Клінічна картина та лікування мієлодиспластичного синдрому. Мієлодиспластичний синдром переходить у рак? Захворювання крові МДС лікування

Мієлодиспластичним синдромом називають групу гетерогенних клональних захворювань крові, об'єднаних наступними ознаками: неефективний гемопоез, периферична цитопенія, дисплазія в одному або більше паростках кровотворення з високим потенціалом трансформації в гострий мієлоїдний лейкоз.

Недостатнє кровотворення проявляється анемією, підвищеною кровоточивістю та схильністю до інфекцій. Мієлодиспластичний синдром (МДС) зустрічається у людей будь-якого віку, у тому числі і дитячого, але більшою мірою йому схильні люди після 60 років.

За МКХ-10 мієлодиспластичним синдромам присвоюється код D46.

Причини

Клітини крові синтезуються і дозрівають головним чином у кістковому мозку (цей процес називається мієлопоез, а тканина, в якій він відбувається, називається мієлоїдною), потім, виконавши свою функцію і постарівши, знищуються селезінкою, а на їх місце приходять нові. При мієлодиспластичному синдромі кістковий мозок втрачає здатність до відтворення клітин крові (всіх – еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів або лише деяких) у необхідній організму кількості, в кров потрапляють незрілі клітини (бласти), внаслідок чого вона гірше виконує свої функції. Це проявляється характерною для МДС симптоматикою. Приблизно у 30% випадків процес мієлопоезу стає згодом повністю безконтрольним, кількість бластних форм кров'яних клітин збільшується, витісняючи нормальні, зрілі клітини. Коли кількість бластів у крові перевищує 20% (раніше граничним значенням було 30%), ставиться діагноз гострого мієлоїдного лейкозу.

Залежно від того, чи відома причина порушення функції кісткового мозку, чи ні, МДС ділиться на первинний, або ідіопатичний, та вторинний. Вторинний виникає внаслідок пригнічення кістковомозкової функції після хіміотерапевтичного чи променевого впливу. Така дія зазвичай є частиною протипухлинної терапії, тобто проводиться з приводу будь-якого виду раку. І тут МДС можна як ускладнення.

Первинний, або ідіопатичний МДС виникає спонтанно, без попередньої патології і з невідомої причини. Можливо, сприятливим фактором є генетичний, оскільки за деяких видів синдрому виявляються хромосомні зміни.

Чинниками, що сприяють розвитку МДС, є:

куріння;
контакт із канцерогенними хімічними речовинами (пестициди, гербіциди, бензол);
вплив іонізуючої радіації;
літній вік.

Форми захворювання

Як зазначалося вище, МДС ділиться на два види, первинний і вторинний.

Найчастіше зустрічається первинний МДС (близько 80% всіх випадків), більшість хворих – люди похилого віку (65-75 років). Вторинним МДС також в основному страждають люди похилого віку, тому що і злоякісні пухлини, а значить, і їх ускладнення, у них зустрічаються частіше. Вторинний МДС гірше піддається терапії та пов'язаний із гіршим прогнозом.

Крім того, МДС ділиться на клінічні типи в залежності від типу бластних клітин, їх кількості та наявності хромосомних змін, ця класифікація запропонована Всесвітньою Організацією Охорони Здоров'я (ВООЗ). Відповідно до класифікації ВООЗ, виділяють такі форми МДС:

рефрактерна (тобто стійка до класичної терапії) анемія;
рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією;
МДС із ізольованою делецією 5q;
МДС некласифікований;
рефрактерна анемія з кільцеподібними сидеробластами;
Рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією та кільцевими сидеробластами;
рефрактерна анемія з надлишком бластів-1;
рефрактерна анемія з надлишком бластів-2.

Стадії захворювання

У перебігу МДС виділяють три стадії, які, проте, який завжди клінічно чітко відрізняються між собою, відмінності визначаються лабораторно. Це стадія анемії, стадія трансформації (проміжна між анемією та гострим лейкозом), та гострий мієлоїдний лейкоз. Не всі дослідники згодні з визначенням гострого мієлоїдного лейкозу як стадії мієлодиспластичного синдрому, оскільки він відноситься до мієлопроліферативних порушень (тобто тих, які характеризуються безконтрольним клітинним зростанням), тим самим не повністю відповідаючи характеристик МДС.

Симптоми

Основні симптоми МДС пов'язані з проявами анемії. Пацієнти пред'являють скарги на підвищену стомлюваність, напади запаморочення, задишку при фізичному навантаженні, яке раніше переносилося легко. Анемія пов'язана з порушенням продукції еритроцитів, наслідком є низький рівень гемоглобіну в крові.

У деяких випадках розвивається геморагічний синдром, що характеризується підвищеною кровоточивістю. Пацієнт починає помічати, що навіть незначні поверхневі пошкодження викликають кровотечу, що тривало не зупиняється, може з'явитися кровоточивість ясен, часті та спонтанні носові кровотечі, петехії на шкірі та слизових оболонках, а також множинні гематоми (синці) або без зв'язку з будь-якої травми. або після незначного забиття або навіть натискання. Геморагічний синдром пов'язаний із порушеннями тромбоцитопоезу.

У хворих з МДС також виявляється схильність до інфекційних хвороб. Вони часто хворіють на простудні захворювання, шкірні бактеріальні та грибкові інфекції. Такий стан обумовлений нейтропенією (недостатністю нейтрофілів).

Крім того, ознаками МДС можуть бути:

таке підвищення температури, часто до високих значень (38 °С і вище);
зниження ваги; зменшення апетиту;
гепатомегалія;
спленомегалія;
больовий синдром.

У ряді випадків МДС нічим себе не виявляє і виявляється випадково під час лабораторного дослідження крові з іншого приводу.

Діагностика

Основний метод діагностики МДС – лабораторний. При підозрі на мієлодисплазію проводяться:

Клінічний аналіз крові. При цьому виявляється анемія (макроцитарна), ретикулоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія, синдром 5q – тромбоцитоз. Приблизно у половини пацієнтів виявляється панцитопенія.
Біопсія кісткового мозку. Цитоз зазвичай в нормі або збільшений, але приблизно у 10% пацієнтів він знижений (гіпопластичний варіант МДС), є ознаки порушеного гемопоезу одного або декількох паростків кровотворення, може виявлятись підвищений вміст бластних форм, патологічних сидеробластів (еритроцити, що містять відкладення заліза). Для ідентифікації аномальних фенотипів проводять дослідження імунофенотипу кістково-мозкових клітин, це дозволяє проводити диференціальну діагностику МДС та неклональних цитопеній, що важливо для прогнозу.
цитогенетичний аналіз. У 40-70% пацієнтів виявляються клональні цитогенетичні аномалії, особливо часто спостерігається делеція (моносомія) 7 хромосоми (7q), яка є прогностично несприятливою.
Визначення рівня заліза та феритину у сироватці. Рівні підвищені.
Визначення ендогенного ериропоетину (при<500 МЕ/л эритропоэз-стимулирующие агенты обычно обеспечивают хороший терапевтический ответ).

У 95% випадків діагноз ставиться на підставі цитологічного та гістологічного аналізу кісткового мозку.

Діагностичні критерії

Для визначення МДС розроблені спеціальні критерії, тобто умови, за дотримання яких ставиться даний діагноз. Діагностичні критерії такі:

1-, 2- або 3-росткові периферична (тобто виявляється в периферичній крові) цитопенія;
дисплазія: ознаки порушення гемопоезу не менше 10% клітин не менше одного кровотворного паростка;
характерні цитогенетичні зміни (наявність патологічного клону)

Цитопенія повинна бути стабільною і спостерігатися протягом не менше шести місяців, проте якщо виявляється специфічний каріотип, або їй супроводжує дисплазія не менше двох паростків кровотворення, достатньо двох місяців.

Для встановлення діагнозу повинні бути виключені інші захворювання, що супроводжуються клітинною дисплазією і цитопенією.

При виявленні цитопенії без інших ознак МДС діагностують ідіопатичну цитопенію, значення якої встановлено; при виявленні дисплазії без цитопенії – ідіопатичну дисплазію, значення якої встановлено. При цьому потрібне постійне спостереження пацієнта з повторним дослідженням кісткового мозку через 6 місяців, оскільки обидва ці діагнози здатні прогресувати до МДС та гострого мієлоїдного лейкозу (або іншого мієлопроліферативного захворювання).

Диференційна діагностика

МДС диференціюється з такими захворюваннями:

анемії (насамперед, мегалобластична, сидеробластична та апластична);
гострий мієлоїдний лейкоз;
лейкопенія з нейтропенією;
первинна імунна тромбоцитопенія;
клональний гемопоез із невизначеним потенціалом;
первинний мієлофіброз;
тяжка інтоксикація різної етіології.

Лікування

У 1997 році була розроблена спеціальна шкала, яка називається шкалою IPSS (International Scoring Prognostic System, Міжнародна шкала оцінки прогнозу), що розділяє пацієнтів на групи ризику. Відповідно до певної групи ризику вибирається лікувальна тактика, і, що випливає з назви, оцінюється прогноз.

Бали присвоюються з урахуванням трьох факторів:

кількість бластових форм;
кількість уражених кровотворних паростків;
цитогенетична категорія.

Сума балів дозволяє віднести пацієнта до тієї чи іншої групи ризику:

Метод лікування залежить від категорії ризику, стану та віку пацієнта. При безсимптомному перебігу МДС пацієнтам, які належать до групи низького або проміжного ризику, терапія може не призначатися, потрібне лише динамічне спостереження.

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

Це єдиний радикальний, тобто дозволяє домогтися одужання, метод лікування МДС. Він показаний пацієнтам, віднесеним до групи з 2 проміжним та високим ризиком, а також пацієнтам з 1 проміжним ризиком із підвищеним відсотком бластів або несприятливими цитогенетичними ознаками. Вік пацієнтів – переважно до 60 років (цей критерій переглядається у зв'язку з удосконаленням методу, кандидатами на трансплантацію розглядаються пацієнти і старшого віку). Алогенна трансплантація передбачає наявність ідентичного донора.

Інші методи лікування

Крім трансплантації стовбурових клітин можуть застосовуватися:

Інтенсивна індукційна терапія. Показана пацієнтам до 70 років, які належать до групи з високим ризиком без несприятливих цитогенетичних змін у хорошому функціональному стані без супутньої патології, з кількістю бластів ≥10 %.
Терапія Азатидіном. Показана пацієнтам з груп з 2 проміжним та високим ризиком, що не підходять для алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, а також пацієнтам із симптоматикою з групи низького та 1 проміжного ризику. Лікування проводиться до прогресування захворювання чи проявів токсичності.
Терапія Леналідомідом показана при синдромі 5q-.
Комбінована імуносупресивна терапія (антимоноцитарний глобулін + Циклоспорин) показана пацієнтам молодше 60 років з нормальним каріотипом та вмістом бластів.<5 %, коротким периодом зависимости от переливания эритроцитарной массы (менее 6 месяцев) и наличием HLA-DR15, или наличием клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Переливання еритроцитарної маси, тромбоцитів.
Терапія гемопоетичними ростовими факторами (рекомбінантний еритропоетин, EPO).
Прийом імунодепресивних препаратів (зазвичай за схемою антитимоцитарний глобулін + циклоспорин).
Низькодозна хіміотерапія (зазвичай Децитабін або Цитарабін) – для пацієнтів з груп проміжного та високого ризику при протипоказаннях до високодозної хіміотерапії.

Використовуються інші режими лікування.

Можливі ускладнення та наслідки

МДС є важким захворюванням крові, яке у 30% пацієнтів трансформується у гострий мієлоїдний лейкоз.

Мієлодиспластичний синдром: прогноз

Прогноз залежить від того, до якої групи ризику належить пацієнт. У пацієнтів із групи низького ризику середнє виживання становить 6 років після встановлення діагнозу. У пацієнтів із групи високого ризику – 6 місяців і менше. Проведення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин сприяє тому, що п'ятирічної виживання вдається досягти у 40-50% пацієнтів. Правильно підібране лікування сприяє тому, що виживання у пацієнтів із високої групи ризику підвищується до року.

Відео

Пропонуємо до перегляду відео на тему статті.

МІЄЛОДИСПЛАСТИЧНИЙ СИНДРОМ

Синоніми – дисмієлопоетичний синдром, передлейкемія, маловідсотковий лейкоз.

D46 - Мієлодієіластичні синдроми.

Поняття «мієлодиспластичний синдром» поєднує гетерогенну групу клональних захворювань системи крові, що характеризуються наявністю морфологічних ознак дизмиелопоэза у поєднанні з цинженням зазвичай на тлі нормальної або підвищеної, рідше – зниженої клітинності кісткового мозку та високою частотою трансформації у гострий мієлобластний лейкоз.
МДС - результат мутації стовбурової гемопоетичної клітини.
При цьому нащадки стовбурової клітини, що мутувала, зберігають здатність до диференціювання до зрілих клітин.
Однак остання неефективна, внаслідок чого зрілі клітини крові змінені морфологічно, їх кількість зменшено і функція ослаблена.

В основі класифікації, розробленої Французько-американсько-британською дослідницькою групою (FAB, 1982 р.), лежать такі ознаки: кількість бластів у кістковому мозку та периферичній крові, кількість атипових (кільцеподібних) сидеробластів у кістковому мозку та моноцитів у периферичній крові.
Класифікація ВООЗМДС:
1. Рефрактерна анемія.
2. Рефрактерна анемія з кільцеподібними сидеробластами.
3. Рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією.
4. Рефрактерна анемія зі збільшеною кількістю бластів (РАІБ, 5. Мієлодиспластичний синдром, асоційований з ізольованою делецією 5 хромосоми (5q).
6. Некласифікований мієлодиспластичний синдром.

Виділяють МДС «de novo» та вторинний МДС (після попередньої цитостатичної терапії).

Епідеміологія
МДС - патологічний стан, характерний для осіб старшої вікової групи (80% від 60 років).

Етіологія
Причини МДС залишаються багато в чому неясними. У ряді випадків розвитку МДС передує хіміотерапія солідних пухлин.

Патогенез
Відбувається мутація стовбурової клітини крові. Нащадки клітини, що мутувала, переважають над нормальними гемопоетичними клітинами, що дозволяє їм повністю колонізувати кістковий мозок, витісняючи нормальні гемопоетичні клітини.
Особливістю мутації стовбурової клітини крові при МДС є часткове збереження її нащадками здатність до розвитку до зрілих клітин крові.
Однак процес дозрівання неефективний, що призводить до зменшення кількості зрілих клітин у периферичній крові.
Морфологічні ознаки дисплазії кровотворення при дослідженні аспірату кісткового мозку (noR. Bart], В. Frisch та R. Baumgart, 1992). Еритроїдна лінія: еритроїдна гіперплазія, мегалобластоїдність, багатоядерність, фрагментація ядер, міжядерні містки, вакуолізація цитоплазми, PAS-позитивні нормобласти, кільцеві сидеробласти. Мегакаріоцитарна лінія: мікромегакаріоцити, великі мегакаріоцити з одним або декількома дрібними круглими ядрами, мегакаріобласти, мітотичні фігури, пікноз, гігантські тромбоцити, гранулоцитарна лінія, гранулоцитарна гіперплазія, та гіпергранулярність, пельгерівська аномалія, базофілія цитоплазми зрілих клітин, еозинофіли з кільцевими ядрами
Моноцитарна лінія: моноцити з множинними витягнутими лопатями цитоплазми, азурофільні гранули в цитоплазмі, гемофагоцитоз, залізовмісні макрофаги.

Гістологічні ознаки дисплазії кровотворення: Клітинність кісткового мозку; гіперклітинність (понад 50% випадків), нормоклітинність (30-40% випадків), гіпоклітинність (менше 20% випадків).

Гістотопографія: атипова локалізація незрілих еритроцитарних попередників, атипова локалізація мегакаріоцитів, інтраваскулярне розташування гемопоетичних клітин.
Стромальні зміни: екстравазація еритроцитів, розриви синусоїдів, розширення синусоїдів зі склерозом стінок, інтерстиціальний та парамегакаріоцитарний фіброз, лімфоїдні вузлики, плазмацитоз, лімфоцитоз, збільшення гладких клітин, збільшення кісткового перетворення.

клінічна картина
Синдром інтоксикації: мають місце субфебрильна температура тіла, посилене потовиділення, слабкість, зниження апетиту, схуднення. Анемічний синдром - постійна та обов'язкова ознака.
Характерні гіперхромія (високий колірний показник) та макроцитоз. Зниження вмісту НЬ може варіювати від помірного до значного.
У хворих відзначаються блідість шкірних покривів, слизових оболонок, порушення мікроциркуляції.

Геморагічний синдром: виявляються екхімозно-петехіальний висип, кровотечі зі слизових оболонок.
Тромбоцитопенія зустрічається у 15% хворих на МДС.
У половини їх кровотеча чи крововиливу стають причиною смерті. Зміни периферичної крові прямо залежить від ступеня порушення дозрівання гемопоетичних клітин.
Зниження кількості зрілих гранулоцитів (нейтропенія) спричиняє інфекційні ускладнення.
У 10% хворих розвиваються стоматити, гінгівіти, пневмонії, інфекція сечовивідних шляхів, абсцеси різної локалізації, сепсис.
У 20% хворих цієї групи інфекційні ускладнення стають причиною смерті.
Прояви гіперпластичного синдрому у вигляді спленомегалії, гепатомегалії, лімфоаденопатії та специфічного ураження шкіри (лейкеміди) мають місце в основному у хворих на ХМ МЛ.
Спленомегалія зустрічається у 17% таких хворих, гепатомегалія – у 13%, а лейкеміди – у 10%.

Діагностика
Відправною точкою діагностичного пошуку є, як правило, скарги, пов'язані зі зниженням вмісту НЬ, що підкріплюються виявленням гіперхромної, макроцитарної анемії для дослідження периферичної крові.
Виявлення при первинному огляді, поряд з анемічними скаргами, явищ геморагічного діатезу та (або) гіперпластичного синдрому дозволяє запідозрити ураження системи крові ще до отримання результатів лабораторних досліджень.

Наявність бі- або панцитопенії у периферичній крові є абсолютним показанням для морфологічного дослідження кісткового мозку.
При дослідженні аспірату кісткового мозку у хворих з МДС у більшості випадків визначається гіперплазія всіх паростків кровотворення та обов'язково виявляються ознаки дисплазії клітин.
Максимальну інформативність має гістологічне дослідження кісткового мозку, одержуваного методом трепанобіопсії.
Гістологічне дослідження дозволяє виявити високо специфічну для МДС морфологічну картину.

Цитогенетичні поломки при МДС:
1) нормальний каріотип, делеція 5q хромосоми та Y-хромосоми, відносно сприятливий варіант, приблизний термін життя більше 2 років;
2) трисомія 8 хромосоми, термін життя 1-2 роки;
3) розподілі 5,7 хромосоми та ін, термін життя менше 1 року.

Діагноз складається з морфологічно підтвердженого уявлення про наявність у хворого на МДС і остаточно формулюється (нозологічна форма) на підставі кількісних критеріїв мієлограми та гемограми.

Лікування
Залежно від віку пацієнтів, наявності супутніх захворювань та ризику трансформації МДС в ОЛ застосовуються різні підходи до терапії.
Підтримуюча терапія з використанням інфузій еритроцитарної маси та тромбоцитарної маси – у пацієнтів похилого віку з низьким ризиком трансформації в ОЛ.
При численних трансфузіях еритроцитарної маси як профілактика розвитку гемосидерозу показаний дисферал.

Препарати, що індукують диференціювання клітин: ретиноїди – весаноїд (АТРА), холекальциферол, 5-азотіоприн, аміфостин, децитабін.

Фактори росту – грануломоноцитарний фактор росту (лейкомакс), гранулоцитарний фактор росту (нейпоген, гранулоцит), еритропоетин, препарати інтерлейкіну-3, ІЛ-6, ІЛ-11.

Імунотерапія - антитимоцитарний глобулін як монотерапія або з циклоспорином А ефективний при гіпоклітинному МДС, можливе досягнення повних ремісій або зниження потреби в гемокомпонентній терапії при нормоклітинних та гіперклітинних варіантах.
Терапію ЦСА починають у дозі 5-10 мг/кг на день.
Корекцію дози здійснюють залежно від концентрації препарату у сироватці крові та проявів токсичності (підвищення рівня креатиніну, печінкових ферментів тощо).
Середня тривалість лікування становить 188 днів.
Моноклональні AT до CD 33 (мієлотарг) ефективні при кількості бластів менше 10%.

Монохіміотерапія (малі дози цитозару, великі дози цитозару, гомогарингтонін (homoharringtonine), топотекан) може застосовуватися у пацієнтів з РАІБ.

Поліхіміотерапія (стандартна індукційна ПХТ як при ОМЛ, флюдарабін + цитарабін + ідарубіцин; циклофосфамід + цитозар + топотекан – для пацієнтів з РАІБ.

Алогенна трансплантація кісткового мозку показана дітям та молодим хворим.

Незважаючи на різноманіття підходів до терапії МДС, ефективність терапії досить низька, а досягнуті ефекти нетривалі, терапія, як правило, не впливає на тривалість життя.

Єдиний метод, що дозволяє досягти одужання – алогенна трансплантація кісткового мозку.

Прогнозу пацієнтів МДС різний залежно від варіанту: при сидеробластній анемії тривалість життя може досягати 10 років, 5q-синдром – 5-7 років, при рефрактерній анемії – до 5 років, РАІБ – 1-2 роки.

Профілактика
Профілактики МДС немає.

МІЄЛОДИСПЛАСТИЧНІСИНДРОМИ:

механізми розвитку, симптоми, лікування

Що таке МДС?

Мієлодиспластичні синдроми (МДС) є групою захворювань з первинним ураженням кісткового мозку, що виявляються в тому, що кістковий мозок не виробляє достатньої кількості здорових клітин крові.

Мієлодиспластичними синдромами страждають, головним чином, люди похилого віку (вік більшості хворих від 60 до 85 років), проте ними можуть захворіти і люди молодшого віку (від 30 років).За типами МДС різняться на первинні (ідіопатичні) – 80-90% випадків, вторинні (внаслідок попередньої хіміотерапії та інших. чинників) – 10-20%. Спорадичні, фамільні - рідко трапляються, але в цьому випадку треба виключати анемію Фанконі або інші варіанти фенотипу з мутаторними генами. 5-річне виживання при МДС не перевищує 60%.

За невеликими винятками причини виникнення МДС невідомі. У деяких людей описано вроджене МДС. Якщо такий зовнішній фактор встановити неможливо, то захворювання називають первинним МДС.

Факторами ризику первинного МДС вважаються контакт з токсинами (бензин, органічні розчинники, пестициди), іонізуюче випромінювання, паління, уроджені та спадкові захворювання (анемія Фанконі, важка вроджена нейтропенія, синдром Швахмана-Даймонда, анемія Даймонда-Блекфана). Вторинний МДС може розвиватися після попередньої хіміотерапії онкологічного захворювання (лімфома Ходжкіна, рак молочної залози та ін) або після трансплантації клітин крові в результаті мутагенної дії ряду лікарських препаратів (мехлоретамін, прокарбазин, хлорамбуцил та ін).

Переконливих даних, які свідчать, що МДС можуть викликати будь-які віруси, відсутні, тому МДС неспроможна передаватися оточуючим людям. Оскільки члени сім'ї не перебувають у групі підвищеного ризику, вони не повинні проходити додаткове обстеження.

МДС розвивається внаслідок порушення нормальної діяльності кісткового мозку.

Основною функцією кісткового мозку є вироблення клітин крові, до яких належать еритроцити, тромбоцити та лейкоцити. Кожна з цих клітин після виходу з кісткового мозку виконує важливі функції, що зберігають життя. Від них залежить забезпечення тканин та органів киснем (еритроцити), зупинка кровотечі (тромбоцити) та захист від інфекцій (лейкоцити). У здоровому кістковому мозку знаходяться незрілі клітини крові, які називаються стовбуровими клітинами або клітинами-попередниками, які при необхідності перетворюються на зрілі еритроцити, лейкоцити і тромбоцити, що виконують свої функції.

При МДС ці стовбурові клітини можуть не досягати зрілості та (або) мати скорочений життєвий цикл, гине в кістковому мозку до свого виходу в кров, що призводить до зменшення кількості зрілих циркулюючих клітин крові (так звана цитопенія) і, відповідно, зниження їхньої функції. Крім того, зрілі клітини крові, що циркулюють у периферичній крові, можуть неправильно функціонувати через так звану дисплазію - аномалії форми або морфологію клітин крові, що знаходяться в кістковому мозку та/або периферичній крові.

Нездатність кісткового мозку виробляти здорові зрілі клітини виникає поступово, а тому пацієнти можуть тривалий час страждати від наслідків захворювання, таких як анемія, кровоточивість та знижена опірність інфекціям. Крім того, у 30% пацієнтів МДС може розвиватися гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ).

Клінічні прояви МДС

Багато хворих на ранніх стадіях захворювання не мають жодних симптомів, т.к. у крові перебуває достатня кількість зрілих клітин. Одним із найхарактерніших симптомів на початку хвороби є анемія (знижена кількість еритроцитів, гемоглобіну та гематокриту).

Хворі, які страждають на анемію, зазвичай відчувають постійне почуття втоми, слабкість, зниження працездатності, нездатність до концентрації уваги. Краще переносять анемію жінки, ніж чоловіки. У міру наростання анемії приєднується почастішання серцебиття, утруднення дихання, сонливість, запаморочення. Можливий розвиток непритомності. Особливо важко анемію переносять літні пацієнти та люди із захворюваннями серця та легенів: у них може розвинутися стенокардія (болі в ділянці серця), інфаркт міокарда, нарости задишка, знизитися переносимість фізичних навантажень, можуть розвинутися порушення ритму серця.

При ураженні судин нижніх кінцівок посилюються прояви так званої переміжної кульгавості (поява болів у ногах при ходьбі на невеликі відстані). Тому часто про зміни в аналізах крові дізнаються під час обстеження щодо терапевтичної патології..

Часто хворі проходять лікування анемії під наглядом терапевта, який використовує із цією метою препарати заліза, вітамін В12, фолієву кислоту, але досягає успіху, тобто. анемія є «рефрактерною» (стійкою) до цих стандартно застосовуваних препаратів, що може стати приводом для консультації лікаря-гематолога.

Анемія може супроводжуватися зниженням кількості нейтрофілів (нейтропенія) та тромбоцитів (тромбоцитопенія). Низька кількість лейкоцитів у крові (норма від 4000 до 10000 лейкоцитів в 1 мікролітрі крові) знижує опірність організму, насамперед, до бактеріальної інфекції. Хворі нерідко страждають на рецидивуючі шкірні інфекції, інфекції вуха, горла і носа, бронхо-легеневі інфекції (бронхіти, пневмонії) та інфекції сечовивідних шляхів, порожнини рота (стоматити) і зубів, що супроводжуються підвищенням температури.

При тромбоцитопенії (нормальний вміст у крові від 130000 до 450000 тромбоцитів в 1 мікролітрі крові) у хворих відзначається підвищена кровоточивість зі схильністю до утворення синців та виникнення кровотеч навіть унаслідок незначних ударів та подряпин. Для зупинки кровотечі навіть при невеликих порізах може знадобитися більше часу, ніж зазвичай. Тяжка тромбоцитопенія, що спостерігається в окремих випадках, настає при зменшенні числа тромбоцитів нижче рівня 20 000 в 1 мкл або 20х10 9 /л і супроводжується кровотечами.

Синці можуть бути значними, деякі розміром з долоню. Нерідкими є носові кровотечі, і хворі скаржаться на кровоточивість ясен, наприклад, під час стоматологічних процедур, а в жінок можуть спостерігатися більш рясні менструальні кровотечі.

Пацієнту з МДС рекомендується консультуватися з лікарем-гематологом, перш ніж звернутися за стоматологічною допомогою з огляду на ризик виникнення кровотеч та інфекцій. Понад те, за показаннями можуть бути призначені лікарські препарати (профілактичний прийом антибіотиків, ін.).

Діагностика МДС

1.Першим кроком у діагностиці МДС є проведення клінічного аналізу крові шляхом взяття проби крові з вени. У пробі крові визначається кількість клітин крові (еритроцитів, лейкоцитів та їх підтипів, а також тромбоцитів), форма та розмір еритроцитів та лейкоцитів.

2. Для виключення анемій, що найчастіше зустрічаються, проводять дослідження сироватки крові, де визначають рівень заліза і феритину (оцінка запасів заліза в організмі), вітаміну В 12 і фолієвої кислоти, еритропоетину (білок, який виробляється в нирках у відповідь на низький рівень вмісту кисню в тканинах організму, що стимулює утворення еритроцитів у кістковому мозку).

3.Якщо причина ураження кісткового мозку визнається ймовірною, показано проведення дослідження кісткового мозку. Дослідження кісткового мозку включає дослідження аспірату кісткового мозку (аналіз мієлограми, цитологічне дослідження), одержуваного шляхом взяття проби рідкого кісткового мозку, та трепанобіоптату кісткового мозку (проби кісткової складової кісткового мозку).

У процесі дослідження кісткового мозку визначаються:

1) процентний вміст бластів та клітин з ознаками дисплазії;

3) хромосомні аномалії, як, наприклад, відсутні або додаткові хромосоми в клітинах кісткового мозку. Будь-які аномалії описуються у звіті про результати гематологічного дослідження, а хромосомні аномалії (відсутність або делеція хромосом, а також наявність змінених або додаткових хромосом або частин хромосом) включаються до звіту про результати цитогенетичного дослідження. Надалі у хворих на МДС проводяться повторні дослідження кісткового мозку для того, щоб визначити клінічний статус МДС з часом (ремісія, стабілізація, прогресія) та оцінити ефект терапії, що проводиться.

Визначення ступеня тяжкості МДС у людини.

На підставі отриманої інформації не лише встановлюється діагноз МДС, а й визначається підтип хвороби та прогноз перебігу у конкретного пацієнта. Для цього розроблено різні системи класифікації. Відповідно до останньої із запропонованих класифікацій, відомої під назвою «Класифікація Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ)», існує шість різних підтипів МДС, поділ яких ґрунтується на аналізі великих міжнародних баз даних та на кращому розумінні процесів перебігу хвороби.

У минулому широко застосовувалась франко-американо-британська система класифікації (ФАБ-класифікація). Деякі гематологи продовжують користуватися цією системою і зараз.

ФАБ-класифікація була розроблена на початку 80-х років минулого століття групою лікарів із Франції, Сполучених Штатів Америки та Великобританії, які спеціалізувалися на діагностиці МДС. Основним критерієм у даній класифікації був відсотковий вміст бластних клітин у кістковому мозку, при цьому відсотковий вміст цих клітин менш як 2% вважався нормальним для здорового кісткового мозку. Відповідно до ФАБ-класифікації розрізняються такі п'ять підтипів МДС:

· рефрактерна анемія (РА);

· рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАКС);

· рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАІБ);

· рефрактерна анемія з надлишком бластів у трансформації (РАІБ-Т);

· хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ)

Система класифікації ВООЗ для МДС у дорослих хворих зберігає деякі елементи системи ФАБ-класифікації та розширює категорії підтипів МДС. Основні характеристики шести підтипів МДС, що розрізняються системою класифікації ВООЗ, освітлені в таблиці нижче.

Зміни, що заслуговують на увагу, в системі класифікації ВООЗ, в порівнянні з системою ФАБ-класифікації, полягають у наступному:

· поділ підтипу РАІБ на два підтипи;

· виключення ХММЛ як самостійного підтипу;

· включення МДС із хромосомною аномалією «синдром 5 q -» як окремого підтипу;

· виключення підтипу рефрактерної анемії з надлишком бластів у трансформації (РАІБ-Т), який в даний час розглядається як підлягає включенню в ОМЛ;

· запровадження категорії «МДС некласифікований».

Рефрактерна анемія (РА). Хворі цієї категорії страждають на анемію, яка не відповідає на лікування препаратами заліза або вітамінами, тобто є рефрактерною по відношенню до такого лікування. Анемія може супроводжуватися тромбоцитопенією та нейтропенією легкої або середньої тяжкості.

Рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАКС).У хворих із даним видом анемії відзначається дисплазія лише в еритроїдному ряду. Сидеробласти – це клітини еритроїдного ряду, які містять гранули заліза; кільцеві сидеробласти є аномальними. Рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами або без них (РАКС) вважається найбільш доброякісним підтипом у системі класифікації ВООЗ.

Рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією (РЦМД). У цю категорію включаються хворі, які страждають на рефрактерну цитопенію (стійкою низькою кількістю клітин крові якого-небудь типу, наприклад, рефрактерною нейтропенією або рефрактерною тромбоцитопенією) і мають мінімальну дисплазію, щонайменше, у двох типах клітин крові, а також кількість бластів 5% і менше, або кількість кільцевих сидеробластів менше 15%. Якщо кількість кільцевих сидеробластів у хворого на РЦМД перевищує 15%, ставиться діагноз РСМД-КС.

ВООЗ-класифікація МДС
Підтип МДС	Характеристика
РА	Мінімальна дисплазія в одному типі клітин крові (червоних кров'яних тільцях або еритроцитах) та< 5% бластов в костном мозге
РАКС	Дисплазія тільки еритроїдного паростка та > 15% кільцевих сидеробластів
РЦМД	Дисплазія (> 10%) у двох або трьох типах клітин крові,< 5% бластов и < 15% кольцевых сидеробластов в костном мозге (количество кольцевых сидеробластов >15% називається РЦМД-КС)
РАЇБ
РАЇБ 1	Кількість бластів у кістковому мозку від 5% до 9%
РАЇБ 2	Кількість бластів у кістковому мозку від 10% до 19%
МДС/МПЗ	Дисплазія за наявності характеристик, які властиві мієлопроліферативному захворюванню; включає ХММЛ
Синдром 5q-	Хворі, у яких відсутні хромосомні аномалії, за винятком делеції у довгому плечі 5-ї хромосоми
МДС некласифікований	Включає хворих з цитопенією в одному типі клітин крові, крім анемії (тобто, з нейтропенією або тромбопенією) та якими-небудь незвичайними характеристиками (наприклад, фіброзом кісткового мозку)

Рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАІБ). Ця категорія ділиться на дві підкатегорії, які різняться кількістю бластів у кістковому мозку. У хворих, які мають РАІБ-1, кількість бластів становить від 5% до 9%, а у хворих із РАІБ-2 – від 10% до 19%.

Мієлодиспластичний синдром/мієлопроліферативне захворювання (МДС/МПЗ). Хворі з МДС/МПЗ включають тих, які страждають на хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ), який є окремою категорією в системі ФАБ-класифікації.

5 q- (5 qмінус) синдром. Синдром 5q -, що в даний час виділяється в окремий підтип МДС, вперше був описаний більше 30 років тому. Назва цього синдрому пов'язана з хромосомою номер 5, а саме з хромосомною аномалією (делецією) у довгому плечі ( q ) хромосоми 5. Делеція в межах довгого плеча хромосоми N про 5 є єдиною хромосомною аномалією у хворих на МДС з діагнозом «синдром 5 q -».

Зазвичай цей синдром спостерігається у жінок середнього віку, як правило, у віці 65 років і супроводжується анемією легкої або середньої тяжкості, низькою кількістю лейкоцитів (лейкопенія) і часто нормальною або підвищеною кількістю тромбоцитів. Синдром 5 q - характеризується сприятливим прогнозом, тривалістю життя понад п'ять років із часу постановки діагнозу (критерій, прийнятий у медицині з метою оцінки тяжкості захворювання).

Некласифікований МДС. Ця категорія включає хворих з цитопенією в одному типі клітин крові (наприклад, тромбопенією або нейтропенією) та будь-якими незвичайними характеристиками (наприклад, фіброзом кісткового мозку), не більше 1% - 2% всіх випадків МДС.

Ще однією системою, яка використовується для характеристики активності МДС та складання прогнозу для пацієнта, є Міжнародна прогностична бальна система ( IPSS).

Для оцінки ступеня тяжкості МДС використовується Міжнародна прогностична бальна система ( IPSS ), захворювання оцінюється в балах, виходячи з небезпеки, яку воно представляє для хворого, тобто часу можливого прогресування хвороби або її трансформації в ОМЛ. Прогностичний бал визначається на підставі процентного вмісту бластів, присутніх у кістковому мозку, результатів цитогенетичного дослідження, а також показників кількості клітин крові та інших результатів аналізу крові.

Прогностичний бал визначається шляхом складання індивідуальних балів за відсотковим вмістом бластів, за результатами цитогенетичного дослідження та аналізів крові та використовується для оцінки результату хвороби для хворого на МДС. Прогностичний бал показує, до якої групи ризику належить хворий.

Визначення прогностичного балу Прогностичний бал: сума індивідуальних балів за бластами, результатами цитогенетичного дослідження та результатами аналізу крові
Відсотковий вміст бластів у кістковому мозку	Бал
5% і менше
5-10%
11-20%
21-30% *	2 , 0
Результати цитогенетичного дослідження**
гарні
проміжні
погані
Рівень цитопеній за результатами аналізу крові ***
0 або 1 цитопенії
2 або 3 цитопенії
* Хворим, у кістковому мозку яких міститься понад 20% бластів, встановлюють діагноз гострого мієлоїдного лейкозу (ОМЛ). Прогностично хороші результати означають нормальний набір з 23 пар хромосом або набір, в якому є лише часткова втрата довгого плеча хромосоми N про 5. До проміжних відносяться всі результати, які не підпадають під визначення «хороші» або «погані». Прогностично погані результати включають втрату однієї з двох хромосом N про 7 (моносомія 7), додавання третьої хромосоми N про 8 (трисомія 8), або три і більше аномалій. * Рівень цитопеній за результатами аналізу крові визначається так: нейтрофіли< 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит < 36% эритроцитов в общем объеме крови в организме; тромбоциты < 100,000 на 1 микролитр крови.

Лікування МДС

Цілями лікування є відновлення показників периферичної крові, зменшення клінічних проявів МДС, зниження залежності від переливань компонентів крові, відстрочка трансформації в ОМЛ, збільшення тривалості життя, покращення якості життя пацієнтів.

Методи лікування пацієнтів з МДС залежать від типу захворювання, прогностичних факторів, віку хворого, а також супутньої патології і можуть поділятися на терапевтичні методи, що потенційно виліковують, і підтримуючу терапію.

Підтримуюча та симптоматична терапія

Основу лікування МДС становить підтримуюча терапія, яка включає застосування ростових факторів, лікування інтеркурентних інфекцій та замісну терапію компонентами крові.

Одним із аспектів підтримуючої терапії пацієнтів з МДС є застосування гемопоетичних ростових факторів, що впливають на кістковий мозок, посилюючи продукцію одного або кількох паростків кровотворення. В останні роки з'явилося кілька людських рекомбінантних ростових факторів, що включають еритропоетини (ЕПО: епоетини α і β, дарбепоетин), гарнулоцитарні та гранулоцитарно-макрофагальні колонієстимулюючі фактори (Г-КСФ і ГМ-КСФ: філграстим, молграм елтромбопаг), які стимулюють вироблення еритроцитів, гранулоцитів та тромбоцитів відповідно. На лікування ростовими факторами, що призводить до зниження необхідності замісної терапії, відповідають лише 20-30% пацієнтів з МДС. Прогностичними факторами відповіді на терапію є вихідний рівень ЕПО, вираженість трансфузійної потреби, тривалість захворювання, тип захворювання за класифікацією FAB або ВООЗ, група рису за шкалою IPSS.

Незважаючи на те, що вартість терапії гемопоетичними факторами зростання в 3-4 рази перевищує вартість трансфузійної терапії, перша залишається кращим видом лікування. Успішне лікування гемопоетичними ростовими факторами дозволяє уникнути або, у деяких випадках, знизити потребу в багаторазових трансфузіях компонентів крові та супутній ризик перевантаження залізом.

В основі підтримуючої терапії пацієнтів із МДС лежить замісна терапія компонентами крові. У пацієнтів з низьким ризиком розвитку ОМЛ анемія може бути основною клінічно важливою проблемою. Замісна терапія полегшує симптоми анемії та, отже, є важливим методом лікування. Частота переливань залежить від стану хворого, тяжкості анемії, а також супутньої патології. Деякі хворі можуть потребувати переливання еритроцитарної маси кожні один-два тижні, тоді як іншим може бути достатньо лише одного переливання кожні шість-дванадцять тижнів. Результатом замісної терапії є підвищення рівня гемоглобіну, яке, як свідчать дослідження, має позитивну кореляцію з показником якості життя. Переливання тромбоцитарної маси проводяться рідко і тільки в тих випадках, коли кількість тромбоцитів вкрай низька та/або є небезпечною для життя кровотечі. Однак переваги трансфузійної терапії слід зіставляти з ризиком інфекційних ускладнень, імунологічних побічних ефектів, а також навантаження організму пацієнта залізом.

Накопичення в організмі надлишкового заліза є серйозною клінічною проблемою, яка, якщо її не вирішувати, може призвести до пошкодження органів. Повторні переливання еритроцитів, що містять залізо у складі гемоглобіну, призводять до депонування надлишку заліза в клітинах ретикулоендотеліальної системи, насамперед у печінці, селезінці, залозах внутрішньої секреції та серце, а також у невеликій кількості у тканинах мозку або скелетних м'язах. Тому головними ускладненнями перевантаження залізом є захворювання серця, печінки та ендокринні порушення. З метою профілактики перевантаження організму залізом використовується лабораторний контроль за його запасами (феритин сироватки), а також препарати, які хелатують або пов'язують залізо, сприяють його виведенню з організму.

В даний час є два препарати для боротьби з перенасиченням залізом у хворих, що залежать від переливання крові - дефероксамін і деферасірокс.

Препарат дефероксамін (Десферал) затримує токсичну дію накопичення надлишкової кількості заліза в організмі. Він призначається на додаток до переливання крові і вводиться ін'єкцією зазвичай 3-7 разів на тиждень. Деякі хворі отримують підшкірні ін'єкції препарату двічі на день. Препарат деферасірокс (Ексіджад), хелатор, приймається перорально. Лікування цими препаратами слід починати пацієнтам, які отримали 20-30 одиниць донорських еритроцитів, які мають постійну трансфузійну терапію, а також пацієнтам з рівнем феритину сироватки крові, що постійно перевищує 1000 мкг/л.

Потенційно виліковують терапевтичні методи

Для контролю над симптомами хвороби або лікування МДС у молодих пацієнтів МДС високого ризику застосовують інтенсивну хіміотерапію, щоб максимально знищити клон патологічних клітин та досягти тривалої ремісії.

Пацієнтам молодше 55 років з МДС високого або проміжного 2 ризики за шкалою IPSS , які не мають можливості трансплантації стовбурових клітин, може підійти хіміотерапія аналогічна до тієї, що застосовується для лікування ОМЛ. Даний метод лікування має значні побічні ефекти, такі як випадання волосся, поява стоматиту ротової порожнини, нудота, блювання, поява рідкого випорожнення. Крім цих побічних явищ, хіміотерапія несприятливо впливає на здорові клітини поряд з клітинами, що зазнали диспластичних впливів, що вимагає тривалого перебування в умовах гематологічного відділення. У цей час пацієнту виробляють переливання еритроцитарної та тромбоцитарної маси, призначаються антибактеріальні препарати для боротьби з інфекцією. Якщо індукційна хіміотерапія забезпечує адекватний контроль над патологічними клітинами (стан ремісії), відновлення нормальних клітин крові має початися протягом кількох тижнів. На жаль, ймовірність контролю МДС з допомогою індукційної хіміотерапії становить близько 30%. Навіть у випадках успішного лікування хвороба може повертатися – рецидивувати.

1. Єдиним відомим методом лікування, здатним вилікувати МДС, є трансплантація алогенних (донорських) гемопоетичних стовбурових клітин. Слід пам'ятати, що це складна процедура, що з ризиком ранніх і пізніх ускладнень. Результат лікування залежить від ступеня сумісності ( HLA -сумісності) донора та пацієнта (реципієнта), а також від доступності відповідних донорських клітин (наявність сумісних кревних братів та/або сестер, доступність банку донорів). Таким чином, є суворі показання та протипоказання для даного виду лікування: воно підходить для тих випадків, коли пацієнти можуть перенести трансплантацію стовбурових клітин і мають відповідного донора. Нещодавно запропоновані методи трансплантації з режимами кондиціювання зниженої інтенсивності мали певний успіх у пацієнтів із МДС віком від 55 років. Дослідження у цій галузі тривають.

2. Участь імунних механізмів у розвитку патології кісткового мозку при МДС спричинила розробку методів лікування із застосуванням імуносупресорів. З цієї групи препаратів у лікуванні МДС використовуються антитимоцитарний глобулін (АТГ) та антилімфоцитарний глобулін (АЛГ) та циклоспорин А. Лікування АЛГ/АТГ більш ефективне у пацієнтів молодого віку з наявністю антигену HLA-DR 15, які отримували трансфузії еритроцитів протягом нетривалого часу. Таке лікування дозволяє досягти незалежності від переливань еритроцитів у 33% пацієнтів; у 56% пацієнтів з тяжкою тромбоцитопенією спостерігалося значне підвищення рівня тромбоцитів, а у 44% пацієнтів з нейтропенією рівень нейтрофілів підвищився більше 1х109/л. Циклоспорин А виявився найбільш ефективним у пацієнтів, які мають менше 5% бластних клітин у кістковому мозку, нормальний каріотип, гіпоклітинний кістковий мозок та скупчення лімфоїдних клітин у трепанобіоптаті.

3. Вивчення механізмів розвитку МДС, зроблене в останні роки показало, що для даної патології характерне гіперметилювання промоторної області деяких генів-онкосупресорів, що призводить до «мовчання» цих генів та проліферації пухлинних клітин та трансформації в ОМЛ. На основі цих знань були розроблені так звані гіпометилюючі агенти, які сприяють гіпометилюванню ДНК, викликаючи експресію раніше «вимкнених» генів.

У травні 2004 року Управління США з контролю за продуктами харчування та лікарськими препаратами ( Food and Drug Administranion, FDA ) видало дозвіл застосування ін'єкційного препарату азацитидин (Вайдаза) на лікування всіх типів МДС. У РФ препарат був схвалений до застосування у 2010 році для лікування МДС, ОМЛ та ХММЛ. Результати дослідження показали, що азацитидин достовірно продовжує життя пацієнтам з мієлодиспластичним синдромом (МДС) проміжного і високого ризику, а також з гострим мієлоїдним лейкозом 20-30% бластів (раніше ставився до МДС високого ризику), яким не показана трансплантація. .

Згідно з прийнятими в Росії протоколами, лікування пацієнтів МДС проміжного-2/високого ризику та ОМЛ, які не підходять для інтенсивної хіміотерапії, здійснюється низькими дозами цитарабіну та/або за допомогою підтримуючої терапії. Таке лікування дозволяє полегшити симптоми хвороби, покращити якість життя пацієнтів, але не має інших істотних переваг у порівнянні з природним перебігом хвороби. У той самий час тривалість життя пацієнтів із МДС високого ризику, які отримують азацитидин, збільшується втричі проти прийнятим лікуванням. При цьому відмінності групи азацитидину з групами підтримуючої терапії та низьких доз цитарабіну статистично достовірні (р=0,045), незалежно від віку чи каріотипу (аналіз даних дослідження III фази AZA-001)

Азацитидин збільшує кількість хворих на МДС, які не потребують гемотрансфузії, в 4 рази. Крім того, азацитидин показаний як тимчасова терапія у пацієнтів, які очікують донора для трансплантації (рекомендації з терапії МДС, NCCN, 2010).

До небажаних явищ 3-4 ступеня, що розвиваються на тлі лікування азацитидином, належать гематологічні (71.4%), включаючи тромбоцитопенію (85%), нейтропенію (91%) та анемію (57%). Фебрильна нейтропенія зустрічалася у 8.0% пацієнтів, дуже рідко.<2%) регистрировались нейтропенический сепсис, пневмония, тромбоцитопения и геморрагические нежелательные явления.

Азацитидин вводиться підшкірно 75 мг/м 2 1 р/день 7 днів через 21 день (цикл) не менше 6 циклів. Він має сприятливий профіль безпеки та може застосовуватися амбулаторно.

У травні 2006 року комітет FDA схвалив застосування для лікування всіх підтипів МДС ще одного гіпометилюючого препарату – децитабіну (Дакогену). До застосування для лікування МДС у РФ препарат був схвалений у 2006 році.

У відкритому рандомізованому дослідженні III фази за участю 170 пацієнтів, які порівнювали децитабін з підтримуючою терапією, частота досягнення ремісії становила 17%, гематологічне поліпшення відмічено ще у 13% пацієнтів. Децитабін зменшує ризик трансформації в лейкоз і у пацієнтів, які досягають відповіді, збільшує виживання. Ймовірність трансформації в гострий мієлоїдний лейкоз або смерть була в 1,68 рази вищою у групі підтримуючої терапії порівняно з групою із застосуванням децитабіну.

При проведенні терапії децитабіном найчастішими були такі побічні ефекти: нейтропенія-90%, тромбоцитопенія-89%, анемія-82%, пропасниця -53%, нудота-42%.

Децитабін вводиться внутрішньовенно (15 мг/м2 шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 8 годин протягом 3 послідовних днів кожні 6 тижнів протягом 10 циклів).

Терапія як азацитидином, так і децитабіном повинна проходити під контролем лікаря-гематолога, який має досвід лікування хворих на МДС та ОМЛ.

4. У грудні 2005 року FDA США схвалило застосування імуномодулюючого препарату леналідомід для лікування пацієнтів із групи низького або проміжного -1 ризику з МДС, у тому числі з del (5 q ). Препарат застосовується перорально в капсулах, має імуномодулюючий, антиангіогенний та протипухлинний ефект. Разом з цим у нього відсутня нейротоксичність, властива іншим препаратам цієї хімічної групи. Частота досягнення ремісії на фоні лікування леналідомідом склала 83% у пацієнтів з клональною інтерстиціальною делецією хромосоми. q 31.1, тоді як у пацієнтів із нормальним каріотипом частота досягнення ремісії становила 57%, а у пацієнтів з іншими аномаліями каріотипу – 12%. У дослідженні II фази за участю 146 пацієнтів з МДС низького або проміжного 1 ризику з del (5 q 31), які потребують постійної трансфузійної терапії, 64% пацієнтів перестали потребувати трансфузій. Частота досягнення трансфузійної незалежності була вищою серед пацієнтів із ізольованою del (5 q ) (69%), ніж в інших пацієнтів (49%; Р = 0,003).

У лютому 2012 року файл за леналідомідом був прийнятий в Європейському Медичному Агентстві для реєстрації цього показання – «для лікування пацієнтів з МДС низького/проміжного-1 ризику, варіант трансфузійно залежної анемії з del (5 q ) з/без інших цитогенетичних аномалій».

Таким чином, мієлодиспластичні синдроми (МДС) є гетерогенною групою захворювань кісткового мозку, для яких характерний неефективний гемопоез і різний ступінь ризику трансформації в гострий лейкоз. Діагностика МДС може представляти труднощі, зважаючи на наявність у них загальних рис з іншими гематологічними захворюваннями, включаючи ОМЛ, апластичну анемію та спадкову сидеробластну анемію. Дослідження, спрямовані на розкриття механізмів хвороби, що ведуть до виникнення МДС, допомагають нам краще зрозуміти МДС. Не менш важливим є те, що найкраще розуміння механізмів хвороби веде до створення нових препаратів для лікування різних підтипів МДС у хворих, що належать до різних груп ризику.

Лише нещодавно лікування МДС вийшло за рамки підтримуючої терапії, що проводилася з метою полегшення симптомів. Єдиним потенційно виліковуючим методом терапії МДС є алогенна трансплантація гемопоетичних клітин, яка, однак, можлива не у всіх випадках.

В останні роки на основі вивчення патогенезу цієї патології розробляється велика кількість лікарських препаратів, частина з яких знайде своє місце у лікуванні МДС. Як приклади можна навести інгібітор ангіогенезу бевацизумаб (Авастин), інгібітор цитокінів інфліксімаб (Ремікейд), інгібітори деацетилази, гістонів - вальпроєва кислота та вориностат, багато інших. Наукові дані дозволяють вважати, що комбінована терапія препаратами з різними механізмами дії призведе до ефективності лікування.

Але яка б терапевтична стратегія в кінцевому підсумку не вибиралася, в ній повинні враховуватися рішення пацієнта.

Мієлодиспластичний синдром (МДС) - тяжке гематологічне захворювання, яке відноситься до групи онкопатологій та погано піддається терапії. В основі недуги лежить порушення процесу відтворення клітин крові: їх розвитку та поділу. В результаті подібних аномалій утворюються онкологічні структури і формуються незрілі бласти. Поступово кількість нормально функціонуючих, зрілих клітин зменшується. Цей синдром називають «дрімаючим лейкозом» через скупчення в крові бластних клітин.

Кістковий мозок - важливий кровотворний орган, у якому відбуваються процеси освіти, розвитку та дозрівання клітин крові, тобто здійснюється гемопоез. Цей орган також бере участь у імунопоезі – процесі дозрівання імунокомпетентних клітин. У дорослої людини в кістковому мозку містяться незрілі, недиференційовані та низькодиференційовані клітини – стовбурові.

Більшість захворювань кісткового мозку зумовлені мутацією стовбурової клітини крові та порушенням її диференціації. МДС не є винятком. Розлад кровотворення призводить до розвитку гострого лейкозу. Причина первинного МДС невідома. Мутагенні фактори негативно впливають на стовбурову клітину крові, що призводить до порушення ДНК і вироблення в кістковому мозку аномальних клітин, що поступово витісняють нормальні. Вторинний синдром розвивається внаслідок тривалого лікування цитостатиками, при частому контактуванні з хімічними речовинами, внаслідок опромінення. Захворювання частіше розвивається у осіб похилого віку старше 60 років, частіше у чоловіків. Раніше серед дітей синдром практично не траплявся. Нині недуга «помолодшала». Дедалі частіше випадки МДС спостерігаються у хворих середнього віку, що з екологічними проблемами великих міст. Мієлодиспластичний синдром має код за МКХ-10 D46.

Цитопенія – клінічний прояв патологій системи кровотворення. Симптоматика недуги визначається ураженням певної клітинної лінії. У хворих виникає слабкість, стомлюваність, блідість, запаморочення, лихоманка, кровоточивість, крововилив. Специфічних ознак при цьому відсутні. Діагностика патології ґрунтується на результатах гемограми та гістологічного дослідження біоптату кісткового мозку. Лікування полягає в переливанні основних компонентів крові, проведенні хіміотерапії, імуносупресивної терапії та пересадці кісткового мозку.

цитопенія з порушенням дозрівання клітин крові за кількома паростками

Ефективне лікування МДС – одна із найскладніших проблем сучасної медицини.Його проводять фахівці у галузі онкогематології. Синдром у занедбаних випадках призводить до онкології. Але так відбувається не завжди. Легкі форми недуги типу рефракційної анемії зазвичай закінчуються формуванням раку. Недолік клітин крові призводить до анемії, кровоточивості, серцевої дисфункції, збільшення ризику розвитку інфекційних захворювань. Прогноз МДС визначається особливостями перебігу патологічного процесу, своєчасністю діагностичних та загальнотерапевтичних заходів. Своєчасна терапія – єдиний реальний шанс зберегти та продовжити життя хворих.

Етіологія та патогенез

Гемопоез – процес кровотворення, який полягає в утворенні та дозріванні клітин крові. Він відбувається безперервно, що з коротким терміном життя клітин: від кількох днів до 3-4 місяців. Щодня в живому організмі синтезується безліч нових кров'яних тілець з клітин-попередників. У процесі мієлопоезу утворюються мієлоїдні клітини – еритроцитарні, лейкоцитарні та тромбоцитарні клітинні елементи. Під впливом негативних екзогенних та ендогенних факторів у кістковому мозку відбуваються патологічні зміни, виникає розлад кровотворення.

Етіологія та патогенез МДС в даний час повністю не вивчені. Вчені встановили фактори, що провокують розвиток патології:

забруднення навколишнього середовища,
радіоактивне випромінювання,
тютюнопаління,
небезпечні та шкідливі виробничі фактори,
контакти з агресивними речовинами,
тривале проведення імуносупресивної терапії,
уроджені генетичні захворювання.

Первинний чи ідіопатичний синдром- недуга нез'ясованої етіології, що розвивається у 80% випадків у осіб віком 60-65 років.

Вторинний синдромобумовлений впливом на організм хіміотерапевтичних препаратів чи променевої терапії. Ця форма зазвичай розвивається у молодих людей, швидко прогресує, відрізняється високою стійкістю до лікування та максимальним ризиком розвитку гострого лейкозу.

У кістковому мозку виробляються всі клітинні елементи крові. Там вони перебувають у незрілому стані, тобто попередниками зрілих форм. У міру потреби кожна з них перетворюється на повноцінні клітини та виконує життєво важливі функції, від яких залежить процес дихання, гемостаз, імунний захист. При МДС стовбурові клітини гинуть до виходу кров'яне русло і досягають своєї функціональної зрілості. Це призводить до дефіциту нормальних клітинних форм у крові та порушення їх функцій, пов'язаного з клітинною дисплазією.

МДС часто називають тліючою лейкемією або предлейкозом, обумовленим генною мутацією стовбурових клітин. Клональна проліферація еритроїдних, мієлоїдних та мегакаріоцитарних форм призводить до неефективного гемопоезу та панцитопенії. У кістковому мозку та крові відбуваються характерні морфологічні зміни, зумовлені аномальною клітинною продукцією. У хворих збільшується печінка та селезінка. Нестабільність синдрому обумовлена тенденцією до переходу в гострий мієлобластний лейкоз.

Симптоматичні прояви

МДС немає специфічної симптоматики. Його клінічні прояви визначаються ступенем тяжкості та формою недуги.

МДС довгий час може протікати безсимптомно або мати стертий перебіг. Хворі часто не звертають увагу на слабко виражені клінічні прояви та не відвідують своєчасно лікаря. Зазвичай МДС виявляють випадково під час чергового медогляду.

Діагностика

Діагноз МДС ставлять після проведення лабораторного дослідження периферичної крові та гістологічного дослідження біоптату кісткового мозку. Фахівці вивчають спосіб життя хворого, його анамнез, наявність професійних шкідливостей.

найбільш достовірний діагностичний метод – трепанбіопсія кісткового мозку

Діагностичні методи при МДС:

Тільки після повноцінної діагностики та встановлення правильного діагнозу можна переходити до лікування недуги.

Лікування

Інтенсивне лікування МДС полягає у застосуванні цілого комплексу заходів. У важких випадках медикаментозну терапію проводять за умов стаціонару. Хворі з легшими формами синдрому лікуються амбулаторно чи денному стаціонарі. Основними серед загальнотерапевтичних заходів є хіміотерапія та імуносупресивні методики. Трансплантація кісткового мозку проводиться при тяжкому перебігу хвороби та підвищує шанси хворих на одужання.

Лікування МДС проводиться з метою нормалізації показників периферичної крові, усунення симптомів патології, попередження трансформації недуги в гострий лейкоз, покращення та продовження життя хворих.

Симптоматична терапія спрямована на усунення клінічних проявів синдрому та супутніх захворювань, що ускладнюють перебіг основної недуги.

Внутрішньовенне краплинне введення кров'яних інгредієнтів – тромбоконцентрату чи еритроцитарної маси. Тромбоцитарну масу рідко переливають.
Для профілактики гемосидерозу - "Дисферал".
Імуносупресори – «Леналідомід», антитимоцитарний та антилімфоцитарний глобулін, «Циклоспорин А», комбінації глюкокортикоїдів.
Хіміотерапевтичні засоби - "Цитарабін", "Дакоген", "Мельфалан".
Препарати-стимулятори еритропоезу - залізовмісні препарати: "Ферроплекс", "Фенюльс", "Сорбіфер дурулес"; препарати вітамінів: «Ціанкобаламін», «Фолієва кислота»; анаболіки-стероїди: "Анаполон", "Нандролон"; препарати еритропоетину: «Еральфон», «Епокомб»
Стимулятори лейкопоезу - "Нейпоген", "Лейкоген", "Метилурацил", "Інтерлейкін".
Інгібування апоптозу – природної загибелі клітин – «Сандімун», «Весаноїд».
Інгібітори розвитку кровоносних судин - "Талідамід", "Ревлімід".
Гіпометилюючий засіб – «Азацитидин».
При розвитку інфекційних ускладнень – антибіотики та антимікотики.

Схема лікування та дозування препаратів залежать від віку пацієнта, ступеня тяжкості захворювання та загального стану здоров'я. Ефективність медикаментозної терапії досить низька та нетривала. Єдиний спосіб врятувати хворого – виконати пересадку кісткового мозку. У важких випадках також проводять трансплантацію стовбурових клітин. Незважаючи на свою ефективність, ці способи лікування мають багато недоліків: є дорогими, мають високу ймовірність відторгнення трансплантату, вимагають додаткової підготовки пацієнта до операції, викликають труднощі у пошуку відповідного донора.

В даний час розвиток генної інженерії та культивування клітин крові досягли нового рівня. З їхньою допомогою процес кровотворення можна регулювати. Фахівці визначають, скільки клітин недовиробляється індивідуально у кожного хворого, а потім переходять безпосередньо до лікування.

За допомогою будь-якого з перерахованих вище методів можна домогтися повної ремісії синдрому.

Профілактика

Специфічної профілактики синдрому немає. Профілактичні заходи, що не допускають погіршення стану хворих та запобігають трансформації синдрому в лейкоз:

зміцнення імунітету,
збалансоване харчування,
підтримання гемоглобіну на оптимальному рівні,
часті прогулянки на свіжому повітрі,
своєчасне звернення до лікаря з появою перших ознак синдрому,
періодична здача аналізів та проходження необхідних досліджень,
гігієна шкіри,
захист від контактів із хімічними речовинами,
захист від радіації,
обмеження активного фізичного навантаження,
своєчасне лікування простудних та інфекційних захворювань.

Прогноз

Прогноз МДС неоднозначний. Він залежить від тяжкості патології та своєчасності лікування. Тривалість життя при легких формах синдрому становить 15 років, за наявності тяжкого перебігу недуги вона не перевищує 10 місяців. За відсутності чи неефективності лікування МДС трансформується у гострий лейкоз. Адекватна терапія забезпечує максимальне продовження життя. Спостереження за хворими, які мають стерту клінічну картину та відносно сприятливий перебіг недуги, здійснюють постійно, навіть у період стабільних показників крові та кісткового мозку.

У людей похилого віку синдром протікає особливо важко і погано лікується. Це з наявністю вони хронічних захворювань і придушенням імунітету. Їхній організм не справляється, і процес одужання затягується.

Відео: базова інформація про мієлодиспластичний синдром

1455 0

Термін "мієлодисплазія" застосовується для опису морфологічних аномалій, або дисплазії однієї або більше мієлоїдних ліній гемопоезу, що є типовою рисою мієлодиспластичного синдрому (МДС).

Відповідно до класифікації ВООЗ (2008) пухлин гемопоетичних та лімфоїдних тканин, МДС визначається як клональне захворювання гемопоетичних стовбурових клітин, що характеризується цитопенією, мієлодисплазією, неефективним гемопоезом та підвищеним ризиком прогресії в гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ).

Клінічні відмінності між МДС та вторинним ОМЛ базуються виключно на цитоморфологічному дослідженні, оскільки пацієнти з МДС мають диспластичний гемопоез та кількість мієлобластів менше 20%, у той час як пацієнти з кількістю мієлобластів понад 20% відносяться до ОМЛ.

Однак дані з дослідження простого нуклеотидного поліморфізму та секвентирування окремих генів привели до висновку, що клональна популяція клітин при мієлодиспластичних синдромах може бути вищою за 20%. Геном при МДС та вторинному гострому мієлоїдному лейкозі складається з основного клону клітин, що визначається як мутантний кластер, що має більш високу масу мутантного алелю.

При дослідженні клітин кісткового мозку при МДС більшість клітин були клональні та не відрізняються від клітин кісткового мозку при вторинному ОМЛ, навіть за кількості мієлобластів менше 5%. Це дозволяє вважати, що кількість мієлобластів не визначає обсяг клональної популяції при МДС та клональний гемопоез займає значний плацдарм у кістковому мозку на ранніх стадіях МДС.

Сучасні методи діагностики МДС включають дослідження морфології клітин периферичної крові для виключення аномалій клітин крові та гемопоетичних клітин-попередниць, біопсію кісткового мозку з визначенням клітинності, наявності фіброзу, проведення цитогенетичного та молекулярно-генетичного дослідження для ідентифікації хромосомних аномалій.

Морфологічні аномалії при мієлодисплазії представлені на рис. 24.

Мал. 24. Приклади морфологічних аномалій при мієлодисплазії

Мієлодисплазії можуть бути знайдені і при інших мієлоїдних новоутвореннях, зазначених у класифікації ВООЗ (2008) та наведених у табл. 28. (Класифікація пухлин гемопоетичних та лімфоїдних тканин, Swerdlow S.H. et al., (2008).

Таблиця 28. Класифікація мієлоїдних новоутворень (ВООЗ, 2008)

Хоча різні субтипи мієлоїдних новоутворень мають різні характеристики, за них можуть бути подібні морфологічні аномалії. Приклад тому - рефрактерна анемія з кільцевими сидеробластами (РАКС), асоційована з вираженим тромбоцитозом (РАКС-Т), яка має як мієлодиспластичний характер, так і мієлопроліферативні характеристики есенціальної тромбоцитемії Можливо, що мієлодиспластичні дані різних мієлоїдних новоутворень можуть відображати загальні генетичні ушкодження, що лежать у їх основі.

Захворюваність на мієлодиспластичні синдроми становить 4-5 випадків на 100 000 населення на рік. Він є найчастішим мієлоїдним новоутворенням у віці старше 80 років. Відносними факторами ризику є куріння, контакт з органічними розчинниками, іонізуюче випромінювання, чоловіча стать, а також попередня терапія алкілуючі агенти та інгібітори топоізомерази II.

Патогенез МДС характеризується підвищеною проліферативною активністю кровотворних клітин та їх підвищеним апоптозом. Встановлено, що рецептори смерті (Fas, ФНП та TRAIL) та Fas-асоційований домен смерті (FADD) можуть бути гіперекспресовані при МДС. Внутрішній шлях апоптозу грає велику роль апоптозі клітин при МДС.

Проапоптотичні члени сімейства Bcl-2 виявляють зворотну регуляцію групи низького ризику, що веде до посиленої передачі сигналів апоптозу. Наявні нарущення в мітохондріях внаслідок відкладення в них заліза призводять до виходу з них цитохрому, що активує каспази і посилює апоптоз.

Мутації мітохондріальної ДНК виявлено більш ніж у половини пацієнтів із МДС. Крім того, аутологічні CD8+ Т-лімфоцити можуть супресувати зростання еритроїдних та гранулоцитарних прогеніторів при МДС. Поява ознак дисплазії кровотворних клітин є морфологічним відображенням неефективності гемопоезу при мієлодиспластичних синдромах, а характер цієї дисплазії (одно-, дво- та трилінійна) визначає варіант МДС.

У 2008 р. ВООЗ розробила класифікацію МДС, що наводиться нижче у табл. 29.

Таблиця 29. Класифікація мієлодиспластичного синдрому (ВООЗ, 2008)

Цитопенією є зниження рівня гемоглобіну нижче 100 г/л, рівня тромбоцитів нижче 100,0х109/л, абсолютної кількості гранулоцитів нижче 1,8х109/л. Пацієнти з підозрою на МДС, але за неповної відповідності сучасним критеріям, тривалістю цитопенії понад 6 міс. та за відсутності інших її причин можуть бути віднесені до категорії ідіопатичної цитопенії неуточненого походження.

Такі пацієнти вимагають спостереження із виконанням повторних стернальних пункцій. Для діагностики, класифікації та прогнозування МДС необхідно дослідження морфології клітин периферичної крові (еритроцитів, тромбоцитів та лейкоцитів) та кісткового мозку (ступінь дозрівання гранулоцитів, мегакаріоцитів та еритроїдних клітин-попередниць) з метою ідентифікації дисплазії.

Диспластичні зміни повинні бути присутніми не менше ніж у 10% клітин відповідної лінії (мієлоїдної, еритроїдної або мегакаріоцитарної). Забарвлення на залізо повинне проводитися у всіх аспіратах кісткового мозку з метою виявлення сидеробластів, які повинні становити близько 15% від усіх еритробластів при РАКС чи РЦМД-КС.

Дослідження трепанату необхідне для уточнення клітинності та ступеня фіброзування, наявності ретикуліну, ідентифікації гіпоклітинного кісткового мозку та перехрестя мієдиспластичного/мієлопроліферативного синдромів. При гіпоклітинному кістковому мозку діагноз МДС підтверджує дисплазію мієлодної та/або мегакаріоцитарної ліній, оскільки еритроїдна дисплазія часто буває при апластичній анемії.

Проточна цитометрія не є обов'язковою для діагностики мієлодиспластичних синдромів у зв'язку з відсутністю специфічних імунофенотипних даних. Виявлення множинних цитометричних аберантних аномалій може підтверджувати діагноз МДС з інтерпретацією зв'язку з морфологічними та цитогенетичними даними.

Найбільш частими знахідками є аберантна експресія мієлобластних антигенів, дозріваючих мієлоїдних, моноцитоїдних і еритроїдних ліній, зниження кількості прогеніторів В-лімфоцитів, підвищення кількості CD34+ клітин, хоча в багатьох випадках експресія антигенів недостовірна.

Міжнародна прогностична шкала при мієлодиспластичних синдромах.

З метою прогнозування перебігу МДС на підставі аналізу каріотипу, кількості бластів у кістковому мозку та тяжкості цитопенії було розроблено Міжнародну прогностичну шкалу (International Prognostic Scoring System - IPSS).

На підставі її були сформовані три групи пацієнтів з МДС, що відрізняються за виживанням і ризиком трансформації в ОМЛ. На підставі каріотипу в рамках IPSS було виділено групу сприятливого, проміжного та несприятливого прогнозу.

Надалі у зв'язку з розширенням хромосомних аберацій, що виявляються, була розроблена нова прогностична шкала каріотипу - R-IPSS, що містить п'ять самостійних варіантів каріотипу, що узгоджується з медіаною виживання хворих на МДС.
Ця класифікація наведена нижче (табл. 30).

Таблиця 30. Міжнародна прогностична шкала МДС – R-IPSS

За даними С.В. Грицаєва та ін., з урахуванням критеріїв R-IPSS, серед пацієнтів з мієлодиспластичними синдромами група з дуже хорошим прогнозом склала 3%, з добрим – 48,2%, з проміжним – 25,9%, високого ризику – 3,6%, дуже високого ризику – 19,3%.

У той же час, за критеріями IPSS група сприятливого прогнозу склала 46,2%, проміжного - 26,4%, несприятливого -27,4%. При об'єднанні варіантів R-IPSS дуже хорошої та хорошої підгруп (51,3%), а також груп високого та дуже високого ризику (22,9%), достовірних відмінностей щодо розподілу пацієнтів за прогностичними варіантами каріотипу двох шкал не виявлено. Однак переваги R-IPSS класифікації полягають у наступному.

У ній представлено 10 додаткових аберацій та сформовано п'ять самостійних варіантів каріотипу. Використання її критеріїв дає можливість стратифікації 84% пацієнтів із МДС. Критерії прогностичної шкали, згідно з критеріями R-IPSS, наведені в табл. 31.

Таблиця 31. Критерії прогностичної шкали R-IPSS при МДС

Залежно від кількості балів прогностичної шкали за критеріями R-IPSS виділено категорії ризику з урахуванням виживання та еволюції в ОМЛ.

Однак R-IPSS не є динамічною системою і може лише прогнозувати результат при встановленні діагнозу у кожного пацієнта.

Зміни каріотипу при МДС

Основним компонентом МДС, згідно з визначенням ВООЗ, є клональна природа мієлодиспластичного мієлопоезу. Хоча для підтвердження існування клональної популяції гемопоетичних стовбурових клітин можуть застосовуватися різні методики, найбільш вагомою є визначення хромосомних аномалій або дискретної реаранжування генів з присутністю цих маркерів у виділеній популяції гемопоетичних клітин.

Завдяки цим методикам було знайдено хромосомні аберації в комітованих мієлоїдних клітинах-попередницях майже у 50% пацієнтів із МДС; при цьому гемопоетичні клітини з генетичними ураженнями здатні диференціюватися до стадії зрілих мієлоїдних клітин.

При стійкій цитопенії неуточненого походження та за відсутності абсолютних морфологічних критеріїв МДС як передбачуване свідчення наявності МДС розглядають такі хромосомні аномалії:

Незбалансовані аномалії: -7 або del(7q); -5 або del(5q); i(17q) або t(17p); -13 або del(13q); del(11q); del(12p) або t(12p); del(9q); idic(X)(13q);
- збалансовані аномалії: t(11;16)(q23;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3)(p36.3;q21.1); t(2;11)(p21;q23); inv(3)(q21;q26.2); t(6;9)(p23;q34);
- Комплексний каріотип (наявність 3 або більше хромосомних аномалій) плюс вищезгадані порушення.

Наявність +8 і Y, del(20q) ізольовано без морфологічних критеріїв не є доказом наявності МДС. Також наявність інших аномалій у випадках стійких цитопенії без чітких морфологічних ознак дисплазії вказує на можливий діагноз МДС. При вторинному МДС найчастіше зустрічаються незбалансовані аномалії: -7q/del(7q) та -5/del(5q) - у 50% та 40% відповідно (М.А. Піменова та ін. 2013).

Деякі цитогенетичні аномалії, виявлені при МДС, визначаються і за гострого мієлоїдного лейкозу, що дозволяє говорити про загальне походження частини цих двох захворювань. Збалансовані цитогенетичні аномалії, у тому числі реципрокні транслокації, значно рідше спостерігаються при МДС (частіше зустрічаються незбалансовані хромосомні аномалії, що відображають приєднання або втрату хромосомного матеріалу), ніж при ОМЛ.

Визначення основних та субклональних провідних мутацій дозволяє покращити прогностику МДС та змінити клінічні підходи до терапії. По-перше, ідентифікація мутантних генів, відповідальних за утворення початкового клону, визначає клінічний результат. По-друге, виявлення субклональних провідних мутацій, асоційованих з малим мутантним клоном, визначає раннє виявлення прогресування захворювання, включаючи еволюцію в ОМЛ.

По-третє, кількість провідних мутацій у кожного пацієнта становить значний прогностичний фактор щодо середньої безрецидивної виживання. До того ж, характеристика геному пацієнта визначає програму терапії. Мутації ТЕТ2 асоційовані з гарною відповіддю на гіпометилюючі препарати, тоді як мутації U2AF1 є незалежним предиктором поганого результату під час виконання алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (алло-ТГСК).

Таргетна терапія

Терапевтичний потенціал епігенетичної таргетної терапії при ОМЛ може бути застосований при МДС. Ідентифікація біологічних шляхів, що активуються при мутаціях, можуть бути для персоналізації терапії у пацієнтів з МДС. Характеристика геному пацієнта до та після терапії є критерієм ефекту.

При секвентуванні геному (M.J.Walter et al., 2012) було показано, що ідентичні соматичні мутації виявлені в клітинах кісткового мозку при ОМЛ, що розвинувся з МДС, і в клітинах кісткового мозку у тих же пацієнтів при попередньому заборі у фазі МДС. Була виявлена клональність у 85-90% нефракціонованих клітин кісткового мозку цих пацієнтів як у фазі МДС, так і у фазі гострого мієлоїдного лейкозу, незалежно від кількості бластів.

Секвентування геному виявило, що кількість пухлинних клітин кісткового мозку не відрізнялася при МДС та вторинному ОМЛ; тому можна вважати, що МДС такий же клональний, як і вторинний ОМЛ, навіть за нульового рівня мієлобластів. Початковий мутантний клон передіснуючого МДС присутній і при вторинному ОМЛ, хоча в деяких випадках він доповнюється дочірніми субклонами.

Внаслідок придбання нових мутацій у процесі еволюції субклони містять підвищену кількість мутацій. Ці дані показують, що клітини мієлоїдної лінії (незрілі клітини-попередниці еритроцитів, гранулоцитів, моноцитів, мегакаріоцитів) є клональними у пацієнтів з МДС на будь-якій стадії, не тільки після трансформації в ОМЛ.

Згідно з сучасною моделлю концепції патофізіології мієлодисплазії (M. Cazzola et al, 2013), поява основних провідних мутацій у незрілих гемопоетичних клітинах веде до підвищеного їх самовідновлення. Мутації, що типово залучають гени сплайсингу РНК або метилювання ДНК, дають клітинам селективну перевагу та визначають локальну клональну експансію.

Маючи клональну перевагу, мутовані гемопоетичні стовбурові клітини активно мігрують та прогресивно заселяють інші зони кісткового мозку, набуваючи повного клонального домінування в організмі. Клональні клітини надалі набувають безліч основних та супутніх мутацій, що посилюють клональну проліферацію.

Зрештою клітини кісткового мозку, що походять з клону, мають початкові провідні мутації плюс додаткові мутації. Супутні мутації можуть мати або не стосуватися розвитку клініки захворювання, але є причиною аномальних диференціювання/дозрівання клональних гемопоетичних прогеніторів і прекурсорів.

Порушення проліферації та/або дефектного дозрівання та/або надлишкового апоптозу частіше ведуть до дисплазії, неефективного гемопоезу та цитопенії в периферичній крові; однак, при мутації деяких провідних генів може спостерігатися лейкоцитоз або тромбоцитоз.

Придбання клональних клітин субклональних провідних мутацій типово залучає гени модифікації хроматину, регуляції транскрипції або сигнальної трансдукції, викликаючи утворення субклонів гемопоетичних стовбурових клітин з подальшим порушенням здатності до диференціювання і дозрівання.

В результаті кількість бластів прогресивно наростає, що веде до розвитку ОМЛ. При цьому немає моноклональності у строгому значенні слова, але наявність мозаїцизму клону/генома характеризує різні набори соматичних мутацій (концепція внутрішньоклональної або внутрішньопухлинної гетерогенності). Автори досліджували достовірність поєднання пар мутантних генів із менш ніж чотирма мутаціями з прогностичною групою у пацієнтів із МДС. Дані у табл. 32.

Таблиця 32. Поєднання пар мутантних генів та прогностичні групи при МДС

У схемі, що наводиться нижче (рис. 25) представлено поєднання окремих мутантних генів і груп генів при МДС. Представлені провідні гени, групи генів та значимість їх мутацій щодо цитогенетичних груп ризику (сприятлива, проміжна, несприятлива).

Мал. 25. Взаємозв'язок мутантних генів та прогностичних груп при МДС

Клональна архітектура

Клональна архітектура МДС була вивчена під час ідентифікації мутації гена TET2. Клітини CD34+ пацієнтів з МДС були фракціоновані на незрілі CD34+CD38- та зрілі CD34+CD38- попередниці. Мутації гена TET2 були знайдені лише у малій фракції CD34+CD38- клітин, проте у більш зрілих клітинах-попередницях вони були у великій кількості.

Відповідно до цього, початкові соматичні мутації гена TET2 спостерігалися в CD34+CD38- клітинах і надалі переходили в CD34+CD38+ клітини-попередниці.

При обумовленому попередньою терапією МДС найчастіше зустрічаються мутації гена ТР53 (24-46%), часто асоціації з аномаліями хромосоми 5. Мутації гена AML1 спостерігаються в 13-38% даного типу МДС, частіше в поєднанні з del(7q) або -7 .

Інтерстиціальна делеція довгого плеча хромосоми 5 del(5q) є найчастішою аномалією або ізольованою (у половині випадків) або в поєднанні з іншими генетичними аномаліями і спостерігається приблизно у 30% пацієнтів.

У порядку низхідної частоти спостерігаються -7/del(7q) 21% аномального каріотипу, +8(16%), -18/18q(7%), 20q-(7%), -5(6%), -Y (5%), -17/17p-iso(17q)(5%), +Mar(5%), +21(4%). Делеції хромосом 18/18q, 5, 13/13q та 21 дуже рідко бувають ізольованими. Дослідження некодуючих генів області 5q31-5q35 показали зниження експресії миРНК-145 і миРНК-146а клітинах кісткового мага у пацієнтів з del(5q). Деплеція цих двох миРНК призводить до різного ступеня нейтропенії, тромбоцитозу, гіпосегментації ядер мегакаріоцитів та зниження мітотичної активності в кістковому мозку.

Наявність мутацій генів

Наявність мутацій генів та частота їх знаходження при МДС у різних прогностичних групах відображено у табл. 33.

Таблиця 33. Частота мутацій генів різних прогностичних групах при МДС

Наявність у незрілих гемопоетичних стовбурових клітинах соматичних мутацій, які забезпечують підвищення виживання, переваги у зростанні та зниження апоптозу веде до формування локального мутантного клону. Щоб цей клон почав домінувати в організмі, мутовані стволові клітини повинні отримати додаткові переваги. Залишається неясним механізм, згідно з яким неопластичні гемопоетичні стовбурові клітини залишають місце первинної мутації та мігрують до інших кістково-мозкових зон.

Зрештою, мутовані гемопоетичні стовбурові клітини повністю домінують у кістковому мозку, і більшість зрілих клітин, що циркулюють, походять з цього домінантного клону. Клінічні прояви залежить від цього, який клон домінує у кістковому мозку; мутації гена ТЕТ2 визначають тривале існування клонального гемопоезу без клінічних проявів, погоджуючись з тим, що для фенотипної експресії може знадобитися кооперування генів мутантів.

Гемопоез при МДС характеризується надлишковим апоптозом гемопоетичних клітин-попередниць, що веде до розвитку захворювання з малим ризиком прогресування в гострому мієлоїдному лейкозі. Неефективний гемопоез, а саме загибель у кістковому мозку еритробластів, незрілих гранулоцитів, моноцитів та мегакаріоцитів, несе відповідальність за дефектну продукцію зрілих клітин крові та цитопенію у периферичній крові. Соматичні мутації викликають збільшення кількості стовбурових клітин із втратою їхньої функції на рівні гемопоетичних клітин-попередниць.

При природному перебігу МДС пацієнти мають високий ризик прогресії в ОМЛ. Найбільш вірогідною причиною цього є придбання додаткових соматичних мутацій, що ведуть до утворення субклонів гемопоетичних клітин з подальшим порушенням здатності до диференціювання та дозрівання.

Кількість бластів поступово збільшується й у результаті розвивається ОМЛ. Дані досліджень показують, що еволюція пухлини послідовно проходить від кластера з однією мутацією клітин до кластера з 1-5 мутаціями, при цьому кожен новий клон накопичує патогенні та непатогенні мутації.

Загалом кількість специфічних мутацій при вторинному ОМЛ зі швидким прогресуванням завжди менше, ніж при вторинному гострому мієлоїдному лейкозі з повільним прогресуванням. Вторинний ОМЛ, що розвинувся із МДС, не є моноклональним, але складається з мозаїки кількох клонів/геномів з різною кількістю соматичних мутацій, підтверджуючи концепцію внутрішньоклональної або внутрішньопухлинної гетерогенності.

U. Germing та ін. проведено мультиваріантний аналіз різних прогностичних параметрів для визначення виживання та еволюції в ОМЛ. Несприятливими прогностичними параметрами, що впливають на ОВ, були такі: комплексний каріотип, бласти в кістковому мозку >5%, рівень ЛДГ >750 Од/мл, вік >70 років, гемоглобін
Цими ж авторами виділені несприятливі прогностичні фактори для еволюції в ОМЛ: бласти в кістковому мозку >5%, комплексний каріотип, чоловіча стать, рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ)> 750 ОД/мл, гемоглобін
Для діагностики та виділення прогностичних груп при МДС відіграє вельми значну роль визначення наявності повторюваних хромосомних аномалій, які виявляються приблизно у 50% пацієнтів із МДС. Найчастіше це поодинокі цитогенетичні аномалії: del(5q), трисомія 8, del(20q), моносомія 7 або del(7q).

Зазвичай ці генетичні зміни вторинні, крім del(5q), на яку характерний синдром 5q-. Виявлення цитогенетичних аберацій у пацієнтів з цитопенією у периферичній крові та дисплазією у кістковому мозку є важливою ознакою клональної проліферації. І навпаки, діагноз МДС може бути скрутним у пацієнтів із нормальним каріотипом або неінформативними цитогенетичними даними.

Значення мутацій сплайсингос в клональної проліферації. Сплайсинг премРНК каталізується сплайсингосомами, які є макромолекулами, що складаються з 5 малих нуклеарних РНК, пов'язаних з протеїнами у формі частинок - малих нуклеарних рибонуклеотидів.

При об'єктивному секвенуванні геному та екзома зразків, отриманих від пацієнтів з МДС, виявлено мутації в генах, що кодують основні компоненти РНК сплайсингосом, включаючи гени SF3B1, SRSF2, U2AF1 і ZRSR2. Мутації в цьому напрямку дуже поширені при мієлоїдних злоякісних захворюваннях і, як правило, частіше зустрічаються при захворюваннях, що характеризуються морфологічною дисплазією, таких як МДС, хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ), лейкоз, асоційований з лікуванням та ОМЛ зі змінами, пов'язаними.

З іншого боку, сплайсингові мутації рідше зустрічаються при мієлоїдних захворюваннях без дисплазії, включаючи первинний гострий мієлоїдний лейкоз та мієлопроліферативні новоутворення. Більш ніж 50% пацієнтів із МДС мають соматичні мутації в генах сплайсингосом, що кодують протеїни; мутації рідко виявляються у дитячому віці, погоджуючись з тим, що вони є типово набутими, оскільки найчастіше виявляються у пацієнтів похилого віку.

Ці мутації ведуть до накопичення неспецифічних клітинних аномалій більшою мірою, ніж до розвитку клональної проліферації. Різні мутації сплайсингос асоційовані з різними фенотипами і різним клінічним результатом. Соматичні мутації SF3B1 виключно виявляються у пацієнтів з РАКС без або з тромбоцитозом і поєднуються з хорошим клінічним результатом та малою схильністю до трансформації у ОМЛ.

Мутації SRSF2 знаходять в основному у пацієнтів з мультилінійною дисплазією та/або з надлишком бластів і поєднуються з високим ризиком результату в ОМЛ та з низьким виживанням. Ці мутації визначаються у 20% випадків вторинного гострого мієлоїдного лейкозу як наслідок трансформації МНН та часто асоціюються з мутаціями ТЕТ2.

Наявність соматичних мутацій, що часто повторюються, в багатьох сплайсингосомальних генах передбачає, що порушення сплайсингу РНК може обумовлювати клональне домінування мієлоїдних злоякісних захворювань. Мутації сплайсингосом переважно обмежені білками, що беруть участь у розпізнаванні сплайсингу і функціонуванні U2 малої ядерної рибонуклеопротеїдної одиниці.

Це вказує на те, що переривання розпізнавання сплайсингу може порушувати сплайсинг послідовно через вплив на використання екзону або активування альтернативних сайтів сплайсингу. Неправильне функціонування сплайсингосом може сприяти появі нових ізоформ білка зі зміненою функцією, що індукують ектопічну експресію ізоформ білка, невластивих для даної тканини або викликає кількісні зміни генної експресії за допомогою руйнування за участю нонсенс-мутацій.

У початкових дослідженнях був виявлено точних прикладів порушень сплайсинга, асоційованих з мутаціями, що підвищує ймовірність, що це мутації можуть порушувати незатверджені функції сплайсингосом. На додаток до опосередкованого дозрівання попередника мРНК було показано, що сплайсингові білки впливають на перетворення гістону за допомогою взаємодії з білками групи Polycomb, активують транскрипцію за допомогою прямого або непрямого впливу на елонгацію РНК-полімерази та координують аспекти клітинної відповіді на пошкодження ДНК.

Відповідна винятковість сплайсингових мутацій вказує на те, що ці пошкодження або функціонально зайві або, що більш важливо, переривання облігатної або факультативної сплайсингової активності не переноситься клітиною.

Соматичні мутації генів, що кодують епігенетичну регуляцію. Порушення диференціювання при МДС часто асоційоване із соматичними мутаціями в генах, які контролюють метилювання ДНК (TET2, DNMT3A, IDH1/IDH2) або регулюють модифікацію хроматину (ASXL1 та EZH2).

У 2009 р. було виявлено мутацію гена ТЕТ2 у дуже ранніх попередницях або гемопоетичних стовбурових клітинах, оскільки мутації були знайдені в CD34+ та CD3+ Т-клітинах. ТЕТ2 є ферментом, який перетворює 5-метилцитозин на 5-гідроксиметилцитозин, і ця мутація асоційована зі зміною каталітичної активності в мієлоїдних новоутвореннях.

Мутації ТЕТ2 визначаються у 20-50% пацієнтів з МДС, частіше у жінок похилого віку, зазвичай за наявності гематологічної клональності без прояву гематологічного фенотипу. Дослідження виявили факт, що мутації ТЕТ2 ведуть до підвищення самовідновлення гемопоетичних стовбурових клітин та клональної мієлоїдної проліферації, а також можуть зумовлювати відповідь при застосуванні гіпометилюючих препаратів.

Ці мутації часто виявляються у пацієнтів з нормальним каріотипом, тому є чітким маркером клональності. Має значення їхня асоціація з укороченням виживання у пацієнтів проміжної прогностичної групи при ОМЛ.

Соматичні мутації DNMT3A визначаються у 10-15% пацієнтів з різними типами МДС, зазвичай асоційовані з несприятливим клінічним результатом та більш швидким прогресуванням в ОМЛ у пацієнтів з РЦМД та РАІБ, але не у пацієнтів з РАКС, можливо тому, що поєднання з мутаціями SF3 Негативний вплив мутації DNMT3A. Загалом гіперметилювання будь-яких генів тумор-супресорів асоційовано зі зниженням загальної виживаності та підвищеним ризиком лейкозної трансформації. Мутації DNMT3А із втратою її функції призводять до зниження метилювання ДНК та гіпометилювання в цілому.

При МДС було виявлено мутації IDH1 і IDH2, причому найчастіше були мутації IDH1-R132. Показано, що мутації IDH1 спостерігаються у групі МДС поганого прогнозу та можуть грати патогенетичну роль в еволюції захворювання. Мутації IDH1 та IDH2 часто поєднуються з мутаціями ТЕТ2; цікавий той факт, що 2-гідроксиглютарат, що продукується мутантним протеїном IDH, інтерферує з перетворенням ТЕТ2 5-метилцитозину на 5-гідроксиметилцитозин.

Таким чином, мутації IDH1/IDH2 перехрещуються з гіперметилюванням у клітинах з мутантним геном ТЕТ2 та експресія мутантних IDH1/IDH2 або деплеція ТЕТ2 порушує гемопоетичну диференціювання та підвищує експресію маркерів стовбурових та прогеніторних клітин, що є частим механізмом. Повторювані мутації генів IDH1/IDH2 знайдені у пацієнтів із ОМЛ та МДС. Якщо при ОМЛ поєднання мутації NPM1 та мутації IDH1 або IDH2 асоційовані з хорошим клінічним результатом, то при МДС мутації IDH1 асоційовані з короткою безрецидивною виживаністю.

Механізм ремоделювання хроматину є комплексним і динамічним, включаючи взаємодію між факторами транскрипції, що не кодують РНК, ДНК і модифікуючими ферментами гістон.

Ремоделювання хроматину проводиться двома шляхами:

1. Посттрансляційна модифікація частин гістонових протеїнів із зміною фізичної структури хроматину. Ця модифікація може ущільнювати ДНК навколо гістонів, при цьому хроматин переходить у закриту форму і транскрипція репресується (деацетилювання Н3К27, Н3К9, Н3/Н4) або відкриває хроматин для транскриційної активності (ацетилювання Н3К4, Н3К3б, Н3/.

2. Метилювання ДНК із перетворенням цитозину на 5-метилцитозин зазвичай у острівцях CpG за допомогою ДНКметилтрансфераз (DNMT). Метильовані острівці CpG діють як промотори, знижуючи активність транскрипції.

При мієлодиспластичних синдромах та вторинному ОМЛ аберантне метилювання ДНК залучає специфічні регіони хромосом та безліч генів. Частота специфічних мутацій варіює у різних дослідженнях та залежить від підгрупи МДС.

При МДС мутують два гени, залучені в модифікацію хроматину та регуляцію: ASXL1, який взаємодіє з репресуючим комплексом 1 і 2 полікомб-групи (PRC1 і PRC2) та EZH2, що взаємодіє з PRC2. Мутації ASXL1 викликають посилення мієлоїдної трансформації внаслідок втрати обумовленої PRC2 репресії гена та знайдені у різних мієлоїдних новоутвореннях, включаючи МДС. ASXL1 може діяти як комплекс репресії або активації, і асоційований з комплексом деубіквітінази гістону Н2А.

Мутації ASXL1 часті не тільки при мієлодиспластичних синдромах, але також при ХММЛ та первинному мієлофіброзі та в цілому асоційовані з поганим клінічним результатом у всіх мієлоїдних новоутвореннях; їх наявність є негативним прогностичним чинником.

На відміну від сприятливого прогнозу, асоційованого з ізольованою del(5q), пацієнти з del(7q) або моносомією 7 мають несприятливий прогноз, хоча у них хороший ефект мають деметилюючі препарати. Найчастіше мутації (делеції) виявляються в ділянці гена EZH2 при мієлодиспластичних синдромах, МДС/МНН або МНН і є незалежною прогностичною ознакою.

Загалом EZH2 функціонує як метилтрансфераза гістону Н3К27 та асоціюється з репресією транскрипції. Фізично EZH2 взаємодіє з трьома типами DNMT та його мутації ведуть до зниження триметилювання Н3К27 (і, можливо, метилювання ДНК) та до активації комплексу патогенних генів.

Мутації EZH2 достовірно асоційовані з коротким виживанням у групі МДС низького ризику. Деацетилювання гістонів призводить до зниження транскрипційної активності. Тому деякі з цих пацієнтів відповідають на епігенетичну терапію, що включає гіпометилюючі препарати (5-азацитидин та децитабін) та інгібітори HDAC.

Нижче представлені найчастіші мутації провідних генів при мієлодиспластичних синдромах (табл. 34).

Таблиця 34. Частота мутацій провідних генів при мієлодиспластичних синдромах

Є.В. Зуховичська, А.Т. Фіючись

	Перехід у гострий мієлоїдний лейкоз у 23% пацієнтів (роки)	Медіана виживання (роки)	% пацієнтів

Проміжний 1
Проміжний 2