Для цитування:Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Фармакотерапія ГІПЕРТОНІЧНОЇ ХВОРОБИ // РМЗ. 1998. №8. З 1

Стаття є введенням до циклу публікацій, присвячених фармакотерапії гіпертонічної хвороби.

У статті розглядаються загальні питання щодо класифікації артеріальної гіпертензії, ураження органів-мішеней, обговорюються цілі та принципи терапії.

Програма є введенням в редакцію публікацій на фармацевтичнихзасобах для hypertensive disease. Це розглядає загальні проблеми classification arterial hypertension, lesions of target organs, discusses the goals and principles of therapy.

Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенський Медичний центр Управління справами Президента Російської Федерації, Москва
B.A.Sidorenko, D.V.Preobrazhensky Medical Center, Administration of Affairs of President of the Russian Federation, Moscow

Частина І.
Класифікація, органи-мішені, цілі та принципи лікування

Гіпертонічна хвороба - найпоширеніше захворювання серцево-судинної системи у багатьох країнах світу. Перед гіпертонічної хвороби припадає щонайменше 90 - 95% всіх випадків артеріальної гіпертензії. Тому про поширеність гіпертонічної хвороби в тій чи іншій популяції можна судити за частотою виявлення підвищеного артеріального тиску - АТ (тобто систолічний АТ - не менше 140 мм рт. ст. та/або діастолічний АТ - не менше 90 мм рт. ст.). ) при повторних вимірах. У, наприклад, за даними великомасштабного епідеміологічного обстеження, проведеного 1988 - 1991 рр., підвищений АТ (?140/90 мм рт. ст.) зустрічалося приблизно в 25% дорослого населення. Поширеність артеріальної гіпертензії становила лише 4% серед осіб 18 – 29 років, проте вона різко зростала після 50 років. Серед осіб 50 – 59 років поширеність артеріальної гіпертензії (тобто по суті гіпертонічної хвороби) становила 44%, серед осіб 60 – 69 років – 54% та серед осіб 70 років та старше – 65%.
Наприкінці 80-х років Об'єднаний національний комітет виявленню, оцінці та лікуванню підвищеного артеріального тиску США посилив критерії діагностики артеріальної гіпертензії. У своїй Четвертій доповіді (1988) він рекомендував відносити до артеріальної гіпертензії ті випадки, коли рівень систолічного АТ за даними повторних вимірювань становить не менше 140 мм рт. ст. У П'ятій доповіді Об'єднаного національного комітету з виявлення, оцінки та лікування підвищеного артеріального тиску США (1993 р.) при діагностиці артеріальної гіпертензії рекомендовано враховувати середні значення як діастолічного, а й систолічного АТ. Для діагностики артеріальної гіпертензії вважається достатнім, щоб хоча б при двох вимірах артеріального тиску під час щонайменше двох візитів до лікаря середні значення систолічного артеріального тиску були щонайменше 140 мм рт. ст. та (або) діастолічного АТ - не менше 90 мм рт. ст.
У рекомендаціях експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) та Міжнародного товариства з гіпертензії (1993 та 1996 рр.) рекомендовано вважати критеріями артеріальної гіпертензії систолічний артеріальний тиск дорівнює 140 мм рт. ст. і вище та (або) діастолічний АТ - 90 мм рт. ст. і вище .
Таблиця 1. Класифікація артеріальної гіпертензії
(Рекомендації експертів ВООЗ та Міжнародного товариства з гіпертензії 1993 та 1996 рр.)

Стадії артеріальної гіпертензії
		Симптоми
I		Відсутність об'єктивних ознак ураження органів-мішеней
II		Наявність щонайменше однієї з таких ознак ураження органів-мішеней: . гіпертрофія лівого шлуночка (за даними рентгенографії органів грудної клітки, електро- або ехокардіографії) . генералізоване або фокальне звуження артерій сітчаки . мікроальбумінурія, протеїнурія та (або) невелике підвищення вмісту креатиніну в плазмі (1,2 - 2,0 мг/дл) . атеросклеротична ураження аорти, сонних, коронарних, клубових або стегнових артерій (за даними ультразвукового або ангіографічного дослідження)
III		Наявність симптомів та ознак ураження органів-мішеней Серце: стенокардія, інфаркт міокарда, серцева недостатність Головний мозок: інсульт, минущі порушення мозкового кровообігу, гіпертонічна енцефалопатія, судинна деменція Сітківка: крововиливи та ексудати з набряком соска зорового нерва або без нього Нирки: вміст креатиніну в плазмі вище 2,0 мг/дл, ниркова недостатність Посудини: аневризму, що розшаровує, аорти, симптоми оклюзує ураження артерій
Форми артеріальної гіпертензії
Форма	Систолічний АТ, мм рт. ст.		Діастолічний АТ,мм рт. ст.
М'яка
Помірна
Важка

Рівень артеріального тиску нижче 140/90 мм рт. ст. умовно прийнято вважати "нормальним", проте, за даними епідеміологічних досліджень, ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, як виявилося, підвищений у осіб з артеріальним тиском у межах 130 - 139/85 - 89 мм рт. ст. порівняно з особами, які мають нижчі рівні артеріального тиску. рівні систолічного АТ від 130 до 139 мм рт. ст. та діастолічного АТ - від 85 до 89 мм рт. ст. експерти Об'єднаного національного комітету з виявлення, оцінки та лікування підвищеного артеріального тиску США визначають як "підвищений нормальний" (high normal) АТ. На їхню думку, особи з підвищеним нормальним АТ повинні обстежуватися не рідше 1 разу на рік і, по можливості, змінити спосіб життя, щоб знизити АТ до нижчих значень.
У загальній популяції ризик розвитку серцево-судинних захворювань найменший у дорослих осіб із середнім систолічним АТ менше 120 мм рт. ст. та діастолічним АТ менше 80 мм рт. ст. Тому, з погляду ризику розвитку серцево-судинних захворювань, оптимальним слід вважати систолічний артеріальний тиск нижче 120 мм рт. ст. та діастолічний АТ нижче 80 мм рт. ст.
Таблиця 2. Рекомендації щодо зміни способу життя в лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу

Заходи, користь яких доведена 1. Зниження надлишкової маси тіла, особливо в осіб з абдомінальним типом ожиріння (оптимальний індекс маси тіла?26). 2. Обмеження споживання натрію з їжею до 2 г/сут (88 ммоль/сут), т. е. до 5 г кухонної солі щодня. 3. Обмеження споживання спиртних напоїв до 168 мл 100% алкоголю на тиждень для чоловіків та до 112 мл на тиждень для жінок. 4. Регулярні ізотонічні фізичні навантаження (фізичні вправи на свіжому повітрі помірної інтенсивності і тривалістю щонайменше 30 - 60 хв 3 - 4 десь у тиждень). 5. Збільшення споживання калію з їжею. Заходи, користь яких не доведено 6. Додавання кальцію в їжу. 7. Додавання магнію в їжу. 8. Додавання риб'ячих жирів (наприклад, ейконолу). 9. Розслаблюючі вправи. 10. Обмеження споживання кофеїну (з чаєм, кавою тощо).

Загальноприйнятої класифікації гіпертонічної хвороби немає. Найбільшого поширення набула класифікація артеріальної гіпертензії, запропонована ескпертами ВООЗ у 1962 р. У 1978, 1993 та 1996 роках. до цієї класифікації було внесено деякі зміни. В останній редакції класифікації артеріальної гіпертензії, рекомендованої експертами ВООЗ спільно з Міжнародним товариством з гіпертензії, передбачається виділення трьох стадій захворювань та трьох ступенів його тяжкості (або форм). У табл. 1 наведено критерії діагностики різних стадій артеріальної гіпертензії (тобто по суті – гіпертонічної хвороби) та рівні АТ, характерні для м'якої (легкої), помірної та тяжкої форми захворювання.
Слід пам'ятати, що критерії діагностики м'якої, помірної та тяжкої форм артеріальної гіпертензії у класифікації експертів ВООЗ та Міжнародного товариства з гіпертензії відрізняються від таких у класифікації Об'єднаного національного комітету з виявлення, оцінки та лікування підвищеного артеріального тиску США. Так, наприклад, до м'якої гіпертензії у П'ятій доповіді прийнято відносити випадки систолічного АТ від 140 до 159 мм рт. ст. та (або) діастолічного АТ від 90 до 99 мм рт. ст. До помірної гіпертензії американські експерти відносять систолічний артеріальний тиск у межах 160 - 179 мм рт. ст. та (або) діастолічний АТ у межах 100 - 109 мм рт. ст. . Очевидно, щоб уникнути плутанини в термінології, у Шостому доповіді Об'єднаного національного комітету США (1997 р.) для характеристики тяжкості артеріальної гіпертензії не використовуються такі терміни, як м'яка, помірна чи тяжка гіпертензія. Замість них застосовуються для характеристики ступеня підвищення артеріального тиску терміни 1-а, 2-я і 3-я стадії артеріальної гіпертензії. Використання терміна "стадія" для характеристики ступеня підвищення АТ у класифікації Об'єднаного національного комітету США не можна визнати вдалим, якщо врахувати, що з 1962 р. у класифікації експертів ВООЗ цей термін використовується для опису ступеня залучення до патологічного процесу органів-мішеней у хворих на артеріальну гіпертензію .
Таким чином, в даний час існує щонайменше дві класифікації артеріальної гіпертензії, розроблені авторитетними дослідниками та клініцистами, - класифікація експертів ВООЗ та Міжнародного товариства з гіпертензії (1996 р.) та класифікація Об'єднаного національного комітету США (1997 р.). Використання класифікації експертів ВООЗ, на наш погляд, є кращим, оскільки вона дозволяє уніфікувати підходи до діагностики та лікування гіпертонічної хвороби в різних країнах світу.
Гіпертонічна хвороба небезпечна не сама собою. Адже підвищений АТ не створює безпосередньої загрози життю та здоров'ю хворих. Але артеріальна гіпертензія є одним із головних факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань атеросклеротичного походження, з якими пов'язано близько 1/2 всіх випадків смерті у розвинених країнах світу. Отже, небезпека становить ускладнення гіпертонічної хвороби.
Основні судинні ускладнення гіпертонічної хвороби умовно можна розділити на дві групи: 1-а - гіпертензивні, тобто пов'язані безпосередньо з перевантаженням серцево-судинної системи тиском і 2-а - атеросклеротичні, тобто пов'язані з прискореним розвитком атеросклеротичних уражень аорти та її великих гілок в умовах підвищеного артеріального тиску.
До гіпертензивних ускладнень відносять: швидкопрогресуючу або злоякісну фазу у розвитку артеріальної гіпертензії, геморагічний інсульт, застійну серцеву недостатність, нефросклероз та розшаровуючу аневризму аорти. Прикладами атеросклеротичних ускладнень гіпертонічної хвороби є: ішемічна хвороба серця (ІХС), раптова смерть, інші аритмії, атеротромботичний інсульт та облітеруючий атеросклероз судин нижніх кінцівок.
З органних уражень, які у хворих на гіпертонічну хворобу передують розвитку застійної серцевої недостатності, найбільш добре вивчена гіпертрофія лівого шлуночка.
Частота виявлення гіпертрофії лівого шлуночка серед хворих на гіпертонічну хворобу коливається в досить широких межах залежно від тяжкості та тривалості гіпертензії і особливо від інструментальних методів, що використовуються для її діагностики. Найбільш широко для діагностики гіпертрофії лівого шлуночка використовують метод електрокадіографії. Електрокардіографічні ознаки гіпертрофії лівого шлуночка виявляють приблизно у 3 – 8% хворих із м'якою формою гіпертензії. Найбільш чутливими електрокардіографічними показниками гіпертрофії лівого шлуночка є ознака Соколова – Лайона (Sv1+Rv5-v6) та Корнельська ознака (Ravl+Sv3).
Ехокардіографія приблизно в 5 - 10 разів більш чутлива, ніж електрокардіографія, метод діагностики гіпертрофії лівого шлуночка. При ехокардіографії гіпертрофія міокарда виявляється у 20 - 60% хворих на гіпертонічну хворобу, причому у чоловіків частіше, ніж у жінок.
Виявлення гіпертрофії лівого шлуночка за допомогою електро- чи ехокардіографії має важливе значення при гіпертонічній хворобі. По-перше, виявлення гіпертрофії лівого шлуночка у безсимптомного хворого на гіпертонічну хворобу служить основою для діагностики II стадії захворювання (за класифікацієюекспертів ВООЗ). По-друге, у хворих на гіпертонічну хворобу з електрокардіографічними ознаками гіпертрофії лівого шлуночка ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у 3 - 6 разів вищий, ніж у хворих того ж віку та статі, але без ознак гіпертрофії. За деякими спостереженнями, у хворих з гіпертрофією лівого шлуночка за даними ехокардіографії смертність від серцево-судинних причин у 30 разів вища, ніж у хворих із нормальною масою міокарда лівого шлуночка. По-третє, і це найголовніше, деякі антигіпертензивні препарати при тривалому призначенні здатні викликати зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка і тим самим покращити віддалений прогноз у хворих на гіпертонічну хворобу.
Таким чином, підхід до хворого на гіпертонічну хворобу з електро- або ехокардіографічними ознаками гіпертрофії лівого шлуночка суттєво відрізняється від такого до хворих без гіпертрофії. У хворих з гіпертрофією лівого шлуночка необхідно суворіше контролювати рівень артеріального тиску, причому для лікування деякі антигіпертензивні препрати, мабуть, кращі, тоді як інші препарати краще не використовувати. У всіх випадках важливо стежити, щоб антигіпертензивна терапія, що проводиться, по можливості викликала зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка.
Нирки - другий за ступенем вивченості орган-мішень у хворих на гіпертонічну хворобу. У типових випадках ураження нирок при гіпертонічній хворобі, в основі якої лежить ангіонефросклероз, характеризується зниженням швидкості клубочкової фільтрації. За деякими даними, гіпертонічна хвороба є головною або однією з головних причин термінальної ниркової недостатності у 10 – 30% хворих, які перебувають на програмному гемодіалізі. У за останні два десятиліття завдяки широкому використанню ефективних антигіпертензивних препаратів смертність від мозкового інсульту вдалося знизити на 60% і смертність від ІХС - на 53%. У той же час більш ніж у 2,5 рази зросла кількість випадків термінальної ниркової недостатності, двома головними причинами розвитку якої вважають цукровий діабет та артеріальну гіпертензію.
У ряді тривалих досліджень показано, що діуретики, b-блокатори та прямі вазодилататори, ефективно знижуючи АТ, не запобігають прогресуванню дисфункції нирок у хворих на гіпертонічну хворобу. Вважають, що не всі антигіпертензивні препарати однаково корисні при лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу з ураженням нирок. За деякими спостереженнями, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи кальцію та діуретик з вазодилатуючими властивостями індапамід більш ефективно, ніж інші антигіпертензивні препарати, уповільнюють темпи зниження швидкості клубочкової фільтрації у хворих на гіпертонічну хворобу.
Проблеми лікування гіпертонічної нирки на пізніх стадіях її розвитку спонукали шукати методи ранньої діагностики ураження нирок у хворих на гіпертонічну хворобу. В даний час відомі два показники, які вказують на підвищений ризик розвитку гіпертонічного ангіонефросклерозу – клубочкова гіперфільтрація та мікроальбумінурія.
За спостереженнями R. Schmieder та співавт. , у хворих на гіпертонічну хворобу з високою швидкістю клубочкової фільтрації (більше 130 мл/імн) в подальшому сироваткові концентрації креатиніну підвищуються швидше, ніж у хворих з нормальною швидкістю клубочкової фільтрації.
Мікроальбумінурія – інший прогностично значущий показник при гіпертонічній хворобі. Під мікроальбумінурією розуміють сечову екскрецію альбумінів у межах від 30 до 300 мг за 24 години або від 20 до 200 мкг за 1 хв. У таких кількостях альбуміни не виявляються в сечі при використанні звичайних методів, наприклад, при осадженні сульфасаліциловою кислотою. Для визначення вмісту альбумінів у сечі використовують радіоімунні, імуноферментні та імунонефеламетричні методи.
Антигіпертензивні препарати по-різному впливають на мікроальбумінурію у хворих на гіпертонічну хворобу. Інгібітори АПФ, наприклад, зменшують мікроальбумінурію, тоді як діуретики не мають на неї суттєвого впливу. Враховуючи, що мікроальбумінурія є прогностично несприятливим показником у хворих на гіпертонічну хворобу, при виборі антигіпертензивного препарату слід по можливості брати до уваги його вплив на екскрецію альбумінів із сечею.
У переважній більшості випадків гіпертонічна хвороба та інші форми артеріальної гіпертензії протікають безсимптомно, тому усунення симптомів не може служити метою антигіпертензивної терапії. Більш того, при виборі антигіпертензивних препаратів для тривалої терапії слід по можливості віддавати перевагу тим, які не спричиняють суттєвої зміни якості життя хворого і які можна приймати 1 раз на день. В іншому випадку ймовірно, що безсимптомний хворий на гіпертонічну хворобу не буде приймати лікарський препарат, що погіршує його самопочуття. Призначаючи той чи інший антигіпертензивний препарат, не слід забувати про ступінь його доступності (насамперед за ціною) даному хворому.
Тривала терапія хворих на гіпертонічну хворобу має три основні цілі:
1) знизити АТ нижче 140/90 мм рт. ст., а у хворих молодше 60 років з м'якою гіпертензією – до 120 – 130/80 мм рт. ст.;
2) попередити виникнення уражень органів-мішеней (насамперед серця та нирок) або сприяти їхньому зворотному розвитку;
3) знизити підвищений ризик розвитку серцево-судинних ускладнень та по можливості збільшити тривалість життя хворого.
Для досягнення всіх цих трьох цілей необхідне тривале призначення ефективних антигіпертензивних засобів як монотерапія або в комбінації один з одним. Медикаментозну терапію починають у тих випадках, коли недостатньо ефективними виявляються рекомендації хворому щодо зміни способу його життя (табл. 2). гіпертонічною хворобою у поєднанні з ІХС, цукровим дабетом, атерогенною дисліпідемією слід вибрати ефективні препарати для лікування супутніх захворювань (нітровазодилататори, цукрознижувальні засоби, гіполіпідемічні препарати, ацетилсаліцилова кислота тощо). При цьому важливо враховувати як ефекти антигіпертензивних препаратів протягом супутніх захворювань, так і ефекти, пов'язані із взаємодією антигіпертензивних препаратів і лікарських засобів, що використовуються при лікуванні супутніх захворювань.
В даний час для лікування хворих на гіпертонічну хворобу застосовується кілька груп лікарських препаратів. Антигіпертензивними препаратами, придатними як для тривалої терапії, так і для комбінованої терапії, вважаються:
1) тіазидні та тіазидоподібні діуретики;
2) b -адреноблокатори;
3) інгібітори АПФ;
4) антагоністи кальцію;
5) a 1 -адреноблокатори;
6) a -b -адреноблокатори;
7) блокатори АТ 1 -анігіотензинових рецепторів;
8) агоністи центральних a 2 -адренорецепторів;
9) агоністи I 1 -імідазолінових рецепторів.Петлеві діуретики досить рідко застосовують для лікування гіпертонічної хвороби, головним чином, у хворих з порушеною функцією нирок. Калійзберігаючі діуретики, прямі вазодилататори та симпатолітики центральної та периферичної дії (резерпін, гуанетидин) останніми роками використовують лише у комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами.
Певне місце для лікування гіпертонічної хвороби займають лікарськіпрепарати, які формально не відносять до антигіпертензивних засобів (наприклад, нітрати) або мають складний чи невідомий механізм антигіпертензивної дії (наприклад, сульфат магнію, дибазол).
Клінічна фармакологія основних груп антигіпертензивних препаратів та їх місце у лікуванні різних форм та стадій гіпертонічної хвороби автори припускають розглянути в наступних статтях, присвячених фармокотерапії гіпертонічної хвороби.

Література:

1. Memoandum від WHO/JSH meeting - 1993 Gnidelines for management of mild hypertension. Clin Exp Hypertens 1993; 15:1363-95.
2. WHO Expert Committee on Hypertension Control – Hypertension control. WHO techn report series №862. Geneva 1996. (Український переклад: Боротьба з артеріальною гіпертензією. Доповідь Комітету експертів ВООЗ. – М. – 1997)
3. The fifth report of joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Bethesda, 1993.
4. Шестий report of Joint National Committee on defection, evaluation,and treatment of high blood pressure. Bethesda, 1997.
5. Kaplan NM. Clinical hypertension - 5th ed. Baltimore, 1990.
6. Koren MJ, Deverenx RB, Casale PN, et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991; 114: 345-52.
7. Schmieder RE, Veelken R, Jatjra CD, та ін. Predictors for hypertensive nephropathy: результати 6-річного досліджуваного дослідження в essential hypertension. J Hypertension 1994; 13:357-65.

Ю.А. Бунін
Російська медична академія післядипломної освіти, Москва

Класифікація, основні причини розвитку
та загальні принципи лікування гіпертонічних кризів
Незважаючи на інтенсивне вивчення артеріальної гіпертензії (АГ) та наявність низки національних та міжнародних рекомендацій щодо її лікування, для практикуючих лікарів різних спеціальностей часто буває складно вирішити, коли і як треба приступати до терапії хворих зі значним підвищенням АТ, тому що відсутня узгоджена думка з питання про те, яке підвищення артеріального тиску є станом, що вимагає швидкої медичної допомоги. Крім того, у Росії досі немає ряду ефективних антигіпертензивних препаратів для парентерального та перорального застосування.
У міжнародній клінічній практиці ділять ситуації, пов'язані з тяжкою АГ (АТ від 180/110 мм рт. ст. і вище), на три групи:
1) екстрені стани (hypertensive emergencies);
2) невідкладні стани (hypertensive urgencies);
3) стабільна, асимптомна (малосимптомна) неконтрольована тяжка АГ.
Екстрені та невідкладні стани, як правило, є наслідком гіпертонічного кризу.
До екстрених станів у більшості випадків відносяться:
швидко прогресуюча або злоякісна артеріальна гіпертензія;
захворювання центральної нервової системи:
гіпертензивна енцефалопатія;
геморагічний інсульт;
субарахноїдальний крововилив;
атеротромботичний інфаркт мозку із дуже високою гіпертензією;
захворювання серцево-судинної системи:
гостре розшарування аорти;
гостра лівошлуночкова недостатність;
гострий інфаркт міокарда чи нестабільна стенокардія;
захворювання нирок:
гострий гломерулонефрит;
ниркові кризи при колагенозах;
тяжка артеріальна гіпертензія після пересадки нирки;
збільшення концентрації катехоламінів:
гіпертонічні кризи при феохромоцитомі;
гіпертонічні кризи («рикошетні») після раптового припинення прийому антигіпертензивних препаратів;
використання симпатоміметичних препаратів;
взаємодія їжі або ліків з інгібіторами моноаміноксидази*;
неврологічні порушення (автономна дисфункція) при синдромі Guillain-Barre або після пошкодження спинного мозку;
прееклампсія/еклампсія;
хірургічні втручання:
тяжка артеріальна гіпертензія у хворих, які потребують термінової операції;
післяопераційна артеріальна гіпертензія;
післяопераційна кровотеча в ділянці судинного шва;
стан після операції коронарного шунтування;
тяжкі опіки тіла;
тяжка носова кровотеча.
Раптове, зазвичай значне, підвищення артеріального тиску (часто систолічний АТ (САТ) більше 220-230 мм рт. ст. та/або діастолічний АТ (ДАД) більше 120-130 мм рт. ст.) супроводжується гострим ураженням органів-мішеней: серцево -судинної системи, мозку, нирок, очей. Цей ускладнений гіпертонічний криз зустрічається досить рідко і вимагає швидкого, але контрольованого зниження АТ до безпечного рівня (не обов'язково до нормальних значень), яке зазвичай досягається внутрішньовенним введенням ліків. Хворі повинні негайно госпіталізуватися до спеціалізованих відділів невідкладної допомоги, які мають підготовлений персонал та сучасну апаратуру для дозованого внутрішньовенного введення лікарських препаратів та динамічного, в т. ч. та інвазивного, спостереження за гемодинамікою та станом органів-мішеней. Першочерговою метою лікування більшості з них є зменшення середнього АТ (АДср) не більше ніж на 25% протягом кількох хвилин до однієї-двох годин, залежно від стану хворого. Потім можна продовжити зниження артеріального тиску приблизно 160/100 мм рт. ст. протягом наступних двох-шести годин. Треба уникати надмірного падіння АТ, оскільки це може спричинити ішемію або навіть інфаркт органу-мішені.
Термін «невідкладний стан» (hypertensive urgency) використовується при тяжкій АГ (на думку деяких авторів, не завжди кризової течії), яка не призводить до швидкого ураження органів-мішеней. Якщо у цих хворих діагностується гіпертонічний криз, його треба віднести до «неускладненої» формі. З практичної точки зору це означає, що зниження артеріального тиску може проводитися не так швидко, як при екстреному стані (hypertensive emergency), а протягом декількох годин або однієї-двох діб і часто з використанням перорального прийому ліків. Ймовірно, іноді, при високому ризику ускладнень, лікування невідкладних станів має починатися в стаціонарі (відділення невідкладної допомоги) і потім продовжуватися в амбулаторних умовах.
Shayne P.H. та Pitts S.R. пропонують включати до групи невідкладних станів хворих зі значним підвищенням АТ (діастолічний АТ (ДАД) понад 115-120 мм рт. ст.) та високим ризиком швидкого прогресування ураження органів-мішеней, але без розвитку гострих ушкоджень. На їхню думку, до цієї групи в першу чергу треба віднести хворих, у яких в анамнезі вже є дані про захворювання органів-мішеней: порушення мозкового кровообігу або інсульт, що приходить, гострий коронарний синдром, ІХС, застійна серцева недостатність, порушення функції нирок та ін. Ці автори також відносять до hypertensive urgency високий АТ у вагітних, що не супроводжується прееклампсією. Нам представляється думка Shayne P.H. та Pitts S.R. досить конкретним і вартим уваги з погляду його практичного використання.
Таким чином, перші дві групи станів (hypertensive emergencies та hypertensive urgencies) вимагають швидкого втручання, тоді як при тяжкій, але стабільній та малосимптомній артеріальній гіпертензії необхідне своєчасне (на думку деяких авторів, протягом тижня) планове обстеження та підбір ефективної антигіпертензивної терапії.
Гіпертонічний криз, що розглядається як стан, що характеризується раптовим, як правило, значним підйомом АТ, який супроводжується пошкодженням життєво важливих органів або є реальною загрозою їх ураження, є основною клінічною ситуацією, що вимагає проведення термінової антигіпертензивної терапії. Тим не менш, необхідність швидкої медичної допомоги у хворих з артеріальною гіпертензією виникає не тільки при її кризовому перебігу, а рівень АТ не розглядається як основний критерій діагностики екстрених та невідкладних станів. Основними причинами розвитку гіпертонічних кризів є:
раптове підвищення артеріального тиску у хворих з хронічною артеріальною гіпертензією;
раптова відміна деяких антигіпертензивних препаратів;
паренхіматозні захворювання нирок (гострий гломерулонефрит, колагенози);
реноваскулярна артеріальна гіпертензія (атеросклероз ниркових артерій, фібром'язова дисплазія та ін.);
феохромоцитома, ренін-секретуюча пухлина, первинний гіперальдостеронізм (рідко);
застосування трициклічних антидепресантів (амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін та ін), кокаїну, амфетамінів, симпатоміметиків, циклоспорину, еритропоетинів;
вживання продуктів, що містять тірамін, під час використання інгібіторів МАО; прийом глюкокортикоїдів, нестероїдних протизапальних препаратів;
прееклампсія, еклампсія;
черепно-мозкова травма, ішемічний інсульт, пухлина мозку.
Гіпертонічні кризи частіше реєструються у хворих похилого віку. Ускладнені гіпертонічні кризи розвиваються менш ніж у 1-2% пацієнтів. У США щорічно реєструється близько 500 тис. таких випадків. У більшості їх причиною гіпертонічних кризів є неефективне лікування есенціальної гіпертензії (гіпертонічної хвороби). Однак, за деякими даними, більше 20% цих хворих мають симптоматичні (вторинні) артеріальні гіпертензії. Серед них переважають паренхіматозні захворювання нирок, реноваскулярна гіпертензія (в основі її найчастіше (2/3 всіх випадків) лежить атеросклероз ниркових артерій) та феохромоцитома, а первинний альдостеронізм (синдром Конна) зустрічається рідко. Причиною гіпертонічних кризів може бути швидке припинення прийому антигіпертензивних препаратів (особливо b-адреноблокаторів та агоністів центральних a-адренорецепторів, наприклад, клонідину), використання деяких ліків або вживання наркотиків.
Скарги, анамнез, фізикальне обстеження, підкріплені рядом лабораторних та інструментальних досліджень, визначають тактику ведення хворих із синдромом гострої гіпертензії (необхідність у госпіталізації, швидкість зниження АТ, вибір та спосіб введення антигіпертензивного препарату та ін.). Ключем до їх успішного лікування є диференціація між ускладненим і неускладненим гіпертонічним кризом, з'ясування та при можливості усунення причин гіпертонічного кризу та/або визначення адекватного лікування основного захворювання, що призвело до його розвитку.
Фізикальне обстеження має бути спрямоване безпосередньо на пошук ознак ураження органів-мішеней. Артеріальний тиск треба вимірювати на обох руках (значна різниця в ньому може вказувати, зокрема, на розшарування аневризми аорти) лежачи та стоячи (якщо можливо). Обстеження серцево-судинної системи фокусується переважно на виявленні симптомів серцевої недостатності (задишка, хрипи у легенях, ритм галопу та ін.). При неврологічному обстеженні визначається наявність порушень свідомості, загальномозкової чи осередкової симптоматики. Офтальмоскопія дозволяє виявити зміни очного дна (крововиливи, ексудат, набряк соска зорового нерва тощо).
Реєстрація ЕКГ, загальний аналіз крові, дослідження концентрації креатиніну, сечовини у плазмі крові та аналіз сечі проводяться у всіх хворих з гіпертонічним кризом. У той же час рентгенографія грудної клітки, ЕхоКГ, КТ, МРТ виконуються за показаннями. Найчастіше ці дослідження проводяться одночасно з початком антигіпертензивного лікування.

Основні антигіпертензивні препарати,
застосовувані для лікування гіпертонічних кризів
Досить велика кількість препаратів (парентеральних та пероральних) (табл. 1 та 2) використовуються для лікування гіпертонічних кризів. Основними вимогами, що пред'являються до них, є: швидкий початок дії та швидкий прояв максимального ефекту (перевага надається короткодіючим препаратам), можливість титрування дози в широких межах, низька частота важких побічних ефектів. Якщо причина гіпертонічного кризу невідома, то проводиться емпірична терапія, а деяких випадках застосовується специфічне лікування (гострий коронарний синдром, феохромоцитома, еклампсія та інших.). За відсутності гіпертензивних засобів на лікування гіпертонічних кризів, перелічених у табл. 1, можуть використовуватися внутрішньовенні форми інших препаратів: антагоністи кальцію (верапаміл, дилтіазем та ін.), b-адреноблокатори (наприклад, пропранолол: внутрішньовенно струминно 2,5-10 мг за 3-5 хв; внутрішньовенна інфузія 3 мг/год). У той же час призначення діуретиків при гіпертонічних кризах не повинно бути рутинним, а проводитися лише за спеціальними показаннями (наприклад, набряк легень).
Нітропрусид натрію, що є активним артеріальним та венозним нітровазодилататором, залишається одним з основних препаратів для усунення ускладнених гіпертонічних кризів. При внутрішньовенній інфузії він починає діяти через кілька секунд, а його ефект зникає протягом трьох-п'яти хвилин після припинення введення препарату, що дозволяє добре контролювати зниження артеріального тиску та мінімізувати ризик розвитку гіпотензії.
Застосування нітрогліцерину переважно нітропрусиду натрію у хворих з артеріальною гіпертензією та ІХС (нестабільна стенокардія, операція коронарного шунтування, інфаркт міокарда) у зв'язку з тим, що він, як відомо, має поряд з антигіпертензивною ще й вираженою антиангінальною (антіїшем). У хворих на ІХС необхідно ретельно моніторувати артеріальний тиск, тому що значне його зниження може збільшити ішемію міокарда. При тривалій постійній інфузії (більше 24-48 годин) можливий розвиток толерантності до нітрогліцерину.
Фенолдопам – селективний агоніст постсинаптичних допамінергічних рецепторів, при застосуванні якого не відбувається погіршення перфузії нирок, незважаючи на зниження системного артеріального тиску. Він може використовуватися при більшості ускладнених гіпертонічних кризів («суперник» нітропрусиду натрію) і є альтернативою традиційним антигіпертензивним препаратам для лікування хворих з нирковою недостатністю.
До препаратів, що є, на думку багатьох кардіологів, альтернативою нітропрусиду натрію в лікуванні ускладнених гіпертонічних кризів (висока ефективність та відсутність небезпеки акумуляції токсичних метаболітів), можна віднести нікардипін (дигідропіридиновий антагоніст кальцію), що застосовується у вигляді внутрішньовенного інфу b-адренергічних та a-адренергічних рецепторів), що вводиться як внутрішньовенно болюсно, так і внутрішньовенно крапельно (табл. 1).
Застосування лабеталолу призводить до комбінованої блокади a- та b-адренергічних рецепторів, зменшення загального периферичного судинного опору (ОПСС), без негативного впливу на коронарний, церебральний та нирковий кровотік. Тому він ефективний та безпечний при багатьох ускладнених гіпертонічних кризах, включаючи випадки загострення ішемічної хвороби серця (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда) та патологію центральної нервової системи (гіпертензивна енцефалопатія, гостре порушення мозкового кровообігу та ін.).
Подібно до використання каптоприлу сублінгвально, внутрішньовенне введення еналаприлату успішно застосовується вже близько 20 років для лікування гіпертонічних кризів. У низці досліджень було зазначено, що його ефективність (вираженість зниження артеріального тиску) корелює з концентрацією ангіотензину II та активністю реніну в плазмі крові. Внутрішньовенне введення еналаприлату не дає серйозних побічних реакцій. Однак його застосування, як і інших інгібіторів ангіотензинконвертуючого ферменту, протипоказане у вагітних. Він повинен використовуватися й у гострому періоді ІМ.
Фармакологічні властивості есмололу роблять його «ідеальним b-адреноблокатором» для використання в екстрених ситуаціях, тому що він має швидку (протягом 60-120 секунд) і нетривалу (10-20 хвилин) дію. Есмолол рекомендується для зниження високого артеріального тиску у хворих з гострою ішемією міокарда, що розшаровується аневризмою аорти та при артеріальній гіпертензії, що виникла під час операції, при виході з наркозу та у післяопераційному періоді.
Гідралазин використовується як антигіпертензивний препарат понад 40 років. Досить велика тривалість (до 8 годин і більше) та непередбачуваність його антигіпертензивної дії створюють, на думку ряду авторів, суттєві труднощі у застосуванні даного препарату у хворих з ускладненими гіпертонічними кризами, у т. ч. при лікуванні еклампсії. Використання гідралазину протипоказане для зниження АТ у хворих на ІХС та при розшаруванні аорти.
Досить вузькі показання у лікуванні тяжкої АГ визначені для застосування фентоламіну та триметафану, а діазоксид виходить із вживання, хоча наш невеликий клінічний досвід вказує на його достатню ефективність та безпеку.
Для лікування неускладнених гіпертонічних кризів частіше використовуються пероральні антигіпертензивні препарати (табл. 2).
Ніфедипін не внесено до табл. 2, оскільки застосування його звичайної лікарської форми (без уповільненого вивільнення), особливо сублінгвальне, для усунення гіпертонічних кризів не рекомендується більшістю клініцистів. Є достатньо переконливих даних про можливість розвитку тяжких ускладнень при використанні ніфедипіну, які пов'язані зі швидким та значним зниженням АТ, що призводить до погіршення коронарного та церебрального кровотоку. Таким чином, він не повинен призначатися для лікування гіпертонічних кризів або використовуватися з великою обережністю (5-10 мг). Ніфедипін явно протипоказаний хворим із гіпертонічним кризом та гострим коронарним синдромом, інсультом, стенокардією напруги III-IV функціонального класу.

Особливості лікування окремих видів
екстрених станів при артеріальній
гіпертензії (ускладнених гіпертонічних кризів)
Короткі рекомендації щодо фармакотерапії деяких екстрених станів при артеріальній гіпертензії представлені в табл. 3 і малюнку.

Ішемія чи інфаркт міокарда
Так як метою лікування даних хворих є припинення або зменшення ішемії міокарда, перевага віддається внутрішньовенному введенню нітрогліцерину, який поряд зі зниженням АТ (зменшення ОПСС) викликає дилатацію великих коронарних артерій, редукує венозне повернення до серця (зменшення переднавантаження) і звичайно ЛШ. Все це сприяє покращенню перфузії міокарда. У хворих із загостренням ІХС та високою артеріальною гіпертензією, за відсутності протипоказань, можливе застосування лабеталолу, b-блокаторів (есмолол та ін), а також недигідропіридинових антагоністів кальцію (верапаміл, дилтіазем). Нітропрусид натрію або фенолдопам рекомендуються тільки при рефрактерності до нітрогліцерину, лабеталолу та b-блокаторів. Недоцільно використовувати препарати, що викликають рефлекторну тахікардію (діазоксид, гідралазин, дигідропіридинові антагоністи кальцію), яка може призвести до розширення зони ішемії міокарда.

Набряк легенів
Зниження високого артеріального тиску у хворих з гострою систолічною дисфункцією ЛШ, що викликала набряк легень, треба проводити вазодилататорами, що зменшують як перед-, так і постнавантаження (нітропрусид натрію), у поєднанні з петлевими діуретиками. Ефективним також може бути внутрішньовенне введення нітрогліцерину, еналаприлату (протипоказаний при ІМ) та фенолдопаму.
Препарати, які збільшують роботу міокарда (діазоксид, гідралазин) або погіршують його скорочувальну функцію (лабеталол, b-блокатори, антагоністи кальцію) не повинні застосовуватися при гострій систолічній серцевій недостатності.

Розшарування аорти
Це найбільш небезпечне гостре захворювання аорти, яке становить значну загрозу життю хворого. У США щорічно реєструється близько 2000 розшарування аорти, смертність при яких становить 3-4% всіх випадків раптової смерті від серцево-судинних захворювань. Найпоширенішим фактором ризику розшарування аорти є артеріальна гіпертензія. Уражатися можуть як висхідний, і низхідний відділи аорти.
Внутрішньовенну антигіпертензивну терапію треба починати негайно у всіх хворих з підозрою на розшарування аорти (природно, за винятком пацієнтів із гіпотензією). Одночасно усувається больовий синдром внутрішньовенним введенням морфіну. Як правило, артеріальний тиск рекомендується знижувати швидше, ніж за інших ускладнених гіпертонічних кризів. Зменшення САТ до 100-120 мм рт. ст. (або АДср до 60-75 мм рт. ст.) досягається протягом декількох хвилин за умови відсутності симптомів органної гіпоперфузії. Метою фармакотерапії є зниження артеріального тиску, скоротливості міокарда (dp/dt), ЧСС та зрештою напруги стінки аорти. Тому до стандартного лікування відносять комбінацію вазодилататора (нітропрусид натрію) та b-блокатора (есмолол, пропранолол, метопролол та ін.).
Замість нітропрусиду натрію можна використовувати фенолдопам. Коли є протипоказання для застосування b-блокаторів, доцільно призначити внутрішньовенне введення верапамілу або дилтіазему, які зменшують артеріальний тиск і скоротливість міокарда. Внутрішньовенне введення антагоніста a- та b-адренергічних рецепторів лабеталолу є альтернативою комбінації вазодилататора та b-блокатора. Використання гангліоблокатора триметафану, що викликає зниження як артеріального тиску, так і dp/dt, також, ймовірно, можливе без b-блокаторів. У той же час монотерапія препаратами, які можуть збільшити тахікардію, серцевий викид та напругу стінки аорти (гідралазин, діазоксид, дигідропіридинові антагоністи кальцію) не повинна проводитися в цих випадках.
При розшаруванні висхідної аорти показано екстрене хірургічне лікування (протезування аорти та іноді – протезування аортального клапана), а у хворих з ураженням низхідної аорти можливе тривале медикаментозне лікування.

Гіпертензивна енцефалопатія
Стабільність мозкового кровотоку підтримується механізмом ауторегуляції при змінах АДср у здорових осіб у межах від 60 до 120 мм рт. ст., а у хворих із хронічною АГ – від 110 до 160 мм рт. ст. . Якщо системний АТ перевищує верхню межу ауторегуляції, то можливе значне збільшення мозкового кровотоку та розвиток набряку мозку, який і є основною причиною гіпертензивної енцефалопатії.
Основними симптомами гіпертензивної енцефалопатії є головний біль, нудота, блювання, погіршення зору, загальмованість. Можливі порушення свідомості, судоми, а за відсутності адекватного лікування розвиток церебральних геморагій, коми та смерті. При обстеженні, крім того, виявляють набряк соска зорового нерва, що поєднується або не поєднується з іншими проявами ретинопатії. Для підтвердження діагнозу гіпертензивної енцефалопатії потрібне виключення низки захворювань, що мають подібну симптоматику (інсульт, субарахноїдальний крововилив, пухлина мозку тощо). З цією метою більшості хворих показано проведення комп'ютерної чи магнітно-резонансної томографії.
При гіпертензивній енцефалопатії необхідно досить швидко (приблизно протягом години) знизити артеріальний тиск (середній АДcр на 25% або ДАТ до 100-110 мм рт. ст.) внутрішньовенно введенням лабеталолу, нітропрусиду натрію, нікардипіну або фенолдопаму.
Протипоказано застосування антигіпертензивних засобів, що мають седативну дію (клонідин, метилдопа, резерпін). Після зниження артеріального тиску симптоми гіпертензивної енцефалопатії йдуть протягом кількох годин.

Ішемічний, геморагічний інсульти
та субарахноїдальний крововилив
Сучасні рекомендації пропонують утриматися від антигіпертензивної терапії принаймні протягом 10 днів після розвитку ішемічного інсульту. Виняток становлять хворі, у яких порушення мозкового кровообігу поєднується з гострою серцевою недостатністю, гострим коронарним синдромом, розшаруванням аорти або коли вони АТ перевищують 220/120 мм рт. ст. .
Дані рекомендації обґрунтовуються тим, що у більшості осіб з ішемічним інсультом підвищений артеріальний тиск, який, ймовірно, у цих випадках є захисною реакцією, самостійно знижується протягом декількох днів, а зменшення артеріального тиску в перші години та доба захворювання може призвести до погіршення кровотоку в периінфарктній. зоні та розширенню вогнища ушкодження мозку.
При необхідності зниження артеріального тиску (АДср не більше ніж на 25% протягом декількох годин) в даний час рекомендується використовувати в першу чергу лабеталол, а не нітропрусид натрію, який, як і інші вазодилататори (наприклад, нітрогліцерин), має бути препаратом другого ряду через ризик зростання внутрішньочерепного тиску під час його застосування (Kaplan N.M., 2003).
Так само як і при ішемічному інсульті, у хворих із субарахноїдальним крововиливом (САК) не рекомендується знижувати артеріальний тиск, за винятком особливих випадків, коли він надмірно підвищений (понад 220/120 мм рт. ст.). Як показав ряд досліджень, гіпотензивна терапія не покращує перебіг захворювання: зменшення артеріального тиску при САК, скорочуючи ризик повторних крововиливів, достовірно збільшує кількість випадків інфаркту мозку.
Якщо приймається рішення про необхідність контролю над артеріальним тиском у хворих із субарахноїдальним крововиливом, слід пам'ятати про можливість збільшення внутрішньочерепного тиску при використанні нітропрусиду натрію або нітрогліцерину (хоча в клініці це зустрічається досить рідко), тому перевага надається лабеталолу. Доцільним є призначення німодипіну, який сприяє зменшенню випадків спазму церебральних судин (що є характерним для даного захворювання) і у зв'язку з цим знижує ризик ішемії мозку.
Незважаючи на те, що оптимальна тактика контролю над артеріальною гіпертензією у хворих з геморагічним інсультом досі не ясна, більшості з них рекомендується поступове та обережне зниження артеріального тиску, якщо воно більше 180/105 мм рт. ст. (в/в лабеталол, нітропрусид натрію та ін, див. табл. 3). Мета лікування – підтримувати CАД між 140 та 160 мм рт. ст., ретельно контролюючи стан хворого, щоб не допустити наростання неврологічної симптоматики, пов'язаної із зменшенням артеріального тиску та церебральною гіпоперфузією.
При ішемічному, геморагічному інсультах та субарахноїдальному крововиливі, як і при гіпертензивній енцефалопатії, протипоказано використання антигіпертензивних препаратів, що чинять пригнічуючу дію на ЦНС (клонідин, метилдопа, резерпін).
Прееклампсія та еклампсія
Вагітним жінкам з прееклампсією та еклампсією необхідна госпіталізація та постільний режим. При резистентній до терапії прееклампсії або розвитку еклампсії показано негайне розродження. Для швидкого, але контрольованого зниження артеріального тиску в цих клінічних ситуаціях рекомендуються безпечні та ефективні при парентеральному введенні препарати: гідралазин, лабеталол, нікардипін. Незважаючи на те, що гідралазин традиційно широко використовується при лікуванні прееклампсії та еклампсії, деякі фахівці віддають перевагу лабеталолу і нікардипіну через меншу кількість побічних реакцій та високу ефективність. Так, у низці досліджень було показано, що внутрішньовенне введення лабеталолу в дозі 1 мг/кг жінкам з артеріальною гіпертензією в останньому триместрі вагітності не впливало на матково-плацентарний кровотік і частоту серцевих скорочень плода, незважаючи на достовірне зниження АТ і ЧСС у матері.
У той же час є дані про те, що нітропрусид натрію може становити певну небезпеку для плода, тому він повинен бути препаратом резерву та застосовуватись під час вагітності тільки в крайньому випадку. Не рекомендуються для лікування прееклампсії та еклампсії триметафан – через збільшення ризику розвитку меконієвої непрохідності кишечника – та діуретики, оскільки при прееклампсії практично завжди відзначається зменшення матково-плацентарного кровотоку. Для профілактики судом використовують сірчанокислу магнезію: 4-6 г внутрішньовенно протягом 15-20 хвилин, потім тривала внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 1-2 г/год.

Післяопераційна гіпертензія
Артеріальна гіпертензія досить часто, у 25-75% випадків, розвивається після операцій. Вона збільшує кількість ускладнень в післяопераційному періоді (кровотеча з судинних швів, ішемія міокарда, гостра серцева недостатність та ін), а також негативно впливає на прогноз. Тяжка післяопераційна АГ частіше реєструється у хворих, у яких артеріальний тиск погано контролювався до операції. Очевидно, що багато хворих у післяопераційному періоді не можуть приймати певний час препарати перорально, і тому у них треба використовувати парентеральне введення антигіпертензивних засобів.
До проведення позасерцевих операцій у хворих з артеріальною гіпертензією необхідно досягти стабільного зниження артеріального тиску. Більшість пероральних антигіпертензивних препаратів може бути призначена вранці в день операції, за винятком діуретиків через небезпеку гіповолемії. Препарати, які не можна переривати (наприклад, b-блокатори), повинні вводитися парентерально. Найближчими після хірургічного втручання дні антигіпертензивна терапія, підібрана до операції, триває.
Після операції аорто-коронарного шунтування АТ підвищується більш ніж у 33% випадків. Артеріальна гіпертензія, у патогенезі якої основну роль відіграють денервація серця та імуносупресивна терапія, – частий супутник трансплантації серця.
Основними препаратами для зниження АТ у хворих, які перенесли кардіохірургічні операції, є нітропрусид натрію, нітрогліцерин, лабеталол, b-блокатори та антагоністи кальцію. Існують дані про ефективне використання з цією метою фенолдопаму, в т. ч. після операції аорто-коронарного шунтування. Після операції на серці не рекомендується призначати гідралазин та діазоксид, які, викликаючи тахікардію, збільшують навантаження на міокард.

Гіпертонічні кризи, зумовлені
підвищенням активності симпатичної
нервової системи
Феохромоцитома в 85-90% випадків є доброякісною пухлиною мозкового шару надниркових залоз, що продукує катехоламіни. Приблизно у 70% випадків артеріальна гіпертензія при феохромоцитомі має кризовий характер. Для гіпертонічних кризів властиві серцебиття, біль голови, пітливість, блідість шкірних покривів, поліурія. У крові часто визначаються лейкоцитоз, еозинофілія, гіперглікемія.
Для усунення гіпертонічного кризу при феохромоцитомі внутрішньовенно вводиться 5-10 мг фентоламіну (застосування b-блокаторів без a-адреноблокаторів протипоказано). Резервними препаратами можуть бути нітропрусид натрію та лабеталол. У той же час, за деякими даними, використання з цією метою лабеталолу недоцільне через недостатню ефективність або навіть підвищення АТ.
Раптове припинення прийому деяких антигіпертензивних препаратів, що впливають на активність симпатичного відділу нервової системи (клонідин, b-блокатори), також може спричинити значне збільшення артеріального тиску («рикошетна» гіпертензія) і поява інших симптомів, таких як тахікардія, порушення ритму серця і т.д. д. Лікування «рикошетної» гіпертензії полягає у продовженні перерваної антигіпертензивної терапії після швидкого зниження артеріального тиску фентоламіном, нітропрусидом натрію або лабеталолом. Необхідно пам'ятати, що використання b-блокаторів у хворих, які приймали клонідин, негативно впливає на перебіг «рикошетної» гіпертензії.
До суттєвого підвищення адренергічної активності та появи тяжкої АГ призводять і деякі інші клінічні ситуації:
1) використання препаратів, що мають симпатоміметичну активність (кокаїн, амфетаміни, фенциклідин, фенілпропаноламін та ін.);
2) взаємодія інгібіторів моноаміноксидази з харчовими продуктами, що містять тірамін (про них ми говорили раніше);
3) синдром Guillain-Barre (запальне захворювання нервової системи);
4) пошкодження спинного мозку.
При лікуванні даних артеріальних гіпертензій (як і у хворих з феохромоцитомою) треба уникати монотерапії b-блокаторами, тому що інгібування вазодилатації, пов'язаної зі стимуляцією b-адренорецепторів, призводить до ліквідації противаги a-адренергічної вазоконстрикції та подальшого зростання АТ. Високий артеріальний тиск знижують внутрішньовенне введення фентоламіну, нітропрусиду натрію, фенолдопаму, лабеталолу. Однак дані про ефективність останнього у цих хворих суперечливі та потребують уточнення.

Ниркова недостатність
Для антигіпертензивної терапії у хворих з нирковою недостатністю використовують препарати, що не впливають негативно на нирковий кровотік та гломерулярну фільтрацію: антагоністи кальцію, фенолдопам, лабеталол, нітропрусид натрію, а-адреноблокатори. Діуретики (переважно петлеві і часто у досить високих дозах) застосовуються лише за наявності гіперволемії. Тіазидові діуретики при швидкості клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв неефективні. Так як b-блокатори можуть знижувати нирковий кровотік, треба уникати їхнього призначення при нирковій недостатності. Хворим на таку патологію, обтяжену гіпераліємію, протипоказані калійзберігаючі діуретики. Необхідна корекція дози гіпотензивних засобів, що виводяться нирками.
Ряд контрольованих клінічних досліджень показав, що порівняно з нітропрусидом натрію інфузія фенолдопаму покращує діурез, натрійурез та кліренс креатиніну. При введенні нітропрусиду натрію хворим з нирковою недостатністю зростає ризик інтоксикації ціанідом та тіоціанатом (необхідно зменшити початкову швидкість введення препарату та контролювати їхній рівень у плазмі крові). У зв'язку з вищесказаним, ймовірно, треба віддати перевагу фенолдопаму, а не нітропрусиду натрію, коли необхідна невідкладна терапія артеріальної гіпертензії на тлі ниркової недостатності. Деяким хворим контролю над АТ може знадобитися екстрене проведення гемодіалізу. Двостороння нефректомія з наступним постійним гемодіалізом або трансплантацією нирки також використовується як метод лікування рефрактерної до фармакотерапії АГ.

Література
1. Каплан Н.М. Management of hypertensive emergencies. Lancet. 1994; 344: 1335-1338.
2. Mansoor G.A. Frishman W.H. Доскональний management of hypertensive emergencies and urgencies. Heart Dis. 2002; 4(6): 358-371.
3. Зміни національного комітету з питань профілактики, виявлення, перевірки та випробування з високої глибинної pressure: шістьох report (JNCVI). Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2413-2446.
4. Shayne P.H., Pitts S.R. Невдовзі збільшився blood pressure в еmergency department. Ann. Emerg. Med. 2003; 41: 513-529.
5. Vaughan CJ, Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000; 354: 414-417.
6. Varon J., Marik P.E. Диагностика і управління гіпертензивними кризами. Чест. 2000; 118: 214-227.
7. Houston M.C. Пафофісіологія, клінічні аспекти, і дослідження hypertensive crises. Прог. Cardiovasc. Dis. 1989; 2: 99-148.
8. Elliot WJ. Hypertensive emergencies. Critical Car Clinics. 2001; 17: 1-13.
9. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam: selective peripheral dopamin-receptor agonist для лікування severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548–1551.
10. Di Pette DJ, Ferraro JC, Evans R.R. та ін. Enalapriat, an intravenous angiotensin-converting enzyme inhibitor, в hypertensive crises. Clin. Pharmacol. Ther. 1985; 38: 199-204.
11. Полосьянц О.Б., Верткін А.Л. Лікування ускладненого гіпертонічного кризу на догоспітальному етапі. // Артеріальна гіпертензія. 2004. № 10. С. 122-126.
12. Hirschl M.M., Binder M., Bur A. та ін. Impact of renin-angiotensin-aldosterone system on blood pressure response intravenous enalapriat in pacients with hypertensive crises. J. Hum. Hypertens. 1997; 11: 177-183.
13. Gray RJ, Bateman TM, Czer L.S. та ін. Спорідненість esmolol і nitroprusside для акцій post-cardiac surgic hypertension. Am. J. Cardiol. 1987; 59: 887-891.
14. Grossman E., Messerli F.H., Grodzicki T., Kowey P. Should moratorium бути placed on sublingual nifedipine capsules for hypertensive emergencies or pseudoemergencies? JAMA. 1996; 276: 1328-1331.
15. Gemici K., Baran I., Bakar M. та ін. Визначення ефекту підлеглого administered nifedipine and captopril via transcranial Doppler ultrasonography during hypertensive crisis. Blood Press. 2003; 12: 46-48.
16. Calhoun DA, Oparil S. Treatment hypertensive crises. New England Journal of Medicine. 1990; 323: 1177-1183.
17. Lay J., Antman E.M., Jimenez-Silva, Kupelnick B. Cumulative meta-analysis therapeutic trials для myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 248.
18. O'Gara P.T. Recognition and management of patients with diseases of aorta: aneurysms and dissection. In Braunwald E. Goldman L. (eds). Primary cardiology. Saunders company. 2003; p. 643-658.
19. Isselbacher E.M. Diseases of the aorta. In Braunwald E., Zipes D., Libby P. (eds). Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: W.B. Saunders company. 2001, p. 1422-1456.
20. Adams H.P., Brott T.G., Crowell R.M. та ін. Guidelines for management patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1994; 25: 1901-1914.
21. Wijdicks EF, Vermeulen M., Murray G. D. et al. Наслідки впливу гіпертензії спричиняють анеурісмальний субарахноід hemorrhage. Clin. Neurol. Neurosurg. 1990; 92: 111-115.
22. Broderick JP, Adams HP, Barsan W. et al. Guidelines для управління спонтанними intracerebral hemorrhage. American heart asociation. Stroke. 1999; 30: 905-915.
23. Nylund L., Lunell N.O., Lewander R. та ін. Labetalol для лікування hypertension in pregnancy. Acta Obst. Gynecol. Scand. 1984; Suppl 118: 71-73.
24. Awad K., Ali P., Frishman W.H. та ін. pharmacologic approaches for management of systemic hypertension in pregnancy. Heart Disease. 2000; 2: 124-132.
25. Blumenfeld J.D., Laragh J.H. Management hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 1154-1167.
26. Murphy M.B., Murray C., Shorten G.D. Fenoldopam є selective peripheral dopamin-реceptor agonist для лікування severe hypertension. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 1548–1557.
27. Загорнік J., Biesenbach G., Janko O. et al. Біологічна нефректомія: більша, але невідкрита, доцільність для рефектори hypertension в hemodialysis пацієнтів. Am. J. Hypertens. 1998; 11: 1364-1370.

ЧАСТИНА ІІ. ФАРМАКОТЕРАПІЯ І ПРИВАТНІ ПИТАННЯ ФАРМАКОЛОГІЇ. Розділ 10. АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

ЧАСТИНА ІІ. ФАРМАКОТЕРАПІЯ І ПРИВАТНІ ПИТАННЯ ФАРМАКОЛОГІЇ. Розділ 10. АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

10.1. СИНДРОМ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Артеріальна гіпертензія (АГ)- синдром, який полягає у підвищенні рівня АТ (систолічний АТ >140 мм рт. ст. та/або діастолічний АТ >90 мм рт. ст.).

Синдром АГ може супроводжувати цілу низку захворювань, але найчастіше єдину етіологічну причину підвищення АТ виявити не вдається - це так звана есенційна(первинна або ідіопатична) АГ.Поширені також інші назви цього захворювання - гіпертонічна хвороба; артеріальна гіпертонія.Причини, що викликають есенціальну гіпертензію, досі недостатньо вивчені, хоча серед усіх хворих з підвищеним артеріальним тиском есенціальна гіпертензія трапляється у 90-94% випадків.

Якщо причини підвищення АТ відомі, прийнято говорити про вторинної чи симптоматичної АГ.

Епідеміологія АГ.АГ - найважливіший фактор ризику основних серцево-судинних захворювань, що відноситься до найчастіших патологічних станів серцево-судинної системи. Підвищення АТ відзначають приблизно в 25% всього дорослого населення індустріально розвинених країнах. Підвищений АТ діагностовано у 40% дорослого населення РФ. Тільки в США АГ стає причиною 100 млн звернень за медичною допомогою щорічно, а на лікування хворих на АГ витрачають у середньому 31,7 млрд доларів на рік. Поінформованість хворих на АГ про наявність захворювання в РФ становить 77,9%. Антигіпертензивні препарати приймають 59,4% хворих на артеріальну гіпертензію, лікування ефективно у 21,5%.

Етіологія та патогенез вторинної АГ.Причиною вторинної АГ може бути лише якесь захворювання (табл. 10-1). Найчастіше АТ підвищується при захворюваннях нирок, що протікають із затримкою рідини та іонів натрію в організмі. Деякі пухлини можуть продукувати у великій кількості гормони (альдостерон, тироксин, адренокортикотропний гормон) або біологічно активні речовини (ренін), що мають виражену пресорну (підвищує)

АТ) ефектом. До цієї групи захворювань відносять феохромоцито-му 1 - пухлину надниркових залоз, що продукує катехоламіни. АТ при цьому захворюванні епізодично підвищується до дуже високих цифр. У вагітних причиною підвищення тиску вважають збільшення обсягу циркулюючої рідини та порушення функцій нирок (нефропатія вагітних, еклампсія). Вторинна АГ часто обумовлена ​​прийомом ЛЗ - насамперед глюкокортикоїдів та пероральних контрацептивів.

Таблиця 10-1.Типи та причини АГ

1 Застосування БАБ при феохромоцитомі викликає парадоксальне збільшення артеріального тиску через блокаду периферичних β-адренорецепторів, що розширюють судини.

Етіологія та патогенез есенціальної АГ.Причини цієї форми АГ нині залишаються маловивченими. Припускають, що розвитку захворювання сприяє низка факторів, серед яких найбільше значення має надмірне споживання кухонної солі, стрес 1 зменшення кількості функціонально активних нефронів 2 генетичні дефекти і ожиріння. Таким чином, есен-ціальну АГ можна віднести до поліетиологічних захворювань.

Рівень АТ у людини залежить від серцевого викиду та опору периферичних судин. У хворих з артеріальною гіпертензією збільшення серцевого викиду може бути обумовлено двома головними причинами:

збільшенням обсягу рідини, викликаним надлишком іонів натрію (підвищеним споживанням натрію, порушенням його виведення нирками, підвищеним синтезом альдостерону);

Збільшенням скоротливості серцевого м'яза під впливом катехоламінів та надмірної симпатичної іннервації (стресом).

З іншого боку, катехоламіни, ангіотензин II та іони натрію викликають звуження периферичних судин та незворотну гіпертрофію м'язового шару стінки судин, що призводить до підвищення периферичного судинного опору та ендотеліальної дисфункції.

У патогенезі АГ в основному беруть участь пресорні системи організму – симпатоадреналова та ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС) – рис. 10-1. Разом з тим тривалому підвищенню рівня АТ протидіють центральні (ЦНС) та периферичні (каллікреїн-кінінова система) 3 депресорні системи. Однак тривала існуюча висока активність пресорних факторів призводить до незворотних змін структури нирок та судинної стінки та «закріплення» підвищеного рівня АТ.

РААС має особливе значення в регуляції АТ, вона визначає ОЦК, АТ та функції серцево-судинної системи. РААС активується у відповідь на зменшення ОЦК, зниження артеріального тиску та при підвищенні активності симпатичної нервової системи.

1 Стрес - патологічний стан, що характеризується надмірною активацією симпатоадреналової системи та підвищеною продукцією катехоламінів під впливом зовнішніх або внутрішніх подразників.

2 Нефрон - структурна та функціональна одиниця нирок.

3 Каллекреїн-кінінова система синтезує кінін (брадикінін) - активні сполуки, що мають гіпотензивну дію. Синтез цих сполук відбувається у нирках.

Мал. 10-1.Ренін-ангіотензин-альдостеронова система

РААС бере участь у регуляції АТ та об'єму рідини, оскільки ренін каталізує перетворення ангіотензиногену на ангіотензин I, який за допомогою АПФ 1 трансформується в ангіотензин II. Ангіотензин II, що діє через рецептори чотирьох типів - AT 1 , AT 2 , AT 3 , AT 4 виконує функцію центральної діючої ланки РААС. Найбільш добре вивчені перші два - рецептори до ангіотензину II 1-го (АТ 1) та 2-го (АТ 2) типу. В організмі людини рецепторів типу АТ 1 значно більше, ніж АТ 2 , таким чином, ефекти від стимуляції ангіотензином II в основному зумовлені стимуляцією АТ 1 -рецепторів: артеріальна вазоконстрикція і особливо підвищення гідравлічного тиску в ниркових клубочках (вазоконстрикція, що приносять і ще більшою мірою виносять артеріол), скорочення мезангіальних клітин та зниження ниркового кровотоку, посилення реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях, секреція альдостерону

1 АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент.

корою надниркових залоз, секреція вазопресину, ендотеліну-1, вивільнення реніну, посилення вивільнення норадреналіну з симпатичних нервових закінчень, активація симпатоадреналової системи (центральна на пресинаптичному рівні та периферична в надниркових залозах, стимуляція процесів ресуджування м'язів і судин); плазія інтими, гіпертрофія кардіоміоцитів та фіброз міокарда).

Кардіоваскулярні ефекти ангіотензину II, опосередковані АТ 2 -рецепторами, протилежні ефектам, зумовленим збудженням АТ 1 -рецепторів, і менш виражені. Рецептори типу AT 2 удосталь представлені в тканинах плода, в тканинах дорослої людини вони виявлені в міокарді, мозковій речовині надниркових залоз, в нирках, репродуктивних органах, мозку, через них регулюється клітинний апоптоз. Стимуляція рецепторів АТ 2 супроводжується вазодилатацією, інгібуванням клітинного росту, пригніченням проліферації клітин (ендотеліальних та гладком'язових клітин судинної стінки, фібробластів), гальмуванням гіпертрофії кардіоміоцитів. З іншого боку, збільшується продукція оксиду азоту (NO). Також існує проренін – попередник реніну, який раніше розглядали як неактивну молекулу. Однак дані останніх досліджень свідчать про те, що проренін може мати ангіотензин I-утворюючої активності. Ренін і проренін також мають прямі ефекти за допомогою взаємодії з нещодавно відкритими рецепторами до (про)ренину.

Підвищений рівень АТ у хворих на АГ небезпечний через цілу низку ускладнень. У таких пацієнтів збільшено ризик атеросклерозу та розвитку ІХС (див. розділ 11) або цереброваскулярних захворювань [гостре порушення мозкового кровообігу (ОНМК)]. Підвищений АТ викликає ушкодження, загибель нефронів та розвиток ниркової недостатності; пошкодження судин сітківки та захворювання артерій нижніх кінцівок. Збільшення постнавантаження спричиняє гіпертрофію міокарда, прогресування якої призводить до розвитку серцевої недостатності (див. розділ 14). Органи, у яких найчастіше розвиваються патологічні зміни, отримали назву органів-мішеней(Табл. 10-2).

Чинники ризику АГ.Рівень АТ вважають найважливішим, але далеко не єдиним фактором, що визначає тяжкість АГ, її прогноз та тактику лікування. Велике значення має оцінка загального серцево-судинного ризику, ступінь якого залежить від величини АТ, а також від наявності або відсутності супутніх факторів ризику, ураження органів-мішеней та супутніх клінічних станів.

Таблиця 10-2.Чинники, наявність яких негативно впливає на прогноз у хворих на АГ

Класифікація артеріальної гіпертензії.Тяжкість перебігу захворювання оцінюють за величиною АТ. Від цього показника насамперед залежить ризик ускладнень та тривалість життя хворих (табл. 10-3). Крім того, наявність ураження органів-мішеней та низки супутніх станів, а також куріння та літній вік негативно впливають на прогноз АГ (див. табл. 10-2).

Симптомокомплекс АГ.Зазвичай захворювання протікає безсимптомно, що ускладнює своєчасну діагностику. Хворі на АГ найчастіше скаржаться на головний біль, запаморочення, порушення зору, загальне погане самопочуття, також можливі сенсорні та рухові порушення, серцебиття, задишка, сухість у роті, відчуття «припливів», спека, похолодання кінцівок. Водночас часто виявляють симптоми інших захворювань (ІХС, ВНМК, ниркову недостатність), що ускладнюють перебіг артеріальної гіпертензії.

Захворювання може протікати з раптовим підвищенням АТ (ГК) різної тривалості (від кількох годин до кількох діб). ГК 1 зазвичай розвивається у хворих, які не отримують адекватного лікування, або при різкому припиненні прийому гіпотензивних препаратів, а також при стресі, різких метеорологічних змінах або внаслідок надмірного споживання солі та рідини.

ГК – гіпертонічний криз (див. розділ 10.12).

Таблиця 10-3.Класифікація ступеня підвищення АТ у хворих з АГ, запропонована ВООЗ та Міжнародним товариством з артеріальної гіпертензії у 1999 р.

Перебіг та тяжкість захворювання.Вторинна АГ розвивається зазвичай у молодому віці та характеризується швидким прогресуванням та частими кризами. Есенційна артеріальна гіпертензія, навпаки, властиво повільне прогресування, захворювання багато років може протікати безсимптомно (підвищення АТ у таких хворих вперше відзначають після 30-40 років). Поступово з прогресуванням захворювання з'являються ураження органів-мішеней та розвиваються інші захворювання серцево-судинної системи. Поява ускладнень свідчить про тяжкий перебіг захворювання та збільшення ризику розвитку

ІМ та ВНМК.

Найбільш прогностично несприятлива форма перебігу АГ, що дає велику кількість ускладнень, інвалідизації, втрати працездатності та летальних наслідків – кризовий перебіг.

Діагноз та методи обстеження.Діагноз АГ ставлять на підставі наявності у хворого підвищеного артеріального тиску (підвищення артеріального тиску має бути зареєстроване не менше двох разів на двох послідовних візитах у положенні хворого сидячи). Виключається вживання кави та міцного чаю за 1 год перед дослідженням; рекомендують не курити протягом 30 хв до вимірювання АТ; скасовують прийом симпатоміметі-

ков, включаючи назальні та очні краплі; АТ вимірюють у спокої після відпочинку протягом 5 хв; якщо процедурі вимірювання АТ передує значне фізичне чи емоційне навантаження, період відпочинку слід продовжити до 15-30 хв.

Обстеження хворих має дві основні цілі.

Виняток вторинного характеру АГ:

Біохімічний аналіз крові (підвищення концентрації сечовини та креатиніну характерне для хронічної ниркової недостатності);

Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, а також комп'ютерна томографія та сцинтиграфія (дозволяє виявити деякі захворювання нирок та надниркових залоз, що викликають АГ);

Ультразвукова доплерографія ниркових артерій: дозволяє виявити стеноз (звуження) ниркової артерії (при стенозі знижується приплив крові до нирок, що, у свою чергу, викликає активацію РААС) та контрастні методи дослідження (ангіографія);

Дослідження концентрації гормонів щитовидної залози, кортизолу (гормон кори надниркових залоз), метаболітів катехоламінів у сечі (збільшується при феохромоцитомі);

Рентгенографія черепа (зона турецького сідла) для виключення пухлини гіпофіза 1;

Вимірювання АТ на нижніх кінцівках та УЗД черевної аорти для виключення коарктації (вродженого звуження) аорти.

Визначення стану органів-мішеней:

Ехокардіографія (ЕхоКГ) (гіпертрофія міокарда) та допплерографія великих судин (атеросклероз);

ЕКГ (гіпертрофія міокарда, ознаки ішемії та/або рубцевих змін міокарда);

дослідження сечі на наявність білка;

Дослідження очного дна;

Концентрація глюкози в крові (виключення ЦД);

Неврологічний огляд (виявлення гіпертонічної енцефалопатії), у тому числі магнітно-резонансна томографія головного мозку, ультразвукова доплерографія магістральних артерій.

1 Гіпофіз - безпосередньо пов'язана з головним мозком заліза внутрішньої секреції, гормони, що виділяються цією залозою, регулюють функції інших залоз внутрішньої секреції.

Важливу інформацію про стан серцево-судинної системи дає добове моніторування артеріального тиску. За допомогою цього методу можна визначити добову варіабельність артеріального тиску, нічну артеріальну гіпотензію та гіпертензію, простежити зв'язок з емоційним тлом обстежуваного. Всі ці фактори мають значення при виборі антигіпертензивних препаратів та оцінці їх ефективності. Необхідно також відзначити наявність у деяких пацієнтів гіпертонії «білого халату» з низьким ризиком серцево-судинних захворювань, яку можна виявити за допомогою даного методу.

Клініко-фармакологічні підходи до лікування артеріальної гіпертензії

Лікування вторинної АГ полягає насамперед у корекції основного захворювання, ЛЗ із гіпотензивною дією виконують функцію симптоматичної терапії.

Згідно з сучасними національними рекомендаціями, рекомендаціями Європейського товариства з артеріальної гіпертензії та Європейського товариства кардіологів, тактика лікування есенціальної АГ залежить від рівня АТ та ступеня ризику кардіоваскулярних ускладнень. Основною метою лікування вважають максимальне зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень та смерті від них. Основні завдання лікування - нормалізація АТ, попередження ускладнень за відсутності або мінімального рівня НЛР, корекція всіх факторів ризику, що модифікуються (куріння, дисліпідемія, гіперглікемія, ожиріння), попередження та уповільнення темпу прогресування та/або зменшення ураження органів-мішеней, а також асоційованих та супутніх захворювань (ІХС, ЦД).

При лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією необхідно підтримувати АТ нижче 140/90 мм рт. ст., що називають цільовим рівнем.При добрій переносимості призначеного лікування доцільно зниження АТ до нижчих значень. У пацієнтів з високим та дуже високим ризиком серцево-судинних ускладнень необхідно знизити АТ до 140/90 мм рт. ст. та менше за 4 тижні. Потім за умови хорошої переносимості рекомендують зниження артеріального тиску до 130/80 мм рт. ст. і менше. У пацієнтів з ІХС рівень артеріального тиску необхідно знижувати до цільового значення 130/85 мм рт. ст. У хворих на ЦД та/або захворюваннями нирок цільовий рівень АТ повинен становити менше 130/85 мм рт. ст.

При низькому ризику розвитку ускладнень лікування починають із заходів, спрямованих на зміну способу життя боляче-

го. Зміну способу життя та харчування слід рекомендувати всім пацієнтам, незалежно від тяжкості артеріальної гіпертензії. Слід спробувати усунути всі відносно оборотні фактори, а також підвищені концентрації холестерину (ХС) та/або глюкози у крові. Серед рекомендацій щодо зміни способу життя особливо актуальні такі:

Зниження надлишкової маси тіла [індекс маси тіла (ІМТ)<25 кг/ м 2 ];

Обмеження споживання кухонної солі до 5 г і менше на добу;

Відмова від куріння;

Зниження споживання алкогольних напоїв<30 г алкоголя в сутки для мужчин и 20 г для женщин;

Регулярні фізичні вправи помірної інтенсивності тривалістю щонайменше 30-60 хв на свіжому повітрі 3-4 десь у тиждень;

Зміна режиму харчування зі збільшенням споживання рослинної їжі, калію, кальцію (містяться в овочах, фруктах, зернових) та магнію (міститься у молочних продуктах), а також зменшенням споживання тваринних жирів.

Перелічені заходи дозволяють, з одного боку, знизити швидкість прогресування захворювання, з другого - зменшити дози гипотензивных препаратів.

Необхідно роз'яснити хворому цілі лікування та навчити техніці вимірювання АТ (самостійно або за допомогою близьких), навчити приймати правильні рішення у конкретних клінічних ситуаціях (наприклад, перша допомога при гіпертонічному кризі). Хворому слід роз'яснити важливість немедикаментозних лікувальних заходів (обмеження кухонної солі, зниження маси тіла тощо).

Якщо у хворого з низьким ризиком ускладнень ці заходи не дозволяють нормалізувати рівень артеріального тиску протягом 6-12 місяців, слід переходити до призначення гіпотензивних препаратів. У хворих з АГ II-III ступеня, високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, ураженням органів-мішеней та наявністю супутніх захворювань медикаментозне лікування починають негайно та паралельно проводять немедикаментозне лікування.

Класифікація лікарських засобів, які застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії

ІАПФ 1 - каптоприл, еналаприл, периндоприл, лізиноприл, фозиноприл, хінаприл, трандолаприл та ін.

Блокатори рецепторів AT 1 (БРА) - валсартан, лозартан, телмі-сартан, кандесартан, ірбесартан та ін.

БМКК 2 – ніфедипін, амлодипін.

БАБ 3 – карведилол, бісопролол, небіволол, метопролол, атенолол.

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики - гідрохлортіазид, індапамід та ін.

Як додаткові класи антигіпертензивних препаратів для комбінованого лікування можна використовувати α-адреноблокатори (празозин, доксазозин), агоністи імідазолінових рецепторів (моксонідин), прямий інгібітор реніну (аліскірен).

При виборі антигіпертензивного препарату в першу чергу слід оцінити ефективність, ймовірність розвитку побічних ефектів та переваги ЛЗ у певній клінічній ситуації (табл. 10-4, 10-5).

На вибір препарату впливають багато факторів, найбільш важливими з яких вважають:

Наявність у хворого на фактори ризику;

Поразка органів-мішеней;

Супутні клінічні стани, ураження нирок, метаболічний синдром (МС), ЦД;

Супутні захворювання, у яких необхідні призначення чи обмеження застосування антигіпертензивних препаратів різних класів;

Попередні індивідуальні реакції хворого на препарати різних класів;

Ймовірність взаємодії з препаратами, які призначені пацієнту з інших приводів;

Соціально-економічні чинники, включаючи вартість лікування.

ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту. БМКК – блокатори повільних кальцієвих каналів. БАБ – блокатори β-адренорецепторів.

Таблиця 10-4.Переважні показання до призначення різних груп антигіпертензивних препаратів

* МАУ - мікроальбумінурія.

** ІСАГ – ізольована систолічна артеріальна гіпертензія.

Таблиця 10-5.Абсолютні та відносні протипоказання до призначення різних груп антигіпертензивних препаратів

* НТГ – порушення толерантності до глюкози. ** ДЛП – дисліпопротеїдемія.

Починати лікування необхідно з призначення одного ЛЗ у мінімальній добовій дозі (ця рекомендація не стосується хворих з тяжкою артеріальною гіпертензією або осіб, у яких попереднє лікування було неефективним). Прийом нових препаратів слід розпочинати з низьких доз, метою кожного чергового етапу лікування має бути зниження рівня артеріального тиску на 10-15 мм рт. ст. У пацієнтів з II та III ступенем АГ рекомендовано розпочинати лікування з комбінованого призначення двох (а іноді й трьох) раціонально підібраних ЛЗ. Якщо АТ не знижується до бажаного рівня, подальше лікування проводять шляхом поступового збільшення доз або приєднання нових ЛЗ. Неефективні ЛЗ (які не викликають зниження артеріального тиску на 10-15 мм рт. ст.) і препарати, що викликають НЛР, слід замінити.

Єдиних рекомендацій щодо того, з яких саме ЛЗ слід розпочинати лікування хворого, не існує. Вибір препарату залежить від віку, статі та наявності супутніх захворювань. У пацієнтів з АГ тяжкого перебігу та при неефективності лікування одним препаратом призначають поєднання ЛЗ.

Комбінована антигіпертензивна терапіямає багато переваг.

Посилення антигіпертензивного ефекту шляхом різноспрямованої дії препаратів на патогенетичні механізми розвитку артеріальної гіпертензії, що збільшує кількість пацієнтів зі стабільним зниженням артеріального тиску.

Зменшення частоти виникнення побічних ефектів завдяки як меншим дозам комбінованих антигіпертензивних препаратів, так і взаємній нейтралізації цих ефектів.

Забезпечення найефективнішої органопротекції та зменшення ризику та частоти серцево-судинних ускладнень.

Призначення препаратів у вигляді комбінованого лікування має відповідати таким умовам:

Препарати повинні мати взаємодоповнюючу дію;

При їхньому спільному застосуванні досягаються кращі результати;

Препарати повинні мати близькі фармакодинамічні та фармакокінетичні показники, що особливо важливо для фіксованих поєднань.

Поєднання двох антигіпертензивних препаратів ділять на раціональні (ефективні), можливі та нераціональні. Усі переваги комбінованого лікування притаманні лише раціональним комбінаціям антигіпертензивних препаратів.

До них відносяться:

ІАПФ + діуретик;

БРА + діуретик;

ІАПФ + дигідропіридиновий БМКК;

БРА + дигідропіридиновий БМКК;

Дигідропіридиновий БМКК + БАБ;

Дигідропіридиновий БМКК + діуретик;

БАБ + діуретик;

БАБ + α-адреноблокатор.

Для комбінованого лікування АГ можна використовувати як нефіксовані, так і фіксовані комбінації препаратів (два препарати в одній таблетці).

До переваг фіксованих (офіцинальних) поєднань можна віднести:

Потенціювання антигіпертензивного ефекту препаратів;

Простоту призначення та процесу титрування дози;

Зменшення частоти виникнення побічних ефектів (низька доза, нейтралізація взаємної НЛР);

Збільшення прихильності пацієнтів до лікування;

Зменшення вартості лікування.

В даний час існує досить багато комбінованих офіцинальних препаратів: Капозид * (каптоприл + гідрохлортіазид), Ко-ренітек * (еналаприл + гідрохлортіазид), Ноліпрел * (периндоприл + індапамід), Аккузид * (хінаприл + гідрохлортіазид), Ко-діован * (валсартан + гідрохлортіазид), Гізаар * (лозартан + гідрохлортіазид), Ексфорж * (валсартан + амлодипін), Екватор * (лізиноприл + амлодипін), Логімакс * (метопролол + фелодипін), Тарка * (верапаміл + трандолаприл)

Контроль ефективності лікування артеріальної

гіпертензії

Оцінюючи ефективності лікування АГ виділяють такі моменти.

Короткострокові цілі:

Зниження систолічного та/або діастолічного АТ на 10% і більше;

відсутність гіпертонічних кризів;

Збереження чи покращення якості життя.

Середньострокові цілі:

Досягнення цільових значень АТ;

Відсутність ураження органів-мішеней або зворотна динаміка ускладнень;

Усунення факторів ризику, що модифікуються.

Зрештою, довгостроковою метою лікування вважають стабільну підтримку АТ на цільовому рівні та відсутність прогресування ураження органів-мішеней.

Ефективність лікування контролюють на підставі регулярного вимірювання артеріального тиску та регулярних медичних обстежень хворого (див. розділ «Діагноз та методи обстеження»).

Контроль за безпекою лікування АГ.При призначенні празозину, клонідину, гуанетидину існує небезпека розвитку ортостатичного колапсу, і АТ вимірюють у положенні пацієнта лежачи і стоячи. Різниця у 20 мм рт. ст. свідчить про високу ймовірність розвитку у хворого на ортостатичну гіпотензію.

Більшість препаратів, що знижують судинний тонус (нітрати, БМКК, неселективні α-адреноблокатори), викликають рефлекторну тахікардію, в той же час деякі препарати здатні викликати брадикардію, зниження сили серцевих скорочень і внутрішньосерцевої провідності (агоністи центральних α-адр ).

При призначенні ІАПФ, БРА, індапаміду слід контролювати концентрацію калію у плазмі крові.

При прийомі метилдопи, теразозину, ІАПФ можливий розвиток анемії, лейкопенії, а при призначенні ніфедипіну – ще й тром-боцитопенії.

Крім того, при призначенні БАБ, центральних α-адреноміметиків, симпатолітиків, ІАПФ слід пам'ятати про можливість посилення тонусу бронхів та появи бронхоспазму, а при лікуванні симпатолітиками – про появу болю в епігастральній ділянці.

10.2. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗІН ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО

ФЕРМЕНТУ

Пошук ЛЗ, регулюючих активність РААС, почався у роки XX в., відразу після того як було з'ясовано її значення у патогенезі АГ. Першим ефективним регулятором активності РААС став ІАПФ каптоприл, який використовують у клінічній практиці

з 1979 р.

Існують п'ять груп ЛЗ, що регулюють активність РААС.

БАБ: блокують Р 1 -адренорецептори юкстагломерулярного апарату нирок, знижують синтез, виділення реніну та побічно АТ II.

ІАПФ: знижують концентрацію АТ II шляхом блокади основного ферменту, що каталізує перехід АТ I в АТ II.

БРА: перешкоджають взаємодії АТ II з тканинами-мішенями за допомогою АТ 1 -рецепторів, але при цьому АТ II взаємодіє з АТ 2 -рецепторами.

Блокатори альдостеронових рецепторів: перешкоджають взаємодії альдостерону з тканинами-мішенями.

Селективний інгібітор реніну: зв'язуючись із молекулою реніну, запобігає зв'язуванню реніну з ангіотензиногеном і тим самим знижує утворення АТ II.

Класифікація інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту

В основу класифікації ІАПФ покладено фармакокінетичний принцип: розрізняють групу активних препаратів (каптоприл і лізиноприл) та проліків (інші ІАПФ), з яких у печінці утворюються активні метаболіти, які мають лікувальні ефекти (табл. 10-6).

Таблиця 10-6.Класифікація ІАПФ з Opie, 1999

Фармакокінетика інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту

Фармакокінетичні особливості ІАПФ, що найчастіше призначаються, представлені в табл. 10-7.

Фармакодинаміка інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту

Фармакодинаміка ІАПФ пов'язана з придушенням основного шляху синтезу АТ II, що зумовлює їхній антигіпертензивний ефект, позитивну дію на функції серця при ХСН та ІХС (табл. 10-8).

Таблиця 10-8.Основні фармакологічні властивості ІАПФ

Прийом ІАПФ призводить до зниження судинного тонусу, а у хворих з артеріальною гіпертензією - системного АТ. Слід зазначити, що зниження артеріального тиску під впливом ІАПФ не супроводжується розвитком тахікардії. Розрізняють «гострий» та «хронічний» антигіпертензивний ефект препаратів.

Гострий ефект обумовлений зниженням концентрації АТ II в циркуляторному руслі і накопиченням брадикініну в ендотелії при зниженні швидкості його деградації. Брадикінін безпосередньо викликає зниження тонусу гладких м'язів судинної стінки, а також сприяє вивільненню ендотелійрелаксуючих факторів - окису азоту та простагландину E 2 . Це може призвести до падіння перфузійного тиску в нирках та збільшення утворення реніну, що спричиняє феномен «вислизання» - зменшення

гіпотензивної дії препаратів протягом 7-10 діб. При подальшому прийомі ІАПФ знижується утворення альдостерону, посилюється виведення натрію та води, що стабілізує антигіпертензивну дію.

«Хронічний» антигіпертензивний ефект препаратів виникає при тривалому (кілька місяців або років) прийомі та обумовлений їх здатністю знижувати вираженість гіпертрофії (в основному за допомогою сполучнотканинних компонентів) м'язового шару судинної стінки та міокарда. Гальмування росту, проліферації гладком'язових клітин та фібробластів у медії артерій призводять до збільшення їх просвіту, а також відновлює або покращує еластичність артеріальної стінки. Відновлення структури міокарда, з одного боку, сприяє нормалізації центральної гемодинаміки, з іншого - знижує рівень периферичного судинного опору шляхом рефлекторних механізмів.

З огляду на тривалого прийому ИАПФ істотно знижуються (приблизно 8% на рік) ризик розвитку ІМ і смертність хворих.

Оскільки ІАПФ збільшують екскрецію сечової кислоти, вони мають бути препаратами першого вибору у пацієнтів з подагрою. Однак слід пам'ятати, що сильний урикозуричний ефект може сприяти утворенню сечокислого каміння.

Клінічне застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту

До основних показань до призначення ІАПФ відносять такі:

Артеріальну гіпертензію будь-якої етіології (як монотерапію та в комбінації з діуретиками та антигіпертензивними засобами інших груп);

Купірування гіпертонічних кризів (для каптоприлу);

ХСН;

Систолічну та діастолічну дисфункцію ЛШ;

ІХС (для зменшення інфарктної зони, дилатації коронарних судин та зниження дисфункції при реперфузії, зниження ризику розвитку повторного ІМ);

Діабетичну ангіопатію (зокрема, для уповільнення прогресування діабетичної нефропатії);

Діагностику реноваскулярної гіпертензії та первинного альдо-стеронізму (одноразовий прийом каптоприлу).

Контроль за ефективністю та безпекою призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту

Ефективність лікування ІАПФ при артеріальній гіпертензії визначається динамікою

АТ.

Для контролю за безпекою лікування необхідно також вимірювати артеріальний тиск для виключення можливої ​​гіпотонії. Гіпотонія розвивається частіше у хворих на ХСН, ниркову недостатність, стеноз ниркових артерій, через що прийом першої дози препарату необхідно проводити сидячи чи лежачи. Розвиток гіпотонії потребує зниження дози препарату з наступною титрацією під контролем рівня артеріального тиску.

Для виключення зростання уратного каміння у хворих з сечокам'яною хворобою необхідно визначати концентрацію уратів у сечі, а для виключення гіпоглікемії у хворих з ЦД – контролювати концентрацію глюкози в крові.

ІАПФ – одні з найбезпечніших гіпотензивних препаратів. Чоловіки краще переносять тривале лікування цими ЛЗ, ніж жінки.

Найчастішою НЛР (від 1 до 48% при лікуванні різними ІАПФ) вважають сухий кашель, що у ряді випадків вимагає відміни препарату. Механізм його виникнення найчастіше пов'язують із підвищенням концентрації брадикініну у бронхіальній тканині. Як правило, кашель залежить від дози препарату.

Друга за частотою (від 1 до 10-15% при серцевій недостатності) НЛР ІАПФ - розвиток ортостатичної гіпотензії, так званого «ефекту першої дози», який зустрічається у пацієнтів з високою активністю РААС. Також сприяє розвитку гіпотензивної реакції одночасний прийом сечогінних та інших гіпотензивних засобів.

У хворих із серцевою недостатністю (рідше – з АГ) ІАПФ можуть погіршувати клубочкову фільтрацію та інші функції нирок, причому частота цих НЛР збільшується при тривалому прийомі. Найчастіше це відбувається на тлі прихованої патології нирок та (або) у хворих, які отримують сечогінні та НПЗЗ.

Клінічно значуща гіперкаліємія (понад 5,5 ммоль/л) спостерігається переважно у хворих з патологією нирок. Так, за ниркової недостатності її частота коливається від 5 до 50%.

У 0,1-0,5% випадків на фоні лікування ІАПФ розвивається ангіо-невротичний набряк (набряк Квінке), причому у жінок у 2 рази частіше, ніж у чоловіків.

У ряді випадків ІАПФ можуть викликати цитопенію (частіше лейкопенію, рідше тромбо-і панцитопенію). Механізм даної НЛР пов'язаний з тим, що одним із субстратів для АПФ служить циркулюючий у крові пептид N-ацетил-серил-аспартил-лізил-пролін, що виконує функцію негативного регулятора гемопоезу. При блокаді ферменту кількість цього пептиду у крові може зростати. При прийомі ІАПФ можуть розвиватися і такі неспецифічні побічні ефекти, як запаморочення, біль голови, стомлюваність, слабкість, диспепсичні явища (нудота, діарея), порушення смакових відчуттів і шкірні висипання.

Прийом ІАПФ у II та III триместрах вагітності призводить до розвитку артеріальної гіпотензії, гіпоплазії черепа, анурії, оборотної та незворотної ниркової недостатності та смерті плода. Крім того, можливі зменшення кількості навколоплідної рідини, розвиток контрактур суглобів, черепно-лицьових деформацій та гіпоплазії легень.

Протипоказання до застосування ІАПФ

Абсолютні:непереносимість препаратів; алергічні реакції; вагітність та лактація; двосторонній стеноз ниркових артерій (підвищується можливість різкої гіпотензії); гіпертрофічна кардіоміопатія з обструкцією тракту, що виносить ЛШ, гемодинамічно значущий стеноз аортального або мітрального клапанів, констриктивний перикардит, трансплантація внутрішніх органів.

Відносні:гіпотонія; помірна хронічна ниркова недостатність, помірна гіперкаліємія (5,0-5,5 ммоль/л), подагрична нирка (маючи урикозуричну дію, ІАПФ можуть прискорити ріст уратного каміння); цироз печінки; хронічний активний гепатит; облітеруючий атеросклероз артерій нижніх кінцівок; тяжкі обструктивні захворювання легень.

Взаємодія ІАПФ з іншими ЛЗ

Найбільш значуща фармакокінетична взаємодія у ІАПФ відзначається з антацидами, що містять гідроксид алюмінію або магнію. Ці антациди порушують всмоктування із травного тракту каптоприлу та фозиноприлу.

Більш важливим для клінічної практики вважають фармакодинамічну взаємодію ІАПФ з іншими, відмінними від них за механізмом дії, групами препаратів (табл. 10-9).

Каптоприл(Капотен). Сила, з якою каптоприл зв'язується з ангіотензинперетворюючим ферментом, невисока, що зумовлює призначення великих доз. У каптоприлу в групі ІАПФ найменша тривалість дії (6-8 годин у порівнянні з 24 годинами у інших препаратів), але найбільш ранній настання ефекту, що дозволяє використовувати його сублінгвально для екстреної допомоги при гіпертензивних станах. При прийомі каптоприлу під язик антигіпертензивний ефект настає через 5-15 хв. Важливою відмінністю каптоприлу від інших ІАПФ вважають наявність SH-групи, яка визначає його основні побічні ефекти - нефротоксичність та пов'язану з нею протеїнурію (при дозі понад 150 мг на добу), холестаз, нейтропенію (як правило, у хворих з дифузними захворюваннями сполучної тканини та порушенням функцій нирок при тривалому прийомі. Водночас наявність у каптоприлу SH-групи сприяє прояву антиоксидантної дії, посилює коронарний кровотік та підвищує чутливість тканин до інсуліну.

Використання каптоприлу у хворих на гострий ІМ призводить до достовірного зниження смертності. Тривалий прийом препарату – понад 3 роки – знижує ризик розвитку повторного ІМ на 25%, а ризик смерті від нього – на 32%.

Пробу з каптоприлом використовують у радіоізотопній діагностиці реноваскулярної гіпертензії та біохімічної діагностики первинного гіперальдостеронізму (хвороби Кона).

Еналаприл(Ренітек*) у печінці трансформується в еналаприлат (40-60% від прийнятої внутрішньо дози), що володіє високим ступенем зв'язування з ангіотензинперетворюючим ферментом.

При призначенні еналаприлу для лікування артеріальної гіпертензії за 2-3 доби слід тимчасово відмінити діуретики, при неможливості цього початкову дозу препарату (5 мг) зменшують у 2 рази. Також перші дози ена-лаприлу повинні бути мінімальними у хворих з початково високою активністю РААС. Оцінку ефективності призначеної дози проводять кожні два тижні. Препарат призначають 1-2 рази на день.

Лізіноприл(Діротон*) – активний метаболіт еналаприлу. Зниження артеріального тиску відзначають через 1 годину після прийому препарату. При назначенні

лізиноприлу 1 раз на добу його стабільна концентрація в крові досягається через 3 діб. Препарат виділяється нирками у незміненому вигляді, при нирковій недостатності має виражену кумуляцію (період напіввиведення зростає до 50 год). У пацієнтів похилого віку його концентрація в крові в 2 рази вище, ніж у молодих. При внутрішньовенному введенні лізиноприлу його антигіпертензивна дія починається через 15-30 хв, що дозволяє використовувати його для усунення гіпертонічних кризів.

Периндоприл(Престаріум*) - проліки, в печінці трансформується в активний метаболіт периндоприлат (20% від введеного периндоприлу), що володіє високим ступенем зв'язування з ангіотензинперетворюючим ферментом. Препарат знижує гіпертрофію судинної стінки та міокарда. У серці і натомість його прийому зменшується кількість субэндокардиального колагену.

Раміпріл(Трітаце*) в печінці трансформується в раміприлат, що володіє високим ступенем зв'язування з ангіотензинперетворювальним ферментом. Важливе клінічне значення мають дві фармакокінетичні особливості раміприлу - повільне виведення з організму та подвійний шлях елімінації (до 40% препарату виводиться з жовчю). Однак при вираженій нирковій недостатності (швидкість клубочкової фільтрації 5-55 мл/хв) його дозу рекомендовано зменшити вдвічі.

Трандолаприл(Гоптен *) за впливом на тканинний АПФ в 6-10 разів перевищує еналаприл. Хоча трандолаприл вважається проліками, він сам по собі має фармакологічну активність, але тран-долаприлат у 7 разів активніший, ніж трандолаприл. Гіпотензивна дія препарату при одноразовому прийомі триває до 48 годин.

Моексіпріл(Моекс*) стає активним після біотрансформації у печінці в моексиприлат. На відміну від більшості ІАПФ має подвійний шлях виведення: до 50% моексиприлу виводиться з жовчю, що робить його безпечнішим у хворих на ниркову недостатність.

Моексіприл переважно призначають для лікування артеріальної гіпертензії, його антигіпертензивний ефект триває до 24 год.

Фозіноприл(Моноприл*) відноситься до проліків, перетворюючись на печінку на активну речовину фозиноприлат.

Препарат має подвійний шлях виведення: його елімінація йде рівною мірою і через нирки, і через печінку. При нирковій недостатності виділення фозиноприлу з організму через печінку посилюється, а при печінковій – через нирки, що дозволяє не кор-

ректувати дозу препарату за наявності даних захворювань у пацієнтів.

Препарат застосовують 1 раз на добу.

Фозіноприл рідко викликає розвиток сухого кашлю; при появі цього ускладнення на фоні прийому будь-яких ІАПФ рекомендовано переходити на фозиноприл.

10.3. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ БЛОКАТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ II

Прийом ІАПФ не забезпечує повного припинення утворення АТ II в органах та тканинах хворих людей через існування незалежного від АПФ шляху утворення АТ II з АТ I. Він може відбуватися за допомогою катепсину G, тоніна, тканинного активатора плазміногену, ендотеліальної пептидилдипептидази, ниркової карб хімостатинчутливого АТ II-утворюючого ферменту (CAGE) та хімази. Останній фермент є сериновою протеїнкіназою серця і сприяє утворенню до 80% міокардіального АТ II. Через це у деяких хворих терапевтичний ефект ІАПФ недостатній, і в даному випадку велике значення набувають БРА, що обмежують його біологічну дію в тканинах.

В даний час у світовій лікувальній практиці використовують кілька синтетичних непептидних селективних АТ 1 -блокаторів - валсартан, ірбесартан, кандесартан, лозартан, телмісартану і епросартан.

Існує кілька класифікацій антагоністів рецепторів ангіотензину II: за хімічною структурою, фармакокінетичними особливостями, механізмом зв'язування з рецепторами тощо.

За механізмом зв'язування з рецепторами БРА (а також їх активні метаболіти) поділяють на конкурентні та неконкурентні антагоністи ангіотензину ІІ. Так, лозартан і епросартан оборотно зв'язуються з АТ 1 -рецепторами і є конкурентними антагоністами (тобто за певних умов, наприклад, при підвищенні рівня ангіотензину II у відповідь на зменшення ОЦК можуть витіснятися з місць зв'язування), тоді як валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан, а також активний метаболіт лозартану EXP-3174 діють як неконкурентні антагоністи та зв'язуються з рецепторами необоротно.

Фармакокінетика блокаторів рецепторів ангіотензину

Усі БРА діють поступово, антигіпертензивний ефект розвивається плавно, протягом кількох годин після прийому одноразової дози, і продовжується до 24 год. При регулярному прийомі виражений терапевтичний ефект зазвичай досягається через 2-4 тижні (до 6 тижнів) лікування.

Особливості фармакокінетики ЛЗ цієї групи роблять зручним їх прийом пацієнтами. Ці препарати можна приймати незалежно від їди. Одноразового прийому достатньо, щоб забезпечити добрий гіпотензивний ефект протягом доби. Вони однаково ефективні у хворих різної статі та віку, включаючи пацієнтів віком від 65 років.

Фармакодинаміка блокаторів рецепторів ангіотензину

Основний механізм дії ЛЗ цієї групи пов'язаний із блокадою АТ 1 -рецепторів. БРА мають високу афінність і селективність до підтипу АТ 1 -рецепторів, через які і реалізуються основні ефекти ангіотензину II. За даними різних авторів, їх афінність до АТ 1 -рецепторів перевищує таку до АТ 2 -рецепторів у тисячі разів: для лозартану та епросартану більш ніж у 1 тис. разів, телмісартану – понад 3 тис., ірбесартану – 8,5 тис., активного метаболіту лозартану EXP-3174 та кандесартану – 10 тис., валсартану – у 20 тис. разів.

Вони блокують основні негативні ефекти ангіотензину II, що лежать в основі патогенезу серцево-судинних захворювань: підвищення артеріального тиску, вивільнення альдостерону, реніну, вазопресину та норадреналіну, розвиток гіпертрофії міокарда ЛШ та гладких м'язів судин.

В основі антигіпертензивної дії та інших фармакологічних ефектів БРА лежать кілька механізмів - один прямий і щонайменше два непрямі (опосередковані).

Прямий механізм антигіпертензивної дії БРА пов'язаний із послабленням ефектів ангіотензину II, які опосередковуються АТ 1 -рецепторами. Блокуючи АТ 1 -рецептори, БРА зменшують артеріальну вазоконстрикцію, що викликається ангіотензином II, знижують підвищений гідравлічний тиск у ниркових клубочках, а також зменшують секрецію таких вазоконстрикторних і антина-трійуретичних речовин, як альдостерон, аргінін-вазопресин,

ендотелін-1 та норадреналін. При тривалому прийомі БРА послаблюють проліферативні ефекти ангіотензину II, а також альдостерону, аргінін-вазопресину, ендотеліну-1 та норадреналіну щодо кардіоміоцитів та гладком'язових клітин судинної стінки, а також фібробластів та мезангіальних клітин.

Непрямі механізми фармакологічних ефектів БРА пов'язані з реактивною гіперактивацією РААС в умовах блокади АТ 1 -рецепторів, що веде, зокрема, до підвищеного утворення ангіотензину ІІ та ангіотензиногену. Ці ефекторні пептиди РААС в умовах блокади АТ 1 -рецепторів викликають додаткову стимуляцію АТ 2 - та АТ х -рецепторів, викликаючи артеріальну вазодилатацію, виявляючи антипроліферативну дію та збільшуючи екскрецію натрію нирками.

Недавні дослідження дисфункції ендотелію при АГ дозволяють припустити, що кардіоваскулярні ефекти БРА можуть бути пов'язані з модуляцією ендотелію і впливом на продукцію оксиду азоту (NO). Отримані експериментальні дані та результати окремих клінічних досліджень досить суперечливі. На тлі блокади АТ 1 -рецепторів збільшується ендотелійза-висимий синтез та вивільнення оксиду азоту, що сприяє вазодилатації, зменшенню агрегації тромбоцитів та зниженню проліферації клітин.

Таким чином, специфічна блокада АТ 1 -рецепторів дозволяє забезпечити виражений антигіпертензивний та органопротективний ефект. На тлі блокади АТ 1 -рецепторів гальмується несприятливий вплив ангіотензину II (і ангіотензину III, що має спорідненість до рецепторів ангіотензину II) на серцево-судинну систему і імовірно проявляється його захисну дію (шляхом стимуляції АТ 2 -рецепторів), а також розвивається дія (I-VII) шляхом стимуляції АТ х-рецепторів. Всі ці ефекти сприяють вазодилатації та ослабленню проліферативної дії ангіотензину II щодо клітин судин та серця.

БРА можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр та гальмувати активність медіаторних процесів у симпатичній нервовій системі. Блокуючи пресинаптичні АТ 1 -рецептори симпатичних нейронів у ЦНС, вони пригнічують вивільнення норадреналіну та зменшують стимуляцію адренорецепторів гладкої мускулатури судин, що призводить до вазодилатації. За даними експериментальних досліджень, цей додатковий механізм вазодилатируючої дії більш характерний для епросартану. Дані про дію

лозартану, ірбесартану, валсартану та інших препаратів цієї групи на симпатичну нервову систему (яке виявлялося при дозах, що перевищують терапевтичні), дуже суперечливі.

Показання до призначення блокаторів рецепторів

ангіотензину

Показаннями для призначення БРА вважають АГ та ХСН.

Небажані лікарські реакції

Результати мультицентрових плацебоконтрольованих досліджень свідчать про високу ефективність та хорошу переносимість антагоністів АТ 1 -рецепторів ангіотензину II. БРА – одні з найбільш безпечних антигіпертензивних засобів. Основні їх побічні ефекти (головний біль, запаморочення, астенія, сухий кашель) можна порівняти з такими у плацебо. Синдром відміни не спостерігається.

Протипоказання до призначення блокаторів

рецепторів ангіотензину

Протипоказання для БРА – непереносимість препаратів, вагітність, лактація.

Характеристика основних препаратів

Валсартан(Діован *). Найбільш вивчений препарат групи. Загальна кількість пацієнтів, включених у клінічні дослідження, сягає 100 тис., їх понад 40 тис. включено до досліджень із вивченням захворюваності і смертності (жорстких кінцевих точок).

Біодоступність препарату становить 23%. Хоча вживання їжі сповільнює його всмоктування, це не призводить до зниження клінічної ефективності. Зв'язок із білками плазми – 94-97%. Виводиться валсартан печінкою (70%) та нирками (30%) у незміненому вигляді. Хворим з порушенням функцій печінки та нирок корекції дози препарату не потрібно.

Для лікування артеріальної гіпертензії валсартан призначають 1 раз на добу. У більшості пацієнтів початок його антигіпертензивної дії відзначається в межах 2 год, максимум – 4-6 год, тривалість – понад 24 год.

Проведено понад 150 клінічних досліджень із вивченням понад 45 точок оцінки ефективності. Препарат ефективний як у пацієнтів з вперше діагностованою артеріальною гіпертензією, так і при неефективності попереднього лікування. Валсартан має щонайменше порівнянну ефективність з антигіпертензивними препаратами інших груп. У ряді досліджень валсартан продемонстрував переваги перед іншими БРА - лозартаном, телмісартаном, ірбесартаном та кандесартаном. Кількість пацієнтів, які відповіли на призначення валсартану в дозі 80-160 мг на добу, досягає 75%. Крім антигіпертензивної ефективності, вал-сартан достовірно зменшує концентрацію високочутливого С-реактивного білка, маркера запалення та ендотеліальної дисфункції; підтверджено нефропротективні властивості вал-сартану у пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю, а також у хворих, які перебувають на гемодіалізі. На фоні прийому валсартану відзначено зменшення ризику виникнення ЦД на 23% порівняно з амло-дипіном та зменшення ризику розвитку серцевої недостатності. У дослідженнях показано кардіопротективну дію валсартану, що виражалося у зменшенні коефіцієнта гіпертрофії ЛШ та поліпшенні діастолічної функції ЛШ. Включення валсар-тану до стандартної схеми лікування АГ зменшує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень та смертності на 39% порівняно зі схемою лікування, яка не включала БРА. За даними різних досліджень, при застосуванні валсартану ризик первинного та повторного інсульту зменшувався на 40%.

Лозартан(Козаар*). Препарат добре абсорбується після прийому внутрішньо, в кишечнику піддається карбоксилювання з утворенням активного метаболіту Е-3174. Біодоступність препарату 33%, максимальна концентрація у крові досягається протягом 1 години, з альбумінами зв'язується 92% лозартану. Виділяється лозартан на 90% печінкою.

У порівняльних дослідженнях у пацієнтів похилого віку лозартан викликав відносне зниження ризику смерті на 46% більше, ніж каптоприл. .

У хворих з нирковою недостатністю препарат знижує вираженість протеїнурії, підтримує прийнятну швидкість клубочкової фільтрації та нирковий кровотік.

Лозартан збільшує екскрецію сечової кислоти нирками (шляхом пригнічення канальцевої реабсорбції), знижуючи її концентрацію у крові та тканинах.

Ірбесартан(Апровель *). Біодоступність препарату становить 60-80%. Максимальна концентрація у крові досягається протягом 1,5-2 год. Т 1/2 -11-15 год. Зв'язування з білками плазми – 96%. Виводиться ірбесартан печінкою та нирками як у незміненому вигляді, так і у вигляді метаболітів (6%). Хворим з порушенням функцій печінки та нирок корекція дози не потрібна.

Максимальна дія препарату після одноразового прийому розвивається через 3-6 годин. Стійкий клінічний ефект досягається через 1-2 тижні прийому.

Кандесартан(Атаканд*). Абсолютна біодоступність таблетованої форми препарату становить 14%. Прийом їжі не впливає на біодоступність. Максимальна концентрація у крові досягається через 3-4 год. Т 1/2 -9 год, кумуляція не відзначається. Зв'язування з білками плазми – понад 99%. Виводиться кандесартан з жовчю та сечею в основному у незміненому вигляді та у незначній мірі у вигляді метаболітів. Хворим з тяжкими порушеннями функцій нирок та хворим на гемодіаліз потрібно зниження дози в 2 рази.

Епросартан(Теветен *) - селективний непептидний блокатор рецепторів ангіотензину II, що дає додатковий фармакодинамічний ефект, опосередкований пресинаптичними ангіотензиновими рецепторами: додаткова вазодилатація без рефлекторної тахікардії в результаті блокади не тільки РААС, але і РААС. Епросартан не взаємодіє із ізоферментами цитохрому Р-450 і, отже, має низький потенціал взаємодії з іншими ЛЗ. Препарат має виражену дію на систолічний артеріальний тиск.

Після прийому внутрішньо разової дози 300 мг біодоступність препарату становить приблизно 13%, з їжею знижує абсорбцію. Зв'язування з білками плазми високе (98%) та зберігається постійним після досягнення терапевтичної концентрації. C max досягається через 1-2 години. Практично не кумулюється. Т 1/2 -5-9 год. Виводиться в основному в незміненому вигляді через кишечник та нирками.

Телмісартан(Мікардіс*). Біодоступність препарату становить близько 50%, прийом їжі дещо знижує швидкість всмоктування. Т 1/2 -20 год. Зв'язування з білками плазми – 99%. Виводиться телмі-сартан печінкою. Хворим із порушенням функцій печінки потрібна корекція дози.

Основне показання – лікування АГ. Дія після одноразового прийому препарату триває 24-48 годин. Максимальний клінічний ефект розвивається через 4-8 тижнів після початку лікування.

10.4. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯβ -АДРЕНОБЛОКАТОРІВ

БАБ – препарати, що блокують β-адренорецептори.

Перші адреноблокатори з'явилися на початку 60-х років XX ст. їх переважно призначали для лікування гострих порушень ритму серця, а потім - для лікування АГ, стенокардії, гострого ІМ, ХСН.

Класифікаціяβ -адреноблокаторів

У клінічній практиці використовують понад 30 БАБ, які поділяють такі групи.

Препарати, що діють на β 1 - та β 2 -адренорецептори або неселективні (пропранолол, надолол) та діючі на β 1 -адренорецептори або кардіоселективні (атенолол, мето-пролол, бісопролол, небіволол).

Препарати з внутрішньою симпатоміметичною активністю (пін-долол) та без внутрішньої симпатоміметичної активності (пропранолол, надолол, метопролол, бісопролол, небіволол).

Препарати з мембраностабілізуючим ефектом (пропранолол, піндолол, талінолол) і без мембраностабілізуючого ефекту (надолол).

Препарати з комбінованим механізмом дії:

Блокада α- та β-адренорецепторів (лабеталол®);

Неселективна β-блокада + блокада а1-адренорецепторів (кар-ведилол);

Неселективна β-блокада + а2-адреностимуляція (дилевалол);

Високоселективна блокада β 1 -рецепторів + прямий вазодилатируючий ефект, пов'язаний з активацією системи монооксиду азоту ендотеліального походження (небіволол).

Існує й інша класифікація, що характеризує БАБ за поколіннями (табл. 10-10).

Таблиця 10-10.Класифікація БАБ з M.R. Bristow, 1998

Фармакокінетикаβ -адреноблокаторів

Фармакокінетика БАБ залежить багато в чому від розчинності у жирах та воді (табл. 10-11). За цією ознакою всі БАБ поділяють на три групи: жиророзчинні (ліпофільні); водорозчинні (гідрофільні); жиро- та водорозчинні.

Таблиця 10-11.Фармакокінетичні характеристики жиророзчинних та водорозчинних БАБ

Ліпофільні БАБ(бетаксолол, карведилол, метопролол, окспре-нолол®, пропранолол, тимолол, небіволол) швидко і добре (більше 90%) всмоктуються з шлунково-кишкового тракту, зв'язок з білками плазми становить 80-95%. На 80-100% піддаються метаболічній трансформації у печінці. Через це у пацієнтів зі зниженим печінковим кровотоком (літній та старечий вік, виражена серцева недостатність) та захворюваннями печінки (гепатит, цироз) дози ліпофільних БАБ мають бути знижені. Препарати цієї групи самі можуть зменшувати печінковий кровотік (наприклад, пропранолол – на 30%), що призводить до уповільнення власного метаболізму в печінці, подовження періоду напіввиведення, особливо при тривалому прийомі. Ліпофільні БАБ зазвичай мають короткий період напіввиведення (від 1 до 5 год) і тому їх необхідно призначати не рідше 2-3 разів на добу (іноді до 4-6). Ліпофільні БАБ сильніше зв'язуються з β-адренорецепторами. Недоліком цих препаратів вважають здатність викликати легкі депресивні розлади, зумовлені їх проникненням через гематоенцефалічний бар'єр.

Гідрофільні БАБ(атенолол, надолол, соталол) всмоктуються в шлунково-кишковому тракті не повністю (30-70%), екскретуються, як правило, у незміненому вигляді (40-70%) або у вигляді метаболітів нирками і тільки в незначні-

ного ступеня (до 20%) піддаються біотрансформації в печінці. Гідрофільні препарати мають триваліший період напіввиведення (від 6 до 24 год). Їх зазвичай призначають 1-3 десь у добу. Слід зазначити, що немає суттєвих відмінностей у періоді напіввиведення та тривалості дії гідрофільних та пролонгованих форм ліпофільних БАБ. Однак зберігаються значні відмінності у шляхах елімінації, що слід враховувати при виборі препаратів для тривалого лікування. Наприклад, період напіввиведення гідрофільних БАБ збільшується при нирковій недостатності, у осіб похилого та старечого віку, коли знижується швидкість клубочкової фільтрації. У деяких ліпофільних БАБ (пропранолол) існують активні метаболіти, які, як і гідрофільні препарати, виводяться через нирки і можуть накопичуватися при нирковій недостатності. У таких ліпофільних БАБ, як метопролол або тимолол, активних метаболітів немає. Таким чином, при хронічній нирковій недостатності вони більш переважні для тривалого лікування. При схильності до депресивних станів, особливо у літньому та старечому віці, доцільніше призначати водорозчинні препарати.

Липо- та водорозчинні БАБдобре розчиняються як у жирах, так і у воді (бісопролол, піндолол, целіпролол®). Ці препарати мають два приблизно рівноцінні шляхи елімінації – печінковий та нирковий. До 40-60% препарату, що всмоктався, піддається біотрансформації в печінці, решта виводиться через нирки в незміненому вигляді. Зазвичай препарати мають невеликий період напіввиведення – від 3 до 12 год. Однак ефекти, зумовлені блокадою β-адренорецепторів, можуть бути більш тривалими, причому ступінь та тривалість адреноблокуючої дії збільшуються у міру підвищення дози препарату.

Основні показники фармакокінетики деяких БАБ представлені у табл. 10-12.

Перспективними вважають БАБ, які мають великий період напіввиведення. Це особливо важливо при лікуванні АГ, ХСН, коли потрібні засоби, що забезпечують контроль рівня АТ при прийомі 1-2 рази на добу.

Фармакодинамікаβ -адреноблокаторів

Блокада β-адренорецепторів зменшує активність аденілатці-клази, завдяки чому знижується внутрішньоклітинна концентрація кальцію, клітина розслаблюється, стає менш збудливою.

Міокард.БАБ – конкурентні антагоністи катехоламінів, що знижують симпатичні впливи на серцево-судинну систему, зменшують АТ. Зменшується ЧСС, скоротність міокарда, а отже, і потреба міокарда в кисні. Це зумовлює антиангінальну активність препаратів, хоча при їх застосуванні збільшуються час вигнання та об'єм ЛШ, а коронарний кровотік не змінюється або навіть знижується. У відповідь на фізичне чи психоемоційне навантаження БАБ сприяють стабілізації лізосомальних мембран, підвищенню стійкості клітин до ішемії. Завдяки блокаді β-адренорецепторів зменшується струм іонів натрію у фази 0 і 4, знижується активність синусового вузла та ектопічних вогнищ.

Мембраностабілізуюча дія пов'язана зі здатністю деяких БАБ впливати на мембранні калієві канали та стабілізувати вміст внутрішньоклітинного калію. Однак воно не має великого значення та при прийомі терапевтичних доз препаратів не виражено.

Нирки.При блокаді БАБ юкстагломерулярного апарату на 60% зменшується продукція реніну.

Судини.Блокада β 2 -адренорецепторів спочатку призводить до переважання вазоконстрикторних впливів α-адренорецепторів та підвищення тонусу периферичних судин. Потім тонус судин повертається до норми або знижується за допомогою зворотних ауторегуляторних реакцій, що пояснює механізм більш довгострокової гіпотензивної дії БАБ.

Кров.БАБ пригнічують агрегацію тромбоцитів та сприяють тому, що еритроцити краще «віддають» кисень ішемізованим клітинам.

ДЙС. Деякі Баб усувають симптоми тривожності. Можливий розвиток депресивних розладів, порушення концентрації уваги, зниження швидкості реакції, сонливість. Баб також зменшують тремор.

Матка.Препарати посилюють ритмічну та скорочувальну активність міометрію.

Бронхі.Збільшують тонус бронхів. Крім того, БАБ підвищують тонус нижнього сфінктера стравоходу. Ефект більш виражений у неселективних БАБ, його використовують для лікування та профілактики рефлюкс-езофагіту. БАБ здатні також посилювати моторику ШКТ, розслаблювати м'яз, що виштовхує сечу (порушення спорожнення сечового міхура). Деякі БАБ (пропранолол) гальмують утворення активних форм тиреоїдних гормонів на рівні периферичних тканин.

В цілому, всі БАБ мають подібні фармакологічні властивості і їх відмінності не завжди значущі. Кардіоселективні препарати мають переважну дію на β 1 -адренорецептори. Однак селективність більшості Баб відносна, вона нівелюється при збільшенні доз препарату. Найбільш виражена кардіоселективність у небівололу. Коефіцієнт кардіоселективності у небівололу дорівнює 288, у бісопрололу - 75, у той час як у ате-нололу тільки 19. Через це небіволол і бісопролол, на відміну від атенололу, не знижують толерантність до навантажень, не викликають стомлюваності. працездатність, крім того, препарати мало впливають на бронхіальну прохідність та рівень метаболізму (можна призначати пацієнтам із МС та ЦД).

Наявності внутрішньої симпатоміметичної активності тривалий час надавали дуже великого значення. (Такі препарати, поряд з блокадою рецепторів, здатні їх дещо збуджувати.) Препарати із внутрішньою симпатоміметичною активністю (піндолол, ацебуто-лол®) мало впливають на ЧСС у спокої, але знижують ступінь тахікардії при навантаженні. Існувало припущення, що ці препарати менше знижують серцевий викид, розширюють периферичні артерії, рідше спричиняють порушення периферичного кровообігу, ніж інші БАБ. Однак досвід застосування цих препаратів свідчить про те, що внутрішня симпатоміметична активність БАБ не має ключового значення для їхньої ефективності.

Клінічне застосуванняβ -адреноблокаторів

Артеріальна гіпертензія – найважливіше показання до призначення БАБ. Препарати зменшують ризик серцево-судинних ускладнень, гіпертрофію міокарда, знижують смертність, збільшують тривалість життя хворих на артеріальну гіпертензію. Їх можна призначати як монотерапію або у поєднанні з іншими гіпотензивними засобами: діуретиками, блокаторами повільних кальцієвих каналів (дигідро-піридиновими), а 1-адреноблокаторами. Поєднання з ІАПФ у деяких посібниках розцінюють як менш ефективне поєднання, але доказових клінічних досліджень на цю тему немає.

При лікуванні АГ перевагу необхідно віддавати БАБ з вазо-дилатуючими властивостями (карведилол, небіволол) і кардіоселективним препаратам (бісопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол). Перші рекомендують призначати через підвищений периферичний опір судин у більшості хворих. Другі мають

меншим негативним впливом на тонус судин. При АГ доцільно застосування тривалих препаратів (небі-волол, бісопролол, метопролол, бетаксолол, талінолол). По-перше, через зручність прийому 1 раз на добу (у поодиноких випадках 2), по-друге, призначення довготривалих БАБ дає можливість підтримувати постійну концентрацію препарату в крові, а отже, уникати коливання активності симпатоадреналової системи.

Стабільна гіпотензивна дія БАБ розвивається через 3-4 тижні після початку прийому препарату. Воно стійке і залежить від фізичної активності та психоемоційного стану пацієнта.

При призначенні БАБ як монотерапія вони суттєво знижують АТ у 50-70% хворих. Гіпотензивна дія БАБ посилюється у поєднанні з сечогінними препаратами, блокаторами повільних кальцієвих каналів, α-адреноблокаторами, ІАПФ.

Принципи вибору БАБ у хворих з артеріальною гіпертензією в залежності від супутніх захворювань, синдромів або станів наведені в табл. 10-13.

Контроль за ефективністю та безпекою застосування БАБ

Оскільки вихідний рівень симпатичної активності у різних пацієнтів невідомий, на початку лікування препарати призначають у мінімальних терапевтичних дозах, поступово збільшуючи їх до отримання клінічного ефекту (титрування дози). Критерієм правильно підібраної дози вважають рівень артеріального тиску. Подовження інтервалу PQна ЕКГ вказує на порушення атріовентрикулярної провідності та вимагає відміни чи корекції дози препарату. Необхідно контролювати скорочувальну функцію серця за допомогою додаткових методів дослідження (ЕхоКГ). У хворих похилого та старечого віку на початку лікування дозу БАБ зменшують у 2-4 рази від середньотерапевтичної. Підібрану дозу можна призначати тривало як підтримуючу терапію завдяки тому, що толерантності до БАБ не настає.

Критерії ефективності та безпеки

Клінічні:

ЧСС у спокої має бути близько 60 за хвилину (не менше 50); при помірному фізичному навантаженні (при присіданні, велоер-гометрії) ЧСС не повинна зростати вище 100-120 за хвилину;

Зниження АТ;

Відсутність наростання ознак серцевої недостатності.

Лабораторні, функціональні:

Визначення концентрації БАБ у крові не має практичного значення через індивідуальну варіабільність відповіді на препарат та швидкість біотрансформації;

ЕКГ: збільшення інтервалу PQна ЕКГ більш ніж на 25% вважають небезпечним;

Дослідження функції зовнішнього дихання при схильності до бронхоспазму;

Контролює концентрацію глюкози в крові та ліпідного спектру.

(ЛПНЩ та ЛПДНЩ, а також ЛПВЩ). Небажані лікарські реакції

Побічні ефекти відображають неспецифічну блокаду β1-або β2-адренорецепторів. Для їх усунення необхідне повне відміна препарату або обмеження дози. Основні НЛР, властиві БАБ, наведені нижче.

Обумовлені переважно блокадою β 2 -адренорецепторів:

Бронхоспазм;

Розлади периферичної судинної системи (похолодання кінцівок; загострення синдрому Рейно, що перемежується кульгавості);

Погіршення церебрального кровотоку, що виявляється часом почуттям втоми, сонливості;

Можливість гіпоглікемічного стану у хворих на ЦД (БАБ - антагоністи адреналіну щодо його гіперглікемічної дії, зокрема пригнічується глікогеноліз у печінці). Допустимо призначення БАБ, особливо кардіоселективних, хворим з компенсованим ЦД;

Підвищення концентрації ХС у крові через антагонізму з адреналіном, що має ліполітичну дію (концентрація загального холестерину не змінюється, вміст ХС ЛПВЩ знижується, ХС ЛПДНЩ підвищується). Однак ці зміни не обов'язково призводять до атерогенезу.

Обумовлені переважно блокадою β 1 -адренорецепторів:

АВ-блокади.

Зумовлені блокадою β1- та β2-адренорецепторів:

Прямий вплив на ЦНС (для жиророзчинних препаратів) – безсоння, тривожні сни, галюцинації, рідко – депресія;

Постуральна гіпотензія;

Імпотенція.

Найменше значення мають такі фармакологічні ефекти БАБ.

Посилення моторики шлунково-кишкового тракту, що може проявлятися болями в животі, блюванням, діареєю, рідше – запором.

Розслаблення м'яза, що виштовхує сечу. Це може доставляти дискомфорт хворим на гіперплазію передміхурової залози, корисно при лікуванні нетримання сечі, особливо неврогенного характеру.

Окуломукокутанний синдром. Можливе зниження секреції слізних залоз (цей ефект може призводити до розвитку кон'юнктивіту або кератокон'юнктивіту, особливо у пацієнтів, які мають контактні лінзи).

Протипоказання до призначенняβ -адреноблокаторів

БА.

Інсулінозалежний ЦД.

Обструктивні захворювання периферичних судин.

Порушення серцевої провідності.

Годування груддю – відносне протипоказання. Деякі БАБ накопичуються у грудному молоці (надолол). Прийом БАБ у адекватній дозі, 1-2 рази на добу, призначення кардіоселективних препаратів зменшує ризик небажаних ефектів.

Феохромоцитома. Можливий розвиток ГК при призначенні препаратів без α-блокуючої активності.

Вагітність із появою високоселективних БАБ перестала бути протипоказанням для призначення цієї групи препаратів.

Слід враховувати можливість різкого погіршення перебігу ІХС та АГ при раптовому припиненні прийому БАБ (синдром відміни). При цьому спостерігаються почастішання нападів стенокардії, підвищення артеріального тиску, збільшення агрегації тромбоцитів. Баб необхідно скасовувати поступово, зі зменшенням дози на 50% на тиждень.

Взаємодіяβ -адреноблокаторів з іншими

лікарськими засобами

Посилюється антиангінальний ефект при поєднанні БАБ з нітратами, зменшуються побічні ефекти ніфедипіну, свя-

ні з активацією симпатоадреналової системи. Поєднання з верапамілом вважають за ефективне, але в результаті адитивної дії можливі небажані ефекти (брадикардія, АВ-блокада, артеріальна гіпотензія, серцева недостатність). Посилюється брадикардія, що викликається дигоксином. Посилюється дія барбітуратів. Потенціюється негативна інотропна дія хінідину, прокаїнаміду. При призначенні БАБ з клонідином відзначаються зниження артеріального тиску та брадикардія, особливо при вертикальному положенні хворого. Поєднання з аміодароном посилює антиаритмічну та антиангінальну дію. Рекомендується уникати інгаляційного наркозу з діетиловим ефіром, циклопропаном, хлороформом через посилення β-блокуючого ефекту (безпечний галотан).

На додаток до цього слід зазначити, що препарати, які зменшують активність мікросомальних ферментів печінки (циметидин, хлорпромазин), уповільнюють елімінацію ліпофільних БАБ. Засоби, що підвищують активність мікросомальних ферментів печінки (барбітурати, фенітоїн, рифампіцин), а також куріння, навпаки, прискорюють елімінацію ліпофільних БАБ та практично не впливають на метаболізм гідрофільних БАБ.

Характеристика основних препаратів

Неселективніβ -адреноблокатори

Пропранолол(Обзидан*) - своєрідний еталон засобів з β-адреноблокуючою активністю. Біодоступність при внутрішньому прийомі становить 36x10%. Приблизно 93% препарату у крові перебуває у пов'язаному з білками стані. Т 1/2 становить 2-3 год (у хворих з печінковою недостатністю Т 1/2 збільшується). Об'єм розподілу – 3,9 л/кг. Препарат піддається біотрансформації у печінці з утворенням активних метаболітів. Тільки 0,5% дози виводиться нирками. Препарат приймають із інтервалом 4-6 год.

Надолов(Коргард*). Відрізняється від інших препаратів цієї групи тривалою дією та здатністю покращувати функції нирок. Антиангінальна активність вища, ніж у пропранололу. Кардіодепресивна дія виражена меншою мірою. Біодоступність надололу при внутрішньому прийомі становить 30x10%. Лише 30% препарату у крові перебуває у пов'язаному з білками стані. Т1/2 надололу становить 20-24 год (у хворих з нирковою недостатністю Т1/2 збільшується). Ефективна концентрація

досягається через 6-9 діб прийому. Об'єм розподілу – 2,1 л/кг. У результаті метаболізму неактивні метаболіти не утворюються. До 76% дози виводиться нирками.

Піндолол(Віскен*). Викликає менш виражений негативний інотропний ефект, ніж пропранолол. У меншій мірі, ніж інші неселективні БАБ, впливає на β2-адренорецептори. Більш безпечний при бронхоспазму та ЦД. При АГ ефект піндололу нижчий, ніж у пропранололу.

Піндолол практично повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту, його біодоступність при пероральному прийомі становить 95%, лише 40% препарату в крові знаходиться у зв'язаному з білками стані. Т 1/2 піндололу становить 3-4 год. Об'єм розподілу - 2,0 л/кг. У результаті метаболізму неактивні метаболіти не утворюються. Близько 35-40% від дози виводиться нирками. Препарат приймають внутрішньо 3-4 рази на день.

Кардіоселективні БАБ

Атенолол(Теноретик*) - селективний β 1 -адреноблокатор без власної симпатоміметичної та мембраностабілізуючої активності. Препарат можна приймати 2 рази на добу, він має слабку кардіоселективність, практично позбавлений центральної побічної дії. До переваг препарату відноситься низька вартість.

Біодоступність атенололу при внутрішньому прийомі становить 40±10%. Лише 5% препарату у крові перебуває у зв'язаному стані. Т 1/2 становить 6-7 год, Т 1/2 значно збільшується у хворих з хронічною нирковою недостатністю. Об'єм розподілу – 0,7 л/кг. Близько 85% препарату виводиться нирками, і при хронічній нирковій недостатності необхідна корекція дози.

Метопролол(Беталок*, Беталок-ЗОК*). Кардіоселективний β 1 -адреноблокатор із власною симпатоміметичною активністю. Біодоступність при пероральному прийомі становить 50%, піддається інтенсивному пресистемному метаболізму в печінці, активних метаболітів не має. Добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр, виявляється у високих концентраціях у грудному молоці. Т 1 / 2 коливається від 3 до 7 год, збільшення Т 1 / 2 відзначають в осіб, які належать до категорії "повільних" метаболізаторів (див. гл. 9). Об'єм розподілу – 5,6 л/кг. Тільки 5% дози виводиться нирками і при нирковій недостатності значної кумуляції в організмі не спостерігається, у хворих з цирозом печінки біотрансформація сповільнюється. Гіпотензивний ефект настає швидко: систолічний артеріальний тиск починає знижуватися вже через 15 хв. Призначають при артеріальній гіпертензії та стенокардії 2 рази на добу.

Бісопролол(Конкор *) - один із найбільш селективних β 1 -адреноблокаторів. Виявляє гіпотензивне, антиаритмічне,

Антиангінальна дія. У терапевтичних дозах не має внутрішньої симпатоміметичної активності та клінічно значимих мембраностабілізуючих властивостей. Абсорбція - 80-90%, прийом їжі не впливає на абсорбцію, час досягнення Стах - 2-4 год, зв'язок з білками - 26-33%, біотрансформація в печінці, Т 1/2 -9-12 год, екскреція - нирками (50% у незміненому вигляді), менше 2% – з фекаліями. Проникнення через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) та плацентарний бар'єр – низьке, секреція з грудним молоком – низька.

Бісопролол забезпечує контрольоване зниження артеріального тиску, що залежить від дози препарату, плавно знижує артеріальний тиск протягом доби, у тому числі в ранні ранкові години, його можна приймати тривалий час без розвитку толерантності. Висока β-селективність дозволяє застосовувати бісопролол у особливих груп пацієнтів: хворих на ЦД, порушення ліпідного обміну; два шляхи виведення дозволяють призначати бісопролол хворим з порушенням функцій печінки та нирок, а також для лікування ХСН (викликає регресію гіпертрофії міокарда).

Бетаксолол(Локрен*). Не має внутрішньої симпатоміметичної активністю. При призначенні у високих дозах має мембраностабілізуючу дію. Близько 89-95% всмоктується із шлунково-кишкового тракту, приблизно половина препарату в крові перебуває у пов'язаному з білками стані. Т 1/2 бетаксололу становить 14-22 год. Об'єм розподілу – 6,1 л/кг. Піддається біотрансформації в печінці, метаболіти фармакологічної активності не мають і виводяться нирками. Близько 15% дози виводиться нирками у незміненому вигляді. Бетаксолол призначають один раз на добу.

Препарати з комбінованим механізмом дії

Біодоступність при пероральному прийомі становить 25%, через 2 години досягаючи максимальної концентрації в крові. На 50% зв'язується із білками плазми. Т 1/2 лабетололу ® становить 6-8 год. Об'єм розподілу – 9,4 л/кг. Піддається біотрансформації у печінці. У результаті метаболізму неактивні продукти не утворюються. Лише 5% дози виводиться нирками. При нирковій недостатності виведення препарату не змінюється.

Карведилол(Ділатренд*) - блокатор α 1 - і β 12 -адренорецепторів. Блокада β 1 -адренорецепторів призводить до зниження частоти та сили серцевих скорочень без різкої брадикардії, зниження провідності. Внаслідок блокади α 1 -адренорецепторів розширюються периферичні судини. Блокада β 2 -адренорецепторів викликає деяке підвищення тонусу бронхів, судин мікроциркуляторного русла, посилення тонусу і перистальтики кишечника.

Швидко всмоктується при вживанні, прийом їжі може зменшити ступінь адсорбції, але не зменшує її інтенсивність. При одночасному прийомі з їжею зменшується ризик розвитку гіпотензії. Біодоступність карведилолу – 25-35%. Має місце ефект першого проходження через печінку, на інтенсивність метаболізму можуть вплинути інгібітори CYP2D6. Т 1/2 становить 7-10 год.

Найбільш серйозною НЛР при прийомі карведилолу вважають орто-статичну гіпотензію (близько 2% випадків), через це після першого призначення препарату хворий повинен кілька годин перебувати в положенні сидячи або лежачи. Іноді після прийому карведилолу виникають біль у грудній клітці, порушення толерантності до глюкози; сонливість, що проходить через 7-10 діб регулярного прийому препарату. Карведилол приймають внутрішньо 1-2 рази на день.

Небіволол(Небілет *) - це БАБ нового покоління, що має високу селективність щодо β 1 -адренорецепторів, що відрізняється від інших препаратів цього класу безпосередньою судинорозширювальною дією шляхом стимуляції вироблення ендотелією оксиду азоту. Його призначають на лікування АГ, ІХС, ХСН. Побічні ефекти, властиві іншим БАБ, спостерігаються значно рідше. Не потрібно титрувати дозу для отримання необхідного ефекту.

10.5. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ БЛОКАТОРІВ ПОВІЛЬНИХ КАЛЬЦІЄВИХ

КАНАЛІВ

БМКК - ЛЗ, які, блокуючи мембранні канали клітин, перешкоджають току іонів кальцію.

Класифікація блокаторів повільних

кальцієвих каналів

Існує кілька варіантів класифікації БМКК. А.За хімічною природою.

Фенілалкіламіни (верапаміл).

Бензотіазепіни (Ділтіазем).

Дигідропіридини (ніфедипін, нізолдипін * 3, амлодипін).

Дифенілпіперазини (цинарізин, флунарізін®).

Особливості будови препаратів із різних хімічних груп визначають відмінності у тканинній вибірковості (табл. 10-14). Так, фенілалкіламіни (верапаміл) діють переважно на серці (особливо на провідну систему) і меншою мірою на артеріальні судини. Ділтіазем приблизно однаково діє на провідну систему серця та судини. Дигідропіридини (ніфедипін), навпаки, переважно впливають на артеріальні судини та незначною мірою на серце. Дифенілпіперазини (циннаризин, флунаризин®) вибірково впливають на артеріальні судини головного мозку.

Таблиця 10-14.Селективність (судини/міокард) та фармакологічна дія різних БМКК

Б. Існує поділ БМКК за тривалістю дії.

Короткодіючі препарати: верапаміл, ніфедипін, діл-тіазем.

Довготривалі препарати: ізоптин SR 240*, алтіазем РР*, адалат SR, амлодипін.

Недоліком БМКК короткої дії вважають часте добове коливання концентрації препарату в крові, отже, нестійкий ефект. Довготривалі препарати представлені двома підгрупами.

Спеціальні лікарські форми із уповільненим вивільненням короткодіючого препарату:

Ретард форми у вигляді таблеток або капсул з повільним виходом препарату з лікарської форми (ізоптин SR 240*, алтіазем РР*);

Рапід-ретард форми із двофазним вивільненням препарату (адалат CL*>);

Лікарські терапевтичні системи добової дії (адалат GITS*3).

Нові похідні дигідропіридинів: нітрендипін, амлоді-пін та ін.

Існує також поділ БМКК по поколінням. Зокрема, до першого покоління відносять короткодіючі препарати, а до другого - довготривалі ЛЗ.

Фармакокінетика блокаторів повільних кальцієвих каналів

Фармакокінетичні параметри основних БМКК представлені у табл. 10-15 та 10-16.

Таблиця 10-15.Фармакокінетичні параметри деяких БМКК (частина 1)

Таблиця 10-16.Фармакодинамічні параметри деяких БМКК (частина 2)

Фармакодинаміка блокаторів повільних кальцієвих каналів

Іони кальцію виконують особливу функцію у підтримці функціональної активності клітин. Вони регулюють скорочення м'язових волокон, виділення медіаторів нервовими клітинами, секрецію ферментів та гормонів. Значення позаклітинного та внутрішньоклітинного кальцію у скороченні різних типів м'язів неоднакове. Наприклад, для скорочення скелетного м'яза витрачається лише кальцій, що знаходиться у саркоплазматичному ретикулумі. Скорочення серцевого м'яза на 95% забезпечується кальцієм із саркоплазматичного ретикулуму, на 5% – позаклітинним «затравним» кальцієм. У клітинах гладких м'язів судин саркоплазматичний ретикулум не розвинений і скорочення майже повністю залежить від позаклітинного кальцію. Для надходження кальцію в клітину використовуються іонні канали: потенціалзалежні та рецепторзалежні. Потенціалзалежні канали відкриваються при зміні мембранного потенціалу. Розрізняють кілька типів потенціалзалежних кальцієвих каналів: L, Т, N, P, R.

БМКК блокують L- і T-кальційпровідні канали гладком'язових клітин і знижують надходження в них кальцію. Цей механізм призводить до зниження серцевого викиду (фенілалкіламіни та бензотіазепіни), зменшення периферичного опору артеріол (дигідропіридин) та зниження артеріального тиску. Потім активується симпатоадреналова система та РААС. При цьому фенілалкіламіни та бензотіазепіни нейтралізують стимулюючий вплив катехоламінів на міокард шляхом прямої кардіодепресивної дії, а застосування дигідропіридинів (особливо короткої дії) може призвести до тахікардії та збільшення потреби міокарда в кисні.

Препарати цієї групи знижують тонус коронарних судин та збільшують коронарний кровотік. Розслаблення артеріол під впливом БМКК суттєво знижує поста навантаження на серце. Перелічені ефекти створюють щадні умови для серцевої діяльності та збільшують доставку кисню до міокарда. Ці ЛЗ мають кардіопротективні властивості: зменшують пошкодження мітохондрій у кардіоміоцитах, збільшують концентрацію АТФ, стимулюють колатеральний кровотік в ішемізованому міокарді. При артеріальній гіпертензії вони викликають зворотний розвиток гіпертрофії ЛШ.

Верапаміл та дилтіазем знижують автоматизм синусового АВ-вузла та ектопічних вогнищ, зменшують провідність у АВ-вузлі та збільшують ефективний рефрактерний період передсердь.

БМКК надають сприятливий вплив на нирки. Вони знижують тонус ниркових артерій, покращують клубочкову фільтрацію та збільшують виділення нирками натрію, що сприяє гіпотензивній дії.

Препарати цієї групи пригнічують агрегацію тромбоцитів, мають антиатерогенні властивості. БМКК призначають при артеріальній гіпертензії, ІХС, аритміях, гіпертрофічній кардіоміопатії, порушеннях мозкового кровообігу.

Контроль за ефективністю та безпекою БМКК

При призначенні БМКК необхідно контролювати АТ, ЧСС, провідність (дигідропіридини частішають ритм, фенілалкіламіни та бензотіазепіни - уріжають ритм, знижують провідність та подовжують інтервал PQ),а також скоротливість міокарда (ЕхоКГ).

Крім того, необхідно врахувати, що при застосуванні короткодіючих дигідропіридинів (ніфедипіну) для лікування артеріальної гіпертензії підвищується ризик смерті або розвитку серцево-судинних ускладнень. Слід уникати призначення короткодіючих препаратів хворим, які перенесли ІМ. Не рекомендовано при гіпертонічних кризах приймати короткодіючі форми ніфедипіну, оскільки вони викликають різке зниження артеріального тиску і цим можуть провокувати розвиток ішемії міокарда, головного мозку та нирок. Довготривалі форми верапамілу, дилтіазему, ніфедипіну переносяться краще. Тривалий прийом БМКК небажаний при систолічній дисфункції ЛШ, синдромі слабкості синусового вузла, АВ-блокаді ІІ-ІІІ ступеня, на початку вагітності та в період лактації.

Небажані лікарські реакції

Істотні НЛР для призначення БМКК в терапевтичних дозах відзначають рідко. Основні НЛР поділяють три групи.

Вплив на судини: біль голови, запаморочення, припливи у 7-10% пацієнтів, серцебиття, набряки стоп у 5-15% хворих, минуща гіпотонія.

Вплив на серце: зниження провідності та сили серцевих скорочень (особливо у верапамілу), брадикардія (верапаміл та дилтіазем – у 25% хворих).

Шлунково-кишкові розлади (запор у 20% хворих, діарея, нудота – у 3%).

Препарати не призначають при кардіогенному шоці, брадикардії, артеріальної гіпотонії, серцевої недостатності.

Взаємодія блокаторів повільних кальцієвих каналів з іншими лікарськими засобами.

коштами

Лікарські взаємодії представлені у табл. 10-17.

Характеристика основних препаратів

Верапаміл(Ізоптін*) - похідне фенілалкіламінів. Перший БМКК. Має антиаритмічну, антиангінальну та гіпотензивну дію, знижує потребу міокарда в кисні шляхом зменшення скоротливості міокарда та ЧСС. Викликає розширення коронарних артерій та збільшення коронарного кровотоку. Як антиаритмік ефективний при надшлуночкових аритміях (див. розділ 13).

Ділтіазем- Похідне бензотіазепінів. За фармакодинамічними властивостями дилтіазем займає проміжне положення між верапамілом і ніфедипіном. Він знижує активність синусового вузла і пригнічує атріовентрикулярну провідність меншою мірою, ніж верапаміл, а на загальний периферичний судинний опір (ОПСС) впливає менше, ніж ніфедипін.

Ділтіазем піддається біотрансформації у печінці з утворенням активного метаболіту - дезацетилдилтіазему, виводиться нирками, переважно у вигляді метаболітів і лише 2-4% препарату екскретується у незміненому вигляді.

Препарат призначають при АГ, для профілактики нападів стенокардії, у тому числі і вазоспастичної (стенокардії Принцметалу), надшлуночкових аритмій (пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, мерехтіння передсердь, тріпотіння передсердь, екстрасистолія).

Препарат протипоказаний при синдромі слабкості синусового вузла, порушенні атріовентрикулярної провідності.

Продовження табл. 10-17

Закінчення табл. 10-17

Ніфедипін(Адалат *, Корінфар *) - похідне дигідропіриди-на. Знижує тонус коронарних та периферичних судин та артеріального тиску, збільшує коронарний кровотік при атеросклеротичній обструкції. Препарат має негативну інотропну дію, не впливає на провідність у міокарді, не має протиаритмічних властивостей. При тривалому прийомі знижує частоту утворення нових атеросклеротичних ушкоджень коронарних судин, блокує агрегацію тромбоцитів.

У пацієнтів похилого віку препарату в 2 рази більше, ніж у молодих. При сублінгвальному застосуванні дія починається через 5-10 хв, досягаючи максимуму через 15-30 хв. Препарат менш липо-філен порівняно з верапамілом і менше проникає в тканини. Ніфедипін піддається біотрансформації у печінці; неактивні метаболіти виводяться нирками.

Призначення короткодіючих форм ніфедипіну призводить до тахікардії та збільшення потреби міокарда в кисні, що суттєво обмежує його застосування при гіпертонічній хворобі та ІХС. Нестача ніфедипіну полягає у малій тривалості дії, а також у необхідності його багаторазового прийому, що не тільки створює незручності для хворих, але й стає причиною значного добового коливання артеріального тиску. Для тривалого лікування артеріальною гіпертензією рекомендовано призначення ретард-форм ніфедипіну або дигідропіридинових БМКК другого покоління.

Адалат SL * - лікарська форма з двофазним вивільненням ніфедипіну, що містить мікрогранули швидковивільненого препарату (5 мг) і ніфедипіну уповільненого вивільнення (15 мг). Результат такого поєднання – швидкий початок дії та збільшена тривалість терапевтичного ефекту (до 8-10 год).

Адалат GITS* 3 (GITS - gastrointestinal therapeutic system)- Довготривалі терапевтичні системи. Подібні терапевтичні системи ґрунтуються на виході препарату з лікарської форми під впливом осмосу. GITS-система і двох шарів: перший містить препарат, а другий - полімерне осмотично-активна речовина. Така двошарова таблетка покрита водопроникною нерозчинною мембраною, в якій з боку препарату лазером пробитий отвір. При попаданні системи в шлунок вода, проникаючи через мембрану, перетворює діючу речовину на суспензію, одночасно зв'язуючись з осмотично активним наповнювачем. Наповнювач виштовхує суспензію ніфедипіну через лазерний отвір з постійною швидкістю.

Тривалість дії такого препарату - 24 год. У цьому випадку через повільний розвиток вазодилатуючого ефекту симпатоа-дреналова система активується незначно. При використанні пролонгованих препаратів концентрація норадреналіну у крові практично не змінюється. Це дозволяє суттєво зменшити вираженість рефлекторної тахікардії та прискорити зворотний розвиток гіпертрофії ЛШ. Загалом призначення пролонгованих препаратів дозволяє зменшити частоту виникнення

НЛР у 3-4 рази.

При прийомі ніфедипіну можуть розвиватися алергічні реакції (висипання на шкірі та лихоманка), порушення сну, зору. Дуже рідко відзначають гематологічні порушення (тромбоцитопенію, лейкопенію, анемію), алергічний гепатит, гінгівіт, депресію та параноїдальний синдром, непритомність, тимчасове порушення функцій печінки. Для короткодіючого ніфедипіну характерні тахікардія, підвищення потреби міокарда в кисні, коливання артеріального тиску.

При призначенні ніфедипіну у поєднанні з серцевими глікозидами дозу останніх слід зменшити на 40-50%. Поєднання ніфе-дипіну з БАБ може спричинити розвиток гіпотонії. Циметидин та дилтіазем підвищують концентрацію ніфедипіну в крові.

Амлодипін(Норваск *) - довготривалий БМКК. Препарат добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Їда не впливає на всмоктування амлодипіну. Біодоступність – 60-80%. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 6-12 годин, стабільна концентрація в плазмі досягається через 7-8 діб постійного прийому препарату. Амлодипін піддається біотрансформації в печінці з утворенням неактивних метаболітів, T 1 / 2 - до 50 год. При ІХС амлодипін можна призначати як монотерапію та в поєднанні з іншими антиангінальними засобами. Можливе застосування амлодипіну при діастолічній дисфункції міокарда.

Нітрендипін(Октидипін *) - тривале діюче похідне дигідропіридину. Має гіпотензивну та антиангінальну активність. Біодоступність – 60-70%. T 1/2 -8-12 год.

Фелодипін(Пленділ *) - препарат з високою вазоселективністю, в 7 разів перевищує таку ніфедипіну. Чинить помірну діуретичну (натрійуретичну) дію. У препарату низька біодоступність – 15%. Латентний період при внутрішньовенному введенні становить 10-15 хв, при ентеральному - 45 хв.

10.6. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯα -АДРЕНОБЛОКАТОРІВ

Блокатори α-адренергічних рецепторів застосовують для лікування артеріальної гіпертензії більше 40 років, в даний час їх розглядають як додаткові препарати у поєднанні з препаратами основних класів.

Класифікація препаратів ґрунтується на їх вибірковості по відношенню до різних рецепторів.

Неселективні α-адреноблокатори: дигідровані алкалоїди ріжків, троподифен, фентоламін;

Селективні а1-адреноблокатори: празозин, доксазозин, теразо-зин.

В даний час при артеріальній гіпертензії призначають селективні а1-адрено-блокатори, які при тривалому застосуванні з гіпотензивної дії можна порівняти з тіазидними діуретиками, БАБ, БМКК та ІАПФ. Препарати, блокуючи а1-адренорецептори, знижують системний судинний опір, викликають зворотний розвиток гіпертрофії ЛШ, покращують ліпідний склад крові. Вони суттєво знижують концентрацію в крові загального холестерину за рахунок ЛПНЩ і одночасно підвищують концентрацію ЛПВЩ. Препарати підвищують чутливість тканин до інсуліну та викликають невелике зниження концентрації глюкози. Наявність великої кількості а 1 -адренорецепторів у гладкій мускулатурі передміхурової залози та шийці сечового міхура дозволяє призначати препарати хворим з аденомою передміхурової залози для покращення сечовипускання.

Празозін- селективний а 1 -адреноблокатор короткої дії, при прийомі внутрішньо він швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність – 60%. Більше 90% празозину пов'язують із білками плазми. Максимальна концентрація в крові визначається через 2-3 год. T 1/2 -3-4 год. Дія препарату починається через 30-60 хв, тривалість - 4-6 год. Празозин піддається біотрансформації в печінці. 90% препарату та його метаболітів виводиться через кишечник, решта – через нирки. Кратність прийому – 2-3 рази на добу. Для празозину характерний ефект «першої дози» - різке зниження артеріального тиску після прийому першої дози препарату, через що його приймають лежачи, особливо вперше, а лікування починають з малих доз (0,5-1 мг). Препарат викликає постуральну гіпотензію, слабкість, сонливість, запаморочення, головний біль. Через малу тривалість дії та НЛР празозин

не набув широкого поширення на лікування гіпертонічної хвороби.

Доксазозін(Кардура *) - тривалий а 1 -адрено-блокатор, не викликає ефекту «першої дози». Доксазозин майже повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Їжа уповільнює всмоктування препарату приблизно на 1 год. Біодоступність – 65-70%. Максимальна концентрація у крові визначається через 2-3,5 години після прийому. T 1/2 -16-22 год. Тривалість дії - 18-36 год. Доксазозин призначають 1 раз на добу. При прийомі препарату на ніч максимальний ефект настає в період ранкового підйому артеріального тиску, який пов'язують із циркадною активацією симпатоадреналової системи. За даними багаторічних клінічних спостережень, монотерапія доксазозином ефективна у 66% хворих. Доксазозин викликає зворотний розвиток гіпертрофії ЛШ, знижує підвищений ризик серцево-судинних ускладнень у хворих з артеріальною гіпертензією. Препарат полегшує відходження сечі у хворих з аденомою передміхурової залози. Для доксазозину характерні наступні НЛР: запаморочення, слабкість, сонливість, гіпотонія артеріальна. При недостатній ефективності доксазозин комбінують із БМКК, БАБ, ІАПФ, сечогінними засобами.

Фентоламін- неселективний а-адреноблокатор. В основному показаний при лікуванні гіпертонічних кризів, пов'язаних з гіперпродукцією катехоламінів, наприклад, у хворих з феохромоцитомою. Крім того, фентоламін призначають з діагностичною метою при підозрі на феохромоцитому. Фентоламін та інші неселективні а-адреноблокатори в даний час не застосовують для лікування артеріальної гіпертензії через частого розвитку ортостатичної гіпотензії, тахікардії, запаморочення, слабкості.

10.7. ЗАСТОСУВАННЯ ДІУРЕТИКІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

Сечогінні засоби призначають при артеріальній гіпертензії давно, спочатку їх використовували як допоміжні. В даний час тіазидні та тіазідоподібні діуретики вважають препаратами вибору для тривалого комбінованого лікування та монотерапії АГ.

Роль збільшення концентрації іонів натрію в плазмі та судинній стінці у патогенезі гіпертонії загальновідома, і основне значення при лікуванні АГ мають салуретики – препарати, механізм

яких пов'язаний з пригніченням реабсорбції натрію та хлору. До них відносять похідні бензотіадіазину та тіазидоподібні діуретики. Як монотерапія тіазидні та тіазидоподібні діуретики в низьких дозах ефективні у 25-65% хворих з м'якою та помірною АГ. В екстрених ситуаціях, наприклад при гіпертонічному кризі, застосовують «петлеві» діуретики: фуросемід та етакринову кислоту. Іноді як монотерапія призначають калійзберігаючі діуретики. Ця група частіше виконує допоміжну функцію, їх зазвичай призначають з тіазидними та петлевими діуретиками для зменшення втрати калію.

Початкове зниження артеріального тиску при призначенні салуретиків пов'язане зі збільшенням екскреції натрію, зменшенням об'єму плазми та зниженням серцевого викиду. Через 2 місяці лікування діуретична дія знижується, нормалізується серцевий викид. Це пов'язано з компенсаторним підвищенням концентрації реніну та альдо-стерону, які перешкоджають втраті рідини. Гіпотензивна дія діуретиків на цьому етапі пояснюється зниженням периферичного судинного опору, швидше за все, через зменшення концентрації іонів натрію в клітинах гладких м'язів судин. Діуретичні засоби знижують як систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск, незначно впливають на серцевий викид.

При застосуванні діуретиків як засобів, що знижують артеріальний тиск, слід враховувати тривалість їх дії (табл. 10-18) для забезпечення сталості гіпотензивної дії цих ЛЗ протягом усього дня.

Таблиця 10-18.Тривалість гіпотензивного ефекту деяких діуретиків

Застосування сечогінних засобів при артеріальній гіпертензії знижує ймовірність розвитку ОНМК. Можливість розвитку інсульту та декомпенсації ХСН більш виражено знижується при тривалому прийомі порівняних доз тіазидних та тіазидоподібних діуретиків (не менше 25 мг гідрохлортіазиду на добу). При призначенні тіазидних та тіазидоподібних

них діуретиків може знижуватися швидкість клубочкової фільтрації, і ці препарати (за винятком індапаміду) не рекомендовано застосовувати як монотерапію у хворих з порушеннями функцій нирок. Тіазидні діуретики небажано призначати для тривалої монотерапії АГ у хворих на інсулінозалежний ЦД. За даними різних досліджень, застосування тіазидних діуретиків у таких хворих суттєво підвищує їхню смертність. При лікуванні АГ у хворих з інсулінонезалежним ЦД призначення тіазидних діуретиків допустимо у невеликих дозах (не більше 25 мг гідрохлортіазиду або клопаміду на добу). Діуретики викликають зворотний розвиток гіпертрофії ЛШ. В якості монотерапії тіазидні та тіазідоподібні діуретики призначають у низьких дозах. Збільшення дози діуретика призводить до посилення гіпотензивного ефекту, а й збільшує ризик НЛР. Сечогінні засоби посилюють гіпотензивну дію БАБ, ІАПФ, блокаторів АТ1-рецепторів.

10.8. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ГІПОТЕНЗИВНИХ ЗАСОБІВ ЦЕНТРАЛЬНОГО

ДІЇ

ЛЗ центральної дії знижують активність судинно-рухового центру довгастого мозку, в даний час їх призначають як додаткові засоби для лікування АГ.

Клонідін(Гемітон*®, клофелін*) - похідне імідазоліну, стимулятор центральних а 2 -адрено-і ^-рецепторів. Не рекомендований для постійного застосування, за винятком рефрактерних випадків до лікування або злоякісної АГ.

Фармакокінетика клонідину.Препарат добре всмоктується із ШКТ. При вживанні дія препарату настає через 30-60 хв, внутрішньовенному введенні – 3-6 хв. При ентеральному застосуванні максимальна концентрація в крові реєструється через 3-5 годин, T 1 /2 -12-16 годин, при порушенні функцій нирок збільшується до 41 години. Клонідин виводиться з організму нирками в основному у вигляді метаболітів.

Фармакодинаміка клонідину.Препарат стимулює рецептори ядер солітарного тракту довгастого мозку, що призводить до пригнічення нейронів судинного центру та зниження симпатичної іннервації. Гіпотензивна дія препарату обумовлена ​​зниженням серцевого викиду та ОПСС. При внутрішньовенному введенні препарату

та гіпотензивній дії може передувати короткочасне підвищення артеріального тиску через стимуляцію а2-адренорецепторів судин.

НЛР.При припиненні прийому препарату виникає синдром відміни - різке підвищення артеріального тиску. Клонідин має седативну та гіпногенну дію, потенціює центральні ефекти алкоголю, седативних засобів, депресантів. При поєднанні клонідину із трициклічними антидепресантами відбувається підвищення АТ. Препарат знижує апетит, секрецію слинних залоз, затримує натрій та воду.

Протипоказання.Клонідин протипоказаний при атеросклерозі судин головного мозку, депресії, декомпенсації ХСН, а також пацієнтам, професія яких потребує підвищеної уваги.

Метилдопа(Допегіт*) перетворюється на а-метилнорадреналін, який стимулює центральні а 2 -адренорецептори в солітарному тракті.

Фармакокінетика метилдопи.При пероральному прийомі всмоктується 20-50% препарату. Максимальна гіпотензивна дія розвивається через 4-6 год, тривалість дії – до 24 год, зв'язування з білками плазми – 20%. Піддається біотрансформації у печінці, виводиться нирками.

Фармакодинаміка метилдопи.Опосередковане зниження активності судинного центру призводить до зменшення ОПСС і зниження АТ. На серцеву діяльність препарат має незначний вплив. Збільшує швидкість клубочкової фільтрації та нирковий кровотік. Має невелику седативну дію. В експериментальних дослідженнях не виявлено несприятливого впливу препарату на плід, завдяки чому метилдопу можна розглядати як вибір препарату при лікуванні АГ у вагітних.

НЛР.Метилдопа може викликати сонливість, сухість у роті, затримку іонів натрію та води, рідко – агранулоцитоз, міокардит, гемолітичну анемію. Метилдопу не комбінують з трициклічними антидепресантами та симпатоміметичними амінами через можливість підвищення АТ.

Моксонідин(Фізіотенз *) - агоніст-рецепторів.

Фармакокінетика моксонідину.Препарат добре всмоктується із ШКТ і має високу біодоступність (88%). Максимальну концентрацію в крові реєструють через 0,5-3 год. 90% препарату виводиться нирками, переважно (70%) у незміненому вигляді. Незважаючи на короткий T1/2 (близько 3 год), він контролює АТ протягом доби.

Фармакодинаміка.Активація імідазолінових рецепторів у ЦНС призводить до зниження активності судинного центру та зменшення периферичного опору судин. Моксонідин ефективний як монотерапія АГ. Він безпечніший, ніж клонідин, пропранолол, каптоприл, ніфедипін. Седативний ефект виражений значно менше, ніж в інших препаратів центральної дії.

НЛР.Моксонідин може викликати стомлюваність, головний біль, запаморочення, порушення сну.

Протипоказання до застосуванняпрепарату – синдром слабкості синусового вузла, АВ-блокада II та III ступеня, виражена брадикар-дія, тяжкі аритмії, нестабільна стенокардія.

Взаємодія моксонідину з іншими ЛЗ.Поєднання моксонідину з іншими гіпотензивними засобами посилює їхній антигіпертензивний ефект. Препарат потенціює ефекти ЛЗ, що пригнічують ЦНС, - етанолу, транквілізаторів, барбітуратів.

10.9. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ

ВАЗОДИЛАТАТОРІВ

Вазодилататори для лікування АГ представлені препаратами двох груп: з переважною дією на артерії (гідралазин, мінок-сидил) та змішаною дією (нітропрусид натрію) - табл. 10-19. Артеріолярні вазодилататори розширюють резистивні судини (арте-ріоли та дрібні артерії) та знижують ОПСС. При цьому відбувається рефлекторне збільшення ЧСС та серцевого викиду. Збільшується актив-

Таблиця 10-19.Ефекти вазодилататорів

ність симпатоадреналової системи та секреція реніну. Препарати викликають затримку натрію та води. Вазодилататори змішаної дії викликають ще й розширення ємнісних судин (венул, дрібних вен) із зменшенням венозного повернення крові до серця.

Гідралазінчерез велику кількість НЛР (тахікардія, болі в ділянці серця, почервоніння обличчя, головний біль, вовчаковоподібний синдром) призначають рідко і тільки у вигляді готових поєднань препаратів (адельфан-езідрекс*). Він протипоказаний при виразці шлунка, аутоімунних процесах.

Діазоксид- Артеріолярний вазодилататор, активатор калієвих каналів. Вплив на калієві канали призводить до гіперполяризації мембрани м'язових клітин, що знижує надходження внутрішньо іонів кальцію, необхідних для підтримки судинного тонусу. Препарат призначають внутрішньовенно при гіпертонічному кризі. Тривалість дії – приблизно 3 год. Небажаними реакціями при застосуванні вважають гіперглікемію, ішемію мозку чи міокарда. Препарат протипоказаний при порушеннях мозкового кровообігу в гострому періоді ІМ.

Міноксидил(Регейн*) – артеріолярний вазодилататор, активатор калієвих каналів. Препарат добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту. T 1 / 2 - 4 год. Міноксидил приймають внутрішньо 2 рази на добу, поступово збільшуючи дозу. При місцевому застосуванні викликає активне зростання волосся, яке можна використовувати для лікування облисіння.

Нітропрусид натрію- Змішаний артеріовенозний вазодила-татор. Гіпотензивна дія пов'язана зі звільненням з молекули препарату окису азоту, яка діє аналогічно до ендогенного ендотелію-розслаблюючого фактора. Таким чином, його механізм дії схожий на нітрогліцерин. Нітропрусид натрію викликає збільшення ЧСС, не збільшуючи серцевого викиду. Однак при зниженні скорочувальної функції ЛШ препарат збільшує серцевий викид і його можна призначати при серцевій недостатності та набряку легень. Нітропрусид натрію призначають внутрішньовенно через те, що при прийомі внутрішньо він не чинить гіпотензивної дії. При внутрішньовенному введенні латентний період препарату – 1-5 хв, після закінчення введення діє ще 10-15 хв. Натрію нітропрусид застосовують при гіпертонічних кризах, гострій ліво-шлуночковій недостатності. З НЛР відзначають головний біль, неспокій, тахікардію.

10.10. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ

ІНГІБІТОРА РЕНІНА

В даний час пройшов клінічні дослідження і зареєстрований у багатьох країнах світу, в тому числі і в РФ, перший селективний інгібітор реніну непептидної структури, що має виражену активність, - аліскірен.

Аліскірен(Расільоз *) діє, зв'язуючись з активним сайтом молекули реніну, тим самим запобігаючи зв'язуванню реніну з ангіотензиногеном та блокуючи утворення ангіотензину I, попередника ангіотензину II. Оптимальна початкова доза аліски-рену – 150 мг 1 раз на добу; за потреби дозу збільшують до 300 мг. При м'якій та помірній АГ аліскірен можна призначати як монотерапію 1 раз на добу, забезпечуючи достовірне дозо-залежне зниження артеріального тиску. Антигіпертензивний ефект аліскірену зберігається протягом 24 годин після прийому.

Аліскірен має щонайменше порівнянну ефективність з антигіпертензивними препаратами інших груп. Його антигіпертензивний ефект посилюється при сумісному призначенні з ІАПФ, БРА, БМКК або діуретиками. Крім того, у трьох дослідженнях були продемонстровані додаткові кардіопротективні та нефропротективні властивості препарату. Додавання аліскірену до стандартного лікування пацієнтів з АГ та ХСН призводить до достовірно більшого зниження концентрації мозкового натрійуретичного пептиду в плазмі (маркер тяжкості серцевої недостатності). Аліскірен зменшує гіпертрофію міокарда ЛШ у пацієнтів з АГ порівняно з лозартаном, а при додаванні до лозартану забезпечує додаткове зменшення співвідношення альбумін/креатинін у сечі порівняно з плацебо у пацієнтів з АГ, ЦД та нефропатією, що свідчить про виражені нефропротективи. Виразність антигіпертензивного ефекту аліскірену не залежить від віку, статі, расової приналежності та індексу маси тіла.

10.11. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ

СИМПАТОЛІТИКІВ

У сучасній кардіологічній практиці дані ЛЗ використовують рідко. До симпатолітики відносять резерпін, гуанетидин. Ці препарати порушують передачу збудження, діючи пресинапті-

чеськи. Впливаючи на закінчення адренергічних нервових волокон ці речовини зменшують кількість норадреналіну, що виділяється у відповідь на нервові імпульси. На адренорецептори вони впливають.

Резерпін- алкалоїд раувольфії. Препарат порушує депонування норадреналіну у везикулах, що призводить до руйнування його цитоплазматичною моноаміноксидазою. Резерпін зменшує вміст норадреналіну у серці, судинах, ЦНС та інших органах. Гіпотензивний ефект резерпіну при прийомі внутрішньо розвивається поступово протягом 7-10 діб, після внутрішньовенного введення препарату – протягом 2-4 годин. Резерпін має гіпотензивну дію лише у 25% хворих, навіть в умовах «м'якої» гіпертензії.

НЛР:сонливість, депресія, біль у шлунку, діарея, брадикар-дія, бронхоспазм. Препарат викликає затримку натрію та води в організмі. При тривалому прийомі можливий розвиток лікарського паркінсонізму.

Для лікування АГ дотепер застосовують офіцинальні комбінації ЛЗ, що містять симпатолітики: резерпін, гідралазин та гідрохлортіазид; резерпін, дигідралазин®, гідрохлортіазид, калію хлорид; резерпін, а-адреноблокатори - дигідроергокристин та клопамід.

Гуанетідінпорушує процес вивільнення норадреналіну та перешкоджає зворотному захопленню медіатора симпатичними закінченнями. Зниження АТ обумовлено зменшенням серцевого викиду та зниженням ОПСС. Біодоступність препарату – 50%. T 1/2 – близько 5 діб.

НЛР:препарат викликає постуральну гіпотензію, різку бра-дікардію, затримку в організмі натрію та води, запаморочення, слабкість, набряк слизової оболонки носа, діарею.

Протипоказання:виражений атеросклероз, ВНМК, ІМ, ниркова недостатність, феохромоцитома.

10.12. ПРИНЦИПИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

ГІПЕРТОНІЧНОГО КРИЗУ

ГК - це гостре виражене підвищення АТ, що супроводжується клінічними симптомами, що вимагає негайного контрольованого зниження АТ для попередження або обмеження ураження органів-мішеней.

Гіпертонічні кризи поділяють на дві великі групи - ускладнені (життєзагрозливі) і неускладнені (нежиттєзагрозливі).

ЦК вважають ускладненим у таких випадках:

Гіпертонічна енцефалопатія;

ВНМК;

Гострий коронарний синдром (ГКС);

Гостра лівошлуночкова недостатність;

Розшаровуюча аневризму аорти;

ГК при феохромоцитомі;

Прееклампсія або еклампсія;

Тяжка АГ, асоційована з субарахноїдальним крововиливом або травмою головного мозку;

АГ у хворих у післяопераційному періоді та при загрозі кровотечі;

ГК на фоні прийому амфетамінів, кокаїну та інших препаратів. Найчастіше ДК розвивається при систолічному

АТ >180 мм рт. ст. та/або діастолічному АТ >120 мм рт. ст., але можливий розвиток цього невідкладного стану і при менш вираженому підвищенні артеріального тиску. Усім хворим на ГК потрібно швидке зниження АТ.

ГК, як правило, супроводжується вираженим головним болем, запамороченням, нудотою, блюванням, відчуттям жару, пітливістю, серцебиттям, почуттям нестачі повітря. Особливо виражене підвищення артеріального тиску може призвести до розвитку гіпертонічної енцефалопатії(сонливості, оглушеності, порушення мозкового кровообігу) або розвитку гострої лівошлуночкової недостатності (набряку легень).

ГК вимагає невідкладного лікування, оскільки різке підвищення артеріального тиску створює загрозу порушення мозкового кровообігу та розвитку гострої серцевої недостатності.

При неускладненому ГК можливе внутрішньовенне або сублінг-вальне введення та прийом антигіпертензивних ЛЗ всередину (залежно від вираженості підвищення артеріального тиску та симптомів). Лікування необхідно починати негайно, швидкість зниження АТ не повинна перевищувати 25% за перші 2 години, з подальшим досягненням цільового АТ протягом декількох годин (не більше 24-48 годин) від початку лікування. Вводять препарати з відносно швидкою та короткою дією всередину або сублінгвально: каптоприл (25-50 мг), клонідин (0,1-0,2 мг), раніше застосовували ніфедипін (10-20 мг) та нітрогліцерин (0,5 мг). Прийом цих ЛЗ хворий може здійснювати самостійно, використовуючи інструкції лікаря. Однак слід пам'ятати, що при сублінгвальному прийомі клонідину, ніфедипіну, каптоприлу можливі різке зниження артеріального тиску та погіршення мозкового кровообігу, особливо у літніх хворих.

Лікування пацієнтів із ускладненим ГК проводять у відділенні невідкладної кардіології або палаті інтенсивної терапії кардіологічного, неврологічного чи терапевтичного відділення.

Застосовують такі препарати на лікування ГК (табл. 10-20):

Вазодилататори:

Еналаприл (переважний при гострій недостатності ЛШ);

Нітрогліцерин у дозі 5-100 мкг/хв (переважний при ГКС та гострій недостатності ЛШ);

Нітропрусид натрію 0,5-10 мкг/кг на хвилину (препарат вибору при гіпертонічній енцефалопатії, але слід врахувати, що він може підвищувати внутрішньочерепний тиск).

Баб.

Антиадренергічні засоби (фентоламін при підозрі на феохромоцитому).

Діуретики (фуросемід при гострій недостатності ЛШ).

Нейролептики (дроперидол).

Гангліоблокатори (пентамін).

Таблиця 10-20.Основні препарати, що застосовуються для усунення гіпертонічних кризів, залежно від ураження органів-мішеней

При лікуванні пацієнтів із ГК слід пам'ятати, що швидке зниження артеріального тиску може провокувати розвиток недостатності мозкового кровообігу або інші небезпечні ускладнення.

При вперше виявленому неускладненому ГК у хворих з неясним генезом АГ, при некупірующемуся ГК, частих повторних кризах показана госпіталізація до кардіологічного або терапевтичного відділення стаціонару.

10.13. РЕФРАКТЕРНА І ЗЛОЯКІСНА

АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

Згідно з сучасними національними рекомендаціями, рефрактерноїабо резистентною до лікуваннявважають АГ, при якій призначене лікування (зміна способу життя та раціональне комбіноване антигіпертензивне лікування з призначенням адекватних доз не менше трьох препаратів, включаючи діуретики) не призводить до достатнього зниження артеріального тиску та досягнення його цільового рівня. У разі показано детальне обстеження органів-мишеней - при рефрактерной АГ у яких часто спостерігаються виражені зміни. Необхідно виключити вторинні форми АГ, які спричиняють рефрактерність до лікування. Неадекватні дози ЛЗ та їх нераціональні поєднання також можуть призвести до недостатнього зниження артеріального тиску. Рефрактерність артеріальної гіпертензії може бути пов'язана з псевдогіпертензією, наприклад, «гіпертонією білого халата» або використанням манжети, що не відповідає за розміром.

Основні причини рефрактерної АГ

Відсутність прихильності до лікування (недотримання режиму прийому та доз призначених препаратів).

Перевантаження обсягом, зумовлене такими причинами: надмірне споживання кухонної солі, неадекватне лікування діуретиками, прогресування хронічної ниркової недостатності, гіперальдостеронізм.

Тривалий прийом ЛЗ, що підвищують АТ або знижують ефективність лікування (глюкокортикоїди, НПЗЗ).

Недіагностовані вторинні форми артеріальної гіпертензії.

Нелікований синдром обструктивного нічного апное.

Тяжке ураження органів-мішеней.

Ретельний аналіз усіх можливих причин рефрактерної артеріальної гіпертензії сприяє раціональному вибору антигіпертензивного лікування. Для контролю АТ при рефрактерній артеріальній гіпертензії може знадобитися призначення більше трьох антигіпертензивних препаратів.

Проблема поєднання трьох препаратів і ще недостатньо вивчена, оскільки немає результатів рандомізованих, контрольованих, клінічних досліджень, що вивчали потрійну комбінацію антигіпертензивних ЛЗ. Однак у багатьох пацієнтів, у тому

У хворих з рефрактерною артеріальною гіпертензією, тільки за допомогою трьох препаратів і більше можна досягти цільового рівня АТ.

БРА + дигідропіридиновий БМКК + діуретик;

ІАПФ + дигідропіридиновий БМКК + діуретик;

БРА + дигідропіридиновий БМКК + БАБ;

ІАПФ + дигідропіридиновий БМКК + БАБ;

БРА + діуретик + БАБ; ІАПФ + діуретик + БАБ;

Дигідропіридиновий БМКК + діуретик + БАБ. Злоякісна артеріальна гіпертензіятрапляється рідко. При злоякісній артеріальні гіпертензії

спостерігається вкрай високий АТ (>180/120 мм рт. ст.) з розвитком важких змін судинної стінки (фібриноїдний некроз), що призводить до крововиливів і/або набряку соска зорового нерва, ішемії тканин та порушення функцій різних органів. Перехід АГ у злоякісну форму можливий при всіх її формах, але найчастіше це відбувається у пацієнтів із вторинною або тяжкою АГ. У розвитку злоякісної АГ беруть участь різні нейро-гормональні системи. Активація їх діяльності збільшує екскрецію натрію, гіповолемію, а також ушкоджує ендотелій та викликає проліферацію гладком'язових клітин судин. Всі ці зміни супроводжуються викидом у кров'яне русло вазоконстрикторів і ще більшим підвищенням АТ. Синдром злоякісної АГ зазвичай супроводжується симптомами з боку ЦНС, прогресуванням хронічної ниркової недостатності, погіршенням зору, зниженням маси тіла, змінами реологічних властивостей крові, аж до розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) або гемолітичної анемії. Ефективне та своєчасне лікування покращує прогноз, тоді як за його відсутності 50% пацієнтів помирають протягом року.

Наявність злоякісної АГ оцінюється як тяжкий стан і потребує зниження діастолічного АТ до 100-110 мм рт. ст. протягом 24 год. Пацієнтам зі злоякісною АГ показано лікування трьома антигіпертензивними препаратами та більше. Слід пам'ятати про можливість надлишкового виведення з організму натрію, особливо при призначенні діуретиків, що супроводжується подальшою активацією РААС та підвищенням артеріального тиску. Пацієнта зі злоякісною АГ необхідно ретельно обстежити щодо наявності вторинної АГ.

10.14. АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ У ОСІБ ПЕРШОГО ВІКУ

Згідно з сучасними міжнародними та національними рекомендаціями з лікування АГ, принципи лікування літніх хворих такі ж, як у загальній популяції. Лікування слід розпочинати із зміни способу життя. Обмеження споживання кухонної солі та зниження маси тіла у цієї категорії хворих мають суттєвий антигіпертензивний ефект. Для медикаментозного лікування можна застосовувати ЛЗ різних класів: тіазидні діуретики, БМКК, БАБ, ІАПФ та БРА. У більшості пацієнтів похилого віку є інші фактори ризику, супутні захворювання, що необхідно враховувати при виборі ЛЗ першого ряду.

Загалом, як свідчать результати завершених великомасштабних досліджень, при лікуванні АГ у похилому віці найбільш ефективними є тіазидні діуретики, БМКК та БРА. Початкова доза антигіпертензивних препаратів у деяких пацієнтів похилого віку може бути знижена; разом з тим більшості хворих цієї категорії потрібне призначення стандартних доз для досягнення цільового артеріального тиску. Літнім пацієнтам потрібна особлива обережність при призначенні та титруванні дози антигіпертензивних ЛЗ через більший ризик розвитку побічних ефектів. При цьому особливу увагу слід звернути на можливість розвитку ортостатичної гіпотонії та вимірювати АТ також і в положенні стоячи.

Цільовий рівень систолічного АТ повинен бути меншим за 140 мм рт. ст., і для його досягнення часто потрібне поєднання двох антигіпертензивних препаратів і більше. Оптимальна величина діастолічного АТ у літніх хворих точно не визначена, але, за результатами аналізу низки досліджень, його зниження менше 70 мм рт. ст. і особливо менше 60 мм рт. ст. погіршує прогноз захворювання.

10.15. АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ

У ВАГІТНИХ

АГ та пов'язані з нею ускладнення дотепер залишаються однією з основних причин захворюваності та смертності матері, плода та новонароджених. Мета лікування вагітних з АГ – попередити розвиток ускладнень, зумовлених високим АТ, забезпечити збереження вагітності, нормальний розвиток плода та успішні пологи.

Цільовий рівень артеріального тиску для вагітних становить менше 140/90 мм рт. ст., але слід уникати епізодів гіпотонії, запобігаючи порушенням плацентарного кровотоку. Немедикаментозне лікування доцільно при АТ – 140-149/90-94 мм рт. ст. та активному спостереженні. Слід обмежити фізичну активність; даних щодо доцільності обмеження споживання солі у вагітних недостатньо. Зниження маси тіла під час вагітності не рекомендують навіть пацієнткам із ожирінням. У жінок з тривалою АГ, що супроводжується ураженням органів-мішеней, а також вимагала до настання вагітності прийому великих доз антигіпертензивних препаратів, під час вагітності антигіпертензивне лікування необхідно продовжити. Жінки, у яких АТ добре контролювався до вагітності, можуть приймати ті ж препарати, за винятком ІАПФ та БРА. Практично всі антигіпертензивні препарати проникають через плаценту і потенційно здатні небажано впливати на плід, новонародженого та/або подальший розвиток дитини. Таким чином, спектр ЛЗ, що використовуються під час вагітності, обмежений. Препаратами першої лінії вважають метилдопу, дигідропіридинові БМКК (ніфедипін) та кардіоселективні БАБ. Як додаткові препарати для комбінованого лікування можливе призначення діуретиків (гіпотіазид). Протипоказано призначення ІАПФ, БРА та препаратів раувольфії через можливий прояв пороків розвитку та загибель плода. Слід утриматися від призначення маловивчених при вагітності ЛЗ, таких як індапамід та агоністи імідазолінових рецепторів.

Відповідно до сучасних міжнародних та національних рекомендацій з лікування АГ, систолічний АТ >170 і діастолічний АТ >110 мм рт. ст. у вагітної розцінюють як невідкладний стан, що потребує госпіталізації. Головне правило при лікуванні ГК - обережне та контрольоване зниження артеріального тиску не більше 20% від вихідного. Призначають внутрішньо метилдопу або ніфедипін; при неефективності можливе короткочасне призначення нітропрусиду натрію або гідролазину. Для лікування прееклампсії з набряком легень препаратом вибору вважають нітрогліцерин. Його введення можливе протягом не більше 4 год, через негативний вплив на плід та ризик розвитку набряку мозку у матері. Застосування діуретиків не виправдане – при прееклампсії зменшується ОЦК.

10.16. АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ У ПАЦІЄНТІВ

З МЕТАБОЛІЧНИМ СИНДРОМОМ І ЦУКРОВИМ

ДІАБЕТОМ

Поєднання ЦД і АГ заслуговує на особливу увагу, оскільки обидва захворювання суттєво збільшують ризик розвитку мікро- та макросудинних уражень, включаючи діабетичну нефропатію, ОНМК, ІХС, ІМ, ХСН, захворювання периферичних судин, та сприяють збільшенню серцево-судинної смертності.

Заходи щодо зміни способу життя, особливо дотримання низькокалорійної дієти, збільшення фізичної активності та обмеження споживання кухонної солі, повинні бути максимально використані через те, що ожиріння має велике значення у прогресуванні ЦД II типу. Зменшення маси тіла пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ЦД допомагає додатково знизити АТ і збільшити чутливість тканин до інсуліну. Антигіпертензивне лікування у хворих на АГ та ЦД необхідно починати при високому нормальному АТ.

Відповідно до сучасних міжнародних та національних рекомендацій щодо лікування АГ, для хворих на ЦД встановлено цільовий рівень АТ менше 130/80 мм рт. ст. При високому нормальному АТ можливе досягнення його цільового рівня на тлі монотерапії. Іншим пацієнтам, як правило, необхідне комбіноване призначення двох ЛЗ та більше. Препаратами першого ряду вважають БРА чи ІАПФ, що зумовлено їх найкращим нефропротективним ефектом. Як комбіноване лікування до них доцільно додати БМКК, агоністи імідазолінових рецепторів, тіазидні діуретики в низьких дозах, небіволол або карведилол. Доведено також ефективність лікування фіксованим поєднанням периндоприлу з індапа-мідом у хворих на ЦД II типу для зниження ризику серцево-судинних ускладнень та смерті від них. З огляду на більший ризик виникнення ортостатичної гіпотонії необхідно додатково вимірювати АТ у положенні стоячи. При лікуванні хворих на АГ та ЦД необхідно контролювати всі наявні у пацієнта фактори ризику.

Наявність діабетичної нефропатії, зокрема мікроальбумінурії, у хворих на АГ пов'язана з дуже високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Для корекції нефропатії необхідний суворий контроль АТ на рівні<130/80 мм рт. ст. и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений. Наиболее эффективными классами ЛС для профилактики или лечения диабетической нефропатии в настоящее время считают БРА и ИАПФ.

Метаболічний синдром (МС) докладно розглядається у розділі 16.

Відповідно до сучасних міжнародних та національних рекомендацій, основа лікування пацієнта з МС – немедикаментозні заходи, спрямовані на зниження маси тіла, зміну стереотипів харчування та підвищення фізичної активності – формування здорового способу життя. При недостатній ефективності немедикаментозних методів лікування або наявності показань можлива медикаментозна чи хірургічна корекція маси тіла. Обов'язковою вважають корекцію наявних порушень вуглеводного, ліпідного та пуринового обміну.

Вибір тактики ведення хворих на МС індивідуальний і від ступеня ожиріння, наявності чи відсутності АГ та інших проявів МС. У пацієнтів з високим та дуже високим ризиком серцево-судинних ускладнень необхідно негайно призначити антигіпертензивні препарати та проводити лікування, спрямоване на усунення абдомінального ожиріння, інсулінорезистентності, гіперглікемії, дисліпідемії.

При виборі препарату необхідно враховувати його вплив на вуглеводний та ліпідний обміни. Перевагою мають користуватися метаболічно нейтральні ЛЗ. Препаратами першого ряду для лікування АГ у хворих з МС вважають БРА або ІАПФ, для яких доведено метаболічну нейтральність та органопротективну дію. При недостатній ефективності монотерапії задля досягнення цільового рівня АТ до них доцільно приєднувати БМКК або агоністи імідазолінових рецепторів. Доведено, що ці поєднання добре знижують АТ, сприятливо впливають на органи-мішені та знижують ризик розвитку ЦД.

Без чітких показань хворим на АГ та МС не слід призначати БАБ, оскільки багато з них негативно впливають на чутливість до інсуліну, вуглеводний та ліпідний обміни. Винятком можна вважати небіволол і карведилол, що мають додаткові вазодилатуючі властивості, а також високоселективний бісопролол. Ці препарати можна рекомендувати пацієнтам із АГ та МС у складі комбінованого лікування.

Тіазидні або петлеві діуретики також можна призначати пацієнтам з артеріальною гіпертензією та МС у складі комбінованого лікування з БРА або ІАПФ. Найбільш безпечним сечогінним препаратом вважають тіазидоподібний діуретик індапамід. Пацієнтам з АГ за наявності метаболічних порушень слід уникати поєднання БАБ

та діуретиків через те, що обидва препарати несприятливо впливають на ліпідний, вуглеводний та пуриновий обмін.

Таким чином, при корекції артеріальної гіпертензії у хворих з МС необхідно домагатися повної нормалізації АТ. Найбільш важлива вимога при виборі гіпотензивної терапії – відсутність негативної метаболічної дії препарату.

Клінічна фармакологія та фармакотерапія: підручник. - 3-тє вид., перероб. та дод. / За ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. – 2012. – 840 с.: іл.

Цілі та завдання антигіпертензивної терапії

§ Мета лікування хворих на АГ: максимальне зниження ризику серцево-судинної захворюваності та смертності. Головним у досягненні цієї мети є зниження підвищеного АТ до цільових значень, корекція всіх факторів ризику, що модифікуються (куріння, дисліпідемія, гіперглікемія, ожиріння) і адекватне лікування супутніх захворювань (цукровий діабет і т.д.).

§ Цільовий АТ у загальній популяції хворих на АГ< 140/90 мм рт.ст.

§ При поєднанні АГ з цукровим діабетом та/або порушенням функції нирок (креатинін сироватки > 1,5 мг/дл, протеїнурія, СКФ<60 мл/мин) целевое АД < 130/80 мм рт.ст.

Алгоритм ведення хворих на АГ залежно від категорії ризику

§ У групах високого та дуже високого ризику поряд із здійсненням немедикаментозної програми лікування, лікарську терапію рекомендується розпочинати негайно.

§ У групах пацієнтів із середнім ризиком допустиме спостереження за хворим з регулярним контролем АТ та проведення немедикаментозної програми лікування протягом 3-6 місяців до ухвалення рішення про початок медикаментозної терапії. Антигієртензивні препарати призначають при стійкому рівні артеріального тиску > 140/90 мм рт.ст.

§ Рання, активна медикаментозна терапія показана пацієнтам з високим нормальним АТ (130-139/85-89 мм рт.ст.), у яких є цукровий діабет, ниркова або серцева недостатність, а також перенесли інсульт або минуще порушення мозкового кровообігу.

Тактика початку антигіпертензивної терапії

Можливі дві стратегії початкової терапії АГ: монотерапія та комбінована терапія (рис.4).

Мал. 4. Стратегія терапії АГ

Обґрунтування вибору антигіпертензивного препарату для початку лікування артеріальної гіпертонії

В даний час для тривалої терапії АГ рекомендовано сім класів антигіпертензивних препаратів:

§ тіазидні та тіазидоподібні діуретики;

§ бета-адреноблокатори;

§ антагоністи кальцію;

§ інгібітори АПФ;

§ блокатори рецепторів до ангіотензину II;

§ агоністи імідазолінових рецепторів;

§ альфа-адреноблокатори.

Сучасні керівництва виділяють основні показання призначення антигіпертензивних препаратів, ґрунтуючись на даних доказової медицини (табл.1).

Таблиця 1. Показання до призначення антигіпертензивних препаратів

Клас препаратів	Клінічні ситуації на користь застосування	Абсолютні протипоказання	Відносні протипоказання
Тіазидні діуретики	ХСН ІСАГ АГ у літніх	Подагра	Вагітність Дисліпідемія
Петльові діуретики	ХНН ХСН
Антагоністи альдостерону	ХСН Після перенесеного ІМ	Гіперкаліємія ХНН
Бета-блокатори	Стенокардія Після перенесеного ІМ ХСН (починаючи з малих доз) Вагітність Тахіаритмії	АВ блокада ІІ-ІІІ ст. Бронхіальна астма	Атеросклероз периферичних артерій НТГ ХОЗЛ Спортсмени та фізично активні особи
Дигідропіридинові антагоністи кальцію	ІСАГ АГ у літніх Стенокардія Атеросклероз сонних артерій Вагітність		Тахіаритмії ХСН
Недігідропіридинові антагоністи кальцію	Стенокардія Атеросклероз сонних артерій Суправентрикулярна тахікардія	АВ блокада ІІ-ІІІ с. ХСН
іАПФ	ХСН Дисфункція ЛШ Після перенесеного ІМ Нефропатії Протеїнурія
Блокатори рецепторів до ангіотензину	Діабетична нефропатія при ЦД 2 типу Діабетична МАУ Протеїнурія ГЛШ Кашель, спричинений іАПФ	Вагітність Гіперкаліємія Двосторонній стеноз ниркових артерій
α1-адреноблокатори	Доброякісна гіперплазія простати Дисліпідемія	Ортостатична гіпотонія	ХСН
Агоністи імідазолінових рецепторів	Метаболічний синдром Цукровий діабет		Тяжка ХСН АВ блокада II-III ст.

РОЗДІЛ 3. ГІПОТЕНЗИВНІ ПРЕПАРАТИ

Діуретики.

Діуретики - це препарати, пряма дія яких на нирки призводить до пригнічення реабсорбції натрію і води і, отже, до збільшення обсягу рідини, що екскретується.

Відповідно до останніх рекомендацій Об'єднаного національного комітету по боротьбі з АГ США (ОНК VII, 2003) та доповненнями до рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров'я та Міжнародного товариства з АГ (ВООЗ/МОАГ, 2003) діуретики як вихідну терапію АГ слід призначати всім хворим. винятком тих, хто має протипоказання.

Класифікація діуретиків

Діуретичні препарати можна класифікувати по-різному:

1) за хімічною структурою,

2) за механізмом діуретичної дії,

3) щодо локалізації дії в нефроні.

За механізмом дії виділяють такі групи діуретиків:

§ інгібітори карбоангідрази;

§ осмотичні діуретики;

§ що посилюють виділення з організму переважно Na + , К + , Сl - (петлеві діуретики);

§ що посилюють виділення з організму Na + , Сl - (тіазиди та тіазидоподібні діуретики);

§ антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів;

§ інгібітори ниркових епітеліальних натрієвих каналів (непрямі антагоністи альдостерону, калійзберігаючі діуретики).

Найчастіше діуретики поділяють на три групи залежно від місця застосування їх дії в нефроні, від якого залежить вираженість натрійуретичного ефекту, що виражається у відсотках натрію, що екскретується, від загальної кількості натрію, що профільтрувався в ниркових клубочках.

§ Сильнодіючі діуретики (тобто викликають екскрецію більше 15–20% натрію, що профільтрувався):

Органічні сполуки ртуті (нині застосовуються у клінічної практиці);

Похідні сульфамонлантранілової кислоти (фуросемід, буметанід, піретанід, торасемід та ін);

Похідні феноксиоцтової кислоти (етакринова кислота, індакрінон та ін).

§ Діуретики з помірно вираженою натрійуретичною дією (тобто викликають екскрецію 5–10% натрію, що профільтрувався):

Похідні бензотіадіазину (тіазиди та гідротіазиди) - хлортіазид, гідрохлортіазид, бендрофлюметіазид, політіазид, циклотіазид та ін;

Подібні за механізмом канальцевої дії з тіазидними діуретиками гетероциклічні сполуки – хлорталідон, метолазон, клопамід, індапамід, ксипамід та ін.

§ Слабодіючі діуретики (тобто викликають екскрецію менше 5% натрію, що профільтрувався):

Калійзберігаючі діуретики – амілорид, тріамтерен, спіронолактон;

Інгібітори карбоангідрази – ацетазоламід та ін. (при лікуванні артеріальної гіпертензії не використовуються);

Осмотичні діуретики – манітол, сечовина, гліцерин та ін. (при лікуванні артеріальної гіпертензії не використовуються).

Тіазидні, петлеві і калійзберігаючі діуретики, що застосовуються при лікуванні АГ, розрізняють за місцем застосування дії на рівні ниркових канальців.

§ Тіазидні та тіазидоподібні діуретики пригнічують реабсорбцію іонів натрію на рівні тієї частини товстого сегмента висхідного коліна петлі Генле, яка розташована в кірковому шарі нирок, а також у початковій частині дистальних канальців.

§ Петльові діуретики впливають на реабсорбцію іонів натрію в тій частині товстого сегмента висхідного коліна петлі Генле, яка розташована в мозковому шарі нирок. У цьому відділі канальці непроникні для води, але відбувається активний транспорт хлору клітини канальців, що супроводжується значною реабсорбцією натрію. Саме блокада транспорту хлору призводить до збільшення натрійурезу та діурезу.

§ Калійзберігаючі діуретики блокують обмін іонів натрію на іони калію на рівні дистальних звивистих канальців та збиральних трубочок. Це призводить до затримки калію та придушення реабсорбції іонів натрію.

Локалізація дії діуретиків представлена ​​малюнку 5.

H 2 O

Пасивний

Cl -

H 2 O

транспорт

АДГ

Активний

транспорт

Мал. 5. Локалізація дії діуретиків.

Примітка: 1 – інгібітори карбоангідрази; 2 – осмотичні діуретики; 3 – петльові діуретики; 4 – тіазидні та тіазидоподібні діуретики; 5 - калійзберігаючі діуретики.

Вплив діуретиків на ниркову гемодинаміку та екскрецію основних іонів наведено у таблиці 2.

Таблиця 2. Вплив діуретиків на ниркову гемодинаміку та екскрецію основних іонів

Діуретики	КФ	ПК	Екскреція іонів
Na +	K +	Ca ++	Mg ++	Cl -	HCO3 -
Інгібітори карбоангідрази	↓	#			#	#
Осмотичні
Петльові
Тіазиди та тіазидоподібні	#	#			↓
Непрямі антагоністи альдостерону	#	#		↓	↓	↓		#
Прямі антагоністи альдостерону	#	#		↓	#	↓		#

Примітка: - Збільшення; ↓ - зменшення; # - Відсутність впливу.

Фармакокінетика діуретиків

Фармакокінетичні параметри діуретиків представлені у таблиці 3.

Таблиця 3. Фармакокінетичні параметри діуретиків

Препарати	Доза, мг/добу	БД,%	Тривалість елімінації	Шляхи елімінації
Тіазидні та тіазидоподібні діуретики
Гідрохлортіазид	12,5-50	60-80	6-18	нирки
Хлортіазид	250-500		6-12	нирки
Індапамід	1,5-2,5		12-24	нирки + печінка
Ксипамід	10-40		12-24	нирки + печінка
Метолазон	2,5-5	50-60	12-24	нирки + печінка
Хлорталідон	12,5-50		24-72	нирки + печінка
Петльові діуретики
Буметанід	0,5-4	60-90	2-5	нирки + печінка
Торасемід	2,5-10	80-90	6-8	нирки + печінка
Фуросемід	20-240	10-90	2-4	нирки
Калійзберігаючі діуретики
Амілорид	5-10		6-24	нирки
Тріамтерен	50-150		8-12	нирки + печінка
Спіронолактон	25-100		3-5 днів	печінка

Примітка: БД – біодоступність.

ТД добре всмоктуються в ШКТ, тому призначаються під час або після їжі, одноразово вранці або двох разів у першій половині дня. При лікуванні рекомендується дієта багата калієм і зі зниженим вмістом кухонної солі. Петлеві діуретики є сильними сечогінними препаратами, що викликають швидкий, нетривалий ефект. Їхній гіпотензивний ефект виражений значно менше ніж у тіазидових препаратів, збільшення дози супроводжується зневодненням. Призначаються вранці натще.

Механізм гіпотензивної дії тіазидних діуретиків (ТД)

Дія ТД по відношенню до АТ ділиться на 3 фази: гостру, підгостру та хронічну. Гостра фаза триває 3-4 тижні, і зниження артеріального тиску при цьому настає за рахунок збільшення натрійурезу, зменшення обсягу позаклітинної рідини та ОЦК і пов'язаного з цим зменшення СВ. При прийомі з їжею великої кількості натрію ефективність лікування ТД може бути низькою або зовсім відсутня.

Надалі протягом 2-3 тижнів (підгостра фаза) за зменшенням СВ відзначається збільшення активності РАС і САС. Ця нейрогуморальна активація викликає компенсаторне збільшення ОЦК, який залишається все ж таки дещо зниженим.

У хронічній фазі прийому ТД відзначається зниження ОПСС. Цей процес пов'язаний із зміною активації іонних каналів ГМК та зниженням судинного тонусу.

Особливості тіазидних діуретиків

1) Помірний натрійуретичний (і діуретичний) ефект і триваліша дія, ніж у петлевих діуретиків.

2) Найбільший діуретичний та гіпотензивний ефект досягається при призначенні порівняно низьких доз ТД (12,5 – 25 мг гідрохлортіазиду на добу або еквівалентні дози інших тіазидних діуретиків). За подальшого збільшення дози збільшення антигіпертензивного ефекту не відбувається.

3) Зниження ефекту у хворих з нирковою недостатністю (рівень креатиніну у сироватці вище 2,0 мг/дл; швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв).

4) Зменшення екскреції іонів кальцію з сечею (кальційзберігаючу дію).

Ряд діуретичних препаратів, відмінних за хімічною структурою від ТД, мають подібні з ними фармакологічні властивості, що дає підставу називати їх тіазидоподібними діуретиками. Особливе місце у групі тіазидоподібних діуретиків посідає індапамід. Індапамід відрізняється від інших тіазидних та тіазидоподібних діуретиків тим, що поряд з діуретичним ефектом він має пряму судиннорозширювальну дію на системні та ниркові артерії. Периферична вазодилатація пов'язана зі здатністю препарату гальмувати вхід іонів кальцію до ГМК та стимулювати синтез простацикліну. Відомо, що індапамід здатний викликати реверсію ГЛШ. Частота побічних ефектів при лікуванні індапамідом нижча, ніж при застосуванні інших тіазидних діуретиків.

Близькі до індапаміду ще два препарати – ксипамід та метолазон. Ці препарати мають значну натрій-і діуретичну дію навіть у хворих з вираженою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв).

Особливості петлевих діуретиків (ПД)
1) Виражений, але короткочасний діуретичний ефект.

У період дії ПД екскреція іонів натрію із сечею значно зростає, проте після припинення діуретичного ефекту препаратів швидкість екскреції іонів натрію зменшується до рівня, нижчого від вихідного. Це явище отримало назву "феномен рикошету" (або віддачі). Припускають, що в основі “феномену рикошету” лежить різка активація РАС і, можливо, інших антинатрійуретичних нейрогуморальних систем у відповідь на масивний діурез ПД. Існування "феномена рикошету" пояснює, чому при прийомі 1 раз на добу петлеві діуретики можуть не істотно впливати на добову екскрецію іонів натрію. Щоб домогтися виведення іонів натрію з організму і досягти гіпотензивного ефекту, короткодіючі ПД (фуросемід та буметанід) доводиться призначати 2 рази на добу. ПД тривалої дії (торасемід) не дають ефекту рикошету і тому ефективніші при лікуванні АГ.

2) Діуретичний ефект значно посилюється зі збільшенням дози.

3) Збереження ефективності при низькій швидкості клубочкової фільтрації, що дозволяє використовувати ПД для лікування артеріальної гіпертензії у хворих з нирковою недостатністю.

4) Збільшення екскреції іонів кальцію із сечею.

5) Велика виразність небажаних лікарських реакцій.

Особливості калійзберігаючих діуретиків (КД)

1) КД запобігають втраті калію з сечею, діючи на рівні дистальних звивистих канальців і збірних трубочок як конкурентного антагоніста альдостерону (спіронолактон), або прямих інгібіторів секреції іонів калію (амілорид, тріамтерен).

2) Призначаються в комбінації з тіазидними або петлевими діуретиками як калійзберігаючі препарати.

3) Як монотерапія спіронолактон використовується при лікуванні “ідіопатичного гіперальдостеронізму”, коли гіперсекреція альдостерону обумовлена ​​двосторонньою гіперплазією кіркового шару надниркових залоз.

4) Небажані лікарські реакції включають: гіперкаліємію, гінекомастію та імпотенцію у чоловіків, порушення менструального циклу та гірсутизм у жінок.

Побічні ефекти діуретиків

1. Електролітні порушення:

§ гіпокаліємія, яка може стати причиною шлуночкових аритмій;

§ гіпомагніємія.

2. Метаболічні впливи:

§ порушення толерантності до вуглеводів,

§ підвищення в крові рівня ТГ, ХС ЛПНЩ,

§ гіперурикемія.

3. Сексуальна дисфункція:

§ імпотенція.

4. Вплив на кров:

§ тромбоцитопенія,

§ лейкопенія.

5. Ототоксичність (петлеві діуретики).

Протипоказання до призначення діуретиків

§ подагра,

§ гіпокаліємія.

Взаємодія

Лікарські взаємодії за участю БАБ представлені у табл. 4.

Таблиця 4. Лікарські взаємодії за участю діуретиків