Позначте дію першого покоління антигістамінних засобів. Антигістамінні препарати: міфи та реальність. Призначення антигістамінних препаратів під час вагітності

Практично у кожної сучасної людини в домашній аптечці є антигістамінні препарати, які використовуються для зняття алергічної реакції. Але не кожен, хто їх вживає, знає, як діють такі ліки, як правильно ними користуватися, і що означає поняття «гістамінний». Тому слід розібратися, у яких випадках призначаються ці лікарські засоби, які у них показання та протипоказання.

Гістамін - це біологічно активна речовина, що виробляється клітинами імунної системи. Він викликає в організмі різні фізіологічні та патологічні процеси, впливаючи на рецептори, розташовані у тканинах внутрішніх органів.

Антигістамінні засоби блокують вироблення гістаміну, що робить їх незамінними при лікуванні алергії, шлунково-кишкових, неврологічних та інших патологій.

Коли призначаються антигістаміни

Показаннями до прийому антигістамінних складів є такі патологічні стани:

• алергічний риніт;
• алергічний кон'юнктивіт;
• атопічний дерматит;
• набряк Квінке;
• реакція організму на укуси комах;
• алергічна реакція на домашній пил, шерсть свійських тварин;
• непереносимість ліків;
• анафілактичні реакції;
• ексудативна або алергічна еритема;
• псоріаз;
• алергія на холод, тепло, побутову хімію та інші токсичні речовини;
• алергічний кашель;
• харчова алергія;
• бронхіальна астма.

Види протиалергічних лікарських засобів

У тканинах організму є кілька типів рецепторів, чутливих до гістаміну. До них відносяться:

• Н1 (бронхи, кишечник, судини серця, ЦНС);
• Н2 (слизова оболонка шлунка, артерії, ЦНС, серце, міометрій, жирова тканина, Клітини крові);
• Н3 (ЦНС, серцево-судинна система, органи травлення, верхні дихальні шляхи).

Кожен антигістамінний склад впливає лише на певні групи рецепторів, тому призначати їх має лише лікар.

Перше покоління антигістамінних лікарських засобів блокує чутливість Н1-рецепторів, а також охоплюють групу інших рецепторів. Активна речовина, що входить до складу цих лікарських засобів, проникає через гематоенцефалічний бар'єр, викликаючи розвиток побічної дії – седативного ефекту. Це означає, що ці ліки-антигістаміни викликають у людини сонливість, що супроводжується почуттям втоми.

Лікування антигістамінними лікарськими препаратами першого покоління не допускається в тому випадку, якщо робота людини, яка їх приймає, пов'язана з концентрацією уваги.

Даний вид антигістамінних ліків надає інші побічні дії. До них відносяться:

• сухість слизових оболонок;
• звуження просвіту бронхів;
• порушення випорожнень;
• порушення серцевого ритму.

Дані засоби діють дуже швидко, проте ефект після їх прийому зберігається нетривалий час. До того ж, перше покоління антигістамінів викликає звикання, тому їх не можна приймати довше 10 днів. Їх не призначають при захворюваннях шлунка, що протікають у гострій формі, а також у поєднанні з протидіабетичними та психотропними препаратами.

До антигістамінних препаратів першого покоління належать:

Препарат	Фото	Ціна
		від 128 руб.
		від 158 руб.
		від 134 руб.
		від 67 руб.
		від 293 руб.

Розробка другого покоління антигістамінних лікарських засобів дозволила усунути більшу частинупобічні ефекти. До переваг цих препаратів належать:

• відсутність седативного ефекту (легка сонливість може спостерігатись у особливо чутливих пацієнтів);
• у хворого зберігаються в нормі фізична та розумова активність;
• тривалість терапевтичного ефекту зберігається протягом доби;
• терапевтична дія препаратів зберігається протягом 7 днів після відміни.

Загалом дія антигістамінів схожа на попередні лікарські засоби. Але вони не викликають звикання, а тому тривалість курсу лікування може змінюватись від 3 днів до одного року. Такі препарати слід з обережністю приймати людям, які страждають на серцево-судинні захворювання.

До протиалергічних засобів другого покоління належать:

Препарат	Фото	Ціна
		від 220 руб.
		уточнюйте
		від 74 руб.
		від 55 руб.
		від 376 руб.
		від 132 руб.

Антигістамінні ліки третього покоління відрізняються вибірковою дією та впливають лише на Н3-рецептори. Вони не впливають на центральну нервову систему, а тому не викликають сонливості та почуття втоми.

Хоча ці антигістамінні засоби є похідними попередніх, при їх розробці були враховані всі недоліки. Тому вони практично не залишилися побічних ефектів.

За допомогою цього виду антигістамінів успішно лікуються такі захворювання:

• риніти;
• кропив'янка;
• дерматити;
• ринокон'юнктивіти.

До найбільш популярних антигістамінів належать:

У яких випадках не призначаються антигістаміни

Алергія є супутником багатьох сучасних людейщо значно підвищує популярність антигістамінних лікарських засобів. На фармацевтичному ринку представлено три покоління антигістамінних препаратів. Два останніх поколіннямають набагато менше протипоказань до застосування. Тому слід розглянути ті стани, за яких не призначається більшість антигістамінних складів:

• підвищена чутливість або індивідуальна непереносимість до компонентів, що входять до складу препаратів;
• період виношування малюка та природного вигодовування;
• вікові обмеження;
• тяжкі стадії печінкової або ниркової недостатності.

Дозування антигістамінних лікарських засобів має розраховуватись індивідуально. Тому, перш ніж їх приймати, необхідно проконсультуватися з лікарем. При деяких захворюваннях лікар може скоригувати дозування протиалергічного засобу у бік зменшення, що дозволить уникнути побічних ефектів.

Але оскільки найбільша кількість протипоказань є у препаратів першого покоління, їм слід приділити особливу увагу. Дані препарати не рекомендується приймати у таких станах:

• у І триместрі вагітності;
• при глаукомі;
• при бронхіальній астмі;
• зі збільшенням простати;
• у літньому віці.

Як уже говорилося вище, антигістаміни першого покоління мають виражений седативний ефект. Ця побічна дія посилюється, якщо їх приймають у поєднанні з алкоголем, нейролептиками, транквілізаторами та іншими лікарськими засобами.

Серед інших побічних дійможна відзначити таке:

• запаморочення;
• дзвін у вухах;
• зниження гостроти зору;
• тремор кінцівок;
• безсоння;
• підвищена знервованість;
• втома.

Протиалергічні засоби для дітей

Для усунення алергічних проявіву дітей застосовуються протиалергічні засоби першого покоління. До них відносяться:

Недоліком цих ліків є множинні побічні дії, що виявляються у порушенні функцій травлення, діяльності серцево-судинної системи та ЦНС. Тому дітям їх призначають лише за сильних алергічних реакцій.

На жаль, у багатьох малюків розвиваються хронічні форми алергічних захворювань. Щоб мінімізувати негативний вплив на організм, що росте, при лікуванні хронічної алергії призначаються антигістамінні лікарські препарати нового покоління. Для найменших дітей їх випускають у вигляді крапель, а для старших дітей – у вигляді сиропів.

Антигістамінні препарати I покоління

Класифікація класичних антигістамінних препаратівбудується виходячи з характеристики групи " X " , поєднаної з етиламіновим ядром (табл.2).
Антигістамінну активність мають також деякі лікарські засоби з мембраностабілізуючою протиалергічною активністю. Так як дані препарати мають деякі характеристики АГ I покоління, вони представлені в цьому розділі (табл. 3).

Механізм дії
Механізм дії антигістамінних препаратівполягає у блокуванні ними H1-рецепторів гістаміну. Антигістамінні препарати, зокрема фенотіазини, блокують такі ефекти гістаміну, як скорочення гладкої мускулатури кишечника та бронхів, підвищення проникності судинної стінки тощо. У той же час ці препарати не знімають стимульовану гістаміном секрецію соляної кислоти в шлунку та спричинені гістаміном зміни тонусу матки.

Таблиця 2. Класифікація антигістамінних препаратів І покоління за хімічною структурою

Хімічна група	Препарати
Етаноламіни (Х-кисень)	Дифенгідрамін Дименгідринат Доксиламін Клемастін Карбеноксамін Фенітолксамін Дифенілпіралін
Фенотіазини	Прометазин Диметотіазин Оксомемазин Ізотипенділ Тримепразин Олімемазин
Етилендіаміни (Х-азот)	Трипеленамін Піраламін Метерамін Хлоропірамін Антазолін
Алкіламіни (Х-вуглець)	Хлорфенірамін Дисхлорфенірами Бромфенірамін Трипролідін Діметінден
Піперазини (етиламідна група з'єднана з піперазиновим ядром)	Циклізін Гідроксизин Меклозин Хлорциклізин
Піперидини	Ципрогептадин Азатадін
Хінуклідини	Квіфенадін Секвіфенадін

Таблиця 3. Н1-антагоністи з мембраностабілізуючою дією на огрядні клітини

Класичні Н1-антагоністи є конкурентними блокаторами Н1рецепторів, їхнє зв'язування з рецепторами швидке та оборотне, тому для досягнення фармакологічного ефекту необхідні досить високі дози препаратів.
Внаслідок цього найчастіше виявляються небажані ефекти класичних антигістамінних препаратів. Більшість лікарських засобів I покоління мають короткочасну дію, тому необхідний їх прийом тричі на добу.

Практично всі антигістамінні препарати I покоління, крім гістамінових, блокують інші рецептори, зокрема, холінергічні мускаринові рецептори.

Фармакологічні ефекти антигістамінних препаратів

1. покоління:
2. антигістамінну дію (блокада Н1-гістамінових рецепторів та усунення ефектів гістаміну);
3. антихолінергічна дія (зменшення екзокринної секреції, підвищення в'язкості секретів);
4. центральна холінолітична активність (седативна, снодійна дія);
5. посилення дії депресантів ЦНС;
6. потенціювання ефектів катехоламінів (коливання артеріального тиску);
7. місцевоанестезуючу дію.

Деякі лікарські засоби мають антисеротонінову (піперидини) та антидопамінову (фенотіазину) активність. Фенотіазинові препарати можуть блокувати α-адренергічні рецептори. Окремі антигістамінні препарати виявляють властивості місцевих анестетиків, стабілізують дію на мембрани, хінідиноподібні ефекти на серцевий м'яз, що може проявлятися зменшенням рефрактерної фази та розвитком шлуночкової тахікардії.

Антагоністи Н1-гістамінових рецепторів I покоління мають такі недоліки:

1. неповний зв'язок з H1-рецепторами, тому необхідні відносно високі дози;
2. короткочасний ефект;
3. блокування М-холінорецепторів, α-адренорецепторів, Д-рецепторів, 5-НТ-рецепторів, кокаїноподібну та хінідиноподібну дію;
4. побічні ефекти антигістамінних препаратів I покоління не дозволяють досягати високих концентрацій у крові, достатніх для вираженої блокади H1-рецепторів;
5. через розвиток тахіфілаксії необхідне чергування антигістамінних препаратів різних груп кожні 2-3 тижні.

Фармакокінетика
Фармакокінетичні властивості основних H1-гістаміноблокаторів І покоління наведені у таблиці 4.

Місце у терапії
Незважаючи на перелічені вище недоліки, Н1-антагоністи I покоління продовжують використовуватися в клінічній практиці(Табл. 5). Безперечною перевагою їх є можливість як перорального, так і парентерального введення препаратів (випуск препаратів в ампулах та таблетках).
Н1-антагоністи I покоління мають переваги у таких випадках:

1. купірування гострих алергічних реакцій (кропив'янка, набряк Квінке), коли потрібне парентеральне введення лікарських засобів;

Таблиця 4. Фармакокінетика антигістамінних препаратів І покоління

Препарати Абсорбція		Ефект 1 проходження через печінку			Зв'язок з білками, %	Час підтримки терапевтичної концентрації, год		Біотран-сформація	Екскреція
Дифенгідрамін		Значний							З сечею та жовчю
Хлоропірамін		Значний
Клемастін		Значний					І фаза: 3,6 ±0,9 II фаза: 37±16
Прометазин		Значний							З сечею, частково з жовчю
Мебгідролін	Повільна	Значний
Діметінден		Значний							З сечею та жовчю
Ципрогептадин		Значний							З жовчю та сечею

Таблиця 5. Блокатори Н1-рецепторів І покоління

Позитивні ефекти	Негативні ефекти
Попередження патологічних ефектів гістаміну	Виражена седативна дія
Застосування внутрішньо та парентерально	Короткочасна терапевтична дія
Зменшення різних проявівалергії та псевдоалергії	Багаторазовий прийом на добу
Багатий досвід використання	Швидкий розвиток звикання до препарату
Наявність додаткових ефектів (антисеротонінова активність, седативна дія, які у певних ситуаціях бажані)	Потенціювання дії алкоголю
Низька вартість	Побічні ефекти та протипоказання до застосування

1. лікування сверблячих дерматозів (атопічного дерматиту, екземи, хронічної рецидивуючої кропив'янки та ін.). Болісний свербіж шкіри нерідко буває причиною безсоння і зниження якості життя. У цих випадках виявляється корисним седативний ефектантигістамінних препаратів І покоління. Ряд лікарських засобів, що випускаються у формі гелю (диметинден), ефективні для усунення місцевих алергічних реакцій;
2. премедикація перед діагностичними та хірургічними втручаннями для попередження вивільнення гістаміну неалергічного генезу;
3. симптоматична терапія гострих респіраторних вірусних інфекцій (місцеве та пероральне призначення у складі комбінованих препаратів) усуває свербіж у носі, чхання;
4. холінергічна кропив'янка.

Показання для застосування Н1антагоністів I покоління:

1. алергічні захворювання:
2. сезонний алергічний риніт; кон'юнктивіт;
3. цілорічний алергічний риніт, кон'юнктивіт;
4. гостра кропив'янка та набряк Квінке;
5. хронічна рецидивна кропив'янка;
6. харчова алергія;
7. лікарська алергія;
8. інсектна алергія;
9. атопічний дерматит;
10. підвищена чутливість неалергічного генезу, викликана гістаміно-ліберацією або профілактичне застосування при введенні лібераторів гістаміну (реакції на рентгеноконтрастні засоби, на введення декстранів, медикаментозна, харчова та ін.);
11. профілактичне застосування під час введення лібераторів гістаміну;
12. безсоння;
13. блювання вагітних;
14. вестибулярні розлади;
15. застудні захворювання (ГРВІ).

Побічні ефекти
Класичні Н1-антагоністи можуть чинити снодійний ефект, пов'язаний з проникненням препаратів через гематоенцефалічний бар'єр та блокадою Н1-рецепторів у ЦНС, чому сприяє їх ліпофільність. Іншими проявами дії цих препаратів на ЦНС можуть бути порушення координації, млявість, запаморочення, зниження здатності концентрувати увагу.
Відома протиблювотна дія АГЛС (етаноламінів), яка пов'язана як з Н!-антагоністичною дією, так і частково з холінолітичною та седативною активністю. Цей ефект АГЛС використовується з лікувальною метою.
При прийомі H1-антагоністів I покоління можуть спостерігатися побічні явища з боку травної системи (підвищення або зниження апетиту, нудота, блювання, пронос, неприємні відчуття в епігастральній ділянці).
При тривалому використанні класичних Н1-антагоністів часто розвивається зниження терапевтичної ефективності препаратів (тахіфілаксія).
Деякі препарати мають місцевоанестезуючі властивості.
У поодиноких випадках можлива кардіотоксична дія (подовження інтервалу QT).

Протипоказання та застереження
Протипоказання до застосування антигістамінних препаратів

1. покоління, крім гіперчутливості до препарату, відносні:
2. вагітність;
3. годування груддю;
4. робота, що вимагає високої психічної та рухової активності, концентрації уваги;
5. затримка сечовипускання.

Враховуючи наявність атропіноподібного ефекту, препарати цієї групи не слід призначати хворим на бронхіальну астму, глаукому та аденому. передміхурової залози. Обережність потрібна при призначенні антигістамінних препаратів І покоління при астенодепресивних станах та серцево-судинних захворюваннях.

Взаємодія
Антигістамінні препарати І покоління потенціюють антихолінергічну дію М-холіноблокаторів, синтетичних протисудомних препаратів, нейролептиків, трициклічних антидепресантів, інгібіторів МАО, засобів для лікування паркінсонізму.
Антигістамінні лікарські засоби посилюють центральну депресивну дію гіпнотичних засобів (загальних анестетиків), седативних та снодійних засобів, транквілізаторів, нейролептиків, аналгетиків центральної дії, алкоголю

Антигістамінні препарати для місцевого застосування
Антигістамінні препарати для місцевого застосування являють собою ефективні та високоспецифічні антагоністи Н1-гістамінорецепторів, що випускаються у вигляді назального спрею та очних крапель. Назальний спрей має ефект, порівнянний з пероральними антигістамінними лікарськими засобами.

До Н1-гістаміноблокаторів для місцевого застосування відносяться азеластин, лівокабастін і антазолін.
Застосування лівокабастину та азеластину може бути рекомендовано при легких формах захворювання, обмежених лише одним органом (при алергічному риніті, кон'юнктивіті) або "за потребою" на фоні лікування іншими препаратами. Дія цих лікарських засобів лише місцева. При алергічному риніті левокабастін і азеластин ефективно знімають свербіж, чхання, ринорею, а. При регулярному використанні двічі на день вони можуть запобігти розвитку симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту.
Очевидною перевагою місцевих антигістамінних препаратів є виключення побічних ефектів (у тому числі снодійних), які можуть виникати при застосуванні препаратів системної дії. Це пояснюється тим, що за місцевому застосуванніН1-антигістамінні лікарські засоби їх концентрація в крові набагато нижча за ту, яка здатна викликати системну дію. Для топічних антигістамінних препаратів характерним є досягнення досить високих локальних концентрацій препарату при низькій дозі та швидкий початок терапевтичного ефекту (через 15 хв після застосування).
Топічні антигістамінні препарати мають також деяку протизапальну дію (азеластин може гальмувати активацію клітин-мішеней алергії: опасистих клітин, еозинофілів та нейтрофілів) та здатністю швидко покращувати утруднене носове дихання. Однак цей ефект значно менш виражений і менш стійкий у порівнянні з топічними глюкокортикоїдами.
Левокабастин призначають з обережністю при порушенні функції нирок (70% виводиться із сечею у незміненому вигляді). Можлива поява гіркоти у роті при лікуванні азеластином у формі крапель очей. Рідко відзначається сухість та подразнення слизових оболонок короткочасне спотворення смаку. Не рекомендовано використання контактних лінзпри застосуванні очних форм місцевих АГЛЗ.
Для місцевих антигістамінних лікарських засобів взаємодія з іншими лікарськими засобами не описана.

«ЕФЕКТИВНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ»; №5; 2014; стор 50-56.

Т.Г. Федоскова
ГНЦ Інститут імунології ФМБА Росії, Москва

До основних препаратів, що впливають на симптоми запалення та контролюють перебіг захворювань алергічного та неалергічного генезу, відносяться антигістамінні засоби.
У статті проаналізовано дискусійні моменти щодо досвіду застосування сучасних антигістамінних препаратів, а також їх деяких основних характеристик. Це дозволить диференційовано підходити до вибору оптимального препарату під час проведення комплексної терапіїрізних захворювань.
Ключові слова:антигістамінні препарати, алергічні захворювання, цетиризин, Цетрин

ANTIHISTAMINES: MYTHS AND REALITY

TG. Fedoskova
State Science Center Institute of Immunology, Federal Medical and Biological Agency, Москва

Antihistamines belong to main drugs influencing symptoms of inflammation and controlling course both of allergic and no-allergic diseases. У цьому літературі debatable issues regarding experience using current antihistamines as well as some of their characteristics are analyzed. Це може бути до різних дисциплін, щоб отримати відповідні варіанти для комбінації терапії різних умов.
Key words: antihistamines, allergic diseases, cetirizine, Cetrine

Антигістамінні препарати 1-го типу (Н1-АГП), або антагоністи гістамінових рецепторів 1-го типу, широко та успішно застосовуються в клінічній практиці вже понад 70 років. Їх використовують у складі симптоматичної та базисної терапіїалергічних та псевдоалергічних реакцій, комплексному лікуваннігострих та хронічних інфекційних захворювань різного генезу, як премедикації при проведенні інвазивних та рентгеноконтрастних досліджень, оперативних втручанняхдля профілактики побічних ефектів вакцинації і т.д. Іншими словами, Н 1 -АГП доцільно застосовувати при станах, зумовлених вивільненням активних медіаторів запалення специфічного та неспецифічного характеру, основним з яких є гістамін.

Гістамін має широкий спектр біологічної активності, що реалізується шляхом активації клітинних поверхневих специфічних рецепторів. Основним депо гістаміну в тканинах є опасисті клітини, у крові – базофіли. Він також присутній у тромбоцитах, слизовій оболонці шлунка, ендотеліальних клітинах та нейронах головного мозку. Гістамін має виражену гіпотензивну дію і являє собою важливий біохімічний медіатор при всіх клінічних симптомах запалення різного генезу. Саме тому антагоністи даного медіатора залишаються найбільш популярними фармакологічними засобами.

У 1966 р. було доведено гетерогенність гістамінових рецепторів. В даний час відомо 4 типи гістамінових рецепторів - Н 1 , Н 2 , Н 3 , Н 4 , що відносяться до суперсемії рецепторів, пов'язаних з G-білками (G-protein-coupled receptors -GPCRs). Стимуляція Н 1 -рецепторів призводить до вивільнення гістаміну та реалізації симптомів запалення в основному алергічного генезу. Активація Н 2 -рецепторів сприяє підвищенню секреції шлункового сокута його кислотності. Нз-рецептори представлені переважно в органах центральної нервової системи (ЦНС). Вони виконують функцію чутливих до гістаміну пресинаптичних рецепторів у головному мозку, регулюють синтез гістаміну із пресинаптичних нервових закінчень. Нещодавно було ідентифіковано новий клас гістамінових рецепторів, що експресуються переважно на моноцитах та гранулоцитах, - Н 4 . Ці рецептори представлені в кістковому мозку, тимусі, селезінці, легенях, печінці, кишечнику. Механізм дії Н 1 -АГП заснований на оборотному конкурентному інгібуванні гістамінових Н 1 -рецепторів: вони попереджають або зводять до мінімуму запальні реакції, попереджаючи розвиток індукованих гістаміном ефектів, причому їх ефективність обумовлена ​​здатністю конкурентно інгібувати вплив гістаміну на локуси. ефекторні структури тканин .

Нині у Росії зареєстровано понад 150 найменувань протигістамінних препаратів. Це не тільки Н 1 -АГП, а й препарати, що підвищують здатність сироватки крові зв'язувати гістамін, а також препарати, що гальмують вивільнення гістаміну з опасистих клітин. Через різноманіття антигістамінних засобівзробити вибір між ними для їх максимально ефективного та раціонального використання у конкретних клінічних випадкахдосить складно. У зв'язку з цим виникають дискусійні моменти, а найчастіше народжуються міфи про застосування широко використовуються у клінічній практиці Н1-АГП. У вітчизняній літературі представлено безліч робіт із зазначеної теми, однак єдиної думки щодо клінічного використання зазначених лікарських засобів (ЛЗ) не існує.

Міф про три покоління антигістамінних препаратів
Багато хто помиляється, думаючи, що існує три покоління антигістамінних засобів. Деякі фармацевтичні компаніїпредставляють нові препарати, що з'явилися на фармацевтичному ринку, як АГП третього – нового – покоління. До третього покоління намагалися віднести метаболіти та стереоізомери сучасних АГП. В даний час вважається, що ці ЛЗ – АГП другого покоління, оскільки між ними та попередніми препаратами другого покоління суттєвої різниці немає. Згідно з Консенсусом щодо антигістамінних препаратів назву «третє покоління» вирішено зарезервувати для позначення синтезованих у майбутньому АГП, які за рядом основних характеристик скоріш за все відрізнятимуться від відомих сполук.

Відмінностей між АГП першого та другого покоління багато. Це насамперед наявність чи відсутність седативного ефекту. Седативну дію при прийомі АГП першого покоління суб'єктивно відзначають 40-80% хворих. Його відсутність в окремих пацієнтів не виключає об'єктивної негативної дії цих коштів на когнітивні функції, на які пацієнти можуть не скаржитися (здатність до керування автомобілем, навчання та ін.). Порушення функції ЦНС спостерігається навіть при використанні мінімальних доз цих засобів. Вплив АГП першого покоління на ЦНС такий же, як при використанні алкоголю та седативних препаратів (бензодіазепіни та ін.).

Препарати другого покоління практично не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, тому не знижують розумової та фізичної активності пацієнтів. Крім того, АГП першого та другого поколінь відрізняються наявністю або відсутністю побічних ефектів, пов'язаних із стимуляцією рецепторів іншого типу, тривалістю дії, розвитком звикання.

Перші АГП - фенбензамін (Антерган), піриламіну малеат (Нео-Антерган) почали застосовувати ще 1942 р. . Згодом з'явилися нові АГП для використання у клінічній практиці. До 1970-х років. були синтезовані десятки сполук, що належать до препаратів цієї групи.

З одного боку, накопичений великий клінічний досвідзастосування АГП першого покоління, з іншого – ці препарати не проходили експертизи у клінічних дослідженнях, що відповідають сучасним вимогам доказової медицини.

Порівняльна характеристика АГП першого та другого поколінь представлена ​​у табл. 1 .

Таблиця 1.

Порівняльна характеристика АГП першого та другого поколінь

Властивості	Перше покоління	Друге покоління
Седативний ефект та вплив на когнітивні функції	Є (у мінімальних дозах)	Ні (у терапевтичних дозах)
Селективність щодо Н 1 -рецепторів	Ні	Так
Фармакокінетичні дослідження	Мало	Багато
Фармакодинамічні дослідження	Мало	Багато
Наукові дослідження різних доз	Ні	Так
Дослідження у новонароджених, дітей, пацієнтів похилого віку	Ні	Так
Використання у вагітних	FDA категорія B (дифенгідрамін, хлорфенірамін), категорія C (гідроксизин, кетотифен)	FDA категорія B (лоратадин, цетиризин, лівоцетиризин), категорія C (дезлоратадин, азеластин, фексофенадин, олопатадин)

Примітка. FDA (US Food and Drug Administration) - Управління контролю якості харчових продуктівта лікарських препаратів (США). Категорія B – не виявлено тератогенної дії препарату. Категорія C – дослідження не проводилися.

З 1977 р. фармацевтичний ринок поповнюється новими Н 1 -АГП, що мають явні переваги перед ЛЗ першого покоління та відповідають сучасним вимогам до АГП, викладеним у погоджувальних документах EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology -Європейська академія алергології).

Міф про користь седативного ефекту АГП першого покоління
Навіть щодо низки побічних ефектів АГП першого покоління є помилки. З седативним ефектом Н 1 -АГП першого покоління пов'язаний міф про те, що їх застосування переважно при лікуванні пацієнтів із супутнім безсонням, а якщо цей ефект небажаний, його можна нівелювати, застосовуючи препарат на ніч. При цьому слід пам'ятати, що АГП першого покоління пригнічує фазу швидкого сну, завдяки чому порушується фізіологічний процес сну, не відбувається повноцінної обробки інформації уві сні. При їх використанні можливе порушення дихання, серцевого ритму, що підвищує ризик розвитку апное уві сні. Крім того, у ряді випадків застосування високих доз зазначених ЛЗ сприяє розвитку парадоксального збудження, що також негативно впливає на якість сну. Необхідно враховувати відмінність у тривалості збереження протиалергічного ефекту (1,5-6 годин) та седативного ефекту (24 години), а також той факт, що тривала седація супроводжується порушенням когнітивних функцій.

Наявність виражених седативних властивостей розвінчує міф про доцільність використання Н 1 -АГП першого покоління у пацієнтів похилого віку, які застосовують зазначені ЛЗ, керуючись стереотипами звичного самолікування, що склалися, а також рекомендаціями лікарів, недостатньо поінформованих про фармакологічні властивості препаратів і протипоказань. Через відсутність вибірковості впливу на альфа-адренорецептори, мускаринові, серотонінові, брадикінінові та інші рецептори протипоказанням до призначення зазначених ЛЗ є наявність досить поширених серед літнього контингенту пацієнтів захворювань – глаукоми, доброякісної гіперплазіїпередміхурової залози, бронхіальної астми, хронічної обструктивної хвороби легень та ін.

Міф про відсутність у клінічній практиці місця для АГП першого покоління
Незважаючи на те, що Н 1 -АГП першого покоління (більшість з них розроблено в середині минулого століття) здатні викликати відомі побічні ефекти, вони і сьогодні широко застосовуються в клінічній практиці. Тому міф про те, що з появою АГП нового покоління не залишилося місця для АГП попереднього покоління, є неправомірним. У Н 1 -АГП першого покоління є одна незаперечна перевага - наявність ін'єкційних форм, незамінних при наданні екстреної допомоги, премедикації перед проведенням деяких видів діагностичного обстеження, хірургічних втручань тощо. Крім того, деякі препарати мають протиблювотну дію, знижують стан підвищеної тривожності, ефективні при заколисуванні. Додатковий антихолінергічний ефект ряду препаратів зазначеної групи проявляється у значному зниженні свербежу та шкірних висипань при сверблячих дерматозах, гострих алергічних та токсичних реакціяхна харчові продукти, лікарські препарати, укуси та укуси комах . Однак призначати зазначені ЛЗ необхідно зі строгим обліком показань, протипоказань, тяжкості клінічних симптомів, віку, терапевтичних дозувань, побічних ефектів Наявність виражених побічних ефектів та недосконалість Н 1 -АГП першого покоління сприяло розробці нових антигістамінних ЛЗ другого покоління. Основними напрямками вдосконалення препаратів стало підвищення вибірковості та специфічності, усунення седативності та толерантності до препарату (тахіфілаксія).

Сучасні Н 1 -АГП другого покоління мають здатність до селективного впливу на Н 1 -рецептори, не блокують їх, а, будучи антагоністами, переводять у «неактивний» стан, не порушуючи їх фізіологічних властивостей, надають виражене антиалергічна дія, швидкий клінічний ефект, що діють тривало (24 години), не викликають тахіфілаксії. Зазначені ЛЗ практично не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, тому не викликають седативного ефекту, порушення когнітивних функцій.

Сучасні Н 1 -АГП другого покоління мають значний протиалергічним ефектом - стабілізують мембрану опасистих клітин, пригнічують індуковане еозинофілами виділення інтерлейкіну-8, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (Granulocyte Fc). ної адгезії 1 (Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1, sICAM-1) з епітеліальних клітин, що сприяє більшій ефективності порівняно з Н 1 -АГП першого покоління при проведенні базисної терапії алергічних захворювань, у генезі яких відіграють значну роль медіатори пізньої фази алергічного запалення.

Крім того, важливою характеристикою Н1-АГП другого покоління є їх здатність надавати додатковий протизапальний ефект за рахунок інгібування хемотаксису еозинофілів та нейтрофільних гранулоцитів, зменшення експресії на ендотеліальних клітинах молекул адгезії (ICAM-1), інгібування IgEм-залежних медико-замішок. Багато лікарів не приділяють цьому належної уваги, проте перелічені властивості зумовлюють можливість застосування таких ЛЗ при запаленні не лише алергічної природи, а й інфекційного генезу.

Міф про однакову безпеку всіх АГП другого покоління
Серед лікарів існує міф про те, що всі Н1-АГП другого покоління подібні до своєї безпеки. Однак у цій групі ЛЗ існують відмінності, пов'язані з особливістю їхнього метаболізму. Вони можуть залежати від варіабельності експресії ферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450 печінки. Така варіабельність може бути обумовлена ​​генетичними факторами, захворюваннями органів гепатобіліарної системи, одночасним прийомом ряду ЛЗ (антибіотики макролідного ряду, деякі антимікотичні, противірусні препарати, антидепресанти та ін), продуктів (грейпфрут) або алкоголю, що надають інгібуючу дію Р450.

Серед Н1-АГП другого покоління виділяють:

«метаболізовані» препарати, що надають терапевтичний ефекттільки після проходження метаболізму у печінці за участю ізоферменту CYP 3A4 системи цитохрому Р450 з утворенням активних сполук (лоратадин, ебастин, рупатадин);

активні метаболіти – препарати, що надходять до організму одразу у вигляді активної речовини (цетиризин, лівоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин) (рис. 1).

Мал. 1.Особливості метаболізму Н1-АГП другого покоління

Переваги активних метаболітів, прийом яких не супроводжується додатковим навантаженням на печінку, очевидні: швидкість та передбачуваність розвитку ефекту, можливість спільного прийому з різними ЛЗ та харчовими продуктами, що піддаються метаболізму за участю цитохрому P450.

Міф про більш високу ефективність кожного нового АГП
Міф про те, що з'явилися в Останніми рокаминові Н1-АГП кошти свідомо ефективніші за попередні, також не знайшов підтвердження. Роботи зарубіжних авторів свідчать про те, що Н 1 -АГП другого покоління, наприклад цетиризин, мають більш виражену протигістамінну активність, ніж ЛЗ другого покоління, що з'явилися значно пізніше (рис. 2).

Мал. 2.Протигістамінна порівняльна активність цетиризину та дезлоратадину по дії на шкірну реакцію, спричинену введенням гістаміну, протягом 24 годин.

Слід зазначити, серед Н 1 -АГП другого покоління цетиризину дослідники відводять особливе місце. Розроблений у 1987 р., він став першим оригінальним високовиборчим антагоністом Н1-рецепторів, отриманим на основі фармакологічно активного метаболіту раніше відомого антигістамінного засобу першого покоління – гідроксизину. До теперішнього часу цетиризин залишається своєрідним еталоном протигістамінної та протиалергічної дії, що використовується для порівняння при розробці нових антигістамінних та протиалергічних засобів. Існує думка, що цетиризин - один з найбільш ефективних антигістамінних Н 1 -препаратів, він частіше використовувався в клінічних дослідженнях, препарат кращий для пацієнтів, які погано відповідають на терапію іншими антигістамінними засобами.

Висока протигістамінна активність цетиризину обумовлена ​​ступенем його спорідненості до Н 1 -рецепторів, яке вище, ніж у лоратадину. Слід також відзначити значну специфічність препарату, оскільки навіть у високих концентраціях він не надає блокуючого впливу на серотонінові (5-НТ 2), допамінові (D 2), М-холінорецептори та альфа-1-адренорецептори.

Цетиризин відповідає всім вимогам, що пред'являються до сучасних АГП другого покоління, і має низку особливостей. Серед усіх відомих АГП активний метаболіт цетиризин має найменший обсяг розподілу (0,56 л/кг) і забезпечує повну зайнятість Н1-рецепторів та найвищу протигістамінну дію. Препарат характеризується високою здатністю до проникнення в шкіру. Через 24 години після одноразової дози концентрація цетиризину в шкірі дорівнює або перевищує концентрацію його вмісту в крові. При цьому після курсового лікуваннятерапевтичний ефект зберігається до 3 діб. Виражена протигістамінна активність цетиризину вигідно виділяє їх у ряді сучасних антигістамінних засобів (рис. 3).

Мал. 3.Ефективність однієї дози Н 1 -АГП другого покоління у придушенні спричиненої введенням гістаміну пухирної реакції протягом 24 годин у здорових чоловіків

Міф про високої вартостівсіх сучасних АГП
Будь-яке хронічне захворюванняне відразу піддається навіть адекватної терапії. Як відомо, недостатній контроль над симптомами будь-якого хронічного запалення призводить не тільки до погіршення самопочуття пацієнта, але й до підвищення загальних витрат на лікування, зумовлених збільшенням потреби медикаментозної терапії. Вибраний препарат повинен надавати найбільш ефективний терапевтичний вплив та бути прийнятним за ціною. Лікарі, що зберігають відданість призначенню Н 1 -АГП першого покоління, пояснюють свій вибір, посилаючись на черговий міф про те, що всі АГП другого покоління значно дорожчі за препарати першого покоління. Однак крім оригінальних препаратів на фармацевтичному ринку є дженерики, вартість яких нижча. Наприклад, в даний час із препаратів цетиризину крім оригінального (Зіртек) зареєстровано 13 дженериків. Результати фармакоекономічного аналізу, подані у табл. 2, свідчать про економічну доцільність застосування Цетрину – сучасного АГП другого покоління.

Таблиця 2.

Результати порівняльної фармакоекономічної характеристики Н1-АГП першого та другого поколінь

Препарат	Супрастин 25 мг № 20	Діазолін 100 мг №10	Тавегіл 1 мг № 20	Зіртек 10 мг №7	Цетрин 10 мг №20
Середня ринкова вартість 1 упаковки	120 руб.	50 руб.	180 руб.	225 руб.	160 руб.
Кратність прийому	3 р/добу	2 р/добу	2 р/добу	1 р/добу	1 р/добу
Вартість 1 дня терапії	18 руб.	10 руб.	18 руб.	32 руб.	8 руб.
Вартість 10 днів терапії	180 руб.	100 руб.	180 руб.	320 руб.	80 руб.

Міф про однакову ефективність всіх дженериків
Питання про взаємозамінність дженериків є актуальним при виборі оптимального сучасного протигістамінного ЛЗ. Через різноманітність дженериків, представлених на ринку фармакологічних засобів, виник міф про те, що всі дженерики діють приблизно однаково, тому можна вибирати будь-хто, орієнтуючись насамперед на ціну.

Тим часом дженерики відрізняються одна від одної, причому не лише фармакоекономічними характеристиками. Стабільність лікувального ефекту та терапевтична активність відтвореного препарату визначаються особливостями технології, упаковки, якістю активних субстанцій та допоміжних речовин. Якість активних субстанцій препаратів різних виробників може суттєво відрізнятись. Будь-яка зміна у складі допоміжних речовин може сприяти зниженню біодоступності та виникненню побічних ефектів, у тому числі гіперергічних реакцій різної природи (токсична та ін.). Дженерік повинен бути безпечним у застосуванні та еквівалентним оригінальному препарату. Два лікарські препарати вважають біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні, мають однакову біодоступність і після призначення в однаковій дозі є подібними, забезпечуючи належну ефективність та безпеку. Згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я, біоеквівалентність дженерика слід визначати стосовно офіційно зареєстрованого оригінального лікарського препарату. Вивчення біоеквівалентності – один із етапів дослідження терапевтичної еквівалентності. FDA (Food and Drug Administration – Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів (США)) щорічно видає та публікує «Помаранчеву книгу» з переліком препаратів, які вважаються терапевтично еквівалентними оригінальним. Таким чином, будь-який лікар може зробити оптимальний вибір безпечного антигістамінного препарату з урахуванням усіх можливих характеристик ЛЗ.

Одним із високоефективних дженериків цетиризину є Цетрин. Препарат діє швидко, тривало, має гарний профіль безпеки. Цетрин практично не метаболізується в організмі, максимальна концентраціяу сироватці досягається за годину після прийому, при тривалому застосуванні не накопичується в організмі. Цетрин випускається у таблетках по 10 мг, показаний для дорослих та дітей з 6 років. Цетрин повністю біоеквівалентний оригінальному препарату (рис. 4).

Мал. 4.Усереднена динаміка концентрації цетиризину після прийому порівнюваних препаратів

Цетрин успішно застосовується у складі базисної терапії пацієнтів з алергічним ринітом, що мають сенсибілізацію до пилкових та побутових алергенів, алергічним ринітом, асоційованим з атопічною бронхіальною астмою, алергічним кон'юнктивітом, кропив'яною, у тому числі хронічною та хронічною. еком, а також як симптоматичної терапії при гострих вірусних інфекціях у пацієнтів з атопією При порівнянні показників ефективності дженериків цетиризину у хворих на хронічну кропив'янку при застосуванні Цетрину відзначені найкращі результати (рис. 5).

Мал. 5.Порівняльна оцінка клінічної ефективності препаратів цетиризину у пацієнтів із хронічною кропивницею.

Вітчизняний та зарубіжний досвід використання Цетрину свідчить про його високу терапевтичну ефективність у клінічних ситуаціях, коли показано застосування Н1-антигістамінних препаратів другого покоління.

Таким чином, при виборі оптимального Н 1 -антигістамінного препарату зі всіх ЛЗ, представлених на фармацевтичному ринку, слід ґрунтуватися не на міфах, а на критеріях вибору, що включають дотримання розумного балансуміж ефективністю, безпекою та доступністю, наявність переконливої ​​доказової бази, високої якості виробництва.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ:

1. Лусс Л.В. Вибір антигістамінних препаратів у лікуванні алергічних та псевдоалергічних реакцій // Російський алергологічний журнал. 2009. № 1. С. 78-84.
2. Гущин І.С. Потенціал протиалергічної активності та клінічна ефективність Н1-антагоністів // Алергологія. 2003. № 1. C. 78-84.
3. Takeshita K., Sakai K., Bacon K.B., Gantner F. Критична роль histamine H4 receptor в leukotriene B4 виробництві і мастила сполучної послідовності neutrophil recruitment induced by zymosan in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. Vol. 307. № 3. P. 1072-1078.
4. Гущин І.С. Різноманітність протиалергічної дії цетиризину// Російський алергологічний журнал. 2006. № 4. С. 33.
5. Ємельянов А.В., Кочергін Н.Г., Горячкіна Л.А. До 100-річчя відкриття гістаміну. Історія та сучасні підходидо клінічного застосуванняантигістамінних препаратів // Клінічна дерматологія та венерологія. 2010. № 4. С. 62-70.
6. Татаурщикова Н.С. Сучасні аспектизастосування антигістамінних препаратів у практиці лікаря-терапевта // Фарматека. 2011. № 11. С. 46-50.
7. Федоскова Т.Г. Застосування цетиризину (Цетрін) у лікуванні хворих на цілорічний алергічний риніт // Російський алергологічний журнал. 2006. № 5. C. 37-41.
8. Holgate S. T., Canonica G. W., Simons F.E. та ін. Consensus Group on New-Generation Antihistamines (CONGA): present status and recommendations // Clin. Exp. Allergy. 2003. Vol. 33. № 9. P. 1305-1324.
9. Grundmann S.A., Stander S., Luger T.A., Beissert S. Antihistamine combination treatment for solar urticaria // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 158. № 6. P. 1384-1386.
10. Brik A., Tashkin DP, Gong H. Jr. та ін. Ефект цитирізіна, як новий histamine H1 антагоніст, на сферах динаміки і відповідності до ув'язненого histamine в сімействі asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. 1987. Vol. 80. №1. P. 51-56.
11. Van De Venne H., Hulhoven R., Arendt C. Cetirizine в переніал атопік asthma // Eur. Resp. J. 1991. Suppl. 14. P. 525.
12. Відкрите рандомізоване перехресне дослідження порівняльної фармакокінетики та біоеквівалентності препаратів Цетрин, таблетки 0,01 (Д-р Редді з Лабораторіс ЛТД, Індія) та Зіртек таблетки 0,01 (UCB Pharmaceutical Sector, Німеччина).
13. Федоскова Т.Г. Особливості лікування ГРВІ у хворих на цілорічний алергічний риніт // Російський алергологічний журнал. 2010. № 5. С. 100-105.
14. Лікарські препарати у Росії, Довідник Відаль. М: АстраФармСервіс, 2006.
15. Некрасова Є.Є., Пономарьова А.В., Федоскова Т.Г. Раціональна фармакотерапія хронічної кропив'янки // Російський алергологічний журнал. 2013. № 6. С. 69-74.
16. Федоскова Т.Г. Застосування цетиризину в лікуванні хворих на цілорічний алергічним ринітом, асоційованого з атопічною бронхіальною астмою // Російський алергологічний журнал. 2007. № 6. C. 32-35.
17. Єлісютіна О.Г., Феденко Є.С. Досвід використання цетиризину при атопічному дерматиті// Російський алергологічний журнал. 2007. № 5. С. 59-63.

Антигістамінні препарати 1-го покоління

За хімічною структурою ці препарати поділяються на такі групи:

1) похідні аміноалкілефірів - дифенгідрамін (димедрол, бенадрил, альфадрил), амідрил та ін.
2) похідні етилендіаміну - антерган (супрастин), алерган, дегістин, мепірамін та ін.
3) похідні фенотіазинів – прометазин (піпольфен, дипразин, фенерган), доксерган та ін.
4) похідні алкіламінів - фенірамін (триметон), трипролідин (актадил), диметіндин (феностил) та ін.
5) похідні бензгідрилефірів - клемастин (тавегіл).
6) похідні піперидинів – ципрогептадин (перитол), ципродин, астонін та ін.
7) похідні хінуклідинів – квіфенадин (фенкарол), секвіфенадин (бікарфен).
8) похідні піперазинів – циклізин, меклізин, хлорциклізин та ін.
9) похідні альфакарболіну – діазолін (омерил).

Дифенгідрамін(димедрол, альфадрил та ін.) володіє досить високою антигістамінною активністю, має місцевоанестезуючу дію (оніміння слизових оболонок), зменшує спазм гладкої мускулатури, мають ліпофільність і проникає через гематоенцефалічний бар'єр, тому має виражений седативний ефект, має снодійний ефект. Цей препарат і його аналоги гальмують проведення нервового збудження у вегетативних гангліях і мають центральну холінолітичну дію, у зв'язку з цим збільшують сухість слизових оболонок і в'язкість секретів, можуть викликати збудження, головний біль, тремтіння, сухість у роті, затримку сечовиділення. Призначаються внутрішньо 2-3 десь у день, внутрішньом'язово.

Супрастін(хлоропірамін) має виражену антигістамінну та М-холінолітичну дію, проникає через гемато-енцефалічний бар'єр, викликає сонливість, загальну слабкість, сухість слизових оболонок та збільшує в'язкість секретів, подразнення слизової оболонки. шлунково-кишковий тракт, головний біль, сухість у роті, затримку сечовиділення, тахікардію, глаукому Призначаються внутрішньо 2-3 десь у день, внутрішньом'язово.

Прометазин(піпольфен, дипразин) має сильну антигістамінну активність, добре всмоктується і при різних шляхах введення легко проникає через гемато-енцефалічний бар'єр, і тому має значну седативну активність, посилює дію наркотичних, снодійних, аналгезуючих та місцевоанестезуючих засобів, знижує температуру тіла, блювання. Має помірну центральну та периферичну холінолітичну дію. При внутрішньовенному введенні може спричинити падіння системного артеріального тиску, колапс. Призначаються внутрішньо та внутрішньом'язово.

Клемастін(тавегіл) є одним з найпоширеніших та ефективних антигістамінних препаратів 1-го покоління, вибірково та активно блокує H1-рецептори, діє більш тривало (8-12 годин), слабо проникає через гемато-енцефалічний бар'єр, тому не має седативної активності і не викликає падіння АТ. Рекомендується для застосування при гострих алергічних реакціях парентерально (анафілактичний шок, тяжкі форми алергодерматозу).

Діазолін(омерил) має меншу антигістамінну активність, але практично не проникає через гемато-енцефалічний бар'єр і не викликає седативного та снодійного ефектів, добре переноситься.

Фенкарол(квіфенадин) є оригінальним антигістамінним препаратом, помірно блокує H1-рецептори і зменшує вміст гістаміну в тканинах, має низьку ліпофільність, не проникає через гемато-енцефалічний бар'єр і не виявляє седативного та снодійного ефектів, не має адренолітичної та холінолітичної активності. антиаритмічна дія. Дітям до 3 років призначають по 0,005 г, від 3 до 12 років - по 0,01 г, старше 12 років - по 0,025 г 2-3 рази на день.

Перитол(ципрогептадин) помірно блокує Н1-рецептори, має сильну антисеротонінову активність, а також М-холінолітичну дію, проникає через гемато-енцефалічний бар'єр і має виражений седативний ефект, зменшує гіперсекрецію АКТГ та соматотропіну, підвищує апетит, зменшує сек. Призначається дітям від 2 до 6 років – по 6 мг на три прийоми, старше 6 років – по 4 мг 3 рази на день.

Порівняльна характеристика найпоширеніших антигістамінних препаратів 1-го покоління представлена ​​у табл. 3.

Таблиця 3. Антигістамінні препарати 1-го покоління, що рекомендуються для лікування алергічної патології у дітей

Параметри/дії	Димедрол	Тавегіл	Супрастін	Фенкарол	Діазолін	Перитол	Піпольфен
Седативний ефект	++	+/-	+	--	--	-	+++
М-холінергіч. ефект	+	+	+	--	+	+/-	+
Початок дії	2 години	2 години	2 години	2 години	2 години	2 години	20 хв.
Час напіввиведення	4-6 годин	1-2 години	6-8 годин	4-6 годин	6-8 годин	4-6 годин	8-12 годин
Частота прийому на день	3-4 рази	2 рази	2-3 рази	3-4 рази	1-3 рази	3-4 рази	2-3 рази
Час застосування	після їжі	після їжі	під час їжі	після їжі	після їжі	після їжі	після їжі
Взаємодія з іншими лікарськими засобами	посилює дію снодійних, нейролептиків, протисудомних	посилює дію снодійних та інгібіторів МАО	помірно посилює дію снодійних та нейролептиків	знижує вміст гістаміну в тканинах, має антиаритмічний ефект.	-	має антисеротоніновий ефект, зменшує секрецію АКТГ	посилює дію наркотичних, снодійних, місцево-анестезуючих засобів
Побічні ефекти	збудження, падіння АТ, сухість у роті, утруднення дихання	не призначається до 1 року, бронхоспазм, обструкція сечовипускання, запори	сухість у роті, підвищення рівня трансаміназ, подразнення слизової оболонки шлунка та 12-пал. кишки	сухість у роті, іноді нудота	сухість у роті, подразнення слизової оболонки шлунка та 12-пал. кишки	сухість у роті, сонливість, нудота	короткочасне падіння АТ, підвищення рівня трансаміназ, фотосенсі-білізуючий ефект

Особливості фармакологічних ефектівантигістамінних препаратів 1-го покоління

Як показано у табл. 3, антигістамінні препарати першого покоління, неконкурентно та оборотно інгібуючи H1-рецептори, блокують та інші рецепторні утворення, зокрема, холінергічні мускаринові рецептори і мають, таким чином, M1-холінергічну дію. Їхня атропіноподібна дія може викликати сухість слизових і посилювати обструкцію бронхів. Для досягнення вираженої антигістамінної дії необхідні високі концентраціїцих препаратів у крові, що потребує призначення їх великих доз. Крім того, ці сполуки діють після введення швидко, але короткочасно, що потребує їх багаторазового застосування (4-6 разів) протягом доби. Важливо, що антигістамінні препарати діють на ЦНС, проникаючи через гемато-енцефалічний бар'єр, і здатні викликати блокаду H1-рецепторів клітин центральної нервової системи, що зумовлює їхній небажаний седативний ефект.

Найважливішою властивістю цих препаратів, що визначає легкість проникнення через гематоенцефалічний бар'єр, є їх ліпофільність. Седативна дія цих ліків, що варіює від легкої сонливості до глибокого снучасто може проявлятися навіть при використанні їх звичайних терапевтичних доз. По суті, всі антигістамінні препарати 1-го покоління мають у тій чи іншій мірі виражений седативний ефект, найбільш помітний у фенотіазинів (піпольфен), етаноламінів (димедрол), піперидинів (перитол), етилендіамінів (супрастин), меншою мірою – у алкіламінів та похідних бензгідрилефірів (клемастин, тавегіл). Седативний ефект практично немає у хінуклідинових похідних (фенкарол).

Іншим небажаним проявом дії цих препаратів на ЦНС є порушення координації, запаморочення, почуття млявості, зниження здатності концентрувати увагу. Деякі антигістамінні засоби 1-го покоління виявляють властивості місцевих анестетиків, мають здатність стабілізувати біомембрани і, подовжуючи рефракторну фазу, можуть викликати порушення серцевого ритму. Деякі препарати цієї групи (піпольфен), потенціюючи ефекти катехоламінів, спричиняють коливання артеріального тиску (табл. 3).

Серед небажаних ефектів цих препаратів слід відзначити також підвищення апетиту, найбільш виражене у піперидинів (перитол) та виникнення функціональних розладівшлунково-кишкового тракту (нудота, блювання, неприємні відчуття в епігастральній ділянці), що частіше виявляється при прийомі етилендіамінів (супрастин, діазолін). Більшість антигістамінних препаратів 1-го покоління пік концентрації досягається через 2 години. Проте негативною характеристикою H1-антагоністів 1-го покоління є досить часте розвиток тахіфілаксії - зниження терапевтичної ефективності за тривалого їх використання (табл. 4).

Таблиця 4. Небажані побічні ефекти антигістамінних препаратів першого покоління:

• 1. Виражена седативна та снодійна дія
• 2. Негативна дія на ЦНС – порушення координації, запаморочення, зниження концентрації уваги
• 3. М-холінергічна (атропіноподібна) дія
• 4. Розвиток тахіфілаксії
• 5. Короткочасність дії та багаторазовість застосування

У зв'язку з особливостями фармакологічної діїАнтигістамінні препарати 1-го покоління в даний час встановлені певні обмеження їх використання (табл. 5). Тому для профілактики тахіфілаксії при призначенні цих препаратів слід чергувати їх кожні 7-10 днів.

Таблиця 5. Обмеження клінічного використання антигістамінних препаратів першого покоління:

• астено-депресивний синдром;
• бронхіальна астма, глаукома;
• спастичні явища у пілоричній чи дуоденальній областях;
• атонія кишечника та сечового міхура;
• всі види діяльності, що вимагають активної уваги та швидкої реакції

Таким чином, небажані ефекти антигістамінних препаратів 1-го покоління обмежують їх застосування в лікувальній практиці, особливо в останні роки. Однак відносно невелика вартість цих препаратів та швидка діядозволяють рекомендувати ці засоби на лікування гострого періоду алергічних хвороб в дітей віком коротким курсом (7 днів). У гострий період і особливо при важких формах алергодерматозів у дітей, коли потрібне парентеральне введення антигістамінних препаратів і з урахуванням того, що до цього часу немає таких засобів 2-го покоління, найефективнішим є тавегіл, який діє триваліше (8-12 годин) , має незначну седативну дію і не викликає падіння артеріального тиску. При анафілактичному шоку препаратом вибору є тавегіл. Менш ефективним у разі є супрастин. При підгострому перебігу аллергодерматозів і особливо при їх сверблячих формах (атопічний дерматит, гостра та хронічна кропив'янка). у дітей з астено-депресивним синдромом можна використовувати антигістамінні препарати 1-го покоління переважно без седативної дії – фенкарол та діазолін, які слід призначати коротким курсом – 7-10 днів. При алергічних ринітах (сезонних і цілорічних) і при полінозі застосування антигістамінних препаратів 1-го покоління небажано, оскільки вони, володіючи М-холінергічною дією, можуть викликати сухість слизових, збільшувати в'язкість секрету і сприяти розвитку гайморитів і синуситів, а при викликати чи посилювати бронхоспазм. У зв'язку з вираженою кардіоваскулярною дією застосування піпольфену при різних формах алергічних хвороб нині сильно обмежене.

Антигістамінні препарати 2-го покоління

Антигістамінні препарати 2-го покоління набули останніми роками широкого застосування в алергологічній практиці. Ці засоби мають низку переваг перед препаратами 1-го покоління (табл. 6)

Таблиця 6. Ефекти антигістамінних препаратів другого покоління

• 1. Мають дуже високу специфічність та спорідненість до H1-рецепторів
• 2. Не викликають блокади рецепторів інших типів
• 3. Не володіють М-холінолітичною дією
• 4. У терапевтичних дозах не проникають через гемато-енцефалічний бар'єр, не мають седативного та снодійного ефектів.
• 5. Мають швидкий початок дії та виражену тривалість основного ефекту (до 24 годин)
• 6. Добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту
• 7. Не встановлено зв'язку між абсорбцією препарату та прийомом їжі
• 8. Можуть застосовуватись у будь-який час
• 9. Не викликають тахіфілаксії
• 10. Зручні у застосуванні (1 раз на добу)

Очевидно, що ці препарати відповідають основним вимогам до ідеальних антигістамінних препаратів, які мають швидко виявляти ефект, довго діяти (до 24 годин) та бути безпечними для хворих. Таким вимогам значною мірою відповідають антигістамінні препарати 2-го покоління: кларитин (лоратадин), зіртек (цетиризин), кестин (ебастин) (табл. 7).

Таблиця 7. Антигістамінні препарати 2-го покоління, що рекомендуються для лікування алергічної патології у дітей

Параметри дії	Терфенадін (Терфен)	Астемізол (Гісманал)	Кларітін (лоратадін)	Зіртек (цитиризин)	Кестін (Ебастін)
Седативний ефект	ні	може бути	ні	може бути	ні
М-холінергіч. ефект	є	є	ні	ні	ні
Початок дії	1-3 години	2-5 діб	30 хвилин	30 хвилин	30 хвилин
Час напіввиведення	4-6 годин	8-10 діб	12-20 годин	7-9 годин	24 години
Частота прийому на день	1-2 рази	1-2 рази	1 раз	1 раз	1 раз
Свяє з прийомом їжі	ні	так	ні	ні	ні
Час застосування	будь-коли, краще натщесерце	натще або за 1 годину до їди	в будь-який час	у 2-й половині дня, краще перед сном	в будь-який час
Фармакологічна несумісність з іншими лікарськими засобами		Еритроміцин, олеандоміцин, кларитроміцин, мікозолон			Еритроміцин, кенолон
Побічні ефекти	Шлуночкові аритмії, подовження інтервалу Q-T, брадикардія, непритомність, бронхоспазм, гіпокаліємія, гіпомагніємія, збільшення активності трансаміназ	Шлуночкові аритмії, брадикардія, непритомність, бронхоспазм, збільшення активності трансаміназ, не показаний дітям віком до 12 років.	Сухість по роті (рідко)	Сухість по роті (іноді)	Сухість по роті (рідко), біль у животі (рідко)
Ефективність використання при
атопічному дерматиті:	+/-	+/-	++	++	++
при кропивниці	+/-	+/-	+++	++	+++
Збільшення маси тіла	ні	до 5-8 кг за 2 місяці	ні	ні	ні

Кларітін (лоратадін)є найпоширенішим антигістамінним препаратом, він має специфічний блокуючий вплив на H1-рецептори, до яких має дуже високу спорідненість, не має антихолінергічної активності і тому не викликає сухості слизових оболонок та явищ бронхоспазму.

Кларитин швидко діє на обидві фази алергічної реакції, гальмує продукцію великої кількостіцитокінів, що безпосередньо пригнічує експресію молекул клітинної адгезії (ICAM-1, VCAM-1, LFA-3, Р-селектини та Е-селектини), зменшує утворення лейкотрієну C4, тромбоксану А2, факторів хемотаксису еозинофілів та активації тромбоцитів. Таким чином, кларитин ефективно перешкоджає формуванню алергічного запалення і має виражену протиалергічну дію (Leung D., 1997). Ці властивості кларитину стали основою його використання як базисного засобуу лікуванні таких алергічних хвороб, як алергічний риніт, кон'юнктивіт та поліноз.

Кларитин сприяє також зменшенню гіперреактивності бронхів, збільшує обсяг форсованого видиху (ОФВ1) та пікову швидкість видиху, що визначає його сприятливий вплив при бронхіальній астмі у дітей.

Кларитин ефективний і може використовуватися в даний час як альтернативна протизапальна терапія, особливо при легкій персистуючій течії бронхіальної астми, а також при так званому кашльовому варіанті бронхіальної астми. Крім того, цей препарат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр, не впливає на активність НЦС і не потенціює дію седативних препаратів та алкоголю. Седативний ефект кларитину трохи більше 4% , тобто виявляється лише на рівні плацебо.

Кларитин не має негативного впливу на серцево-судинну системунавіть у концентраціях, що перевищують терапевтичну дозу у 16 ​​разів. Очевидно, це визначається наявністю кількох шляхів його метаболізму (основний шлях через оксигеназну активність ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р-450 і альтернативний шлях через ізофермент CYP2D6), тому кларитин сумісний з макролідами і протигрибковими препаратами похідними імідазол. , а також з іншими лікарськими засобами, що має вирішальне значення при одночасному застосуванні цих медикаментів.

Кларитин випускається у таблетках по 10 мг та в сиропі, 5 мл якого містять 5 мг препарату.

Кларитин у таблетках призначається дітям віком з 2-х років у відповідному віковому дозуванні. Максимальний рівень препарату в плазмі досягається протягом 1 години після прийому внутрішньо, що забезпечує швидкий початок ефекту. Прийом їжі, порушення функції печінки та нирок не впливають на фармакокінетику кларитину. Виділення кларитину відбувається через 24 години, що дозволяє приймати його 1 раз на добу. Тривале застосування кларитину не викликає тахіфілаксії та звикання, що особливо важливо при лікуванні сверблячих форм алергодерматозів (атопічний дерматит, гостра та хронічна кропив'янка та строфулюс) у дітей. Ефективність кларитину вивчена нами у 147 хворих з різними формами алергодерматозів із гарним терапевтичним ефектом у 88,4% випадків. Найкращий ефектотриманий при лікуванні гострої та особливо хронічної кропив'янки (92,2%), а також при атопічному дерматиті та строфулюсі (76,5%). Враховуючи високу ефективність кларитину при лікуванні алергодерматозів та його здатність інгібувати продукцію лейкотрієнів, ми досліджували його вплив на активність біосинтезу ейкозаноїдів гранулоцитами. периферичної кровіхворих на атопічний дерматит. Біосинтез простаноїдів лейкоцитами периферичної крові вивчали радіоізотопним методом з використанням міченої арахідонової кислоти в умовах in vitro.

На фоні лікування кларитином у хворих на атопічний дерматит було встановлено зменшення біосинтезу вивчених ейкозаноїдів. При цьому найбільше значно - на 54,4% зменшувався біосинтез РgЕ2. Продукція PgF2a, TxB2 та ЛТВ4 знижувалася в середньому на 30,3%, а біосинтез простацикліну зменшувався на 17,2% порівняно з рівнем до лікування. Ці дані свідчать про значний вплив кларитину на механізми формування атопічного дерматиту у дітей. Очевидно, що зменшення утворення прозапального ЛТВ4 і проагрегатного TxB2 на тлі щодо незміненого біосинтезу простацикліну є важливим внеском кларитину в нормалізацію мікроциркуляції та зниження інтенсивності запалення при лікуванні атопічного дерматиту. Отже, виявлені закономірності ефектів кларитину на медіаторні функції ейкозаноїдів повинні враховуватись у комплексній терапії алергодерматозів у дітей. Отримані нами дані дозволяють зробити висновок, що призначення кларитину особливо доцільно при алергічних хворобах шкіри у дітей. При дермореспіраторному синдромі у дітей кларитин також є ефективним препаратом, оскільки здатний одночасно впливати на шкірні та респіраторні прояви алергії. Застосування кларитину при дермореспіраторному синдромі протягом 6-8 тижнів сприяє покращенню перебігу атопічного дерматиту, зменшенню симптомів астми, оптимізації показників. зовнішнього дихання, зниження гіперреактивності бронхів та зменшення симптомів алергічного риніту

Зіртек(Цетиризин) являє собою фармакологічно активний продукт, що неметаболізується, надає специфічний блокуючий вплив на H1-рецептори. Препарат має виражену протиалергічну дію, оскільки гальмує гістамінозалежну (ранню) фазу алергічної реакції, зменшує міграцію клітин запалення та пригнічує виділення медіаторів, що беруть участь у пізній фазі алергічної реакції.

Зіртек зменшує гіперреактивність бронхіального дерева, не володіє М-холінолітичною дією, тому широко використовується в лікуванні алергічних ринітів, кон'юнктивітів, полінозів, а також при їх поєднанні з бронхіальною астмою. Препарат не має негативного впливу на серце.

Зіртек випускається у таблетках по 10 мг та у краплях (1 мл = 20 крапель = 10 мг), характеризується швидкістю настання клінічного ефекту та пролонгованою дією через незначний його метаболізм. Призначається дітям з дворічного віку: від 2 до 6 років по 0,5 таблетки або 10 крапель 1-2 рази на день, у дітей 6-12 років - по 1 таблетці або 20 крапель 1-2 рази на день.

Препарат не викликає тахіфілаксії та може застосовуватися тривало, що важливо при лікуванні алергічних уражень шкіри у дітей. Незважаючи на вказівки про відсутність вираженої седативної дії при прийомі зиртека, у 18,3% спостережень нами було встановлено, що навіть у терапевтичних дозах препарат викликав седативний ефект. У зв'язку з цим слід бути обережним при спільному застосуванні зиртека з седативними препаратами через можливе потенціювання їх дії, а також при патології печінки та нирок. Позитивний терапевтичний ефект застосування зиртека отримано нами у 83,2% випадків лікування алергодерматозів у дітей. Цей ефект був особливо виражений при формах алергодерматозів, що сверблять.

Кестін(Ебастин) має виражений селективний H1-блокуючий ефект, не викликаючи антихолінергічної та седативної дії, швидко всмоктується і майже повністю метаболізується в печінці та кишечнику, перетворюючись на активний метаболіт каребастин. Прийом кестину разом з жирною їжеюпідвищує його всмоктування та утворення каребастину на 50%, що проте не впливає на клінічний ефект. Препарат випускається у таблетках по 10 мг і застосовується у дітей віком від 12 років. Виражена антигістамінна дія настає через 1 годину після прийому та триває 48 годин.

Кестин ефективний при лікуванні алергічних ринітів, кон'юнктивітів, полінозів, а також при комплексній терапії різних форм алергодерматозів – особливо хронічної рецидивуючої кропив'янки та атопічного дерматиту.

Кестін не викликає тахіфілаксії і може бути використаний тривалий час. При цьому не рекомендується перевищувати його терапевтичні дози і бути обережними при призначенні кестину в поєднанні з макролідами і деякими протигрибковими препаратами, оскільки він може викликати кардіотоксичний ефект. Незважаючи на поширення таких препаратів 2-го покоління, як терфенадин та астемізол, ми не рекомендуємо їх застосування при лікуванні алергічних хвороб у дітей, оскільки через деякий час після початку використання цих препаратів (з 1986 року) з'явилися клініко-фармакологічні дані, що свідчать про ушкоджуючу дію цих лікарських засобів на серцево-судинну систему та печінку (порушення серцевого ритму, подовження інтервалу Q-T, брадикардія, гепатотоксичність). Встановлено летальність у 20% хворих, які отримували ці препарати. Тому ці засоби слід використовувати з обережністю, не перевищуючи терапевтичної дози і не застосовуючи у хворих з гіпокаліємією, порушеннями серцевого ритму, вродженим подовженням інтервалу Q-T і особливо в поєднанні з макролідами та протигрибковими препаратами.

Таким чином, останніми роками фармакотерапія алергічних хвороб у дітей поповнилася новою групою ефективних антагоністів H1-рецепторів, позбавлених низки негативних властивостей препаратів першого покоління. За сучасними уявленнями ідеальний антигістамінний препарат має швидко проявляти ефект, тривало діяти (до 24 годин) та бути безпечним для хворих. Вибір такого препарату має здійснюватися з урахуванням індивідуальності хворого та особливостей клінічних проявівалергічної патології, і навіть з урахуванням закономірностей фармакокінетики лекарства. Поряд з цим при оцінці пріоритетності призначення сучасних антагоністів H1-рецепторів особлива увага має бути приділена клінічній ефективності та безпеці таких препаратів для хворого. Критерії вибору антигістамінних препаратів другого покоління показані у табл.8.

Таблиця 8 Критерії вибору антигістамінних препаратів другого покоління

	Кларітін	Зіртек	Астемізол	Терфенадін	Кестін
Клінічна ефективність
Цілорічний алергічний риніт	++	++	++	++	++
Сееонний	+++	+++	+++	+++	+++
Aтопічний дерматит	++	++	++	++	++
Кропивниця	+++	+++	+++	+++	+++
Строфулюс	+++	+++	+++	+++	+++
Токсидермія	+++	+++	+++	+++	+++
Безпека
Седативний ефект	ні	так	ні	ні	ні
Посилення дії седативних засобів	ні	так	ні	ні	ні
Кардіотоксичний ефект: подовження Q-T, гіпокаліємія	ні	ні	так	так	у дозі понад 20 мг
Спільний прийом з макролідами та деякими протигрибковими препаратами.	не викликає побічних явищ	не викликає побічних явищ	кардіотоксичний ефект	кардіотоксичний ефект	у дозі більше 20 мг можлива дія на кровообіг
Взаємодія з їжею	ні	ні	так	ні	ні
Антихолінергічна дія	ні	ні	ні	ні	ні

Наші дослідження та клінічні спостереження свідчать, що таким антигістамінним препаратом другого покоління, що задовольняє зазначені вище умови, клінічно ефективним та безпечним при лікуванні алергічних хвороб у дітей є насамперед кларитин, а потім - зіртек.