Група фахівців зі Школи медицини при Вашингтонському університеті (Сент-Луїс, штат Міссурі) вперше описала молекулярний механізмгіперсекреції трахеобронхіального слизу при таких тяжких респіраторних захворюваннях, як хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), астма або кістозний фіброз. На основі одержаних результатів автори роботи розробили серію лікарських препаратів, які блокують цей процес. Робота опублікована 26 листопада у журналі Journal of Clinical Investigation.
Як було встановлено раніше, на початку сигнального ланцюжка, що призводить до гіперекспресії гена MUC5AC, який відповідає за секрецію слизу епітеліальними клітинами дихальних шляхівстоїть надвиробництво імунними клітинами, у відповідь на попадання в дихальні шляхи алергену або вірусу, інтерлейкін білка 13 (IL-13). Однак досі не було зрозуміло, як саме IL-13 індукує гіперекспресію MUC5AC.
Команда під керівництвом професора Майкла Хольцмана (Michael J. Holtzman) встановила, що ключову роль цьому механізмі грає ген CLCA1, який активується IL-13. Цей ген відповідає за вироблення однойменної сигнальної молекулияка, у свою чергу, проникає через клітинні мембрани та активує ген MAPK13. Відбувається виділення однойменного ферменту, що безпосередньо стимулює експресію MUC5AC.
Вся робота по встановленню ланок ланцюга була проведена на ізольованих людських епітеліальних клітинах, так як у лабораторних тварин, що зазвичай використовуються, механізм вироблення трахеобронхіального слизу виявився іншим, ніж у людини. Підтвердженням одержаних результатів стало вивчення зразків легеневої тканинипацієнтів з важкою формоюХОЗЛ. У них, крім надлишку слизу, було виявлено підвищений рівеньвмісту молекул CLCA1 та ферменту MAPK13.
Автори дійшли висновку, що основною метою потенційного лікарського препарату, Покликаного припинити гіперсекрецію мокротиння, має стати ген MAPK13, продукт експресії якого регулює її виділення. Інгібітори MAPK13 були розроблені авторами роботи на основі BIRB-796 – вже відомого блокатора гена MAPK14, якому MAPK13 на 60 відсотків є гомологічним. Для підвищення ефективності цієї речовини щодо MAPK13 було проведено відповідне коригування на молекулярному рівні.
Тестування серії нових препаратів-інгібіторів MAPK13 in vitroпоказало, що вони майже сто разів знижують вироблення слизу клітинами епітелію. Як зазначають автори, така висока ефективність цих речовин також побічно доводить правильність визначення механізму, що лежить в основі процесу секреції.
Крім ХОЗЛ, астми та кістозного фіброзу – захворювань, при яких гіперсекреція слизу, що блокує дихальні шляхи, є головним фактором ризику, розроблені препарати також можуть застосовуватися і при вірусних респіраторні інфекціїта алергіях, вважає Хольцман. "Наші дослідження показують, що в цих випадках діє аналогічний механізм. Оскільки інгібітори MAPK13 активні і у верхніх, і нижніх дихальних шляхах, вони підходять для терапії широкого спектру респіраторних захворювань", - зазначив він.
Хронічні захворювання дихальних шляхів, що супроводжуються рясним мокротинням, особливості ХОЗЛстоять на третьому місці серед причин передчасної смерті в США та інших країнах світу. В даний час ефективні лікарських засобів, спрямованих на зниження секреції трахеобронхіального слизу, медичної практикине існує.
У 1963 році Laurell і Eriksson привели спостереження, що особи з дефіцитом α1-антитрипсину, що інгібує ряд сироваткових протеїназ, таких як нейтрофільна еластаза, мають підвищений ризик розвитку емфіземи, так як нейтрофільна еластаза руйнує еластинол, який є основним. Крім цього, фрагменти еластину, впливаючи на макрофаги та нейтрофіли, підтримують запалення. Хоча на сьогодні дефіцит α1-антитрипсину розмежований з поняттям ХОЗЛ, дисбаланс ферментної системи має місце при ХОЗЛ у цьому розумінні цього терміна. Відомо, що макрофаги, нейтрофіли та епітеліоцити виділяють комбінацію протеаз. Активність антипротеазної системи знижується через окислювальний стрес, вплив тютюнового диму та інших факторів. Ймовірно, нейтрофільна еластаза не має значення при ХОЗЛ, у патогенезі якої з протеаз відіграють роль нейтрофільний катепсин G, нейтрофільна протеїназа-3, катепсини макрофагів (особливо катепсини B, L і S), та різні матриксні металопротеїнази.
Окислювальний стрес
Про роль окислювального стресусвідчать маркери, що виявляються в рідині на поверхні епітелію, повітрі, що видихається, і сечі курців і хворих на ХОЗЛ-пероксид водню (Н 2 Про 2) та оксид азоту (NO), що утворюються при курінні або вивільняються з лейкоцитів та епітеліоцитів при запаленні. Н 2 Про 2 з'являється в підвищеній кількостіу видихуваному повітрі у хворих як у ремісії, так і при загостренні, а вміст NO підвищується у повітрі, що видихається при загостренні. Концентрація ізомерапростагландину ізопростана F2α-III - біомаркера окисного стресу в легенях in vivo, що утворюється при вільнорадикальному окисненні арахідонової кислоти, підвищується в конденсаті повітря, що видихається, і сечі у хворих на ХОЗЛ у порівнянні зі здоровими людьми і підвищується ще більше при загостренні.
Оксиданти руйнують біологічні молекули: білки, жири, нуклеїнові кислоти, що призводить до дисфункції та смерті клітин, руйнування позаклітинного матриксу. Також завдяки окислювальному стресу посилюється дисбаланс протеїнази-антипротеїнази за рахунок інактивації антипротеїназ та шляхом активації протеїназ, таких як металопротеїнази. Оксиданти посилюють запалення завдяки активації фактора NF-кВ, який сприяє експресії запальних генів, таких як ІЛ-8 та ФНП-α. Нарешті оксидативний стрес може викликати оборотну обструкцію бронхів: Н 2 Про 2 призводить до скорочення гладких клітин in vitro, а ізопростан F2α-III у людини є агентом, що викликає виражену бронхіальну обструкцію.
Перебіг патологічного процесу
Патофізіологічні зміни при ХОЗЛ включають такі патологічні зміни:
гіперсекреція слизу,
дисфункція вій,
бронхіальна обструкція,
деструкція паренхіми та емфізема легень,
розлади газообміну,
легенева гіпертензія,
легеневе серце,
системні прояви
Гіперсекреція слизу
Гіперсекреція слизу викликана стимуляцією секретуючих залоз та бокалоподібних клітин лейкотрієнами, протеїназами та нейропептидами.
Дисфункція вій
Реснитчастий епітелій піддається плоскоклітинній метаплазії, що призводить до порушення мукоциліарного кліренсу (порушення евакуації мокротиння з легенів). Ці початкові прояви ХОЗЛ можуть зберігатися багато років, не прогресуючи.
Патофізіологічні зміни при ХОЗЛ включають такі патологічні зміни:- гіперсекреція слизу,
- дисфункція вій,
- бронхіальна обструкція,
- деструкція паренхіми та емфізема легень,
- розлади газообміну,
- легенева гіпертензія,
- системні прояви
Гіперсекреція слизу
Гіперсекреція слизу викликана стимуляцією секретуючих залоз та бокалоподібних клітин лейкотрієнами, протеїназами та нейропептидами.Дисфункція вій
Реснитчастий епітелій піддається плоскоклітинної метаплазіїщо призводить до порушення мукоциліарного кліренсу (порушення евакуації мокротиння з легень). Ці початкові прояви ХОЗЛ можуть зберігатися багато років, не прогресуючи.Бронхіальна обструкція
Виділяють наступні причини бронхіальної обструкції:- Необоротні:
- Ремоделювання та фіброз дихальних шляхів,
- Втрата еластичної тяги легені внаслідок руйнування альвеол,
- Руйнування альвеолярної підтримки просвіту дрібних дихальних шляхів;
- Оборотні:
- Накопичення клітин запалення, слизу та ексудату плазми в бронхах,
- Скорочення гладкої мускулатури бронхів,
- Динамічна гіперінфляція при фізичного навантаження.
Легенева гіперінфляція
Легенева гіперінфляція (ЛГІ) – підвищення легкості легеневої тканини, утворення та збільшення «повітряної подушки» у легенях. Залежно від причини виникнення поділяється на два види:Статична ЛДМ: внаслідок неповного спорожненняальвеол на видиху внаслідок зниження еластичної тяги легень
Динамічна ЛГІ: внаслідок зменшення часу видиху в умовах вираженого обмеження експіраторного повітряного потоку З точки зору патофізіології, ЛГІ є адаптаційним механізмом, оскільки призводить до зниження опору повітряних шляхів, поліпшення розподілу повітря та підвищення хвилинної вентиляції у спокої Однак ЛДМ призводить до таких несприятливих наслідків:
Слабкість дихальної мускулатури. Відбувається укорочення та сплощення діафрагми, що робить її скорочення малоефективними.
Обмеження наростання дихального об'єму при фізичному навантаженні. У здорових людейпри навантаженні відбувається збільшення хвилинного об'єму дихання за рахунок збільшення частоти та глибини дихання. У хворих на ХОЗЛ під час навантаження збільшується легенева гіперінфляція, оскільки збільшення ЧДД при ХОЗЛ веде до укорочення видиху, і ще більша частинаповітря затримується у альвеолах. Збільшення повітряної подушки не дозволяє значно збільшити глибину дихання.
Гіперкапнія при фізичному навантаженні. Внаслідок зниження ставлення ООЛ до шлунок за рахунок зменшення шлунково-кишкового тракту внаслідок ЛГІ відбувається збільшення PaCO2 в артеріальній крові.
Підвищення еластичного навантаження на легені.
Легенева гіпертензія. Зрештою ЛГІ призводить до легеневої гіпертензії.
Емфізема легень
Деструкція паренхіми веде до зниження еластичного потягу легень, і тому має пряме відношеннядо обмеження швидкості повітряного потоку та збільшення опору повітря у легень. Дрібні бронхи, втрачаючи зв'язок з альвеолами, які раніше перебували в розправленому стані, спадаються і перестають бути прохідними.Розлади газообміну
Обструкція дихальних шляхів, деструкція паренхіми та розлади легеневого кровотоку зменшують легеневу здатність до газообміну, що призводить спочатку до гіпоксемії, а потім до гіперкапнії. Кореляція між значеннями функції легень та рівнем газів артеріальної крові слабо визначається, але при ОФВ1 більше 1 л рідко виникають суттєві зміни газового складу крові. на початкових стадіяхгіпоксемія виникає тільки при фізичному навантаженні, а в міру прогресування хвороби – і у стані спокою.Легенева гіпертензія
Легенева гіпертензіярозвивається на IV стадії - вкрай важка течіяХОЗЛ, при гіпоксемії (РаО2 менше 8 кПа або 60 мм рт. ст.) І часто гіперкапнії. Це основне серцево-судинне ускладнення ХОЗЛ пов'язане з поганим прогнозом. Зазвичай у хворих з тяжкою формою ХОЗЛ тиск у легеневій артерії у спокої підвищений помірно, хоча може збільшуватися при навантаженні. Ускладнення прогресує повільно навіть без лікування. До розвитку легеневої гіпертензії мають відношення звуження судин легень та потовщення судинної стінки внаслідок ремоделювання. легеневих артерійдеструкція легеневих капілярів при емфіземі, яка ще більше збільшує тиск, необхідний для проходження крові через легені. Звуження судин може виникати через гіпоксію, що викликає скорочення гладкої мускулатури легеневих артерій, порушення механізмів ендотелій-залежної вазодилатації (зниження продукції NO), патологічної секреціївазоконстрикторних пептидів. Ремоделірованіе судин - одна з головних причин розвитку легеневої гіпертензії у свою чергу відбувається за рахунок виділення факторів росту або внаслідок механічного стресу при гіпоксичній вазоконстрикції.Легенєве серце
Легенева гіпертензія визначається як «гіпертрофія правого шлуночка внаслідок захворювань, що вражають функцію та/або структуру легень, за винятком тих розладів легень, які є результатом захворювань, що первинно вражають ліві відділи серця, як при уроджених захворюванняхсерця». Легенева гіпертензія та редукція судинного ложа внаслідок емфіземи ведуть до гіпертрофії правого шлуночка та його недостатності лише у частини хворих.Системні прояви
При ХОЗЛ спостерігається системне запалення та дисфункція скелетної мускулатури. Системне запалення проявляється наявністю системного окислювального стресу, підвищеною концентрацієюциркулюючих цитокінів та активацією клітин запалення. Проявом дисфункції скелетних м'язів є втрата м'язової масита різні біоенергетичні розлади. Ці прояви ведуть до обмеження фізичних можливостейпацієнта, що знижують рівень здоров'я, погіршення прогнозу захворювання.Група фахівців зі Школи медицини при Вашингтонському університеті (Сент-Луїс, штат Міссурі) вперше описала молекулярний механізм гіперсекреції трахеобронхіального слизу при таких тяжких респіраторних захворюваннях, як хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), астма або кістозний фіброз. На основі одержаних результатів автори роботи розробили серію лікарських препаратів, які блокують цей процес. Робота опублікована 26 листопада у журналі Journal of Clinical Investigation.
Як було встановлено раніше, на початку сигнального ланцюжка, що призводить до гіперекспресії гена MUC5AC, що відповідає за секрецію слизу епітеліальними клітинами дихальних шляхів, стоїть надвиробництво імунними клітинами, у відповідь на потрапляння в дихальні шляхи алергену або вірусу, білка інтерлейкін 13 (IL-1). Однак досі не було зрозуміло, як саме IL-13 індукує гіперекспресію MUC5AC.
Команда під керівництвом професора Майкла Хольцмана (Michael J. Holtzman) встановила, що ключову роль цьому механізмі грає ген CLCA1, який активується IL-13. Цей ген відповідає за вироблення однойменної сигнальної молекули, яка, у свою чергу, проникає через клітинні мембрани та активує ген MAPK13. Відбувається виділення однойменного ферменту, що безпосередньо стимулює експресію MUC5AC.
Вся робота по встановленню ланок ланцюга була проведена на ізольованих людських епітеліальних клітинах, так як у лабораторних тварин, що зазвичай використовуються, механізм вироблення трахеобронхіального слизу виявився іншим, ніж у людини. Підтвердженням отриманих результатів стало вивчення зразків легеневої тканини пацієнтів із тяжкою формою ХОЗЛ. Вони, крім надлишку слизу, виявили підвищений рівень вмісту молекул CLCA1 і ферменту MAPK13.
Автори дійшли висновку, що основною мішенню потенційного лікарського препарату, покликаного припинити гіперсекрецію мокротиння, має стати ген MAPK13, продукт експресії якого регулює її виділення. Інгібітори MAPK13 були розроблені авторами роботи на основі BIRB-796 – вже відомого блокатора гена MAPK14, якому MAPK13 на 60 відсотків є гомологічним. Для підвищення ефективності цієї речовини щодо MAPK13 було проведено відповідне коригування на молекулярному рівні.
Тестування серії нових препаратів-інгібіторів MAPK13 in vitro показало, що вони майже сто разів знижують вироблення слизу клітинами епітелію. Як зазначають автори, така висока ефективність цих речовин також побічно доводить правильність визначення механізму, що лежить в основі процесу секреції.
Крім ХОЗЛ, астми та кістозного фіброзу – захворювань, при яких гіперсекреція слизу, що блокує дихальні шляхи, є головним фактором ризику, розроблені препарати також можуть застосовуватися і при вірусних респіраторних інфекціях та алергіях, вважає Хольцман. "Наші дослідження показують, що в цих випадках діє аналогічний механізм. Оскільки інгібітори MAPK13 активні і у верхніх, і нижніх дихальних шляхах, вони підходять для терапії широкого спектра респіраторних захворювань", - зазначив він.
Хронічні захворювання дихальних шляхів, що супроводжуються рясним мокротинням, особливо ХОЗЛ, стоять третьому місці серед причин передчасної смерті США та інших країнах світу. В даний час ефективних лікарських засобів, спрямованих на зниження секреції трахеобронхіального слизу, у медичній практиці немає.
Loading...