Атімос (Atimos), Оксис турбухалер (Oxisturbuhaler), Фораділ (Foradil).
Склад та форма випуску
Формотерол фумарат.
Капсули у комплекті з аеролайзером (12 мкг); Формотеролу фумарат мікроіонізований. Дозований аерозоль для інгаляцій (1 доза – 12 мкг); дозований порошок для інгаляцій (1 доза – 4,5 мкг, 9 мкг).
Формотеролу фумарату дигідрат.
Капсули із порошком для інгаляцій (12 мкг).
Фармакологічна дія
Бета-адреноміметик. Діє переважно на бета2-адренорецептори. Чинить бронхолітичну дію, купірує і попереджає бронхоспазм. Інгібує вивільнення гістаміну, лейкотрієнів та простагландину D2 з опасистих клітин, базофільних гранулоцитів та сенсибілізованих клітин бронхоальвеолярного дерева.
Фармакокінетика
Передбачається, що після інгаляції більша частина фумарату буде проковтуватися і потім всмоктуватись із ШКТ. Зв'язування з білками плазми (альбумінами) - 31-38%. Т1/2 різних метаболітів – 13,9 та 12,3 год. Метаболізується в печінці. Виводиться із сечею у незміненому вигляді та вигляді метаболітів.
Показання
Профілактика та лікування бронхоспазму у хворих з обструктивним,.
Застосування
Препарат вводиться інгаляційно. Для усунення гострого бронхоспазму слід зробити одноразовий вдих (12 мкг) препарату, при необхідності через 1 хв зробити повторний вдих. При слабко вираженому терапевтичному ефекті через 30 хв можна зробити ще 2 вдихи. Максимальна добова доза – 96 мкг (8 вдихів).
Для профілактики нападів ядухи роблять по одному вдиху (12 мкг) вранці та ввечері, а у важких випадках - по два вдихи (24 мкг) 2 р/добу. Інтервал між вступами має становити не менше 8 год.
З обережністю препарат призначають пацієнтам, які страждають на цукровий діабет, а також при міомі матки. При застосуванні препарату пацієнтам не рекомендується займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидких психічних та рухових реакцій. Застосування аерозолю у дітей має проводитися лише під контролем дорослих.
Побічна дія
Головний біль, нудота, запаморочення, сухість у роті, нервозність, тремор, судоми, тахікардія та тахіаритмія.
Протипоказання
Підвищена чутливість до препарату або інших бета-адреноміметиків, тиреотоксикоз, тахіаритмії, вагітність та період лактації.
73573-87-2Характеристика речовини Формотерол
Бронхолітичний засіб (бета 2-адреноміметик).
Випускається у вигляді формотеролу фумарату та формотеролу фумарату дигідрату. Формотерола фумарат – білий або жовтуватий кристалічний порошок. Легко розчинний у крижаній оцтовій кислоті, розчинний у метанолі, меншою мірою — в етанолі та ізопропанолі, мало розчинний у воді, практично нерозчинний в ацетоні, етилацетаті та діетиловому ефірі. Молекулярна вага 840,9.
Фармакологія
Фармакологічна дія- бронходилатируюча, адреноміметична.Формотерола фумарат - селективний агоніст адренергічних бета 2 -рецепторів тривалої дії. При інгаляції формотеролу фумарат місцево діє на бронхи, спричиняючи бронходилатацію. У дослідженнях in vitroпоказано, що його активність щодо бета 2 -адренорецепторів, що знаходяться головним чином у гладких м'язах бронхів, більш ніж у 200 разів перевищує таку щодо бета 1 -адренорецепторів, розташованих в основному в міокарді. У міокарді також виявлено бета2-адренорецептори, що становлять до 10-50% загального числа бета-адренорецепторів. Точна функція цих рецепторів не встановлена, але вони підвищують можливість розвитку кардіальних ефектів навіть високоселективних бета2-адреноміметиків. Формотерола фумарат стимулює внутрішньоклітинну аденілатциклазу, що каталізує трансформацію АТФ у цАМФ. Підвищення рівня цАМФ викликає розслаблення гладких м'язів бронхів та інгібує вивільнення медіаторів гіперчутливості негайного типу з клітин, особливо з опасистих. Дослідження in vitroпоказали, що формотеролу фумарат інгібує вивільнення медіаторів (гістамін та лейкотрієни) з опасистих клітин у легені людини. У дослідженнях на тваринах було виявлено, що формотеролу фумарат гальмує гістамініндуковану екстравазацію альбумінів плазми у морських свинок, що знаходяться в стані анестезії, та алерген-індукований приплив еозинофілів у собак з гіперреактивністю дихальних шляхів. Значимість цих фактів, отриманих у дослідженнях на тваринах та in vitro ,для людини неясна.
Основні побічні ефекти інгаляційних бета-2-адреноміметиків є результатом надмірної активації системних бета-адренорецепторів. Побічні явища, що найчастіше зустрічаються у дорослих і підлітків, включають тремор скелетних м'язів і судоми, безсоння, тахікардію, гіпокаліємію і гіперглікемію.
Фармакокінетичні та фармакодинамічні взаємовідносини між ЧСС, параметрами ЕКГ, рівнем калію в плазмі крові та нирковою екскрецією формотеролу фумарату досліджувалися на 10 здорових чоловіках-добровольцях у віці від 25 до 45 років після одноразової інгаляції 12,8 4 2 . Була виявлена лінійна залежність між нирковою екскрецією формотеролу фумарату та зниженням вмісту калію в плазмі, підвищенням рівня глюкози у плазмі та збільшенням ЧСС. В іншому дослідженні 12 добровольців отримували одноразово 120 мкг формотеролу фумарату (10-кратне перевищення рекомендованої разової дози). У всіх випробуваних вміст калію в плазмі крові максимально знизився на 0,55-1,52 ммоль/л (середнє максимальне зниження - 1,01 ммоль/л). Була відзначена виражена кореляція між концентрацією формотеролу фумарату та вмістом калію в плазмі крові: найбільший вплив на рівень калію відзначалося через 1-3 години після досягнення Cmax формотеролу фумарату. У середньому, максимальне почастішання пульсу відзначалося через 6 годин після прийому формотеролу фумарату і становило 26 ударів на хвилину. Максимальне подовження коригованого інтервалу QT (QTc) при розрахунку за формулою Базетта склало в середньому 25 мілісекунд, за формулою Фредеріції - 8 мілісекунд. Розмір інтервалу QTc повертався до вихідної через 12-24 год після прийому формотеролу фумарату. Концентрація формотеролу в плазмі слабко корелювала з частотою пульсу та збільшенням QTc. Вплив на плазмовий рівень калію, частоту пульсу, інтервал QTc - відомі фармакологічні ефекти класу ліків, до яких належить формотеролу фумарат, тому їх поява в дослідженні дуже високих доз формотеролу фумарату (120 мкг одноразово, 10-кратне перевищення . Зазначені явища добре переносилися здоровими добровольцями.
Електрокардіографічні та кардіоваскулярні ефекти формотеролу фумарату порівнювалися з дією альбутеролу (у Росії не зареєстрований) та плацебо у двох 12-тижневих подвійних сліпих дослідженнях на пацієнтах з бронхіальною астмою; у ході досліджень проводилося тривале ЕКГ-моніторування протягом трьох 24-годинних періодів. Значних відмінностей у шлуночкових або надшлуночкових ектопіях між групами пацієнтів виявлено не було (у двох даних дослідженнях загальна кількість пацієнтів з бронхіальною астмою, які отримували будь-яку дозу формотеролу фумарату та зазнали тривалого ЕКГ-моніторування, становила близько 200 осіб). Вплив формотеролу фумарату порівняно з плацебо на ЕКГ пацієнтів із хронічними обструктивними хворобами легень (ХОЗЛ) оцінювався у 12-місячному дослідженні (при цьому тривалий ЕКГ-моніторинг не застосовувався). Аналіз ЕКГ-інтервалів виконувався у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях у США; з них 46 осіб приймали формотеролу фумарат по 12 мкг 2 рази на добу та 50 пацієнтів – по 24 мкг двічі на добу. ЕКГ реєстрували перед застосуванням і через 5-15 хв та 2 години після першого застосування препарату, далі через 3, 6 та 12 місяців лікування. За результатами дослідження клінічно значущого гострого або хронічного впливу на ЕКГ-інтервали, в т.ч. QTc при лікуванні формотеролу фумаратом не виявлено. Формотеролу фумарат, як і інші бета-агоністи, може викликати згладжування зубця Т, депресію сегмента ST на ЕКГ; клінічна значимість цих змін невідома.
Толерантність.У ході клінічних досліджень на 19 дорослих пацієнтах з бронхіальною астмою середньої тяжкості бронхопротективний ефект формотеролу фумарату оцінювався за відповідною реакцією в пробі з метахоліном після прийому початкової дози - 24 мкг (перевищення рекомендованої дози вдвічі) і через 2 тижні на 2 тижні. . Толерантність до бронхопротективного ефекту формотеролу фумарату, як свідчило зменшення бронхопротективного ефекту щодо обсягу форсованого видиху за 1 с (ОФВ 1), спостерігалася після 2 тижнів прийому препарату, втрата захисних властивостей відзначалася до кінця 12-годинного періоду після прийому. Реакцій рикошетної гіперреактивності бронхів після припинення тривалої терапії формотеролу фумаратом не було.
Клінічні дослідження
Дослідження у хворих на бронхіальну астму.У трьох великих клінічних дослідженнях у пацієнтів з бронхіальною астмою, поки зберігалася ефективність формотеролу фумарату порівняно з плацебо, спостерігалося невелике зменшення бронходилатуючої відповіді, що оцінюється протягом 12 годин, на тлі збереження дії формотеролу фумарату, особливо при прийомі по 24 мкг дві дворазове перевищення рекомендованої добової дози.
У дослідженнях з одноразовим та багаторазовим прийомом формотеролу фумарату в дозі 12 мкг максимальне покращення (показників) ОФВ 1 зазвичай відзначалося між 1 та 3 годинами після прийому. Збільшення ОФВ 1 у порівнянні з вихідною величиною виявлялося протягом 12 годин після застосування препарату у більшості пацієнтів.
У двох 12-тижневих мультицентрових рандомізованих, порівняльних, подвійних сліпих з використанням плацебо дослідженнях у дорослих та підлітків 12 років і старше з бронхіальною астмою середньої тяжкості та тяжкої течії (ОФВ 1 становив 40-80% від нормальних величин) показано, що формотеро по 12 мкг 2 рази на добу) не тільки викликав виражену бронходилатацію, що оцінюється по ОФВ 1 , але й покращував багато другорядних показників ефективності, включаючи поліпшення відповідно до шкал симптомів комбінованої та нічної астми, а також зменшення кількості нічних пробуджень та ночей, коли пацієнти невідкладної допомоги, збільшення показників ранкової та вечірньої пікфлуометрії (швидкість потоку повітря).
Клінічні дослідження в дітей віком.У 12-місячному мультицентровому рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні паралельних груп пацієнтів, які приймали формотеролу фумарат та плацебо, брали участь 518 дітей 5-12 років з бронхіальною астмою, яким потрібний щоденний прийом бронходилататорів та протизапальних засобів. Ефективність терапії оцінювалася в перший день, на 12-му тижні та наприкінці курсу лікування; за результатами дослідження, 12-годинна ефективність формотеролу фумарату (відповідно до даних вимірювання ОФВ 1) перевищувала таку групу плацебо у всі зазначені терміни.
Клінічні дослідження ефективності формотеролу фумарату при бронхоспазму, викликаному фізичним навантаженням(Ефект оцінювався як зменшення ОФВ 1 більш ніж на 20%). У чотирьох рандомізованих подвійних сліпих порівняльних дослідженнях брали участь у 77 пацієнтів віком від 4 до 41 року. Реакція у відповідь на фізичне навантаження оцінювалася по ОФВ 1 через 15 хв, 4, 8 і 12 год після одноразового прийому 12 мкг формотеролу фумарату і плацебо. Показники групи формотерола фумарату значно перевищували такі групи плацебо в усі терміни спостереження. Дослідження ефективності регулярного використання формотеролу двічі на добу для запобігання нападам бронхіальної астми, спричиненим фізичним навантаженням, не проводилося.
Клінічні дослідження у пацієнтів з ХОЗЛ.У клінічних випробуваннях з багаторазовим прийомом формотеролу фумарату в дозі 12 мкг пацієнтами з ХОЗЛ була відзначена виражена бронходилатація (збільшення ОФВ 1 на 15% і більше) через 5 хв після інгаляції початкової дози, що продовжується протягом 12 год. плацебо формотеролу фумарат (12 мкг) покращував ранкові показники пікфлуометрії порівняно з періодом до початку лікування.
Фармакокінетика
Фармакокінетика формотеролу фумарату вивчалася на здорових добровольцях, які застосовували його в дозах, що перевищують рекомендовані, та на пацієнтах з ХОЗЛ, які отримували формотеролу фумарат у терапевтичних та перевищують їх дозах. Виведення формотеролу із сечею у незміненому вигляді використовувалося як непрямий показник системної експозиції. Розподіл формотеролу з плазми крові відповідав нирковій екскреції, а T 1/2 розподілу та виведення були схожими. Після одноразової інгаляції у 12 здорових добровольців 120 мкг формотеролу фумарату він швидко абсорбувався до плазми, досягаючи C max (92 пг/мл) протягом 5 хв. У пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували формотеролу фумарат у дозі 12 або 24 мкг двічі на добу протягом 12 тижнів, його середня плазмова концентрація коливалася в межах 4,0-8,8 пг/мл та 8,0-17,3 пг/ мл відповідно через 10 хв, 2 та 6 год після інгаляції. Після інгаляції 12-96 мкг формотеролу фумарату 10 здоровими добровольцями екскреція з сечею R,R- і S,S-енантіомерів формотеролу збільшувалася пропорційно дозі, тобто абсорбція формотеролу фумарату після інгаляції носить лінійний характер у розглянутому.
У дослідженні у хворих на бронхіальну астму, які отримували по 12 і 24 мкг формотеролу фумарату інгаляційно двічі на добу протягом 4 або 12 тижнів, індекс кумуляції, що оцінюється за екскрецією незміненого препарату з сечею, коливався в межах 1,63-2,08 первісною дозою. Для пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовували формотеролу фумарат по 12 і 24 мкг двічі на добу протягом 12 тижнів, індекс кумуляції, розрахований за екскрецією незміненого препарату із сечею, становив 1,19-1,38. Це підтверджує деяке накопичення формотеролу фумарату у плазмі при багаторазовому прийомі. Кількість формотеролу фумарату, що виводиться на тлі рівноважної концентрації, була практично рівною передбаченому на підставі фармакокінетики після одноразового прийому. Імовірно, більша частина формотеролу фумарату (аналогічно іншим інгалюваним ЛЗ) буде проковтуватися і потім всмоктуватись із ШКТ. Зв'язування in vitroз білками плазми становить 61-64% при концентрації 0,1-100 нг/мл, з альбуміном - 31-38% при концентрації в плазмі 5-500 нг/мл (дані плазмові концентрації перевищують після інгаляції 120 мг формотеролу фумарату). Формотеролу фумарат метаболізується головним чином шляхом прямого глюкуронідування за фенольною або аліфатичною гідроксильною групою та О-деметилювання з подальшою кон'югацією з глюкуронідом за будь-якою фенольною гідроксильною групою. Інший шлях біотрансформації включає сульфатування та деформілювання, що супроводжується сульфатуванням. Переважним шляхом є пряма кон'югація по фенольній гідроксильній групі, другим за значимістю шляхом - О-деметилювання, що супроводжується кон'югацією по фенольній 2"-гідроксильній групі. CYP2C19, CYP2C9і CYP2A6). У терапевтичних концентраціях формотерол не пригнічує ферменти цитохрому P450. У деяких пацієнтів може траплятися недостатня функціональна активність одного або обох ізоферментів CYP2D6і CYP2C19. Однак чи недостатність одного або обох ізоферментів може призводити до збільшення системної експозиції або розвитку системних побічних ефектів, невідомо (адекватних досліджень не проводилося). Після прийому внутрішньо 80 мкг радіоактивно-міченого формотеролу фумарату двома здоровими добровольцями 59-62% виводилося з сечею і 32-34% - з фекаліями протягом 104 год; нирковий кліренс формотеролу фумарату у них становив близько 150 мл/хв. У 16 пацієнтів з бронхіальною астмою, які отримували інгаляційно 12 мкг або 24 мкг формотеролу фумарату, близько 10% препарату виводилося із сечею у незміненому вигляді та 15-18% – у вигляді кон'югатів. У 18 пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували формотеролу фумарат у таких же дозах, ці показники склали 7% та 6-9% відповідно. Після одноразової інгаляції 120 мкг формотеролу фумарату у 12 здорових добровольців термінальний T 1/2 (на підставі вимірювань плазмових концентрацій) становив 10 год. фумарату склав 13,9 та 12,3 год відповідно. Після одноразової інгаляції 12-120 мкг формотеролу фумарату здоровими добровольцями, одноразового та повторного прийому формотеролу фумарату в дозі 12 мкг або 24 мкг пацієнтами з бронхіальною астмою частка R,R- та S,S-енантіомерів незміненої речовини і 60% відповідно (співвідношення двох енантіомерів залишається постійним у дослідженому діапазоні доз та відсутні свідчення накопичення одного з них щодо іншого при повторних прийомах).
Після корекції масою тіла не виявлено значних відмінностей фармакокінетичних показників залежно від статі. У клінічних випробуваннях формотеролу фумарат отримували пацієнти похилого віку з бронхіальною астмою (318 осіб у віці 65 років і старше, 39 осіб – 75 років і старше) та ХОЗЛ (395 та 62 особи у віці 65 років і старше та 75 років і старше відповідно) . Виражених відмінностей у безпеці та ефективності формотеролу фумарату у людей похилого та молодшого віку виявлено не було; інфекції дихальних шляхів з дещо більшою частотою відзначалися у пацієнтів віком 75 років і старше, але їх зв'язок із прийомом формотеролу фумарату не було встановлено. У дітей 5-12 років з бронхіальною астмою, які отримували інгаляції формотеролу фумарату в дозі 12 мкг або 24 мкг двічі на добу протягом 12 тижнів, індекс кумуляції, розрахований за нирковою екскрецією незміненого формотеролу фумарату, 8 (У дорослих - 1,63-2,08). У сечі у дітей виявлялося близько 6% формотеролу фумарату у незміненому вигляді та 6,5-9% – у вигляді кон'югатів. Фармакокінетика формотеролу фумарату у людей з ураженням печінки або нирок та у пацієнтів похилого віку не досліджувалась.
Експериментальна фармакологія
У дослідженнях на тваринах (міні-свині, гризуни, собаки) були відмічені випадки аритмій та раптової смерті з гістологічно підтвердженим некрозом міокарда при одночасному застосуванні бета-адреноміметиків та похідних метилксантину. Клінічна значимість даних фактів в людини не визначено.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
Дослідження канцерогенності формотеролу фумарату проводилося на щурах та мишах, які отримували його протягом 2 років з їжею або з питною водою. У щурів частота випадків лейоміоми яєчників зростала при дозах формотеролу фумарату 15 мг/кг і більше з питною водою та 20 мг/кг – з їжею. При отриманні 5 мг/кг формотеролу фумарату (перевищення приблизно в 450 разів експозиції AUC у людини при прийомі МРДЧ у вигляді інгаляцій) з їжею частота розвитку лейоміоми яєчників у щурів не підвищувалася. Випадки розвитку доброякісних тека-клітинних пухлин яєчників частішали при прийомі формотеролу фумарату з їжею в дозі, що дорівнює або перевищує 0,5 мг/кг (AUC експозиція дози 0,5 мг/кг приблизно в 45 разів перевищує інгаляційну експозицію). Ці факти не спостерігалися при введенні формотеролу фумарату щурам із питною водою та у випробуваннях на мишах. У самців мишей випадки виникнення субкапсулярних аденом та карцином надниркових залоз частішали при отриманні 69 мг/кг і більше формотеролу фумарату з питною водою; не відзначався розвиток зазначених пухлин при прийомі формотеролу фумарату з їжею в дозах близько 50 мг/кг (AUC експозиція приблизно в 590 разів перевищує експозицію у людини при інгаляційному прийомі максимальної добової добової дози). Розвиток гепатокарцином у мишей спостерігався при прийомі з їжею 20 та 50 мг/кг формотеролу фумарату (самки) та 50 мг/кг (самці). Розвиток лейоміом та лейоміосарком матки відзначався при прийомі формотеролу фумарату з їжею в дозах 2 мг/кг і більше (AUC експозиція у дозі 2 мг/кг приблизно в 25 разів перевищує експозицію у людини при інгаляційному введенні максимальної рекомендованої доби). Підвищення частоти виникнення лейоміом органів репродуктивної системи у самок гризунів було подібним до даних досліджень інших бета-адреноміметиків.
Формотерола фумарат не виявляв мутагенних або кластогенних властивостей у наступних тестах: дослідження мутагенності на клітинах бактерій та ссавців, хромосомний аналіз на клітинах ссавців, дослідження репарації ДНК на гепатоцитах щурів та фібробластах людини, аналіз трансформації фібробластів ссавців та ссавців та ссавців та фібробластів ссавців і фібробластів ссавців та фібробластів ссавців та фібробластів ссавців та аналіз фібробластів ссавців та фібробластів ссавців та аналіз фібробластів ссавців та фібробластів ссавців та аналіз фібробластів ссавців та фібробластів.
У дослідженні репродукції у щурів, які отримували формотеролу фумарат всередину в дозах близько 3 мг/кг (приблизно 1000-кратне перевищення максимальної добової добової інгаляційної дози для людини при розрахунку на площу поверхні тіла в мг/м 2 ), порушень фертильності виявлено не було. У щурів, які отримували формотеролу фумарат у дозі 6 мг/кг (2000-кратне перевищення максимальної рекомендованої добової інгаляційної дози для людини при розрахунку на площу поверхні тіла в мг/м 2 ) на пізніх термінах вагітності, збільшувалася пренатальна та неонатальна смертність. Ці ефекти не відзначалися при прийомі формотеролу фумарату в дозі 0,2 мг/кг (70-кратне перевищення максимальної рекомендованої добової дози інгаляційної для людини при розрахунку на площу поверхні тіла в мг/м 2 ). Уповільнення осифікації скелета та зменшення маси тіла відзначалося у плодів щурів, які отримували в період органогенезу формотеролу фумарат із розрахунку 0,2 мг/кг та 6 мг/кг відповідно. У дослідженнях на щурах та кроликах формотеролу фумарат не викликав вад розвитку.
Застосування речовини Формотерол
За даними Physician Desk Reference (2009), формотеролу фумарат показаний для тривалої (двічі на добу – вранці та ввечері) підтримуючої терапії при бронхіальній астмі та попередження (у дорослих та дітей 5 років та старше) бронхоспазму при оборотних обструктивних хворобах дихальних шляхів, у т.ч. у пацієнтів із симптомами нічної астми.
Застосування формотеролу фумарату «на вимогу» (за потреби) показано дорослим та дітям 5 років і старше для швидкого попередження бронхоспазму, викликаного фізичним навантаженням.
Формотерола фумарат застосовується для тривалої (двічі на добу – вранці та ввечері) підтримуючої терапії у пацієнтів з ХОЗЛ, включаючи хронічний бронхіт та емфізему легень.
Протипоказання
Гіперчутливість.
Обмеження до застосування
Кардіоваскулярні порушення, у т.ч. коронарна недостатність, аритмії, артеріальна гіпертензія, судомні розлади, тиреотоксикоз, незвичайна реакція на симпатоміметики, вагітність, грудне вигодовування, вік до 5 років (безпека та ефективність не встановлені).
Формотеролу фумарат не рекомендований пацієнтам, у яких вдається контролювати бронхіальну астму тільки не систематичними інгаляціями короткодіючих агоністів бета 2 -адренорецепторів, а також пацієнтам, для яких повністю адекватною є терапія інгаляційними кортикостероїдами або іншими ЛС, один з яких час від часу. адреноміметик.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Адекватних контрольованих досліджень формотеролу фумарату у вагітних жінок, зокрема. під час пологів не проводилося. Формотерола фумарат слід застосовувати під час вагітності та пологів (оскільки бета-агоністи можуть негативно впливати на скоротливість матки) лише в тих випадках, коли передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Формотеролу фумарат виділяється з молоком щурів. Невідомо, чи екскретується він з грудним молоком у жінок, але оскільки багато ліків виділяються з жіночим молоком, формотеролу фумарат слід з обережністю призначати жінкам, що годують (добре контрольовані дослідження у жінок, що годують, не проводилися).
Формотерол
Побічні ефекти формотеролу фумарату схожі з побічною дією інших селективних бета 2 -адреноміметиків і включають стенокардію, артеріальну гіпо-або гіпертензію, тахікардію, аритмію, нервозність, головний біль, тремор, сухість у роті, серцебиття, запаморочення , гіпокаліємію, гіперглікемію, метаболічний ацидоз та безсоння
Бронхіальна астма
У ході контрольованих клінічних випробувань формотеролу фумарат (по 12 мкг 2 рази на добу) отримували 1985 пацієнтів (дітей 5 років та старше, підлітків та дорослих) з бронхіальною астмою. Серед виявлених побічних ефектів формотеролу фумарату з частотою 1% і більше, що перевищує частоту побічних явищ у групі плацебо, відзначалися такі (поруч із назвою вказаний відсоток народження даного побічного ефекту у групі формотеролу фумарату, у дужках — у групі плацебо):
тремор 1,9% (0,4%), запаморочення 1,6% (1,5%), безсоння 1,5% (0,8%).
бронхіт 4,6% (4,3%), інфекції органів грудної клітки 2,7% (0,4%), диспное 2,1% (1,7%), тонзиліт 1,2% (0,7%) , Дисфонія 1,0% (0,9%)
Інші:вірусні інфекції 17,2% (17,1%), біль у грудях 1,9% (1,3%), висип 1,1% (0,7%).
Три побічні ефекти – тремор, запаморочення та дисфонія – виявилися дозозалежними (досліджувалися дози 6, 12 та 24 мкг при прийомі двічі на добу).
Безпека формотеролу фумарату порівняно з плацебо досліджувалась у мультицентровому рандомізованому, подвійному сліпому клінічному випробуванні у 518 дітей віком 5-12 років, які страждають на бронхіальну астму, потребували щоденного прийому бронходилататорів та протизапальних засобів. На фоні прийому по 12 мкг формотеролу фумарату 2 рази на добу частота побічних ефектів була порівнянна з такою у групі плацебо. Характер побічних явищ, що виявляються у дітей, відрізнявся від побічної дії формотеролу фумарату, відміченого у дорослих. Побічні ефекти у групі формотеролу фумарату у дітей, що перевищували за частотою виявлення побічна дія у групі плацебо, включали інфекції/запалення (вірусні інфекції, риніт, тонзиліт, гастроентерит) або скарги з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, нудота, диспепсія).
ХОЗЛ
У двох контрольованих дослідженнях формотеролу фумарат (по 12 мкг 2 рази на добу) отримували 405 пацієнтів з ХОЗЛ. Частота побічних явищ була порівнянна у групах формотеролу фумарату та плацебо. Серед побічних ефектів у групі формотеролу фумарату з частотою, що дорівнює або перевищує 1% і перевищує таку у групі плацебо, відзначалися такі (поряд з назвою вказаний відсоток зустрічальності у групі формотеролу фумарату, у дужках – у групі плацебо):
З боку нервової системи та органів чуття:судоми 1,7% (0%), судоми литкових м'язів 1,7% (0,5%), тривожність 1,5% (1,2%).
З боку респіраторної системи:інфекції верхніх дихальних шляхів 7,4% (5,7%), фарингіт 3,5% (2,4%), синусит 2,7% (1,7%), збільшення кількості харкотиння 1,5% (1,2 %).
Інші:біль у спині 4,2% (4,0%), біль у грудях 3,2% (2,1%), лихоманка 2,2% (1,4%), свербіж 1,5% (1,0%) ), сухість у роті 1,2% (1,0%), травми 1,2% (0%).
Загалом частота всіх випадків кардіоваскулярних побічних ефектів у двох основних дослідженнях була низькою та порівнянною з плацебо (6,4% у пацієнтів, які приймали по 12 мкг формотеролу фумарату двічі на добу, та 6,0% у групі плацебо). Специфічних кардіоваскулярних побічних ефектів у групі формотеролу фумарату, що зустрічалися з частотою 1% і більше і перевищували частоту народження групи плацебо, зазначено не було.
У двох дослідженнях у пацієнтів, які приймали по 12 і 24 мкг формотеролу фумарату двічі на добу, відзначено дозозалежний характер семи побічних ефектів (фарингіт, лихоманка, судоми, збільшення кількості мокротиння, дисфонія, міалгія та тремор).
Постмаркетингові дослідження
У ході широкого постмаркетингового застосування формотеролу фумарату з'явилися повідомлення про тяжкі загострення бронхіальної астми, деякі з яких завершилися фатально. Хоча більшість із цих випадків відмічено у пацієнтів з тяжкою бронхіальною астмою або гострою декомпенсацією стану, кілька випадків було відмічено у хворих з менш тяжким перебігом бронхіальної астми. Зв'язок даних випадків з прийомом формотеролу фумарату не було визначено. Є рідкісні повідомлення про анафілактичні реакції, що включають тяжку артеріальну гіпотензію та ангіоневротичний набряк, що асоціюються з інгаляціями формотеролу фумарату. Алергічні реакції можуть виявлятися у вигляді кропив'янки та бронхоспазму. Свідчень розвитку лікарської залежності під час застосування формотеролу фумарату у клінічних випробуваннях не отримано.
Взаємодія
Інші адренергічні засоби на фоні прийому формотеролу слід використовувати з обережністю, оскільки існує ризик потенціювання передбачуваних симпатоміметичних ефектів формотеролу. При одночасному прийомі похідних ксантину, стероїдів або діуретиків може посилюватись гіпокаліємічний ефект агоністів адренергічних рецепторів. Зміни на ЕКГ та/або гіпокаліємія, обумовлені некалійсзберігаючими діуретиками, такими як петлеві або тіазидні діуретики, можуть раптово посилюватися бета-адреноміметиками, особливо при перевищенні дози останніх (незважаючи на те, що клінічна значимість цих ефектів незрозуміла. ). Формотерол, як і інші бета2-агоністи, повинен з особливою увагою призначатися при одночасному прийомі інгібіторів МАО, трициклічних антидепресантів або інших лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QTc, оскільки це може потенціювати ефект адреноміметиків на серцево-судинну систему (підвищується ризик ). Формотерол і бета-адреноблокатори можуть пригнічувати ефекти один одного при одночасному призначенні. Бета-адреноблокатори можуть не тільки перешкоджати фармакологічній дії бета-агоністів, але й здатні викликати тяжкий бронхоспазм у пацієнтів із бронхіальною астмою.
Передозування
Симптоми:напад стенокардії, артеріальна гіпер- або гіпотензія, тахікардія (понад 200 уд/хв), аритмія, нервозність, головний біль, тремор, судомні напади, судоми м'язів, сухість у роті, серцебиття, нудота, запаморочення, стомлюваність, слабкість, гіпокалієм гіперглікемія, безсоння, метаболічний ацидоз. Можливі зупинка серця та летальний кінець (як і при застосуванні всіх інгаляційних симпатоміметиків). Мінімальна летальна доза для щурів, які отримували формотеролу фумарат інгаляційно, склала 156 мг/кг (приблизно в 53000 і 25000 разів вище інгаляційної МРДЧ для дорослих та дітей, відповідно, при розрахунку на площу поверхні тіла мг/м 2 ).
Лікування:відміна формотеролу фумарату, симптоматична та підтримуюча терапія, ЕКГ-моніторування. Використання кардіоселективних бета-адреноблокаторів має здійснюватися з урахуванням можливого ризику розвитку бронхоспазму. Дані щодо ефективності діалізу при передозуванні формотеролу фумарату недостатні.
Шляхи введення
інгаляційно.
Запобіжні заходи речовини Формотерол
Тривалі агоністи бета 2 -адренорецепторів можуть збільшувати ризик смерті від бронхіальної астми. У зв'язку з цим при терапії бронхіальної астми формотеролу фумарат слід застосовувати лише на додаток до лікування у пацієнтів, у яких не досягається адекватного ефекту при призначенні інших засобів для лікування бронхіальної астми (наприклад, при призначенні низьких або середніх доз інгаляційних глюкокортикоїдів) або у випадках, коли тяжкість захворювання потребує застосування двох видів терапії, включаючи формотеролу фумарат. Дані великого плацебо-контрольованого дослідження, проведеного в США, в порівнянні з безпекою іншого тривалого агоніста бета 2 -адренорецепторів (салметерола) і плацебо при додаванні до звичайної терапії бронхіальної астми показали, що салметерол приводив до збільшення ризику летального результату в порівнянні з плацебо. Ці висновки можуть поширюватися і на формотеролу фумарат, що є агоністом бета2-адренорецепторів пролонгованої дії.
Формотеролу фумарат не призначений для усунення нападу бронхіальної астми. Якщо на фоні прийому формотеролу фумарату в раніше ефективному дозуванні стали виникати напади бронхіальної астми або пацієнту потрібно більше, ніж зазвичай, кількість інгаляцій бета-2-агоністів короткої дії, необхідна термінова консультація лікаря, оскільки це часті ознаки дестабілізації стану. У цьому випадку терапія має бути переглянута та призначені додаткові методи лікування (протизапальна терапія, наприклад кортикостероїди); збільшення добової дози формотеролу фумарату при цьому є неприпустимим. Не слід збільшувати частоту інгаляцій (понад 2 рази на добу). Не слід використовувати формотеролу фумарат у пацієнтів з видимим погіршенням або гострою декомпенсацією бронхіальної астми, оскільки це можуть бути загрозливими для ситуації.
Як і інші бета 2 -адреноміметики, що інгалюються, формотеролу фумарат може викликати парадоксальний бронхоспазм; у цьому випадку прийом формотеролу фумарату має бути негайно припинено, і призначено альтернативне лікування. У багатьох пацієнтів монотерапія бета2-адреноміметиками не забезпечує адекватного контролю симптомів бронхіальної астми; таким пацієнтам потрібне раннє призначення протизапальних засобів, наприклад, кортикостероїдів.
Не отримано даних про клінічно значущу протизапальну активність формотеролу фумарату, отже, він не може розглядатися як альтернатива кортикостероїдам. Формотеролу фумарат не призначений для заміни кортикостероїдів, які приймаються інгаляційно або внутрішньо; припиняти прийом або зменшувати дозу кортикостероїдів не слід. Лікування кортикостероїдами у пацієнтів, які раніше приймали ці препарати внутрішньо або інгаляційно, має бути продовжене, навіть якщо самопочуття пацієнтів у результаті прийому формотеролу фумарату покращало. Будь-які зміни дози кортикостероїдів, зокрема зменшення, повинні ґрунтуватися лише на даних клінічної оцінки стану хворого.
Як і інші агоністи бета2-адренорецепторів, формотеролу фумарат у деяких пацієнтів може викликати клінічно значущі кардіоваскулярні ефекти (частішання пульсу, підвищення артеріального тиску та ін.); у таких випадках прийом формотеролу фумарату слід припинити. Аналогічно іншим бета 2-адреноміметикам, формотерол може викликати клінічно значиму гіпокаліємію (можливо, за рахунок внутрішньоклітинного перерозподілу іонів), що сприяє розвитку побічних кардіоваскулярних ефектів. Зниження рівня сироваткового калію зазвичай має минущий характері і вимагає заповнення.
У хворих на бронхіальну астму застосування бета-адреноблокаторів, в т.ч. для вторинної профілактики інфаркту міокарда є небажаним. У таких випадках слід розглядати питання про призначення кардіоселективних бета-адреноблокаторів, хоча вони повинні застосовуватися з обережністю.
Склад та форма випуску препарату
Капсули із порошком для інгаляцій тверді прозорі, розмір №3, світло-коричневого кольору; вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.
допоміжні речовини: натрію бензоат – 0.02 мг, лактози моногідрат – до 12 мг.
Склад оболонки капсул:барвник карамель (Е150с) – 1.4388%, гіпромелоза – до 100%.
10 шт. - упаковки контурні коміркові (3) у компл. з пристроєм д/інгал. або без нього – пачки картонні.
10 шт. - упаковки контурні коміркові (6) у компл. з пристроєм д/інгал. або без нього – пачки картонні.
Фармакологічна дія
Бета-адреноміметик. Діє переважно на β2-адренорецептори. Чинить бронхолітичну дію, купірує і попереджає бронхоспазм. Інгібує вивільнення гістаміну, лейкотрієнів та простагландину D 2 з опасистих клітин, базофілів та сенсибілізованих клітин бронхоальвеолярного дерева.
Фармакокінетика
При інгаляційному введенні можливе ковтання близько 90% активної речовини. При прийомі внутрішньо швидко всмоктується із ШКТ. Абсорбція складає 65%. C max досягається через 0.5-1 год. Зв'язування з білками плазми – 61-64%. T 1/2 - 2-3 год. Метаболізується переважно шляхом глюкуронізації. Виводиться нирками (70%) та через кишечник (30%). Нирковий кліренс – 150 мл/хв.
При інгаляційному застосуванні швидко всмоктується, C max досягається через 15 хв, концентрація активної речовини у легенях після інгаляції за допомогою турбухалеру – 21-37%. Біодоступність – 46%. Зв'язування із білками 50%. T 1/2 - 8 год.
Показання
Профілактика та лікування бронхоспазму у хворих з обструктивним бронхітом, бронхіальною астмою.
Протипоказання
Підвищена чутливість до формотеролу або інших бета-адреноміметиків, дитячий вік до 5 років.
Дозування
Застосовують як інгаляцій. Доза залежить від використовуваної лікарської форми та віку пацієнта.
Побічна дія
Можливо:, нудота, сухість у роті, тремор.
Рідко:судоми у м'язах, міалгії, тахікардії, запаморочення, збудження, відчуття тривоги, порушення сну, нервозність, посилення бронхоспазму.
В окремих випадках:реакції підвищеної чутливості (важка гіпотензія, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, свербіж, екзантема), периферичні набряки, зміна смакових відчуттів.
Лікарська взаємодія
Не слід комбінувати формотерол із адреноміметичними засобами, інгібіторами МАО, трициклічними антидепресантами (підвищується ризик розвитку побічних ефектів з боку серцево-судинної системи).
При одночасному застосуванні похідні ксантину, глюкокортикостероїдів, діуретики посилюють ймовірність гіпокаліємічної дії препарату.
При одночасному застосуванні хінідин, дизопірамід, прокаїнамід, фенотіазини, антигістамінні препарати, трициклічні антидепресанти підвищують ризик розвитку шлуночкових аритмій.
(У т.ч. у формі очних крапель) частково або повністю блокують дію формотеролу.
особливі вказівки
Особлива обережність та ретельне спостереження потрібне при необхідності застосування формотеролу у пацієнтів з такими супутніми захворюваннями: ІХС; порушення ритму та провідності, особливо AV-блокада III ступеня; тяжка серцева недостатність; ідіопатичний підклапанний аортальний стеноз; гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія; тиреотоксикоз; відоме або підозрюване подовження інтервалу QT (QT скоригований >0.44 сек).
З обережністю застосовують у пацієнтів із цукровим діабетом, міомою матки.
Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами
Тремор або тривожність, що виникають під час лікування бета-адреностимуляторами, можуть впливати на здатність пацієнта керувати автомобілем, тому при застосуванні формотеролу не рекомендується займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги, швидких психомоторних реакцій.
Вагітність та лактація
При і в період лактації формотерол застосовують з обережністю тільки у випадках, коли очікуваний терапевтичний ефект для матері перевищує потенційний ризик виникнення побічних дій для плода або дитини.
Найменування: Формотерол (Formoterol)
Фармакологічний вплив:
Бета-адреноміметичний засіб, що стимулює в основному бета-адренорецептори. Чинить бронхолітичний (що розширює просвіт бронхів) вплив. Інгібує (пригнічує) вивільнення гістаміну та лейкотрієнів (біологічно активних речовин, що виробляються в організмі) з легеневої тканини. Початок дії ліків через 5 хв, максимум - через 2 год, тривалість дії при оборотній бронхообструтші (порушення прохідності повітря по бронхах) до 10год.
Формотерол - показання до застосування:
Профілактика та лікування бронхоспазму (різкого звуження просвіту бронхів) у хворих з обструктивним бронхітом (запаленням бронхів, що поєднується з порушенням прохідності повітря); бронхіальною астмою; бронхоспазмом, спричиненим алергеном чи фізичним навантаженням.Формотерол - спосіб застосування:
Препарат вводиться інгаляційно. Для усунення (зняття) гострого бронхоспазму слід зробити одноразовий вдих (12 мкг) ліки, за необхідності через хвилину зробити повторний вдих. Найбільше добове дозування 96 мкг (8 вдихів). Для попередження нападів ядухи вводять по 12 мкг (1 вдих) 2 десь у день через 12 год, у важких випадках - по 24 мкг 2 десь у день мінімум через 8 год.Формотерол – побічні дії:
Головний біль, запаморочення, сухість у роті, нервозність, дрібноамплітудне тремтіння м'язів, тахікардія (прискорені серцебиття), нудота.Формотерол – протипоказання:
Вагітність, годування груддю, підвищена чутливість до препарату або бета-адреноміметиків.При використанні ліків пацієнтам не пропонують займатися діяльністю, яка потребує підвищеної уваги або координації рухів. Не слід комбінувати формотерол з іншими адреноміметичними засобами, інгібіторами МАО, триіклічними антидепресантами. З обережністю препарат прописують пацієнтам, які страждають на цукровий діабет, при міомі (доброякісної пухлини м'язового шару) матки.
Формотерол - форма випуску:
Дозований аерозоль для інгаляцій в інгаляторі 100 доз. Одне дозування містить 12 мкг формотеролу фумарату.Формотерол - умови зберігання:
Список Б. У прохолодному місці, не допускаючи заморожування. Запобігати дії прямих сонячних променів та джерел тепла.Формотерол – синоніми:
Фораділ.Важливо!
Перед застосуванням ліків Формотеролви повинні проконсультуватися з лікарем. Ця інструкція призначена виключно для ознайомлення.
Найменування:
Формотерол (Formoterol)
Фармакологічна дія:
Бета-адреноміметичний засіб, що стимулює переважно бета-адренорецептори. Чинить бронхолітичну (що розширює просвіт бронхів) дію. Інгібує (пригнічує) вивільнення гістаміну та лейкотрієнів (біологічно активних речовин, що виробляються в організмі) з легеневої тканини. Початок дії препарату через 5 хв, максимум - через 2 години, тривалість дії при оборотній бронхообструтші (порушення прохідності повітря по бронхах) до 10год.
Показання до застосування:
Профілактика та лікування бронхоспазму (різкого звуження просвіту бронхів) у пацієнтів з обструктивним бронхітом (запаленням бронхів, що поєднується з порушенням прохідності повітря), бронхіальною астмою, бронхоспазмом, викликаним алергеном або фізичним навантаженням.
Методика застосування:
Препарат вводиться інгаляційно. Для усунення (зняття) гострого бронхоспазму слід зробити одноразовий вдих (12 мкг) препарату, при необхідності через хвилину провести повторний вдих. Максимальна добова доза 96 мкг (8 вдихів). Для профілактики нападів ядухи вводять по 12 мкг (1 вдих) 2 десь у день через 12 год, у важких випадках - по 24 мкг 2 десь у день мінімум через 8 год.
Небажані явища:
Головний біль, запаморочення, сухість у роті, нервозність, дрібноамплітудне тремтіння м'язів, тахікардія (прискорені серцебиття), нудота.
Протипоказання:
Вагітність, годування груддю, підвищена чутливість до препарату або бета-адреноміметиків.
При застосуванні препарату пацієнтам не рекомендується займатися діяльністю, яка потребує підвищеної уваги або координації рухів. Не слід комбінувати формотерол з іншими адреноміметичними засобами, інгібіторами МАО, тріііклічними антидепресантами. З обережністю препарат призначають пацієнтам, які страждають на цукровий діабет, при міомі (доброякісної пухлини м'язового шару) матки.
Форма випуску препарату:
Дозований аерозоль для інгаляцій в інгаляторі 100 доз. Одна доза містить 12 мкг формотеролу фумарату.
Умови зберігання:
Препарат із списку Б. У прохолодному місці, не допускаючи заморожування. Захищати від дії прямих сонячних променів та джерел тепла.
Синоніми:
Фораділ.
Препарати аналогічної дії:
Бронхорил (Bronchoryl) Тео-астхалінфорте (Theo-Asthalin forte) Тео-астхалін (Theo-Asthalin) Шадрін (Isadrinum) Гамбаран (Gambaran)
Шановні лікарі!
Якщо у вас є досвід призначення цього препарату своїм пацієнтам - поділіться результатом (залишіть коментар)! Чи допомогли ці ліки пацієнтові, чи виникли побічні ефекти під час лікування? Ваш досвід буде цікавим як вашим колегам, так і пацієнтам.
Шановні пацієнти!Якщо вам було призначено ці ліки і ви пройшли курс терапії, розкажіть - чи були вони ефективними (чи допомогли), чи були побічні ефекти, що вам сподобалося/не сподобалося. Тисячі людей шукають в Інтернеті відгуки до різних ліків. Але лише одиниці їх залишають. Якщо особисто ви не залишите відгук на цю тему - прочитати іншим буде нічого.
Велике дякую!
Loading...