Основне завдання фармакодинаміки – з'ясувати, де і яким чином діють лікарські засоби, викликаючи ті чи інші ефекти. Завдяки вдосконаленню методичних прийомів ці питання вирішуються не лише на системному та органному, а й на клітинному, субклітинному, молекулярному та субмолекулярному рівнях. Так, для нейротропних засобів встановлюють ті структури нервової системи, синаптичні утворення яких мають найбільш високу чутливість до даних сполук. Для речовин, що впливають на метаболізм, визначається локалізація ферментів у різних тканинах, клітинах та субклітинних утвореннях, активність яких змінюється особливо суттєво. У всіх випадках йдеться про ті біологічні субстрати-мішені, з якими взаємодіє лікарська речовина.

«Мішені» для ЛЗ

Як «мішені» для лікарських засобів служать рецептори, іонні канали, ферменти, транспортні системи та гени.

Рецепторами називають активні угруповання макромолекул субстратів, із якими взаємодіє речовина. Рецептори, що забезпечують прояв дії речовин, називають специфічними.

Виділяють такі 4 типи рецепторів (рис.

I. Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів. До цього типу рецепторів, безпосередньо пов'язаних з іонними каналами, належать н-холінорецептори, ГАМКА-рецептори, глутаматні рецептори.

ІІ. Рецептори, пов'язані з ефектором через систему G-білки - вторинні передавачі або G-білки-іонні канали. Такі рецептори є для багатьох гормонів та медіаторів (м-холінорецептори, адренорецептори).

ІІІ. Рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією ефекторного ферменту. Вони безпосередньо пов'язані з тирозинкіназою та регулюють фосфорилювання білків. За таким принципом влаштовані рецептори інсуліну, ряд факторів зростання.

IV. Рецептори контролюють транскрипцію ДНК. На відміну від мембранних рецепторів І-ІІІ типів, це внутрішньоклітинні рецептори (розчинні цитозольні або ядерні білки). З такими рецепторами взаємодіють стероїдні та тиреоїдні гормони.

Розглядаючи дію речовин на постсинаптичні рецептори, слід зазначити можливість алостеричного зв'язування речовин, як ендогенного (наприклад, гліцин), так і екзогенного (наприклад, анксіолітики бензодіазепінового ряду) походження. Алостерична взаємодія з рецептором не викликає "сигналу". Відбувається, однак, модуляція основного медіаторного ефекту, який може посилюватися, так і послаблюватися. Створення речовин такого типу відкриває нові можливості регулювання функцій ЦНС. Особливістю нейромодуляторів алостеричного дії і те, що де вони надають прямого на основну медіаторну передачу, лише видозмінюють їх у бажаному напрямі.

Важливу роль розуміння механізмів регуляції синаптичної передачі зіграло відкриття пресинаптичних рецепторів. Були вивчені шляхи гомотропної ауторегуляції (дія медіатора, що виділяє, на пресинаптичні рецептори того ж нервового закінчення) і гетеротропної регуляції (пресинаптична регуляція за рахунок іншого медіатора) вивільнення медіаторів, що дозволило по-новому оцінити особливості дії багатьох речовин. Ці відомості послужили також основою цілеспрямованого пошуку низки препаратів (наприклад, празозина).

Спорідненість речовини до рецептора, що призводить до утворення з ним комплексу «речовина-рецептор», позначається терміном «афінітет». Здатність речовини при взаємодії з рецептором стимулювати його та викликати той чи інший ефект називається внутрішньою активністю.

Рисунок 1. Типи молекулярних мішеней для дії лікарських засобів.

Молекулярна мета - це молекула або молекулярний комплекс, що має специфічний центр зв'язування для біологічно активної сполуки. Молекулярна мета може бути представлена ​​мембранними білками, що розпізнають гормони чи нейротрансмітери (рецептори), і навіть іонними каналами, нуклеїновими кислотами, молекулами-переносниками чи ферментами. Як видно з малюнку 2, не всі лікарські сполуки впливають на рецептори. Більшість лікарських засобів повинні зв'язатися з молекулярною мішенню, щоб справити ефект, але існують і винятки. Вже у перших дослідженнях ефектів ліків на тканинах тварин наприкінці ХІХ ст. стало ясно, більшість ФАВ реалізують специфічне дію у певних тканинах, тобто. з'єднання, яке впливає на один тип тканини, може не впливати на інший; одна й та сама речовина може надавати зовсім різні ефекти на різні тканини. Наприклад, алкалоїд пілокарпін, як і нейротрансмітер ацетилхолін, викликає скорочення гладких м'язів кишечника та гальмує частоту серцевих скорочень. З урахуванням цих феноменів Семуель Ленглі (1852-1925) в 1878 р., ґрунтуючись на вивченні ефектів алкалоїдів пілокарпіну та атропіну на слиновиділення, припустив, що «існують деякі рецепторні речовини... з якими обидва можуть утворювати сполуки». Пізніше, 1905 р., вивчаючи дію нікотину і кураре на скелетні м'язи, він виявив, що нікотин викликає скорочення, коли діє певні невеликі ділянки м'язів. Ленглі зробив висновок, що «рецепторна субстанція» для нікотину знаходиться в цих ділянках і що кураре діє шляхом блокади взаємодії нікотину з рецептором.

Малюнок 2. Ефективність по відношенню до ендогенного агоніста.

Таким чином, очевидно, що дія деяких сполук може бути обумовлена ​​не стільки розвитком біологічної відповіді на зв'язування з молекулярною мішенню, скільки перешкодою зв'язування ендогенного ліганду. Дійсно, якщо розглядати взаємодію ліганду та рецептора, можна відзначити, що існуючі в даний час лікарські сполуки можуть відігравати роль як агоніста, так і антагоніста. На Малюнку 3 можна побачити докладнішу класифікацію лігандів стосовно ефектів, ними обумовлених. Агоністи розрізняються за силою та напрямом фізіологічної відповіді, що викликається ними. Ця класифікація пов'язані з афінністю лігандів і спирається лише величину відгуку рецептора. Таким чином, можна виділити такі класи агоністів:

o Суперагоніст - з'єднання, здатне викликати сильнішу фізіологічну відповідь, ніж ендогенний агоніст.

o Повний агоніст - з'єднання, що викликає такий же відгук, як ендогенний агоніст (наприклад, ізопреналін, агоніст-адренорецепторів).

o У разі меншого відгуку сполуку називають частковим агоністом (наприклад, арипіпразол - частковий агоніст дофамінових та серотонінових рецепторів).

o Якщо у рецептора є базальна (конститутивна) активність, деякі речовини - зворотні агоністи - можуть зменшувати її. Зокрема, зворотні агоністи рецепторів ГАМК A мають анксіогенну або спазмогенну дію, проте можуть посилювати когнітивні здібності.

Розглядаючи механізм зв'язування ліганду та рецепторної молекули, можна побачити, що специфічність та сила зв'язування обумовлена ​​особливостями будови обох компонентів. Зокрема, важливу роль відіграє активний центр білків - певний ділянку білкової молекули, як правило, що знаходиться в її поглибленні ("кишені"), сформований радикалами амінокислот, зібраних на певному просторовому ділянці при формуванні третинної структури і здатний комплементарно зв'язуватися з. У лінійній послідовності поліпептидного ланцюга радикали, що формують активний центр, можуть бути на значній відстані один від одного.

Висока специфічність зв'язування білка з лігандом забезпечується комплементарністю структури активного білкового центру структурі ліганду. Під комплементарністю розуміють просторову та хімічну відповідність взаємодіючих молекул. Ліганд повинен мати здатність входити і просторово збігатися з конформацією активного центру. Цей збіг може бути неповним, але завдяки конформаційній лабільності білка активний центр здатний до невеликих змін і підганяється під ліганд. Крім того, між функціональними групами ліганду та радикалами амінокислот, що утворюють активний центр, повинні виникати зв'язки, що утримують ліганд в активному центрі. Зв'язки між лігандом та активним центром білка можуть бути як нековалентними (іонними, водневими, гідрофобними), так і ковалентними. Активний центр білка - відносно ізольована від навколишнього білка середовища ділянка, сформована амінокислотними залишками. У цій ділянці кожен залишок завдяки своєму індивідуальному розміру та функціональним групам формує "рельєф" активного центру.

Об'єднання таких амінокислот в єдиний функціональний комплекс змінює реакційну здатність їх радикалів, подібно до того, як змінюється звучання музичного інструменту в ансамблі. Тому амінокислотні залишки, що входять до складу активного центру, часто називають ансамблем амінокислот.

Унікальні властивості активного центру залежать не тільки від хімічних властивостей амінокислот, що його формують, але і від їх точної взаємної орієнтації в просторі. Тому навіть незначні порушення загальної конформації білка внаслідок точкових змін його первинної структури або умов навколишнього середовища можуть призвести до зміни хімічних та функціональних властивостей радикалів, що формують активний центр, порушувати зв'язування білка з лігандом та його функцію. При денатурації активний центр білків руйнується, і відбувається втрата їхньої біологічної активності.

Часто активний центр формується в такий спосіб, що доступ води до функціональних груп його радикалів обмежений, тобто. створюються умови зв'язування ліганду з радикалами амінокислот.

У деяких випадках ліганд приєднується тільки до одного з атомів, що має певну реакційну здатність, наприклад, приєднання Про 2 до заліза міоглобіну або гемоглобіну. Однак властивості даного атома вибірково взаємодіяти з 2 визначаються властивостями радикалів, що оточують атом заліза у складі тема. Гем міститься і в інших білках, таких як цитохроми. Однак функція атома заліза в цитохромах інша, він служить посередником для передачі електронів від однієї речовини іншій, при цьому залізо стає дво-, то тривалентним.

Центр зв'язування білка з лігандом часто знаходиться між доменами. Наприклад, протеолітичний фермент трипсин, що бере участь у гідролізі пептидних зв'язків харчових білків у кишечнику, має 2 домени, розділених борозенкою. Внутрішня поверхня борозенки формується амінокислотними радикалами цих доменів, що стоять в поліпептидному ланцюзі далеко один від одного (Сер 177 Гіс 40 Асп 85).

Різні домени в білку можуть переміщатися щодо взаємодії з лігандом, що полегшує подальше функціонування білка. Як приклад можна розглянути роботу гексокінази, ферменту, що каталізує перенесення фосфорного залишку з АТФ молекулу глюкози (при її фосфорилировании). Активний центр гексокінази знаходиться в ущелині між двома доменами. При зв'язуванні гексокінази з глюкозою навколишні домени зближуються, і субстрат виявляється в "пастці", що полегшує його подальше фосфорилювання.

Основна властивість білків, що лежить в основі їх функцій - вибірковість приєднання до певних ділянок білкової молекули специфічних лігандів.

Класифікація лігандів

· Лігандами можуть бути неорганічні (часто іони металів) та органічні речовини, низькомолекулярні та високомолекулярні речовини;

· Існують ліганди, які змінюють свою хімічну структуру при приєднанні до активного центру білка (зміни субстрату в активному центрі ферменту);

· Існують ліганди, що приєднуються до білка тільки в момент функціонування (наприклад, Про 2 транспортується гемоглобіном), і ліганди, постійно пов'язані з білком, що виконують допоміжну роль при функціонуванні білків (наприклад, залізо, що входить до складу гемоглобіну).

У тих випадках, коли амінокислотні залишки, що формують активний центр, не можуть забезпечити функціонування даного білка, до певних ділянок активного центру можуть приєднуватись небілкові молекули. Так, в активному центрі багатьох ферментів є іон металу (кофактор) або органічна небілкова молекула (кофермент). Небілкову частину, міцно пов'язану з активним центром білка та необхідну для його функціонування, називають "простатична група". Міоглобін, гемоглобін та цитохроми мають в активному центрі простетичну групу – гем, що містить залізо.

Сполука протомерів в олігомерному білку - приклад взаємодії високомолекулярних лігандів. Кожен протомір, з'єднаний з іншими протомірами, служить їм лігандом, як і вони.

Іноді приєднання будь-якого ліганду змінює конформацію білка, у результаті формується центр зв'язування коїться з іншими лігандами. Наприклад, білок кальмодулін після зв'язування з чотирма іонами Са 2+ у специфічних ділянках набуває здатності взаємодіяти з деякими ферментами, змінюючи їхню активність.

Важливим поняттям у теорії взаємодії ліганду та активного центру біологічної мішені є «комплементарність». Активний центр ферменту повинен відповідним чином відповідати ліганду, що відображається в деяких вимогах до субстрату.

Малюнок 3. Схема взаємодії ліганду та молекулярної мішені.

Так, наприклад, очікувано, що для успішної взаємодії необхідна відповідність розмірів активного центру та ліганду (див. 2 ​​положення на малюнку 3), що дозволяє підвищити специфічність взаємодії та убезпечити активний центр від свідомо невідповідних субстратів. Разом з тим, у разі виникнення комплексу «активний центр-ліганд» можливі такі види взаємодій:

· Вандерваальсові зв'язки (положення 1, малюнок 3), обумовлені флуктуаціями електронних хмар навколо протилежно поляризованих сусідніх атомів;

· електростатичні взаємодії (положення 3, малюнок 3), що виникають між протилежно зарядженими групами;

· Гідрофобні взаємодії (положення 4, малюнок 3), обумовлені взаємним тяжінням неполярних поверхонь;

водневі зв'язки (положення 5, малюнок 3), що виникають між рухомим атомом водню та електронегативними атомами фтору, азоту або кисню.

Незважаючи на відносно малу силу описаних взаємодій (порівняно з ковалентними зв'язками), не варто недооцінювати їхню важливість, що відображається у підвищенні афінності зв'язування.

Узагальнюючи вищесказане, можна відзначити, що зв'язування ліганду і молекулярної мішені є високоспецифічний процес, контрольований як розміром ліганду, і його будовою, що дозволяє забезпечити селективність взаємодії. Тим не менш, можлива взаємодія між білком і не властивим йому субстратом (т.зв. конкурентне інгібування), яке виражається у зв'язуванні з активним центром з подібним, але не цільовим лігандом. Варто зазначити, що конкурентне інгібування можливе як в природних умовах (інгібування малонатом ферменту сукцинатдегідрогенази, інгібування фумаратгідратази піромелітовою кислотою), так і штучно, під час прийому лікарських засобів (інгібування моноамінооксидази іпроніазином, зойної кислоти, інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту каптоприлом, еналаприлом).

Таким чином, існує можливість цілеспрямованої зміни активності багатьох молекулярних систем за допомогою синтетичних сполук, що мають будову, схожу на природні субстрати.

Тим не менш, поверхневе розуміння механізмів взаємодії лігандів і молекулярних мішеней може бути надзвичайно небезпечним і часто призводить до трагічних наслідків. Найбільш відомим випадком вважатимуться т.зв. «талідомідову трагедію», яка призвела внаслідок прийому вагітними жінками недостатньо вивченої лікарської сполуки талідоміду до народження тисяч дітей із вродженими потворностями.

Лекція 3. Основні питання фармакодинаміки

Місцева та резорбтивна дія лікарських засобів

Дія речовини, що виявляється на місці її застосування, називають місцевим. Наприклад, обволікаючі засоби покривають слизову оболонку, перешкоджаючи подразненню закінчень аферентних нервів. Проте місцева дія спостерігається дуже рідко, так як речовини можуть або частково всмоктуватися, або рефлекторний вплив.

Дія речовини, що розвивається після його всмоктування та надходження до загального кровообігу, а потім у тканини, називають резорбтивним. Резорбтивна дія залежить від шляхів введення лікарської речовини та її здатності проникати через біологічні бар'єри.

При місцевій та резорбтивній дії лікарські засоби чи прямий, чи рефлекторний вплив. Прямий вплив реалізується дома безпосереднього контакту речовини з тканиною. При рефлекторному впливі речовини впливають на екстеро- або інтерорецептори, тому ефект проявляється зміною стану або відповідних нервових центрів або виконавчих органів. Так, використання гірчичників при патології органів дихання рефлекторно покращує їхню трофіку (через екстерорецептори шкіри).

Основна задача фармакодинаміки- з'ясувати, де і як діють лікарські речовини, викликаючи ті чи інші ефекти, тобто встановити цілі, з якими взаємодіють ліки.

Як мішені лікарських засобів виступають рецептори, іонні канали, ферменти, транспортні системи, гени. Рецепторами називають активні угруповання макромолекул субстратів, із якими взаємодіє речовина. Рецептори, що забезпечують прояв дії речовини, називають специфічними.

Виділяють 4 типи рецепторів:

§ рецептори, які здійснюють прямий контроль за функцією іонних каналів (Н-холінорецептори, ГАМКА-рецептори);

§ рецептори, пов'язані з ефектором через систему "G-білки-вторинні передавачі" або "G-білки-іонні канали". Такі рецептори є для багатьох гормонів та медіаторів (М-холінорецептори, адренорецептори);

§ рецептори, які здійснюють прямий контроль функції ефекторного ферменту. Вони безпосередньо пов'язані з тирозинкіназою та регулюють фосфорилювання білків (рецептори інсуліну);

§ рецептори, які здійснюють транскрипцію ДНК. Це внутрішньоклітинні рецептори. З ними взаємодіють стероїдні та тиреоїдні гормони.

Спорідненість речовини до рецептора, що призводить до утворення з ним комплексу "речовина-рецептор", позначається терміном "афінітет". Здатність речовини при взаємодії зі специфічним рецептором стимулювати його та викликати той чи інший ефект називається внутрішньою активністю.

Мета- Це молекула з центром зв'язування для ліків. Ця молекула може містити мембранні білки, що розпізнають гормони або нейротрансмітери (рецептори), а також іонні канали, нуклеїнові кислоти, молекули-переносники або ферменти. Але не всі ліки діють на рецептори.

Більшість ліківповинні зв'язатися з молекулярною мішенню, щоб зробити ефект, але існують і винятки. Вже у перших дослідженнях ефектів ліків на тканинах тварин наприкінці ХІХ ст. стало ясно, що більшість ліків реалізують специфічну дію у певних тканинах, тобто:

Ліки, які впливають на один тип тканини, можуть не впливати на інший;
ліки можуть надавати зовсім різні ефекти на різні тканини.

Наприклад, алкалоїд пілокарпінЯк і нейротрансмітер ацетилхолін, викликає скорочення гладких м'язів кишечника і гальмує частоту серцевих скорочень. З урахуванням цих феноменів Семуель Ленглі (1852-1925) в 1878 р., ґрунтуючись на вивченні ефектів алкалоїдів пілокарпіну та атропіну на слиновиділення, припустив, що «існують деякі рецепторні речовини... з якими обидва можуть утворювати сполуки».

Пізніше, в 1905 рвивчаючи дію нікотину і кураре на скелетні м'язи, він виявив, що нікотин викликає скорочення, коли діє на певні невеликі ділянки м'язів. Ленглі зробив висновок, що «рецепторна субстанція» для нікотину знаходиться в цих ділянках і що кураре діє шляхом блокади взаємодії нікотину з рецептором.

Вважається що Пауль Ерліх(1854-1915) самостійно розробив теорію рецепторів, спостерігаючи, як багато органічних барвників селективно забарвлюють специфічні компоненти клітини. У 1885 р. він припустив, що клітини мають «бокові ланцюги», або «рецептори», до яких ліки або токсини можуть приєднуватися, реалізуючи свою дію. Досі Ерліх відомий завдяки своїй ідеї про «чарівну кулю» - хімічну сполуку, утворену для виявлення селективної токсичності, наприклад, інфекційного агента.

Крім того, Ерліхсинтезував органічні похідні миш'яку, які використовували раніше при лікуванні. Розвиваючи теорію рецепторів, Ерліх був першим, хто показав, що швидка оборотність дії алкалоїдів свідчить про неміцні (нековалентні) хімічні зв'язки між ліками та рецепторами.

Останні досягнення молекулярної біологіїрозкривають природу зв'язку ліки-рецептори на молекулярному рівні. Сьогодні під рецептором розуміють специфічну молекулярну структуру, яка працює як молекулярна мішень для групи відповідних ліків (раніше зв'язуючий центр не був визначений окремо від молекулярної мішені, і весь комплекс загалом розглядали як рецептор).

Для ліківщо діють на ферменти, молекулярною мішенню є фермент. Рецептором є та частина ферменту, яка зв'язується з ліками. Для більшості ліків молекулярними мішенями є білки, вуглеводи, ліпіди та інші макромолекули, на які спрямована дія препаратів. З цієї позиції молекулярні цілі визначені більш точно, ніж інші рецептори.

Сьогодні рецепторивизначено та охарактеризовано за допомогою методів молекулярної біології. Чинність деяких типів ліків легко пояснити без залучення молекулярних мішеней людини. До цих типів ліків відносяться антациди (буфери), які зменшують кислотність у шлунку, формоутворюючі проносні та комплексоутворювачі. Є речовини, механізму дії яких характерна відсутність чіткої хімічної специфічності. Основним прикладом є газоподібні та леткі загальні анестетики, включаючи інертний газ ксенон.

Для цих препаратівМайже неможливо визначити зв'язуючий центр чи одну молекулярну мету. Проте, ймовірно, їх фармакологічні ефекти відбуваються через вплив на компонент мембран (наприклад, потенціал-або ліганд-залежні іонні канали). Цей компонент є молекулярною мішенню для анестетиків.

Фармакодинаміка - розділ клінічної фармакології, що вивчає механізми дії, характер, силу та тривалість фармакологічних ефектів ЛЗ, що використовуються у клінічній практиці.

Шляхи впливу ЛЗ на організм людини

Більшість ЛЗ, зв'язуючись з рецепторами або іншими молекулами-мішенями, утворюють комплекс «ЛЗ-рецептор», при цьому відбувається запуск певних фізіологічних або біохімічних процесів (або їх кількісна зміна) в організмі людини. У такому разі говорять про пряму дію ЛЗ. Структура ЛЗ прямої дії, як правило, аналогічна будові ендогенного медіатора (проте при взаємодії ЛЗ та медіатора з рецептором нерідко реєструють різні ефекти).

Групи лікарських засобів

Для зручності приймемо величину ефекту ендогенного медіатора, що зв'язується з рецептором, що дорівнює одиниці. Існує класифікація ЛЗ, створена з урахуванням даного припущення.

Агоністи - ЛЗ, що зв'язуються з тими самими рецепторами, що й ендогенні медіатори. Агоністи справляють ефект, що дорівнює одиниці (або більше одиниці).

Антагоністи - ЛЗ, що з'єднуються з тими самими рецепторами, що й ендогенні медіатори; не роблять жодної дії (у такому разі говорять про «нульовий ефект»).

Часткові агоністи або агоністи-антагоністи - ЛЗ, що зв'язуються з тими самими рецепторами, що й ендогенні медіатори. Ефект, що реєструється при взаємодії часткового агоніста з рецептором, завжди більший за нуль, але менше одиниці.

Усі природні медіатори – агоністи своїх рецепторів.

Нерідко відзначають опосередковану дію, що полягає у зміні активності молекул-мішеней під впливом ЛЗ (впливає таким чином на різні метаболічні процеси).

Молекули-мішені ЛЗ

ЛЗ, зв'язуючись з молекулою-мішенню, що належить клітині (або розташованої позаклітинно), модифікує її функціональний статус, що призводить до посилення, ослаблення або стабілізації філогенетично детермінованих реакцій організму.

Рецептори.

- Мембранні (рецептори I, II та III типів).

- Внутрішньоклітинні (рецептори IV типу).

Нерецепторні молекули-мішені цитоплазматичної мембрани.

- Цитоплазматичні іонні канали.

- Неспецифічні білки та ліпіди цитоплазматичної мембрани.

Імуноглобулінові молекули-мішені.

Ферменти.

Неорганічні сполуки (наприклад, соляна кислота та метали).

Молекули-мішені мають комплементарність до ендогенних медіаторів і відповідних ЛЗ, що полягає в певному просторовому розташуванні іонних, гідрофобних, нуклеофільних або електрофільних функціональних груп. Багато ЛЗ (антигістамінні препарати I покоління, трициклічні антидепресанти та деякі інші) можуть зв'язуватися з морфологічно близькими, але функціонально відмінними молекуламимішенями.

Види зв'язків лікарських засобів із молекулами-мішенями

Найслабші зв'язки між ЛЗ та молекулою-мішенню - ван-дерваальсові зв'язки, зумовлені дипольними взаємодіями; найчастіше визначають специфічність взаємодії препарату та молекули-мішені. Гідрофобні зв'язки, характерні для ЛЗ стероїдної структури, сильніші. Гідрофобні властивості глюкокортикостероїдних гормонів та ліпідного бислоя плазматичної мембрани дозволяють таким ЛЗ легко проникати через цитоплазматичну та внутрішньоклітинну мембрани всередину клітини та ядра до своїх рецепторів. Ще сильніші водневі зв'язки утворюються між атомами водню та кисню сусідніх молекул. Водневі та вандер-ваальсові зв'язки виникають за наявності комплементарності ЛЗ та молекул-мішеней (наприклад, між агоністом або антагоністом та рецептором). Їхня сила достатня для утворення комплексу ЛЗ-рецептор.

Найбільш сильні зв'язки - іонні та ковалентні. Іонні зв'язки формуються, як правило, між іонами металів та залишками сильних кислот (антациди) при поляризації. При з'єднанні ЛЗ та рецептора виникають незворотні ковалентні зв'язки. Антагоніс-

ти незворотної дії зв'язуються з рецепторами ковалентно. Велике значення має утворення координаційних ковалентних зв'язків. Стабільні хелатні комплекси (наприклад, з'єднання ЛЗ та його антидоту - унітіолу* з дигоксином) - проста модель координаційного ковалентного зв'язку. При формуванні ковалентного зв'язку зазвичай відбувається "вимикання" молекули-мішені. Цим пояснюють формування стійкого фармакологічного ефекту (антиагрегантний ефект ацетилсаліцилової кислоти – результат її незворотної взаємодії з циклооксигеназою тромбоцитів), а також розвиток деяких побічних ефектів (ульцерогенний вплив ацетилсаліцилової кислоти – наслідок утворення нерозривного зв'язку між даною лікарською речовиною).

Нерецепторні молекули-мішені плазматичної мембрани

Препарати, що використовуються для інгаляційного наркозу – приклад ЛЗ, що зв'язуються з нерецепторними молекулами-мішенями плазматичної мембрани. Засоби для інгаляційного наркозу (галотан, енфлуран*) неспецифічно поєднуються з білками (іонними каналами) та ліпідами плазматичної мембрани центральних нейронів. Існує думка, що в результаті такого зв'язування препарати порушують провідність іонних каналів (у тому числі натрієвих), що призводить до збільшення порога потенціалу дії та зменшення частоти його виникнення. Засоби для інгаляційного наркозу, поєднуючись з елементами мембран центральних нейронів, викликають оборотну зміну їх упорядкованої структури. Цей факт підтверджено експериментальними дослідженнями: анестезовані тварини швидко виходять зі стану загального наркозу при поміщенні їх у гіпербаричну камеру, де відбувається відновлення мембранних порушень.

Нерецепторні плазматичні структури (потенціал-залежні натрієві канали) також виконують функції молекул-мішеней місцевих анестетиків. ЛЗ, зв'язуючись з потенціал-залежними натрієвими каналами аксонів і центральних нейронів, блокують канали, і, таким чином, порушують їхню провідність для іонів натрію. Внаслідок цього відбувається порушення деполяризації клітини. Терапевтичні дози місцевих анестетиків блокують провідність периферичних нервів, а їх токсичні кількості пригнічують і центральні нейрони.

У деяких ЛЗ відсутні свої молекули-мішені. Однак, такі препарати виконують функцію субстратів для багатьох метаболічних реакцій. Існує поняття «субстратної дії» ЛЗ:

їх застосовують для заповнення нестачі різних необхідних організму субстратів (наприклад, амінокислоти, вітаміни, вітамінно-мінеральні комплекси та глюкоза).

Рецептори

Рецептори - білкові макромолекули або поліпептиди, нерідко з'єднані з полісахаридними гілками та залишками жирних кислот (глікопротеїни, ліпопротеїни). Кожне ЛЗ можна порівняти з ключем, що підходить до свого замку - специфічного рецептора даної речовини. Однак тільки частина молекули рецептора, звана сайтом зв'язування, є «замковою свердловиною». ЛЗ, з'єднуючись з рецептором, потенціює формування у ньому конформаційних змін, що призводять до функціональних змін інших частин рецепторної молекули.

Типова схема роботи рецепторів включає чотири етапи.

Зв'язування ЛЗ із рецептором, розташованим на клітинній поверхні (або внутрішньоклітинно).

Утворення комплексу ЛЗ-рецептор і, отже, зміна конформації рецептора.

Передача сигналу від комплексу ЛЗ-рецептор до клітини через різні ефекторні системи, що багаторазово підсилюють та інтерпретують цей сигнал.

Клітинна відповідь (швидка та відстрочена).

Виділяють чотири фармакологічно значущі типи рецепторів.

Рецептори – іонні канали.

Рецептори, пов'язані з G-білками.

Рецептори, що мають тирозинкіназну активність.

Внутрішньоклітинні рецептори. Мембранні рецептори

Рецептори І, ІІ і ІІІ типів вбудовані в плазматичну мембрану - трансмембранні білки по відношенню до клітинної мембрани. Рецептори IV типу розташовані внутрішньоклітинно – в ядрі та інших субклітинних структурах. Крім того, виділяють імуноглобулінові рецептори, що представляють глікопротеїнові макромолекули.

Рецептори I типу мають вигляд і будову іонних каналів, мають сайти зв'язування зі специфічним ЛЗ або медіатором, що індукує відкриття іонного каналу, утвореного рецептором. Один із представників I типу рецепторів - N-холінорецептор - глікопротеїн, що складається з п'яти трансмембранних поліпептидних субодиниць. Виділяють чотири види субодиниць - α, β, γ і δ тип. До складу глікопротеїну входять по одній субодиниці β, γ і δ типу і

дві α субодиниці. Трансмембранні поліпептидні субодиниці мають вигляд циліндрів, що пронизують мембрану та оточують вузький канал. Кожен тип субодиниць кодує власний ген (проте гени мають значну гомологію). Ділянки зв'язування ацетилхоліну локалізуються на «позаклітинних кінцях» α-субодиниць. При зв'язуванні ЛЗ із цими ділянками спостерігають конформаційні зміни, що призводять до розширення каналу та полегшення провідності іонів натрію, а отже, до деполяризації клітини.

До I типу рецепторів, крім N-холінорецептора, відносять також ГАМК А-рецептор, гліцинові та глутаматні рецептори.

Рецептори, пов'язані з G-білками (II тип) – найчисленніша група рецепторів, виявлених в організмі людини; виконують важливі функції. З рецепторами II типу зв'язуються більшість нейромедіаторів, гормонів та ЛЗ. До найбільш поширених клітинних рецепторів цього типу відносять вазопресинові та ангіотензинові, α-адренорецептори, β-адренорецептори та м-холінорецептори, опіатні та дофамінові, аденозинові, гістамінові та багато інших рецепторів. Всі перераховані вище рецептори - мішені ЛЗ, що складають великі фармакологічні групи.

Кожен рецептор другого типу являє поліпептидний ланцюг з N-кінцем (розташований у позаклітинному середовищі) та С-кінцем (локалізований у цитоплазмі). При цьому поліпептидний ланцюг рецептора сім разів пронизує плазматичну мембрану клітини (має сім трансмембранних сегментів). Таким чином, структуру рецептора II типу можна порівняти з ниткою, що по черзі прошиває тканину з обох сторін сім разів. Специфічність різних рецепторів другого типу залежить не тільки від амінокислотної послідовності, а й від довжини та співвідношення «петель», що випинаються назовні та всередину клітини.

Рецептори другого типу утворюють комплекси з мембранними G-білками. G-білки складаються з трьох субодиниць: α, β та γ. Після зв'язування рецептора з ЛЗ утворюється комплекс ЛЗ-рецептор. Потім у рецепторі відбуваються конформаційні зміни. G-білок, зв'язуючись однією або двома субодиницями зі своїми «мішенями», активує або пригнічує їх. Аденілатциклаза, фосфоліпаза С, іонні канали, циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ)-фосфодіестераза - мішені G-білка. Як правило, активовані ферменти передають і посилюють сигнал через системи вторинних посередників.

Рецептори з тирозинкіназною активністю

Рецептори з тирозинкіназною активністю (III тип) - рецептори пептидних гормонів, що регулюють ріст, диференціювання та

розвиток. До пептидних гормонів відносять, наприклад, інсулін, епідермальний фактор росту, фактор росту тромбоцитів. Як правило, зв'язування рецептора з гормоном активує тирозинову протеїнкіназу, що становить цитоплазматичну частину (домен) рецептора. Мета протеїнкінази - рецептор, що має здатність до аутофосфорилування. Кожен поліпептидний рецептор має один трансмембранний сегмент (домен).

Однак, як показали дослідження, не тирозинова протеїнкіназа, а гуанілатциклаза, що каталізує утворення вторинного посередника цГМФ, виконує функції цитоплазматичного домену передсердного рецептора натрійуретичного пептиду.

Внутрішньоклітинні рецептори

До внутрішньоклітинних рецепторів (IV тип) відносять рецептори глюкокортикостероїдних та тиреоїдних гормонів, а також рецептори ретиноїдів та вітаміну D. До складу групи внутрішньоклітинних рецепторів входять рецептори, не пов'язані з плазматичною мембраною, локалізовані всередині ядра клітини (це головна відмінність).

Внутрішньоклітинні рецептори являють собою розчинні ДНК-зв'язуючі білки, що регулюють транскрипцію певних генів. Кожен рецептор IV типу складається з трьох доменів - гормон-зв'язуючого, центрального та N-термінального (домен N-кінця молекули рецептора). Ці рецептори якісно та кількісно регулюють рівень транскрипції певного «набору» генів, специфічного для кожного рецептора, а також викликають модифікацію біохімічного та функціонального статусу клітини та її метаболічних процесів.

Ефективні системи рецепторів

Існують різні способи передачі сигналів, що формуються у процесі функціонування рецепторів, клітині. Шлях передачі сигналу залежить від типу рецептора (табл. 2-1).

Головні вторинні посередники – циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), іони кальцію, інозитолтрифосфат та діацилгліцерол.

Імуноглобуліни (імуноглобулінові рецептори)

За допомогою імуноглобулінових рецепторів клітини мають можливість «пізнавати» один одного або антигени. Внаслідок взаємодії рецепторів відбувається адгезія клітини з клітиною або клітини з антигеном. До рецепторів цього типу відносять і антитіла, які вільно циркулюють у позаклітинних рідинах і не пов'язані з клітинними структурами. Антитіла, "маркуючи" антигени для подальшого фагоцитозу, відповідають за розвиток гуморального імунітету.

Таблиця 2-1.Ефективні системи рецепторів

Тип рецептора Приклад рецептора Способи передачі сигналів

До типу імуноглобулінів належать рецептори, що виконують функцію «сигналізації» при формуванні різних видів та фаз імунної відповіді та імунної пам'яті.

Основні представники рецепторів імуноглобулінового типу (суперсімейства).

Антитіла – імуноглобуліни (Ig).

Т-клітинні рецептори.

Глікопротеїни МНС I та МНС II (Major Histocompatibility Complex- Головний комплекс гістосумісності).

Глікопротеїни клітинної адгезії (наприклад, CD2, CD4 та CD8).

Деякі поліпептидні ланцюги комплексу CD3, асоційованого з Т-клітинними рецепторами.

Fc-рецептори розташовані на різних типах лейкоцитів (лімфоцити, макрофаги, нейтрофіли).

Функціональна та морфологічна відособленість імуноглобулінових рецепторів дозволяє виділити їх в окремий тип.

Ферменти

Багато ЛЗ, зв'язуючись з ферментами, оборотно або незворотно інгібують або активують їх. Так, антихолінестеразні засоби посилюють дію ацетилхоліну, блокуючи фермент, що розщеплює - ацетилхолінестеразу. Інгібітори карбоангідрази - група діуретиків, які опосередковано (під впливом карбоангідрази) зменшують реабсорбцію іонів натрію в проксимальних канальцях. НПЗЗ - інгібітори циклооксигенази. Однак ацетилсаліцилова кислота, на відміну від інших НПЗЗ, незворотно блокує циклооксигеназу, ацетилюючи залишки серину (амінокислота) у молекулі ферменту. Існує два покоління інгібіторів моноаміноксидази (МАО). Інгібітори МАО - ЛЗ, що належать до групи антидепресантів. Інгібітори МАО першого покоління (наприклад, фенелзин та ізокарбоксазид) незворотно блокують фермент, що окислює такі моноаміни, як норадреналін* і серотонін (їх недолік виявляють при депресії). Нове покоління інгібіторів МАО (наприклад, мокломемід) оборотно інгібує фермент; при цьому відзначають меншу вираженість побічних ефектів (зокрема, «тирамінового» синдрому).

Неорганічні сполуки

Існують ЛЗ, що спрямовано нейтралізують або зв'язують активні форми різних неорганічних сполук. Так, антациди нейтралізують надлишок соляної кислоти шлункового соку, умінь-

шая її ушкоджує на слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки.

Хелатоутворюючі речовини (комплексони), з'єднуючись із певними металами, утворюють хімічно інертні комплексні сполуки. Цей ефект використовують при лікуванні отруєнь, викликаних прийомом всередину (або інгаляційно) речовин, що містять різні метали (миш'як, свинець, залізо, мідь).

Молекули-мішені, розташовані на чужорідних організмах

Механізми дії антибактеріальних, антипротозойних, антигельмінтозних, протигрибкових та противірусних ЛЗ дуже різноманітні. Прийом антибактеріальних препаратів зазвичай призводить до порушення різних етапів синтезу клітинної стінки бактерій (наприклад, до синтезу дефектних білків або РНК у бактеріальній клітині) або зміни інших механізмів підтримки життєдіяльності мікроорганізму. Пригнічення чи ерадикація збудника інфекції – головна мета лікування.

Механізм бактерицидної дії β-лактамних антибіотиків, глікопептидів та ізоніазиду – блокада різних етапів синтезу клітинної стінки мікроорганізмів. Всі β-лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми та монобактами) мають подібний принцип дії. Пеніциліни виробляють бактерицидний ефект, зв'язуючись із пеніцилінзв'язуючими білками бактерій (виконують функції ферментів на завершальному етапі синтезу основного компонента клітинної стінки бактерій – пептидоглікану). Спільність механізму дії β-лактамних антибіотиків полягає у створенні перешкод для утворення зв'язків між полімерними ланцюгами пептидогліканів за допомогою пентагліцинових містків (частина структури антибактеріальних препаратів нагадує D-аланіл-D-аланін-пептидний ланцюг клітинної стінки бактерій). Глікопептиди (ванкоміцин і тейкопланін) порушують синтез клітинної стінки іншим способом. Так, ванкоміцин має бактерицидну дію, поєднуючись з вільною карбоксильною групою пентапептиду; таким чином, виникає просторова перешкода.

елонгації (подовження) пептидогліканового хвоста. Ізоніазид (протитуберкульозне ЛЗ) інгібує синтез міколевих кислот - структурного компонента мікобактеріальної клітинної стінки.

Механізм бактерицидної дії поліміксинів полягає у порушенні цілісності цитоплазматичної мембрани бактерій.

Аміноглікозиди, тетрацикліни, макроліди та левоміцетин* пригнічують синтез білка бактеріальних клітин. Рибосоми бактерій (50S-субодиниці та 30S-субодиниці) та рибосоми людини (6OS-субодиниці та 40S-субодиниці) мають різну структуру. Цим пояснюють вибірковий вплив названих груп лікарських речовин на мікроорганізми. Аміноглікозиди та тетрацикліни з'єднуються з 30S-субодиницею рибосоми та інгібують зв'язування аміноацилтРНК з А-дільницею цієї тРНК. Крім того, аміноглікозиди порушують процеси зчитування мРНК, блокуючи синтез білка. Левоміцетин * змінює процес транспептидації (перенесення амінокислотного ланцюга, що росте, на рибосомі з Р-ділянки на А-ділянку до новопринесених тРНК амінокислот). Макроліди зв'язуються з 50S-субодиницею рибосоми та інгібують процес транслокації (перенесення амінокислотного ланцюга з А-ділянки на Р-дільницю).

Хінолони та фторхінолони пригнічують ДНК-гірази (топоізомеразу II та топоізомеразу IV) - ферменти, що сприяють скрученню бактеріальної ДНК у спіраль, необхідну для нормального її функціонування.

Сульфаніламіди інгібують дигідроптероатсинтетазу, тим самим блокуючи синтез попередників пуринів і піримідинів (дигідроптерової та дигідрофолієвої кислот), необхідних для побудови ДНК і РНК. Триметоприм пригнічує дигідрофолатредуктазу (спорідненість до бактеріального ферменту дуже високо), порушуючи утворення тетрагідрофолієвої кислоти (попередника пуринів та піримідинів) з дигідрофолієвої. Отже, сульфаніламіди та триметоприм діють у синергізмі, блокуючи різні стадії одного процесу – синтезу пуринів та піримідинів.

5-Нітроімідазоли (метронідазол, тинідазол) мають вибіркову бактерицидну дію щодо бактерій, ферментні системи яких здатні відновлювати нітрогрупу. Активні відновлені форми цих ЛЗ, порушуючи реплікацію ДНК та синтез білка, пригнічують тканинне дихання.

Рифампіцин (протитуберкульозний препарат) специфічно пригнічує синтез РНК.

Протигрибкові та противірусні засоби мають деяку схожість механізмів дії. Похідні імідазолу та тріазолу інгібують синтез ергостеролу - головного структурного компо-

нента грибкової клітинної стінки, а полієнові антибактеріальні препарати (амфотерицин, ністатин) зв'язуються з ним. Флуцитозин (протигрибкова ЛЗ) блокує синтез грибкової ДНК. Багато противірусних ЛЗ (наприклад, ацикловір, ідоксуридін, зидовудин - аналоги нуклеозидів) також пригнічують синтез вірусних ДНК і

N-холінорецептори нервово-м'язових синапсів гельмінтів - молекули-мішені таких протигельмінтних ЛЗ, як пірантел і левамізол. Стимуляція цих рецепторів викликає тотальний спастичний параліч.

Характер, сила та тривалість дії ЛЗ

Тривалість, силу та спосіб взаємодії ЛЗ та молекули-мішені характеризує фармакологічну відповідь (як правило, обумовлений прямою дією препарату, рідше – зміною сполученої системи, і тільки в поодиноких випадках реєструють рефлекторну фармакологічну відповідь).

Основною дією ЛЗ вважають ефект речовини, що використовується при лікуванні цього хворого. Інші фармакологічні ефекти аналізованого ЛЗ називають другорядними (або неосновними). Функціональні порушення, спричинені прийомом препарату, розглядають як небажані реакції (див. розділ 4 «Побічні ефекти лікарських засобів»). Один і той самий ефект в одному випадку може бути основним, а в іншому - другорядним.

Виділяють генералізовану або локальну (місцеву) дії ЛЗ. Місцеві ефекти спостерігають при використанні мазей, присипок або ЛЗ, що приймаються внутрішньо, не всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, або, навпаки, добре всмоктуються, але концентруються в одному органі. У більшості випадків при проникненні ЛЗ у біологічні рідини організму його фармакологічний ефект може сформуватися у будь-якій точці організму.

Здатність багатьох ЛЗ впливати при монотерапії на різні рівні регуляції та процеси клітинного метаболізму одночасно в кількох функціональних системах чи органах доводить поліморфізм їхнього фармакологічного ефекту. З іншого боку, настільки велике різноманіття мішеней всіх рівнях регуляції пояснює однаковий фармакологічний ефект ЛЗ, мають різну хімічну структуру.

Хаотичний рух молекул дозволяє ЛЗ опинитися поблизу певної ділянки (при високому афінітет до рецепторів); при цьому необхідного ефекту досягають навіть за призначенням низьких концентрацій ЛЗ. При збільшенні концентрації молекул ЛЗ,

вони вступають у реакцію з активними центрами інших рецепторів (до яких вони мають менший афінітет); в результаті зростає кількість фармакологічних ефектів, а також зникає їхня селективність. Наприклад, β 1 -адреноблокатори в невеликих дозах інгібують лише β 1 -адренорецептори. Однак при збільшенні дози β 1 -адреноблокаторів їх селективність зникає, при цьому відзначають блокаду всіх β-адренорецепторів. Подібну картину спостерігають і при призначенні β-адреноміметиків. Таким чином, при збільшенні дози ЛЗ поряд з деяким посиленням клінічного ефекту завжди реєструють, і значно збільшення кількості побічних ефектів.

Стан молекули-мішені (як в основній, так і в сполученій системі) необхідно враховувати під час прогнозування та оцінки ефективності дії ЛЗ. Нерідко переважання побічних ефектів над основною дією обумовлено порушенням фізіологічного балансу внаслідок характеру захворювання чи індивідуальних особливостей пацієнта.

Більш того, самі ЛЗ можуть змінювати чутливість молекул-мішеней, варіюючи швидкості їх синтезу або деградації або індукуючи формування різних модифікацій мішеней під дією внутрішньоклітинних факторів, все це призводить до зміни фармакологічної відповіді.

За фармакологічними ефектами ЛЗ можна розділити на дві групи - речовини, що мають специфічну та неспецифічну дію. До ЛЗ неспецифічної дії відносять препарати, що спричиняють розвиток широкого спектру фармакологічних ефектів шляхом впливу на різні системи біологічного забезпечення. У цю групу ЛЗ входять, насамперед, субстратні речовини: вітамінні комплекси, глюкоза та амінокислоти, макроелементи та мікроелементи, а також рослинні адаптогени (наприклад, женьшень та елеутерокок). У зв'язку з відсутністю точних меж, що визначають основний фармакологічний ефект даних ЛЗ, їх призначають велику кількість пацієнтів при різних захворюваннях.

Якщо ЛЗ діє (як агоніст або антагоніст) на рецепторний апарат певних систем, його вплив розглядають як специфічний. До цієї групи ЛЗ відносять антагоністи та агоністи різних підтипів адренорецепторів, холінорецепторів тощо. Органне розташування рецепторів впливає ефект, вироблений препаратами специфічної дії. Тому, незважаючи на специфічність дії даних ЛЗ, реєструють різні фармакологічні відповіді. Так, ацетилхолін викликає скорочення гладких м'язів бронхів, травного тракту, збільшує секрецію слинних залоз. Атропін справляє протилежний ефект. Виборець-

ність чи селективність дії ЛЗ відзначають лише за зміні активності системи лише у певної її частини чи одному органі. Наприклад, пропранолол блокує всі β-адренорецептори симпатоадреналової системи. Атенолол - селективний β 1 -адреноблокатор - блокує тільки β 1 -адренорецептори серця і не впливає на β 2 -адренорецептори бронхів (при використанні невеликих доз). Сальбутамол вибірково стимулює β 2 -адренорецептори бронхів, незначно впливаючи на β 1 -адренорецептори серця.

Вибірковість (селективність) дії ЛЗ – здатність речовини накопичуватися в тканині (залежить від фізико-хімічних властивостей ЛЗ) та виробляти необхідний ефект. Вибірковість обумовлена ​​також спорідненістю до морфологічної ланки, що розглядається (з урахуванням будови клітинної мембрани, особливостей клітинного метаболізму і т.д.). Великі дози селективно діючих ЛЗ найчастіше впливають на всю систему, але викликають фармакологічну відповідь, що відповідає специфічній дії ЛЗ.

Якщо основна маса рецепторів взаємодіє з ЛЗ, то відзначають швидкий настання фармакологічного ефекту та його велику вираженість. Процес відбувається лише за високому афінитеті ЛЗ (його молекула може мати будову, подібне до структури природного агоніста). Активність ЛЗ та тривалість його дії в більшості випадків пропорційні швидкості освіти та дисоціації комплексу з рецептором. При повторному введенні ЛЗ іноді реєструють зниження ефекту (тахіфілаксію), т.к. не всі рецептори позбулися попередньої дози препарату. Зменшення вираженості ефекту відбувається у разі виснаження рецепторів.

Реакції, які реєструються при введенні лікарських засобів

Очікувана фармакологічна відповідь.

Гіперреактивність – підвищена чутливість організму до використовуваного ЛЗ. Наприклад, при сенсибілізації організму пеніцилінами повторне їх введення може призвести до реакції гіперчутливості негайного типу або навіть до розвитку анафілактичного шоку.

Толерантність – зниження чутливості до застосовуваного ЛЗ. Наприклад, при безконтрольному та тривалому прийомі β 2 -адреноміметиків толерантність до них зростає, а фармакологічний ефект зменшується.

Ідіосинкразія – індивідуальна надмірна чутливість (непереносимість) до цього препарату. Наприклад, причиною ідіосинкразіі може бути генетично обумовлене відсутність-

ферментів, що метаболізують цю речовину (див. розділ 7 «Клінічна фармакогенетика»).

Тахіфілаксія - толерантність, що швидко розвивається. До деяких ЛЗ, наприклад до нітратів (при безперервному та тривалому їх застосуванні), толерантність розвивається особливо швидко; при цьому препарат замінюють або збільшують його дозу.

Оцінюючи час дії ЛЗ, необхідно виділяти латентний період, максимальну дію, час утримання ефекту та час післядії.

Час латентного періоду ЛЗ, особливо в ургентних ситуаціях, визначає їх вибір. Так, в одних випадках латентний період становить секунди (сублінгвальна форма нітрогліцерину), в інших – дні та тижні (амінохінолін). Тривалість латентного періоду може бути обумовлена ​​постійним накопиченням ЛЗ (амінохінолін) у місці його дії. Нерідко тривалість латентного періоду залежить від опосередкованого механізму дії (гіпотензивний ефект β-блокаторів).

Час утримання ефекту - об'єктивний фактор, що визначає кратність призначення та тривалість застосування ЛЗ.

Поділяючи ЛЗ за фармакологічними ефектами, необхідно враховувати, що в основі того самого симптому лежать різні механізми дії. Прикладом є гіпотензивний вплив таких ЛЗ, як діуретики, β-адреноблокатори, блокатори повільних кальцієвих каналів (різні механізми дії справляють один і той же клінічний ефект). Цей факт враховують під час виборів ЛЗ чи його комбінації під час проведення індивідуальної фармакотерапії.

Існують фактори, що впливають на швидкість настання ефекту, його силу та тривалість при застосуванні лікарських речовин.

Швидкість, спосіб введення та доза ЛЗ, що взаємодіє з рецептором. Наприклад, внутрішньовенне струменеве введення 40 мг фуросеміду справляє більш швидкий і виражений діуретичний ефект, ніж 20 мг препарату, введеного внутрішньовенно або 40 мг діуретика, прийнятого внутрішньо.

Важкий перебіг захворювання та пов'язані з ним органічні ураження органів та систем. Великий вплив на функціональний стан основних систем мають і вікові аспекти.

Взаємодія використовуваних ЛЗ (див. розділ 5 «Взаємодія лікарських засобів»).

Важливо знати, що застосування деяких ЛЗ виправдано лише за умови початкової патологічної зміни системи чи акцепторів мішені. Так, жарознижувальні ЛЗ (антипіретики) знижують температуру лише за лихоманки.