лекція 52

СТИМУЛЯТОРИ ЕРИТРОПОЕЗУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ МАКРОЦИТАРНОЇ АНЕМІЇ (ВІТАМІН В 12 , КИСЛОТА ФОЛІЄВА)

ВІТАМІНУ 12

Середня добова потребау вітаміні У 12 становить 2-5 мкг, мінімальна гігієнічна норма - 1 мкг (мікрограм - 10-6 г). Вітамін У 12 продукується мікрофлорою кишечника, тому він міститься у продуктах тваринного походження – м'ясі, печінці (10 мкг/100 г). Найменша кількість вітаміну знаходиться в молоці, сирі, яйцях, рибі. Він відсутній у рослинах за винятком бобових, у яких утворюється бульбочковими бактеріями. Вегетаріанці можуть отримувати достатню кількість вітаміну У 12 , Вживаючи в їжу бобові.

Історія вивчення вітаміну У 12 налічує понад 170 років та 2 Нобелівські премії.

У 1824 р. Аддісон описав клініку макроцитарної анемії, в 1872 р. Бірмер запропонував називати це захворювання прогресуючою перніціозною анемією (лат. perniciosus - згубний). У 1925 р. Уіппл встановив, що у печінці утворюються стимулятори еритропоезу. Майнот та Мерфі отримали Нобелівську преміюза відкриття лікувального ефекту сирої печінки при макроцитарній анемії (потрібно було з'їдати більше 200 г на добу). Через кілька років були отримані екстракти печінки, які мають її терапевтичним ефектом(Вітогепат, сирепар). У 1929 р. Касл передбачив участь внутрішнього чинника у механізмі всмоктування кров зовнішнього протианемічного чинника. Наприкінці 40-х років Ріккс, Сміт та Паркер ідентифікували зовнішній факторКасла як вітамін У 12 та виділили його в кристалічній формі. Біохімік Дороті Ходж-кін встановила хімічну структуру та механізм дії вітаміну О 12. За це дослідження вона була удостоєна Нобелівської премії.

Відомо, що наприкінці 1937 р. видатний англійський драматург Джордж Бернард Шоу (1856-1950 рр.) захворів на макроцитарну анемію. До цього протягом понад 50 років Шоу був суворим вегетаріанцем. Він категорично заперечував лікування ін'єкціями печінкового екстракту. Друг і сусід Шоу Сен-Джон Ервін розповідав:

"Дружина Шоу Шарлотта все залагодила сама. Якщо печінкові ін'єкції необхідні для його одужання, значить він робитиме їх, незважаючи на всі свої вегетаріанські переконання. Шоу підкорився. Шарлотта стала б робити уколи і насильно, якби він надумав чинити опір".

Шоу незабаром одужав і повернувся до творчої діяльності [Хьюз Е. Бернард Шоу (серія біографій "Життя чудових людей") – М., 1968].

Молекула вітаміну У 12 складається з хромофорної та нуклеотидної частин. Хромоформна частина являє собою порфірин з чотирма відновленими пірольними кільцями та атомом кобальту, пов'язаним з ціаногрупою (ціанокобаламін), гідроксилом (оксикобаламін), метилом (метилкобаламін) або дезоксиаденозилом (дезоксиа-денозилкобамін). За хімічним будовою хромофор нагадує гем. Препарати вітаміну У 12 не можна вводити в одному шприці з вітамінами Sy та Bg, оскільки кобальт їх руйнує. Крім того, вітамін У 12 посилює аллергізуючий вплив вітаміну S;.

Фармакокінетика

У шлунку та тонкому кишечникувітамін У 12 звільняється від білків їжі та приєднує внутрішній фактор Касла - глікопротеїн з молекулярною масою 59 кДа. Внутрішній фактор утворюється в парієтальних (обкладальних) клітинах залоз шлунка. Біодоступність вітаміну У 12 у комплексі із внутрішнім фактором досягає 80-90%, без нього - знижується до 0-30%.

У тонкому кишечнику комплекс вітамін В 12 -внутрішній фактор Касла зв'язується з білковим рецептором на ентероцитах і піноцитоз доставляється в кров. Для всмоктування необхідні витрати енергії, присутність жовчі, іонів кальцію та нейтральне середовище, що створюється натрію гідрокарбонатом соку підшлункової залози.

При надлишку вітаміну У 12 його всмоктування в кров відбувається простою дифузією за градієнтом концентрації.

Білок крові транскобаламін II (р-глобулін) транспортує вітамін У 12 впечінка, кістковий мозок та селезінку. Відомий спадковий дефіцит транскобаламіну II. Транскобаламін I і III, пов'язуючи вітамін В 12 , вимикають його з реакцій метаболізму.

90% кількості вітаміну У 12 (1-10 мг) знаходиться у печінці, щодня використовується 0.5-8 мкг. Близько 3 мкг вітаміну У 12 щодня секретується з жовчю в кишечник, із цієї кількості 50-60% повторно всмоктується у кров. При захворюваннях печінки та кишечника ентерогепатична циркуляція порушується, що супроводжується розвитком авітамінозу.

Нормальна концентрація вітаміну У 12 вплазмі крові становить 200-900 пг/мл (пікограм – 10-12 г), при концентрації нижче 150 пг/мл з'являються симптоми авітамінозу.

Механізм дії

Коферментні форми вітаміну У 12 мають різне біологічне значення. Метилкобаламін (СН 3 У 12 ) регулює синтез ДНК та метіоніну. дезоксіаденозилкобаламін (дезоксіаденозил У 12 ) необхідний для утворення мієліну нервової тканини.

Метилтетрагідрофолат (СН 3 У 12 ) передає мітильну групу СН 3 вітаміну У 12 , вмолекулі якого ціаногрупа замінюється метил. Надалі СН 3 У 12 метилює гомоцистеїн з утворенням метіоніну – універсального донатора метильних груп, що бере участь у синтезі білка, фосфоліпідів, бетаїну та холіну.

Звільнений від метильної групи ТГФ приєднує метилен у вигляді містка між 5-м та 10-м атомами азоту, при цьому з'являється 5,10-метилен ТГФ . Донатор метилену - амінокислота серин (перетворюється на гліцин на реакції, що каталізується вітаміном Sg).

5, 10-СН^ТГФза допомогою метиленової групи трансформує попередник піримідинових основ - дезоксіурідінмонофос-фат (УМФ) на компонент ДНК - тимідинмонофосфат (ТМФ). Після віддачі метилену 5, 10-СН^ТГФстає дигідрофолатом (ДГФ). Метаболічний цикл завершується відновленням ДГФ у ТГФ під впливом дигідрофолатредуктази (рис. 52.1).

При дефіциті вітаміну У 12 вклітинах еритропоезу порушується реплікація ДНК, дозрівання ядра відстає від дозрівання цитоплазми. Гемопоез стає неефективним, тому що в циркулюючу кров надходять мегалобластичні еритроцити. Мегалобласти інфільтрують бронхи, кишечник, піхву. У крові ці клітини швидко піддаються гемолізу внаслідок недостатньої активності глутатіон-редуктази та низького вмісту відновленого глутатіону. На тлі важкого авітамінозу розвиваються лейкопенія, тромбоцитопенія і навіть панцитопенія.

Дезоксіаденозилкобаламін як кофактор мутази бере участь в ізомеризації Z.-метилмалонової кислоти в янтарну. Метилмалонова кислота пригнічує продукцію мієліну. У дітей з метилмалонової ацидурією та гомоцистеїнурією зменшується здатність клітин синтезувати акцептори для вітаміну В12.

Препарат дезоксіаденозилкобаламіну Кобамамідмає а-наболічний, гепатопротективний і ліпотропний вплив.

Найчастіша причина гіпо- та авітамінозів У 12 - зменшення

кількості внутрішнього факторапри різних патологічних со-

стояннях:

Атрофії слизової оболонки шлунка у хворих на важкий хронічний гастрит, поліпоз і сифіліс;

Видалення чи резекції шлунка;

Продукції аутоантитіл до внутрішнього фактора.

Симптомами авітамінозу У 12 крім макроцитарної анемії є демієлінізація, набухання та деструкція аксонів у корі головного мозку та бічних канатиках спинного мозку (фунікулярний мієлоз). У хворих виникають парестезія, розлади рівноваги та координації рухів, знижуються сухожильні рефлекси, при прогресуванні авітамінозу приєднуються паралічі, амнезія, порушення зору центрального походження, галюцинації, деменція, епізоди втрати свідомості.

Для медичних цілей вітамін У 12 одержують методом мікробіологічного синтезу. Препарати призначають парентерально. Прийом вітаміну У 12 внутрішньо у складі полівітамінних засобів показаний лише за його дефіциті їжі.

ЦІАНОКОБАЛАМІН та ОКСІКОБАЛАМІНвводять під шкіру та у м'язи. Кобамамід- під шкіру, у м'язи та вену. Оксикобаламін швидше за ціанокобаламіну перетворюється на коферментні форми, більш міцно зв'язується з білками і триваліше перебуває в організмі.

Профілактичне застосування вітаміну У 12 виправдано у суворих вегетаріанців, при видаленні шлунка, синдромі мальабсорбції. Ін'єкції потрібні 1 раз на місяць.

Для лікування макроцитарної анемії вітамін У 12 ввнадягають у великих дозах через день або щодня протягом 6-12 місяців. При легких та середньоважких формах терапію можна відкласти до встановлення діагнозу. Хворі з неврологічними ускладненнями, тромбоцитопенією, лейкопенією вимагають негайного введення еритроцитарної маси, вітаміну У 12 і кислоти фолієвої. У випадках, що піддаються лікуванню, поліпшення самопочуття настає через добу, кількість нормобластичних еритроцитів (4-4,5 млн/мм3) відновлюється через 10-20 днів, функції нервової системи нормалізуються через багато місяців. Вітамінотерапія зменшує рівень вільного заліза в крові за рахунок його включення в гемоглобін.

Терапія вітаміном У 12 неефективна при дефіциті заліза в організмі, інфекціях, запальних захворюваннях, пухлинах, гіпотиреозі, нирковій недостатності.

Препарати вітаміну У 12 призначають при постгеморагічній залізодефіцитній, апластичній анеміях, діабетичному невриті, невралгії трійчастого нерва, радикуліті, паралічах, психічні хвороби, гепатиті та цирозі печінки, у періоді одужання після тяжкої операції. У дітей вітамінотерапія показана при недоношеності, гіпотрофії, хворобі Дауна, церебральному паралічі, метилмалонової ацидурії. Кобамамід включають в комплексну терапію міокардіодистрофії та міокардиту. Оксикобаламін знайшов застосування як антидоту при отруєнні ціанідами, наприклад, у випадках передозування натрію нітропрусиду. Механізм антидотної дії пов'язаний із заміною гідроксилу на ціаногрупу, при цьому Оксикобаламін перетворюється на ціанокобаламін (хімічний антагонізм).

Вітамін У 12 добре переноситься хворими і лише зрідка викликає побічні ефекти - зростання кількості еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів, підвищення зсідання крові, нервове збудження, тахікардію, біль у ділянці серця, аритмію (внаслідок гіпо-каліємії), алергічні реакції. Оксикобаламін менше ціанокобаламіну збільшує згортання крові. В експерименті встановлено здатність ціанокобаламіну стимулювати розвиток пухлин та лейкозу. Кобамамід не має канцерогенних властивостей. Препарати вітаміну У 12 протипоказані при тромбозах, тромбоемболії, еритреміі, еритроцитозі, гострому інфаркті міокарда, доброякісних та злоякісних новоутвореннях, спадковій дегенерації зорового нерва (хвороба Ледера).

КИСЛОТА ФОЛІЄВАбула відкрита англійськими вченими. У 1932 р. Віллі описав лікувальний ефектгідролізату дріжджів при макроцитарній анемії у індійських пралень у Бомбеї Фактор Вілса ідентичний кислоті фолієвої (лат. folium - лист). У 1941 р. Мітчелл виділив фолієву кислоту (вітамін Вд) листя шпинату.

Середня добова потреба у фолієвій кислоті - 50 мкг. вона зростає при вагітності (до 400-800 мкг), годуванні грудним молоком(До 300-600 мкг), гемолітичної анемії, одужання після важких операцій. Діти в першому півріччі життя повинні отримувати 40 мкг на добу, у другому півріччі - 120 мкг на добу, з 2 до 12 років -200 мкг на добу фолієвої кислоти.

Кислота фолієва міститься в зеленому листі рослин, овочах, фруктах, злаках, бобах, сирі, печінці, дріжджах, синтезується мікрофлорою кишечника. При кулінарній обробці продуктів може руйнуватись 90% вітаміну.

За хімічною структурою кислота фолієва є птероілглутамінової кислоти. Основну частину її молекули становить птеридинове кільце, пов'язане метиленовим містком з пара-амінобензойною кислотою (ПАБК). У свою чергу, ПАБК з'єднана амідним зв'язком з глутамінової кислоти.

Дозрівання еритроцитів відбувається у червоному кістковому мозку, Звідки вони надходять у кров'яне русло і протягом 3-4 місяців виконують свої функції, основна з яких полягає у транспорті кисню від легень до клітин організму, а вуглекислоти - у зворотному напрямку. Далі настає загибель еритроцитів та заміна їх новими клітинами.

Нестача еритроцитів у крові (еритропенія) або зниження вмісту гемоглобіну в них призводить до розвитку синдрому, званого анемія. Існують різні причинирозвитку анемій, як-то: нестача в організмі заліза, деяких вітамінів, пригніченні вункції кісткового мозку, кровотечі та ін.

Класифікація протианемічних засобів

Препарати еритропоетину: ▸ Епоетин альфа; ▸ Епоетин бета; ▸ Епоетин омега. Засоби, що застосовуються при гіпохромних (залізодефіцитних) анеміях а) Препарати заліза для перорального застосування: ▸ Заліза закисного сульфат; ▸ Заліза закисного лактату; ▸ Ферроплекс; ▸ Заліза дихлординікотинамід; ▸ Конферон; ▸ Тардіферон; ▸ Ферро-градумет; ▸ Мальтофер; ▸ Фенюльс комплекс; ▸ Феррі. б) Препарати заліза для парентерального застосування: Декстран заліза; ▸ Феррум-лек; ▸ Фербітол; ▸ Ферковен в) Препарати кобальту ▸ Коамід Засоби, які застосовують при гіперхромних анеміях: ▸ Ціанокобаламін; ▸ Кислота фолієва.

Арсенал протианемічних засобіввключає препарати еритропоетину: епоетин альфа (епрекс), епоетин бета, епоетин омега (епомакс). Ерігропоетін- ендогенний фактор зростання, що регулює еритропоез. За хімічною структурою – глікопротеїн. В організмі еритропоетин в основному утворюється в перитубулярних інтерстиціальних клітинах нирок (90%) та печінки (10%). Стимулює проліферацію та диференціювання еритроцитів за принципом негативним. зворотнього зв'язку.

Зазначені препарати отримані методом генної інженерії. Застосовують при анеміях, спричинених хронічною нирковою недостатністю, ревматоїдним артритом, злоякісними пухлинамипри анеміях у недоношених дітей, а також при підготовці пацієнтів з анемією до операцій з очікуваною масивною крововтратою. Ефект від застосування цих препаратів розвивається через 1-2 тижні, нормалізація кровотворення настає через 8-12 тижнів.

Зі стимуляторів еритропоезу, що застосовуються при гіпохромних анеміях, важливу роль відіграють препарати заліза. Основою розвитку гіпохромних анемійє недостатня продукція гемоглобіну еритробластами кісткового мозку у зв'язку з дефіцитом заліза або порушенням його метаболізму. Застосовують препарати заліза при залізодефіцитних гіпохромних анеміях (при хронічних кровотечах, порушення всмоктування заліза, при вагітності).

Терапевтичний ефект препаратів заліза ґрунтується на двох механізмах:

1. Вони ліквідують дефіцит заліза, внаслідок чого збільшується утворення гемоглобіну в кістковому мозку та активується синтез еритроцитів.
2. За принципом негативного зворотного зв'язку посилюється утворення еритроцитів у кістковому мозку.

Застосовують пероральні препарати заліза:

• Неорганічні (залізо закисного сульфат);
• Органічні (залізо закисного лактату).

Приймають дані лікарські засобив капсулах або драже, щоб уникнути контакту заліза з ротовою порожниною. Пов'язано це з тим, що при взаємодії заліза з сірководнем, який утворюється при карієсі зубів та інших захворюваннях ротової порожнини, виділяється сульфід заліза, який забарвлює зуби в чорний колір. Крім того, препарати заліза можуть призводити до розвитку запорів. Пояснюється це зв'язуванням із сірководнем кишечника, який є фізіологічним стимулятором його моторики.

Використовуються також комбіновані препарати заліза ферроплекс (містить заліза закисного сульфат і аскорбінову кислоту), заліза дихлординікотинамід (ферамід) (комплексна сполука двовалентна заліза з нікотинамідом), а також конферон, тардиферон (препарати, що містять Fe2*). Створено препарат пролонгованої дії ферградумет - таблетки, вкриті оболонкою та містять залізо закисного сульфату в полімерній губкоподібній масі (градументі), що забезпечує поступове всмоктування заліза.

Ефективність при лікуванні залізодефіцитних анемій мають препарати у вигляді полімальтозного комплексу гідроксиду тривалентного заліза. До них належать мальтофер, фенюльс комплекс, фері. У цих препаратів зовні багатоядерні центри гідроксиду заліза оточуються багатьма нековалентно пов'язаними молекулами полімальтози, утворюючи комплекс із високою молекулярною масою, який є настільки великим, що його дифузія через мембрани слизової оболонки кишечнику утруднена. Даний макромолекулярний комплекс стабільний, не виділяє заліза як вільних іонів, подібний структурою з природним з'єднанням заліза і феритину. Завдяки такій схожості, іони тривалентного заліза з кишечника надходять у кров тільки шляхом активного всмоктування, що пояснює неможливість передозування на відміну від простих солей заліза, всмоктування яких відбувається за градієнтом концентрації. Залізо, що входить до складу цих препаратів, не має прооксидантних властивостей (які властиві простим солямдвовалентного заліза), що призводить до зниження окислення ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

У разі порушення всмоктування заліза з травного трактупризначають препарати тривалентного заліза для парентерального введення- декстран заліза, ферум-лек, фербітоп, ферковен (також до його складу входить кобальт). При передозуванні заліза використовується дефероксамін.

При гіпохромних анеміях застосовують також препарати кобальту. Одним з них є коамід (є комплексним з'єднанням кобальту з амідом нікотинової кислоти). Кобальт стимулює еритропоез та сприяє засвоєнню заліза для утворення гемоглобіну.

При гіперхромних анеміях застосовують вітаміни: ціаїокобаламін та фолієву кислоту. Ціанокобаламін (вітамін В₁₂) призначають при злоякісній (перніціозній) анемії. При дефіциті ціанокобаламіну еритропоез протікає за мегалобластічним типом: еритробласт перетворюється на гіперхромний мегалобласт, а потім на мегалоцит.

Виникнення перніціозної анеміїпов'язано з порушенням всмоктування ціанокобаламіну, тому що у таких хворих відсутній внутрішній фактор Касла (глікопротеїн). У звичайних умовах він виробляється слизовою оболонкою шлунка та забезпечує всмоктування ціанокобаламіну в тонкому кишечнику. Вітамін В₁₂ в організмі перетворюється на кобамамід та сприяє відновленню фолієвої кислоти, яка необхідна для синтезу нуклеїнових основ, а також підтримує активність редуктаз, що запобігає гемолізу еритроцитів.

Ціанокобаламін для лікування злоякісної недокрів'я застосовується лише ін'єкційно (у зв'язку з дефіцитом внутрішнього фактора Касла). Призначають підшкірно, внутрішньом'язово та внутрішньовенно в дозі 0,0001 - 0,0005. Крім того, ціанокобаламін може застосовуватися перорально для лікування хронічного гепатиту, цирозу печінки, печінкової недостатності, а також поліневриту, невралгії, травм периферичних нервівта ін.

Ця сфера застосування пояснюється тим, що кобамамід (коензимна форма вітаміну) бере участь у перенесенні метальних груп, необхідних для утворення дезоксирибози та ДНК, креатину, метіоніну, а також відіграє роль у синтезі холіну, мієліну, знижує концентрацію холестерину в крові.

Кислоту фолієву (вітамін B₉) призначають при макроцитарній анемії. При дефіциті фолієвої кислоти еритробласт перетворюється на гіперхромний макронормобласт, а далі в макроцит. В організмі фолієва кислотаперетворюється на фолінієву, яка стимулює утворення пуринових та піримідинових основ, необхідних для синтезу нормальних еритроцитів.

Джерела:
1. Лекції з фармакології для вищої медичної та фармацевтичної освіти / В.М. Брюханов, Я.Ф. Звєрєв, В.В. Лампатов, А.Ю. Жаріков, О.С. Талалаєва – Барнаул: вид-во Спектр, 2014.
2. Фармакологія з рецептурою / Гайовий М.Д., Петров В.І., Гайова Л.М., Давидов В.С., - М: ІКЦ Березень, 2007.

Для нормального еритропоезу необхідні іони заліза, вітамін В12 і фолієва кислота, дефіцит яких призводить до розвитку анемії.

Еритропоез регулюється еритропоетином - гормоном, що утворюється переважно у нирках (в антенатальному періоді синтезується також у печінці). При хронічні захворюваннянирок через знижену продукцію еритропоетину часто спостерігається розвиток анемії.

Залізо необхідне синтезу гемоглобіну. Дефіцит заліза в організмі призводить до утворення еритроцитів із малим вмістом гемоглобіну (т.с. до розвитку мікроцитарної гіпохромної анемії). При гіпохромній анемії, пов'язаній з хронічною крововтратою, вагітністю (плід забирає залізо у матері), різними захворюваннями кишківника (зменшується всмоктування заліза з кишківника), у недоношених дітей (малі запаси заліза в організмі при народженні) застосовують препарати заліза (показані у верхній частині малюнка праворуч).

Основними побічними ефектами перорального застосування препаратів заліза є часті шлунково-кишкові розлади. Лікування залізодефіцитної анеміїпродовжують до нормалізації рівня гемоглобіну в крові, потім протягом кількох місяців застосовують препарати заліза у менших дозах для відновлення його запасів у депо. Діти високо чутливі до токсичної дії заліза, дитина може загинути навіть при введенні такої невеликої дози, як 1 г сульфату заліза. При передозуванні препаратів заліза перорально або парентерально вводять дефероксамії (дсферал), який утворює із залізом хелатні комплекси.

Вітамін В|2 та фолієва кислота необхідні для синтезу в організмі ДНК. Дефіцит будь-якого з цих вітамінів в організмі може порушувати еритропоез (приводити до розвитку
мегалобластної анемії). Дефіцит вітаміну Вп в організмі викликає також дегенеративні зміниу центральній нервової системи. Розвиток В12-дефіцитної анемії пов'язаний з порушенням синтезу тетрагідрофолієвої кислоти (показано в нижній частині малюнка), а дегенеративні зміни в центральній нервовій системі при дефіциті вітаміну В|2 виникають внаслідок накопичення в клітинах головного мозку метилмалоніл-коензиму А (показано малюнку).

Дефіцит вітаміну В|2 (В|2-дефіїтна анемія, перніціозна анемія, анемія Аддісона-Бірмера) в організмі спостерігається при порушенні його всмоктування шлунково-кишковому трактівнаслідок зниженої (або за відсутності) секреції внутрішнього фактора Касла (наприклад, після резекції шлунка), а також при різних захворюванняхтонкого кишківника. При Ві2-дефіцитній анемії порушено синтез ДНК, пригнічуються процеси поділу клітин, але синтез РНК та білка продовжується, у результаті утворюються великі тендітні еритроцити. При перніціозній анемії вітамін Bj2 застосовують і як засіб замісної терапіїдовічно ін'єкційно (на малюнку зліва). Пероральне застосування препарату не дає ефекту. Препаратом вибору для проведення замісної терапії є оксикобаламін, оскільки він довше зберігається в крові, оскільки міцніше зв'язується з білками плазми і повільніше виділяється із сечею, ніж ціанокобаламін.

Дефіцит фолієвої кислоти, який може виникати при вагітності (внаслідок підвищення потреби у фолатах), а також при синдромі малабсорбції (наприклад, при стсатор-реї або спру), призводить до розвитку макроцитарної анемії. При фолієводефіцитній анемії використовують пероральне введення фолієвої кислоти.
Залізо

Абсорбція. Залізо всмоктується у дванадцятипалій кишціі в проксимальному відділі худої кишки. У нормі всмоктується лише 5-10% прийнятого з їжею заліза (близько 0,5-1 мг на день), але при зниженні запасів заліза в організмі його абсорбція зростає. Абсорбції піддаються лише іони Fe2+ рахунок активного транспорту. У плазмі залізо знаходиться в комплексі з трансферином, що є Р-глобуліном. Спеціального механізму екскреції заліза з організму немає – його баланс регулюється лише процесами абсорбції.

Препарати заліза

Перорально застосовують тільки препарати двовалентного заліза (Fe5+), оскільки сполуки тривалентного заліза (Fe3+) із кишечника практично не всмоктуються. При залізодефіцитних станахДля синтезу гемоглобіну потрібно 50-100 мг заліза щодня. Оскільки при пероральному застосуванні препаратів заліза абсорбуватися може лише близько 25% прийнятої дози, то для швидкої корекції нестачі заліза в організмі його необхідно застосовувати в дозі 200-400 мг на день. З появою шлунково-кишкових розладів(нудота, біль у животі, пронос чи запор) можливе зниження дози заліза, проте у разі дефіцит заліза в організмі усувається повільніше.

У разі неможливості перорального застосування препаратів заліза їх призначають парентерально, проте це зазвичай не прискорює підвищення рівня гемоглобіну в крові.

Фербітол (заліза сорбітол) - це комплекс сорбітолу, заліза та лимонної кислоти. Препарат вводять глибоко внутрішньом'язово, щоб не викликати фарбування шкіри (внутрішньовенно фербітол не використовують). Парентеральне застосування заліза може призвести до розвитку анафілактичної реакції.

Токсичність заліза. Гостре отруєннязалізом може спостерігатися у дітей при прийомі великої кількостітаблетки, що містять залізо. Отруєння препаратами заліза характеризується некротичним гастроентеритом з болем, блюванням, кров'яним проносом, Пізніше можливий розвиток коматозного стану. Навіть після видимого поліпшення стану при отруєнні залізом може розвинутись ацидоз, кома та можливий летальний кінець.

Вітамін В12

Вітамін Ві (зовнішній фактор Касла) всмоктується з кишечника тільки в комплексі з внутрішнім фактором Касла (глікопротеїном, що секретується парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка). Всмоктування вітаміну В|2 відбувається у дистальному відділі клубової кишкиза участю високоспецифічної транспортної системи; у крові вітамін В12 транспортується у зв'язку з транскобаламіном II (глікопротеїном плазми крові). При перніціозній анемії дефіцит внутрішнього фактора Касла виникає внаслідок продукції аутоантитіл до глікопротеїну або до парієтальних клітин шлунка (розвивається атрофічний гастрит). У центрі молекули вітаміну В!2 знаходиться атом кобальту, що ковалентно зв'язується з різними лігандами, утворюючи кобаламіни. Активними формами вітаміну В12 є метилкобаламін та дезоксіаденозилкобаламін.

Метилмалоннл-КоА-мугаза. Цей фермент за участю дезоксиаденозилкобаламіну сприяє перетворенню метил- малоніл-коензим А на сукциніл-коензим А. За відсутності вітаміну BJ2 ця реакція не йде, тому накопичується метилмалоніл-коензим А. В результаті відбувається синтез аномальних жирних кислот, які вбудовуються в мембрани нервових клітині викликають порушення їхньої функції, що яскраво проявляється при дефіциті вітаміну В12.

5-метил-тетрагідрофолат-гомоцстеїн метилтрансфераза перетворює 5-метил-тетрагідрофсшат і гомоцистеїн відповідно на тетрагідрофолат і метіонін. Одночасно в цій реакції відбувається перетворення кобаламіну на метилкобаламін. При дефіциті вітаміну В12 ця реакція пригнічується, в результаті не відбувається перетворення 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти (основного харчового та ендогенного фолату) на тетрагідрофолієву кислоту, необхідну для синтезу ДНК. Ця реакція пов'язує метаболізм фолієвої кислоти та вітаміну В)2 і пояснює той факт, що застосування фолієвої кислоти у великих дозах при дефіциті вітаміну В2 може зменшити вираженість анемії, але не впливає на дегенеративні зміни в нервовій системі.

Фолієва кислота

Запаси фолатів в організмі відносно невеликі (5-20 мг), тоді як добова потреба у них висока, тому при порушенні надходження в організм фолієвої кислоти анемія розвивається досить швидко (протягом 1-6 місяців). Фолієва кислота повністю абсорбується в проксимальному відділі худої кишки. Фолати їжі представлені в основному поліглутаматами 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти. Поліглутамати перед всмоктуванням піддаються гідролізу з утворенням моноглутаматів 5-метилтетрагідрофолієвої кислоти.

Дефіцит фолієвої кислоти в організмі найбільше часто пов'язаний з недостатнім надходженням фолатів з їжею (на відміну від дефіциту вітаміну В!2, пов'язаного з порушенням його абсорбції). Прийом контрацептивів, фенітоїну, ізоніазиду та інших препаратів може знижувати всмоктування фолієвої кислоти з кишківника та викликати її недостатність в організмі.

Фолієва кислота та вітамін Bj2 не надають токсичної дії. Слід зазначити, що з В|2-дефицитной анемії не можна застосовувати лише фолієву кислоту, оскільки у своїй вираженість анемії зменшується, але посилюються неврологічні порушення (можуть набути незворотний характер).

Ерітропоетин

Синтез гемоглобіну та вихід еритроцитів у кровоносне русло стимулюють гіпоксія або крововтрата. Ці процеси призводять до підвищення вмісту в крові еритропоетину (глікопротеїну, що містить 166 амінокислотних залишків). Еритропоетин зв'язується з рецепторами на мембранах стовбурових клітин-попередників еритропоезу в червоному кістковому мозку та підвищує транскрипцію ферменту, що бере участь у синтезі гему. Рекомбінантний еритропоетин (епоетин) використовують внутрішньовенно або підшкірно при анемії, пов'язаній з порушенням вироблення еритропоетину при хронічній нирковій недостатності.

Засоби, що впливають на кровотворення

Засоби, що знижують ритмічні скорочення та тонус міометрія

Засоби, що підвищують переважно тонус міометрію

Побічні ефекти: головний біль, запаморочення, підвищення артеріального тиску, серцеві аритмії

Лікарські засоби, що знижують ритмічні скорочення та тонус міометрія, застосовують для припинення передчасної родової діяльностіі у зв'язку з цим називаються токолітичними засобами(грец. tokos – пологи).

В якості токолітиків використовують β 2 -адромоміметики - сальбутамол, тербуталін, фенотерол(партусистен), ритодрин, гексопре-налін(Гініпрал). Для припинення передчасної родової діяльності зазначені препарати вводять внутрішньовенно, а після досягнення ефекту продовжують призначати внутрішньо. Крім того, їх застосовують при загрозливому аборті, для придушення скорочень матки при оперативних втручаннях, при надмірно сильній родовій діяльності.

Токолітичну дію надають магнію сульфатпри внутрішньом'язовому або внутрішньовенному введенні, а також спирт етиловий.

Засоби, що послаблюють скорочення міометрію, можуть бути корисними при альгодисменореї. Для зменшення болю застосовують спазмолітик міотропної дії дротаверин(но-шпа), а також

НПЗЗ, які мають не тільки аналгетичну дію, але й послаблюють скорочення міометрію за рахунок порушення синтезу простагландину F 2 a . З НПЗЗ при альгодисменореї рекомендують ібупрофен(Бруфен) як один з найменш токсичних НПЗЗ.

Глава 22. Кошти, що впливають систему крові

До стимуляторів еритропоезу відносяться епоетини, ціанокобал-амін, фолієва кислота, препарати заліза.

Епоетин альфаі епоетин бета- рекомбінантні препарати ерит-ропоетину людини. Застосовують при анеміях, пов'язаних із ураженням кісткового мозку, хронічною нирковою недостатністю. Вводять під шкіру чи внутрішньовенно.

Ціанокобаламін(Вітамін В 12) застосовують при перніціозної (злоякісної) анемії, пов'язаної з відсутністю в шлунку внутрішнього фактора Касла, який сприяє всмоктуванню ціано-кобаламіну. Препарат вводять під шкіру внутрішньом'язово або внутрішньовенно.

Фолієва кислота(Вітамін В с) ефективна при макроцитарній (фолієводефіцитної) анемії.

Препарати залізазастосовують на лікування залізодефіцитних гипохромных анемій, тобто. анемій, за яких в еритроцитах знижено вміст гемоглобіну. Гіпохромні анемії зазвичай пов'язані з недостатнім засвоєнням заліза, що входить до складу гемоглобіну.

Заліза глюконат, заліза хлорид, заліза сульфат, заліза фума-ратпризначають внутрішньо. Побічні ефекти: констипація або діарея, темний стілець, нудота, біль в епігастрії.

Заліза декстранвводять внутрішньом'язово за непереносимості ентерального застосування препаратів заліза.

Еритропоез- це утворення еритроцитів, які переносять кисень до органів та тканин. Цей процес забезпечується гемоглобіном, до складу якого входять залізо та білки. Залізо всмоктується в тонкому кишечнику, окислюючись з тривалентного до двовалентного. Цьому сприяють кислоти (яблучна, лимонна, янтарна), мікроелементи (мідь, кобальт, магній, марганець, цинк). Необхідною умовоює також збереження слизової оболонки травного тракту.

Еритропоез здійснюється в червоному кістковому мозку. Внаслідок недостатності еритроцитів розвивається недокрів'я (анемія). Основні типи анемій – гіпохромна (залізодефіцитна), яка виникає внаслідок порушення всмоктування заліза та кровотеч; гіперхромна (мегалобластична, макроцитарна), пов'язана з порушенням дозрівання еритроцитів.

Препарати заліза

Залізо входить до складу гемоглобіну, міоглобіну, окисно-відновних ферментів. Всмоктується переважно у дванадцятипалій кишці.

Класифікація препаратів, що стимулюють еритропоез (протианемічне препаратів)

Засоби для лікування гіпохромлих (залізодефіцитних) анемій	Засоби для лікування гіперхромних (Злоякісних) анемій
І. Препарати заліза	Препарати вітамінів
А. Препарати двовалентногозаліза для	Ціанокобаламін (В, 2)
прийому всередину	Фолієва кислота (ВГ)
Залізо лактат
Заліза фумарат (ферронат, хеферол)
Заліза глюконат (Ферронал, мегаферин)
Заліза сульфат (Актиферрин, фероград-
мет, гемофер, тардиферон)
Б. Препарати тривалентного заліза для
парентерального введення
Феррлецит
Феррум лек (мальтофер)
Ферролек-плюс (декстрафер)
Ферковен
В. Комбіновані препарати
Фефолвіт
Глобірон
Ранферон
Тардіферон
Ферроплекс
Ферумаксін
Сорбіфер
Ферроплект
Ферофол
Г. Інші антианемічні засоби
Еритропоетин (Епомакс, епреск, епоген,
епоетин бета)
Гемостимулін
2. Препарати кобальту
Кобамамід

Для полегшення всмоктування залізо повинне перетворитися з тривалентного на двовалентне. Цьому сприяють соляна, аскорбінова, органічні кислоти, і навіть мікроелементи - мідь, кобальт, магній, цинк та інших.

Залізо лактатпрепарат заліза для вживання. Входить до складу таких засобів як феролактол, гемостимулін.

Показання до застосування:для лікування гіпохромних анемій; профілактики анемій у вагітних.

Побічні ефекти:забарвлення прикореневої частини зубів у чорний колір, запори (за рахунок утворення заліза сульфіду), подразнення слизової оболонки травного тракту, нудота, блювання, біль у надчерев'ї.

Для профілактики цих ускладнень препарати заліза слід призначати після їди, запиваючи яблучним соком або розчином розведеної соляної кислоти. Після застосування препарату бажано прополоскати рот.

Ферковен - комбінований препаратзаліза для внутрішньовенного введення. Містить заліза сахарат, кобальт, розчин вуглеводів. Вводять ферковен за схемою: у перші 2 дні – 2 мл внутрішньовенно, потім – по 5 мл.

Побічні ефекти:гіперемія, відчуття стиснення у грудях, біль у попереку.

Препарати вітамінів

Ціанокобаламін(О 12) - вітамінний препарат, ефективний засібдля лікування хворих на мегалобластну анемію (анемію Аддісона - Бірмера). Сприяє утворенню зрілих форм еритроцитів.

Побічні ефекти:алергічні реакції, біль у серці, тахікардія, порушення ЦНС.

Фолієва кислота(Вс) – вітамінний препарат, який забезпечує дозрівання еритроцитів за нормобластичним типом. Призначають для лікування хворих з макроцитарною анемією, лейкопенією.

На процес кровотворення впливають також вітаміни:

Аскорбінова кислота (вітамін С) – сприяє всмоктуванню заліза з кишечника та включенню в гем;

Піридоксин (ВВ), токоферолу ацетат (вітамін Е) – сприяють утворенню гема;

Рибофлавін (В2) – сприяє утворенню еритропоетину та збереженню оновленої формули фолієвої кислоти.