Фармакокінетика – розділ клінічної фармакології, що вивчає шляхи введення, біотрансформацію, зв'язок з білками крові, розподіл та виведення лікарських засобів (JIC).
Один із основних показників, що визначають фармакологічний ефект, - концентрація ЛЗ у ділянці рецептора, проте в умовах цілісного організму встановити її неможливо. Експериментально доведено, що у більшості випадків є кореляція між концентрацією препарату в крові та його вмістом в інших біологічних рідинах та тканинах (рис. 1-1).
Тому для визначення фармакокінетичних параметрів ЛЗ вивчають його вміст у крові. Щоб отримати відповідні уявлення про надходження препарату в кров та виведення його з організму, визначають вміст ЛЗ у плазмі протягом тривалого часу, використовуючи методи рідинної або газорідинної хроматографії, радіоімунний та імуноферментний аналізи, спектрофотометричний метод. З отриманих даних будують графік (фармакокинетическую криву), відзначаючи на осі абсцис час дослідження, але в осі ординат - концентрацію ЛС у плазмі крові.
У зв'язку зі складністю опису деталей процесу розподілу ЛЗ у всіх органах і тканинах, організм умовно представляють у вигляді однієї або декількох ізольованих проникною мембраною частин (камер), в яких ЛЗ розподіляється. Цей вид моделювання називають камерним. За центральну камеру зазвичай приймають кров і органи, що добре постачаються (серце, легені, печінка, нирки, ендокринні залози), за периферичну - менш інтенсивно кровопостачальні органи і тканини (м'язи, шкіру, жирову тканину). У цих камерах ЛС розподіляється з різною швидкістю: швидше - у центральній, повільніше - у периферичній. До найпростіших відносять однокамерну модель, коли припускають, що після введення препарату його концентрація зменшується за моноекспоненціальним законом. Відповідно до законів лінійної кінетики швидкість зміни кількості препарату в камері пропорційна його кількості в цій камері.
Здається обсяг розподілу (V d) - гіпотетичний обсяг рідини організму, необхідний для рівномірного розподілу всієї кількості ЛЗ (введеної дози) в концентрації, аналогічної такої в плазмі крові. Цей показник вимірюють л/кг. При внутрішньовенному введенні обсяг розподілу дорівнює відношенню дози ЛЗ до початкової концентрації в крові.
Високі значення обсягу розподілу свідчать, що JIC активно проникає в біологічні рідини і тканини. При цьому якщо JIC активно зв'язується, наприклад, жировою тканиною, його концентрація в крові може миттєво стати дуже низькою, а обсяг розподілу досягне декількох сотень літрів, перевищивши реальний обсяг рідин організму. Тому цей показник і називають об'ємом розподілу, що здається.
Обсяг розподілу залежить від різних факторів.
· Фізико-хімічні властивості ЛС (молекулярна маса, ступінь іонізації та полярності, розчинність у воді та жирах) впливають на його проходження через мембрани.
· Фізіологічні чинники (вік, стать, загальна кількість жирової тканини в організмі). Наприклад, у людей похилого віку і новонароджених V d знижений.
· Патологічні стани, особливо захворювання печінки, нирок, серцево-судинної системи (ССС).
Максимальна концентрація (С мах) та час настання максимальної концентрації (Т мах). При надходженні ЛЗ у системний кровотік (у разі позасудинного введення) його концентрація поступово зростає, досягаючи значення (З мах) у момент Т мах, а потім починає знижуватися.
Якщо процес абсорбції має лінійний характер (швидкість процесу прямо пропорційна кількості ЛЗ у системі), швидкість цього процесу характеризується константою абсорбції (k abs), що вимірюється в годинах і розраховується через період напіввсмоктування (T 1/2) - час, протягом якого всмоктується. /2 введеної дози препарату.
Біодоступність (F) - частина дози ЛЗ (в%), що досягла системного кровотоку після позасудинного введення (у цьому випадку не вся кількість препарату досягає системного кровотоку).
Абсолютну біодоступність визначають співвідношенням значень площі під кінетичною кривою (area under curve, AUC) при позасудинному та внутрішньовенному введенні препарату.
Біоеквівалентність (відносна біодоступність) - співвідношення кількості ЛЗ, що надійшов до системного кровообігу при застосуванні його у різних лікарських формах або лікарських препаратах, що випускаються різними фірмами. Якщо порівнювані ЛЗ аналогічні (діюча речовина, доза, лікарська форма), але виготовлені різними виробниками, їх називають дженериками, і в цьому випадку необхідне дослідження їхньої біоеквівалентності. Два лікарські препарати біоеквівалентні, якщо вони забезпечують однакову біодоступність ЛЗ.
Константа швидкості елімінації (к е) - відсоток зниження концентрації речовини у крові за одиницю часу (відбиває частку препарату, виведену з організму за одиницю часу). Елімінація складається з процесів біотрансформації та екскреції. Константа швидкості елімінації характеризує елімінацію у межах однокамерної моделі при лінійному характері процесу виведення.
Період напіввиведення (Т 1/2) - час, необхідний зниження концентрації препарату у крові на 50% внаслідок елімінації. У межах лінійної моделі Т 1/2 розраховують за такою формулою:
Р 1/2 =0, 693/*.
Практично за один Т 1/2 з організму виводиться 50% JIC, за два періоди – 75%, за 3 періоди – приблизно 90% тощо.
Залежність між Т 1/2 і е1 важлива для добору режиму дозування і особливо визначення інтервалу між дозами.
Кліренс (CI) - обсяг плазми або крові, що повністю звільняється від J1C в одиницю часу. Цей показник кількісно характеризує виведення препарату та виявляється у мл/хв або л/год. У рамках лінійної моделі кліренс розраховують за такою формулою:
Cl = V d -k el = D/AUC,
де С/ - кліренс, V d - обсяг розподілу, К е1 - константа швидкості елімінації, D - доза, AUC - площа під кінетичною кривою.
Загальний кліренс є сумою ниркового та печінкового кліренсів (бо ці органи служать основними шляхами виведення ЛЗ). (Інші шляхи виведення або позапечінковий метаболізм при розрахунку загального кліренсу зазвичай не враховують.)
Печінковий кліренс характеризує біотрансформацію ЛС у печінці (метаболічний кліренс) та виведення з жовчю (жовчний кліренс).
Нирковий кліренс відбиває виведення препарату із сечею. Наприклад, нирковий кліренс циметидину становить приблизно 600 мл/хв, метаболічний - 200 мл/хв, жовчний - 10 мл/хв, тому загальний кліренс дорівнює 810 мл/хв.
Основні фізіологічні фактори, що визначають кліренс, - функціональний стан основних фізіологічних систем організму, об'єм крові, що притікає, і швидкість кровотоку в органі. Печінковий кліренс залежить від швидкості печінкового кровотоку або функціональної здатності метаболізуючих ферментів. Наприклад, кліренс лідокаїну, що інтенсивно метаболізується печінковими ферментами, залежить перш за все від швидкості його доставки до печінки (тобто від об'єму крові, що припливає і швидкості кровотоку), тому, наприклад, при застійній серцевій недостатності він знижений. Кліренс фенотіазинів залежить в основному від активності метаболізуючих ферментів, тому при ураженні гепатоцитів кліренс препаратів цієї групи різко знижується, внаслідок чого концентрація їх у крові значно зростає.
Рівноважна (або стаціонарна) концентрація (C ss) - концентрація, досягнута при стані, коли в кожному інтервалі між прийомом чергових доз кількість всмоктується ЛЗ дорівнює кількості, що елімінується [т. е. при стаціонарному (steady state), або рівноважному стані]. Т. е. якщо ЛС вводять у постійній дозі через фіксовані інтервали часу, тривалість яких менше часу елімінації, його концентрація в крові зростає, а потім коливається в межах середньої величини між максимальними та мінімальними значеннями.
При досягненні C ss проявляється у повному обсязі клінічний ефект ЛЗ. Чим менше Т 1/2 ЛС, тим швидше досягається і тим вираженішими будуть її коливання. Наприклад, Т 1/2 новокаїнаміду дорівнює 2-3 год, і при призначенні через кожні 6 год його C ss характеризується великим розкидом значень. Тому для попередження та зменшення коливань C ss у крові все більшого поширення набувають лікарські форми із уповільненим вивільненням активної речовини.
На практиці C s речовини можна обчислити за його концентрацією у крові після одноразового введення:
з _ 1, 44 F D - Т і 2 V d -t
де F – біодоступність, D – доза, Т 1/2 – період напіввиведення, V d – обсяг розподілу, t – інтервал часу між прийомами.
У клінічній практиці фармакокінетичні параметри використовують, зокрема, для розрахунку доз препаратів, що призначаються.
Для розрахунку навантажувальної дози, необхідної для досягнення необхідної ефективної концентрації JIC у крові, використовують обсяг розподілу:
де D Haep - навантажувальна доза, V D - обсяг розподілу, С - концентрація JIC в плазмі крові.
Для розрахунку підтримуючої дози, тобто дози, необхідної для підтримки потрібної концентрації J1C у крові, використовують значення кліренсу:
Під ss, де D nod – підтримуюча доза, С – загальний кліренс, С м – рівноважна концентрація.
| Таблиця 1-1. Клінічне значення основних фармакокінетичних параметрів |
Клінічне значення основних фармакокінетичних параметрів наведено у табл. 1-1.
До основних фармакокінетичних процесів відносять всмоктування, метаболізм (біотрансформацію), розподіл та виведення JIC.
Всмоктування лікарських засобів
Всмоктування (абсорбція) - процес надходження ЛЗ з місця введення в кровоносну та/або лімфатичну систему. Всмоктування залежить від шляху введення, розчинності ЛЗ у тканинах у місці введення та кровотоку в цих тканинах, лікарської форми та фізико-хімічних властивостей ЛЗ.
Від шляху введення ЛЗ залежать швидкість розвитку, вираженість і тривалість ефекту, а окремих випадках і характер дії ЛЗ. Виділяють ентеральні [через шлунково-кишковий тракт (ЖКТ)] та парентеральні (минаючи ШКТ) шляхи введення, всмоктування при яких розрізняються (при внутрішньовенному та внутрішньоартеріальному введенні ЛЗ відразу і повністю потрапляє в загальний кровотік).
Всмоктування при пероральному введенні
Найбільш поширений і доступний шлях введення ЛЗ – через рот (пероральний).
Механізми всмоктування
При ентеральному введенні всмоктування реалізується за допомогою пасивної дифузії, активного транспорту, фільтрації через пори та піноцитозу (рис. 1-2). При всмоктуванні ЛЗ зазвичай переважає один із перерахованих механізмів залежно від шляху введення та фізико-хімічних властивостей ЛЗ. Так, у ротовій порожнині, шлунку,
товстої та прямої кишок, а також з поверхні шкіри всмоктування відбувається в основному шляхом пасивної дифузії та меншою мірою - фільтрації.
Пасивна дифузія - найпоширеніший механізм всмоктування ЛЗ. Він не вимагає витрат енергії, кількість речовини, що всмокталася, прямо пропорційна градієнту концентрації та коефіцієнту розподілу в середовищах «ліпіди-вода». Жиророзчинні ЛС всмоктуються швидше за водорозчинні, між двома JIC подібного хімічного складу відсутня конкуренція за всмоктування. При всмоктуванні ЛЗ спочатку проникає у рідину на поверхні клітинної мембрани, потім розчиняється у її ліпідному шарі і, нарешті, проникає у водну фазу на внутрішній стороні мембрани. Всмоктування ЛЗ залежить від його фізико-хімічних властивостей, особливо ступеня іонізації у просвіті шлунково-кишкового тракту. Дифузії піддаються електроліти, що перебувають у недисоційованому стані. Розчинність та ступінь іонізації ЛС визначаються рН вмісту шлунка та кишечника. При зниженні рН краще всмоктуються слабкі кислоти (у кислому середовищі вони перебувають у менш іонізованому стані), а підвищення рН полегшує всмоктування слабких основ та затримує всмоктування слабких кислот. Теоретично кислоти краще всмоктуються в шлунку (при низькому значенні рН шлункового сдержавного вони перебувають у менш іонізованому стані), ніж у кишечнику, проте короткий термін їх перебування в шлунку і обмежена порівняно з кишечником площа поверхні, що абсорбує, практично усувають значення фактора рН. Необхідно підкреслити, що ЛС шляхом пасивної дифузії добре всмоктуються не тільки в тонкій, а й у товстій, і прямій кишках, що є основою для розробки багатьох JIC із уповільненим виділенням діючої речовини, а також введення ЛЗ ректальним шляхом.
Активний транспорт передбачає енергетичні витрати для переміщення ЛЗ через клітинну мембрану, часто проти концентрації градієнта. Цей механізм високоспецифічний і характерний для всмоктування природних речовин (наприклад, амінокислот, Сахаров та деяких вітамінів), а також структурна схожість ЛЗ, що мають з ними (наприклад, метилдопи). Ступінь всмоктування ЛЗ залежить від дози препарату, оскільки можливий феномен «насичення білків-переносників».
Фільтрування через пори. Раніше вважали, що цим шляхом можуть всмоктуватись лише ЛЗ з молекулярною масою менше 100 Так, проте останні дослідження свідчать про його більше значення.
Піноцитоз - всмоктування, що полягає у поглинанні частинок речовини клітинною мембраною. Цей механізм не має великого значення у всмоктуванні ЛЗ.
Чинники, що впливають на всмоктування
Всмоктування ЛЗ залежить від фізико-хімічних властивостей ЛЗ та лікарської форми, стану ШКТ пацієнта, взаємодії ЛЗ із вмістом шлунка та кишечника, параметрів фармакокінетики ЛЗ.
Фізико-хімічні властивості ЛЗ та лікарської форми:
Тривалість розщеплення таблетки чи капсули;
Час розчинення у вмісті шлунка та кишечника;
Присутність ексципієнтів (висушуючих речовин) у таблетці або капсулі;
Стабільність у ШКТ;
Фізико-хімічні властивості ЛЗ (жиророзчинність, гідрофільність, РК а).
Стан ШКТ пацієнта:
РН вмісту ШКТ;
Швидкість випорожнення шлунка;
Час проходження ЛЗ по тонкій кишці;
Наявність захворювань ШКТ;
Інтенсивність кровопостачання ШКТ;
Активність ферментів.
Взаємодія ЛЗ із вмістом шлунка та кишечника:
Взаємодія з іншими ЛЗ;
Взаємодія із їжею.
Фармакокінетичні характеристики препарату:
Метаболізм у стінці кишечника;
Метаболізм під впливом кишкової мікрофлори.
Форма випуску ЛЗ може визначати його розчинність та подальше всмоктування. Присутність ексципієнтів (висушуючих речовин), які раніше вважалися інертними, також може змінити всмоктування препарату. Наприклад, бентоніт – компонент деяких гранульованих форм парааміносаліцилової кислоти – може адсорбувати рифампіцин та погіршувати його всмоктування при комбінованому застосуванні.
Швидкість випорожнення шлунка визначає швидкість попадання ЛЗ у тонку кишку, де всмоктується більшість ЛЗ. Зазвичай ЛЗ, що уповільнюють випорожнення шлунка, сприяють зниженню швидкості всмоктування більшості ЛЗ. Однак всмоктування деяких ЛЗ, наприклад, погано розчинних або нерівномірно всмоктуються, може збільшитися при уповільненні випорожнення шлунка або перистальтики тонкої кишки.
Погіршення всмоктування деяких ЛЗ може бути результатом синдрому недостатності всмоктування (мальабсорбції), обумовленим порушенням всмоктування через слизову оболонку тонкої кишки однієї чи кількох поживних речовин із подальшим порушенням обмінних процесів. Виділяють первинний (спадково обумовлений) та вторинний (набутий) синдроми мальабсорбції. Вплив патології ШКТ на всмоктування JIC наведено у табл. 1-2.
Таблиця 1-2. Вплив захворювань та патологічних станів ШКТ на всмоктування лікарських засобів
|
На всмоктування ЛЗ можуть впливати інші ЛЗ, а також харчові продукти (див. розділ «Взаємодія лікарських засобів»).
Вплив лікарських засобів на всмоктування харчових речовин (нутрієнтів)
Багато ЛЗ можуть погіршувати всмоктування нутрієнтів (білків, жирів, вуглеводів, вітамінів, мікроелементів та ін.), Приводять при тривалому застосуванні до їх дефіциту (табл. 1-3).
Деякі ЛЗ (наприклад, бігуаніди, акарбоза) зменшують всмоктування вуглеводів. Бігуаніди також посилюють утилізацію глюкози в периферичних тканинах, пригнічують глюконеогенез у печінці та знижують підвищений вміст інсуліну у хворих на цукровий діабет II типу та страждають на ожиріння. Акарбоза пригнічує а-глюкозидази кишечника і знижує ферментативне розкладання ді
Таблиця 1-3. Вплив лікарських засобів на всмоктування харчових речовин (нутрієнтів)
|
оліго- та полісахаридів до моносахаридів, тим самим зменшуючи всмоктування глюкози з кишечника та післяобідню гіперглікемію. Акарбоза знижує абсорбцію більшості вуглеводів, наприклад, крохмалю, мальтози, сахарози, при цьому сам препарат не всмоктується.
Існують ЛС, що зменшує всмоктування жирів, наприклад, орлістат - специфічний інгібітор шлунково-кишкових ліпаз. Він утворює ковалентний зв'язок з активною сериновою ділянкою шлункової та панкреатичної ліпази. Інактивований фермент втрачає здатність розщеплювати жири їжі, що надходять у формі тригліцеридів (ТГ). Нерозщеплені ТГ не всмоктуються.
Пероральні системи доставки лікарських засобів із контрольованою швидкістю вивільнення
Деякі ЛЗ з коротким Т 2 (наприклад, прокаїнамід) для підтримки стійкої концентрації в крові необхідно приймати через короткі інтервали часу. При пероральному прийомі інших J1C (наприклад, індометацину, карбамазепіну) активна речовина швидко вивільняється у шлунково-кишковому тракті і, отже, швидко досягається його висока концентрація в плазмі, що може спричинити небажані лікарські реакції. Основне вирішення цих проблем – розробка лікарських форм із уповільненим вивільненням активної речовини.
Основою системи служить напівпроникна мембрана, що оточує осмотично активну серцевину ЛС. У кожній капсулі із застосуванням лазерних технологій просвердлено по одному отвору. Після попадання капсули у ШКТ вода з тонкої кишки через напівпроникну мембрану надходить у ядро капсули, розчиняючи ЛЗ на його поверхні. Таким чином, усередині пристрою створюється стабільний осмотичний тиск, що виштовхує через отвір розчин ЛС назовні. Швидкість доставки ЛЗ головним чином регулюється розміром отвору. Швидкість вивільнення залишається постійною до розчинення вмісту капсули, а потім, у міру зменшення концентрації ЛС в ядрі, вона поступово буде знижуватися. Вперше цю систему почали широко використовувати у пролонгованих лікарських формах індометацину, потім – (3-адреноблокатори).
Розроблено різні системи контрольованого вивільнення ЛЗ. Їхнє призначення таке:
надходження в організм оптимальної кількості ЛЗ;
забезпечення хорошого контролю прийнятною для пацієнта лікарської терапії.
Розроблено системи контрольованого вивільнення гормональних контрацептивів (підшкірні імплантати), з яких необхідна кількість гормону вивільняється з відносною постійною швидкістю протягом декількох років.
Всмоктування із порожнини рота та носа
Буккальне та сублінгвальне застосування ЛС сприяють його швидкому всмоктуванню, при цьому відсутня ефект «першого проходження» (відзначається при всмоктуванні ряду препаратів тонкої кишки). До недоліків цих шляхів введення відносять неприємний смак препарату та необхідність тримати його в роті, не розжовуючи та не ковтаючи. Сублінгвально традиційно застосовують нітрати, проте часто - та інші препарати, наприклад, каптоприл, пентазоцин. При сублінгвальному застосуванні бупренорфіну і морфіну аналгезуюча дія розвивається швидше, ніж при пероральному прийомі у тій же дозі.
Крива – залежність концентрації ЛЗ у плазмі крові від часу після введення ЛЗ.
Максимальна концентрація – характеризує ефективність та безпеку ЛЗ, її значення не повинно виходити за межі терапевтичного діапазону.
Кінетика першого ряду – швидкість елімінації ЛЗ пропорційна його концентрації (що вище концентрація. Тим швидше виведення)
Кінетика другого ряду – швидкість елімінації не залежить від концентрації (НПЗЗ у високих жозах)
Контроль концентрації ЛЗ потрібен:
Коли ефективність ЛЗ важко оцінити клінічно (профілактика епілепсій)
Коли важко оцінити клінічну та небажану дію одного і того ж препарату (дигоксин призначений для аритмій, сам може викликати аритмію)
За наявності препарату потенційно небезпечних побічних ефектів.
При отруєннях та передозуванні
При порушеннях пов'язаних з метаболізмом або елімінацією (ХНН)
144 – 147. Перелічіть основні фармакокінетичні параметри. Загальний кліренс: визначення факторів, що впливають на параметр, значення для оптимізації фармакотерапії.
Загальний кліренс – об'єм плазми чи крові, що повністю очищається від препарату за одиницю часу.
Об'єм розподілу – гіпотетичний об'єм рідини орагнізму для рівномірного розподілу всієї введеної дози ЛЗ у концентрації, аналогічної концентрації у плазмі крові. Якщо значення високі, значить препарат максимально проникає у біологічні рідини та тканини. Молекулярна маса ЛЗ, його розчинність у воді, вік, стать, вагітність впливають на обсяг розподілу.
Період напіввиведення – час, за який концентрація ЛЗ в організмі зменшується вдвічі.
Рівноважна концентрація - стан коли надходження ЛЗ в організм одно його елімінації. Для досягнення цього потрібно приблизно 5 періодів напіввиведення.
Біодоступність – вказує яка частина (%) ЛЗ досягає системного кровотоку.
Біоеквівалентність – ступінь подібності аналога препарату до оригінального препарату.
Метаболізм І фази – зміна структури ЛЗ шляхом його окислення, гідролізу тощо. Направлений на досягнення активності ЛЗ
Шляхи запровадження лікарських засобів. Чинники, що впливають вибір шляхів введення. приклади.
I. Ентеральне введення
Переваги у простоті та зручностей. АБ призначають до їжі, оскільки абсорбція багатьох їх залежить від їжі. Нестероїдні протизапальні засоби після їжі, тому подразнюють слизову оболонку шлунка. Недоліки заклюються в тому, що абсорбція багатьох ЛЗ залежить від стану шлунково-кишкового тракту, деякі ЛЗ(інсулін) руйнуються в шлунку, деякі ЛЗ(НПЗП) негативно впливають на шлунок та кишечник.
2. Сублінгвально
Дія ЛЗ починається швидко. Швидкість всмоктування не залежить від їди. Наприклад нітрогліцерин.
3. Ректальний
Використовують для препаратів із високим метаболізмом. Призначають ЛЗ, що подразнюють слизову оболонку шлунка (НПЗП).
ІІ. Парентеральне введення
1. Внутрішньосудинна (зазвичай внутрішньовенно)
Забезпечує швидке створення високої концентарції. Таким шляхом можна призначати ЛЗ, що руйнуються в шлунково-кишковому тракті (інсулін), подразнюють шлунково-кишковий тракт або не всмоктуються в ньому (аміноглікозиди). До недоліків відносять різні технічні складності, ризик розвитку інфекцій у місці ін'єкції.
2. Внутрішньом'язове введення
Всмоктування у кров займає 10-30 хв. Принципових переваг немає
3. Підшкірно
Можна вводити інсулін чи гепарин.
4. Інгаляційно
Препарати для лікування легень та бронхів
5. Ендотрахеально
У реанімаційній практиці.
Абсорбція лікарських засобів: визначення, механізми. Чинники, що впливають на абсорбцію при парентеральному введенні лікарських засобів. приклади.
Абсорбція (всмоктування) - процес надходження ЛЗ з місця введення в кровенусну та/або лімфатичну систему. ЛЗ здатні долати клітинні оболонки, не порушую їхньої цілісності, за допомогою низки механізмів: пасивна дифузія, активний транспорт, фільтрація, піноцитоз.
Для абсорбції ЛЗ в організмі мають значення розчинність, хімічна структура та молекулярна маса ЛЗ. Розчинність у воді збільшується за наявності у ЛЗ спиртової групи. Швидкість всмоктування ЛЗ після внутрішньом'язової ін'єкції залежить також від інтенсивності кровообігу в місці ін'єкції.
Чинники, що впливають всмоктування лікарських засобів при пероральному прийомі. приклади.
Моторика ШКТ. PH вмісту шлунка.
Приймання їжі. Наприклад, всмоктування пеніцилінів після їди сповільнюється, а всмоктування метопрололу, навпаки, прискорюється.
Лікарська форма. Найкраще всмоктуються розчини, суспензії, капсули, прості таблетки.
Розподіл лікарських засобів у організмі. Чинники, що впливають розподіл. приклади.
Розчинність у ліпідах
Ступінь зв'язування з білками плазма крові
Інтенсивність регіонарного кровотоку
Наявність біологічних бар'єрів (гематоенфалічний бар'єр, гістогематичний, плазматичні мембрани, стінка капілярів)
Зв'язування лікарських засобів із білками крові. Чинники, що впливають на зв'язування. приклади.
Білки: альбуміни, ліпопроетини, кислий а-глікопротеїн, y-глобуліни.
Літній вік, прийом їжі з високим вмістом жиру, захворювання нирок і печінки.
Метаболізм лікарських засобів. Реакція біотрансформації. Чинники, що впливають на метаболізм. приклади.
Біологічна роль цього процесу полягає у створенні субстрату, зручного для подальшої утилізації іди у прискоренні виведення з організму.
Метаболізм I фази – зміна структури ЛЗ шляхом його окислення, відновлення чи гідролізу тощо. Направлений на досягнення активності ЛЗ
Метаболізм II фази – зв'язування молекул ЛЗ. Наприклад, метилювання, ацетилювання. Направлений виведення ЛЗ.
На біотрансформацію впливають: вік, стать, характер харчування, супутні захворювання, фактори довкілля. Найбільш значущі для біотрансформації органи – печінка та кишечник.
Пресистемна елімінація лікарських засобів. Приклади значення для оптимізації фармакотерапії.
Це процеси біотрансформації до надходження ЛЗ у системний кровотік. Якщо в результаті активного пресистемного метаболізму утворюються речовини з меншою фармакологічною активністю, ніж вихідне ЛЗ, то краще парентеральне введення.
Приклад ЛЗ з високим пресистемним метаболізмом – нітрогліцерин, який активний при сублінгвальному прийомі та внутрішньовенному введенні, але при прийомі внутрішньо повністю втрачає свою дію.
Екскреція лікарських засобів із організму: основні шляхи, механізми. Чинники, що впливають на екскрецію лікарських засобів нирками. Приклади значення для оптимізації фармакотерапії.
Більшість ЛЗ виводяться з організму нирками, меншою мірою – легкими через потові залози, слинні залози, з грудним молоком, печінку.
Виведення ЛЗ відбувається за допомогою клубочкової фільтрації, пасивної реабсорбції в канальцях.
Фармакологічні ефекти лікарських засобів. Концепція афінітету. Агоністи, антагоністи, часткові агоністи рецепторів, антагоністи із власною активністю. Препарати, які мають неспецифічну, специфічну, селективну дію. приклади.
1. Фізіологічні ефекти – зміна артеріального тиску, ЧСС.
2. Біохімічні – підвищення рівня ферментів у крові
Афінітет - міцність зв'язування речовини з рецепторами.
Внутрішня активність – здатність речовини після взаємодії з рецепторами викликати фізіологічні чи біохімічні реакції, відповідні функціональної значимості цих рецепторів.
Агоністи – речовини, що володіють як афінітетом, так і внутрішньою активністю. Препарати із вираженою внутрішньою активністю – повні агоністи, а менш вираженою активністю – часткові.
Антагоністи – речовини, що мають афінітет і не мають внутрішньої активності.
Препарати, що надають неспецифічнеДію викликають широкий спектр фармакологічних ефектів. До цієї групи належать, наприклад, вітаміни, глюкоза, амінокислоти. Вони мають широкі показання до застосування.
Якщо ЛЗ впливає як агоніст або антагоніст на рецептори певних систем, його дія називає специфічним.
Селективність проявляється у разі, якщо ЛЗ змінюють активність однієї з компонентів систем. Наприклад, пропранолол блокує всі В-адренорецептори, а атенолол – лише В1.
157. Мінімальна терапевтична концентрація, терапевтичний діапазон, терапевтична широта, середня терапевтична концентрація, терапевтичний індекс лікарського засобу: визначення, значення для оптимізації фармакотерапії.
Мінімальна терапевтична концентрація - концентрація препарату в крові, що викликає ефект, що дорівнює 50% максимального.
Терапевтичний діапазон – інтервал концентрацій від мінімальної терапевтичної до появи перших ознак побічних дій.
Терапевтична широта – відношення верхньої межі терапевтичного діапазону до нижньої
Середня терапевтична концентрація – проміжна концентрація терапевтичного діапазону.
Терапевтичний індекс - показник, що відображає відношення середньої летальної дози до середньої терапевтичної.
Подробиці
Загальна фармакологія Фармакокінетика
Фармакокінетика- Розділ фармакології, присвячений вивченню кінетичних закономірностей розподілу лікарських речовин. Вивчає вивільнення лікарських речовин, всмоктування, розподіл, депонування, перетворення та виділення лікарських речовин.
Шляхи введення лікарських засобів
Від шляху введення залежить швидкість розвитку ефекту, його вираженість і тривалість. В окремих випадках шлях запровадження визначає характер дії речовин.
Розрізняють:
1) ентеральні шляхи введення (через травний тракт)
При цих шляхах введення речовини добре всмоктуються переважно шляхом пасивної дифузії через мембрану. Тому добре всмоктуються ліпофільні неполярні сполуки і погано гідрофільні полярні.
Під мову (сублінгвально)
Всмоктування відбувається дуже швидко, речовини потрапляють у кров, минаючи печінку. Однак, поверхня, що всмоктує, невелика, і таким шляхом можна вводити тільки високоактивні речовини, що призначаються в малих дозах.
Приклад: таблетки нітрогліцерину, що містять 0,0005 г нітрогліцерину. Дія настає через 1-2 хв.
Через рот (per os)
Лікарські речовини просто ковтають. Всмоктування відбувається частково зі шлунка, але здебільшого – з тонкого кишечника (цьому сприяють значна всмоктувальна поверхня кишечника та її інтенсивне кровопостачання). Основним механізмом всмоктування у кишечнику є пасивна дифузія. Всмоктування тонкої кишки відбувається відносно повільно. Воно залежить від моторики кишечника, рН середовища, кількості та якості вмісту кишечника.
З тонкого кишечника речовина через систему ворітної вени печінки потрапляє до печінки і тільки потім – до загального кровообігу.
Абсорбція речовин регулюється також спеціальним мембранним транспортером – Р-глікопротеїном. Він сприяє виведенню речовин у просвіт кишечника та перешкоджає їх абсорбції. Відомі інгібітори цієї речовини – циклоспорин А, хінідин, верапаміл, ітракназол тощо.
Слід пам'ятати, що деякі лікарські речовини недоцільно призначати внутрішньо, оскільки вони руйнуються в шлунково-кишковому тракті під дією шлункового соку та ферментів. У такому випадку (або якщо препарат має подразнюючу дію на слизову оболонку шлунка), його призначають у капсулах або драже, які розчиняються тільки в тонкому кишечнику.
Ректально (per rectum)
Значна частина речовини (близько 50%) надходить у кровотік, минаючи печінку. Крім того, при цьому шляхи введення речовина не піддається впливу ферментів ШКТ. Всмоктування відбувається шляхом простої дифузії. Ректально речовини призначають як супозиторіїв чи клізм.
Лікарські речовини, що мають структуру білків, жирів та полісахаридів, у товстій кишці не всмоктуються.
Також застосовують подібний шлях запровадження і місцевого впливу.
2) парентеральні шляхи введення
Введення речовин, минаючи травний тракт.
Підшкірний
Речовини можуть всмоктуватись шляхом пасивної дифузії та фільтрації через міжклітинні проміжки. Таким орбазом, під шкіру можна вводити і неполярні ліпофільні, і гідрофільні полярні речовини.
Зазвичай підшкірно розчини вводять лікарських речовин. Іноді – масляні розчини чи суспензії.
Внутрішньом'язове
Речовини всмоктуються так само, як і при підшкірному введенні, але швидше, оскільки васкуляризація скелетних м'язів більш виражена в порівнянні з підшкірно-жировою клітковиною.
У м'язи не можна вводити гіпертонічні розчини, які подразнюють речовини.
У той же час в м'язи вводять масляні розчини, суспензії, для того, щоб створити депо препарату, при якому лікарська речовина може довго всмоктуватися в кров.
внутрішньовенно
Лікарська речовина відразу потрапляє у кров, тому її дія розвивається дуже швидко – за 1-2 хвилини. Щоб не створювати занадто високу концентрацію речовини в крові, її зазвичай розводять в 10-20 мл ізотонічного розчину натрію хлориду і вводять повільно, протягом декількох хвилин.
У вену не можна вводити масляні розчини, зважи через небезпеку закупорки судин!
Внутрішньоартеріально
Дозволяє створити в ділянці, що кровопостачається даною артерією, високу концентрацію речовини. Таким шляхом іноді вводять протипухлинні препарати. Для зменшення загальнотоксичної дії може бути штучно утруднений відтік крові шляхом накладання джгута.
Інтрастернальний
Зазвичай використовують за технічної неможливості внутрішньовенного введення. Ліки вводять у губчасту речовину грудини. Метод використовується для дітей та людей похилого віку.
Внутрішньочеревний
Рідко використовують, як правило, на операціях. Дія настає дуже швидко, оскільки більшість ліків добре всмоктується через листки очеревини.
Інгаляційно
Введення лікарських засобів шляхом вдихання. Так вводять газоподібні речовини, пари летких рідин, аерозолі.
Легкі добре кровопостачаються, тому всмоктування відбувається дуже швидко.
Трансдермально
За потреби тривалої дії високоліпофільних лікарських речовин, які легко проникають через неушкоджену шкіру.
Інтраназально
Для введення в порожнину носа у вигляді крапель або спрею з розрахунку на місцеву або резорбтивну дію.
Проникнення лікарських речовин через мембрану. Ліпофільні неполярні речовини. Гідрофільні полярні речовини.
Основні способи проникнення пасивна дифузія, активний транспорт, полегшена дифузія, піноцитоз.
Плазматична мембрана складається в основному з ліпідів, а це означає, що проникати шляхом пасивної дифузії через мембрану можуть лише неполярні ліпофільні речовини. Навпаки, гідрофільні полярні речовини (ГПЗ) таким шляхом через мембрану практично не проникають.
Багато лікарських речовин є слабкими електролітами. У розчині частина таких речовин перебуває у неіонізованій формі, тобто. у неполярній, а частина – у вигляді іонів, що несуть електричні заряди.
Шляхом пасивної дифузії через мембрану проникає неіонізована частина слабкого електроліту
Для оцінки іонізації використовують величину pK a – негативний логарифм константи іонізації. Чисельно pK a дорівнює pH, у якому іонізована половина молекул сполуки.
Для визначення ступеня іонізації використовують формулу Хендерсона-Хасельбаха:
pH = pKa+-для основ
Іонізація основ відбувається шляхом їх протонування
Ступінь іонізації визначається так
pH = pK а +-для кислот
Іонізація кислот відбувається шляхом їхнього протонування.
НА = Н + + А -
Для ацетилсаліцилової кислоти рКа = 3.5. При рН = 4.5:
Отже, при рН = 4.5, ацетилсаліцилова кислота буде майже повністю дисоційована.
Механізми всмоктування речовин
Лікарські речовини можуть проникати в клітину шляхом:
Пасивної дифузії
У мембрані є аквапорини, якими надходить вода в клітину і можуть проходити шляхом пасивної дифузії по градієнту концентрації розчинені у воді гідрофільні полярні речовини з дуже малими розмірами молекул (ці аквапорини дуже вузькі). Однак такий тип надходження лікарських речовин в клітині дуже рідкісний, так як розмір більшості молекул лікарських речовин перевищує розмір діаметр аквапоринів.
Також шляхом простої дифузії проникають неполярні ліпофільні речовини.
Активного транспорту
Транспорт лікарської гідрофільної полярної речовини через мембрану проти концентрації градієнта за допомогою спеціального переносника. Такий транспорт вибірковий, насичуємо та потребує витрат енергії.
Лікарська речовина, що має афінітет до транспортного білка, з'єднується з місцями зв'язування цього переносника з одного боку мембрани, потім відбувається конформаційна зміна переносника, і, нарешті, вивільняється речовина з іншого боку мембрани.
Полегшеної дифузії
Транспорт гідрофільної полярної речовини через мембрану спеціальною транспортною системою за градієнтом концентрації, без витрат енергії.
Піноцитоз
Вп'ячування клітинної мембрани, навколишні молекули речовини та утворюють везикули, які проходять через цитоплазму клітини та вивільняють речовину з іншого боку клітини.
Фільтрації
Через пори мембран.
Також має значення фільтрація лікарських речовин через міжклітинні проміжки.
Фільтрація ГПВ через міжклітинні проміжки має важливе значення при всмоктуванні, розподілі та виведенні та залежить від:
а) величини міжклітинних проміжків
б) величини молекул речовин
1) через проміжки між клітинами ендотелію в капілярах ниркових клубочків шляхом фільтрації легко проходять більшість лікарських речовин, що у плазмі крові, якщо вони пов'язані з білками плазми.
2) у капілярах та венулях підшкірно-жирової клітковини, скелетних м'язів проміжки між клітинами ендотелію достатні для проходження більшості лікарських речовин. Тому при введенні під шкіру або в м'язи добре всмоктуються і проникають у кров і неполярні ліпофільні речовини (шляхом пасивної дифузії в ліпідній фазі), і гідрофільні полярні (шляхом фільтрації та пасивної дифузії у водній фазі через проміжки між клітинами ендотелію).
3) при введенні ГПВ у кров речовини швидко проникають у більшість тканин через проміжки між ендотеліоцитами капілярів. Винятки речовини, для яких існують системи активного транспорту (протипаркінсонічний препарат левадопа) та тканини, відокремлені від крові гістогематичними бар'єрами. Гідрофільні полярні речовини можуть проникнути через такі бар'єри тільки в деяких місцях, в яких бар'єр мало виражений (у area postrema довгастого мозку проникають ГПВ у тригер-зону блювотного центру).
Ліпофільні неполярні речовини легко проникають у центральну нервову систему через гемато-енцефалічний бар'єр шляхом пасивної дифузії.
4) В епітелії ШКТ міжклітинні проміжки малі, тому ГПВ досить погано всмоктуються у ньому. Так, гідрофільна полярна речовина неостигмін під шкіру призначають у дозі 0,0005 г, а для отримання подібного ефекту при призначенні внутрішньо потрібна доза 0,015 г.
Ліпофільні неполярні речовини легко всмоктуються з шлунково-кишкового тракту шляхом пасивної дифузії.
Біодоступність. Пресистемна елімінація.
У зв'язку з тим, що системна дія речовини розвивається тільки при попаданні її в кровотік, звідки вона надходить у тканини, запропоновано термін «біодоступність».
У печінці багато речовин піддаються біотрансформації. Частково речовина може виділятися в кишечник із жовчю. Саме тому в кров може потрапити лише частина речовини, що вводиться, решта піддається елімінації при першому проходженні через печінку.
Елімінація- біотрансформація + екскреція
Крім того, ліки можуть не повністю всмоктуватися в кишечнику, метаболізму в стінці кишечника, частково виводитися з нього. Все це разом з елімінацією при першому проходженні через печінку називають пресистемною елімінацією.
Біодоступність– кількість незміненої речовини, що потрапила у загальний кровотік, у відсотковому відношенні до введеної кількості.
Як правило, у довідниках зазначено значення біодоступності при їхньому призначенні всередину. Наприклад, біодоступність пропранололу – 30%. Це означає, що при внутрішньовенному введенні в дозі 0.01 (10 мг) тільки 0,003 (3 мг) незміненого пропранололу потрапляє в кров.
Для визначення біодоступності ліки вводять у вену (при внутрішньовенному способі введення біодоступність речовини становить 100%). Через певні інтервали часу визначаються концентрації речовини у плазмі крові, потім будують криву зміни концентрації речовини у часі. Потім ту ж дозу речовини призначають внутрішньо, визначають концентрацію речовини в крові і будують криву. Вимірюють площі під кривими – AUC. Біодоступність – F – визначають як відношення AUC при призначенні внутрішньо до AUC при внутрішньовенному введенні та позначають у відсотках.
Біоеквівалентність
При однаковій біодоступності двох речовин швидкість їх надходження до загального кровообігу може бути різною! Відповідно різними будуть:
Час досягнення пікової концентрації
Максимальна концентрація у плазмі крові
Розмір фармакологічного ефекту
Саме тому вводять поняття біоеквівалентність.
Біоеквівалентність - означає подібні біодоступність, пік дії, характер та величину фармакологічного ефекту.
Розподіл лікарських речовин.
При попаданні в кровотік ліпофільні речовини зазвичай розподіляються в організмі відносно рівномірно, а гідрофільні полярні - нерівномірно.
Істотний вплив на характер розподілу речовин мають біологічні бар'єри, які зустрічаються у них на шляху: стінки капілярів, клітинні та плазматичні мембрани, гемато-енцефалічний та плацентарний бар'єри (доречно переглянути розділ «Фільтрафія через міжклітинні проміжки»).
Ендотелій капілярів мозку не має часу, там практично відсутній піноцитоз. Також роль відіграють астроглії, які підвищують бар'єрну силу.
Гематоофтальмічний бар'єр
Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із крові у тканину ока.
Плацентарний
Перешкоджає проникненню гідрофільних полярних речовин із організму матері в організм плода.
Для характеристики розподілу лікарської речовини в системі однокамерної фармакокінетичної моделі (організм умовно представляється як єдиний простір, заповнений рідиною. При введенні лікарська речовина миттєво і рівномірно розподіляється) використовують такий показник як обсяг розподілу, що здається, - V d
Здається обсяг розподілувідбиває приблизний обсяг рідини, у якому розподіляється речовина.
Якщо для лікарської речовини V d = 3 л (об'єм плазми крові), це означає, що речовина знаходиться в плазмі крові, не проникає у формові елементи крові і не виходить за межі кровоносного русла. Можливо, ця високомолекулярна речовина (V d для гепарину = 4 л).
V d = 15 л означає, що речовина знаходиться в плазмі крові (3 л), міжклітинної рідини (12 л) і не проникає в клітини тканин. Ймовірно, це гідрофільна полярна речовина.
V d = 400 – 600 – 1000л означає, що щество депоноване в периферичних тканинах та її концентрація у крові низька. Наприклад, для іміпраміну – трициклічний антидепресант – V d = 23л/кг, тобто приблизно 1600 л. Це означає, що концентрація іміпраміну в крові дуже низька і при отруєнні іміпраміном гемодіаліз є неефективним.
Депонування
При розподілі лікарської речовини в організмі частина може затримуватись (депонуватись) у різних тканинах. З депо речовина вивільняється в кров і має фармакологічну дію.
1) Ліпофільні речовини можуть депонуватися у жировій тканині. Засіб для наркозу тіопентал-натрій викликає наркоз тривалістю 15-20 хвилин, тому що 90% тіопенталу-натрію депонується у жировій тканині. Після припинення наркозу настає післянаркозний сон 2-3 години у зв'язку з вивільненням тіопенталу-натрію.
2) Тетрацикліни на тривалий час депонуються у кістковій тканині. Тому не призначають дітям до 8 років, оскільки можуть порушити розвиток кісток.
3) Депонування, пов'язане із плазмою крові. У поєднанні з білками плазми речовини не виявляють фармакологічної активності.
Біотрансформація
У незмінному вигляді виділяться лише високогідрофільні іонізовані сполуки, засоби інгаляційного наркозу.
Біотрансформація більшості речовин відбувається у печінці, де зазвичай створюються високі концентрації речовин. Крім того, може відбуватися біотрансформація у легенях, нирках, стінці кишечника, шкірі тощо.
Розрізняють два основні видибіотрансформації:
1) метаболічна трансформація
Перетворення речовин за рахунок окислення, відновлення та гідролізу. Окислення відбувається, в основному, за рахунок мікросомальних оксидаз змішаної дії за участю НАДФ, кисню та цитохрому Р-450. Відновлення відбувається під впливом системи нітро- та азоредуктаз тощо. Гідролізують, як правило, естерзи, карбоксилестерази, амідази, фосфатази і т.д.
Метаболіти, як правило, менш активні, ніж вихідні речовини, але іноді активніші за них. Наприклад: еналаприл метаболізується в енаприлат, який має виражену гіпотензивну дію. Однак, він погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому намагаються вводити внутрішньовенно.
Метаболіти можуть бути токсичнішими за вихідні речовини. Метаболіт парацетамолу - N-ацетил-пара-бензохінонімін при передозуванні викликає некроз печінки.
2) кон'югація
Біосинтетичний процес, що супроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів низки хімічних угруповань або молекул ендогенних сполук.
Процеси йдуть або один за одним або протікають окремо!
Розрізняють також:
-специфічну біотрансформацію
Окремий фермент впливає одне чи кілька сполук, виявляючи у своїй високу субстратную активність. Приклад: метиловий спирт окислюється алкогольдегідрогеназою з утворенням формальдегідом та мурашиної кислоти. Етиловий спирт також окислюється аклогольдегідрогеназою, але афінітет етанолу до ферменту значно вищий, ніж у метанолу. Тому етанол може уповільнювати біотрансформацію метанолу та зменшувати його токсичність.
-неспецифічну біотрансформацію
Під впливом мікросомальних ферментів печінки (переважно оксидази змішаних функцій), локалізованих у гладкоповерхневих ділянках ендоплазматичного ретикулуму клітин печінки.
В результаті біотрансформації ліпофільні незаряджені речовини зазвичай перетворюються на гідрофільні заряджені, тому легко виводяться з організму.
Виведення (екскреція)
Лікарські речовини, метаболіти та кон'югати, в основному виводяться із сечею та жовчю.
-З сечею
У нирках низькомолекулярні сполуки, розчинені у плазмі (не пов'язані з білками), фільтруються через мембрани капілярів клубочків та капсул.
Також активну роль грає активна секреція речовин у проксимальному канальці за участю транспортних систем. Цим шляхом виділяються органічні кислоти, саліцилати, пеніциліни.
Речовини можуть сповільнювати виведення один одного.
Ліпофільні незаряджені речовини піддаються реабсорбції шляхом пасивної дифузії. Гідрофільні полярні не реабсорбуються та виводяться із сечею.
Велике значення має рН. Для прискореного виведення кислих сполук реакцію сечі варто змінювати в лужний бік, а для виведення основ – у кислу.
- з жовчю
Так виводяться тетрацикліни, пеніциліни, колхіцин та ін. Ці препарати значно виділяються з жовчю, потім частково виводяться з екскрементами, або реабсорбуються ( кишково-печінкова рециркуляція).
- із секретами різних залоз
Особливу увагу варто звернути на те, що в період лактації молочними залозами виділяються багато речовин, які отримує мати, що годує.
Елімінація
Біотрансформація + екскреція
Для кількісної характеристики процесу використовують ряд параметрів: константа швидкості елімінації (К elim), період напівелімінації (t 1/2), загальний кліренс (Cl T).
Константа швидкості елімінації - До elim- Відбиває швидкість видалення речовини з організму.
Період напівелімінації – t 1/2– відображає час, необхідний зниження концентрації речовини у плазмі на 50%
Приклад: у вену введено речовину А дозі 10 мг. Константа швидкості елімінації = 0,1/год. За годину в плазмі залишиться 9 мг, за дві години – 8,1 мг.
Кліренс - Cl T- Кількість плазми крові, що очищається від речовини в одиницю часу.
Розрізняють нирковий, печінковий та загальний кліренс.
При постійній концентрації речовини в плазмі крові нирковий кліренс – Cl r визначається так:
Cl = (V u х C u)/ C p [мл/хв]
Де Cu і C p - концентрація речовини в сечі та плазмі крові, відповідно.
Vu - швидкість сечовиділення.
Загальний кліренс Cl T визначається за формулою: Cl T = V d х K el
Загальний кліренс показує яка частина обсягу розподілу звільняється від речовини в одиницю часу.
МОКСИФЛОКСАЦИН
Фармакокінетика
Фармакокінетичні властивості моксифлоксацину детально вивчені та викладені у ряді публікацій Stass H.H. із співавторами (1996-2001 рр.). Питання фармакокінетики моксифлоксацину розглядаються у низці оглядів.
Всмоктування. Концентрації у крові
Моксифлоксацин добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Після прийому препарату внутрішньо у дозі 400 мг максимальні концентрації у плазмі (1,6 – 3,8 мг/л, у середньому – 2,5 мг/л) досягаються через 0,5 – 6 годин (у середньому через 2 год). Після вживання всмоктується 86% прийнятої дози. Кінетика концентрацій моксифлоксацину в плазмі після перорального прийому представлена на рис. 9, а фармакокінетичні параметри – у табл. 29.
Мал. 9.
Концентрації моксифлоксацину у плазмі здорових людей після одноразового прийому внутрішньо (V) або внутрішньовенної інфузії ( ) 400 мг
Після одноразового прийому моксифлоксацину в дозах 50, 100, 200, 400, 600 або 800 мг максимальні концентрації в плазмі та показник AUC підвищувалися пропорційно прийнятій дозі та визначалися через 0,75-3 години незалежно від дози; інші фармакокінетичні параметри моксифлоксацину (Т)/2, загальний та нирковий кліренси, обсяг розподілу) не залежали від дози (табл. 30). Фармакокінетика моксифлоксацину лінійна після одноразового застосування у дозах від 50 до 800 мг.
Абсолютна біодоступність моксифлоксацину після внутрішнього прийому майже повна (86-89%) і не залежить від дози: при прийомі 100 мг вона становить 92%, при прийомі 400 мг - 86%.
Таблиця 29
Фармакокінетичні параметри моксифлоксацину (геометричні середні) у 12 здорових молодих людей після одноразового прийому внутрішньо або внутрішньовенної 1-годинної інфузії 400 мг/57, модифікації]
Позначення:
С макс – максимальні концентрації в плазмі;
Т макс – час досягнення максимальних концентрацій у плазмі;
Т 1/2 – час зниження концентрацій у плазмі у 2 рази;
MRT – середній час утримання;
AUC – площа під фармакокінетичною кривою.
Таблиця 30
Фармакокінетичні параметри моксифлоксацину після одноразового прийому внутрішньо або внутрішньовенного введення
Спосіб застосування, лоза (мг) | З макс, мг/л | Т макс, год | T l /2, год | AUC, мг x год/л | ОК, мл/хв/кг | ПК, мл/хв/кг | ОР, л/кг |
||
Прийом усередину |
|||||||||
Внутрішньовенне введення |
|||||||||
Позначення:
С макс – максимальні концентрації в крові;
Т макс – час досягнення С макс;
T 1/2 – період напівелімінації;
MRT – час утримання;
ОК – загальний кліренс;
ПК – нирковий кліренс;
ВМ – виведення із сечею;
ОР – обсяг розподілу.
* Наприкінці внутрішньовенної інфузії.
Прийом висококалорійного сніданку з високим вмістом жиру спричиняє уповільнення всмоктування моксифлоксацину (рис. 10): З макс знижується приблизно на 16% (з 1,22 до 1,04 мг/л), а Т макс - подовжується (з 1,4 -1) ,5 До 3,5 - 3,6 год), але величина біодоступності не змінюється. Йогурт мало впливає на всмоктування моксифлоксацину: відносна біодоступність (всмоктування після прийому йогурту в порівнянні з всмоктуванням натще) при оцінці показників AUC становить 85%, а при порівнянні показників макс - 85%; Т макс прийому йогурту подовжується з 0,88 до 2,75 год.
Мал. 10.
Вплив висококалорійного пишу з великим вмістом жиру на всмоктування моксифлоксацину 163]
Після повторного застосування моксифлоксацину стаціонарні концентрації у плазмі створювалися протягом 2-3 днів.
Після багатоденного (5-10 днів) застосування моксифлоксацину у різних дозах кумуляції препарату в крові не спостерігали. Після 5-10-денного застосування моксифлоксацину у дозах 400 та 600 мг 1 раз на добу відзначається тенденція до збільшення показників С макс або AUC. Після повторного застосування моксифлоксацину по 400 мг 1 раз на добу показник AUC збільшувався у ряді випадків на 31%, а після застосування по 600 мг 1 раз на добу – на 20%; при застосуванні по 100 або 200 мг 2 рази на добу показник AUC не змінювався . Ці дані свідчать про відсутність клінічно значущого накопичення препарату в плазмі за різних режимів перорального застосування препарату (табл. 31).
Після одноразової 30-хвилин внутрішньовенної інфузії моксифлоксацину в дозах 100, 200 та 400 мг у плазмі створювалися концентрації пропорційно введеній дозі. Концентрації препарату у плазмі знижувалися лінійно незалежно від дози. Кінетика концентрацій моксифлоксацину в плазмі добре описується трикамерною моделлю: швидке початкове зниження концентрацій (T 1/2 в альфа-фазі близько 10-15 хв) з подальшим зниженням біфазним концентрацій (Т 1/2 в бета-фазі приблизно 4-5 год, в гамма-фазі – близько 20 год). Більшість фармакокінетичних параметрів моксифлоксацину (T1/2, обсяг розподілу, загальний та нирковий кліренси та деякі інші) не залежали від введеної дози.
Таблиця 31
Фармакокінетичні параметри моксифлоксацину у здорових людей після повторного прийому препарату внутрішньо у різних дозах.
|
Режим дозування, мг |
Час дослідження |
З макс, мг/л |
Т макс, год |
C хв, мг/л |
AUC, мг x год/л |
Нирковий кліренс, л/год |
|
100 (2 рази на день) |
1-а доза |
|||||
|
200 (2 рази на день) |
1-а доза |
|||||
|
400 (один раз на день) |
1-а доза |
|||||
|
400 (один раз на день) |
1-а доза |
|||||
|
400 (один раз на день) |
1-а доза |
|||||
|
600 (один раз на день) |
1-а доза |
Позначення: Див. Табл. 29;
З хв - мінімальні зумовлені концентрації у крові.
Після внутрішньовенного введення 400 мг С макс моксифлоксацину в крові здорових людей дорівнювала в середньому 4,48 мг/л, AUC - 34 мг/л, стаціонарний об'єм розподілу - 1,9 л/кг, T 1/2 - 11,9 год, загальний кліренс 11,8 л/год. Після внутрішньовенного введення максимальні концентрації моксифлоксацину в плазмі були вищими (на 31%), ніж після прийому внутрішньо, а величина показника AUC при обох способах застосування була однаковою.
Розподіл
Моксифлоксацин зв'язується білками сироватки крові (переважно альбумін) на 39%, при цьому величина зв'язування не залежить від концентрації препарату в плазмі в діапазоні 0,07 - 3,3 мг/л (табл. 32); відповідно вільна (не пов'язана білками фракція) становить близько 60%.
Швидке зниження концентрацій моксифлоксацину у плазмі після закінчення внутрішньовенної інфузії вказує на його швидкий розподіл в організмі. Високий показник обсягу розподілу препарату (див. табл. 29, 30) свідчить про його добре проникнення в органи, тканини та клітини.
Моксифлоксацин після одноразового прийому внутрішньо або внутрішньовенного введення 400 мг швидко проникає в інтерстиціальну рідину: після внутрішньовенного введення С макс в інтерстиціальній рідині у підшкірних тканинах становили 0,47 мг/л, у м'язовій тканині – 0,62 мг/л; величина T 1/2 в інтерстиціальній рідині та в плазмі була однаковою і складала приблизно 14 год. Через 24 години концентрації препарату в інтерстиціальній рідині були приблизно в 2 рази вище, ніж у плазмі.
Таблиця 32
Зв'язування (%) моксифлоксацину та його метаболітів білками плазми людини
* Наводяться дані двох визначень.
Моксифлоксацин швидко проникає в запальну рідину пухиря, отриманого накладенням на шкіру кантаридинового пластиру. Після прийому внутрішньо 400 мг препарату максимальні концентрації в пухирі рідини (2,8 мг/л) були нижчими, ніж у плазмі (4,9 мг/л) і досягалися пізніше (Т макс відповідно 3,1 і 1 год); показник T 1/2 рідини пухиря був трохи більше (10 год), ніж у плазмі (8,3 год), а величина AUC - менше (відповідно 32,5 і 39 мг-ч/л). Приблизно такі тенденції відзначені при внутрішньовенному введенні препарату. Показник проникнення моксифлоксацину у запальну рідину після прийому внутрішньо становив 83,5%, а після внутрішньовенного введення – 93,7%.
Після внутрішньовенного введення 400 мг моксифлоксацину С макс у слині становили в середньому 4,95 мг/л, а в плазмі – 4,19 мг/л. Зі збільшенням дози моксифлоксацину підвищувалися його концентрації у слині. Фармакокінетичні параметри препарату в слині були в цілому близькі до параметрів, встановлених для плазми, - після внутрішньовенного введення в дозах 100, 200 і 400 мг С макс дорівнювали відповідно 1,09; 2,88 та 6,3 мг/л, AUC - 6,6; 15,8 та 40,9 мг-ч/л, Т 1/2 - 16,9; 12,3 та 12,6 год, MRT - 17,4; 14,6 та 14,5 год, стаціонарний обсяг розподілу - 3,1; 2,0 та 1,6 л/кг, загальний кліренс -254, 210 та 163 мл/хв .
У18 хворих, яким була проведена діагностична бронхоскопія, концентрації моксифлоксацину в плазмі через 3, 12 та 24 год після одноразового прийому 400 мг дорівнювали відповідно 3,28; 1,27 і 0,5 мг/л, у слизовій оболонці бронхів - 5,5; 2,2 та 1 мг/кг, у рідині епітеліальної вистилки - 24,4; 8,4 та 3,5 мг/л. Концентрації моксифлоксацину в слизовій оболонці бронхів (5,5 мг/кг після прийому 400 мг) були такими ж, як після прийому 600 мг грепафлоксацину (5,3 мг/кг), перевищували концентрації тровафлоксацину (1,5 мг/кг після прийому 200 мг). ), спарфлоксацину (1,3 мг/кг після прийому 400 мг) і були дещо нижчими, ніж левофлоксацину (8,3 мг/кг) після прийому 500 мг.
Таблиця 33
Концентрації моксифлоксацину (мг/л, мг/кг) у різних тканинах людини після одноразового прийому внутрішньо 400 мг
* - дані через 10год після застосування;
** – концентрації незв'язаного препарату;
*** – концентрації через 3 – 36 год.
Зведені дані щодо вмісту моксифлоксацину в різних рідинах та тканинах людини представлені в табл. 33.
Проникнення в клітини макроорганізму
Моксифлоксацин добре проникає і у великих кількостях міститься у клітинах макроорганізму. У дослідах із поліморфноядерними нейтрофілами людини було показано, що моксифлоксацин швидко проникає всередину клітин, створюючи концентрації майже в 10 разів вище, ніж у позаклітинному середовищі (рис. 11). На проникнення фторхінолону в нейтрофіли впливають температура та рН інкубаційного середовища, присутність інгібіторів метаболізму (флуориду натрію, ціаніду натрію, карбоніл-ціанід-m-хлорфенілгідразону та 2,4-динітрофенолу) та мембранних активаторів; поглинання моксифлоксацину вбитими клітинами було таким самим, як живими (табл. 34). Після відмивання нейтрофілів від препарату відбувається швидкий вихід з клітин (рис. 10). Аналогічні результати отримані з епітеліальними клітинами, що культивуються (McCoy). При терапевтичних позаклітинних концентраціях моксифлоксацин показав виражену внутрішньоклітинну активність щодо S.aureus у нейтрофілах людини. Моксифлоксацин пригнічував внутрішньоклітинне розмноження L.maltophila у моноцитах людини лінії ТНР-1 та альвеолярних епітеліальних клітинах лінії А549 у концентрації 0,008 мг/л; ципрофлоксацин інгібував внутрішньоклітинні легіонели у зазначених клітинах у концентраціях 0,016 та 0,064 мг/л відповідно.
Список літератури
МОКСИФЛОКСАЦИН
Новий антимікробний препарат із групи фторхінолонів
| Далі -
Вступ
Одним із найважливіших доклінічних випробувань нових лікарських речовин є вивчення їх фармакокінетичних властивостей. Дані дослідження дозволяють вивчити процеси всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення лікарських речовин. Знання процесів розподілу дозволяє виявити органи та тканини, в які вони проникають найбільш інтенсивно та/або в яких утримуються найбільше тривало, що може сприяти більш детальному вивченню механізмів дії лікарських речовин.
Метою даного дослідженняз'явилося вивчення розподілу в організмі та тканинної біодоступності нового похідного ГАМК – цитрокарда, що має кардіо- та церебропротекторні властивості. Доклінічне дослідження фармакологічних властивостей та лікарської безпеки препарату проведено на кафедрі фармакології та біофармації ФУВ та у лабораторії фармакології серцево-судинних засобів ВолгДМУ.
Методи дослідження
Експерименти виконані на 150 білих безпородних щурах - самцях масою 180-220 г, які містилися в умовах віварію на стандартній дієті з дотриманням усіх правил та Міжнародних рекомендацій Європейської конвенції щодо захисту хребетних тварин, які використовуються під час експериментальних досліджень (1997 р.).
Для кількісного визначення сполук нами було розроблено метод ВЕРХ визначення фенібуту та її похідних. Використовувався рідинний хроматограф Shimadzu (Японія) з діодноматричним детектором та колонкою С18 4,6'100 мм, 5μm. Для приготування мобільної фази використовували ацетонітрил (УФ 210) (Росія) та буферну систему, що складається з однозаміщеного фосфату калію 50 mМоль, pH 2.7 (Росія) та натрієвої солі гептансульфонової кислоти (0,12%). Співвідношення водної та органічної фази 88:12% v/v. Субстанцію цитрокарда фіксували за довжини хвилі 205 нм. Чутливість методу становить 1 мг/мл. Екстракцію цитрокарда, а також одночасне осадження білків з біологічних проб проводили з плазми щурів 10% ТХУ у співвідношенні 1:0,5.
Розподіл сполук в організмі щурів вивчали в органах потенційної дії: серце та мозок; у тканинах з сильною васкуляризацією – легень та селезінки; з помірною васкуляризацією – м'язом (musculus quadriceps femoris) та слабкою васкуляризацією – сальнику, а також в органах, що забезпечують елімінацію – печінки та нирках. З органів готували 20% гомогенати у дистильованій воді.
Цитрокард вводили щурам внутрішньовенно та перорально у терапевтичній дозі 50 мг/кг. Забір проб крові та органів при внутрішньовенному введенні проводили через 5, 10, 20, 40 хвилин і через 1, 2, 4, 8 та 12 годин, а при пероральному введенні – через 15, 30 хвилин та через 1, 2, 4, 8 та 12 годин після введення.
Для оцінки інтенсивності проникнення препарату в тканини використовувався показник тканинної доступності (ft), який визначається відношенням значення AUC (площі під фармакокінетичною кривою) у тканині до відповідної величини AUC у крові. Також оцінювали коефіцієнт розподілу (Kd) препарату між кров'ю і тканиною, що визначається ставленням відповідних концентрацій в один і той же момент часу на кінцевих (моноекспоненціальних) ділянках кривих.
Розрахунки проводили немодельним методом, статистичну обробку здійснювали у програмі Excel.
Результати дослідження
В результаті проведеного дослідження було отримано усереднені фармакокінетичні профілі залежності концентрації сполуки у плазмі крові щурів від часу. Як видно з наведених даних, максимальна концентрація цитрокарда (134,01 мкг/мл) спостерігається на п'ятій хвилині після введення. Потім відбувається швидке зниження концентрації і через 12 годин дослідження вміст сполуки в плазмі стає нижчим за поріг визначення. Зниження носить биэкспоненциальный характер, припускаючи швидку першу фазу розподілу, що змінюється повільнішою фазою елімінації. За дві години дослідження концентрація цитрокарда знижується майже у 10 разів (на другу годину визначається 14,8 мкг/мл плазми). Це свідчить про те, що цитрокард зазнає інтенсивної елімінації в організмі щурів.
Основні фармакокінетичні параметри (табл. 1) показують низькі значення періоду напіввиведення (Т1/2 = 1,85 годин) та середнього часу утримання в організмі однієї молекули препарату (MRT = 2,36 годин). Середнє за швидкістю зниження концентрації цитрокарда в плазмі обумовлює малу величину площі під фармакокінетичною кривою (AUC = 134,018 мкг * год / мл). Розмір стаціонарного обсягу розподілу (Vss) дорівнює 0,88 л/кг, показник трохи перевищує обсяг екстрацелюлярної рідини в організмі щура, що свідчить про низьку здатність препарату розподілятися і накопичуватися в тканинах. З цим, мабуть, пов'язане низьке значення показника системного кліренсу (Сl = 0,37 л/год*кг), незважаючи на вираженість процесів елімінації сполуки.
При пероральному введенні цитрокард виявляється в органах та тканинах через 15 хвилин після введення, досягаючи максимуму через 2 години та через 12 годин рівень концентрації опускається до порога визначення цієї лікарської речовини. Фармакокінетичні параметри представлені у табл. 1.
Таблиця 1. Фармакокінетичні параметри сполуки цитрокард у плазмі крові щурів при внутрішньовенному та пероральному введенні у дозі 50 мг/кг
При пероральному введенні цитрокарда картина розподілу стає іншою. Значно збільшується період напіввиведення та обсяг розподілу речовини, що вивчається.
У серці, органі потенційної дії при внутрішньовенному введенні, з'єднання виявляється у максимальній концентрації (24,69 мкг/г) через 5 хвилин після введення, протягом 20 хвилин показник утримується на цьому ж рівні, а потім трохи знижується до 40 хвилин, визначаючись до 8:00. Фармакокінетичний профіль цитрокарда в серці збігається з таким у плазмі. Тканинна доступність становить 0,671; коефіцієнт розподілу - 1 (табл. 2). При пероральному введенні тканинна біодоступність зростає на 30% і становить 0,978, коефіцієнт розподілу залишається на тому ж рівні, як і при внутрішньовенному введенні (табл. 3).
Препарат у невисоких концентраціях проникає через гематоенцефалічний бар'єр у головний мозок. Максимальна кількість (6,31 мкг/г) цитрокарда в мозку визначається на п'ятій хвилині і зберігається вище за поріг визначення протягом 4 годин. Тканинна доступність становить 0,089; коефіцієнт розподілу – 0,134. При пероральному введенні рівень цитрокарда в мозку знаходиться нижче за поріг визначення табл. 2 та 3).
У селезінці та легень відзначається подібна тенденція при обох шляхах введення. Тканинна доступність становить 0,75 для легень і 1,09 для селезінки; коефіцієнт розподілу – 1,097 та 1,493, відповідно при внутрішньовенному введенні (табл. 2). Тканинна біодоступність при пероральному зведенні у цих органів однакова (1,35 та 1,37), коефіцієнт розподілу становить 0,759 для селезінки та 0,885 для легень (табл. 3).
У м'язовій тканині цитрокард визначається лише на рівні органів із високим ступенем васкуляризації при обох шляхах введення. Максимальна концентрація (58,1 мкг/г) спостерігається на 10 хвилині, тканинна доступність становить 1,143 коефіцієнт розподілу – 1,755 при внутрішньовенному введенні (табл. 2) та при пероральному введенні тканинна доступність – 0,943, коефіцієнт розподілу – 0,677.
У сальнику цитрокард виявляється у досить високих концентраціях при внутрішньовенному введенні (52,7 мкг/г) і дуже невисоких при пероральному введенні (6 мкг/г). Тканинна доступність дорівнює 0,43 при внутрішньовенному введенні та 0,86 при пероральному; коефіцієнт розподілу – 0,664 та 0,621, відповідно (табл. 2 та 3).
Тканинна доступність цитрокарда для печінки та нирок становить 1,341 та 4,053, коефіцієнт розподілу – 1,041 та 4,486, відповідно (табл. 2). Ці значення фактично не відрізняються від таких при пероральному введенні (табл. 3), що свідчить про наявність високих концентрацій препарату в органах елімінації. Зниження кількості речовини в печінці та нирках відбувається аналогічно такому у плазмі крові.
Таблиця 2.Фармакокінетичні параметри розподілу сполуки цитрокард в органах та тканинах при внутрішньовенному введенні щурам у дозі 50 мг/кг
Таблиця 3.Фармакокінетичні параметри розподілу сполуки цитрокард в органах та тканинах при пероральному введенні щурам у дозі 50 мг/кг
Таким чином, Розподіл цитрокарда по органах і тканинах здійснюється за наступною схемою: найбільший вміст відзначається у нирках, як при пероральному, так і при внутрішньовенному введенні. Це підтверджується і високими значеннями ниркового кліренсу, який становить внутрішньовенному введенні 80%, а при пероральному введенні 60% від тотального кліренсу. Цитрокард добре розподіляється і в органи з високим ступенем васкуляризації, де його тканинна доступність вище за одиницю. Вміст цитрокарда в серці можна порівняти з його вмістом у крові, при цьому тканинна біодоступність для серця вища приблизно в 1,5 раза при пероральному введенні, порівняно з внутрішньовенним. Зміст цитрокарда у сальнику також залежить від шляху введення. При пероральному введенні тканинна біодоступність у 2 рази вища, ніж при внутрішньовенному, і становить 86 та 43% від вмісту його в крові відповідно. Найменший вміст цитрокарда відзначається у мозку. Тканинна біодоступність при внутрішньовенному введенні становить 8,9% його вмісту в кровотоку. При пероральному введенні концентрації сполуки в мозку нижче за поріг визначення. Тоді як у аналога цитрокарда – фенібуту концентрації у мозку при внутрішньовенному введенні становить 9%, при пероральному – 100%.
Основні висновки
- В результаті проведених досліджень встановлено, що розподіл цитрокарда в органи та тканини має неоднорідний характер. Найбільшу тропність досліджувану сполуку має до органів із високим ступенем васкуляризації та органів елімінації.
- У мозку щурів з'єднання визначається у низьких концентраціях, що, швидше за все, пов'язане з транспортом через гематоенцефалічний бар'єр і не пов'язане з ліпофільністю цитрокарда та високим ступенем васкуляризації мозку.
Література
- Каркіщенко Н.М., Хоронько В.В., Сергєєва С.А., Каркіщенко В.М.Фармакокінетика. Фенікс, Ростов-на-Дону; 2001.
- Жердєв В.П., Бойко С.С., Месонжник Н.В., Апполонова С.А.Експериментальна фармакокінетика препарату дилепт. Експериментальна та клінічна фармакологія. 2009. Т.72 №3, С. 16-21.
- Спасов А.А., Смирнова Л.А., Іожиця І.М. та ін.Фармакокінетика похідних бензімідазолу. Запитання медичної хімії. 2002. Т. 48 №3, С. 233-258.
- Бойко С.С., Коливанов Г.Б., Жердєв В.П.та ін.Експериментальне дослідження фармакокінетики триптофановмісного дипептиду ГБ-115. Бюлетень експериментальної біології та медицини. 2007. Т. 144 №9, С. 285-287.
- Бастригін Д.В., Віглінська А.О., Коливанов Г.Б. та ін.Фармакокінетика сполуки М-11 у щурів. Експериментальна та клінічна фармакологія. 2010. Т. 74 №7, С. 22-26.
- Тюренков І.М., Перфілова В.М., Бородкіна Л.Є., Гречка О.Ю., Ковтун В.В.Кардіо- та церебропротекторна дія нових структурних аналогів ГАМК. Вісник Волгоградської медичної академії. 2000 №6, С. 52-56.
- Перфілова В.М., Тюренков І.М., Писарєв В.Б. та ін.Морфофункціональна оцінка кардіопротекторної дії похідних ГАМК за умов хронічної алкогольної інтоксикації. Бюллі. ВНЦ РАМН та АВО. 2008 №1, С. 16-21.
- Бородкіна Л.Є., Воронков А.В., Багметов М.М. та ін.Вплив нових похідних фенібуту на меністичну функцію та орієнтовно-дослідницьку поведінку тварин в умовах хронічної алкоголізації. Вісник Волгоградської медичної академії. 200 №39. З. 46-49.
- Тюренков І.М., Перфілова В.М, Смирнова Л.А. та ін.Розробка хроматографічного методу кількісного визначення фенібуту у біологічних пробах. Хімічно-фармацевтичний журнал. 2010. Т. 44 № 12, С. 68-70.
- Тюренков І.М., Перфілова В.М., Смирнова Л.А. та ін.Фармакокінетичні властивості фенібуту при внутрішньовенному та пероральному введенні. Питання біологічної, медичної та фармацевтичної хімії. 2010. №9, С. 22-25.
Loading...