Теорії розвитку пухлин. Вірусна теорія пухлинного росту Найбільш поширена теорія походження пухлин

Теорія роздратування Р. Вірхова

Більше 100 років тому було виявлено, що злоякісні пухлини найчастіше виникають у тих частинах органів, де тканини більшою мірою підлягають травматизації (область кардії, вихідний відділ шлунка, пряма кишка, шийка матки). Це дозволило Р. Вірхову сформулювати теорію, за якою стала (чи часта) травматизація тканин прискорює процеси розподілу клітин, що у певному етапі може трансформуватися в пухлинний ріст.

Теорія зародкових зародків Д. Конгейма

За теорією Д. Конгейма на ранніх стадіях розвитку зародка в різних ділянках може виникнути більше клітин, ніж потрібно для побудови відповідної частини тіла. Деякі клітини, що залишилися незатребуваними, можуть утворювати дрімлі зачатки, що мають потенціал високої енергією росту, властивої всім ембріональним тканинам. Ці зачатки знаходяться в латентному стані, але під впливом певних факторів можуть зростати, набуваючи пухлинних властивостей. В даний час зазначений механізм розвитку справедливий для вузької категорії новоутворень, що отримали назву «дисембріональні» пухлини.

Регенераційно-мутаційна теорія Фішер-Вазельса

Внаслідок впливу різних факторів, у тому числі і хімічних канцерогенів, в організмі відбуваються дегенеративно-дистрофічні процеси, що супроводжуються регенерацією. На думку Фішер-Вазельса, регенерація – це «чутливий» період у житті клітин, коли може статися пухлинна трансформація. Саме перетворення нормальних регенеруючих клітин на пухлинні відбувається, за теорією автора, за рахунок невловимих змін у метаструктурах, наприклад, в результаті мутації.

Вірусна теорія

Вірусна теорія виникнення пухлин була розроблена Л.А. Зільбер. Вірус, впроваджуючись в клітину, діє генетично, порушуючи процеси регуляції поділу клітин. Вплив вірусу посилюється різними фізичними та хімічними факторами. Нині чітко доведено роль вірусів (онковірусів) у розвитку певних пухлин.

Імунологічна теорія

Наймолодша теорія виникнення пухлин. Відповідно до цієї теорії, в організмі постійно відбуваються різні мутації, у тому числі пухлинна трансформація клітин. Але імунна система швидко ідентифікує «неправильні» клітини та знищує їх. Порушення в імунній системі призводить до того, що одна із трансформованих клітин не знищується і є причиною розвитку новоутворення.

Жодна з представлених теорій не відбиває єдину схему онкогенезу. Описані у яких механізми мають значення певному етапі виникнення пухлини, які значимість при кожному виді новоутворення може варіювати у дуже значних межах.

Сучасна поліетиологічна теорія походження пухлин

Відповідно до сучасних поглядів при розвитку різних видів новоутворень виділяють такі причини пухлинної трансформації клітин:

Механічні фактори: часта, повторна травматизація тканин із наступною регенерацією.

Хімічні канцерогени: місцевий та загальний вплив хімічних речовин (наприклад, рак мошонки у сажотрусів при впливі сажі, плоскоклітинний рак легені при тютюнокурінні – вплив поліциклічних ароматичних вуглеводнів, мезотеліома плеври при роботі з азбестом та ін.).

Фізичні канцерогени: УФО (особливо для раку шкіри), іонізуюче опромінення (пухлини кісток, щитовидної залози, лейкози).

Онкогенні віруси: вірус Епстайна-Барр (роль у розвитку лімфоми Беркітта), вірус Т-клітинного лейкозу (роль у генезі однойменного захворювання).

Особливість поліетиологічної теорії ще в тому, що сама дія зовнішніх канцерогенних факторів не викликає розвитку новоутворення. Для виникнення пухлини потрібна наявність і внутрішніх причин: генетичної схильності та певного стану імунної та нейрогуморальної систем.

Пухлинне зростання відноситься до розряду таких загальнопатологічних процесів, розуміння яких вимагає об'єднання зусиль учених-медиків і біологів різних спеціальностей. У останні роки завдяки успіхам молекулярної біології та генетики отримані нові дані про молекулярно-генетичні перебудови в пухлинах. Однак як і раніше питання етіології, патогенезу, морфогенезу та прогресії пухлин залишаються нерозв'язаними. Як і раніше, тут більше запитань, аніж відповідей.

Для зручності подальшого викладу матеріалу необхідно навести грецькі та латинські терміни, які використовуються в літературі як синонім для поняття пухлина - неоплазма (neoplasm), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos); а також для позначення злоякісних пухлин - рак, або карцинома (cancer, carcino-ma), і саркома (sarcoma).

Незважаючи на тривалу історію вивчення проблеми пухлинного зростання, досі не досягнуто єдиного розуміння, що ж таке злоякісна пухлина. R.A.Willis (1967) визначав злоякісну пухлину як "патологічну масу тканини з надмірним, некоординованим зростанням, який зберігається навіть після припинення дії факторів, що його викликають". J.A.Ewing (1940) і H.C.Pilot (1986) в дефініції злоякісної пухлини підкреслювали, що її основною відмінною властивістю є "спадково обумовлене автономне зростання". А.І.Струков і В.В.Серов (1985) дають визначення злоякісної пухлини як "патологічний процес, що характеризується нестримним розмноженням (зростанням) клітин... Автономний, або безконтрольний, зростання - перша основна властивість пухлини ".

ЕпідеміологіяПухлин

Злоякісні пухлини становлять серйозну проблему для людства, будучи однією з головних причин смерті в сучасному суспільстві. Кількість випадків злоякісних пухлин, що реєструються щороку, становить близько 5,9 млн.; з них 2 млн хворих гинуть щороку та 2 млн реєструються знову.

Рівень захворюваності і смертності від неоплазми варіює в різних країнах світу, що пояснюється відмінностями в екологічній обстановці, етнічних звичках і спадковості. Так, рівень смертності від раку шлунка в Японії у 8 разів вищий у порівнянні зі США, у той час як смертність від раку молочної залози та передміхурової залози в Японії становить 1/4 та l/5 від відповідних показників у США.

Злоякісні новоутворення зустрічаються з різною частотою серед різних етнічних груп, що проживають на одній території. У США захворюваність на рак легені серед чорношкірого населення в 2 рази вища, ніж серед білого, що пов'язують з відмінностями у спадковій схильності. Велика група пухлин в дітей віком має явне спадкове походження: ретинобластома, пухлина Вільмса і гепатобла-стома. У сім'ях хворих на дані пухлини виявляють специфічні хромосомні аномалії. Так, розвиток ретинобла-стоми корелює з виявленням делеції хромосоми 13 з втратою р53 гена, що є антионкогеном. Іншим прикладом може бути спадкове захворювання пігментна ксеро-дерма з відомим генетичним дефектом репарації ДНК, при якому ризик розвитку раку шкіри зростає в 1000 разів.

Зі спадковими факторами пов'язують виникнення пухлин при синдромі атаксії-телеангіектазії (висока часто-а лейкозів та лімфом), анемії Фанконі (лейкози), синдромі Блума (лейкози та інші пухлини), множинних ендокринних неоплазій I та II типів. Встановлено, що рак молочної залози, товстої кишки та нирок нерідко реєструється частіше в певних сім'ях, хоча спадкових факторів, які могли б брати участь у передачі цих захворювань, у сім'ях не знайдено.

Відмінності в частоті розвитку тієї чи іншої пухлини часто можуть бути обумовлені не тільки генетичними особливостями певних груп населення, але і відмінностями в їх соціальному статусі. Відомо, що рак легені хворіють частіше люди, які працюють і живуть поблизу шкідливих виробництв, перенесли туберкульоз. Відмінності можуть нівелюватися при зміні умов життя людей. Так, американці японського походження хворіють на рак шлунка з тією ж частотою, що і місцеве населення.

В останні роки в епідеміологічній ситуації щодо захворюваності та смертності від пухлин виявляється ряд тенденцій.

По-перше, намітилося зростання захворюваності та смертності від раку у всіх країнах світу; 50% загиблих від онкологічних захворювань проживали в розвинених країнах. Онкологічні захворювання багато років впевнено займають 2-ге місце у структурі причин смерті після серцево-судинної патології. Оскільки є тенденція до зниження смертності від останніх, то пухлини мають явний шанс стати лідером серед причин смерті в XXI столітті.

По-друге, зростання захворюваності пухлинами реєструється у всіх вікових групах, але найбільше хворих раком складають люди старше 50 років. У цьому пухлини перетворилися на геронтологічну проблему.

По-третє, встановлені статеві відмінності за частотою і структурою захворюваності на злоякісні пухлини між чоловіками і жінками. У середньому захворюваність на неоплазії серед чоловіків у 1,5 разу вища, ніж серед жінок, а у старших вікових групах — більш ніж у 2 рази. У структурі захворювання чоловіків з 1981 р. лідируючі місця займають рак легкого, рак шлунка і товстої кишки. Відзначається деяка стабілізація рівня захворюваності на рак легені та значне зростання захворюваності на рак товстої кишки. У складі захворювання-

ванності жінок перші три місця ділять між собою рак молочної залози, матки і товстої кишки. У Росії ситуація дещо інша. У чоловіків найчастішими є рак легкого, шлунка, шкіри; у жінок – рак молочної залози, пухлини шкіри та рак шлунка.

По-четверте, структура захворюваності і смертності від онкологічних захворювань постійно змінюється у зв'язку з почастішанням одних пухлин і зниженням захворюваності на інші пухлини. У ряді випадків таке зниження захворюваності пов'язане із використанням ефективних профілактичних заходів. Наприклад, у США у зв'язку із забороною на паління і суворим контролем за викидом бензапірену та інших канцерогенних речовин в атмосферу показники захворюваності на рак легені стабілізувалися.

ПРИЧИНИРОЗВИТКУІПАТОГЕНЕЗПухлин

Різні етіологічні фактори, здатні викликати розвиток пухлин, називаються канцерогенними факторами, або канцерогенами. Виділяють три основні групи канцерогенних агентів: хімічні, фізичні (радіаційні) та вірусні. Вважають, що 80—90 % злоякісні пухлини є результатом несприятливого впливу навколишнього середовища. Таким чином, проблема раку може вважатися екологічною проблемою. Процес розвитку пухлин під впливом канцерогенних факторів зветься канцерогенеза. Серед причин розвитку пухлин людини і тварин називаються різні канцерогенні агенти, що лягло в основу побудови безлічі теорій канцерогенезу. Основними є теорія хімічних канцерогенів, фізичних канцерогенів, вірусно-генетична і поліетиологічна теорії. Історичний інтерес представляє дизонтогенетична теорія Ю.Конгейма, або теорія "ембріональних зачатків".

Теорія хімічних канцерогенів Хімічний канцерогенез у людини був вперше описаний J.Hill, який спостерігав розвиток поліпозу слизової оболонки носа у людей, що вдихали надмірні кількості ліків, і Sir Percival Patt (1775), що описали рак мошонки сажотрусів. З того часу описано понад 1000 хімічних канцерогенних речовин, з яких лише 20, як було доведено, ініціюють пухлини людини. Хоча основні дослідження в галузі хімічного канцерогенезу проводяться на лабораторних тварин і в клітинних культурах, проте є спостереження пухлин людини, розвиток яких обумовлено впливом хімічних канцерогенів. Яскравими прикладами можуть служити професійні пухлини — рак сечового міхура.

у працюючих з аніліновими барвниками, рак легені у людей, що контактують з азбестом, рак печінки працівників полівініл-хлоридного виробництва та ін.

Канцерогенні агенти поділяються на дві великі групи: генотоксичні та епігенетичні в залежності від їх здатності взаємодіяти з ДНК.

До генотоксичним канцерогенамвідносяться поліциклічні ароматичні вуглеводні, ароматичні аміни, ніт-роз'єднання і ін.

Частина генотоксичних канцерогенів може безпосередньо взаємодіяти з ДНК, тому вони називаються прямими.Інші ж повинні зазнати хімічних перетворень у клітинах, в результаті яких вони стають активними, набувають електрофільності, можуть концентруватися в ядрах клітин і взаємодіяти з ДНК. Ці генотоксичні канцерогени називаються непрямими.Активація непрямих генотоксичних канцерогенів відбувається за участю ряду ферментних систем клітини, таких як монооксигеназна ферментна система, основним діючим компонентом якої є цитохром Р-450-гемопротеїд, епоксидгідратази, а також трансферази, що каталізують реакції кон'югації канцерогенних речовин. Активовані метаболіти реагують з різними ділянками ДНК. викликаючи алкілування її основ — аденіну, гуаніну, цитидії та тимідину. Освіта 0 6 -алкілгуаніну може призводити до точкових мутацій в геномі клітини. Названі фер-ментні системи виявлені в клітинах печінки, бронхіального, шлункового, кишкового та ниркового епітелію та інших клітинах.

Епігенетичні канцерогенипредставлені хлорорганічними сполуками, імунодепресантами та ін. Вони не дають позитивних результатів у тестах на мутагенність, проте їх введення викликає розвиток пухлин.

Походження хімічних канцерогенів може бути екзо-і ен до генним. Відомими ендогенними канцерогенами вважаються холестерин, жовчні кислоти, амінокислота, триптофан, деякі стероїдні гормони, пероксиди ліпідів. Накопичення ендогенних канцерогенів в організмі можуть сприяти деякі захворювання, а також хронічні гіпоксичні стани.

Хімічний канцерогенез має багатоступеневий характер і протікає кілька стадій: ініціації, промоції та прогресії пухлини. Кожна зі стадій вимагає спеціальних етіологічних факторів і відрізняється морфологічними проявами. У стадію ініціаціївідбувається взаємодія генотоксичного канцерогену з геномом клітини, що викликає його перебудову. Однак для злоякісної трансформації цього буває недостатньо. Остання забезпечує

ся дією ще одного ушкоджуючого агента, що викликає додаткові перебудови в геномі. Клітина малігнізується, починає безконтрольно ділитися. Речовина, що визначає початок стадії промоції, називається промотором. У якості промоторів нерідко застосовуються епігенетичні канцерогени, а також речовини, які не є самі по собі канцерогенами. Ефект хімічних канцерогенів залежить від тривалості введення та дози, хоча немає тієї порогової мінімальної дози, при якій канцерогенний агент може вважатися безпечним. Крім того, ефект від дії різних хімічних канцерогенів може підсумовуватися.

Про пухлинної прогресіїговорять за наявності нестримного зростання пухлини.

Узагальнюючи дані щодо хімічного канцерогенезу, слід наголосити, що для реалізації своєї дії хімічні канцерогени повинні впливати на ядерну ДНК і викликати її пошкодження.

Теорія фізичних канцерогенівДо фізичних канцерогенів відносяться три групи факторів: сонячна, космічна і ультрафіолетова радіація; іонізуюча радіація та радіоактивні речовини.

1. Космічна, сонячна (у тому числі ультрафіолетова)радіація,мабуть, є найпоширенішим канцерогенним фактором, з яким доводиться контактувати людині. Є переконливі експериментальні докази і клінічні спостереження канцерогенного ефекту сонячної радіації. Відомі факти про схильність до розвитку мсланом жителів навколоекваторіальних регіонів, що особливо володіють білою шкірою з низьким рівнем синтезу меланіну, який є екраном, що захищає клітини шкіри від мутагенного впливу ультрафіолетових променів. Мутагенна дія цих променів підтверджується також спостереженнями за хворими на пігментну ксеродерму, що мають генетичний дефект ферментів, які здійснюють репарацію ДНК. У результаті видалення мутованих ділянок ДНК не відбувається, що призводить до появи малігнізованих клітин і частого розвитку у цих хворих на рак шкіри.

На особливу увагу заслуговує питання про розвиток пухлин під дією як іонізуючою,так і неіонізуючої радіації.Актуальність цієї проблеми стала особливо високою у другій половині XX століття у зв'язку з атомним бомбардуванням Хіро-Сими та Нагасакі, ядерними випробуваннями та аваріями на атомних електростанціях (АЕС).

Епідеміологічні дані, що підтверджують канцерогенний вплив іонізуючої радіації, стосуються використання рентгенівських променів у медицині, роботи з радіоактивними джерелами в промисловості іспостереження за особами, які пережили атомне бомбардування та аварії на АЕС.

Використання рентгенівських променів у медицині мало не лише позитивні наслідки. На початку застосування рентгенівських променів лікарі не використовували захисні засоби, а пацієнтам призначали необґрунтовано високі дози опромінення. Тоді-то і була зареєстрована висока частота розвитку злоякісних пухлин рук у рентгенологів, а потім лейко-клик у пацієнтів, які отримували опромінення хребта та кісток тазу з приводу анкілозуючого спондиліту. В останні роки описано почастішання розвитку злоякісних пухлин у дітей, матері яких проходили рентгенівське дослідження тазу під час вагітності. Хоча ці результати і викликають суперечки, проте добре відомо, що тканини плода мають особливо високу чутливість до рентгенівського опромінення.

Професійний рак легені, викликаний вдиханням радіоактивного газу радону, був вперше описаний у шахтарів ура-нових копалень. Саркома кісток у робочих, що розмальовують цифербласти годинників люмінесцентними барвниками, також пов'язана з накопиченням в кістках радіоактивних частинок. Є суперечливі дані про більш високу частоту розвитку лей-козів у людей, які живуть поблизу підприємств, що обробляють відходи ядерного палива.

Радіаційні катастрофи, такі як атомне бомбардування японських міст під час Другої світової війни, ядерні випробування на полігонах в області Семипалатинська і Маршаллових островів, а також аварія 1986 р. на Чорнобильській АЕС, призвели до різкого зростання кількості онкологічних захворювань серед постраждалого населення. У кілька разів збільшилася частота розвитку лейкозів і солідних пухлин, насамперед щитовидної залози, особливо серед дітей. Поразка щитовидної залози пов'язується з вибірковим накопиченням в її тканині радіоактивного йоду, що утворюється в ході ядерних ланцюгових реакцій.

Стає ясним, що канцерогенна дія радіації може підсумовуватися з дією інших канцерогенних агентів - хімічними та вірусними. Крім того, як було показано в експериментах, радіація може активувати віруси (наприклад, вірус мієлоїдної лейкемії мишей).

■ Слід підкреслити, що як і хімічні канцерогени, фізичні канцерогенні агенти реалізують канцерогенну дію через пошкодження ДНК геному клітин.

Вірусно-генетична теорія.Основоположником теорії з права вважається Л.А.Зильбер (1968). Згідно з цією теорією, ряд пухлин може розвинутися під дією особливих вірусів, які називаються онкогенними вірусами. Перші експерименти за доказом ролі вірусів у розвитку пухлин ставилися з використанням безклітинних фільтратів з тканини неоплазми, які викликали розвиток пухлин у тварин-реципієнтів. Таким способом V.Ellerman та O.Bang (1908) вперше вдалося викликати лейкоз у курей. Перший онкогенний вірус був описаний в 1911 р. експериментатором-патологом Рокфелеровского інституту Pyeton Rous як агент, що фільтрується, здатний викликати розвиток саркоми у курей. За дане відкриття P. Rous через 55 років у 1968 р. був удостоєний Нобелівської премії. У 30-х роках G.Bittner відкрив вірус раку молочної залози мишей, a R.E.Shope — вірус папіломи кролика. Після цих основних досліджень кількість робіт з ідентифікації онкогенних вірусів стала лавиноподібно зростати. Донедавна вірусний канцерогенез вважався властивим лише тваринам. В останні десятиліття отримані дані про значення вірусів і в розвитку деяких пухлин людини: африканської лімфоми Беркітта, або лімфоми Бсркітта (ДНК-вірус Епштейна-Барра), назофарингеальна карцинома (вірус ДНК-епштейна-Барра) раку шкіри статевих органів (ДНК-містить па-пілома-вірус), деякі види Т-клітинних лейкозів і лім-фом (РНК-вірус HLTV I) та ін. Онкогсні віруси відносяться до сімейств ДНК-і РНК-вірусів.

ДНК-місткі онковірусимістять дві групи генів: перша група - гени, необхідні для реплікації вірусу, друга група - гени структурних білків вірусу. ДНК-содержащие онковіруси вбудовуються або повністю, або частково в геном клітини-господаря і в переважній більшості випадків викликають загибель цієї клітини. Основний механізм смерті інфікованої клітини обумовлений руйнуванням її мембрани в момент виходу вірусних частинок. Висловлюється припущення, що при попаданні ДНК-місткого онковіруса в чутливі клітини тільки в одному з мільйонів випадків виникає злоякісна трансформація клітини. До ДНК-вікові відносяться аденовірус, віруси групи герпесу, паповаві-руси, вірус вітряної віспи і вірус гепатиту В. Віруси даної групи значно частіше викликають різні інфекційні хвороби, ніж пухлинний ріст.

РНК-содержащі онковірусивідносяться до ретровірусів та за винятком вірусів імунодефіциту людини та гепатиту С, не призводять до розвитку інфекційних захворювань. Багато хто з ретровірусів існують в організмі господаря роками, не викликаючи при цьому в ньому жодних патологічних явищ. Всі РНК-содержащіе онковіруси поділяють на швидко-і повільно-трансформуються. Геном РНК-вірусів має обов'язково три групи генів: gag - кодують білки вірусу, pol - кодують зворотну транскриптазу, необхідну для синтезу на РНК вірусної ДНК, яка повністю або частково вбудовується в геном клітини-господаря, env - кодують білки вірусного капсиду. Інфікована вірусом клітина не гине, оскільки РНК-віруси залишають її в основному шляхом відбрунькування без руйнування клітинної мембрани, і це робить РНК-віруси дуже ефективними у відношенні трансформації клітин. В даний час відомо безліч онкогенних ретровірусів, що викликають розвиток сарком, лейкозів та солідних пухлин у тварин та людей.

У 1976 р. у ретровірусі саркоми Рауса виявили перший ген, відповідальний за злоякісну трансформацію клітини. Це був src-онкоген. Експериментально було встановлено, що віруси саркоми Рауса, позбавлені src-онкогену, не здатні викликати розвиток пухлини. В даний час вже відомо понад 100 генів вірусів, відповідальних за розвиток пухлин, які називають вірусними онкогенами. Трансфекція вірусних онкогенів у клітини призводить до їх злоякісної трансформації.

Поліетіологічна теорія канцерогенезу.Ця теорія об'єднує всі інші, оскільки пухлини - це безліч різних хвороб, у розвитку кожної з якої можуть брати участь різні етіологічні фактори. Крім того, ефект усіх відомих канцерогенів може підсумовуватися і посилюватися.

Досягнення експериментальної та клінічної онкології XX століття дозволили встановити, що розвиток пухлин є результатом виникнення мутацій у соматичних клітинах, що відбуваються при пошкодженні молекул ДНК. Цей висновок підтверджується трьома групами фактів: 1) наявністю кореляцій певних хромосомних мутацій з деякими типами пухлин; 2) розвитком пухлинного фенотипу в клітинах при трансфекції в них онкогенних вірусів; 3) виявленням мутагенних властивостей у більшості відомих канцерогенних агентів.

КЛІТИННІОНКОГЕНИ, АНТИОНКОГЕНИ

ІСУЧАСНІПОДАННЯПроКанцерогенез

Розглядаючи різні теорії етіології пухлин, дивуєшся тому факту, що різноманітні канцерогенні агенти, що відрізняються за механізмами своєї дії, призводять до одного і того ж результату - розвитку пухлин, основними властивостями яких є нерегульований зростання з порушеною диференціюванням клітин. Пояснення цього феномену було

дано лише в останні десятиліття завдяки відкриттю клітинних онкогенів та антионкогенів. Сучасне уявлення про канцерогенез зв'язується з можливістю різних канцерогенних агентів викликати такі пошкодження геному клітин, які супроводжуються активацією клітинних онкогенів та/або інактивацією антионкогенів (схема 33). Зв'язок канцерогенезу з даними генами клітин не випадкова, оскільки саме ці гени можуть запускати поділ клітин, беруть участь у контролі їхньої проліферації та диференціювання.

1976 р. Stechellen та співавт. у птахів, а 1978 р. Spector і співавт. У ссавців виявили ділянку ДНК, гомологічний вірусним онкогенам. В активному стані такі ділянки отримали назву клітинних онкогенів,у неактивному - протоон-когенів.Протоонкогени – це нормальні гени клітин. У зрілих тканинах вони, як правило, неактивні. Активація протоонко-генів та перетворення їх на клітинні онкогени відбувається при пухлинному зростанні, а також у процесі ембріогенезу. Деякі з клітинних онкогенів активуються також при проліферації диференціювання клітин в осередках репаративної регенерації.

Клітинні онкогени кодують синтез білків, які називаються онкобілками, або онкопротеїнами. Слід зазначити, що всі відомі в даний час онкобілки беруть участь у передачі мітогенетичних сигналів від клітинної мембрани до ядра до певних генів клітин. Це означає, що більшість факторів росту та інших цитокінів тією чи іншою мірою можуть взаємодіяти з онкобілками.

за функціональної активності та структурної подібності з елементами сигнального мітогенетичного ланцюжкавсі онко-білки можуть бути поділені на такі групи: - онкобілки - гомологи факторів росту (c-sis, int-r, k-fgt та ін); - онкобілки - голомоги рецепторів до факторів росту (с-еrbВ, c-erbA та ін);

- онкобілки, пов'язані з роботою рецепторів, - аналоги G-білка (c-ras) та протеїнкіназні білки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);

- онкобілки, що передають ростові сигнали на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc та ін).

Щоб стимулювати проліферацію клітин, прото-онкогсны повинні перетворитися на клітинні онкогени. Відомі чотири основні механізми активації протоонкогенів: -інсерційна активація - активація під дією вбудованих в геном генів (вірусних);

- активація при транслокації ділянки хромосоми з вбудованим у нього протоонкогеном;

- активація шляхом ампліфікації (множення копій) протоон-когену;

Активація при точкових мутаціях протоонкогенів (див. схему 33).

Інсерційна активація відбувається за участю РНК- і рідше ДНК-вірусів, які можуть вбудовуватися в геном клітини і своїми генами модулювати активність прилеглих клітинних генів, серед яких можуть виявитися протоон-когени. Ретровіруси можуть бути носіями вірусного онкогену, або енхансеру, що виконує роль активатора онкогенів.

Транслокація ділянок хромосом у клітинах може призводити до контакту протоонкогенів із сильними енхансерами, як це відбувається при лімфомі Беркітта та хронічному мієлолейкозі людини.

При лімфомі Беркітта спостерігається реципрокна транслокація ділянок хромосом 8 і 14. В результаті ділянка хромосоми 8q24, що містить c-mic, транслокується на ділянку хромосом 14 14q32, в зону дії гена важких ланцюгів імуноглобулінів. У 10% випадків відбувається інший варіант реципрокної транслокації з вбудовуванням ділянки 8q24, що несе c-myc в хромосому 2, поблизу генів легких ланцюгів імуноглобулінів. Активні гени імуноглобулінів виступають у ролі енхансерів по відношенню до клітинного онкогену с-тус.

Хронічний мієлоїдний лейкоз людини характеризується специфічним генетичним дефектом - наявністю філадель фінської хромосоми, яка утворюється в результаті реципрок-ної транслокації між хромосомами 9 і 22. Ділянка хромосоми 9, несучий протоонкоген с-abl, де виявляється на фрагмент -гібрид c-abl-bcr, білковий продукт якого має тирозиназну активність.

Ампліфікація клітинного онкогену проявляється у збільшенні числа його копій і може захоплювати як окремі гени, і цілі ділянки хромосом. При цьому можуть з'являтися додаткові дрібні хромосоми. Ампліфікація описана для с-тус і c-ras сімейств онкогенів клітин при раку легені, сечового міхура, товстої кишки, підшлункової залози. Ампліфікація N-myc знайдена в людському нейробластомі в 38% випадків і корелює з поганим прогнозом життя хворих. Ампліфікація c-neu, онкобілок якого гомологічний рецепторам до епідермоїдного фактора росту, є поганим прогностичним фактором при раку молочної залози. Накопичення в клітинах карциноми онкобілка c-neu призводить до посиленого зв'язування ростових факторів, які синтезуються самими ж пухлинними клітинами (ФНП-а), що стимулює зростання пухлини за ауто-криновим механізмом.

Антионкогени,або гени— супресори раку.У геномі клітин виявляються гени, які, навпаки, гальмують проліферацію клітин і мають антионкогенну дію. Втрата клітиною таких генів може призводити до розвитку раку. Найбільш вивченими антионкогенами є р53 і Rb (retinoblas-toma gene). Втрата Rb виявляється в рідко зустрічається дитячої пухлини ретинобластоми (частота ретинобластоми 1 на 20 000 дітей). 60% ретинобластом розвиваються спорадично, а 40 % описуються як спадкові пухлини з аутосомно-до-мінантним типом спадкування. У випадках спадкового дефекту Rb нормальний ген відсутній лише на одній алелі. Друга алель залишається збереженою, тому пухлина може розвинутися тільки при одночасному пошкодженні другого збереженого гена Rb. У випадку ретинобластоми, що спонтанно розвинулася, втрата Rb зачіпає відразу обидва алелі.

Молекулою 1995 названий ген-супресор р53. Існують дві форми антионкогену р53: "дика" (незмінена) і мутована. У пухлинних клітинах при багатьох типах раку виявляється накопичення мутованої або "дикої" форми р53 у надлишковій кількості, що надає негативну дію на регуляцію клітинного циклу, у зв'язку з чим клітина набуває здатність до посиленої проліферації.

Регуляція проліферативної активності клітини за допомогою р53 здійснюється через посилення або ослаблення апоптозу (див. лекцію 8 "Некроз" загального курсу). Активація р53 на фоні активації клітинних онкогенів c-fos та с-myc призводить до смерті пухлинних клітин, що спостерігається при дії на пухлину хіміопрепаратів та радіації. Мутації р53 або інактивація його іншими способами на тлі посилення експресії c-fos, c-myc та bcl-2, навпаки, закінчуються посиленням проліферації клітин та злоякісною трансформацією.

ПАТОГЕНЕЗЗЛОЯКІСНИХПухлин

Патогенез злоякісних пухлин у загальних рисах може бути представлений як стадійний процес, що складається з наступних етапів:

І зміни в геномі соматичної клітини під дією різних канцерогенних агентів і в ряді випадків за наявності певних спадкових змін геному.

2. Активація клітинних онкогенів та супресія антионкоге-
новий.

3. Експресія клітинних онкогенів, порушення продукції
регуляторних генів

4. Злоякісна трансформація клітин із придбанням
здатність до автономного зростання.

ОСНОВНІВЛАСТИВОСТІПухлин

Залежно від ступеня зрілості, темпів зростання, характеру зростання, здатності давати метастази і рецидивувати розрізняють два типи пухлин: доброякісні та злоякісні.

Доброякісні пухлини побудовані зі зрі-

лих диференційованих клітин, мають повільне експансивне зростання з формуванням капсули з сполучної тканини на кордоні з навколишньою нормальною тканиною (зростання пухлини самої в собі), не рецидивують після видалення, не дають метастазів. Назви доброякісних пухлин утворюються з кореня назви вихідної тканини з додаванням закінчення "ома". Злоякісні пухлини побудовані з частково або зовсім недиференційованих клітин, ростуть швидко, проростаючи навколишні тканини (інфільтруючий ріст) і тканинні структури (інвазивний ріст), можуть рецидивувати і метастазувати. Злоякісні пухлини з епітелію називаються раком,або карциномою,з похідних мезенхімної тканини саркоми.При розборі закономірності пухлинного зростання нам доведеться постійно порівнювати ці два типи неоплазми.

Основними властивостями пухлин є автономне зростання, наявність атипізму, здатність до професії та метастазування.

Автономне зростання пухлини.Характеризується відсутністю

контролю за проліферацією та диференціюванням клітин зі сторони організму-пухлини. Це зовсім не означає, що пухлинні клітини перебувають у якомусь проліферативному хаосі. В дійсності клітини пухлин переходять на ауток-ринньщ або паракринный механізм регулювання свого зростання.

При аутокринній стимуляції росту пухлинна клітина сама продукує фактори росту або онкобілки, - аналоги факторів росту, а також рецептори, або онкобілки, - аналоги рецепторів факторів росту. Так відбувається, наприклад, у дрібноклітинному раку легені, клітини якого продукують ростовий гормон

бомбезин та одночасно рецептори до нього. При цьому відбувається і паракринная стимуляція, оскільки бомбезин може взаємодіяти.

модіювати і з сусідніми клітинами. Яскравим прикладом пара-кринової стимуляції пухлини може бути продукція інсуліно подібного фактора росту-2 фібробластами строми раку легені. При цьому фактор росту взаємодіє з рецепторами на ракових клітинах та стимулює їх проліферацію. Автономне зростання пухлини виявляється у втраті контактного гальмування та імморталізації (придбання безсмертя) пухлинних клітин, що можна пояснити переходом клітин на аутокринний і паракринный шляху регулювання свого зростання.

Автономність пухлини носить відносний характер, по-

Скільки пухлинна тканина постійно отримує від організму різні поживні речовини, кисень, гормони, цитокіни, що приносяться зі струмом крові. Крім того, вона зазнає впливу імунної системи та прилеглої навколишньої непухлинної тканини.

Таким чином, автономність пухлини слід розуміти не як повну незалежність пухлинних клітин від організму, а як набуття пухлинними клітинами здатності до самоврядування.

У злоякісних пухлинах автономне зростання виражене значною мірою, і вони ростуть швидко, проростаючи прилеглі нормальні тканини. У доброякісних пухлинах автономне зростання виражене вкрай слабо, деякі з них піддаються регуляторним впливом, повільно ростуть, не проростаючи сусідні тканини.

Атипізм пухлини.Термін "атипізм" походить від грец. atypicus-відхилення від норми. Крім терміну "атипізм", використовуються також такі поняття, як "анаплазія" (повернення до ембріонального етапу розвитку) та "катаплазія" (уподібнення ембріональної тканини). Останній термін коректніший, оскільки

при пухлинному зростанні ніякого повернення до ембріональної тканини не відбувається, хоча багато властивостей пухлинної тканини зближують її з ембріональною. У пухлинах виділяють 4 види атипізму: морфологічний, біохімічний, антигенний та функціональний.

Морфологічний атипізм.Він також носить назву "атипізм структури пухлини" і виражається в тому, що тканина пухлини не повторює будову аналогічної зрілої тканини, і клітини пухлини можуть бути не схожі на зрілі клітини того ж походження.

Морфологічний атипізм представлений двома варіантами: тканинним та клітинним. Тканинний атипізм виявляється у зміні співвідношення між паренхімою та стромою пухлини, частіше з переважанням паренхіми; зміною величини і форми тканинних структур з появою потворних тканинних утворень різної величини. Клітинний атипізм полягає у появі поліморфізму клітин як за формою, так і за величиною, укрупнення в клітинах ядер, що мають часто зрізані контури, збільшенні ядерно-цитоплазматичного співвідношення на користь ядра, появі великих ядерців. У результаті патологічних мітозів в пухлинних клітинах виявляються клітини з гіперхромними ядрами, гігантськими ядрами, багатоядерні клітини і фігури патологічних мітозів.

При електронно-мікроскопічному дослідженні клітинний атипізм пухлинної клітини проявляється також змінами структури ядра з маргінацією хроматину та наявністю гетерохро-матину, зменшенням кількості ядерних пір, що може сприяти роз'єднанню ядра та цитоплазми пухлинної клітини. Крім того, на ультраструктурному рівні стає чітко видно ступінь втрати специфічної диференціювання пухлинної клітини.

Злоякісним пухлинам притаманні обидва типи морфологічного атипізму. Є певна позитивна кореляція між ступенем їх вираженості та злоякісністю пухлини. Доброякісним пухлинам властивий тільки тканинний атипізм, оскільки вони побудовані з зрілих, диференційованих клітинних елементів.

Біохімічний атипізм.Виявляється в метаболічних змінах в пухлинній тканині. Усі перебудови метаболізму в пухлини спрямовані на забезпечення її зростання та пристосування до відносного дефіциту кисню, що виникає при швидкому зростанні неоплазми. У пухлинних клітинах реєструється посилений синтез онкобілків, факторів росту та їх рецепторів, зменшення синтезу і вмісту гістонів, синтез ембріональних білків і рецепторів до них, перетворення пухлинних клітин на факультативні анаероби, зниження вмісту цАМФ. Біохімічний атипізм може вивчатися за допомогою морфологічних методів – гісто- та імуногістохімічних. тому його ще називають гістохімічним атипізмом.

Антигенний атипізм.Г.І.Абелєв (1963-1978) виділяє в пухлинах 5 типів антигенів:

Антигени вірусних пухлин, які ідентичні будь-яких пухлин, викликаних даним вірусом;

Антигени пухлин, спричинених канцерогенами;

Ізоантигени трансплантаційного типу - пухлиноспеці-фіческіе антигени;

Онкофетальні антигени - ембріональні антигени (а-фетопротеїн, раковоембріональний антиген та ін);

Гетероорганні антигени.

Наявність пухлиноспецифічних антигенів доводиться як експериментальними, так і клінічними даними. Експериментально показано можливість відторгнення пухлинного трансплантата організмом тварини-реципієнта імбредних ліній мишей, що виключає можливість відторгнення за рахунок конфлікту в антигенах гістосумісності. Іншим доказом є виявлення серед клітин запального інфільтрату в пухлинах цитотоксичних Т-лімфоцитів, які здатні взаємодіяти з клітиною-мішенню тільки за наявності комплементарне™ за системою головного комплексу гісто-сумісності. Аналогічні Т-клітинні інфільтрати були виявлені у меланомах. У пухлинах людини пухлиноспецифічні антигени виявлені лише в поодиноких неоплазмах — меланомі, нейробластомі, лімфомі Беркітта, остеогенній саркомі, раку товстої кишки, лейкозах. Ідентифікація цих антигенів імунологічними та імуногістохімічними методами широко використовується в діагностиці даних пухлин.

Таким чином, можна зробити висновок, що антигенний атипізм пухлин проявляється в утворенні пухлиноспецифічних антигенів, онкофетальних антигенів, а також у втраті деякими пухлинами антигенів гістосумісності, тканеспецифиче-ських антигенів, що призводить до розвитку антигенонега.

Функціональний атипізм.Характеризується втратою пухлинними клітинами спеціалізованих функцій, властивих аналогічним зрілим клітинам, та/або появою нової функції, не властивої клітинам даного типу. Наприклад, клітини низькодиференційованого скирозного раку шлунка припиняють продукувати секрет і починають посилено синтезувати колаген згроми пухлини.

Прогресія пухлини.Теорія прогресії пухлин розроблена на L.Foulds (1969) на основі даних експериментальної онкології. Відповідно до теорії про пухлинну прогресію, відбувається постійний стадійний прогресуючий зростання пухлини з проходженням пухлиною ряду якісно відмінних стадій. При цьому проявляється автономність не тільки зростання, але і всіх інших ознак пухлини, як вважав сам автор теорії. З останньої точки зору важко погодитися, оскільки злоякісність пухлини завжди має матеріальну базу у вигляді існування активного синтезу певних онкобілків, факторів росту, їх рецепторів, що накладає відбиток на прояви морологічного атипізму пухлини і використовується в прогнозуванні життя онкологічних хворих.

Положення ж про те, що пухлина постійно змінюється і при (тому відбувається прогресія, як правило, у бік підвищення її злоякісності, одним з проявів якої є розвиток метастазів, справедливо і буде детальніше розглянуто в лекції 21 "Морфологічна характеристика, мор- фогенез та гістогенез пухлин".

Пухлина, новоутворення, бластома(від грец. blasto - паросток) - патологічний процес, що характеризується нестримним розмноженням (зростанням) клітин; при цьому порушення росту та диференціювання клітин обумовлені змінами їхнього генетичного апарату.

Морфогенез пухлин:теорії - стрибкоподібнийі стадійнийтрансформації.

Теорія стрибкоподібної трансформації:відповідно до цієї теорії пухлина може розвинутися без попередніх змін тканин.

Стадії морфогенезу злоякісних пухлин:

Стадія передпухлини - гіперплазії та передпухлинної дисплазії;

- стадія неінвазивної пухлини (рак дома);

Стадія інвазивного зростання пухлини;

Стадія метастазування.

Існують доброякісні пухлини, які можуть трансформуватися у злоякісні (аденоматозні поліпи, аденоми та папіломи, в яких розвиваються фокуси малігнізації), і є доброякісні пухлини, які ніколи не трансформуються у злоякісні.

Передпухлинна дисплазія. Розвитку пухлин передують передпухлинні процеси.До передпухлинних процесів відносять диспластичні процеси,які характеризуються розвитком змін у паренхіматозних та стромальних елементах. Основними морфологічними критеріями вважають поява ознак клітинного атипізмув паренхімі органа при збереження структури тканини. При дисплазії епітелію виявляються поліморфні епітеліальні клітини з гіперхромними ядрами та фігурами мітозів, потовщується базальна мембрана, з'являються лімфоїдні інфільтрати.

Стадія неінвазивної пухлини. Прогресування дисплазії пов'язують із додатковими впливами, що ведуть до генетичних перебудов та злоякісної трансформації. В результаті виникає малігнізована клітина, яка ділиться, формуючи вузол (клон) із собі подібних клітин, харчуючись за рахунок дифузії поживних речовин з тканинної рідини прилеглих нормальних тканин і не проростаючи в них. На цій стадії пухлинний вузол немає ще своїх судин. У разі раку стадія росту пухлини "самої в собі" без руйнування базальної мембрани і без утворення строми та судин називається стадією раку на місці - cancer in situ, і виділяється у самостійну морфогенетичну стадію. Тривалість перебігу цієї стадії може досягати 10 років і більше.

Стадія інвазивної пухлини. Характеризується появою інфільтруючого зростання.У пухлини з'являються судинна мережа (якщо судина менше 3 мм, то пухлина не росте), строма, межі з прилеглою непухлинною тканиною відсутні за рахунок проростання в неї пухлинних клітин. Інвазія пухлини протікає у три фази:

1) Перша фаза інвазії пухлини характеризується ослабленням контактів між клітинами, зменшення кількості міжклітинних контактів, зниження концентрації деяких адгезивних молекул.

2) У другій фазі пухлинна клітина секретує протеолітичні ферменти та їх активатори, які забезпечують деградацію екстрацелюлярного матриксу, звільняючи цим пухлини шлях для інвазії. В той же час

3) У третій фазі інвазії пухлинні клітини мігрують у зону деградації, а потім процес повторюється знову.

Стадія метастазування. Поширення пухлинних клітин із первинної пухлини в інші органи з лімфатичних, кровоносних судин, периневрально, імплантаційно.

ГІСТОГЕНЕЗ ПУХЛИН

Процес розвитку пухлин під впливом канцерогенних факторів зветься канцерогенезу. Етіологічні чинники, здатні спричинити розвиток пухлин, називаються канцерогенними факторами (канцерогенами).

Виділяють 3 основні групи канцерогенних агентів: хімічні, фізичні (радіаційні) та вірусні. 80-90 % злоякісні пухлини є результатом несприятливого впливу навколишнього середовища.

Хімічний канцерогенез протікає у кілька стадій: ініціації, промоції та прогресії пухлини.У стадію ініціаціївідбувається взаємодія генотоксичного канцерогену з геномом клітини, що спричиняє його перебудову. Клітина малігнізується, починає безконтрольно ділитися. Речовина, що визначає початок стадії промоції, називається промотором (канцерогени повинні впливати на ядерну ДНК та викликати її ушкодження). Про пухлинної прогресіїговорять за наявності нестримного зростання пухлини.

Злоякісні пухлини побудовані з частково або зовсім недиференційованих клітин, швидко ростуть, проростаючи навколишні тканини (інфільтруючий ріст) і тканинні структури (інвазивний ріст), можуть рецидивувати і метастазувати. Злоякісні пухлини з епітелію називаються раком,або карциномою,з похідних мезенхімної тканини - саркоми.

Основними властивостями пухлин є автономне зростання, наявність атипізму, здатність до прогресії та метастазування.

Трансформації може піддаватися тільки соматична клітина, що проліферує (полі- або уніпотентні клітини).

Пухлинна клітина здатна повторювати у збоченій формі ознаки диференціювання, закладені в клітині-попередниці, з якої вона виникла.

3.Диференціювання пухлинних клітин залежить від рівня малігнізації клітини-попередниці та від рівня блоку диференціювання. Доброякісні пухлинирозвиваються при трансформації уніпотентних клітин-попередниць із низьким блоком диференціювання, тому вони побудовані із зрілих клітинних елементів. Злоякісні пухлинихарактеризуються меншим рівнем диференціювання їх клітин, що пов'язується з їх розвитком із поліпотентних клітин-попередниць та наявністю високого блоку диференціювання. Чим вище рівень малигнізації і рівень блоку диференціювання, тим менш диференційована злоякісна пухлина, що виникає.

Як гісто- та цитогенетичних маркерів пухлинних клітин можуть використовуватися " пухлинні маркери"(Фактори зростання, рецептори, онкобілки, адгезивні молекули, ферменти, рецепторів та адгезивних молекул).

Дисплазія– це порушення проліферації та диференціювання епітелію з розвитком клітинної атипії(різна величина і форма клітин, збільшення розмірів ядер, збільшення числа мітозів та їх атипія) та порушенням гістоархітектоніки(Втрата полярності епітелію, його гісто-і органоспецифічності).

Виділяють 3 ступені дисплазії: легку, помірну та важку(характеризують передраковий стан). Тяжку дисплазію важко відрізнити від карциноми.in situ("рак на місці").

Морфологічний атипізм(Атипізм структури пухлини) виражається в тому, що тканина пухлини не повторює будову аналогічної зрілої тканини, і клітини пухлини можуть бути не схожі на зрілі клітини того ж походження.

Морфологічний атипізм представлений двома варіантами: тканинним та клітинним.

Тканинний атипізм: -виражається у зміні співвідношення між паренхімою та стромою пухлини, частіше з переважанням паренхіми;

Зміною величини та форми тканинних структур з появою потворних тканинних утворень різної величини.

Клітинний атипізм: з'являється поліморфізм клітин (за формою і за величиною), - укрупнення в клітинах ядер, що мають часто порізані контури, - збільшення ядерно-цитоплазматичного співвідношення на користь ядра, поява великих ядер. В результаті патологічних мітозів у пухлинних клітинах виявляються клітини з гіперхромними ядрами, гігантськими ядрами, багатоядерні клітини та фігури патологічних мітозів.

58 ПОНЯТТЯ ПУХЛИНОЇ ПРОГРЕСІЇ. ІМУННИЙ ВІДПОВІДЬ ОРГАНІЗМУ НА ПУХЛИНУ. ЗНАЧЕННЯ БІОПСІЇ В ОНКОЛОГІЇ. У 1969 р. Л. Фулдс виходячи з даних експериментальної онкології створив теорію прогресії пухлин. Згідно з цією теорією, пухлина розглядається як освіта, що безперервно прогресує через якісно відмінні стадії, під якими маються на увазі успадковані зміни незворотного характеру одного або декількох ознак, що виявляються. Придбання пухлинних властивостей відбувається стадійно, в результаті зміни однієї популяції клітин інший шляхом відбору клітинних клонів або мутації пухлинних клітин. Так створюється основа для дедалі більшої автономності клітин та максимальної пристосованості їх до середовища.

На антигени пухлинних клітин (пухлинні антигени) виникають обидві форми імунної відповіді: гуморального з появою антитіл і клітинного з накопиченням Т-лімфоцитів-кілерів, сенсибілізованих проти пухлинних клітин. Протипухлинні антитіла не тільки захищають організм від пухлини, але й можуть сприяти її прогресуванню, володіючи ефектом посилення (enhancement-феномен). Лімфоцити та макрофаги при контакті з пухлинними клітинами можуть чинити на них цитолітичний або цитотоксичний вплив. Крім того, макрофаги та нейтрофіли здатні викликати цитостатичний ефект, в результаті якого в пухлинних клітинах знижується синтез ДНК та мітотична активність. Таким чином, протипухлинний імунний захист подібний до трансплантаційного імунітету.

1. Властивість пухлини

Пухлина (інші назви: новоутворення, неоплазма, бластома) - це патологічна освіта, що самостійно розвивається в органах і тканинах, що відрізняється автономним зростанням, поліморфізмом та атипією клітин.

Пухлина - це патологічна освіта, що самостійно розвивається в органах і тканинах, що відрізняється незалежним зростанням, різноманітністю та незвичайністю клітин.

Пухлина в кишечнику (видні складки) може виглядати як виразка (показана стрілочками).

Властивості пухлин (3):

1. автономність (незалежність від організму): пухлина виникає тоді, коли 1 чи кілька клітин виходять з-під контролю організму та починають прискорено ділитися. При цьому ні нервова, ні ендокринна (залізи внутрішньої секреції), ні імунна система (лейкоцити) впоратися з ними не можуть.

Сам процес виходу клітин з-під контролю організму називається «пухлинною трансформацією».

2. Поліморфізм (різноманітність) клітин: у структурі пухлини можуть бути різноманітні за будовою клітини.

3. атипія (незвичність) клітин: пухлинні клітини відрізняються на вигляд клітин тканини, у якій розвинулася пухлина. Якщо пухлина росте швидко, вона в основному складається з неспеціалізованих клітин (іноді при дуже швидкому зростанні навіть неможливо визначити тканину-джерело пухлинного росту). Якщо ж повільно, її клітини стають схожими на нормальні та можуть виконувати частину їхніх функцій.

2. Теорії виникнення пухлин

Загальновідомо: що більше теорій придумано, то менше ясності у чомусь. Наведені нижче теорії пояснюють лише окремі етапи формування пухлин, але не дають цілісної схеми їх виникнення (онкогенезу). Тут я наводжу найзрозуміліші теорії:

· теорія подразнення: часта травматизація тканин прискорює процеси розподілу клітин (клітини змушені ділитися, щоб рана загоїлася) і може викликати пухлинний ріст. Відомо, що родимки, які часто зазнають тертя одягом, ушкоджень при голінні і т.д., можуть згодом перетворюватися на злоякісні пухлини (по-науковому – малигнізуватися; від англ. malign – злісний, недобрий).

· Вірусна теорія: віруси впроваджуються в клітини, порушують регуляцію поділу клітин, що може закінчитися пухлинної трансформацією. Такі віруси називають онковірусами: вірус T-клітинного лейкозу (наводить до лейкозу), вірус Епштейна-Барр (викликає лімфому Беркітта), папіломовіруси та ін.

Лімфома Беркітта, яка викликається вірусом Епштейна-Барр.

Лімфома – це місцева пухлина з лімфоїдної тканини. Лімфоїдна тканина є різновидом кровотворної тканини. Порівняйте з лейкозами, які походять з будь-якої кровотворної тканини, але не мають чіткої локалізації (розвиваються у крові).

· Мутаційна теорія: канцерогени (тобто фактори, що викликають рак) призводять до мутацій в генетичному апараті клітин. Клітини починають ділитися безладно. Чинники, що зумовлюють мутації клітин, називаються мутагенами.

· імунологічна теорія: навіть у здоровому організмі постійно відбуваються поодинокі мутації клітин та їх пухлинна трансформація. Але норма імунна система швидко знищує «неправильні» клітини. Якщо імунна система порушена, то одна і більше пухлинні клітини не знищуються і стають джерелом розвитку новоутворення.

Є й інші теорії, які заслуговують на увагу, але про них я напишу у своєму блозі окремо.

Сучасні погляди виникнення пухлин.

Для виникнення пухлин потрібна наявність:

· Внутрішніх причин:

1. генетичної схильності

2. певного стану імунної системи.

· Зовнішніх факторів (їх називають канцерогенами, від лат. cancer - рак):

1. механічні канцерогени: часта травматизація тканин із наступною регенерацією (відновленням).

2. фізичні канцерогени: іонізуюче опромінення (лейкози, пухлини кісток, щитовидної залози), ультрафіолетове опромінення (рак шкіри). Опубліковано дані про те, що кожен сонячний опік шкіри значно збільшує ризик розвитку дуже злоякісної пухлини – меланоми у майбутньому.

3. хімічні канцерогени: вплив хімічних речовин на весь організм або лише у певному місці. Онкогенними властивостями володіють бензапірен, бензидин, компоненти тютюнового диму та багато інших речовин. Приклади: рак легень під час куріння, мезотеліоми плеври під час роботи з азбестом.

4. біологічні канцерогени: крім вже згаданих вірусів, канцерогенними властивостями мають бактерії: наприклад, тривале запалення та виразка слизової оболонки шлунка через інфекцію Helicobacter pylori може закінчитися малигнізацією.

3. Мутаційна теорія

В даний час загальноприйнятою є концепція, що рак є генетичною хворобою, в основі якої лежать зміни в геномі клітини. У переважній більшості випадків злоякісні новоутворення розвиваються з однієї пухлинної клітини, тобто мають моноклональне походження. Виходячи з мутаційної теорії, рак виникає внаслідок накопичення мутацій у специфічних ділянках клітинної ДНК, що призводять до утворення дефектних білків.

Основні віхи у розвитку мутаційної теорії канцерогенезу:

· 1914 р. – німецький біолог Теодор Бовері висловив припущення, що порушення у хромосомах можуть призводити до виникнення раку.

· 1927 р. – Герман Мюллер виявив, що іонізуюче випромінювання викликає мутації.

· 1951 р. – Мюллер запропонував теорію, згідно з якою за злоякісну трансформацію клітин відповідають мутації.

· 1971 р. - Альфред Кнудсон пояснив відмінності в частоті народження спадкової і неспадкової форм раку сітківки (ретинобластоми) тим, що для мутації в гені RB повинні бути порушені обидва його алелі, причому одна з мутацій повинна бути успадкованою.

· На початку 1980-х був показаний перенесення трансформованого фенотипу за допомогою ДНК від злоякісних клітин (спонтанно та хімічно трансформованих) та пухлин у нормальні. Фактично з'явився перший доказ того, що ознаки трансформації закодовані в ДНК.

· 1986 р. – Роберт Уейнберг вперше ідентифікував ген-онкосупресор.

· 1990 р. – Берт Фогельштейн та Ерік Ферон опублікували карту послідовних мутацій, асоційованих з раком прямої кишки. Одним із досягнень молекулярної медицини 90-х років. з'явився доказ того факту, що рак є генетичним мультифакторним захворюванням.

· 2003 - Число ідентифікованих генів, асоційованих з раком, перевищило 100 і продовжує швидко зростати.

Але... І далі Зільбер заговорив про те, що не могло не викликати глибокої та настороженої тиші зали: "...Необхідно зупинитися на успіхах у галузі вивчення етіології деяких злоякісних пухлин. Я чудово розумію необхідність надзвичайної стриманості та глибокої обережності у цьому складному. і важливому питанні, проте неможливо обійти мовчанням роботи останнього часу, в...

Вік. До таких утворень відносяться дермоїдні та бранхіогенні кісти. Злоякісні пухлини нирок можуть розвинутися внаслідок вад розвитку нирки (К.А. Москачова) і т. д. Клінічний перебіг багатьох пухлин у дітей має свої особливості; напр., гемангіома, будучи за гістологічною будовою доброякісної, водночас за своїм швидким та інфільтруючим зростанням нагадує...

Спочатку потрапляють у регіонарні лімфатичні вузли, де їх поширення може бути тимчасово зупинено внаслідок дії імунної відповіді, при хірургічному лікуванні з пухлиною видаляються і регіонарні лімфатичні вузли, що запобігає розвитку ранніх метастазів. Гематогенні метастази. Попадання пухлинних клітин у кровотік, як вважають, відбувається на ранніх етапах розвитку багатьох...

Антигени вірусних пухлин; 2) антигени пухлин, спричинених канцерогенами; 3) ізоантигени трансплантаційного типу; 4) ембріональні антигени; 5) гетероорганні антигени. У недиференційованих злоякісних пухлинах відбувається антигенне спрощення, яке, як і поява ембріональних антигенів є відображенням катаплазії пухлинної клітини. Виявлення типових та атипових...

На даний час точної теорії виникнення ракової пухлини немає, і багато лікарів та науковців сперечаються на рахунок цього. Поки що існує загальна теорія, до якої схиляються все, що рак виникає в результаті мутації генів усередині клітин як у чоловіків, жінок, так і у маленьких дітей.

З розвитком технологій з'являється все більше теорій, які мають місце, але поки що не доведені на 100%. Якщо вчені зрозуміють, від чого береться ракова пухлина, то вони зможуть прогнозувати це захворювання у людей і знищувати її ще в зародку.

Поки неможливо відповісти на запитання, звідки береться рак, але ми вам надамо кілька теорій, а ви вже вирішите, яка з них найбільш правдоподібна. Ми радимо прочитати цю статтю повністю, вона повністю переверне ваше уявлення про рак.

Коли з'явився рак

Раковими та іншими пухлинами хворіє не тільки людина, а й тварини та деякі види рослин. Це захворювання існувало завжди у нашій історії. Найдавнішою згадкою було в 1600 до нашої ери в Єгипті. На стародавніх папірусах було описано злоякісне новоутворення грудних залоз.

Єгиптяни лікували рак вогнем, припікаючи ушкоджену зону. Також використовувалися отрути і навіть миш'як для припікання. Аналогічно робили і в інших точках земної кулі, наприклад, у Рамаяні.

Вперше слово "рак" ввів у позначення Гіппократ (460-377 роки до н. Е..). Сама назва береться від грецького «karkinos», що в перекладі означає «Рак» або «Пухлина». Так він позначав будь-яке злоякісне новоутворення із запаленням найближчих тканин.

Була ще одна назва "Онкос", що також означає пухлинну освіту. Відомий усьому світу лікар вже на той час вперше описав карциному ШКТ, матки, кишечника, носоглотки, язика та молочних залоз.

Зовнішні пухлини в давнину просто видаляли, а метастази, що залишилися, оброблялися мазями і маслами з домішками отрути. На території Росії часто застосовували припікання з настоянки та мазі боліголова та чистотілу. А в інших країнах, де не росли ці рослини, припікали миш'яком.

На жаль, але внутрішні пухлини не лікували і хворі просто вмирали. Відомий римський цілитель Гален у 164 році вже в нашій ері описував пухлини словом "tymbos", що в перекладі означає "надгробний пагорб".

Вже тоді він зрозумів, що рання діагностика та виявлення хвороби на ранньому етапі дає позитивний прогноз. Пізніше він намагався звертати увагу саме на опис хвороби. Він, як і Гіппократ, використав слово онкос, яке згодом стало коренем слова «Онкологія».

Авл Корнелій Цельс у 1 столітті до нашої ери намагався лікувати рак лише на перших стадіях, а на останніх терапія вже не давала жодного результату. Сама хвороба мало де була описана. Згадки про неї немає навіть у меді. Книзі Китаю «Класика внутрішньої медицини Жовтого імператора». І тут є дві причини:

Більшість лікарів не описували хворобу, а намагалися її лікувати.
Частота ракових пухлин була досить низькою. А зараз пік настав через технічний прорив у століття, заводів, промисловості тощо.

Вперше точніший опис почався в середині дев'ятнадцятого століття лікарем Рудольфом Вірхеров. Він описав механізм поширення та зростання ракових клітин. Але онкологія як розділ у медицині ґрунтувалося лише в середині ХХ століття, коли з'явилися нові діагностичні методи.

Проблема XXI століття

Так, рак існував завжди, але він не мав таких масштабів, як зараз. Кількість захворювань з кожним десятиліттям зростає, і проблема може торкнутися кожної сім'ї буквально через 50-70 років.

Ще однією проблемою є те, що причину виникнення поки що не з'ясовано. Багато вчених та лікарів-онкологів сперечаються про виникнення недуги. Є чимало теорій і кожна надає якийсь аспект і відкриває таємничість завіси виникнення хвороби. Але є й ті, хто суперечить один одному, а загальної відповіді на запитання, звідки береться онкологія? - поки немає.

Гепатогенна теорія

Наприкінці 30-х років XX століття група німецьких вчених досліджували рак на підставі так званих ракових будинків. Люди, які там проживають, постійно хворіли на рак, і лікарі дійшли висновку, що на це може вказувати гепатогенний фактор. Пізніше почали випускати навіть певний захист від цього випромінювання, хоча вони й не знали, як його зафіксувати.

Міжнародний конгрес онкології потім спростував цю теорію. Але згодом вона повернулася. Гепатогенні зони: розломи землі, порожнечі, перетин водяних потоків, тунелі метрополітену тощо. Дані зони витягують з людини енергію за тривалого перебування.

Гепатогенний промені має діаметр до 35 см і може зростати до 12 поверху. Потрапляючи в область при сні, відпочинку або роботі, органи під вплив схильні до ризику будь-яких захворювань, у тому числі і онкологічних. Ці зони були в перші описані в 50-х роках минулого століття Ернстом Хартманом, він назвав їх — «сіткою Хартмана».

Лікар описав на шестистах сторінках виникнення раку. У його теорії було те, що пригнічення відбувається саме за імунною системою. А як ми знаємо, саме вона спочатку починає боротися з мутованими клітинами і знищує їх на перших стадіях. Якщо комусь цікаво, ви завжди можете знайти і прочитати його книгу, що вийшла в 60-ті роки XX століття — «Захворювання як проблема розташування».

Один із відомих на той час докторів Дітер Асчоф казав своїм хворим перевіряти свої місця роботи та житла за допомогою спеціалістів біолокації. Три лікарі з Відня Хохенгт, Зауербух та Нотанагел радили хворим на ракові захворювання відразу ж переїжджати зі своїх будинків в інше місце.

Статистика

1977 — лікар-вікнолог Касьянов досліджували понад чотириста осіб, які проживали у гепатогенній зоні. Дослідження показало, що ці люди хворіли на різні захворювання частіше за інших.
1986 — Польський лікар обстежив понад тисячу пацієнтів, які спали та мешкали в геопатогенних зонах. Ті, що спали на перетині променів, захворіли протягом 4 років. 50% - легкі захворювання, 30% - середньої тяжкості, 20% - з летальним кінцем.
1995 — англійський онколог Ральф Гордон з'ясував, що рак грудей та рак легень частіше зустрічається у людей, які мешкають у пекельних зонах. Нагадаємо, що за статистикою це два найчастіші захворювання у чоловіків і жінок.
2006 — Ілля Лубенський увів поняття «гепатогенний синдром». Навіть вигадав реабілітаційну методику для людей, які потрапили під вплив аномальних променів.

Теорія вірусів

У 2008 році Гарольд Цурхаузен отримав нобелівську премію за те, що довів, що віруси можуть спричинити ракові пухлини. Він довів це з прикладу раку шийки матки. При цьому багато радянських і російських вчених і лікарів минулого століття також висували цю теорію, але не могли її довести через мізерність технологій і діагностичного обладнання.

Вперше про цю теорію написав радянський учений Леє Зільбер. Він сидів у концтаборі і написав свою теорію на аркуші цигаркового паперу. Пізніше його син Федір Кисельов продовжив ідею батька і розробив разом із Цурхаузеном роботу, у якій головним ворогом була вірус папілома людини (ВПЛ), який міг викликати рак. Пізніше у країнах практично всім жінкам почали ставити щеплення від ВПЛ.

Генетична теорія

Суть теорії в тому, що йде вплив як зовнішнє, так і внутрішнє, на гени в процесі розподілу клітин і за нормального життя. У результаті генетика у клітин ламається, і вони мутують, перетворюючись на ракові. Після цього такі тканини починають нескінченно ділитися і рости, поглинаючи, пошкоджуючи найближчі органи.

У результаті вчені знайшли так звані онкогени - це гени, які за певних умов і зовнішніх факторів починають перероджувати будь-яку клітину організму в ракову. До цього стану такі гени перебувають у сплячому стані.

Тобто ген, це частина програмного коду в організмі, яка починає працювати, тільки в певний момент і за певних умов. Саме тому ризик захворіти у людей, чиї батьки хворіли на ракові захворювання вищі ніж у інших.

Але треба пам'ятати, що з усіма мутованими або поламаними клітинами бореться наша імунна система, яка постійно сканує організм на наявність поломок і знищує недбайливі клітини.

І якщо імунітет буде знижений, то шанс у такому разі захворіти більше. Особливо це небезпечно у дитини в початковому віці, коли вона вже перестала отримувати молоко матері як харчування. А також при розподілі стовбурових клітин, що залишилися — вони більш уразливі для зміни молекул ДНК тканин у малюків.

Сьогодні ця теорія є основною і найпоширенішою, яку використовують практично всі онкологи та медики. Оскільки всі інші теорії є переважно просто чинником ризику, чи це віруси чи гепатогенний характер.

Плюс він зауважив, що ракові клітини не утворюють тканини як живі, і пухлина більше схожа на велику колонію. Невядомський вважав, що пухлинні клітини, це чужорідні організми як хламідії.

О.І. Єлісєєва кандидат медичних наук, лікар-онколог, яка протягом 40 років вивчає ракові пухлини, вивела теорію, що пухлина — це структура взаємодії між собою грибків, мікробів і вірусів, а також найпростіших. Спочатку на місці виникає гриб, на якому вже далі розвиваються віруси та мікроорганізми з найпростішими.

Х. Кларк припустив і написав у своїй праці, що ракова пухлина з'являється дома життя трематода, це плоский черв'як. І якщо його вбити, то поширення раку припиниться. Інша його хімічна теорія — при впливі бензолу і пропілену. При цьому для того, щоби почав виникати рак, потрібно накопичити достатню кількість цих речовин.

А тепер цікавий факт — ВСІ хворі, яких обстежив доктор Кларк, мали в своєму організмі пропілен і трематоди. Він вивчив фактори у побуті, які впливають на кожного, де знаходиться пропілен:

Зубні протези, коронки.
Фреон із холодильників.
Вода у пляшках.
Дезодоранти.
Пасти для зубів.
Рафіновані олії.

До цього додалася й інша теорія про радіацію, що виникла у 1927 році та придумана Германом Мюллером. Він побачив, що в результаті опромінення радіацією та всім видом променів, клітини починають мутувати і може виникати рак. Щоправда, опромінення проводилося на тваринах, а не в лабораторії безпосередньо на тканині.

Вчені помітили, що в основному онкоклітини виникають у кислому середовищі. У такому середовищі при цьому йде ослаблення імунітету та всіх найближчих тканин організму. А якщо середовище зробити лужним, то все буде навпаки і клітини раку просто не зможуть вижити в ньому, а імунітет буде в нормі. Через це є досить старий і добрий метод лікуватися та відновлювати лужний баланс кальцієм та .

Біохімія та рак

У наш час хімічні реагенти, речовини, пестициди та інші шкідливі речовини зустрічаються досить часто. Основа теорії полягає в тому, що всі ці речовини впливають на кожну клітину тіла. У результаті імунітет сильно падає, в організмі утворюється сприятливе середовище виникнення ракових клітин.

Прихильники імунної теорії вважають, що ракові клітини виникають у процесі життя постійно, але імунна система періодично їх знищує. За будь-якого впливу всередині організму та при процесі регенерації наші клітини ростуть і закупорюють як внутрішні, так і зовнішні рани. І весь процес контролюється імунною системою.

Але при постійному подразненні та загоєнні ран може відбуватися мутація та контроль припинитися. Вперше цю теорію запропонував Рудольф Людвіг. Ямагав та Ісікав з Японії провели пару тестів. Вони намазували вуха кроликам хім. канцерогеном. Через війну через кілька місяців виникала пухлина. Проблема в тому, що не всі речовини впливали на виникнення онкології.

Трихомонада

Засновник цієї теорії – Отто Варбург. Він у 1923 році відкрив, що ракові клітини активно розщеплюють глюкозу. А в 1955 висунув теорію, за якою злоякісні клітини при мутації починають поводитися як примітивні трихомонади, можуть пересуватися, перестають виконувати програму, закладену на самому початку і дуже швидко ростуть і розмножуються.

У процесі вони зникають джгутики, з допомогою яких рухалися, через непотрібність. Як і було сказано раніше, багато вчених помічали, що ракові клітини можуть рухатися і переміщатися як найпростіші, а згодом і поширюватися по всьому тілу, утворюючи нові колонії, навіть під шкірою.

У кожної людини є три види трихомонад: у ротовій порожнині, кишечнику і в статевій системі. Саме там і виникає найчастіше ракові захворювання. При цьому до цього виникає якесь запалення шийки матки, простатит і т.д. При чому самі трихомонади без джгутиків не відрізняються від епітеліальних тканин людини у крові. І видів найпростіших буває чимало.

Декілька фактів

У лабораторії за будь-яких умов жодному лікареві та вченому у світі не вдалося перетворити нормальну клітину на ракову. Впливаючи її як хімічними реагентами, і радіацією.
Нікому не вдалося у лабораторії ініціювати метастазування.
ДНК ракової клітини на 70% схожі на ДНК найпростіших, схожих на трихомонад.

ПРИМІТКА!І при цьому ніхто не бере в основу теорію Отто та Свищевой. Всі говорять про генетичну мутацію як головну теорію, і ніхто не знайшов правильної відповіді. Може проблема в тому, що вчені, лікарі дивляться в інший бік?! Поки що не зрозуміло, чому цю теорію не досліджують.

Виникають онкологічні новоутворення внаслідок порушення циркуляції внутрішньо енергії каналами цзило з китайської теорії. При цьому енергія космосу, що входить і йде, повинна циркулювати за певними правилами. При порушенні закону відбуваються збої в організмі: падіння імунітету, виникнення будь-яких хвороб у тому числі і пухлинних захворювань.

Все це прийшло до нас зі східної медицини. Кожна клітина випромінює своє біополе, а комплексі йде загальне випромінювання як яйця. Якщо йде ослаблення даного поля, то на організм починають нападати віруси, грибки та мікроорганізми, які можуть призводити до злоякісних утворень.

Будь-яка болячка, додаткове захворювання, є причиною того, що біополе починає крутитися в інший бік. А хворий відчуває больові симптоми, погіршується настрій і біополе ще більше згасає. Але якщо говорити загалом, то тут теорія будуватиметься швидше на слідстві, а не на причині.

(1 оцінок, середнє: 5,00 із 5)