Лікарський засіб вводиться в організм для того, щоб надати будь-яке терапевтична дія. Однак і організм впливає на лікарський засіб, і в результаті цього він може потрапляти або не потрапляти у певні частини організму, проходити або не проходити певні бар'єри, видозмінювати чи зберігати свою хімічну структуру, залишати організм певними шляхами. Всі етапи руху ліків по організму та процеси, що відбуваються з ліками в організмі, є предметом вивчення особливого розділу фармакології, який називається фармакокінетикою.
Виділяють чотири основні етапи фармакокінетикилікарських препаратів - всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення.
Всмоктування- процес надходження лікарського засобу ззовні у кровоносне русло. Всмоктування лікарських препаратів може відбуватися з усіх поверхонь організму – шкіри, слизових оболонок, з поверхні легень; при прийомі внутрішньо надходження ліків з шлунково-кишковий тракту кров йде з використанням механізмів всмоктування поживних речовин. Слід сказати, що найкраще в шлунково-кишковому тракті всмоктуються лікарські засоби, які мають гарну розчинність у жирах (ліпофільні засоби) і мають невелику молекулярну масу. Високомолекулярні засоби та речовини, нерозчинні у жирах, практично не всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, і тому їх слід вводити іншими шляхами, наприклад, у вигляді ін'єкцій.
Після потрапляння лікарського засобу в кров настає наступний етап. розподіл. Це процес проникнення лікарського засобу з крові в органи та тканини, де найчастіше знаходяться клітинні мішені їх дії. Розподіл речовини відбувається тим швидше і легше, чим більше воно розчинне в жирах, як і на етапі всмоктування, і чим менша його молекулярна маса. Однак у більшості випадків розподіл лікарського засобу по органах та тканинах організму відбувається нерівномірно: у якісь тканини потрапляє більше ліків, в інші – менше. Цій обставині є кілька причин, одна з яких – існування в організмі так званих тканинних бар'єрів. Тканинні бар'єри захищають від попадання в певні тканини чужорідних речовин (у тому числі ліків), запобігаючи пошкодженню ними тканин. Найбільш важливими є гематоенцефалічний бар'єр, що перешкоджає проникненню ліків у центральну нервову систему(ЦНС), та гематоплацентарний бар'єр, який захищає організм плода у матці вагітної. Тканинні бар'єри, звичайно ж, не є абсолютно непроникними для всіх ліків (інакше в нас не було б лікарських засобів, що впливають на ЦНС), проте значно змінюють характер розподілу багатьох хімічних речовин.
Наступним етапом фармакокінетики є метаболізмтобто видозміна хімічної структури ліків. Основний орган, де відбувається метаболізм ліків, – це печінка. У печінці в результаті метаболізму лікарська речовина в більшості випадків перетворюється з біологічно активної на біологічно неактивну сполуку. Таким чином, печінка має антитоксичні властивості щодо всіх чужорідних і шкідливих речовин, у тому числі і ліків. Однак у деяких випадках відбувається протилежний процес: лікарська речовина з неактивних «проліків» перетворюється на біологічно активний лікарський засіб. Деякі лікарські засоби взагалі не піддаються метаболізму в організмі та залишають його у незмінному вигляді.
Останній етапфармакокінетики - виведення. Лікарський засіб та продукти його метаболізму можуть виводитися різними шляхами: через шкіру, слизові оболонки, легені, кишківник. Однак основний шлях виведення переважної більшості ліків – через нирки із сечею. Важливо відзначити, що в більшості випадків лікарський засіб готується до виведення із сечею: при метаболізмі в печінці воно не тільки втрачає біологічну активність, але й перетворюється з жиророзчинної речовини на водорозчинну.
Таким чином, лікарський засіб проходить через весь організм, перш ніж залишить його у вигляді метаболітів або незмінному вигляді. Інтенсивність етапів фармакокінетики відбивається на концентрації та тривалості знаходження активного з'єднанняу крові, а це у свою чергу визначає силу фармакологічного ефектуліки. У практичному відношенні для оцінки ефективності та безпеки ліків важливо визначити низку фармакокінетичних параметрів: швидкість наростання кількості ліків у крові, час досягнення максимальної концентрації, тривалість підтримки терапевтичної концентрації у крові, концентрації препарату та його метаболітів у сечі, калі, слині та інших виділеннях тощо. Цим займаються фахівці - клінічні фармакологи, які покликані допомогти лікарям вибрати оптимальну тактику фармакотерапії конкретного хворого.
Аптечка перша медичної допомоги
Склад аптечок відрізняється для різних сферзастосування, однак існують загальні принципикомплектування. До складу зазвичай входить:
- Набір для обробки ран та зупинки кровотеч: бинти, пластирі, джгути;
- Антисептики ( спиртові розчинийоду, діамантового зеленого, 3% розчин перегідрату водню, марганцевокислий калій (він же перманганат калію або «марганцівка»), хлоргексидин і т. д.)
- Анальгетики та інші з ними: Метамізол (він же анальгін), цитрамон, ацетилсаліцилова кислотаабо аспірин, папаверин.
- Антибіотики загальної дії(ампіцилін, стрептоцид).
- Нітрогліцерин та/або валідол, їх аналоги або похідні.
- Антигістамінні (протиалергічні) препарати (Дифенгідрамін (відомий також, як димедрол) та/або супрастин).
- Спазмолітичні препарати(Напр., Дротаверін (Но-шпа)).
- Нашатирний спирт
- Борна кислотата Бікарбонат натрію (відомий також як питна сода)
- Інструмент: ножиці, хірургічні рукавички, шпатель або ложка, мірна склянката ін.
- Засоби для дезінтоксикації: активоване вугілляабо біле вугілля, калію перманганат.
Також до складу індивідуальних аптечокможуть включатися:
- Засоби щодо вентиляції легких.
- Протишокові набори.
- Засоби для знезараження (хлорування) води.
- Антидоти та стимулятори.
Маркування
Знак першої допомоги
Аптечка повинна розташовуватись у футлярі з жорсткими стінками для запобігання пошкодженню скляних упаковок ліків. На аптечці має бути нанесений відмітний знак для полегшення пошуку сумки у разі потреби. Як такий знак може використовуватися червоний хрест на білому тлі, білий хрест на зеленому тлі та інші.
43 ПИТАННЯ Техніка вимірювання АТ та частоти серцевих скорочень.
Вимірювання артеріального тискупроводиться за допомогою спеціального приладу- Сфігмоманометр, або як його ще називають, тонометр. Прилад складається безпосередньо зі сфігмоманометра, який служить для стискання плечової артерії та реєстрації рівня тиску та фонендоскопа, яким вислуховують тони пульсації артерії. Для того, щоб виміряти артеріальний тиск, необхідно обернути манжетку тонометра навколо плеча хворого (тобто вище ліктя на пару сантиметрів). Далі до області ліктьової ямки, трохи досередини прикладається головка фонендоскопа. Після цього грушею накачується повітря в манжетку. Тим самим зживається плечова артерія. Зазвичай достатньо довести тиск у манжеті до 160 - 180 мм рт.ст., але буває необхідно підняти рівень тиску і вище, якщо тиск вимірюється у хворого, який страждає на гіпертонію. Дійшовши до рівня АТ, повітря з манжетки починають поступово спускати з допомогою вентиля. При цьому слухають тони пульсації плечової артерії. Як тільки у фонендоскопі з'являються биття пульсації артерії, цей рівень артеріального тиску вважається верхнім (систолічний артеріальний тиск). Далі повітря продовжують спускати, і тони поступово слабшають. Як тільки пульсація перестала чутись, цей рівень АТ вважається нижнім (діастолічним).
Крім того, можна вимірювати тиск без фонендоскопа. Натомість рівень АТ відзначається по появі та зникненню пульсу на зап'ястя. На сьогоднішній день існують електронні апарати для вимірювання артеріального тиску.
Іноді доводиться вимірювати артеріальний тиск на обох руках, оскільки воно може бути різним. Вимірювання тиску слід проводити у спокійній обстановці, хворий має при цьому спокійно сидіти.
ЧСС зазвичай підраховують на зап'ястя (зап'ясткова артерія), на шиї ( сонна артерія), на скроні (скронева артерія) або на лівій стороні грудної клітки. Для підрахунку ЧСС за допомогою цього методу людині необхідно намацати пульс у будь-якій із зазначених точок та включити секундомір безпосередньо під час удару серця. Потім починаємо підрахунок наступних ударів та на 15 ударі зупиняє секундомір. Припустимо, що протягом 15 ударів пройшло 20,3 с. Тоді кількість ударів на хвилину дорівнюватиме: (15 / 20,3) х 60 = 44 уд/хв.
Фармакокінетикаетапи фармакокінетичного
процесу
Лекція 2
курс «Фармакологія»
Фармакокінетика – вивчення закономірностей абсорбції, розподілу, перетворення та екскреції ЛЗ в організмі
іншими словами:Що відбувається з лікарською речовиною в організмі
або
Як організм впливаємо на лікарську речовину Етапи фармакокінетичного процесу
0. Вивільнення ЛЗ із лікарської форми
I. Всмоктування (абсорбція, лат. absorbeo – поглинати)
– процес переходу ЛХ через біологічні мембрани
ІІ. Розподіл ЛВ в організмі
ІІІ. Біотрансформація ЛВ (метаболізм + кон'югація)
IV. Виведення ЛВ із організму (елімінація)
Why drugs fail???
Всмоктування (абсорбція)Всмоктування (абсорбція)
Процес переходу ЛХ через біологічні мембрани
Клітинна мембрана: Проникна для багатьох
лікарських молекул в залежності від їх
ліпофільності. Невеликі пори (8 А),
проникні для малих молекул (алкоголь, вода).
Стінка капіляра: Пори між клітинами
більше, ніж молекул ліків, тому
проникність висока незалежно від
ліпофільності
Гематоенцефалічний бар'єр: Нема часу,
швидкість визначається ліпофільністю молекул
Плацентарний бар'єр: дуже добре
проникаємо для ліпофільних молекул
Види трансмембранного транспорту ЛВ:
1. Пасивна дифузія2. Полегшена дифузія
3. Активний транспорт
4. Ендоцитоз.
Пасивна дифузія
1.Напрямок та швидкість визначається різницею концентрацій
речовини з обох боків.
2.
Процес йде від високої концентраціїдо низької до
термодинамічної рівноваги.
3.
Характерний для більшості ЛВ (слабкі кислоти, основи,
органічні неелектроліти).
4.
Для успішної дифузії важлива властивість ЛВ розчинятися у ліпідах:
неіонізована форма (молекулярна, недисоційована) ЛВ.
Швидкість дифузії визначається законом Фіка:
Де: U – швидкість дифузії
S – площа поверхні, якою проходить речовина
С – концентрація речовини.
Пасивна дифузія
Електроліти у розчині: іонізована форма +неіонізована форма
сл. кислота
НА ↔ Н+ + А-
(НА – молекулярна форма, А – аніон)
сл. основа КОН ↔ ОН- + К+ (КОН – молекулярна форма, К+ –
катіон)
Відношення [А-]/[НА] залежить від рН, можна знайти за рівнянням
Хендерсона Хассельбальха
для сл.кислот рН = рКа + lg [А-] / [НА]
Правило:
Якщо ЛВ – сл. кислота, то при зрушенні рН у кислу сторону транспорт через біомембрани
посилюється, при зрушенні рН лужний бік- Послаблюється.
Якщо ЛВ – сл. основу, то при зрушенні рН у лужний бік транспорт через
біомембрани посилюється, при зрушенні рН у кислу сторону – послаблюється.
Полегшена дифузія
Механізм для великих ЛВ, ЛВ, погано розчинних у ліпідах(Пептиди, амінокислоти, вітаміни та ін);
2. Залежить концентрації речовин з обох боків мембрани
3. Найчастіше спрямований в один бік
4. Не вимагає витрат енергії
Активний транспорт
Механізм для певних специфічних речовин ЛВ, поганорозчинних у ліпідах (вітаміни, глюкоза);
1. Для цих ЛХ існують специфічні молекули – переносники.
2. Не залежить концентрації речовин з обох боків мембрани
3. Найчастіше спрямований в один бік, незалежно від градієнта
концентрації
4. Вимагає витрат енергії
Ендоцитоз (піноцитоз)
Механізм для великих молекул (Д > 750 нм):білки, гоормони, жиророзчинні вітаміни, системи адресної
доставки ЛВ – ліпосоми, нанотрубки та ін.
Дуже важливе значення при таргетованій терапії пухлин
Парацелюлярний транспорт
Фільтрування гідрофільних молекул – через міжклітинніпроміжки.
Між епітеліальними клітинами кишечника та дихальних шляхів
проміжки малі (транспорт гідрофільних ЛХ невеликий).
Між ендотеліальними
клітинами судин скелетних
м'язів, внутрішніх органів
проміжки 2 нм і більше
(транспорт значний).
У головному мозку – гематоенцефалічний бар'єр –
перешкоджає проникненню
гідрофільних полярних ЛХ.
Біодоступність
кількість ЛВ, що потрапила в системний кровотікЯк правило, біодоступність визначають для ЛХ
з ентеральними шляхами введення – всередину, ректально, сублінгвально
Висока біодоступність = хороша абсорбція +
слабкий метаболізм у печінці
Абсолютна біодоступність
це відношення біодоступності, визначеної у виглядіплощі під кривою «концентрація-час» (ППК)
активної лікарської речовини у системному
кровотоку після введення шляхом іншим, ніж
внутрішньовенний (перорально, ректально, надшкірно,
підшкірно), до біодоступності того самого
лікарської речовини, досягнутої після
внутрішньовенного введення.
Відносна біодоступність
це ППК певних ліків, порівнянна з іншоюрецептурною формою цих же ліків, прийнятої за
стандарт, або введений в організм іншим шляхом.
Коли стандарт представляє внутрішньовенно введений
препарат, ми маємо справу з абсолютною
біодоступність.
ІІІ етап. Розподіл ЛВ
ІІІ етап. Розподіл ЛВ
1. Зв'язування з білками плазми(альбуміни, частково α- та βглобуліни)
та еритроцитами за рахунок
електростатичних сил та
водневої взаємодії;
2. Вступ у позаклітинний
простір;
3. Виборче накопичення у
певних органах або
тканинах.
Плазма крові
Позаклітинна
рідина
Внутрішньоклітинна
рідина
Розподіл ЛВ в організмі
Зв'язування ЛВ із білками плазми
ЛВ кислоти (напр., барбітурати)зв'язуються з альбумінами
ЛВ основи (напр., опіоїди, місцеві
анестетики) зв'язуються з кислими
глікопротеїни Альфа 1
Процес зв'язування звернемо
Місця зв'язування неспецифічні для
різних ЛВ і вони можуть витісняти один
друга (конкурувати)
ІІІ етап. Розподіл ЛВ
Зв'язування – переважно неспецифічне(специфічні білки: транскобаломін (B12), трансферин (Fe), церулоплазмін
(Cu),
транспортні білки для гормонів.
У зв'язаному стані знаходиться частина молекул ЛХ (40-98%)
Молекули ЛВ, пов'язані з білками, не надають фармакологічного
дії.
Наслідки:
а) Гіпопротеїнемія (гепатит, білкове голодування) - зв'язування ↓, вільна
фракція,
ефективність, ймовірність токсичної дії.
б) між різними ЛХ можлива конкуренція за ділянки зв'язування з білками
плазми,
ефективність одного з двох ЛХ, ймовірність токсичної дії.
Напр., сульфаніламіди витісняють пеніциліни → ефект пеніцилінів ,
сульфаніламіди витісняють антидіабетичні засоби →
гіперглікемія
сульфаніламіди витісняють непрямі антикоагулянти → кровотечу.
Концентрація ЛВ при розподілі організмом
Мета: перетворення ліпофільних ЛВ на гідрофільні (полярні)
речовини.
Органи біотрансформації:
Печінка
Нирки
Шкіра
Легкі
Кишечник
Плацента
ІV етап. Біотрансформація метаболізм ЛВ з метою подальшого видалення з організму
ПечінкаГепатоцит
ІV етап. Біотрансформація
У печінці – 2 фази (як правило):1-я фаза - преконьюгації (несинтетичні р-ції) - це
окисно-відновні реакції за участю
системи ферментів – мікросомальних оксидаз
(монооксигеназ) – забезпечують окисне
гідроксилювання:
R − H + НАДФH + H+
+ O2 → R - OH + НАДФ + + H2O
У реакції беруть участь цитохром Р-450 (гемопротеїн),
зв'язуючий ЛВ і O2
своєму активному центрі та НАДФН (донор електронів).
Типи реакцій мікросомального окиснення
Ароматичне гідроксилювання: R − С6H5 → R − C6H4 − OHАліфатичне гідроксилювання: R − СH3 → R − CH2 − OH
О-дезалкілювання:
R − О − СH3 → R − О − CH2OH → R − OH + HCHO
N-дезалкіліроанія:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-дезалкілювання:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Сульфоокислення:
R − S − R1
Дезамінування:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Основні ізоферменти цитохрому Р-450 (всього > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5
Приклади хімічних реакцій метаболізму ЛВ
Немікросомальні реакції (ферменти в цитозолі, мітохондріях, лізосомах, цитоплазматичних мембранах)
1.Гідроліз за участю ферментів: естераз, амідаз, фосфатаз –
плазмі крові та тканинах (печінка) з розривом ефірних, амідних та
фосфатних зв'язків у молекулах ЛВ. Гідролізу піддаються складні
ефіри (аспірин, прокаїн), аміди (прокаїнамід), гідразиди.
2. Окисне дезамінування за допомогою МАО (адреналін,
норадреналіну).
3. Окислення спиртів за участю алкогольдегідрогенази.
4. Окислення альдегідів за участю ксантиноксидази.
5. Відновлення ЛХ (приєднання атома водню чи видалення атома
кисню) може протікати за участю мікросомальних (левоміцетин) та
немікросомальних (хлоралгідрат) ферментів.
Приклади хімічних реакцій метаболізму ЛВ (гідроліз)
Результати преконьюгації:
1. Втрата фармакологічної активності та зниженнятоксичність;
2. Придбання нових властивостей;
3. Неактивна речовина (проліки) стає активною
(Еналаприл);
4. Набуття токсичності (летальний синтез), напр.,
парацетамол окислюється в токсичний N-ацетил-парабензохіноніміну (інактивується глутатіоном, дефіцит
якого веде до токсичного гепатиту).
Головний підсумок преконьюгації:
Ліпофільність ↓, полярність (гідрофільність)
Результати преконьюгації:
З 1898 по 1910 рік героїн призначався як замінаморфіну, не зухвалої залежності, і як ліки від
кашлю для дітей.
В 1910 стало відомо, що в результаті біотрансформації
у печінці героїн перетворюється на морфін.
2-я фаза - кон'югації (біосинтетична трансформація) Процес зв'язування модифікованих ЛВ з ендогенними субстратами
(приєднання до аміно-, гідроксильним,карбоксильним групам ЛВ та їх метаболітів за участю трансфераз
мікросом або цитозоля)
Основні реакції кон'югації:
Глюкуронування – реакція з глюкуроновою кислотою з утворенням
глюкуронідів за участю мікросомального ферменту - уридилдифосфатглюкуронілтрансферази (цитохром Р-450-містить фермент);
Сульфатна кон'югація – реакція з активною формою сульфату;
Гліцинова кон'югація – реакція з гліцином;
Глютатіонова кон'югація – реакція за участю глютатіонтрансфераз печінки.
Ацетилювання - приєднання ацетильного залишку;
Метилювання – реакція за участю донора метильної групи –
S-аденозилметіоніну.
Реакції кон'югації
Кон'югація ЛВ або метаболіту з глюкуроновоюкислотою (ГК) – має максимальне значення;
Вона відбувається, коли ГК перебуває в активному
стані, тобто. пов'язана з уридиндифосфатом;
мікросомальна глюкуронілтрансфераза
взаємодіючи з цим комплексом, переносить
ЦК на акцепторну молекулу.
Якщо акцепторна молекула приєднує ГК за
своєї фенольної, спиртової або карбоксильної
групі утворюється глюкуронід.
Якщо акцепторна молекула – амід, може
утворитися N-глюкуронід.
Сульфотрансферази, що знаходяться в цитоплазмі,
переносять активовані сірчані кислоти
(3'-фосфоаденін-5'-фосфосульфат) на спирти та
Феноли. Продуктом є кислота.
Результат другої фази (кон'югації):
Утворення високополярних гідрофільних сполук, менш активнихі токсичних, які виводяться нирками або жовчю.
особливості:
1. ЛВ-активатори мікросомального окиснення (індукція синтезу Р-450)
(Тестостерон, фенобарбітал) активують метаболізм інших ЛВ
2. ЛВ-інгібітори біотрансформації (пригнічення транспорту електронів
(хлорид С), пошкодження мембран (тетрахлорметан), блокування
синтезу білка (левоміцетин) → ефективна концентрація →
токсичний ефект.
V етап. Екскреція (виведення ЛХ та продуктів їх біотрансформації) органи виділення: нирки, легені, шкіра, кишечник, печінка,
слинні,сальні, потові, слізні, молочні залози
Екскреція ЛВ
Екскреція ЛВ
Загальний вигляд та будова нирки:1 - загальний виглядлівої нирки людини; 2 – наднирник; 3 – ворота нирки; 4 – ниркова артерія;
5 – ниркова вена; 6 – сечовод; 7 – розріз через нирку; 8 - ниркова балія; 9 - кіркова речовина
нирки; 10 – мозкова речовина нирки. Мальпігієв клубочок
1 - артерія, що приносить. 2 – Капсула.
3 – Порожнина капсули. 4 – Капіляри.
5 - Виносить артерія нефрону.
Сечоутворення у нефроні
11 – дугова артерія; 12 - дугова вена; 13 - артеріола, що приносить; 14 - артеріола, що виносить;
15 - нирковий клубочок; 16 - прямі артерії та вени; 17 - проксимальний звивистий каналець;
18 - проксимальний прямий каналець; 19 - тонкий низхідний відділпетлі Генлі; 20 - тонкий висхідний
відділ петлі Генлі; 21 - товстий висхідний відділ петлі Генле; 22 - дистальний звивистий каналець;
23 - збиральна трубка; 24 - вивідна протока. Ультраструктура клітини проксимального (ліворуч) та дистального (праворуч) відділів нефрону:
1 - просвіт канальця; 2 - щіткова облямівка; 3 - мітохондрія; 4 - складка базальної
плазматичної мембрани; 5 – базальна мембрана.
Ниркова екскреція: 3 процеси
1. Клубочкова фільтрація:через міжклітинні проміжки ендотелію
Капілярів ниркових канальціву просвіт ниркових
Канальцев (усі ЛВ та метаболіти, не пов'язані
з білком);
2. Канальцева секреція:
із плазми крові через епітеліальні клітини
Проксимальних канальців за участю транспортних
систем: для органічних кислот(саліцилати, СФА,
пеніциліни), основ (КХА, морфін), глюкуронідів,
сульфатів. Конкуренція транспортних систем.
Ефективне виведення ЛХ та метаболітів, пов'язаних
із білком.
3. Канальцева реабсорбція:
з просвіту канальців через мембрани епітеліальних
Кліток за градієнтом концентрацій (ліпофільні ЛВ та
метаболіти; гідрофільні ЛХ не реабсорбуються).
Реабсорбція амінокислот, глюкози та ін.
канальцях шляхом активного транспорту.
рН сечі 4,5-8. У кислому середовищіактивна екскреція
слабких підстав (димедрол, еуфілін),
лужної – слабких кислот (барбітурати).
Для зсуву рН у кислу сторону застосовують
амонію хлорид, в лужну – натрію гідрокарбонат
(в/в) та ін.
Кишкова екскреція:
З гепатоцитів у жовч шляхом активного транспорту ЛВ надходять у незмінному вигляді(пеніциліни, тетрацикліни, дигоксин) або у вигляді метаболітів або кон'югатів (морфін з
глюкуроновою до-тою).
Ряд ЛВ піддаються кишково-печінковій циркуляції (дигітоксин, еритроміцин) →
пролонговану дію.
Не всмоктуються ЛВ виводяться у незмінному вигляді (ністатин).
Легенева екскреція:
Газоподібні та леткі ЛХ (ефір для наркозу, метаболіти етанолу)
Екскреція потовими, слинними, бронхіальними залозами:
Пеніциліни, калію йодид, натрію йодид
Екскреція залозами шлунка та кишечника:
Слабкі органічні кислоти, хінін
Екскреція слізними залозами:
Рифампіцин
Екскреція молочними залозами:
Барбітурати, аспірин, кофеїн, нікотин
рН крові = 7,4, рН грудного молока = 6,5; слабкі основи (морфін, бензотіазепіни)
накопичуються в молоці і при годуванні потрапляють до організму дитини
Кількісні параметри елімінації
Елімінація = біотрансформація + екскреціяКонстанта швидкості елімінації – (коефіцієнт елімінації) 1-го порядку –
ke1(ke) - частка ЛВ, що елімінується з організму в од. часу (мін-1, год-1);
Елімінація ЛВ із кінетикою 0-го порядку – швидкість елімінації не залежить
від концентрації ЛВ у плазмі та є постійною (мг∙год-1) (етанол);
Період напівелімінації (t1/2) – час, за який концентрація ЛВ у плазмі
знижується на 50%.
1-й період - видалення 50% введеної дози,
2-й період - видалення 75% введеної дози,
за 3,3 періоди - видалення 90% введеної дози.
Період напівелімінації
Період напівелімінації Ахіллес та черепаха
Кліренс лікарських засобів (Cl)
Кліренс (англ. clearence – очищення) – показник швидкості очищення плазми крові, інших середовищчи тканин організму, тобто. це обсяг плазми, що повністю очищається від даної речовини за
одиницю часу:
Clmet – метаболічний (за рахунок біотрансформації) (печінковий)
Clexcr – екскреторний (нирковий)
Clexcr - загальний (системний).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, тобто. системний кліренс дорівнює обсягу (Vd)розподілу, що звільняється
від ЛВ у од. часу (мл/хв, л/год)
Clt = швидкість елімінації ЛВ/С (тобто кліренс прямо пропорційний швидкості елімінації ЛВ і
обернено пропорційний його концентрації в біологічній рідині)
Нирковий кліренс = об'єм плазми крові, що звільняється від ЛХ в одиницю часу
Clren = Cu Vu / Cp,
де Cu - концентрація речовини у сечі;
Vu – швидкість сечовиділення;
Cp – концентрація речовини в плазмі.
Ціль – підбір інтервалів між введеннями ЛВ
Фармакокінетика ліків
Кліренс ЛВ
Визначення підтримуючої дози (Dп)препарату, необхідного для створення
постійної концентрації ЛХ у крові
Dп(мг/год) = Tкінець (мг/л) x кліренс (л/год)
Фармакокінетика(«людина – ліки») – вивчає вплив організму на лікарську речовину, шляхи її надходження, розподілу, біотрансформації та виведення ліків з організму. Фізіологічні системиорганізму в залежності від їх вроджених і набутих властивостей, а також способів та шляхів введення лікарських препаратів будуть в різного ступенязмінювати долю лікарської речовини. Фармакокінетика лікарської речовини залежить від статі, віку та характеру захворювання.
Основним інтегральним показником для судження про долю лікарських речовинв організмі є визначення концентрації цих речовинта їх метаболітів у рідинах, тканинах, клітинах та клітинних органелах.
Тривалість дії препаратів залежить від його фармакокінетичних властивостей. Період напіввиведення- час, необхідний очищення плазми крові від лікарської речовини на 50%.
Етапи (фази) фармакокінетики.Рух лікарської речовини та зміна його молекули в організмі є рядом послідовних процесів. всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції (виведення)лікарських засобів. Для всіх цих процесів необхідною умовоюслужить їхнє проникнення через клітинні оболонки.
Проходження лікарських речовин через клітинні оболонки.
Проникнення лікарських речовин через оболонки клітин регулюється природними процесами дифузії, фільтрації та активного транспорту.
Дифузіязаснована на природному прагненні будь-якої речовини рухатися з області високої концентрації у напрямку до області нижчої концентрації.
Фільтрування. Водні канали в місцях тісної сполуки прилеглих епітеліальних клітин пропускають через порилише деякі водорозчинні речовини. Нейтральні або незаряджені (тобто неполярні) молекули проникають швидше, оскільки пори мають електричний заряд.
Активний транспорт -цей механізм регулює рух деяких лікарських речовин у клітини або їх проти концентраційного градієнта. Для цього процесу потрібна енергія, і він відбувається швидше, ніж перенесення речовин шляхом дифузії. Молекули зі схожою будовою конкурують за молекули-переносники. Механізм активного транспорту є високоспецифічним для певних речовин.
Деякі органні особливості клітинних мембран.
Мозок та спинномозкова рідина.Капіляри в мозку відрізняються від більшості капілярів інших ділянок організму тим, що їх ендотеліальні клітини не мають просторів, якими речовини проникають у позаклітинну рідину. Ендотеліальні клітини капілярів, що тісно примикають одна до одної, з'єднані з базальною мембраною, а також тонкий шар відростків астроцитів перешкоджають контакту крові з мозковою тканиною. Цей гематоенцефалічний бар'єрзапобігає проникненню деяких речовин з крові в мозок та спинномозкову рідину(СМР). Жиронерозчинніречовини через бар'єр не проникають. Навпаки, жиророзчинніречовини легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр.
Плацента. Хоріонічні ворсини, які з шару трофобластів, тобто. клітин, що оточують капіляри плода, занурені у материнську кров. Кровоток вагітної та плода розділені бар'єром, особливості якого самі, що в усіх ліпідних мембран організму, тобто. він проникний тільки для жиророзчинних речовин і непроникний для речовин, розчинних у воді (особливо якщо їхня відносна молекулярна маса (ОММ) перевищує 600). Крім того, плацента містить моноаміноксидазу, холінестеразу та систему мікросомальних ферментів (подібну до такої в печінці) здатну метаболізувати лікарські речовини та реагує на препарати, які приймає вагітна.
Всмоктування - процес надходження ліків із місця введення в кровоносне русло. Незалежно від шляху введення швидкість всмоктуванняпрепарату визначається трьома факторами: а) лікарською формою(таблетки, свічки, аерозолі); б) розчинність у тканинах; в) кровотоком у місці введення.
Існує низка послідовних етапів всмоктуваннялікарських засобів через біологічні бар'єри:
1) Пасивна дифузія. Таким шляхом проникають добре розчинні у ліпоїдах лікарські речовини. Швидкість всмоктування визначається різницею його концентрації із зовнішньою і внутрішньої сторонимембрани;
2) Активний транспорт. І тут переміщення речовин через мембрани відбувається з допомогою транспортних систем, які у самих мембранах;
3) Фільтрування. Внаслідок фільтрації ліки проникають через пори, що є в мембранах (вода, деякі іони та дрібні гідрофільні молекули лікарських речовин). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного та осмотичного тиску;
4) Піноцитоз.Процес транспорту здійснюється у вигляді утворення з структур клітинних мембран спеціальних бульбашок, у яких укладено частинки лікарської речовини. Бульбашки переміщаються до протилежної сторони мембрани та вивільняють свій вміст.
Розподіл. Після введення в кровоносне русло лікарська речовина розподіляється на всі тканини організму. Розподіл лікарської речовини визначається його розчинністю в ліпідах, якістю зв'язку з білками плазми, інтенсивністю регіонарного кровотоку та іншими факторами.
Значна частина ліків спочатку після всмоктування потрапляє в ті органи і тканини, які найбільш активно кровопостачаються(Серце, печінка, легені, нирки).
Багато природних речовин циркулюють у плазмі частково у вільному вигляді, а частково у зв'язаному стані з білками плазми. Лікарські засоби також циркулюють як у зв'язаному, так і у вільному стані. Важливо, що фармакологічно активна лише вільна, незв'язана фракція препарату, а пов'язана з протеїном є біологічно неактивною сполукою. З'єднання та розпад комплексу препарату з білком плазми відбуваються як правило швидко.
Метаболізм (біотрансформація) - це комплекс фізико-хімічних та біохімічних перетворень, яким піддаються лікарські речовини в організмі. В результаті утворюються метаболіти(водорозчинні речовини), які легко виводяться з організму.
В результаті біотрансформації речовини набувають великого заряду (стають більш полярними) і як наслідок велику гідрофільність, тобто розчинність у воді. Подібна зміна хімічної структури тягне за собою зміну фармакологічних властивостей(Як правило, зменшення активності), швидкості виділення з організму.
Це відбувається за двома основними напрямками: а) зниження розчинності препаратів у жирах та б) зниження їх біологічної активності.
Етапи метаболізму : Гідроксилювання. Диметилювання. Окислення. Утворення сульфоксидів.
Виділяють два типи метаболізмулікарських препаратів в організмі:
Несинтетичні реакціїметаболізму ліків, що здійснюються ферментами. До несинтетичних реакцій відноситься окислення, відновлення та гідроліз. Вони поділяють на каталізовані ферментами лізосом клітин (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні).
Синтетичні реакції, що реалізуються за допомогою ендогенних субстратів В основі цих реакцій лежить кон'югація лікарських препаратів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, гліцин, сульфати, вода та ін.).
Біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також у плазмі кровіі в інших тканинах. Інтенсивні та численні реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника.
На біотрансформацію впливають захворювання печінки, характер харчування, статеві особливості, вік та низка інших факторів. При ураженні печінки посилюється токсична дія багатьох лікарських речовин на центральну нервову систему та різко зростає частота розвитку енцефалопатії. Залежно від тяжкості захворювання печінки, деякі лікарські засобизастосовуються з обережністю або вони протипоказані (барбітурати, наркотичні анальгетики, фенотіазини, андрогенні стероїди та ін).
Клінічні спостереження показали, що ефективність і переносимість тих самих лікарських речовин у різних хворих неоднакова. Ці відмінності визначаються генетичними факторами, що детермінують процеси метаболізму, рецепції, імунної відповіді та ін. Вивчення генетичних основ чутливості організму людини до лікарських речовин становить предмет фармакогенетики. Виявляється це найчастіше недостатністю ферментів, що каталізують біотрансформацію препаратів. Атипові реакції можуть виявлятись і при спадкових порушеннях обміну речовин.
Синтез ферментів перебуває під суворим генетичним контролем. При мутації відповідних генів виникають спадкові порушенняструктури та властивостей ферментів - ферментопатії.Залежно від характеру гена мутації змінюється швидкість синтезу ферменту або синтезується атиповий фермент.
Серед спадкових дефектів ферментних систем часто трапляється недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенези(Г-6-ФДГ). Вона проявляється масивним руйнуванням еритроцитів (гемолітичні кризи) при застосуванні сульфаніламідів, фуразолідону та інших препаратів. Крім того, люди з недостатністю Г-6-ФДР-чутливі до харчовим продуктам, що містить кінські боби, аґрус, червону смородину. Існують хворі з недостатністю ацетилтрансферази, каталази та інших ферментівв організмі. Атипові реакції на лікарські засоби при спадкових порушеннях обміну речовин зустрічаються при уродженої метгемоглобінемії, порфірії, спадкових негемолітичних жовтяниць.
Елімінація . Розрізняють декілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів з організму: з калом, сечею, повітрям, що видихається, слинними, потовими, слізними і молочними залозами..
Елімінація нирками . Екскреція лікарських речовин та їх метаболітів нирками відбувається за участю кількох фізіологічних процесів:
Клубочкова фільтрація.Швидкість, з якою речовина переходить у клубочковий фільтрат, залежить від його концентрації у плазмі, ЗММ та заряду. Речовини з ОММ більше 50 000 не потрапляють у клубочковий фільтрат, і з ОММ менше 10 000 (т. е. майже більшість лікарських речовин) фільтруються в ниркових клубочках.
Екскреція у ниркових канальцях. До важливих механізмів екскреторної функції нирок відноситься здатність клітин проксимальних ниркових канальців активно переносити заряджені (катіони та аніони) молекули з плазми в канальцеву рідину.
Ниркова канальцева реабсорбція. У клубочковому фільтраті концентрація лікарських речовин та ж, що й у плазмі, але в міру просування нефроном він концентрується зі збільшенням концентраційного градієнта, тому концентрація препарату у фільтраті перевищує його концентрацію в крові, що проходить через нефрон.
Елімінація через кишечник.
Після прийому препарату внутрішньо для системної дії його частина, не абсорбуючись,може екскретуватися з каловими масами. Іноді внутрішньо приймають лікарські засоби, спеціально не призначені для абсорбції в кишечнику (наприклад, неоміцин). Під впливом ферментів та бактеріальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту лікарські препарати можуть перетворюватися на інші сполуки, які знову можуть доставлятися до печінки, де й проходить новий цикл.
До найважливіших механізмів, що сприяють активномутранспорту препарату в кишечник, відноситься біліарна екскреція(печінкою). З печінки за допомогою активних транспортних систем лікарські речовини у вигляді метаболітів або, не змінюючись, надходять у жовч, потім у кишечник, де і виводяться з калом.
Ступінь виведення лікарських речовин печінкою слід враховувати при лікуванні хворих, які страждають на хвороби печінки та Запальними захворюваннямижовчних шляхів.
Елімінація через легені . Легкі служать основним шляхом введення та елімінації летких анестезуючих засобів. В інших випадках медикаментозної терапіїїх роль елімінації невелика.
Елімінація лікарських речовин грудним молоком . Лікарські речовини, що містяться в плазмі жінок, що годують, екскретуються з молоком; їх кількості в ньому занадто малі для того, щоб істотно впливати на їх елімінацію. Однак іноді лікарські засоби, які потрапляють до організму немовля, можуть на нього істотний вплив (снодійні, анальгетики та інших.).
Кліренсдозволяє визначити виведення лікарської речовини із організму. Терміном « нирковий кліренс креатинінувизначають виведення ендогенного креатиніну з плазми. Більшість лікарських речовин елімінується через нирки, або через печінку. У зв'язку з цим загальний кліренс в організмі є сумою печінкового та ниркового кліренсу, причому печінковий кліренсрозраховують шляхом віднімання значення ниркового кліренсу із загального кліренсу організму (снодійні, анальгетики та ін.).
Історія розвитку
Основи фармакокінетики створювалися вченими різних спеціальностей у різних країнах.
У 1913 німецькі біохіміки Л. Міхаеліс і М. Ментен запропонували рівняння кінетики ферментативних процесів, що широко використовується в сучасній фармакокінетиці для опису метаболізму лікарських засобів.
При прийомі внутрішньо лікарської речовини основного характеру (аміни) всмоктуються зазвичай у тонкому кишечнику (сублінгвальні лікарські форми всмоктуються з ротової порожнини, ректальні - із прямої кишки), лікарські речовини нейтрального чи кислого характеру починають всмоктуватися вже у шлунку.
Всмоктування характеризується швидкістю та ступенем всмоктування (так званою біодоступністю). Ступінь всмоктування - це кількість лікарської речовини (у відсотках або частках), яка потрапляє в кров при різних способах введення. Швидкість і рівень всмоктування залежить від лікарської форми, і навіть інших чинників. При прийомі внутрішньо багато лікарських речовин у процесі всмоктування під впливом ферментів печінки (чи кислоти шлункового соку) біотрансформуються в метаболіти, у результаті лише частина лікарських речовин досягає кров'яного русла. Ступінь всмоктування лікарської речовини із шлунково-кишкового тракту, як правило, знижується при прийомі ліків після їди.
Розподіл по органам та тканинам
Для кількісної оцінкиРозподіл дозу лікарської речовини ділять на її початкову концентрацію в крові (плазмі, сироватці), екстраполіровану до моменту введення, або використовують метод статистичних моментів. Отримують умовну величину обсягу розподілу (об'єм рідини, в якому потрібно розчинити дозу, щоб отримати концентрацію, рівну початковій концентрації, що здається). Для деяких водорозчинних лікарських речовин величина об'єму розподілу може набувати реальних значень, що відповідають об'єму крові, позаклітинної рідини або всієї водної фази організму. Для жиророзчинних лікарських засобів ці оцінки можуть перевищувати на 1-2 порядки реальний обсяг організму завдяки вибірковій кумуляції лікарської речовини жировими та іншими тканинами.
Метаболізм
Лікарські речовини виділяються з організму або у незміненому вигляді, або у вигляді продуктів їх біохімічних перетворень (метаболітів). При метаболізмі найбільш поширені процеси окислення, відновлення, гідролізу, а також сполуки із залишками глюкуроновою, сірчаною, оцтовою кислотами, глутатіоном. Метаболіти, як правило, більш полярні і краще розчиняються у воді в порівнянні з вихідною лікарською речовиною, тому швидше виводяться із сечею. Метаболізм може протікати спонтанно, але найчастіше каталізується ферментами (наприклад, цитохромами), локалізованими в мембранах клітин і клітинних органел печінки, нирок, легень, шкіри, мозку та інших; деякі ферменти локалізовані у цитоплазмі. Біологічне значенняметаболічних перетворень – підготовка ліпорозчинних лікарських засобів до виведення з організму.
Екскреція
Лікарські речовини виводяться з організму з сечею, калом, потім, слиною, молоком, з повітрям, що видихається. Виведення залежить від швидкості доставки лікарської речовини до органу виділення з кров'ю і від активності власне видільних систем. Водорозчинні лікарські речовини виводяться, як правило, через нирки. Цей процес визначається алгебраїчною сумою трьох основних процесів: гломерулярної (клубочкової) фільтрації, канальцевої секреції та реабсорбції. Швидкість фільтрації прямо пропорційна концентрації вільної лікарської речовини у плазмі крові; канальцева секреція реалізується транспортними системами, що насичуються, в нефроні і характерна для деяких органічних аніонів, катіонів і амфотерних сполук; реабсорбції можуть піддаватися нейтральні форми лікарських речовин. Полярні лікарські речовини з молекулярною масою більше 300 виводяться переважно з жовчю і далі з калом: швидкість виведення прямо пропорційна потоку жовчі та відношенню концентрацій лікарської речовини в крові та жовчі.
Інші шляхи виділення менш інтенсивні, але можуть бути досліджені щодо фармакокінетики. Зокрема, нерідко аналізують вміст лікарської речовини в слині, оскільки концентрація в слині для багатьох препаратів пропорційна їх концентрації в крові, досліджують також концентрацію лікарських речовин у грудному молоці, що важливо для оцінки безпеки вигодовування груддю.
Література
- Соловйов В.H., Фірсов А. А., Філов Ст А., Фармакокінетика, М., 1980.
- Лакін К. M., Крилов Ю. Фармакокінетика. Біотрансформація лікарських речовин, M., 1981.
- Холодов Л.E., Яковлєв В. П., Клінічна фармакокінетика. M., 1985.
- Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics, Hamilton, 1975.
Див. також
Посилання
- Загальні питання клінічної фармакології. Розділ 6. Основні питання фармакокінетики
- Розподіл лікарських засобів у організмі. Біологічні бар'єри Депонування (Лекції, російською)
- Програмне забезпечення для аналізу даних фармакокінетичних/фармакодинамічних досліджень
- Проведення якісних досліджень біоеквівалентності лікарських засобів. // Методичні вказівки Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку РФ від 10.08.2004р.
- Лабораторія клінічної (прикладної) фармакокінетики: стандартизація, акредитація та ліцензування
Wikimedia Foundation. 2010 .
Дивитись що таке "Фармакокінетика" в інших словниках:
Фармакокінетика. Орфографічний словник-довідник
Фармакокінетика- (Від грец. pharmakon ліки та kinetikos що приводить в рух), розділ фармакології, що вивчає швидкості процесів надходження, розподілу, біотрансформації та виведення лікарських речовин з організму. Фармакокінетика токсичних речовин. Екологічний словник
Сущ., кіл у синонімів: 1 фармація (5) Словник синонімів ASIS. В.М. Тришин. 2013 … Словник синонімів
фармакокінетика- – розділ фармацевтичної хімії, завданням якого є вивчення закономірностей всмоктування, розподілу та виділення лікарських препаратів з організму … Короткий словникбіохімічних термінів
фармакокінетика- Розділ фармакології, пов'язаний з вивченням концентрації та швидкості проходження лікарського засобу в організмі. Довідник технічного перекладача
I Фармакокінетика (грец. pharmakon ліки kinētikos відноситься до руху) розділ фармакології, що вивчає закономірності всмоктування, розподілу, метаболізму та виділення лікарських засобів. Дослідження цих закономірностей ґрунтується на… … Медична енциклопедія
- (фармако + грец. kinetikos, що відноситься до руху) розділ фармакології, що вивчає шляхи надходження, розподіл та метаболізм лікарських речовин в організмі, а також їх виведення … Великий медичний словник
- (Від грец. pharmakon ліки і kinetikos приводить у рух), вивчає кінетич. закономірності процесів, що відбуваються з лік. ср вом в організмі. основ. фармакокінетич. процеси: всмоктування, розподіл, метаболізм та екскреція (виведення). Хімічна енциклопедія
- 1) Введення лікарського засобу в організм;
- 2) Вивільнення лікарської речовини із лікарської форми;
- 3) Дія та проникнення лікарської речовини через біологічні мембрани в судинне русло та тканини;
- 4) Розподіл лікарської речовини у біологічних рідинахорганів та тканин;
- 5) Біодоступність;
- 6) Біотрансформація;
- 7) Виведення лікарської речовини та метаболітів.
Всмоктування - процес надходження ліків із місця введення в кровоносне русло. Незалежно від шляху введення, швидкість всмоктування препарату визначається трьома факторами:
- а) лікарською формою (таблетки, свічки, аерозолі);
- б) розчинність у тканинах;
- в) кровотоком у місці введення.
Існує ряд послідовних етапів всмоктування лікарських засобів через біологічні бар'єри:
- 1) Пасивна дифузія. Таким шляхом проникають добре розчинні у ліпоїдах лікарські речовини. Швидкість всмоктування визначається різницею його концентрації із зовнішньої та внутрішньої сторони мембрани;
- 2) Активний транспорт. І тут переміщення речовин через мембрани відбувається з допомогою транспортних систем, які у самих мембранах;
- 3) Фільтрування. Внаслідок фільтрації ліки проникають через пори, що є в мембранах (вода, деякі іони та дрібні гідрофільні молекули лікарських речовин). Інтенсивність фільтрації залежить від гідростатичного та осмотичного тиску;
- 4) Піноцитоз. Процес транспорту здійснюється у вигляді утворення з структур клітинних мембран спеціальних бульбашок, у яких укладено частинки лікарської речовини. Пухирці переміщаються до протилежної стороні мембрани і вивільняють свій вміст.
Розподіл. Після введення в кровоносне русло лікарська речовина розподіляється на всі тканини організму. Розподіл лікарської речовини визначається його розчинністю в ліпідах, якістю зв'язку з білками плазми, інтенсивністю регіонарного кровотоку та іншими факторами.
Значна частина ліків спочатку після всмоктування потрапляє в ті органи і тканини, які найбільш активно кровопостачаються (серце, печінка, легені, нирки).
Багато природних речовин циркулюють у плазмі частково у вільному вигляді, а частково у зв'язаному стані з білками плазми. Лікарські засоби також циркулюють як у зв'язаному, так і у вільному стані. Важливо, що фармакологічно активна лише вільна, незв'язана фракція препарату, а пов'язана з протеїном є біологічно неактивною сполукою. З'єднання та розпад комплексу препарату з білком плазми відбуваються як правило швидко.
Метаболізм (біотрансформація) – це комплекс фізико-хімічних та біохімічних перетворень, яким піддаються лікарські речовини в організмі. Внаслідок цього утворюються метаболіти (водорозчинні речовини), які легко виводяться з організму.
В результаті біотрансформації речовини набувають великого заряду (стають більш полярними) і як наслідок велику гідрофільність, тобто розчинність у воді. Подібна зміна хімічної структури спричиняє зміну фармакологічних властивостей (як правило, зменшення активності), швидкості виділення з організму.
Це відбувається за двома основними напрямками:
- а) зниження розчинності препаратів у жирах та
- б) зниження їхньої біологічної активності.
Етапи метаболізму:
- 1. Гідроксилювання.
- 2. Диметилювання.
- 3. Окислення.
- 4. Утворення сульфоксидів.
Виділяють два типи метаболізму лікарських препаратів в організмі:
Несинтетичніреакції метаболізму ліків, які здійснюють ферменти. До несинтетичних реакцій відноситься окислення, відновлення та гідроліз. Вони поділяють на каталізовані ферментами лізосом клітин (мікросомальні) і ферментами, що каталізуються, іншої локалізації (немікросомальні).
Синтетичніреакції, що реалізуються за допомогою ендогенних субстратів. В основі цих реакцій лежить кон'югація лікарських препаратів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота, гліцин, сульфати, вода та ін.).
Біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється також у плазмі крові та в інших тканинах. Інтенсивні та численні реакції метаболізму протікають вже у стінці кишечника.
На біотрансформацію впливають захворювання печінки, характер харчування, статеві особливості, вік та низка інших факторів. При ураженні печінки посилюється токсична дія багатьох лікарських речовин на центральну нервову систему та різко зростає частота розвитку енцефалопатії. Залежно від тяжкості захворювання печінки деякі лікарські препарати застосовуються з обережністю або вони зовсім протипоказані (барбітурати, наркотичні анальгетики, фенотіазини, андрогенні стероїди та ін.).
Клінічні спостереження показали, що ефективність і переносимість тих самих лікарських речовин у різних тварин неоднакова. Ці відмінності визначаються генетичними факторами, що детермінують процеси метаболізму, рецепції, імунної відповіді та ін. Вивчення генетичних основ чутливості організму до лікарських речовин є предметом фармакогенетики. Виявляється це найчастіше недостатністю ферментів, що каталізують біотрансформацію препаратів. Атипові реакції можуть виявлятись і при спадкових порушеннях обміну речовин.
Синтез ферментів перебуває під суворим генетичним контролем. При мутації відповідних генів виникають спадкові порушення структури та властивостей ферментів – ферментопатії. Залежно від характеру гена мутації змінюється швидкість синтезу ферменту або синтезується атиповий фермент.
Елімінація. Розрізняють кілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин та їх метаболітів з організму: з калом, сечею, повітрям, що видихається, слинними, потовими, сльозними та молочними залозами.
Елімінація нирками. Екскреція лікарських речовин та їх метаболітів нирками відбувається за участю кількох фізіологічних процесів:
Клубочкова фільтрація. Швидкість, з якою речовина переходить у клубочковий фільтрат, залежить від його концентрації у плазмі, ЗММ та заряду. Речовини з ОММ більше 50 000 не потрапляють у клубочковий фільтрат, і з ОММ менше 10 000 (т. е. майже більшість лікарських речовин) фільтруються в ниркових клубочках.
Екскреція у ниркових канальцях. До важливих механізмів екскреторної функції нирок відноситься здатність клітин проксимальних ниркових канальців активно переносити заряджені (катіони та аніони) молекули з плазми в канальцеву рідину.
Ниркова канальцева реабсорбція. У клубочковому фільтраті концентрація лікарських речовин та ж, що й у плазмі, але в міру просування нефроном він концентрується зі збільшенням концентраційного градієнта, тому концентрація препарату у фільтраті перевищує його концентрацію в крові, що проходить через нефрон.
Елімінація через кишківник.
Після прийому препарату внутрішньо для системної дії його частина, не абсорбуючись, може екскретуватися з каловими масами. Іноді внутрішньо приймають лікарські засоби, спеціально не призначені для абсорбції в кишечнику (наприклад, неоміцин). Під впливом ферментів та бактеріальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту лікарські препарати можуть перетворюватися на інші сполуки, які знову можуть доставлятися до печінки, де й проходить новий цикл.
До найважливіших механізмів, які сприяють активному транспорту препарату в кишечник, відноситься біліарна екскреція (печінкою). З печінки з допомогою активних транспортних систем лікарські речовини як метаболітів чи, не змінюючись, надходять у жовч, потім у кишечник, де й виводяться з калом.
Ступінь виведення лікарських речовин печінкою слід враховувати при лікуванні хворих, які страждають на хвороби печінки та запальні захворювання жовчних шляхів.
Елімінація через легені. Легкі служать основним шляхом введення та елімінації летких анестезуючих засобів. В інших випадках медикаментозної терапії їхня роль в елімінації невелика.
Елімінація лікарських речовин молоком. Лікарські речовини, що містяться в плазмі лактуючих тварин, екскретуються з молоком; їх кількості в ньому занадто малі для того, щоб істотно впливати на їх елімінацію. Однак іноді лікарські засоби, що потрапляють в організм дитинчати, можуть на нього істотно впливати (снодійні, анальгетики та ін.).
Кліренс дозволяє визначити виведення лікарської речовини з організму. Терміном «нирковий кліренс креатиніну» визначають виведення ендогенного креатиніну із плазми. Більшість лікарських речовин елімінується через нирки, або через печінку. У зв'язку з цим загальний кліренс в організмі є сумою печінкового та ниркового кліренсу, причому печінковий кліренс розраховують шляхом віднімання значення ниркового кліренсу із загального кліренсу організму (снодійні, анальгетики та ін).
Loading...