klebsiella spp.перевищує 90%. Залежно від специфіки лікувального закладу найпоширенішими у ньому можуть бути різні механізми стійкості (метицилінрезистентність, стійкість до фторхінолонів, гіперпродукція хромосомних бета-лактамаз та ін.).

БЛРС, як уже було сказано, мають широким спектромактивності, тією чи іншою мірою вони гідролізують практично всі бета-лактамні антибіотики, за винятком цефаміцинів та карбапенемів.

Однак наявність у мікроорганізму детермінанти стійкості до будь-якого антибіотика далеко не завжди означає клінічну невдачу при лікуванні цим препаратом. Так, є повідомлення про високу ефективність цефалоспоринів III покоління при лікуванні інфекцій, викликаних штамами, які продукують БЛРС.

У всьому світі з метою підвищення ефективності та безпеки антибактеріальних та противірусних засобівта запобігання розвитку антибіотикорезистентності створюються суспільства та асоціації, приймаються декларації, розробляються освітні програми з раціональної антибіотикотерапії. До найважливіших з них належать:

— «План діяльності громадської охорони здоров'я боротьби з антибіотикорезистентністю», запропонований Американським товариством мікробіологів та рядом відомств США, 2000 р.;

- «Глобальна стратегія ВООЗ щодо стримування антибіотикорезистентності», 2001 р.

Крім того, в Канаді (2002) було прийнято Всесвітню декларацію по боротьбі з антимікробною резистентністю, в якій вказується, що резистентність до антибіотиків корелює з їх клінічною неефективністю, вона створюється людиною, і тільки людина може вирішити цю проблему, а необґрунтоване застосування антибіотиків населенням. неправильні подання та недооцінка проблеми резистентності лікарями та фармацевтами, які призначають антибіотики, може призвести до поширення резистентності.

У нашій країні у 2002 році, згідно з наказом МОЗ України № 489/111 від 24.12.2002 р., було створено комісію з контролю за раціональним використанням антибактеріальних та противірусних засобів.

Основними завданнями щодо антибіотикочутливості і антибіотикорезистентності є:

- розробка локальних та регіональних стандартів профілактики та терапії госпітальних та позалікарняних інфекцій;

— обґрунтування заходів щодо обмеження поширення антибіотикорезистентності у госпітальних умовах;

- Виявлення початкових ознак формування нових механізмів стійкості;

- Виявлення закономірностей глобального поширення окремих детермінант резистентності та розробка заходів щодо його обмеження.

- Здійснення довгострокового прогнозу поширення окремих механізмів стійкості та обґрунтування напрямів розробки нових антибактеріальних препаратів.

Антибіотикорезистентність та антибіотикочутливість досліджують як «точковими» методами (у межах однієї установи, району, держави), так і за допомогою динамічних спостережень за поширенням резистентності.

Досить складно порівнювати дані, одержані з використанням комерційних систем оцінки антибіотикочутливості різних виробників. Ще більше ускладнює ситуацію наявність різних національних критеріїв чутливості. Так, лише серед країн Європи національні критерії чутливості існують у Франції, Великій Британії, Німеччині та інших. В окремих установах та лабораторіях методики забору матеріалу та оцінки клінічної значущості ізолятів часто значно різняться.

Однак слід зауважити, що використання антибіотика не завжди веде до антибіотикорезистентності (свідчення тому – чутливість Enterococcus faecalisдо ампіциліну, що не змінюється протягом десятиліть) і тим більше не залежить від тривалості застосування (резистентність може розвинутись протягом перших двох років його застосування або навіть на стадії клінічних випробувань).

Існує кілька шляхів подолання резистентності бактерій до антибіотиків. Один з них - це захист відомих антибіотиків від руйнування ферментами бактерій або від видалення клітини за допомогою мембранних насосів. Так з'явилися "захищені" пеніциліни - комбінації напівсинтетичних пеніцилінів з інгібіторами бактеріальних бета-лактамаз. Є цілий ряд сполук, які пригнічують продукцію бета-лактамаз, частина їх знайшли своє застосування в клінічній практиці:

- Клавуланова кислота;

- Пеніциланові кислоти;

- сульбактам (сульфон пеніциланової кислоти);

- 6-хлорпеніциланова кислота;

- 6-йодпеніциланова кислота;

- 6-бромпеніциланова кислота;

- 6-ацетилпеніциланова кислота.

Розрізняють два типи інгібіторів бета-лактамаз. До першої групи належать антибіотики, стійкі до дії ферментів. Такі антибіотики крім антибактеріальної активності мають інгібіторні властивості щодо бета-лактамаз, які виявляються при високій концентрації антибіотиків. До них відносять метицилін та ізоксазолілпеніциліни, моноциклічні бета-лактами типу карбапенема (тієнаміцин).

Другу групу становлять інгібітори бета-лактамаз, що виявляють у низьких концентраціях інгібіторну активність, а у високих — мають антибактеріальні властивості. Прикладом може бути клавуланова кислота, галогенізовані пеніциланові кислоти, сульфон пеніциланової кислоти (сульбактам). Клавуланова кислота та сульбактам блокують гідроліз пеніциліну стафілококами.

Найбільш широко використовують як інгібітори бета-лактамаз клавуланову кислоту і сульбактам, що мають гідролітичну активність. Сульбактам блокує бета-лактамази II, III, IV та V класів, а також хромосомноопосередкований I клас цефалоспориназ. Аналогічні властивості має клавуланова кислота. Відмінність між препаратами полягає в тому, що в менших концентраціях сульбактам блокує утворення хромосомноопосередкованих бета-лактамаз, а клавуланова кислота — плазмідасоційованих ферментів. Причому на ряд лактамаз сульбактам має незворотний інгібіторний вплив. Включення в середу інгібітору бета-лактамаз клавуланової кислоти підвищує чутливість пеніцилінрезистентних стафілококів з 4 до 0,12 мкг/мл.

Перспективними підходами до подолання резистентності бактерій до антибіотиків є також застосування комбінацій антибіотиків; проведення цільової та вузькоспрямованої антибактеріальної терапії; синтез нових сполук, що належать до відомих класів антибіотиків; пошук нових класів антибактеріальних препаратів.

З метою профілактики розвитку стійкості мікроорганізмів до лікарських засобів необхідно керуватися такими принципами:

1. Проводити терапію із застосуванням антибактеріальних препаратів у максимальних дозахдо подолання хвороби (особливо у важких випадках); кращий спосіб введення препаратів – парентеральний (з урахуванням локалізації процесу).

2. Періодично замінювати препарати, що широко застосовуються, нещодавно створеними або рідко призначуваними (резервними).

3. Теоретично виправдано комбіноване використання низки препаратів.

4. Препарати, до яких у мікроорганізмів розвивається стійкість стрептоміцинового типу, не слід призначати як монотерапію.

5. Не замінювати один антибактеріальний препарат іншим, до якого існує перехресна стійкість.

6. До антибактеріальних препаратів, що призначаються профілактично або зовнішньо (особливо в аерозольній формі), швидше виробляється стійкість, ніж при їхньому парентеральному введенні або прийомі всередину. Місцеве застосуванняАнтибактеріальні препарати повинні бути зведені до мінімуму. При цьому використовуються, як правило, агенти, які не застосовуються для системного лікуваннята з низьким ризиком швидкого розвитку стійкості до них.

7. Проводити оцінку виду антибактеріального препарату (приблизно один раз на рік), який найчастіше застосовувався для лікувальних цілей, та аналіз результатів лікування. Слід розрізняти антибактеріальні препарати, що застосовуються найчастіше та у важких випадках, резервні та глибокого резерву.

8. Систематизувати захворювання залежно від локалізації вогнища запалення та тяжкості стану хворого; виділити антибактеріальні препарати для застосування у відповідній галузі (органі або тканині) та для використання у виключно важких випадках, причому на їх застосування обов'язковим є дозвіл компетентних осіб, які спеціально займаються антибактеріальною терапією.

9. Оцінювати періодично вид збудника та стійкість штамів мікроорганізмів, що циркулюють у лікарняному середовищі, намічати заходи боротьби для попередження внутрішньолікарняної інфекції.

10. При безконтрольному застосуванні антибактеріальних засобів посилюється вірулентність збудників інфекції та виникають форми, стійкі до лікарських засобів.

11. Обмежити застосування харчової промисловостіта ветеринарії тих препаратів, які використовуються для лікування людей.

12. Як спосіб зниження резистентності мікроорганізмів рекомендується застосування препаратів з вузьким спектром дії.

ДЕКЛАРАЦІЯ

по боротьбі з антимікробною резистентністю, прийнята на Всесвітньому дні резистентності (16 вересня 2000, Торонто, Онтаріо, Канада)

Ми знайшли ворога, і ворог це ми.

Визнали:

1. Антимікробні препарати (АП) – це невідновні ресурси.

2. Резистентність корелює із клінічною неефективністю.

3. Резистентність створюється людиною, і лише людина може вирішити цю проблему.

4. Антибіотики – це соціальні препарати.

5. Надмірне застосування АП населенням, неправильні подання та недооцінка проблеми резистентності лікарями та фармацевтами, які призначають АП, ведуть до поширення резистентності.

6. Застосування АП у сільському господарстві та ветеринарії сприяє накопиченню резистентності у навколишньому середовищі.

Дії:

1. Моніторинг резистентності та епідеміологічний нагляд мають стати рутинними як у поліклініці, так і у стаціонарі.

2. У всьому світі має бути припинено застосування антибіотиків як стимуляторів росту у тваринництві.

3. Раціональне застосування АП є основним заходом щодо зниження резистентності.

4. Створення освітніх програм для лікарів та фармацевтів, які призначають АП.

5. Розробка нових АП.

Пропозиції:

1. Необхідно створення спеціалізованих інститутів для впровадження нових АП та здійснення контролю за розвитком резистентності.

2. Повинні бути створені комітети з контролю за АП як у всіх лікувальних закладах, в яких призначаються АП, так і в країнах та регіонах для розробки та впровадження політики їх застосування.

3. Повинні бути переглянуті тривалість лікування та режими дозування АП відповідно до структури резистентності.

4. Доцільно проводити дослідження визначення найбільш активного препарату у групах антибіотиків для контролю над розвитком резистентності.

5. Необхідно переглянути підходи до застосування АП з профілактичною та лікувальною метою у ветеринарії.

7. Розробка антибіотиків, що специфічно діють на патогени або тропних до різним органамта систем людського організму.

9. Більше уваги приділяти просвітницькій роботі серед населення.

Глобальна стратегія ВООЗ щодо стримування резистентності до антимікробних препаратів

11 вересня 2001 р. Всесвітня організація охорони здоров'я опублікувала Глобальну стратегіющодо стримування резистентності до протимікробних препаратів. Ця програма спрямована на забезпечення гарантій ефективності таких життєво важливих препаратів як антибіотики, не тільки для нинішнього покоління людей, а й у майбутньому. Без узгоджених дій всіх країн багато великих відкриттів, зроблених вченими-медиками за останні 50 років, можуть втратити своє значення через поширення антибіотикорезистентності.

Антибіотики є одним із найбільш значних відкриттів ХХ століття. Завдяки їм стало можливо лікувати та виліковувати ті захворювання, які раніше були смертельними (туберкульоз, менінгіт, скарлатина, пневмонія). Якщо людство зможе захистити це найбільше досягнення медичної науки, воно вступить у постантибиотическую епоху.

За останні 5 років понад 17 млн ​​доларів було витрачено фармацевтичною промисловістю на дослідження та розробку лікарських засобів, що застосовуються для лікування інфекційних захворювань. Якщо резистентність мікроорганізмів до лікарських засобів розвиватиметься швидко, більшість цих інвестицій можуть бути втрачені.

Стратегія ВООЗ щодо стримування резистентності до протимікробних препаратів стосується всіх, хто тією чи іншою мірою стосується застосування або призначення антибіотиків, — від пацієнтів до лікарів, від адміністративних працівників лікарень до міністрів охорони здоров'я. Ця стратегія — результат 3-річної роботи експертів ВООЗ та організацій, що співпрацюють. Вона спрямована на сприяння розумному застосуванню антибіотиків з метою мінімізувати резистентність та дати можливість наступним поколінням застосовувати ефективні антимікробні препарати.

Інформовані пацієнти зможуть не чинити тиску на лікарів, щоб останні призначали їм антибіотики. Утворені лікарі призначатимуть лише ті лікарські засоби, які справді потрібні для лікування пацієнта. Адміністративні працівники лікарень зможуть проводити на місцях детальне моніторування ефективності лікарських засобів. Міністри охорони здоров'я зможуть зробити так, щоб більшість дійсно необхідних препаратів були доступними для використання, тоді як неефективні препарати не застосовувалися.

Використання антибіотиків у харчовій промисловості також сприяє зростанню антибіотикорезистентності. На сьогоднішній день 50% всіх вироблених антибіотиків застосовується в сільському господарстві не тільки для лікування хворих тварин, але і як стимулятори зростання великого рогатої худобита птахів. Стійкі мікроорганізми можуть передаватися від тварин до людини. Для запобігання цьому ВООЗ рекомендує послідовність дій, включаючи обов'язкове виписування рецепту на всі антибіотики, що застосовуються для лікування тварин, та зняття з виробництва антибіотиків, що використовуються як стимулятори зростання.

Антибіотикорезистентність – природний біологічний процес. Зараз ми живемо у світі, де антибіотикорезистентність швидко поширюється і зростає кількість життєво необхідних препаратів, які стають неефективними. В даний час резистентність мікроорганізмів зареєстрована до антибіотиків, які застосовуються для лікування менінгіту, захворювань, що передаються статевим шляхом, госпітальних інфекцій і навіть до нового класу антиретровірусних препаратів, що застосовуються для лікування ВІЛ-інфекції. У багатьох країнах мікобактерії туберкульозу резистентні як мінімум до двох серед найбільш ефективних препаратів, які застосовуються для лікування туберкульозу.

Ця проблема однаковою мірою стосується як високорозвинених та індустріальних, так і країн, що розвиваються. Надмірне застосування антибіотиків у багатьох розвинених країн, недостатня тривалість курсу лікування у бідних — зрештою, створюється однакова загроза для людства в цілому.

Антибіотикорезистентність – глобальна проблема. Немає країни, яка могла б дозволити собі ігнорувати її, і немає країни, яка б не відповідати на неї. Лише одночасно дії зі стримування зростання антибіотикорезистентності в кожній окремій країні зможуть дати позитивні результати в усьому світі.

Список літератури

1. Антибактеріальна терапія: Практичний посібник / За ред. Л.С. Страчунського, Ю.Б. Білоусова, С.М. Козлова. - М.: РЦ "Фармедінфо", 2000.

2. Білоусов Ю.Б., Мойсеєв В.С., Лепахін В.К. Клінічна фармакологіята фармакотерапія: Посібник для лікарів. - M., 1997.

3. Березняков І.Г. Резистентність бактерій до антибіотиків // Клінічна антибіотикотерапія. - 1999. - № 1 (1).

4. Волосовець А.П., Кривопустов С.П. Цефалоспорини у практиці сучасної педіатрії. - Харків: Прапор, 2007. - 184 с.

5. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія): Навч. посібник. - Тернопіль: ТДМУ, 2005.

6. Практичний посібник з антиінфекційної хіміотерапії / За ред. Л.С. Страчунського, Ю.Б. Білоусова, С.М. Козлова. - М.: Боргес, 2002.

7. Яковлєв С.В. Антимікробна хіміотерапія. - М.: АТ "Фармарус", 1997.

8. Bush К. Characterization of beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. - 33.

9. Fridkin S.K., Gaynes R.P. Antimicrobial resistance in intensive care units // Clinics in Chest Medicine. - 1999. - 20.

10. Guide to Antimicrobial Therapy/J.A. Sanford та ін. (Щорічний довідник).

11. Jacoby G.A., Medeiros A.A. Більше поширений спектр beta-lactamases // Antimicrob. Agents Chemother. - 1991. - 35.

12. Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin. Microbiol. Rev. - 1990. - V. 3.

13. Livermore D.M. Mechanisms of resistance to beta-lactam antibiotics // J. Infect. Dis. - 1991. - 78 (suppl.).

14. McGowan J.E.J. Antimicrobial resistance в hospital organisms і його відношення до antibiotic use // Rev. Infect. Dis. - 1983. - V. 5 (6).

15. Norrby S.R. Antibiotic resistance: a self-inflicted problem // J. Intern. Med. - 1996. - V. 239.

16. Poole К. Bacterial multidrug resistance - emphasis on efflux mechanisms and Pseudomonas aeruginosa // J. Antimicrob. Chemother. - 1994. - 34.

17. Red Book. Report of the Committee on Infectious Diseases/American Academy of Pediatrics (Щорічні видання).

18. The Rational Use of Drugs. Report of the Conference of Experts. Nairobi, November 25-29. - Geneva: WHO, 1987.

19. Tipper DJ. Mode of action of beta-lactam antibiotics // Pharmacol. Ther. - 1985. - 27.

20. World Health Organization. Management of the child with serious infection or severe malnutrition: guidelines for care at the first-referral level in developing countries. - Geneva, 2000.

Антибіотикорезистентність :: Стратегія ВООЗ

Глобальна стратегія ВООЗ щодо стримування резистентності до антимікробних препаратів

11 вересня 2001 р. Всесвітня Організація Охорони Здоров'я опублікувала Глобальну стратегію щодо стримування резистентності до протимікробних препаратів. Ця програма спрямована на забезпечення гарантій ефективності таких життєво важливих препаратів, як антибіотики, не тільки для нинішнього покоління людей, але й у майбутньому. Без узгоджених дій всіх країн багато великих відкриттів, зроблених вченими-медиками за останні 50 років, можуть втратити своє значення через поширення антибіотикорезистентності.

Антибіотики є одним із найбільш значних відкриттів 20 століття. Завдяки їм стало можливо лікувати та виліковувати ті захворювання, які раніше були смертельними (туберкульоз, менінгіт, скарлатина, пневмонія). Якщо людство зможе захистити це найбільше досягнення медичної науки, воно вступить у постантибиотическую епоху.

За останні 5 років понад 17 млн. доларів було витрачено фармацевтичною промисловістю на дослідження та розробку лікарських засобів, що застосовуються для лікування інфекційних захворювань. Якщо резистентність мікроорганізмів до лікарських засобів розвиватиметься швидко, більшість цих інвестицій можуть бути втрачені.

Стратегія ВООЗ щодо стримування резистентності до протимікробних препаратів стосується всіх, хто тією чи іншою мірою має відношення до застосування чи призначення антибіотиків – від пацієнтів до лікарів, від адміністративних працівників лікарень до міністрів охорони здоров'я. Ця стратегія – результат 3-річної роботи експертів ВООЗ та співробітничих організацій. Вона спрямована на сприяння розумному застосуванню антибіотиків з метою мінімізувати резистентність та дати можливість наступним поколінням застосовувати ефективні антимікробні препарати.

Інформовані пацієнти зможуть не чинити тиску на лікарів, щоб останні призначали їм антибіотики. Утворені лікарі призначатимуть лише ті лікарські засоби, які справді потрібні для лікування пацієнта. Адміністративні працівники лікарень зможуть проводити на місцях детальне моніторування ефективності лікарських засобів. Міністри охорони здоров'я зможуть зробити так, щоб більшість дійсно необхідних препаратів були доступні для використання, тоді як неефективні препарати не застосовувалися.

Використання антибіотиків у харчовій промисловості також сприяє зростанню антибіотикорезистентності. На сьогоднішній день 50% всіх вироблених антибіотиків застосовується в сільському господарстві не тільки для лікування хворих тварин, але і як стимулятори зростання великої рогатої худоби та птахів. Стійкі мікроорганізми можуть передаватися від тварин до людини. Для запобігання цьому, ВООЗ рекомендує послідовність дій, включаючи обов'язкове виписування рецепту на всі антибіотики, що застосовуються для лікування тварин та зняття з виробництва антибіотиків, що використовуються як стимулятори зростання.

Антибіотикорезистентність – природний біологічний процес. Зараз ми живемо у світі, де антибіотикорезистентність швидко поширюється, і зростає кількість життєво необхідних препаратів, які стають неефективними. В даний час резистентність мікроорганізмів зареєстрована до антибіотиків, які застосовуються для лікування менінгіту, захворювань, що передаються статевим шляхом, госпітальних інфекцій і навіть до нового класу антиретровірусних препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-інфекції. У багатьох країнах мікобактерії туберкульозу резистентні як мінімум до двох серед найефективніших препаратів, які застосовуються для лікування туберкульозу.

Ця проблема однаковою мірою стосується як високорозвинених та індустріальних, так і країн, що розвиваються. Надмірне застосування антибіотиків у багатьох розвинених країнах, недостатня тривалість курсу лікування у бідних - зрештою створюється однакова загроза для людства загалом.

Антибіотикорезистентність – глобальна проблема. Немає країни, яка б дозволити собі ігнорувати її, і немає країни, яка б не відповідати неї. Лише одночасно дії зі стримування зростання антибіотикорезистентності в кожній окремій країні зможуть дати позитивні результати в усьому світі.

Стратегія ВООЗ щодо стримування резистентності до антимікробних препаратів ( формат PDF, 376 Kb)

Останнє оновлення: 11.02.2004

Зниження ефективності антибіотикотерапії при гнійній інфекції обумовлено стійкістю до лікарських засобів мікроорганізмів. Антибіотикорезистентність мікроорганізмів обумовлена: 1) тривалістю курсу антибіотикотерапії, що проводиться; 2) нераціональним, без належних показань, застосуванням антибіотиків; 3) застосуванням препарату у малих дозах; 4) короткостроковим курсом антибіотикотерапії. Неабияке значення у збільшенні стійкості мікроорганізмів до антибіотиків має безконтрольне застосуванням антибіотиків хворим, особливо таблетованих препаратів.

Одночасно зі зростанням антибіотикорезистентності відбувається зміна мікробного пейзажу. Основним збудником гнійної хірургічної інфекції стали стафілококи, кишкова паличка, протей. Часто почали зустрічатися мікробні асоціації. При лікуванні гнійних процесів, викликаних асоціаціями мікроорганізмів, застосування антибіотиків представляє тепер важке завдання, оскільки якщо один із штамів асоціації стійкий до застосовуваних антибіотиків, то при лікуванні будуть пригнічуватися чутливі до них мікроорганізми, а стійкі штами активно розмножуватимуться.

Встановлено, що швидкість розвитку та ступінь вираженості антибіотикорезистентності залежать як від виду антибіотика, так і від мікроорганізмів. Тому перед проведенням антибіотикотерапії необхідно визначати чутливість мікроорганізмів до антибіотиків.

В даний час найбільш поширеним методом визначення чутливості мікробної флори до антибіотиків є метод паперові диски.Цим методом, як найпростішим, користується більшість практичних лабораторій. Оцінка ступеня чутливості мікробної флори до антибіотиків проводиться за зонами затримки зростання відповідно до інструкції щодо визначення чутливості мікробів до антибіотиків, затвердженої Комітетам з антибіотиків у 1955 році.

Однак даний методмає дуже серйозний недолік - зазвичай минає 2-3 дні, а то й більше днів, перш ніж стане відома чутливість мікроорганізму до антибіотика. А це означає, що час для початку застосування антибіотикотерапії буде втрачено. Ось чому у клінічній практиці наполегливо шукають способи раннього визначення чутливості мікроорганізмів до антибіотиків. Однак досі такий спосіб ще не розроблений. Щоправда, А.Б.Черномирдик (1980) запропонував орієнтовний метод швидкого призначення антибіотиків виходячи з бактеріоскопії відокремлюваного з гнійної рани. При цьому мазки, забарвлені за Грамом, проглядають під мікроскопом. За спеціально розробленою таблицею відповідно до знайденого в препараті мікроорганізму вибирають антибактеріальний препарат.

Боротьба з адаптаційною здатністю мікроорганізмів до антибіотиків, як і з антибіотикорезистентністю штамів мікроорганізмів, досить важка і проводиться у трьох напрямах: 1) застосування великих доз антибіотиків; 2) пошук нових антибактеріальних препаратів, у тому числі й антибіотиків; 3) комбінація антибактеріальних препаратів та антибіотиків з різним механізмом дії на мікробну клітину, а також поєднання антибіотиків з іншими лікарськими препаратами, що мають специфічний вплив на антибіотикорезистентність.

Застосування великих доз антибіотиків не завжди можливе через токсичність деяких із них. До того ж застосування високих доз антибіотиків припустимо лише за умови наявності чутливості мікроорганізму до цього антибіотика. У підвищених дозах, але не більше ніж у 2-3 рази, що перевищують лікувальні, можна застосовувати препарати, що мають мінімальну токсичність на організм хворого. У той же час, як свідчать дані американських учених, застосування високих доз антибіотиків не запобігає утворенню антибіотикорезистентних форм мікроорганізмів.

У нашій країні боротьба з резистентністю мікроорганізмів до антибіотиків спрямована створення нових антибактеріальних препаратів, зокрема і антибіотиків. Крім того, розробляються раціональніші шляхи введення антибіотиків, для створення високої їх концентрації в організмі хворого.

Антибіотикорезистентність мікроорганізмів може бути подолана шляхом комбінованого призначення антибіотиків. При цьому необхідно враховувати характер їхньої взаємодії – неприпустимо застосовувати поєднання антибіотиків, які взаємно знищують активність один одного (антогонізм антибіотиків). Знання можливості взаємодії антибіотиків дозволяє підвищити ефективність антибактеріальної терапії, уникнути ускладнень та зменшити прояв адаптивних властивостей мікроорганізмів.