Препарати пасивної імунізації. Пасивна імунізація - введення антитіл до будь-яких антигенів. За допомогою пасивної імунізації можна створити лише. Препарати для пасивної імунізації Виготовлення імунного сироваткового глобуліну людини та її

Вірус гепатиту Ввикликає сироватковий гепатит (вірусна хвороба печінки). Результат її важко прогнозувати. У тяжких та ослаблених хворих зараження відбувається:

при переливанні крові,
через шприци,
статевим шляхом.

Донедавна проти цього вірусу був загальнодоступної вакцини. Він не розмножується in vitro у культурі тканин. Розмноження відбувається тільки в організмі хворого. Тому раніше єдиним способомйого отримання було виділення вірусних частинок із крові хворих людей, а єдиною вакциноюслужили антитіла, виділені із сироватки крові носіїв вірусу. Ці антитіла використовувалися для пасивної імунізації хворих на гостру форму гепатиту.

У плазмі крові заражених людей містяться різні кількості частинок різного розміру та форми:

сферичні та ниткоподібні частинки діаметром близько 22 нм, які позбавлені ДНК та є оболонками вірусу;
частинки Дейна діаметром 42 нм (вони зустрічаються рідше) - являють собою віріони і складаються з оболонки та нуклеокапсиду діаметром 27 нм, що містить молекули ДНК.

Препарати очищених нуклеокапсидів служать джерелом матеріалудля приготування вакцини, їх імунохімічні властивості інтенсивно вивчаються.

Вірус гепатиту В відноситься до сімейства гепаднавірусів.

Його капсид має ліпопротеїдну природу, куди входить поверхневий Hbs-білок та Hbs-аптиген (HbsAG). Вірусна оболонка, ймовірно, складається з бислоя ліпідів, що містить димери поліпептидів, в яких є міжмолекулярні та внутрішньомолекулярні дисульфідпи зв'язки, що визначають третинну і четвертинну структуру білка, а також антигенні та імуногенні властивості HbsAG. Всередині віріонів міститься нуклеотид, утворений ядерним білком HbcAG. Плазма заражених людей містить інший антиген - HbeAG. Вірусна ДНК включає 3200 нуклеотидів і складається з двох ланцюгів:

одна з яких довга (L), з фіксованою довжиною,
інша - коротка (S), із змінною довжиною.

Передача вірусу гепатиту У природних умовах чи експерименті відбувається лише в шимпанзе і в людини. Його не вдається розмножувати у культурі тканини, а досліди з кількома видами лабораторних тварин виявилися безуспішними.

Таким чином, вивчення біології вірусу було утруднено його вузькою спеціалізацією. Його геном клонували і вводили (весь або частинами) в лінії клітин, після чого вивчалася експресія генів. Так, в 1980 р. Дюбуа з колегами досяг успіху при введенні вірусної ДНК в L-клітини мишей. Вони виявили, що вірусна ДНК інтегрувалася в клітинну ДНК і що частинки HbsAG секретувалися культуральне середовище без лізису мишачих клітин.

У 1981 р. Маріарті та його співробітники створили гібридну молекулу ДНК, що містить ДНК вірусу SV40 та фрагмент ДНК вірусу гепатиту В. При введенні в клітини нирок мавп вона зумовлювала синтез частинок HbsAG. Клонування вірусної ДНКу клітинах Е. coli та її подальше введення в лінії клітин ссавців дозволили подолати частину труднощів, спричинених відсутністю системи in vitro для розмноження вірусу.

З іншого боку, синтез HbsAG у прокаріотичних та еукаріотичних клітинах з використанням клонованої вірусної ДНК, ймовірно, допоміг би отримати інші типи антигенів, можливо, більш економічні та безпечні при виробництві вакцин. Так, Раттер (США) отримав клітини дріжджів, що утворюють глікозильований поверхневий антиген. Було отримано також Hbc-білок, виділений з вірусних частинок і синтезований під контролем рекомбінантної ДНК у бактеріях. Цей білок захищав шимпанзе від подальшої інфекції вірусом гепатиту Ст.

Використання техніки рекомбінантної ДНКдля отримання вакцин - крок на шляху розробки синтетичних вакцин. Декілька груп дослідників синтезували імуногенні пептиди, які, можливо, послужать початком розробки синтетичної вакцини проти гепатиту В. Це два циклічні пептиди, які вводили мишам внутрішньочеревно, використовуючи різні ад'юванти. Через 7 - 14 днів після імунізації було виявлено антитіла до поверхні вірусу гепатиту В.

Т.А. Бектимирів, М. А. Горбунов, Н. В. Шалунова, Л. І. Павлова
Державний НДІ стандартизації та контролю медичних біологічних препаратів ім. Л.А.Тарасевича, Москва

РЕЗУЛЬТАТИ РЕЄСТРАЦІЙНИХ ВИПРОБУВАНЬ ВАКЦІНИ " Еувакс ВДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ

Враховуючи різноманіття шляхів передачі гепатиту В та величезну кількість джерел цієї інфекції (хворі на хронічні гепатити, гострі форми інфекції та особливо носії HBsAg), найбільш перспективним засобом профілактики цієї інфекції є вакцинація. Вакцинація є єдиним засобом переривання природного механізму передачі вірусу від матері-носія HBsAg до новонародженої дитини. Крім того, імунізація проти гепатиту забезпечує захист від зараження вірусом гепатиту D.

В даний час для профілактики гепатиту В використовуються рекомбінантні дріжджові вакцини, що характеризуються слабкою реактогенністю, повною безпекою та вираженою протективною активністю. Вакцини проти гепатиту В навіть при введенні новонародженим у перші години після народження добре переносяться, володіючи при цьому вираженим захисним ефектом. При цьому відсутня інтерференція з материнськими антитілами або з пасивними антитілами, що містяться в специфічному імуноглобуліні проти гепатиту В. Повністю відсутня інтерференція з іншими вакцинами, і в тому числі з вакцинами, що входять в календарі профілактичних щеплень. У зв'язку з цим вакцини застосовувати у поєднанні практично з усіма вакцинами.

Досвід широкого використання вакцини проти гепатиту В у багатьох країнах світу ще раз переконливо показав, що ефективний вплив на зниження інтенсивності епідемічного процесу гепатиту В за допомогою імунізації можливий лише за правильно розробленої тактики та стратегії вакцинопрофілактики цієї інфекції.

Вакцинація осіб, що проводиться протягом багатьох років, тільки з так званих груп високого ризику зараження (медичних працівників, наркоманів тощо) у таких країнах як США, Франція, Німеччина та ін. не забезпечила очікуваного зниження захворюваності на гепатит В і рівня носійства HBsAg цих країнах.

Виходячи з цього ВООЗ, узагальнивши багаторічний досвід застосування вакцини проти гепатиту В, рекомендувала як найефективніший захід специфічної профілактики цієї інфекції включення вакцинації до національних календарів щеплень. В даний час понад 80 країн Європи, Азії, Африки та Америки проводять поєднану вакцинацію проти гепатиту В у рамках розширеної програми імунізації (РПІ).

Багаторічний досвід застосування вакцини проти гепатиту В у рамках національних календарів профілактичних щеплень у низці країн світу свідчить про те, що цей захід забезпечує зниження захворюваності на гепатит В та носія вірусу не тільки у дітей та підлітків, а й у дорослого населення в 10-20 разів.

Повний курс вакцинації проти гепатиту В складається з трьох щеплень, які можуть проводитися за двома схемами: так звана "коротка" схема, за якої вакцинація проводиться з місячним інтервалом між щепленнями (0-1-2 міс.) і так звана "класична" схема імунізації, за якої третє щеплення проводиться через 6 місяців після першої (0-1-6 міс.). При використанні "короткої" схеми імунізації (0-1-2 міс.) відбувається швидке наростання антитіл, і тому її рекомендується використовувати для екстреної профілактики гепатиту В (новонароджені від матерів-носіїв HBsAg) та у ургентних випадках можливого зараження вірусом ГВ при проведенні оперативного втручання або інших парентеральних маніпуляцій, а також під час роботи з кров'ю та її препаратами.

Як правило, після повного курсу імунізації частота сероконверсій у осіб із захисним титром антитіл варіює від 80 до 100%.

Слід особливо наголосити, що тільки повний курс імунізації забезпечує захист від зараження гепатитом, т.к. два щеплення викликають утворення антитіл лише у 50-60% щеплених.

Продемонстровано, що можлива взаємозамінність вакцин, виготовлених різними виробниками. Так, якщо на початку імунізації були використані одна або дві дози однієї вакцини, а завершено курс імунізації вакциною іншого виробника, то імунна відповідь була такою ж, як і при використанні того самого препарату. Однак такий підхід до імунізації не може бути рутинним. Ним можна скористатися при імунізації, зокрема, дітей-мігрантів у випадках, коли неможливо встановити, якою вакциною щеплювалася дитина раніше. Тривалість збереження анти-HBs у сироватці крові щеплених залежить від величини титрів антитіл, що синтезуються у процесі вакцинації, проте захист від розвитку клінічно вираженої форми інфекції та формування хронічного носійства зберігається протягом дуже тривалого періоду часу навіть після зникнення антитіл. У імунізованих людей із захисними титрами поствакцинальних антитіл відмічено швидку імунну відповідь при введенні бустерної дози вакцини або при контакті з ВГВ навіть через багато років після первинної імунізації. Це вказує на тривале збереження імунологічної пам'яті, що запобігає розвитку клінічних форм ВГВ-інфекції або формування хронічного носія вірусу.

Виходячи з цього, дітям або дорослим із нормальним імунним статусом вводити бустерні дози вакцини немає жодної необхідності.

У нашій країні зареєстровані та дозволені до застосування у практиці охорони здоров'я вітчизняна вакцина проти гепатиту В, а також три вакцини закордонних виробництв.

Фірма "Пастер Мерье Коннот" (Франція) звернулася до ДІБК ім. Л.А.Тарасевича з проханням про можливість реєстрації та використання в РФ дріжджової рекомбінантної вакцини " Еувакс Ввиробництва компанії "LG Сhemical Ltd." (Республіка Корея).

Основними завданнями даного дослідження була оцінка реактогенності та імунологічної активності вакцини. Еувакс Вз метою дозволу її використання для профілактики гепатиту В на території РФ.

Вивчення реактогенності та імунологічної активності дріжджової рекомбінантної вакцини Еувакс Впроти гепатиту В проводилося в умовах контрольованого епідеміологічного досвіду (польові клінічні випробування) при імунізації дорослих осіб у віці 19-20 років.

При визначенні імунологічної активності встановлено, що після повного курсу вакцинації проти гепатиту В за укороченою схемою імунізації (0-1-2 міс.) у щеплених вакциною Еувакс Врівень сероконверсій склав 92,9 ± 3,4%. Статистично значимих відмінностей у рівні сероконверсій порівняно з референс-вакциною не встановлено (табл.).

Одним із показників, що характеризують імуногенність вакцин проти гепатиту В, є величина титрів специфічних антитіл у щеплених. При визначенні рівня антитіл за допомогою тест-системи ЗАТ "Рош-Москва" більш ніж у 50% щеплених титри антитіл після повного курсу вакцинації були вищими за 100 мМЕ/мл (титри тривалого захисту).

При використанні тест-системи "Hepanostica" виявлено, що навіть при "короткій" схемі вакцинації титри антитіл у 70-85% випадків перевищували 100 мМЕ/мл, а у 30-50% випадків - 500 мМЕ/мл та більше.

Сероконверсія та титри анти-HBs у щеплених вакциною Еувакс Ві референс-вакциною через 1 міс. Після повного курсу вакцинації (схема 0-1-2 міс., Тест-система "Hepanostica")

Таким чином, випробувана вакцина Еувакс В" володіє вираженою імунологічною активністю при використанні за схемою 0-1-2 міс. Отримані нами результати повністю узгоджуються з матеріалами польових клінічних випробувань вакцини" Еувакс В", представленими фірмою.

Результати проведеного лабораторного контролю та польових клінічних випробувань, що свідчать про низьку реактогенність та виражену імунологічну активність дріжджової рекомбінантної вакцини " Еувакс В", дозволили рекомендувати її для реєстрації в Російській Федерації з метою використання для профілактики гепатиту Ст.

Представники Міністерства охорони здоров'я Росії та Національного органу контролю медичних імунобіологічних препаратів (ГІБК ім. Л.А.Тарасевича) відповідно до процедури реєстрації МІБП у Російській Федерації провели інспектування виробничих приміщень та відділу біологічного та технологічного контролю якості вакцини проти гепатиту У компанії "LG Chemical ." (Республіка Корея). Делегації було надано повну можливість ознайомитися з умовами виробництва та контролю на відповідність їх вимогам якісного виробничого процесу (GMP).

Інспектування проводилося в місті Іксан, де розміщені основні виробничі підрозділи, та у місті Теджеон, де знаходяться наукові підрозділи та деякі виробничі відділи.

Ознайомлення з умовами виробництва виявило їх дуже високий рівень. Незважаючи на десятирічний термін експлуатації виробничих приміщень та обладнання, вони знаходяться у відмінному стані. Конструкція приміщень, розміщення обладнання, що забезпечують поточність технологічного процесу, і особливо автоматизація та комп'ютеризація більшості етапів виробництва, а також електронний та комп'ютерний моніторинг виробничих процесів дозволяють, на думку представників Росії, віднести виробництво вакцини гепатиту У компанії LG Chemical Ltd. до розряду найсучасніших виробництв МІБП.

Слід зазначити, що мікробіологічний моніторинг виробничих приміщень забезпечує гарантію асептичних умов виготовлення вакцин. Не залишає сумніву висока компетентність персоналу, який регулярно підвищує свою кваліфікацію.

В цілому, фірма має ретельно передбачену систему гарантії якості (quality assurance), яка повністю задовольняє вимоги GMP та контролю якості вакцини проти гепатиту В.

Заслуговує на повне схвалення робота відділу біологічного та технологічного контролю, який оснащений сучасною апаратурою.

Результати тестування дозволили видати фірмі LG Chemical Ltd. сертифікат GMP для виробництва вакцини гепатиту В.

Нейтралізація джерела інфекції досягається своєчасним виявленням всіх хворих та вірусоносіїв з подальшою організацією їх лікування та спостереження, що повністю виключають можливість поширення захворювання в оточенні хворих.

Схеми вакцинації від гепатиту В

Для створення міцного імунітету необхідне триразове зведення вакцини. Перші дві ін'єкції можуть розглядатися як початкові дози, тоді як третя служить посилення вироблення антитіл. Схема введення може істотно змінюватися, причому друга ін'єкція зазвичай робиться через 1 міс після першої, а третя - через 3 або 6 міс після другої. У деяких випадках можна вдатися до прискореного режиму вакцинації, наприклад, за схемою 0-1-2 міс або 0-2-4 міс. При цьому відзначається більш раннє формування захисного рівня антитіл у більшої кількості пацієнтів. При використанні режимів з більш тривалим інтервалом між другою та третьою ін'єкціями (наприклад, 0-1-6 або 0-1 -12 міс) сероконверсія відбувається у такої кількості пацієнтів, але титр антитіл виявляється вищим, ніж при призначенні прискорених режимів вакцинації. Доза вакцини розраховується за віком, з урахуванням препарату.

У багатьох країнах вакцинацію проти гепатиту В включено в календар щеплень і починається відразу після народження і проводиться за схемою 0-1-6 міс. У деяких країнах вакцинацію провозять тільки в групах ризику (медичні працівники, насамперед хірурги, зубні лікарі, акушери, працівники служби переливання крові, пацієнти, які перебувають на гемодіалізі або часто отримують препарати крові та ін.). Обов'язковій вакцинації підлягають діти, народжені від матерів - носительок вірусу гепатиту В. У цих випадках рекомендується відразу після народження (не пізніше 48 год) ввести 0,5 мл імуноглобуліну проти вірусу гепатиту В (в останні роки необов'язково) і приступити до триразової імунізації вакцин схемою 0-1-6 міс.

Вакцина проти гепатиту В вводиться тільки внутрішньом'язово, у дорослих та дітей старшого віку її слід вводити в ділянку дельтовидного м'яза, у дітей раннього віку та новонароджених переважно вводити в передньо-бічну частину стегна. Ін'єкції вакцини в сідничну ділянку небажані через зниження напруженості імунітету.

Нині за вітчизняним календарем новонароджені із груп ризику вакцинуються за схемою 0-1-2-12 місяців життя.

Дітям, які не належать до груп ризику, вакцинація проти гепатиту В проводиться за схемою 0-3-6 (перша доза - у момент початку вакцинації, друга - через 3 місяці після першого щеплення, третя - через 6 місяців від початку імунізації).

Поствакцинальний імунітет

За даними нашої клініки, у новонароджених, вакцинованих у перші 24 години життя рекомбінантною вакциною енджерикс В за схемою 0-1-2 міс з ревакцинацією в 12 міс, сероконверсія настала в 95,6% випадків, при цьому рівень анти-HB після третьої дози становив 1650+395 МО/л. а перед ревакцинацією – 354+142 МО/л. Після введення ревакцинуючої дози рівень антитіл зростав у 10 разів і більше. Через 1 міс після завершення курсу вакцинації енджерікс В у різних групах (новонароджені, медичні працівники, студенти та ін.) протективний титр антитіл виявляється у 92,3-92,7% щеплених. Через 1 рік титри антитіл знижуються, але залишаються протективними у 79,1-90% вакцинованих.

Індекс ефективності вакцинації коливався від 7,8 до 18,1, але у хворих відділень гемодіатизу він дорівнював лише 2,4.

На підставі узагальненого досвіду застосування вакцини енджерикс В у 40 країнах світу ВООЗ зроблено висновок, що показник сероконверсії після введення 3 доз за схемою 0-1-2 або 0-1-6 місяців наближається до 100%. Введення третьої дози на 2-му місяці, в порівнянні з введенням третьої дози на 6-му місяці, призводить в кінцевому підсумку до менш значного підвищення титрів антитіл, тому схема імунізації 0-1-6 місяців може бути рекомендована для планової вакцинації, в той час як схема 0-1-2 місяців - у тих випадках, коли потрібно швидко досягти достатнього ступеня імунітету. Надалі у дітей більш надійного рівня антитіл можна досягти введенням бустерної дози через 12 міс.

Складніше вирішити питання тривалості поствакцинального імунітету. Відповідно до більшості літературних джерел, рівень антитіл пекле закінченої триразової вакцинації швидко знижується протягом перших 12 місяців після вакцинації, потім зниження рівня відбувається повільніше. Більшість авторів схиляється до думки, що, швидше за все, немає потреби проводити ревакінацію пацієнтів із високими показниками сероконверсії (понад 100 МО/д). При цьому висловлюється думка, що імунологічна пам'ять організму є таким же надійним засобом захисту від інфікування HBV, як і регулярне введення вакцини, що підтримують доз. Міністерство охорони здоров'я Великобританії вважає, що доти, доки питання про тривалість поствакцинального імунітету остаточно не з'ясовано, слід вважати за доцільне проводити ревакцинацію пацієнтів з рівнем захисту нижче 100 МО/л.

Щеплювальні реакції та ускладнення після щеплення від гепатиту В

Рекомбінантні вакцини проти гепатиту В малореактогенні. Лише у поодиноких пацієнтів спостерігається реакція у місці введення (легка гіперемія, рідше набряк) чи загальна реакція як короткочасного підвищення температури тіла до 37,5-38,5 °З.

У відповідь на введення зарубіжних рекомбінантних вакцин (енджерікс В та ін) місцеві реакції (болючість, підвищена чутливість, свербіж, еритема, екхімози, набрякання, утворення вузликів) зустрічаються сумарно у 16,7% щеплених; серед загальних реакцій астенію відзначають у 4,2%, нездужання – у 1,2, підвищення температури тіла – у 3,2, нудоту – у 1,8, діарею – у 1,1, головний біль – у 4,1%; можливі також підвищена пітливість, озноб, гіпотонія, набряк Квінке, зниження апетиту, артралгії, міалгії та ін.

Аналогічні побічні реакції описуються і запровадження вітчизняної вакцини комбіотех. Всі ці реакції суттєво не впливають на стан здоров'я, короткочасні та, швидше за все, викликаються присутністю в рекомбінантних вакцинах домішки дріжджового білка.

Застереження та протипоказання до вакцинації від гепатиту В

Постійні протипоказання до проведення вакцинації проти гепатиту В відсутні, Однак у людей з гіперчутливістю до будь-якого компонента вакцини (наприклад, білка пекарських дріжджів), а також за наявності важкого інфекційного захворювання вакцинація повинна бути відкладена або скасована,

З деякою обережністю слід проводити вакцинацію проти гепатиту В у пацієнтів з тяжкою серцево-судинною недостатністю, хворих на хронічні захворювання нирок, печінки, ЦНС. Однак такі стани не є протипоказанням до введення рекомбінантних вакцин, а якщо врахувати, що ці пацієнти особливо часто інфікуються гепатитом В при різних парентеральних маніпуляціях під час обстеження та лікування, стає очевидним, що вони повинні бути вакциновані в першу чергу.

Доводиться враховувати ту обставину, що у хворих з імунодефіцитними станами (злоякісні новоутворення, гемобластози, вроджені та набуті імунодефіцити та ін.) та у пацієнтів, які перебувають на імуносупресивній терапії, для створення напруженого імунітету потрібно збільшення кратності введення3 вакцини -6-12 міс.).

Вакцинація у вагітних може бути проведена тільки в тому випадку, якщо потенційна користь виправдовує ризик для плода.

Про суміщення вакцинації проти гепатиту В із запровадженням інших вакцин

Реалізація Російської програми вакцинопрофілактики гепатиту Починаючи з періоду новонародженості незмінно ставить перед кожним педіатром питання про поєднання вакцини з іншими вакцинами, і в першу чергу з вакциною БЦЖ. З наукової точки зору, побоювання про несумісність цих вакцин позбавлено будь-яких підстав, оскільки відомо, що підвищення рівня захисту при введенні вакцини БЦЖ досягається за рахунок формування клітинного імунітету на кшталт поствакцинальної алергії, тоді як при введенні вакцини проти гепатиту В формується гуморальний імунітет.

Дослідження показують, що при введенні дріжджової рекомбінантної вакцини енжерикс В у перші 24-48 год життя та вакцинації на 4-7 добу проти туберкульозу не відзначаються побічні взаємозумовлені впливи При цьому у 95,6% дітей сформувався протективний імунітет проти гепатії відбулося помітного зниження рівня захисту проти туберкульозу, про що можна було судити за стабільним рівнем захворюваності на туберкульоз після початку масової вакцинації проти гепатиту В

З іншого боку, введення вакцини проти гепатиту В відразу після народження дитини виправдано лише в тих випадках, коли існує високий ризик інфікування дитини під час пологів або відразу після народження, тобто у дітей, народжених від матерів - носіїв вірусу гепатиту В або хворих на гепатит В, а також у регіонах із високим рівнем поширення HB-вірусної інфекції. Насамперед це райони Сибіру, Далекого Сходу, Республіка Тива, Калмикія та ін.

Звичайно, теоретично можна припустити, що якщо вагітна не має маркерів гепатиту В (HBsAg, анти-HBcоrу), то вакцинація у новонароджених може бути відстрочена на пізніші періоди життя. Але при такому підході не можна дати гарантій того, що не станеться зараження і пост натальному періоді: Бродильному домі, у відділенні патології новонароджених та ін. того, виявляються чи ні маркери гепатиту У матері.

Першочерговій вакцинації проти гепатиту В підлягають також діти з сімей, де є носій HBsAg або хворий на гепатит В. За даними досліджень, у сім'ях, де є джерело інфекції, маркери HBV-інфекції виявляються у 90% матерів, 78,4% батьків та 78, 3% дітей. Аналогічна закономірність простежується в будинках дитини та школах-інтернатах, тобто в установах, де є тісний контакт і висока ймовірність передачі інфекції так званим контактним шляхом, через мікротравми, предмети побуту та ін. дітей на маркери гепатиту В. Якщо з будь-яких причин неможливо визначити маркери гепатиту В, вакцинацію можна проводити, не чекаючи на результати обстеження. При цьому не слід перебільшувати негативних наслідків введення вакцини дітям (і дорослим), які мають постінфекційний імунітет або навіть активну інфекцію. Введення додаткової дози імунізуючого антигену у вигляді рекомбінантної вакцини слід розцінювати швидше як позитивний, ніж негативний фактор, оскільки відомо, що додаткова доза імунізуючого антигену має бустерний ефект, а побічні реакції практично відсутні.

З цієї причини робляться спроби лікувати хронічний гепатит В іди носійство HBsAg введенням вакцини проти гепатиту В. На думку американських педіатрів, визначення маркерів гепатиту В може виявитися дорожчим, ніж сама вакцинація, оскільки від введення вакцини слід очікувати лише позитивного ефекту, раціональне дорогого лабораторного дослідження.

Наказом МОЗ «Про введення профілактичних щеплень проти гепатиту В» передбачено обов'язкову вакцинацію пацієнтів, які регулярно одержують кров та її препарати, а також перебувають на гемодіалізі. , що знаходяться на гемодіалізі, вакцини лози подвоюються.

Вакцинація дітей від гепатиту В з онкогематологічними захворюваннями

Як відомо, хворі з гемобластозами, солідними пухлинами та гемофілією під час лікування особливо часто інфікуються вірусом гепатиту В.

За даними досліджень, при одноразовому скринінговому обстеженні маркери гепатиту В виявляються у 60,2% хворих з гемобластозами, у 36,5 – з солідними пухлинами, у 85,2 – з гемофілією і лише у 6% хворих з гострою кишковою інфекцією, а у дітей із сімей при домашньому утриманні – у 4,3% випадків. Здавалося б, хворі з гемобластозами, солідними пухлинами та гемофілією мають бути вакциновані в першу чергу, проте відомо, що в умовах імунодефіциту вироблення імунітету на введення вакцини суттєво уповільнене або захисний рівень антитіл взагалі не формується. Наші дані підтверджують низький рівень захисту у відповідь на введення вакцини проти гепатиту В у хворих з гемобластозами, але, враховуючи занадто високий ризик інфікування та наслідки зараження вірусом гепатиту В, рекомендується проводити вакцинацію проти гепатиту В відразу, як поставлено діагноз онкологічного захворювання. Вакцинація таких пацієнтів повинна проводитися до появи протективного імунітету за схемою: 0-1-3-6-12 або 0-1-2-3-6-12 міс.

Передмова………………………………………………………………………1

Вірус гепатиту А…………………………………………………………………2

Спосіб передачі………………………………………………2

Захворювання……………………………………………………2

Клінічне протягом..................................….............. ..…........3

Лікування..............…………………....................……......... ...........3

Ускладнення...............................……................ .........................3

Профілактика...............................................…. .......................4

Пасивна імунізація............................................................... .........5

Активна імунізація.............................………................ ....5

Вакцини проти гепатиту А..................................………......... ...........................6

Вакцина "ГЕП-А-ін-ВАК"........................................ ......………..........................8

Виробництво та склад...........................................…….. ...................................10

Дія препарату...........................................……... ...........10

Період збереження імунітету........................................10

Поєднання з пасивною імунізацією................................................11

Дозування...........................................…….... ..........................11

Показання та застосування препарату “ГЕП-А-ін-ВАК”........……...................11

Протипоказання.................................…….............. ............12

Побічні явища......................................………....... ..........12

та ін-"Порівняльне вивчення імуногенності інактивованої вакцини проти гепатиту А "Ге-А-ін-Вак" за даними експериментальних та клінічних досліджень" "Зап. вірусології ", 5, 268-270.

, - "Оптимізація умов отримання інактивованої вакцини проти гепатиту А та її характеристики" "Зап. вірусології", 6, 215-218, 1995.

та ін. - "Оцінка реактогенності та імуногенності культуральної концентрованої інактивованої вакцини проти гепатиту А "Геп-А-ін-Вак", "Зап. вірусології" 5, 219-220, 1995.

та ін. - "Вивчення вітчизняної культуральної концентрованої інактивованої вакцини проти гепатиту А "Геп-А-ін-Вак", "Журнал мікробіології", 1, 50-54, 1998.

, -"До питання розробки вимог і методів контролю якості першої інактивованої вакцини проти гепатиту А." в кн. "Сучасні особливості розвитку епідпроцесу в умовах великого міста" - Мат-ли наук. практ. конф., с.38-40.-М.1995.

А. І., А-"Результати польових випробувань вітчизняної вакцини проти гепатиту А "Геп-А-ін-Вак", - Мат-ли наукових практичних конф., с.211-212.-М.1997.

Г, -"Характеристика реактогенних та імуногенних властивостей дитячого варіанту вітчизняної вакцин проти гепатиту А" Зап. вірусології",3, 133-138, 1999.

, - "Розробка культуральної концентрованої очищеної інактивованої вакцини проти гепатиту А "Геп-А-ін-Вак" -Бюлютен "Вакцинація" №4(16), липень-серпень 2001 р.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

Гострі інфекційні та неінфекційні захворювання, загострення хронічних захворювань. У таких випадках щеплення проводять не раніше 1 міс. після одужання (ремісії).

Імунодефіцитні стани, злоякісні захворювання крові та новоутворення.

Сильна реакція (температура вище 400С; гіперемія, набряк у місці введення діаметром понад 8 см) на попереднє щеплення "Геп-А-ін-Вак".

З метою виявлення протипоказань лікар (фельдшер) у день щеплення проводить огляд та опитування з обов'язковою термометрією. У разі потреби проводять відповідне лабораторне обстеження.

Побічні явища

Препарат "ГЕП-А-ін-ВАК" не викликає значних побічних явищ. Побічні явища, пов'язані із застосуванням препарату, не перевищують аналогічних показань при застосуванні інших вакцин, що містять очищені антигени адсорбовані алюмінієм. З місцевих побічних явищ найчастіше відзначають хворобливі відчуття в області уколу, невелике підвищення температури та легке нездужання. Іноді спостерігається почервоніння, затвердіння та набухання місця уколу. Місцеві побічні реакції спостерігаються від 4 до 7% від загальної кількості щеплених і проходять через 1-2 доби.

ВСТУП ВАКЦІНИ ВАГІТНИМ ЖІНКАМ

І МАТЕРАМ, що годують

Вплив препарату на розвиток плода спеціально не вивчався, однак, як і у випадку з усіма інактивованими вірусними вакцинами, можливість негативної дії даної вакцини на розвиток плода вважається мізерною. У період вагітності препарат слід застосовувати лише у разі потреби.

ЗАХВОРЮВАННЯ

Органом-мішенню для вірусу гепатиту А є печінка, а первинними клітинами ураження – гепатоцити. Після потрапляння внутрішньо вірусні частинки всмоктуються через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту та потрапляють у загальну систему циркуляції крові.

Опинившись у печінці, вірус розпізнається рецепторними ділянками на мембрані гепатоцитів та поглинається клітинами. Усередині клітини відбувається декапсидація вірусу, вивільняється вірусна РНК та починається транскрипція. Вірусні білки синтезуються і збираються в нові капсиди, кожна з яких містить репліковані нитки вірусної РНК. Віріон ГА упаковуються в бульбашки, що виділяються з клітини в жовчні канальці, які проходять між гепатоцитами. Мембрана бульбашки розчиняється в жовчі, вивільняються частки ВГА з подальшим їх потраплянням у фекалії або інфікуванням сусідніх гепатоцитів.

КЛІНІЧНА Плин

Типовий клінічний перебіг гепатиту А має чотири стадії:

1 Інкубаційний період;

2 Продромальна фаза;

3. Жовтянична фаза;

4 Одужання.

Тяжкість захворювання залежить зазвичай від віку хворого. У маленьких дітей воно зазвичай протікає безсимптомно або викликає атипові симптоми, часто без жовтяниці. У дорослих розвивається клінічно виражена інфекція, часто з жовтяницею, яка загалом протікає важче у хворих віком 40 років і більше.

Перебіг хвороби та смертність

Середня тривалість захворювання становить 27-40 днів, причому 90% хворих госпіталізується. Протягом шести місяців після захворювання йде відновлювальний період, протягом якого необхідне дотримання лікувально-охоронного режиму, спеціальної дієти та спостереження лікаря.

Гепатит А викликає летальний кінець у дуже невеликій кількості випадків, більшість яких припадає на швидкоплинний гепатит А.

Вища смертність спостерігається серед осіб із хронічними захворюваннями печінки, у яких розвинувся гострий гепатит А.

ЛІКУВАННЯ

Специфічних ефективних методів лікування гепатиту А, який є самокупуючим, не існує, тому найкращим медичним втручанням є профілактика.

ДОЗУВАННЯ

Кожна доза є стерильною суспензією об'ємом 1.0 мл для дорослих і 0.5 мл для дітей. Вакцину слід застосовувати у тому вигляді, в якому вона постачається. Строго дотримуватись рекомендованих доз. Стандартний курс вакцинації препарату складається з двох доз, що вводяться з інтервалом у 6-12 місяців між першим та другим щепленням. Вакцина «ГЕП-А-ін-ВАК» призначена тільки для внутрішньом'язового введення в дельтоподібний м'яз.

ПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ
"ГЕП-А-ін-ВАК"

Вакцина гепатиту А "ГЕП-А-ін-ВАК" призначена для активної вакцинації проти вірусу гепатиту А.

У регіонах з низьким та середнім ступенем поширення гепатиту А вакцинація із застосуванням препарату “ГЕП-А-ін-ВАК” особливо рекомендується для людей, які наражаються або будуть наражатися на підвищену небезпеку зараження, включаючи наступні категорії людей:

Люди, що вирушають у регіони з високим ступенем поширення гепатиту А в ділові або туристичні поїздки (Африка, Азія, Середземномор'я, Близький Схід, Центральна та Південна Америка, Казахстан, Туркменія, Узбекистан) зазвичай мають високий ризик для туристів у цих регіонах у зв'язку з такими факторами :

зелень та фрукти, вимиті у зараженій воді;

не піддана термічній обробці їжа, приготована інфікованою людиною;

купання у зараженій воді;

Військовослужбовці, які вирушають або проходять службу в регіонах з підвищеним ступенем поширення гепатиту А та з низьким рівнем санітарно-гігієнічного забезпечення, наражаються на підвищену небезпеку зараження гепатитом А. Їм показана активна вакцинація;

Люди, які можуть заразитися гепатитом А у зв'язку з професійною діяльністю і які наражаються на небезпеку стати носіями вірусу: працівники дитячих садків, працівники дитячих будинків та будинків інвалідів, медичні сестри, які доглядають хворих, медичний та

обслуговуючий персонал лікарень та інших медичних установ, особливо гастроентерологічних та педіатричних відділень, слюсарі-

В даний час лікування хворих на гепатит А носить підтримуючий характер і спрямоване на забезпечення комфортного стану хворого та підтримання адекватного балансу поживних речовин та електролітів. Більшість лікарів дозволяють хворим їсти все, що їм подобається (хоча у більшості хворих жирні продукти викликають нудоту) за умови, що харчовий раціон містить достатню кількість рідини, калорій та білків.

ПРОФІЛАКТИКА

Враховуючи відсутність специфічних засобів лікування, як правило, пізню, епідемічно неефективну госпіталізацію, а також можливість затяжного лікування та несприятливих наслідків гепатиту А, найбільш ефективним засобом боротьби з цією інфекцією слід вважати її профілактику, яку в даний час найбільш радикально забезпечує вакцинація. Можливість специфічної профілактики гепатиту А – одне з найважливіших досягнень біології та медицини останніх років. Неспецифічна профілактика гепатиту А, як класичної клітинної інфекції впирається у вирішення соціально-економічних, санітарно-гігієнічних та екологічних проблем суспільства та важкодосяжні.

Планова імунопрофілактика за допомогою введення нормального імуноглобуліну має короткострокову, на 2-3 місяці, захисну дію. крім того, антитіла до гепатиту А в нормальному імуноглобуліні нині нерідко містяться в низькому титрі. Через це пасивна імунопрофілактика, яка довгі роки була єдиною мірою боротьби, сьогодні не вирішує ні регіональних, ні глобальних проблем. Ці проблеми кардинально вирішує лише вакцинопрофілактика.

ПАСИВНА ІМУНІЗАЦІЯ

У 1940-і роки дослідники виявили, що імуноглобуліни, отримані у хворих на гепатит А в стадії одужання, у яких розвинувся природний імунітет, містять специфічні антитіла проти вірусу гепатиту А. В даний час серії імуноглобуліну виробляються шляхом широкомасштабного відділення і концентрації си . Імуноглобулін ефективний лише у 85% випадків. Тривалість захисного впливу при пасивної імунізації становить трохи більше 3-5 місяців. В даний час пасивна імунізація застосовується тільки в деяких випадках при терміновому виїзді до районів, ендемічних за гепатитом А (разом з вакциною) та у дітей у разі тісного контакту з хворим у сім'ї чи дитячому закладі.

безпеки стерильності та імуногенності. Процес виробництва складається з кількох основних етапів:

Напрацювання культури-продуцента.

Зараження культури-продуцента.

Збір вірусу з клітинної культури.

Очищення та концентрування.

Повна інактивація вірусу формальдегіду.

Одержання готової форми.

Інактивація у кілька разів перевищує мінімально необхідний період інактивації вірусу гепатиту А. Очищений та інактивований вірус гепатиту А після проходження всіх контролів адсорбується на гідроокисі алюмінію. Вакцина "ГЕП-А-ін-ВАК" є суспензією інактивованих, очищених віріонів вірусу гепатиту А (ВГА), адсорбованих на гідроокису алюмінію, консерванти відсутні.

ДІЯ ПРЕПАРАТУ

Вакцина гепатиту А створює імунітет до зараження вірусом гепатиту А, сприяючи утворенню в організмі специфічних антитіл, що діють проти вірусу.

Вакцина стимулює вироблення антитіл до вірусу гепатиту А не менше ніж у 98% серонегативних осіб на 21-28 добу після повного курсу імунізації. Вакцина може застосовуватися як за масової імунізації, так і для індивідуального захисту від захворювання на гепатит А.

ПЕРІОД ЗБЕРІГАННЯ ІМУНІТЕТУ

Щеплювальний курс складається з двох внутрішньом'язових введень вакцин з інтервалом 6-12 місяців між першим і другим щепленням. Шляхом створення у щеплених стійкого активного імунітету тривалість збереження несприйнятливості становить щонайменше 12-15 років. Для груп людей, які потребують тривалого захисту, вакцинація є більш практичним способом її отримання, ніж введення імуноглобуліну.

ПОЄДНАННЯ З ПАСИВНОЮ ІМУНІЗАЦІЄЮ

Можна одночасно застосовувати активну та пасивну імунізацію для забезпечення як безпосереднього, так і тривалого захисту людей, при цьому зазвичай досягається негайний захисний ефект. При паралельному застосуванні вакцини та імуноглобуліну препарати слід вводити у різні частини тіла.

З 1997 р. розпочато промисловий випуск першої вітчизняної вакцини “ГЕП-А-ін-ВАК” для потреб охорони здоров'я.

З 1997 року перша вітчизняна вакцина була дозволена комітетом МІБП як засіб активної профілактики вірусного гепатиту А у дітей з 3-х років, підлітків та дорослих. 1999 року ДІБК ім. було проведено повторні випробування вакцини «ГЕП-А-ін-ВАК» на реактогенність, нешкідливість та імуногенність на дорослому контингенті. Результати ще раз підтвердили висновки, зроблені під час Державних випробувань вакцини у 1992, 1997 роках. Вивчення імуногенної активності показало, що через один місяць після першого випробування вакцини «ГЕП-А-ін-ВАК» показник сіркоконверсії становив 75%, при цьому середньогеометричний титр (СП) анти-ВГА відповідав 106,7 мМЕ/мл, що відповідає захисному титру антитіл під час використання тест-системи ІФА «Вектор». Через один місяць після другої вакцинації показник імуногенності склав 96,2% сероконве6рсій при СГТ анти,4 мМЕ/мл. В даний час за затвердженою в 2001 році НТД (ФСП, РП № 000-01 та інструкцією із застосування), вакцина гепатиту А «ГЕП-А-ін-ВАК» використовується для профілактики гепатиту А у дітей з трирічного віку, підлітків та дорослих. Повний курс вакцинації складається з двох щеплень, що проводяться з інтервалом 6-12 місяців і забезпечує тривалий захист від захворювання на вірусний гепатит А. Вакцина забезпечує активний імунітет проти гепатиту А, шляхом стимуляції вироблення організмом антитіл проти гепатиту А. Враховуючи взаємозв'язок рівня антитіл з тривалістю імунітету можна розраховувати на створення стійкого імунітету тривалістю принаймні 10-15 років після повного курсу вакцинації (два щеплення). Одноразове введення вакцини (1 доза) забезпечує захист організму на 1-2 роки, через місяць після введення препарату.

ВИРОБНИЦТВО І СКЛАД

Для виробництва вакцини "ГЕП-А-ін-ВАК" використовують штам ЛБА-86, отриманий в ІПВЕ ім. РАМН внаслідок адаптації штаму HAS-15 до дозволеної для виробництва вакцин клітинної лінії 4647, що відповідає всім вимогам Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я. Вірус гепатиту А росте дуже повільно, і досягнення стадії збирання вірусу, вирощеного у клітинній культурі, займає близько трьох тижнів.

Виробництво вакцини не лише тривалий, а й складний процес. На всіх етапах виготовлення вакцини, починаючи від виробничого штаму і закінчуючи готовою формою вакцини, передбачено низку відомих та нових фізико-хімічних та молекулярно-біологічних тестів, а також контролів на тваринах та в культурі клітин. Ця система надійно забезпечує відповідність кінцевого продукту вимогам стандартів

АКТИВНА ІМУНІЗАЦІЯ

Відомо, що вакцинопрофілактика є одним із основних шляхів у системі епідеміологічних заходів у боротьбі з інфекцією. Тому останнім часом у багатьох країнах світу вели активні дослідження з розробки вакцин проти гепатиту А.

Вакцини проти гепатиту А застосовують підшкірно чи внутрішньом'язово. Показано, що одноразове введення вакцини захищає від інфекції, проте для тривалішого збереження імунітету необхідне повторне введення. Як правило, вакцинація дорослих та дітей проводиться дворазово з інтервалом 6-18 місяців. Введення вакцини призводить до появи захисних антитіл до вірусу гепатиту А на 15-28 добу після щеплення. Отриманий захисний імунітет зберігається протягом року після першого щеплення. При введенні другої дози вакцини через 6-12 місяців після первинної імунізації вдається пролонгувати імунітет гепатиту А до 15 років. Масова вакцинація проти гепатиту А проводиться в Ізраїлі, ряді штатів США та деяких провінціях Іспанії та Італії. У 1999 р. уряд США закликав усі штати включити вакцинацію проти гепатиту А в календар щеплень. Застосування вакцини дозволяє забезпечити довготривалий захист.

ВАКЦІНИ ПРОТИ ГЕПАТИТУ А

У Росії дозволені вакцини, які є вбиті віруси, вирощені на культурі клітин. На сьогоднішній день у Росії зареєстровані такі вакцини:

Вакцина проти гепатиту А культуральна очищена концентрована адсорбована інактивована рідка "Геп-А-ін-Вак" ЗАТ "Вектор-БіАльгам" Росія;

Вакцина проти гепатиту А культуральна очищена концентрована адсорбована інактивована рідка поліедонія "Геп-А-ін-Вак-Пол" ЗАТ "Вектор-БіАльгам" Росія;

"Аваксім", фірма "Авентіс Пастер", Франція;

"Вакта" 50 Од, фірма "Мерк, Шарп та Доум", США;

"Вакта" 25 Од, фірма "Мерк, Шарп та Доум", США;

"Хаврікс 1440", фірма "ГлаксоСмітКляйн", Англія;

"Хаврікс 720", фірма "ГлаксоСмітКляйн", Англія;

Основою всіх перерахованих вакцин є інактивований антиген гепатиту А, адсорбований на гідроксиді алюмінію.

ВАКЦИНА "ГЕП-А-ін-ВАК"

У нашій країні дослідження з розробки підходів до створення засобів вакцинопрофілактики гепатиту А було розпочато у 80 роках 20 століття. В інституті поліомієліту та вірусних енцефалітів АМН СРСР у лабораторії очолюваної професором, було створено наукову базу для такої роботи. Було освоєно методи культивування вірусу гепатиту А в лабораторних умовах. В якості вихідного штаму для отримання інактивованої вакцини був обраний штам HAS-15 вірусу гепатиту А адаптований до зростання в дозволеній для виробництва вакцини культури клітин 4647. була розроблена стабільна продуктивна система ВГА-клітина, технологічна схема приготування вакцини, виготовлені та вивчені перші лабораторії інактивованої вакцини проти гепатиту А. Після їх успішної лабораторної атестації та перших клініко-лабораторних випробувань розробка в її лабораторному варіанті була передана в ГНЦ ВБ "Вектор", (м. Новосибірськ), де почалося відпрацювання технології виробництва в промислових масштабах вакцини проти гепатиту відповідної вимогам ВООЗ, з метою запровадження їх у практику Російської медицини.

Виробництво вакцини – це складний та тривалий процес. На всіх етапах приготування вакцини починаючи від виробничого штаму і закінчуючи готовою формою вакцини передбачено ряд сучасних фізико-хімічних та молекулярно-біологічних тестів, а також перевірок на тваринах та в культурі клітин. Ця система надійно забезпечує безпеку вакцини, високий рівень імунологічної активності. Готова форма вакцини "Геп-А-ін-Вак" є суспензією інактивованих очищених віріонів ВГА, адсорбованих на алюмінію гідроксиді консерванти та антибіотики у вакцині відсутні.

Відповідно до існуючого положення про порядок реєстрації вакцин, за програмою випробувань, затвердженою Вченою Радою ДІБК ім. та Комітетом МІБП, були проведені у 1992 р. Державні випробування вакцини на добровольцях.

У першому етапі дослідження проводилися за умов контрольованого досвіду серед організованих дорослих контингентів. Імунізації піддавалися особи, які не хворіли на ГА, не отримували препарат імуноглобуліну людини протягом 6 місяців до вакцинації та не мали протипоказань, передбачених інструкцією із застосування. Результати реактогенності та безпеки лабораторних серій та експериментальних серій вакцини «Геп-А-ін-Вак» в умовах клініко-лабораторних спостережень не виявили у щеплених відхилень від фізіологічної норми у показниках клітинного складу периферичної крові, калу, сечі, а також рівня амінотрансфераз. Про специфічну безпеку препарату свідчили також статистично незначні відмінності в частоті соматичної інфекційної захворюваності у дослідних та контрольних групах. Помірна реактогенність вакцини «Геп-А-ін-Вак» виявлялася одиничними загальними.

реакціями (від 0 до 4%) у вигляді підвищення температури до субфебрильних цифр, головного болю, запаморочення. Місцеві реакції виявлялися у вигляді незначної хворобливості та почервоніння.

При аналізі результатів імуногенної активності було встановлено, що повний курс імунізації лабораторними та експериментальними серіями вакцини "Геп-А-ін-Вак" забезпечував утворення анти-ВГА антитіл у серонегативних добровольців практично в рівному відсотку випадків (87,3-94,2%) .

Вивчення профілактичної ефективності вакцини «Геп-А-ін-Вак» було проведено серед організованих контингентів осіб віком 18-21 років загальною чисельністю 8260 осіб. Спостереження за щепленими здійснювалося протягом 8 місяців після закінчення курсу імунізації в період сезонного підйому захворюваності на ГА. Коефіцієнт ефективності вакцини становив 98%

Таким чином, випробування вакцини "ГЕП-А-ін-ВАК" показали практично повну відсутність реактогенності, хорошу переносимість препарату, специфічну безпеку, високу імунологічну активність та 98% профілактичну ефективність вакцини. За підсумками Держвипробувань Комітету МІБП рекомендував впровадження у практику охорони здоров'я вакцину “ГЕП-А-ін-ВАК” для вакцинації дорослого населення.

Враховуючи дані Державних випробувань у дорослих, вміст гідроксиду алюмінію в одній щеплювальній дозі було знижено з 1,0 до 0,5 мг, також було виключено стабілізатор – людський сироватковий альбумін.

З урахуванням внесених змін у 1995-96 рр. було випущено 5 виробничих серій, що пройшли контроль у ДІБК їм за всіма параметрами якості, що пред'являються до цих препаратів. У 1996 р. була розроблена та затверджена програма Державних випробувань вітчизняної вакцини для дітей. У 1997 р. під керівництвом ДІБК їм було проведено вивчення препарату на дитячому контингенті. Отримані результати підтвердили висновки про специфічну безпеку, помірну реактогенність та високу імуногенну активність першої вітчизняної вакцини проти вірусного гепатиту А, зробленого на першому етапі. Після другого етапу було одержано дозвіл комітету МІБП МОЗ Росії на використання вакцини "Геп-А-ін-Вак" у практиці охорони здоров'я для масової вакцинації населення з трирічного віку. З 1997 року було організовано виробництво вітчизняної вакцини проти гепатиту А, яка є досі єдиною вітчизняною вакциною проти цієї інфекції.

У наступні роки було введено високоефективні методи очищення вірусного антигену, що дозволили знизити вміст

клітинної ДНК з 200 пг/мл до 100 і нижче пг/мл.

загального білка з 125мг/мл до 1мг/мл

Дані методи очищення дозволили збільшити вміст антигену ВГА в одній дорослій дозі з 50 ІФА Од до 80 ІФА Од. Так як специфічна активність більшості інактивованих вірусних вакцин, у тому числі і проти гепатиту А, залежить від вмісту вірусного антигену, то таке збільшення дозволило значно підвищити імуногенність вакцини і перейти з триратової імунізації на дворазову.

У 1999 році ДІБК їм було проведено повторні випробування вакцини "Геп-А-ін-Вак" на реактогенність, бнзредность та імуногенність на дорослому контингенті. результати ще раз підтвердили висновки, зроблені під час Державних випробувань у 1992 та 1997 роках. Вивчення імуногенної активності показало, що через один місяць після першої імунізації вакциною "Геп-А-ін-Вак" показник сіркоконверсії склав 75%, при цьому середньогеометричний титр (СГТанти-ВГА склав 106, 7 мМЕ/мл, що відповідає захисному титру антитіл при використання тест-системи ІФА "Вектор". Через один місяць після другої вакцинації показник імуногенності склав 96,2% сероковерсії при СГТ анти,4 мМЕ/мл. використовується для профілактики гепатиту А у дітей починаючи з трирічного віку, підлітків та дорослих.Повний курс вакцинації складається з двох щеплень, що проводяться з інтервалом 6-12 місяців після першого щеплення, забезпечує тривалий захист від захворювань на вірусний гепатит А. вакцина забезпечує активний імунітет проти гепатиту А шляхом стимуляції вироблення організмом антитіл проти гепатиту А. враховуючи взаємозв'язок рівня антитіл із тривалістю імунітету, можна розраховувати на створення стійкого імунітету тривалістю принаймні 15 років після повного курсу вакцинації (два щеплення). Одноразове введення вакцини (1 доза) забезпечує захист організму на 1-2 роки, через місяць після введення препарату.

РОЗДІЛ 19. ВАКЦІНИ ПРОТИ ГЕПАТИТУ ТА ІМУНОПРОФІЛАКТИКА

1. Що ви можете сказати про розвиток концепції імунізації (вакцинації)?

За останнє століття завдяки чудовим відкриттям у галузі мікробіології досягнуто значного прогресу в лікуванні та профілактиці інфекційних захворювань. У 1798 р. Едвард Дженнер вперше опублікував відомості про застосування противісної вакцини. Він виявив, що люди, які отримали щеплення та заражені вірусом коров'ячої віспи, набули несприйнятливості до віспи натуральної. Е. Дженнер назвав цю процедуру вакцинацією. Це був перший випадок застосування вакцини для запобігання розвитку захворювання. Слово "вакцина" походить від латинського слова "корова", адже саме корови були "господарями" вірусу, використаного для виготовлення першої справжньої вакцини.
Успіх імунізації ґрунтується на одній головній ідеї: людина має специфічні імунологічні механізми, які можуть бути запрограмовані на захист організму від збудників інфекційних захворювань. Стимуляція імунних механізмів здійснюється шляхом прямого введення інфекційних агентів або їх частин у формі вакцини. Золота епоха розвитку вакцинації розпочалася 1949 р. з відкриттям репродукції вірусів у культурі клітин. Першим запатентованим продуктом, отриманим за допомогою нової технології, стала тривалентна інактивована поліомієлітна формаліном вакцина Солка (Salk). Незабаром були створені вакцини проти вірусного гепатиту А та В (збудники яких відкриті у 1973 та 1965 рр. відповідно).

2. Які відмінності між активною та пасивною імунізаціями?

Активна імунізація заснована на введенні в організм специфічного антигену, який стимулює вироблення антитіл, що запобігають розвитку захворювання. Пасивна імунізація, або імунопрофілактика, - це введення готових антитіл для запобігання розвитку або зміни природного перебігу хвороби у ймовірно інфікованих осіб. Антитіла отримують в результаті імунізації тварин і людей, а також беруть із сироватки, що перехворіли природним шляхом.

3. Перелічіть основні типи вакцин.

Класичний спосіб отримання вакцин полягає у модифікації інфекційного агента таким чином, щоб кінцевий продукт став придатним для використання у людини. В даний час широко поширені 2 типи вакцин: (1) інактивовані (або вбиті) вакцини, які містять збудника, що не може розмножуватися в організмі господаря, але зберігає антигенні властивості та здатність стимулювати вироблення антитіл; (2) живі, атенуйовані вакцини, приготовані з життєздатних, але ослаблених мікроорганізмів, які не можуть викликати розгорнуту картину захворювання. Кінцевим результатом вакцинації є вироблення антитіл та запобігання розвитку хвороби. Живі вакцини зазвичай містять відносно низьку концентрацію інфекційних агентів. Їх, зазвичай, вводять одноразово, що забезпечує тривалий стійкий імунітет. Імунна відповідь при вакцинації вбитими вакцинами відповідає концентрації антигену. Для створення тривалого імунітету часто потрібна ревакцинація.

Людські вакцини


ЖИВІ	Вбиті	ВАКЦИНИ, Що МІСТЬ ОЧИЩЕНІ ПРОТЕЇНИ (АБО ПОЛІСАХАРИДИ)
Протиспівана (1798)	Антирабічна	Містить дифтерійний
Антирабічна (1885)	(отримана нещодавно)	анатоксин (1888)
Проти жовтої лихоманки (1 935)	Черевнотифозна	Дифтерійна (1923)
Поліомієлітна (Себіна)	Проти холери (1896)	Протиправцева (1927)
Протикорова	Протичумна (1897)	Пневмококова
Проти епідемічного паротиту	Протигрипозна (1936)	Менінгококова
Проти корової краснухи	Поліомієлітна (Солка)	Проти Hemophilus influenzae
Аденовірусна	Проти гепатиту А (1995)	Проти гепатиту В (1981)
Проти гепатиту А (досліджується)

4. Що таке імунопрофілактика?

При імунопрофілактиці, або пасивної імунізації, готові антитіла, отримані в результаті імунізації тварин і людей або з сироватки, що перехворіли на природний шлях, використовують для запобігання розвитку або зміни природного перебігу хвороби у інфікованої людини. Пасивна імунізація забезпечує лише короткочасний захист організму (від кількох тижнів до кількох місяців). Імунопрофілактика вважалася основним методом попередження розвитку вірусного гепатиту А та В до появи відповідних вакцин. Пасивна імунізація може здійснюватися також природним шляхом передачі імуноглобулінів класу G від матері плоду. Таким чином, у крові новонародженого міститься певна кількість материнських антитіл, які кілька місяців забезпечують захист від багатьох бактеріальних та вірусних інфекцій, тобто оберігають дитину від зараження у той критичний період, коли її імунна система ще не повністю сформована. Протягом першого року життя материнські антитіла зникають.
На початку розвитку пасивної імунізації сироватку, що містить антитіла (наприклад кінську сироватку), вводили безпосередньо в кров реципієнта. Нещодавно був розроблений метод фракціонування сироватки з подальшим виділенням та концентруванням необхідних антитіл.

Імуноглобуліни, придатні для застосування у людини


ПРЕПАРАТ	ДЖЕРЕЛО	ЗАСТОСУВАННЯ
Сироватковий імуноглобулін		Запобігає розвитку кору Запобігає розвитку гепатиту А
Протикорієвий імуноглобулін	Змішана людська плазма	Запобігає розвитку кору
Імуноглобулін проти гепатиту В	Змішана донорська плазма з високим титром антитіл	Використовується при ризику зараження прямим парентеральним шляхом (укол голкою) або статевим шляхом
Антирабічний імуноглобулін	Змішана плазма гіперімунізованих донорів	Використовується в комплексній імунотерапії сказу
Протиботулінічний антитоксин	Специфічні кінські антитіла	Лікування та профілактика ботулізму

5. Які віруси викликають гострий та хронічний гепатит?


ГОСТРИЙ ГЕПАТИТ	ХРОНІЧНИЙ ГЕПАТИТ	ОСНОВНОЇ ШЛЯХ ПЕРЕДАЧІ
Вірус гепатиту A (HAV)	Ні	Фекально-оральний
Вірус гепатиту В (HBV)	Так	Парентеральний
Вірус гепатиту С (HCV)	Так	Парентеральний
Вірус гепатиту D (HDV)	Так	Парентеральний
Вірус гепатиту Е (HEV)	Ні	Фекально-оральний

6. Який тип імунопрофілактики використовують при гепатиті А?

Дуже хорошим профілактичним заходом є призначення сироваткового імуноглобуліну G (IgG). Якщо час можливого контакту зі збудником (наприклад, перебування у місцях підвищеного ризику зараження) не перевищує 3 місяців, IgG вводять у дозі 0,02 мл/кг. При тривалому контакті рекомендується повторювати введення препарату кожні 5 місяців у дозі 0,06 мл/кг. Імунопрофілактика імуноглобуліном G дає чудові результати. Проте цей метод дуже непрактичний, оскільки імунітет створюється лише кілька місяців. Введення IgG, як правило, безпечне, проте можлива поява лихоманки, міалгії та болю в місцях ін'єкцій.

7. Чи існує вакцина проти гепатиту А?

Існує кілька вакцин проти гепатиту А, проте результати, що відповідають клінічним вимогам, отримані лише у двох інактивованих вакцин. Перше дослідження, проведене під керівництвом Верзбергера (Werzberger) і співавт., продемонструвало 100% ефективність інактивованої вакцини, яку одноразово призначали особам, що входять до групи підвищеного ризику зараження гепатитом А. У дослідженні брали участь 1037 дітей у віці від 2 до 2 років, що мешкають у північній частині Нью-Йорка, де щорічна захворюваність на гострий гепатит А становить 3 %. Дітей відбирали сліпим методом і вводили їм внутрішньом'язово або високоочищену вакцину формалінізовану проти гепатиту А (Merck, Sharp & Dohme, West Point, PA), або плацебо. У період з 50 по 103 день після ін'єкції у групі плацебо відмічено 25 випадків захворювання на гепатит А. У групі дітей, які отримували вакцину, не захворіла жодна дитина (р< 0,001). Таким образом, вакцина обеспечила 100 % невосприимчивость к гепатиту А. В другом исследовании, выполненном Иннис (Innis) и соавт., изучалась эффективность инактивированной вакцины (Havrix, SmitnKline, Rixensart, Belgium), отличной от той, которую использовал Верзбергер. В исследовании принимали участие более 40 000 детей из Таиланда. Сравнение эффективности вакцины с плацебо показало, что 3-кратная вакцинация (введение трех доз) предотвращает развитие гепатита А в 97 % случаев. Недавно вакцина была одобрена Food and Drug Administration (США) для назначения определенным группам населения (военным, туристам). Ее вводят внутримышечно (в дельтовидную мышцу); рекомендуемая доза - 1440 ЕД (1,0 мл); ревакцинацию проводят через 6 месяцев или 1 год.

8. Чим відрізняється інактивована вакцина проти гепатиту А від живої аттенованої вакцини?

Вакцини проти гепатиту А

	ІНАКТИВОВАНІ (Убиті)	АТТЕНУЮВАНІ (ЖИВІ)
Джерело отримання Спосіб отримання	Культивування HAV in vitroІнактивація формаліном	Культивування HAV/n vitroЧисленні пасажі через культуру клітин
Імуногенність	Містить алюміній як ад'ювант; стимулює вироблення антитіл проти вірусу гепатиту А	Ад'ювант не потрібен; стимулює вироблення антитіл проти вірусу гепатиту А
Недоліки	Необхідні множинні ревакцинації	Теоретично може знову стати вірулентною та викликати гострий гепатит А
Доступність	Промислове виробництво в США та Європі	Дослідження тривають у США, Азії та Європі

9. Який спосіб імунопрофілактики використовується при гепатиті?

Профілактика гепатиту здійснюється двома способами:
1. Активна імунізація.До і після контакту з збудником рекомендується використовувати вакцину проти гепатиту В, вперше запатентовану США в 1981 р.
2. Пасивна імунізація.Гіперімунний глобулін забезпечує тимчасовий пасивний імунітет та вводиться деяким хворим після контакту зі збудником.

Гіперімунний глобулін містить високі концентрації анти-HBs. У цьому полягає його головна відмінність від звичайного імуноглобуліну, який одержують із плазми з різною концентрацією анти-HBs. У США титр HBs-антитіл у гіперімунному глобуліні перевищує 1:100 000 (за результатами радіоімунного аналізу).

Імунізація проти гепатиту В після зараження

ГІПЕРИМУННИЙ ГЛОБУЛІН			Вакцина
ЗАРАЖЕННЯ	ДОЗА	ЧАС	ДОЗА	ЧАС
У перинатальному періоді	0,5 мл внутрішньом'язово	Протягом 12 год після народження	0,5 мл при народженні	Протягом 12 год після народження; ревакцинація через 1 та 6 місяців
При статевому контакті	0,6 мл/кг внутрішньом'язово	Одноразове введення протягом 14 днів після статевого контакту	Вакцину вводять одночасно з гіперімунним глобуліном	Імунізацію слід розпочинати негайно

11. Скільки вакцин проти гепатиту В застосовують у США? У чому їхня відмінність?

У США для практичного застосування запатентовано три вакцини. Вони можна порівняти з імуногенності та ефективності, але різні за способом отримання.
1. Heptavax-B (Merck, Sharp & Dohme) розроблена в 1986 р. Вона містить поверхневий антиген вірусу гепатиту В, виділений із плазми пацієнтів із хронічним гепатитом. Вакцина стимулює вироблення антитіл до детермінанти а HBs-антигена, що ефективно нейтралізують різні підтипи вірусу гепатиту В. Її ефективність підтверджена численними фактами, проте виготовлення її обходиться дуже дорого, а очищення та інактивація вимагають застосування різних фізичних та хімічних методів. З урахуванням цих складностей було розроблено альтернативні способи отримання вакцини, провідним з яких є метод рекомбінантної ДНК. 1 мл вакцини, одержаної з плазми, містить 20 мкг HBsAg.
2. Recombivax-HB отримана в 1989 р. і виробляється Merck, Sharp & Dohme Research Laboratories (West Point, PA). Вона є неінфекційною, негліко-лізованою вакциною, що містить HBsAg підтипу adw, отриману з використанням технології рекомбінантної ДНК. Дріжджові клітини (Saccharomyces cerevisiae),яким фіксований HBsAg, культивують, центрифугують і гомогенізують за допомогою скляних кульок, після чого HBsAg очищають і абсорбують на гідроксиді алюмінію. 1 мл вакцини містить 10 мкг HBsAg.
3. Engerix-B (SmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) – це неінфекційна рекомбінантна вакцина проти гепатиту В. Вона містить поверхневий антиген вірусу гепатиту В, який фіксований на дріжджових клітинах, що пройшли генно-інженерну обробку. Клітини культивують, після чого HBsAg очищають та абсорбують на гідроксиді алюмінію. 1 мл вакцини містить 20 мкг HBsAg.

12. Як проводиться імунізація дорослих та дітей вакциною проти вірусу гепатиту В?

Recombivax-HB вакцина (Merck, Sharp & Dohme)

ГРУПА		ПОЧАТКОВА ДОЗА	ЧЕРЕЗ 1 МІС	ЧЕРЕЗ 6 МІС
Маленькі діти	Дитяча доза:	0,5 мл	0,5 мл	0,5 мл
(До 1 0 років)	0,5 мл
Дорослі та діти	Доросла доза:	1,0мл	1,0 мл	1,0 мл
старшого віку	10 мкг/1,0 мл
Тривалість існування антитіл безпосередньо пов'язана з їх максимальною концентрацією, одержаною після введення третьої дози вакцини. Спостереження за дорослими пацієнтами, вакцинованими Heptavax-B, показало, що 30-50% реципієнтів антитіла повністю зникли або їх рівень значно знизився. У процесі тривалих досліджень виявлено, що, незважаючи на відсутність анти-HBs у сироватці крові, несприйнятливість до вірусу гепатиту В у дорослих та дітей зберігається не менше 9 років. У деяких роботах підкреслюється той факт, що за 9 років спостереження зниження рівня анти-HBs у групах гомосексуалістів та ескімосів Аляски (групи, найбільш схильні до ризику зараження гепатитом В) склало 13-60%. Проте, хоча ревакцинація і проводилася, в усіх імунізованих збереглася 100 % несприйнятливість до захворювання. В окремих осіб, які повністю втратили анти-HBs, у наступні роки відзначалися "серологічні" спалахи інфекції (діагноз ставився при виявленні в сироватці HBs-антитіл). Клінічні симптоми при цьому були відсутні і HBsAg не визначався, з чого випливає, що подібні прояви не мають клінічного значення, а після вакцинації формується стійкий імунітет. Таким чином, ревакцинувати здорових дорослих та дітей не рекомендується. Хворим з імунодепресивними станами (наприклад, які знаходяться на гемодіалізі) необхідно вводити додаткову дозу вакцини при зниженні рівня анти-HBs до 10 мед/мл або нижче. 14. Чи завжди ефективна вакцина? Головним епітопом HBsAg є детермінанти а,вироблення антитіл до якої стимулюють вакцини проти гепатиту В. Вважається, що детермінанту утворює просторовий зв'язок між 124 та 147 амінокислотами. І хоча вона характеризується стабільністю, іноді трапляються варіанти, не здатні нейтралізувати анти-HBs. Повідомляється про мутації вірусу гепатиту В, які, ймовірно, виникають випадково і не відновлюються через недостатність внутрішнього ферменту – полімерази. Описано значні відмінності між вакцинами проти гепатиту В (спочатку в Італії, а також у Японії та Гамбії). За даними італійських дослідників, у 40 з 1600 імунізованих дітей з'явилися симптоми захворювання, незважаючи на відповідне вироблення антитіл у відповідь на введення HBV-вакцини. У мутантного вірусу відбулася заміна амінокислот: 145 – в Італії, 126 – у Японії та 141 – у Гамбії. Чи змінює вірус-мутант клінічний перебіг гепатиту, залишається невідомим, тому що не проводилося широкомасштабних епідеміологічних досліджень щодо вивчення захворюваності, поширеності та клінічної кореляції. 15. Чи може завдати шкоди запровадження вакцини проти гепатиту В вірусоносіям? Після введення вакцини у 16 хронічних носіїв HBsAg не виявлено жодних небажаних ефектів. Вакцинація проводилася з метою знищення носія. Однак поставленої мети не було досягнуто: у жодного з досліджуваних не відзначено зникнення HBsAg із сироватки або вироблення антитіл. Цей факт дозволяє звузити показання до вакцинації проти гепатиту. 16. Чи доцільна імунопрофілактика гепатиту С? Немає жодних твердих рекомендацій щодо профілактики розвитку гепатиту С після контакту із збудником. Результати досліджень цієї проблеми залишаються сумнівними. Деякі вчені у разі черезшкірного зараження рекомендують призначати імуноглобулін у дозі 0,06 мг/кг. Причому профілактику слід розпочинати якомога раніше. Проте експерименти на шимпанзе показали недостатню ефективність пасивної імунізації при зараженні вірусом гепатиту С. Більш того, результати недавніх досліджень свідчать, що антитіла, що нейтралізують, виробляються у людей у процесі інфекційного захворювання, присутні в сироватці лише короткий час і не захищають від реінфекції. Таким чином, імунопрофілактика гепатиту С є досить важким завданням. Розробити адекватну вакцину дуже непросто через наявність численних вірусних генотипів, створити перехресний захист до яких неможливо. 17. Чи можлива одночасна імунізація людей проти гепатиту А та В? Принаймні у двох дослідженнях серонегативним добровольцям вводилися одночасно вакцини проти гепатиту А і В (ін'єкції здійснювалися в різні ділянки тіла), після чого порівнювалися результати вироблення антитіл у даних пацієнтів з такими у інших досліджуваних, які отримували лише одну вакцину (або проти гепатиту А, або проти гепатиту В). Жодних небажаних ефектів при цьому відзначено не було. Навпаки, в одному дослідженні у добровольців виявлено більш високий рівень антитіл до вірусу гепатиту А. В даний час, коли вакцина проти гепатиту А стала доступною для широкого застосування, цей ранній досвід свідчить про те, що людям можна одночасно вводити обидві вакцини, не побоюючись розвитку серйозні побічні ефекти.