– це захворювання шлунка хронічного рецидивуючого характеру, що супроводжується утворенням дефекту слизової оболонки шлунка та розташованих під нею тканин. Основним симптомом служить біль в епігастрії натще або після їжі, що нерідко віддає в спину та грудну клітину. Часто відзначається блювання, відрижка, печія, нудота. Найбільш небезпечні ускладнення - кровотеча, прорив стінки шлунка, стеноз воротаря відділу, злоякісне переродження виразки. Діагностується за даними гастроскопії та рентгенографії шлунка, аналізів на хелікобактерну інфекцію. Неускладнена виразка шлунка лікується консервативно, в ускладнених випадках вдаються до хірургічної допомоги.

Загальні відомості

Медикаментозні виразки

Виразкова хвороба шлунка має самі механізми розвитку, як і виразкова хвороба дванадцятипалої кишки і також класифікується.

Симптоми виразки шлунка

На відміну від виразки дванадцятипалої кишки для виразки шлунка характерний біль, що виникає і посилюється відразу після їди. Блювота при виразці шлунка приносить полегшення. Частим симптомом є печія, а також тяжкість у шлунку (пов'язана з порушенням його випорожнення), метеоризм. Апетит, як правило, знижений. Однак іноді і виразка, що локалізується в антральних відділах шлунка, може проявлятися голодними і нічними болями.

Також як і виразка дванадцятипалої кишки, виразка шлунка небезпечна такими ускладненнями, як кровотеча, перфорація шлунка. При локалізації виразки в області воротаря можливий розвиток стенозу пилородуоденального відділу. Локалізовані у шлунку виразки також мають високий ризик озлоякісності, на відміну від виразок 12-палої кишки.

Діагностика

Основну інформацію точного діагностування виразки шлунка дає гастроскопія – ендоскопічне дослідження шлунка. Також виражене виразка можна виявити при контрастній рентгенографії шлунка. При дослідженні шлункового вмісту виробляють бакпосів виявлення хеликобактерий. З цією ж метою застосовують дихальний тест, виявлення хелікобактер методом ПЛР та ІФА. Загальний та біохімічний аналіз крові може показати ознаки анемії, якщо має місце кровотеча з виразки стінки, специфічних ознак виразки при лабораторних дослідженнях виявити не можна. Кал також можна досліджувати щодо виявлення прихованої кровотечі (аналіз калу на приховану кров).

Лікування виразки шлунка

У лікуванні виразкової хвороби шлунка велике значення має суворе дотримання дієти - відмова від продуктів, що подразнюють стінку шлунка і сприяють посиленню вироблення шлункового соку. Хворим, які страждають на виразку шлунка, слід виключити з раціону гостру, солону, кислу, смажену та копчену їжу, продукти, багаті грубою клітковиною. Їжу рекомендовано вживати варену або приготовлену на пару. Лікарська терапія включає:

• інгібітори протонної помпи (омепразол, ребепразол, езомепразол та аналоги) або блокатори Н2-гістамінових рецепторів для придушення шлункової секреції (препарати групи ранітидину);
• гастропротективні (вісмут, сукральфат) та антацидні засоби;
• антибактеріальні препарати для придушення гелікобактерної інфекції (метронідазол). Лікарська терапія, спрямована на ерадикацію H. Pylori, як правило, проводиться протягом 10-14 днів, після чого продовжують підтримуючу терапію препаратами, що знижують кислотність.

Неускладнена виразка шлунка оперативного лікування не потребує. Хірургічне видалення частини шлунка (резекція) призначають лише у разі розвитку тяжких ускладнень: перфорації, непрохідності, озлоякісні виразки з розвитком раку шлунка. Рідко до хірургічного лікування вдаються при стійкому рецидивному захворюванні, що не піддається консервативної терапії.

Лікування симптоматичних виразок шлунка вимагає, перш за все, видалення фактора, що спровокував виразку. Як правило, цього достатньо для позитивного ефекту. Як додаткову терапію застосовують засоби, що знижують секрецію соляної кислоти (інгібітори протонної помпи, Н2-гастропротектори). Зниження секреторної активності при виразці шлунка може бути досягнуто хірургічним способом – шляхом проведення ваготомії.

Прогноз та профілактика

Профілактикою виразкової хвороби шлунка, як і виразкової хвороби ДПК, є своєчасне виявлення та лікування хеликобактерной інфекції шлунково-кишкового тракту, уникнення стресових ситуацій, безконтрольного прийому лікарських засобів і регулярне збалансоване харчування. Неускладнені виразки шлунка при своєчасному виявленні та адекватній терапії благополучно виліковуються. Несприятливий прогноз у разі розвитку ускладнень.

Системна склеродермія (ССД) - системне захворювання сполучної тканини, яке характеризується фіброзом, пошкодженням судин та імунологічними відхиленнями з різним ступенем залучення внутрішніх органів. Хоча ССД часто клінічно поділяють на два підтипи, засновані на ступені ураження шкіри: дифузний та обмежений (лімітований), феномен Рейно та його ускладнення є універсальними ознаками захворювання, що відзначають у більш ніж 95% пацієнтів. Це потенційно небезпечний симптом, оскільки він досить часто прогресує до виразок (у 50% пацієнтів) і призводить до гангрени кінцівки. Серйозність ситуації пов'язана з формуванням структурних порушень та функціональних судинних аномалій при феномені Рейно в рамках ССД, на відміну від первинних (ідіопатичних) форм феномену Рейно, коли судинні відхилення є повністю оборотними і ніколи не прогресують до незворотної травми/ішемії тканин. Таким чином, дигітальна васкулопатія є одним із факторів, що призводить до хронічного ішемічного болю та інвалідності у пацієнтів із ССД.

Первинний феномен Рейно – тимчасове оборотне вазоспастичне явище. Феномен Рейно є епізодами минущої дигітальної ішемії внаслідок вазоспазму дрібних артерій пальців, прекапілярних артеріол і шкірних артеріовенозних анастомозів під впливом холодної температури та емоційного стресу. Найчастіше він торкається пальців рук і ніг, кінчики вух, ніс і соски. Як правило, зміни кольору шкіри зазнають трьох фаз: початкова блідість, ціаноз і, нарешті, еритема як вираз компенсаторної вазодилатації. Клінічні прояви феномена Рейно можна згрупувати наступним чином:

• Найчастіше зміни фарбування відзначають на пальцях кистей.
• Зміни починаються однією пальці, надалі поширюються інші пальці і стають симетричними обох кистях.
• Найчастіше залучаються II–IV пальці пензлів, великий палець зазвичай залишається недоторканим.
• Зміна забарвлення шкіри може відзначатися і на інших ділянках - вушні раковини, кінчик носа, обличчя над колінами.
• Під час атак можлива поява сітчастого ліведо на кінцівках, що відбувається після завершення вазоспазму.
• У поодиноких випадках спостерігається поразка мови, що проявляється його онімінням і минущими порушеннями мови (мова стає невиразною, змащеною).
• Значна частина хворих скаржиться на сенсорні порушення (оніміння, поколювання, біль) під час атаки.

Поширеність феномена Рейно становить менше 10% у загальній популяції. N.A. Flavahan (2015) у недавньому огляді акцентує увагу на терморегуляторних механізмах як основі для розуміння феномену Рейно, наголошуючи на ролі артеріовенозних анастомозів та підвищеній активності блокаторів α 2 -адренорецепторів у зниженні кровотоку.

Феномен Рейно при ССД є наслідком структурних та функціональних судинних порушень із вираженою проліферацією інтими дистальних артерій кінцівок (дигітальних артерій). Судинні зміни мають подвійний характер. З одного боку, значна проліферація та фіброз інтими, ендотеліальне пошкодження призводять до посилення вивільнення судинозвужувальних медіаторів та одночасного зниження рівня судиннорозширювальних молекул. З іншого боку, часті епізоди вазоспазму призводять в кінцевому підсумку до прогресуючої ішемії тканин, продукції вільних супероксидних радикалів і ще більше посилюють патологічні зміни в тканинах і створюють умови, на тлі яких можуть виникати трофічні порушення - виразки дигітальні.

Зазвичай вважається, що виразка кінчиків (подушечок) пальців є «ішемічним», тоді як виразка на розгинальній поверхні пальців носить «травматичний» характер. На сьогоднішній день було мало доказів цієї теорії. Однак у дослідженні B. Ruaro та співавтори (2015) за участю 20 пацієнтів з ССД та виразками пальців продемонстрували достовірне зниження кровотоку у місці утворення виразок пальців та покращення його при загоєнні. Ішемізація тканин також є основою розвитку остеолізу, переважно нігтьових фаланг.

R. Saigusa та співавтори (2015) провели серію експериментів з вивчення ролі CCN1 (Cysteine-rich Protein 61 - секретований гепаринзв'язуючий білок, багатий на цистеїн), що володіє антифібротичним ефектом, при ССД і повідомили про зниження його циркулюючих рівнів у пацієнтів з поточними виразками. Вони також постулювали, що знижені рівні цього білка були принаймні частково спричинені дефіцитом Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 - це член сімейства транскрипційних факторів, який конститутивно пригнічений у різних типах клітин у шкірі пацієнтів із ССД, принаймні частково епігенетичним механізмом. Таким чином, дефіцит Fli1 є потенційним фактором ССД і судинних ускладнень, що відображає вплив навколишнього середовища. Патогенетична роль Fli1 чітко визначена у розвитку васкулопатій, сьогодні вивчається можливість його використання як біомаркера та раннього предиктора судинних порушень при ССД. На рис. 1. Схематично представлено вплив дефіциту Fli1 на розвиток судинної патології при ССД.

Вплив дефіциту Fli1 в розвитку судинної патології при ССД. Дефіцит Fli1, зумовлений епігенетичним механізмом в ендотеліальних клітинах, призводить до пригнічення кадгерину-5 2-го типу, PECAM-1, PDGF-B та посилення продукції MMP-9. В результаті розвиваються капілярна дилатація, крихкість судин та стеноз артеріол, які є гістологічними ознаками васкулопатії при ССД. Клінічно розвиток телеангіектазій асоційовано з типовою капіляроскопічною картиною нігтьового ложа – гігантськими капілярними петлями та геморагіями. Розвиток дигітальних виразок та гангрени асоціюється з артеріальною легеневою гіпертензією при ССД. Адаптовано нами за: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010).

ММР – матриксні металопротеїнази; VE-cadherin – кадгерин-5 2-го типу, білок клітинної адгезії ендотелію судин сімейства кадгеринів; PECAM-1 - platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, мембранний білок суперродини імуноглобулінів, відноситься до класу молекул клітинної адгезії; PDGF-B - Platelet-derived growth factor subunit B, білок, що кодується цим геном, є членом сімейства факторів зростання тромбоцитів.

В оглядовій статті I. Chora та співавторів (2015) сумовані кореляції між великою кількістю біомаркерів з капіляроскопічними змінами нігтьового ложа та дигітальними виразками. Судинні біомаркери можуть стати корисними прогностичними факторами ушкодження судин при ССД, дозволяючи проводити ранню стратифікацію пацієнтів та починати раннє лікування судинних ускладнень. Точне прогнозування того, у яких пацієнтів із ССД, найімовірніше, розвиватимуться дигітальні виразки, має велике клінічне значення, оскільки дозволить виділити групу хворих, які потребують цілеспрямованих профілактичних впливів та систематичного спостереження.

Останнім часом у кількох дослідженнях описали предиктори виразок при ССД та прогностичні чинники. У великому проспективному дослідженні за участю 623 пацієнтів з ССД встановлено, що найбільш сильними факторами ризику розвитку нових дигітальних виразок протягом наступних 6 місяців були: щільність капілярів на середньому пальці домінуючої руки (анормальна капіляроскопічна картина), кількість виразок травного тракту та наявність . До інших предикторів виразок кінчиків пальців віднесено антитіла до топоізомерази (anti-Scl-70), наявність антитіл до рецептора типу А ендотеліну (ЕТ)-1 та підвищення циркулюючих рівнів ЕТ-1, а також тяжкість змін термографії. Ще в одному систематичному огляді PRISMA I. Silva та співавтори (2015) підсумовували фактори ризику розвитку дигітальних виразок, якими є: підтип дифузного ураження шкіри при ССД, ранній дебют феномену Рейно, наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), анор нігтьової капіляроскопії, підвищення рівнів ET-1 та низький рівень фактора зростання ендотелію судин (VEGF).

Водночас фахівці широко визнають, що наявність дигітальних виразок пов'язана з тяжким перебігом хвороби та навіть підвищеною смертністю. У багатофакторному аналізі 3196 пацієнтів з бази даних EUSTAR історія дигітальних виразок була достовірним прогностичним фактором смертності пацієнтів (відношення шансів 1,53).

Клінічні та серологічні асоціації дигітальних виразок у пацієнтів із ССД сумовані у табл. 1 і 2. Багато з цих асоціацій були запропоновані як біомаркери розвитку виразок і заслуговують на подальші дослідження з метою підтвердження їх прогностичної цінності.

Механізм розвитку дигітальних виразок при ССД пояснюється кількома факторами, які включають мікротравми, що повторюються, витончення шкіри, сухість шкіри і наявність кальцинозу. Вважається, що 8-12% виразок виникають на основі кальцинозу шкіри та підшкірної клітковини. Однак тривала ішемія тканин внаслідок феномену Рейно є найважливішим механізмом. Дигітальні виразки відрізняються розмірами і межами, наявністю оголених тканин (кістка, сухожилля), наявністю кальцинозу тканин. Виразки вважають гострими до 3 міс, хронічними – понад 6 міс. Клінічні наслідки виразок залежать від численних факторів. Встановлено, що близько 30% пацієнтів із ССД та дигітальними виразками мають втрату м'яких тканин та кісток. При аналізі ускладнень пацієнтів із виразками при 7-річному моніторингу виявлено, що у 11% хворих діагностовано гангрену; за умови неефективного лікування, його відсутності та рецидивуючих ішемічних атак розвиток гангрени згодом було відзначено у 100% хворих. 12% пацієнтів з дигітальними виразками вимагають госпіталізації та хірургічного втручання.

Таблиця 1

Клінічні асоціації дигітальних виразок у пацієнтів із ССД

Підвищують ризик утворення дигітальних виразок	Пов'язані з хворобою	Історія дигітальних виразок
		Контрактури суглобів
		Дифузне ураження шкіри
		Ранній початок захворювання
		Тривалість феномену Рейно та тривалість захворювання
		Підвищення швидкості осідання еритроцитів
		Відсутність чи пізнє призначення вазодилатаційної терапії
	Залучення внутрішніх органів	Поразка легень: інтерстиційна поразка легень
		Поразка стравоходу
		Поразка серця
	Антитіла	Антитіла до топоізомерази (anti-Scl-70)
		Антицентромірні антитіла
		Антитіла проти фібриларіну
		Антиендотеліальні антитіла
Конфліктуючі докази утворення дигітальних виразок	Інші	Куріння
		Легенева артеріальна гіпертензія
		Підлога
Немає асоціацій з утворенням дигітальних виразок		Склеродермічний нирковий криз

Таблиця 2

Серологічні та судинні асоціації виникнення дигітальних виразок у пацієнтів із ССД

Серологічні маркери	Підвищення асиметричного диметиларгініну (ADMA)
	Підвищення ангіопоетину-2 та ангіопоетинподібного протеїну 3 (ANGPTL3)
	Підвищення розчинного ендогліну
	Зменшення попередників ендотеліальних клітин
	Підвищення ЕТ-1 та аутоантитіл до рецепторів ЕТ А
	Збільшення галектину-1 (пов'язане із зменшенням кількості дигітальних виразок)
	Підвищення експресії гена інтерферону типу 1
	Збільшення середнього обсягу тромбоцитів
	Підвищення пентраксину-3 (PTX-3)
	Підвищення плацентарного фактора зростання (PIGF)
	Підвищення тромбоцитактивованого фактора ацетилгідролази (асоціюється зі зменшенням кількості виразок)
	Підвищення розчинного ліганду CD40 (sCD40L)
Судинні маркери	Капіляроскопія нігтьового ложа
	Підвищення жорсткості ниркових судин
	Локальне відношення теплової гіперемії до пікового навантаження ≥1 (за даними лазерної допплерівської флуометрії)

Ведення пацієнтів з феноменом Рейно, дигітальними виразками/некрозами при ССД включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання (табл. 3). Використовувані нефармакологічні модальності включають уникнення тригерів, що провокують епізоди ішемії, включаючи холодовий контакт, емоційний стрес або ліки, які сприяють звуженню судин, включаючи блокатори β-адренорецепторів, антимігренозні препарати (такі як суматриптан і ерготамі. цисплатин, вінбластин, таргетні блокатори тирозинкінази та ін) та амфетаміни. Припинення куріння абсолютно необхідне для запобігання подальшому судинному пошкодженню вже вразливої ​​ішемізованої тканини.

Таблиця 3

Перелік терапевтичних впливів при феномені Рейно та дигітальних виразках/некрозах

Нефармакологічне лікування

Відмова від куріння

Уникати холоду, стресів, застосування судинозвужувальних засобів, наприклад, блокаторів β-адренорецепторів та амфетамінів.

Використання грілок для рук/ніг та захисного одягу

Фармакологічне лікування при феномені Рейно

Блокатори кальцієвих каналів

Блокатори рецепторів ангіотензину

Блокатори α-адренорецепторів

Лікування при дигітальних виразках

Інгібітори фосфодіестерази

Аналоги простацикліну

Антагоністи рецепторів ЕТ

Нітрати

Статини

Локальне лікування при виразках

Зволоження шкіри, гель із вітаміном Е

Антибіотикотерапія топічна/системна при супутній інфекції

Адекватний контроль болю

Дебридмент за наявності показань

Хірургічне лікування при феномені Рейно та дигітальних виразках

Центральна симпатектомія (ендоскопічна торакальна симпатектомія)

Дигітальна симпатектомія

Ботулінічний токсин

Трансплантація аутологічного жиру

Хірургічна ампутація

Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні судинних ускладнень ССД. Е. Hachulla та співавтори (2007) повідомили, що вазодилатаційна терапія значно затримала розвиток дигітальних виразок (ставлення ризиків (ОР) 0,17, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,09–0,32). Дози вазодилатирующих препаратів, що найчастіше застосовуються в терапії при феномені Рейно та його ускладненнях, представлені в табл. 4.

Блокатори кальцієвих каналів мало вивчені у лікуванні/профілактиці дигітальних виразок, хоча багато клініцисти використовують саме блокатори кальцієвих каналів (найчастіше ніфедипін) у лікуванні при тяжкому феномені Рейно. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівнювали пероральний ніфедипін (30 мг щодня протягом 4 тижнів, а потім - 60 мг щодня протягом 12 тижнів) та внутрішньовенне введення илопросту для лікування пацієнтів з тяжким феноменом Рейно. При цьому середня кількість виразок дигітальних зменшилася з 4,3 до 1,4 після 16 тижнів лікування ніфедипіном. При застосуванні илопросту кількість дигітальних ушкоджень зменшилася з 3,5 до 0,6. Підвищення температури рук та покращення мікроциркуляції відмічено тільки при застосуванні илопросту.

Таблиця 4

Дози вазодилатуючих препаратів у терапії при феномені Рейно та дигітальних виразках

Клас препаратів	Препарат	Звичайні дозування препаратів
Блокатори кальцієвих каналів	Ніфедипін (повільного вивільнення)	10 мг 2 рази на добу → 40 мг 2 рази на добу
	Амлодипін	5 мг 1 раз на добу → 10 мг 1 раз на добу
	Ділтіазем	60 мг 2 рази на добу → 120 мг 2 рази на добу
Блокатори рецепторів ангіотензину I	Лозартан	25 мг 1 раз на добу → 100 мг 1 раз на добу
Блокатори α-адренорецепторів	Празозін	0,5 мг 2 рази на добу → 2 мг 2 рази на добу
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту	Лізіноприл	5 мг 1 раз на добу → 20 мг 1 раз на добу
Інгібітори ФДЕ-5*	Сілденафіл	20/25 мг 3 рази на добу → 50 мг 3 рази на добу
	Тадалафіл	10 мг через день → 20 мг 1 раз на добу

Хоча існує досить сильне терапевтичне обґрунтування ролі інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту при ССД та судинних ускладненнях як агентів ремоделювання судин (як застосовують у пацієнтів з ішемічною хворобою серця), нині немає достатньої доказової бази для підтвердження дієвості цього втручання. У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому клінічному випробуванні, що включав 210 пацієнтів з лімітованою ССД або аутоімунним феноменом Рейно (з наявністю специфічних склеродермічних аутоантитіл) 3-річне лікування квінаприлом не асоціювалося зі значним зменшенням числа нових 000000000000 ,23-0,06).

Важливим та перспективним напрямком є ​​застосування інгібіторів ФДЕ-5. Інгібітори ФДЕ-5 пригнічують деградацію (і, отже, підвищують біодоступність) циклічного гуанозинмонофосфату (ГМФ) з подальшою клінічно значущою вазодилатацією. У метааналізі ефективності терапії дигітальних виразок, що включав 31 рандомізоване контрольоване дослідження, застосування інгібіторів ФДЕ-5 (на основі трьох включених РКІ із загальним числом 85 пацієнтів) асоціювалося із загоєнням виразок та покращенням стану пацієнтів. Однак автори зазначили, що дослідження були недостатніми для виявлення значної користі інгібіторів ФДЕ-5.

У нещодавньому багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні, що включало 84 пацієнти, лікування силденафілом протягом 12 тижнів супроводжувалося значним зменшенням числа нових дигітальних виразок (0,86 проти 1,51). Проте час загоєння цих виразок (основна кінцева точка дослідження) не зменшувалася. Три комерційно доступні інгібітори ФДЕ-5 включають силденафіл, варденафіл і тадалафіл. Силденафіл та варденафіл мають більш короткий період напіввиведення – близько 4 годин, тоді як період напіввиведення тадалафілу набагато довше – протягом 18 годин.

Простаноїди є потужними вазодилататорами, а також пригнічують агрегацію тромбоцитів і проліферацію клітин гладких м'язів судин. Ілопрост, схвалений в Європі для лікування при дигітальних виразках, пов'язаних з ССД, є хімічно стабільним аналогом простацикліну з подвійним вазодилататорним і тромбоцитарним ефектами. Ілопрост є синтетичним аналогом простацикліну, що викликає пригнічення агрегації та активації тромбоцитів, дилатацію артеріол та венул, підвищує щільність капілярів та знижує підвищену судинну проникність, обумовлену медіаторами, такими як серотонін та гістамін, у системі мікроциркуляції. Він активує ендогенний фібриноліз, забезпечує протизапальний ефект, пригнічує адгезію та міграцію лейкоцитів після пошкодження ендотелію, а також накопичення лейкоцитів у ішемізованих тканинах.

При внутрішньовенному введенні простаноїдів загалом відзначається досить висока частота побічних ефектів та погана переносимість препаратів, включаючи системну гіпотензію, запаморочення, припливи, шлунково-кишкові розлади, біль у щелепі та міалгію.

Внутрішньовенну терапію простаноїдами слід розглядати при рефрактерному перебігу феномену Рейно, особливо у пацієнтів з генералізованою формою ССД і особливо в холодну пору року. Найчастіше застосовують внутрішньовенний ілопрост (3-5 днів лікування зі швидкістю 0,5±2 нг/кг/хв протягом 6-8 годин) та епопростенол. При появі побічних ефектів під час інфузії препарату рекомендується уповільнити швидкість введення препарату.

Повідомлялося також про внутрішньовенну терапію простаноїдами для покращення загоєння дигітальних виразок та зменшення кількості нових. У двох мультицентрових подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях внутрішньовенна терапія простаноїдами (ілопрост 0,5–2,0 нг/кг/хв протягом 6 годин протягом 5 днів поспіль) була пов'язана із значно більшим лікуванням дигітальних виразок, ніж у групі плацебо.

Друге дослідження включало 126 пацієнтів, які завершили курс інфузій. Після 3 тижнів лікування у 14,6% пацієнтів, які отримували илопрост, було ≥50% вилікуваних дигітальних виразок. Середнє тижневе число атак Рейно зменшилося на 39,1% при застосуванні илопросту та на 22,2% - у групі плацебо (р=0,005). Крім того, в середньому частка поліпшення глобальної оцінки тяжкості Рейно протягом всього 9-тижневого спостереження була більшою у пацієнтів, які отримували илопрост (34,8%), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (19,7%) (р=0,011). Побічні ефекти були дуже поширені: 92% пацієнтів, які отримували илопрост, мали один або кілька побічних ефектів, пов'язаних з простаноїдом (хоча 57% пацієнтів, які приймали плацебо, також повідомляли про побічні ефекти).

У тяжких випадках перебігу васкулопатій, що рецидивують не загоюються виразки пацієнти повинні отримувати повторні курси простаноїдів; безперервні або розширені курси внутрішньовенної терапії слід розглядати у клінічно тупикових ситуаціях.

Необхідно відзначити, що пероральні препарати простаноїдів (ілопрост, а також нові препарати - берапрост, цизапрост, трепростиніл) не продемонстрували будь-якого поліпшення загоєння дигітальних виразок.

Інший аналог простагландину, алпростадил, що вводиться внутрішньовенно 5 днів поспіль, також застосовували у пацієнтів з наполегливим перебігом феномену Рейно.

Празозин як антагоніст α 1 -адренергічного рецептора у двох рандомізованих дослідженнях продемонстрував поліпшення перебігу феномену Рейно. Повідомлялося, що доза 1 мг 3 рази на добу покращує перебіг та прогноз феномену Рейно порівняно з плацебо та переноситься з меншою кількістю побічних ефектів порівняно з вищими дозами. На жаль, недостатньо опублікованих даних про його вплив на дигітальні виразки.

Місцеві нітрати застосовували для поліпшення локального кровотоку, але, враховуючи відносно складне застосування між міжпальцевими проміжками та потенційними побічними ефектами через варіабельне системне поглинання, сьогодні існує менше ентузіазму щодо їх регулярного використання. M.E. Anderson та співавтори (2002) досліджували вплив місцевого застосування гелю тринітрату гліцерину на кровотік, виміряний за допомогою скануючої лазерної допплерівської візуалізації у пацієнтів з первинним та вторинним феноменом Рейно, пов'язаним з обмеженою склеродермією. Після 1-хвилинного застосування 2% гелю тринітрату гліцерину відзначали статистично значущі покращення кровотоку порівняно з пальцями, де застосовували гель плацебо (р=0,004). Було наголошено на відсутність системних побічних ефектів при локальному застосуванні препарату в цій невеликій когорті пацієнтів, що може зробити його дієвим варіантом для хворих з непереносимістю пероральних вазодилататорів.

У двох інших рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали відносно новий місцевий препарат нітрогліцерину MQX-503 для лікування пацієнтів з феноменом Рейно. Перше дослідження продемонструвало поліпшення перебігу феномена Рейно щодо групи плацебо, але не показало статистичних відмінностей у частоті чи тривалості атак феномену Рейно. Друге дослідження показало покращення кровотоку, що вимірюється лазерним допплером, проте не було жодних змін у показниках болю або змін температури шкіри.

ЕТ-1 є не тільки потужним вазоконстриктором, але також виявляє виражену проліферативну дію на гладком'язові клітини та фібробласти, діючи через два рецептори (типу А-ЕТА і типу В-ЕТВ). В цілому ЕТА та ЕТВ, виявлені в клітинах гладких м'язів, сприяють вазоконстрикції та гіперплазії, тоді як ЕТВ, який також знаходиться на ендотеліальних клітинах, сприяє вазодилатації.

Бозентан є подвійним антагоністом рецептора ET-1, ліцензованим у Європі для лікування легеневої артеріальної гіпертензії та профілактики рецидивуючих дигітальних виразок. Два великих багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрували, що лікування бозентаном значно зменшило кількість нових виразок. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні впливу бозентану на загоєння та профілактику ішемічних дигітальних виразок у пацієнтів з ССД, що включав 188 пацієнтів з ССД, 24-тижневе застосування бозентану (62,5 мг 2 рази на добу 4 тижні добу) асоціювалося зі зменшенням кількості нових дигітальних виразок на 30%. Бозентан був схвалений у Європі для профілактики дигітальних виразок при склеродермії, але FDA після ретельного аналізу не схвалило його. Бозентан може бути важливим методом лікування, враховуючи його пероральне застосування та потенційно унікальну здатність запобігати утворенню нових дигітальних виразок.

У пацієнтів з некурабельними, наполегливими дигітальними виразками, рефрактерними до терапії інгібіторами ФДЕ-5 та внутрішньовенних інфузій простаноїдів, антагоністи рецепторів ЕТ-1 можуть бути особливо корисними.

На сьогоднішній день для лікування пацієнтів з артеріальною легеневою гіпертензією в Європі затверджено два нових антагоністи рецепторів ЕТ-1: мацітентан (Macitentan) та амбризентан (Ambrisentan), що проходять дослідження в лікуванні пацієнтів з дигітальними виразками при ССД.

Кальциноз тканин, що оточують виразку, може вимагати хірургічної обробки, якщо інші заходи щодо її загоєння не увінчалися успіхом. Дигітальна (долонна) симпатектомія може принести значну користь пацієнтам, які не відповіли на консервативні методи терапії. Безумовним обмеженням є те, що ця методика виконується в окремих спеціалізованих хірургічних центрах.

Дигітальні виразки (на пальцях рук та ніг) є серйозним проявом ССД-васкулопатії. Вони зазвичай виникають на кінчиках пальців або на розгинальних поверхнях рук над дрібними суглобами або в місцях кальцинозу на пальцях. Зазвичай половина пацієнтів з дигітальними виразками повідомляють про попередню історію виразок, таким чином, дигітальні виразки мають рецидивуючий перебіг. Вони асоціюються зі значним болем та інвалідністю, негативно впливають на якість життя та можливість виконувати звичайну роботу. Встановлено, що пацієнти, що палять, мають у три рази більш високий ризик розвитку дигітальної васкулопатії, ніж некурці; вони частіше вимагають внутрішньовенного введення вазодилататорів, хірургічної обробки та ампутації. Дигітальні виразки мають високий ризик інфікування, найчастіше Staphylococcus aureus, що може прогресувати до розвитку остеомієліту. Тому раннє виявлення виразок на ранній стадії хвороби має пріоритетне значення, щоб не допустити збільшення виразки у розмірах та її інфікування.

У разі появи виразки показано оптимізацію вазодилатуючої терапії або додавання внутрішньовенної простаноїдної терапії. Вибір лікування залежить від тяжкості виразки. При можливому амбулаторному веденні пацієнта комбінується пероральна вазодилатуюча терапія: підвищується доза або додається альтернативний препарат. У важких та резистентних випадках призначають терапію простаноїдами.

На рис. 2 і 3 представлені адаптовані рекомендації Британської дослідницької групи зі склеродермії щодо ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками. Вони представляють ступінчастий варіант посилення терапії в залежності від ефективності або неефективності терапії, що раніше проводився, заснований на передовій клінічній практиці.

Ведення пацієнтів із синдромом Рейно у реальній клінічній практиці відповідно до рекомендацій Британської дослідницької групи зі склеродермії (адаптовано нами за Herrick A.L. (2016) та Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). АПФ - ангіотензинпереважний фермент; БКК – блокатори кальцієвих каналів; БРА – блокатори рецепторів ангіотензину; в/в – внутрішньовенно; ІОЗС - інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Ведення пацієнтів з дигітальними виразками відповідно до рекомендацій Британської дослідницької групи зі склеродермії (адаптовано нами за Herrick A.L. (2016) та Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ). внутрішньовенно - внутрішньовенно

ССД-асоційована васкулопатія (феномен Рейно, дигітальні виразки та критична ішемія) є серйозною та актуальною проблемою, яка значно посилює перебіг ССД. Тому пошук та розробка добре переносимих, недорогих, доступних терапевтичних варіантів лікування феномену Рейно та його ускладнень у вигляді дигітальних виразок залишається пріоритетним напрямком. Використання запропонованого багатогранного терапевтичного підходу для оптимізації ведення пацієнтів з феноменом Рейно та дигітальними виразками дозволить адекватно курирувати таких пацієнтів та запобігти утворенню нових ушкоджень для забезпечення пацієнтам гідної якості життя.

Список використаної літератури

• 1. Алекперов Р.Т.(2014) Синдром Рейно як мультидисциплінарна проблема. Альманах клінічної медицини, 35: 94-100.
• 2. Волков А.В., Юдкіна Н.М.(2013) Внутрішньовенний ілопрост у комплексній терапії судинних порушень у пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини. Сучасні. ревматол., 2: 70-74.
• 3. Шилова Л.М.(2016) Діагностика та лікування склеродермічних васкулопатій: сучасний погляд на проблему. ліки. вестн., 3 (63): 6-10.
• 4. Abraham S., Steen V.(2015) Optimal management of digital ulcers in systemic sclerosis. Ther Clin Risk Management, 11: 939-947.
• 5. Anderson M.E., Moore TL, Hollis S. et al.(2002) Digital vascular response to topical glyceryl trinitrate, як встановлений Laser Doppler imaging, в першу чергу Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Rheumatology, 41 (3): 324-328.
• 6. Asano Y., Bujor AM, Trojanowska M.(2010) Impact of Fli1 deficiency on pathogenesis of systemic sclerosis. J. Dermatol. Sci., 59 (3): 152-163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. та ін.(2015) Autoantibodies щодо endothelin 1 Type A receptor є сильні predictors digital ulcers в systemic sclerosis. J. Rheumatol., 42: 1801-1807.
• 8. Beltrán E., Pérez García C., Blanch J. та ін.(2005) Treatment of severe Raynaud's phenomenon in collagen diseases with alprostadil IV. Ann. Rheum. Dis., 64 (Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. та ін.(2014) Digital thermal hyperemia pattern is asocied with onset of digital ulcerations in systemic sclerosis during 3 years follow-up. Microvasc. Res., 94: 119-122.
• 10. Block J.A., Sequeira W.(2001) Raynaud's phenomenon. Lancet, 357 (9273): 2042-2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A.(2011) Management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine, 78 (4): 341-346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. та ін.(2015) Ваксуальні biomarkers і коректування з периферійною vasculopathy в systemic sclerosis. Autoimmunity Rev., 14: 314-322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. та ін.(2009) MQX-503, novel formulation of nitroglycerin, досліджує severity of Raynaud's phenomenon: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum., 60: 870-877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. та ін.(2016) Nailfold videocapillaroscopic і інші клінічні ризики factors для digital ulcers в systemic sclerosis: multicenter, prospective cohort study. Arthritis Rheumatol., 68 (10): 2527-2539.
• 15. Flavahan N.A.(2015) A vascular механічний прилад до understanding Raynaud phenomenon. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146-158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. та ін.(2012) Scleroderma digital ulcers complicated by infection with fecal pathogens. Arthritis Care Res., 64: 295-297.
• 17. Gliddon A.E., Dore CJ, Black C.M. та ін.(2007) Prevention of vascular damage in scleroderma and autoimmune Raynaud's phenomenon: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of angiotensin-convertingenzyme inhibitor quinapril. Arthritis Rheum., 56 (11): 3837-3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. та ін.(2007) Natural history of ischemic digital ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal study. J. Rheumatol., 34: 2423-2430.
• 19. Hachulla E., Hatron PY, Carpentier P. et al.(2016) Ефективність sildenafil на ischaemic digital ulcer healing в systemic sclerosis: placebo-controlled SEDUCE study. Ann. Rheum. Dis., 75 (6): 1009-1015.
• 20. Harrison BJ, Silman AJ, Hider S.L., Herrick A.L.(2002) Cigarette smoking як значний ризик factor for digital vascular disease in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 46: 3312-3316.
• 21. Herrick A.L.(2013) Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia. Curr. Rheumatol. Rep., 15 (1): 303-308.
• 22. Herrick A.L.(2016) Recent advances in pathogenesis and management of Raynaud's phenomenon and digital ulcers. Curr. Opin Rheumatol., 28 (6): 577-585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L.(2017) Digital ulcers in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 56 (1): 14-25.
• 24. Hughes M., Ong VH, Anderson M.E. та ін.(2015) Consensus best practice pathway of UK Scleroderma Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis. Rheumatology, 54: 2015-2024 .
• 25. Hummers LK, Dugowson C.E., Dechow F. et al.(2013) A multi-centre, blinded, randomized, placebo-controlled, laboratory-based study of MQX-503, a novel topical gel formulation nitroglycerine, у пацієнтів з Raynaud phenomenon. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962-1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. та ін.(2016) The Predict Study: низький ризик для цифрового ulcer development в пацієнтів з системною склерозом з збільшенням терміну тривалості і тяги допоізомерії-1 Antibodies. Br. J. Dermatol., 174: 1384-1387.
• 27. Korn JH, Mayes M., Matucci Cerinic M. et al.(2004) Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum., 50 (12): 3985-3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton CP, Furst D.E. та ін.(2011) Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Rheum Dis., 70 (1): 32-38.
• 29. Meier F.M., Frommer KW, Dinser R. et al.(2012) Update on profile EUSTAR cohort: Analysis of EULAR Scleroderma Trials and Research group database. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355-1360.
• 30. Mihai C. Landewé R. van der Heijde D. et al.(2016) Digital ulcers predict a worse disease course in patients with systemic sclerosis. Аnn Rheum Dis., 75 (4): 681-686.
• 31. Nitsche A.(2012) Raynaud, digital ulcers and calcinosis in scleroderma. Reumatol. Clin., 8 (5): 270-277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. та ін.(1989) Comparison of intravenous infusions of iloprost and oral nifedipine in treatment of Raynaud's phenomenon in patients with systemic sclerosis: a double blind randomised study. BMJ, 298 (6673): 561-564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. та ін.(2015) Short-term досліджує цифрові ulcers з laser speckle contrast analysis в systemic sclerosis patients. Microvasc Res., 101: 82-85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A.(1985) Prazosin treatment of Raynaud's phenomenon: a double blind single crossover study. J. Rheumatol., 12 (1): 94.
• 35. Saigusa R. Asano Y. Taniguchi Р. et al.(2015) A можлива contribution endothelial CCN1 downregulation due to Fli1 deficiency to development digital ulcers in systemic sclerosis. Exp. Dermatol., 24: 127-132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C.(2015) A PRISMA-driven systematic review for predictive risk factors of digital ulcers in systemic sclerosis patients. Autoimmunity Rev., 14: 140-152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. та ін.(2015) Енергійний функція і наклейка відеокапіляраскопії зображень, як записувачі digital ulcers в systemic sclerosis: a cohort study and review of literature. Clinic. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240-252.
• 38. Steen V., Denton CP, Pope J.E., Matucci-Cerinic M.(2009) Digital ulcers: over vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford)., 4 (Suppl. 3): 19-24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. et al.(2009) Clinical features of scleroderma patients with or with prior or current ischemic digital ulcers: post-hoc analysis of nationwide multicenter cohort (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol., 36: 1470-1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J.(2013) Meta-analysis of healing and prevention of digital ulcers in systemic sclerosis. Arthritis Care Res (Hoboken), 65 (9): 1460-1471.
• 41. Wigley F.M.(2002) Clinical practice. Raynaud's phenomenon. N. Engl. J. Med., 347: 1001-1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. та ін.(1992) Intravenous iloprost treatment of Raynaud's phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J. Rheumatol., 19 (9): 1407-1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. та ін.(1994) Внутрішнє ілопрост інфузії в пацієнтів з Райнауд феноменон вторинний до systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann. Intern. Med., 120 (3): 199-206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. et al.(2016) Incidence and predictors cutaneous manifestations during the early course of systemic sclerosis: a 10-year longitudinal study from EUSTAR database. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285-1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. та ін.(1986) Double-blind, placebo-controlled study of prazosin в Raynaud's phenomenon. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

ФЕНОМЕН РЕЙНО І ДИГІТАЛЬНІ ВІРАЗКИ ПРИ СИСТЕМНІЙ СКЛЕРОДЕРМІЇ: ХАРЧУВАННЯ ПАТОФІЗІОЛОГІЇ та МЕНЕДЖМЕНТУ НА СУЧАСНОМУ ЕТАПІ

І.Ю. Головач, Т.М. Чіпко, Н.М. Корбут

РезюмеУ статті представлені сучасні погляди на механізми розвитку васкулопатій (феномена Рейно та дигітальних язв), асоційованих із системною склеродермією. Описано клінічні, капіляроскопічні та імунологічні предиктори розвитку та тяжкого перебігу васкулопатій. Ураження легенів, серця та стравоходу, тривалий перебіг феномену Рейно, дифузне ураження шкіри, ранній початок захворювання, висока активність, пізній старт вазодилативної терапії є потенційними факторами розвитку та прогресування дигітальних язв. Наявність антитіл до топоізомерази (anti-Scl-70), аномальна картина капіляроскопії, підвищення рівнів ендотеліну-1 та низький рівень фактору зростання ендотелію сосудів (VEGF) є серологічними маркерами тяжкої васкулопатії. У статті представлені сучасні підходи до лікування феномену Рейно та дигітальних язв, а також алгоритм тривалого менеджменту пацієнтів. Ведення пацієнтів із феноменом Рейно та дигітальними язвами включає нефармакологічні, фармакологічні підходи та хірургічне втручання. Вазоактивні методи терапії є центральними у фармакологічному лікуванні пацієнтів із судинними ураженнями системної склеродермії.

Ключові слова:системна склеродермія, васкулопатія, феномен Рейно, дигітальні виразки, патогенез, предиктори, лікування

RAYNAUD'S PHENOMENON AND DIGITAL ULCERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: PATHOPHYSIOLOGY QUESTIONS AND MANAGEMENT AT THE PRESENT STAGE

I.Yu. Golovach, Т.М. Chipko, N.N. Korbut

Сумарні. Матеріали сучасних переглядів на технологіях розвитку кровопроникності (Raynaud's phenomenon and digital ulcers) поєднані з системною склерозом. Clinical, capillaroscopic and immunological predictors development and severe course of vasculopathies are described. Lesions of the lungs, heart and esophagus, the long course of the Raynaud's fenomenon, diffuse skin lesions, early onset of the disease, high activity, late onset of vasodilating therapy are potential factors in development and progression of digital ulcers. Уявлення про antibodies до topoisomerase (anti-Scl-70), abnormal picture nail capillaroscopy, уповільнення в endothelin-1levels і низький рівень vascular endothelial зростання factor (VEGF) є serological markers of severe vasculo. Матеріали сучасних сучасних прикладів до феноменона Raynaud і цифрових ulcers, як добре, як algoritm для long-term patient management. Management of patients with Reynaud's phenomenon, digital ulcers includes non-pharmacological, pharmacological approaches and surgical intervention. Вазоактивні методи терапії є центральною до фармакологічної практики vascular complications of systemic sclerosis.

Key words: systemic sclerosis, vasculopathy, Raynaud 's phenomenon, digital ulcers, pathogenesis, predictors, treatment

Адреса для листування:
Головач Ірина Юріївна
03680, Київ, вул. Академіка Заболотного, 21
Клінічна лікарня "Феофанія"
E-mail: [email protected]

1. Синдром Рейно представляє епізоди минущої дигітальної ішемії внаслідок вазоконстрикції дигітальних артерій, прекапілярних артеріол та шкірних артеріовенозних шунтів під впливом холодної температури та емоційного стресу.

3. Характер та обсяг терапії залежить від інтенсивності атак Рейно (частота, тривалість та поширеність епізодів вазоспазму) та ускладнень.

4. Лікування вважається успішним при зменшенні виразності вазоспазму та відсутності появи нових ішемічних ушкоджень.

5. При синдромі Рейно, асоційованому з ССД, усім хворим слід проводити тривалу лікарську терапію.

7. Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) групи дигідропіридину, головним чином ніфедипін, є препаратом першої лінії для лікування синдрому Рейно, асоційованого із системною склеродермією. ( Рівень доказовості А).

8. Простаноїди для внутрішньовенного застосування ( илопрост, алпростадил) призначаються на лікування вираженого синдрому Рейно при неефективності антагоністів кальцію. ( Рівень доказовості).

9. Простаноїди (і лопрості алпростадил)ефективні у загоєнні дигітальних виразок та зменшують кількість рецидивів. ( Рівень доказовості).

10. Бозентану дозі 125 мг на добу в 2 рази зменшує частоту і тривалість атак Рейно, і частоту появи нових або рецидивів дигітальних виразок, але не впливає на загоєння наявних виразок. ( Рівень доказовості В/A). Бозентан рекомендується для лікування множинних та рецидивуючих дигітальних виразок у хворих з дифузною ССД при неефективності антагоністів кальцію та простаноїдів.

11.Сілденафіл- інгібітор фосфодіестерази (25-100 мг на день) застосовується в лікуванні вираженого синдрому Рейно та дигітальних виразок при неефективності антагоністів кальцію та простаноїдів. ( Рівень доказовості).

13. Інфіковані виразки вимагають місцевого та/або системного застосування антибіотиків широкого спектру.

Протизапальні та цитотоксичні препарати.

Застосовують на ранній (запальній) стадії ССД та швидкопрогресуючому перебігу захворювання:

НПЗПу стандартних терапевтичних дозах показано для лікування м'язово-суглобових проявів ССД, стійкої субфебрильної лихоманки (висока лихоманка нехарактерна для ССД).

Глюкокортикоїдипоказані при прогресуючому дифузному ураженні шкіри та явних клінічних ознаках запальної активності (міозит, альвеоліт, серозит, рефрактерний артрит, тендосиновіт) у невеликих (не більше 15-20 мг на добу) дозах. Прийом вищих доз збільшує ризик розвитку нормотензивного склеродермічного ниркового кризу.

Циклофосфаміду дозі до 2 мг/кг на добу протягом 12 місяців. Зменшує свербіж шкіри тільки у хворих дифузною формою ССД. Пульс-терапія у комбінації з високими дозами глюкокортикостероїдів при поєднанні дифузного ураження шкіри та фіброзуючого альвеоліту.

Метотрексатздатний зменшити поширеність та вираженість ущільнення шкіри, але не впливає на вісцеральну патологію. Показанням для метотрексату є поєднання ССД із РА або поліміозитом.

СЕЛЛСЕПТ(мікофенолату мофетил) – сучасний цитостатичний імунодепресант, що сприяє пригніченню імунних механізмів, що індукують розвиток системного фіброзу при ССД.

Застосовується у початковій дозі – 2000 мг на добу; підтримуюча доза 1000 мг на добу під динамічним наглядом лікаря.

Мікофенолату мофетил достовірно зменшує свербіж шкіри у хворих з ранньою дифузною ССД після індукції імуносупресії антитимоцитарним імуноглобуліном.

Циклоспоринпозитивно впливає на динаміку шкірних змін, проте нефротоксичність та висока ймовірність розвитку гострого ниркового кризу на фоні лікування серйозно обмежує застосування препарату при ССД.

Антифіброзна терапіяпоказано на ранній стадії дифузної форми ССД.

Д-пеніциламін- Основний препарат, що пригнічує розвиток фіброзу. Ефективна доза препарату 250-500 мг на добу. Лікування пеніциламіном призводить до достовірно більшого зменшення вираженості та поширеності ущільнення шкіри та підвищує 5-річну виживаність у порівнянні з хворими, яким це лікування не проводилося. Прийом високих доз препарату (750-1000 мг на добу) не веде до суттєвого збільшення ефективності терапії, але значно частіше спричиняє побічні ефекти, що потребують переривання лікування.

Лікування вісцеральних проявів ССД.

Ураження стравоходу та шлунка. Лікування спрямоване на зменшення проявів, пов'язаних із шлунково-стравохідним рефлюксом та порушенням перистальтики. З цією метою хворим рекомендуються часте дробове харчування, не лягати протягом 3 годин після прийому їжі, спати на ліжку з піднятим головним кінцем, відмовитися від куріння та алкоголю. Слід пам'ятати, що блокатори кальцієвих каналів можуть посилити прояви рефлюкс-езофагіту. Лікарська терапія включає призначення антисекреторних препаратів та прокінетиків.

Пантопразол- інгібітор протонної помпи, є найефективнішим антисекреторним препаратом на лікування шлунково-кишкового рефлюксу. У більшості випадків одноразовий прийом 20 мг усуває прояви езофагіту протягом доби, при необхідності доза препарату підвищується до 40 мг на день.

Метоклопрамід- прокінетик; тривале призначення метоклопраміду неприпустимо, оскільки можливий розвиток неврологічних порушень (паркінсонізм), спричинених впливом на дофамінергічні структури головного мозку.

Виражена стриктура стравоходу є показанням для ендоскопічної дилатації. При порушенні евакуаторної функції шлунка рекомендується прийом напіврідкої їжі.

Системна склеродермія (ССД) - аутоімунне захворювання сполучної тканини, основні прояви якого пов'язані з ішемією та фіброзом органів та тканин. Захворюваність на ССД становить приблизно 20 осіб на 1 млн на рік. Серед хворих переважають жінки (приблизне співвідношення жінок та чоловіків – 6:1). Пік захворюваності припадає на 4-6 декади життя.

Етіологія захворювання невідома. Вважається, що ССД розвивається під впливом деяких екзогенних факторів у людей із певними генетичними порушеннями. До екзогенних факторів, здатних індукувати розвиток ССД, відносяться ретровіруси (насамперед цитомегаловіруси), кварцовий та кам'яновугільний пил, органічні розчинники, вінілхлорид, деякі лікарські засоби (блеоміцин та низка інших препаратів, що застосовуються для хіміотерапії). Патогенез ССД є поєднанням багатьох факторів, серед яких ключову роль відіграють імунна активація, пошкодження судинного ендотелію та підвищення синтетичної функції фібробластів. Виразність кожного із зазначених факторів патогенезу відрізняється в окремих хворих.

Як системне захворювання ССД характеризується одночасним ураженням шкіри, судин, кістково-м'язової системи та внутрішніх органів, включаючи серце, легені, нирки та шлунково-кишковий тракт. У дебюті ССД до появи специфічних ознак захворювання часто спостерігаються конституційні прояви: втрата ваги, субфебрильна лихоманка, слабкість.

Характерною ранньою ознакою ССД є синдром Рейно (СР) - минущі епізоди спазму судин шкіри дистальних відділів кінцівок та дигітальних артерій під впливом холоду або при емоційному стресі. Клінічно СР проявляється чітко окресленими ділянками зміни забарвлення пальців кистей. На початку нападу вазоспазму пальці кистей набувають блідого забарвлення, яке протягом декількох хвилин змінюється на синювато-фіолетовий відтінок. Після вирішення спазму та відновлення кровотоку настає реактивна гіперемія та шкіра стає інтенсивно рожевого кольору. У деяких хворих напади вазоспазму супроводжуються відчуттям замерзання кистей, онімінням або парестезією. У фазі реактивної гіперемії пацієнти можуть відчувати біль у пальцях кистей. На ранніх етапах захворювання ці ознаки можуть спостерігатися на дистальній фаланзі одного або декількох пальців кистей. Надалі область поразки поширюється попри всі пальці пензлів і, можливо, стоп, у своїй великі пальці зазвичай залишаються интактными. Вазоспазму можуть піддаватися також судини шкіри обличчя та інших ділянок. У цих випадках спостерігаються характерні зміни забарвлення кінчика носа, губ та вушних раковин над колінними суглобами. У окремих хворих на процес залучаються і судини мови, що проявляється дизартрією під час нападу вазоспазму.

Інтенсивність СР коливається як у різних хворих, так і в одних і тих же людей у ​​різну пору року (взимку інтенсивніше, ніж влітку). Трифазна зміна забарвлення шкіри (побілення-посиніння-почервоніння) виявляється не у всіх випадках: у частини хворих спостерігається двофазна або однофазна зміна кольору. Залежно від числа фаз зміни кольору шкіри виділяють трифазний, двофазний та однофазний СР.

Такі ознаки СР, як відчуття замерзання кінцівок, оніміння та поколювання, можуть спостерігатися при захворюваннях периферичних судин, що супроводжуються зниженням кровотоку та ішемією. При СР, на відміну захворювань периферичних судин, зазначені симптоми спостерігаються лише під час вазоспазму і повністю проходять після відновлення вихідного кровотоку.

Найбільш специфічною ознакою ССД є ураження шкіри у вигляді її потовщення та ущільнення, які спостерігаються у переважної більшості хворих на ССД. Виразність і поширеність ущільнення шкіри різняться в окремих хворих, але ущільнення шкіри при ССД завжди починається з пальців кистей, а надалі може поширюватися на проксимальні відділи кінцівок та тулуб. Одночасно з пальцями кистей часто спостерігається ураження шкіри обличчя, в результаті якого згладжуються носогубні та лобові складки, стоншується червона облямівка губ, навколо яких з'являються радіальні зморшки, зменшується ротова апертура (симптом кисета). При тривалому спостереженні відзначається стадійність ураження шкіри: набряк, індурація, атрофія. Ущільнення шкіри має тенденцію до прогресування у перші 3-5 років хвороби. У пізніші терміни хвороби шкіра стає менш щільною і ущільнення залишається лише на пальцях кистей.

Часто ознакою ССД служить гіперпігментація, обмежена або дифузна, з ділянками гіпо-або депігментації (сіль з перцем). Характерним симптомом є ішемічні дигітальні виразки (названі так через типову локалізацію на дистальних фалангах кистей), які можуть бути різко болючими, відрізняються торпідністю в процесі лікування та рецидивуючим перебігом. Виразкові ураження шкіри спостерігаються і на інших ділянках, що піддаються механічним впливам: над ліктьовими та колінними суглобами, в області кісточок та п'ят. Як наслідок ішемічних порушень з'являються дигітальні рубчики, точкові ділянки атрофії шкіри («щурий укус»). Дигітальні рубчики можуть і після загоєння дигитальных виразок. Внаслідок атрофії волосяних фолікулів, потових та сальних залоз шкіра в місцях ущільнення стає сухою та шорсткою, позбавляється волосяного покриву. Телеангіектазії з характерною локалізацією на пальцях кистей та обличчі, у тому числі на губах, є пізньою ознакою хвороби. Підшкірні кальцинати невеликих розмірів зазвичай з'являються на пізніх стадіях хвороби на ділянках, що часто піддаються мікротравм. Кальцинати зазвичай безболісні, але можуть викликати локальне запалення та розкриватися із виділенням сирної маси.

Артралгії та ранкова скутість є частим проявом ССД, особливо на ранніх етапах хвороби, але артрити виявляються у невеликої кількості хворих. Внаслідок ущільнення шкіри пальців розвиваються згинальні контрактури дрібних суглобів кистей, а за поширеного ущільнення шкіри — і великих суглобів. Іноді поліартрит може нагадувати ураження суглобів при ревматоїдному артриті (РА), але, на відміну від останнього, він характеризується переважанням фіброзних періартикулярних змін. Теносиновіт може призводити до синдрому зап'ясткового каналу та своєрідного, що визначається пальпаторно при активних рухах кистей симптому тертя сухожиль дистальних відділів передпліч. Результатом ішемії є остеоліз нігтьових фаланг, що виявляється укороченням та деформацією пальців рук. У деяких випадках спостерігається остеоліз дистальних відділів променевої та ліктьової кісток та відростків гілок нижньої щелепи.

Поразка м'язів може призводити до розвитку клінічних проявів запальної міопатії (проксимальна м'язова слабкість, збільшення креатинкінази, характерні зміни при електроміографії та у м'язових біоптатах). Найбільш поширеною формою ураження м'язів при ССД є незапальна, непрогресуюча фіброзна міопатія.

Поразка шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) розвивається у 90% хворих на ССД і є клінічно маніфестним у половини з них. Дисфункція дистальних відділів стравоходу - найпоширеніший прояв ураження ШКТ - спостерігається у 80-90% хворих і нерідко служить одним з перших симптомів захворювання. Залучення стравоходу проявляється дисфагією, стійкою печією, яка посилюється після їди. Дисфагія може бути наслідком гіпотонії, так і стриктури стравоходу. Найбільш чутливим методом виявлення гіпотонії стравоходу є манометрія. При ССД відзначається зниження амплітуди перистальтичних хвиль та тиску нижнього стравохідного сфінктера. Гіпотонія стравоходу проявляється розширенням просвіту та збільшенням часу пасажу барієвої маси стравоходу при рентгенологічному дослідженні. Хронічний езофагіт часто ускладнюється ерозивним ураженням слизової оболонки стравоходу. При ендоскопічному дослідженні можливим є виявлення метаплазії Баретта. Уповільнення евакуації їжі зі шлунка також посилює явища рефлюксу, часто викликає нудоту та блювання. Поразка шлунка та дванадцятипалої кишки проявляється болями в животі, метеоризмом. Поразка тонкого кишечника частіше протікає безсимптомно, але при виражених змінах розвивається синдром мальабсорбції з діареєю, метеоризмом та втратою ваги, а також виникають явища псевдообструкції. Наслідком ураження товстого кишечника стають запори та неспроможність анального сфінктера.

Ураження легень розвивається більш ніж у 70% хворих на ССД і проявляється у двох клініко-морфологічних варіантах: інтерстиціальним фіброзом легень та легеневою гіпертензією (первинною або вторинною). Фіброз легень розвивається на ранніх стадіях ССД у більшості хворих і зазвичай обмежується базальними відділами (базальний пневмофіброз). У частини пацієнтів фіброз легень має поширений характер, призводить до значного зменшення легеневих обсягів, розвитку вираженої дихальної недостатності та фіброзуючого альвеоліту. Як фіброз легень, так і легенева гіпертензія проявляються наростаючою задишкою та стійким непродуктивним кашлем. Високочутливим методом виявлення фіброзу легень є комп'ютерна томографія в режимі високої роздільної здатності. На ранній, ексудативній стадії фіброзу легень визначаються зміни так званого типу матового скла, а на пізній фіброзній стадії виявляються зміни ретикулярного типу. При рентгенологічному дослідженні визначаються зміни легеневого малюнка за рахунок інтерстиціальних фіброзних змін базальних та параплевральних відділів легень. Дослідження функції зовнішнього дихання показує ізольоване зниження форсованої життєвої ємності легень, тобто рестриктивний тип порушень, що супроводжується зниженням дифузійної здатності легень внаслідок потовщення міжальвеолярних перегородок. Характерним аускультативним феноменом при фіброзі легень служить крепітація, що прослуховується на висоті вдиху і нагадує похрумкування целофану.

Легенева гіпертензія виявляється приблизно у 10% хворих і може бути первинною або вторинною. Первинна легенева гіпертензія розвивається на пізніх стадіях хвороби (через 10-15 років) без клінічних та інструментальних ознак вираженого фіброзу легень. Вторинна легенева гіпертензія асоціюється з вираженим фіброзом легень, з'являється в перші роки хвороби і за своїм генезом відрізняється від первинної. Єдиною скаргою хворих є задишка, вираженість якої корелює зі ступенем підвищення тиску легеневої артерії. Разом з тим, приблизно у 1/3 хворих легенева гіпертензія протікає безсимптомно, особливо на ранніх стадіях. Скринінговим методом виявлення легеневої гіпертензії служить ЕхоКГ. Достовірним способом діагностики легеневої гіпертензії є катетеризація правих відділів серця та вимірювання тиску в легеневій артерії. Про наявність легеневої гіпертензії свідчить зниження дифузійної здатності легень за незміненої форсованої життєвої ємності легень, тобто без рестриктивних порушень. На ЕКГ виявляються ознаки навантаження правих відділів серця. При рентгенографії грудної клітки видно розширення легеневої артерії та ослаблення судинного компонента легеневого малюнка. У поодиноких випадках розвитку плевриту у хворих на ССД спостерігаються болі при диханні, іноді вислуховується шум тертя плеври. В даний час ураження легень виступає як основна причина летальних наслідків при ССД.

Клінічні ознаки ураження серця у вигляді дисфункції лівого шлуночка, порушення провідності та ритму, адгезивного або ексудативного перикардиту при цілеспрямованому дослідженні виявляються у більшості хворих. Приблизно у 10% хворих на ЕКГ визначається осередковий фіброз міокарда, який не пов'язаний з коронарною хворобою та є наслідком вазоспазму малих судин (так званого вісцерального синдрому Рейно). На ЕКГ можуть визначатися ознаки осередкової ішемії, які мають стійкий характер і часто протікають без клінічних симптомів. Поразки серця проявляються скаргами на дискомфорт або тривалі тупі болі у прекордіальній ділянці, серцебиття та аритмії. Ознаки міокардиту спостерігаються майже виключно у хворих із симптоматикою поліміозиту. Серцева недостатність розвивається рідко, відрізняється рефрактерністю до терапії та несприятливим прогнозом. До рідкісних проявів ураження серця відносять ендокардит із формуванням вад серця. Поряд з ураженням легень ураження серця займає значне місце у структурі смертності хворих на ССД.

Захворювання нирок у вигляді гострої склеродермічної нирки у європейській популяції зустрічається у 4-5% хворих. Характерними проявами склеродермічної нирки є раптовий розвиток і швидке прогресування ниркової недостатності олигоурической, злоякісної гіпертензії з високим рівнем реніну, тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією. Цей вид поразки розвивається зазвичай у перші п'ять років хвороби. Найчастіше зустрічається латентна нефропатія, що виявляється порушенням концентраційної функції нирок, помірною протеїнурією та зниженням ниркового функціонального резерву. При морфологічному дослідженні ураження нирок виявляється у більш ніж 80% хворих та характеризується насамперед змінами ниркових судин. Приблизно у 10% пацієнтів нирковий криз розвивається і натомість нормального артеріального тиску. Останнім часом з'явилися описи випадків нормотензивної нефропатії, асоційованої з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами, індукованою D-пеніциламіном. Незважаючи на певні успіхи в лікуванні цього захворювання, гостра склеродермічна нирка залишається потенційно фатальним ускладненням ССД, що відрізняється високою летальністю (до 50% протягом першого року).

Поразка нервової системи проявляється у хворих на ССД переважно поліневритичний синдром, який може бути пов'язаний з феноменом Рейно або первинним ураженням периферичних нервів. У 10% хворих спостерігається тригемінальна сенсорна невропатія, яка проявляється одно-або двостороннім онімінням обличчя, часто у поєднанні з болем або парестезіями. У поодиноких випадках виникає ураження лицевого, язикоглоткового або слухового нервів. При вираженому ущільненні шкіри передпліч часто розвивається синдром зап'ясткового каналу.

До інших поширених проявів ССД відносяться синдром Шегрена (20%) та ураження щитовидної залози (тиреоїдит Хасімото або тиреодит Де Кервена), що веде до розвитку гіпотиреозу.

Основу класифікації ССД становить поширеність ураження шкіри, яка корелює з перебігом хвороби та характером вісцеральної патології.

Відповідно до цієї класифікації, виділяють дві основні клінічні форми ССД - лімітовану та дифузну. Лімітована форма характеризується такими ознаками: синдром Рейно протягом багатьох років передує появі інших ознак захворювання; ураження шкіри обмежується областю обличчя та дистальних відділів кінцівок; пізній розвиток легеневої гіпертензії з/без інтерстиціального фіброзу легень; висока частота виявлення антицентромірних антитіл (70-80% хворих); дилятація капілярів без значних аваскулярних ділянок

Дифузна форма має особливості: розвиток шкірних змін протягом першого року після появи синдрому Рейно; залучення шкіри всіх відділів кінцівок та тулуба; пальпаторне виявлення тертя сухожиль; ранній розвиток інтерстиціального фіброзу легень, ураження ШКТ, нирок та міокарда; розширення та редукція капілярів; антитіла до топоізомерази-1 (Scl-70) та РНК-полімераз.

За обох форм спостерігається ущільнення шкіри обличчя. Зазвичай, протягом першого року хвороби можна визначити тип ураження шкіри. Клінічні спостереження показали, що перебіг хвороби, частота та вираженість вісцеральних уражень при ССД корелюють із поширеністю ураження шкіри.

Дифузне ураження шкіри супроводжується прогресуючим перебігом з раннім та значним ураженням внутрішніх органів протягом перших п'яти років хвороби та вираженими конституційними проявами. Для лімітованої форми ССД, навпаки, характерна повільна прогресія з пізнім розвитком вісцеральних поразок.

У деяких випадках при очевидних ознаках, специфічних для ССД вісцеральних уражень, ущільнення шкіри відсутнє, тобто спостерігається так звана склеродермія без склеродерми. Для цієї форми захворювання характерні: клінічні ознаки фіброзу легень, ураження нирок, серця та шлунково-кишкового тракту; відсутність ураження шкіри; можливість прояву синдрому Рейно; можливе виявлення антинуклеарних антитіл до топоізомерази-1 (Scl-70) та РНК-полімераз.

Деякі автори виділяють як особливу клінічну форму пресклеродермію, що діагностується на підставі капіляроскопічних змін, виявлення аутоантитіл до топоізомерази-1, центромірних протеїнів та РНК-полімераз, у хворих з ізольованим синдромом Рейно.

Можливі клінічні ознаки ССД у поєднанні з ознаками інших аутоімунних ревматичних захворювань (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, дерматоміозит, васкуліти).

Звичайні лабораторні показники малоінформативні та їх зміни неспецифічні для ССД. Приблизно у половині випадків спостерігається підвищення ШОЕ понад 20 мм/год. З такою самою частотою виявляються ознаки запальної активності при ССД: підвищення вмісту фібриногену та серомукоїду; рідше спостерігається підвищення С-реактивного білка.

У 10-20% хворих виявляється анемія, причиною якої можуть бути дефіцит заліза та вітаміну В12, ураження нирок (мікроангіопатична гемолітична анемія) або безпосередньо кісткового мозку (гіпопластична анемія). Велике значення має виявлення специфічних для ССД аутоантитіл.

Серед безлічі інструментальних методів дослідження, що використовуються для ранньої та диференціальної діагностики ССД, важко переоцінити роль капіляроскопії нігтьового ложа. Характерні структурні зміни у вигляді дилятації та редукції капілярів виявляються на початкових етапах захворювання, до розвитку основних клінічних ознак, що дозволяє чітко диференціювати ССД та багато інших системних захворювань сполучної тканини. Методи дослідження мікроциркуляції, такі як лазер-доплер-флоуметрія, плетизмографія та інші, мають другорядне значення в діагностиці ССД через значну варіабельність результатів.

Лікування ССД

Терапію завжди призначають індивідуально, залежно від клінічної форми та перебігу захворювання, характеру та ступеня ішемічних та вісцеральних уражень. Перед початком лікування слід переконати хворого у необхідності тривалої терапії, суворого дотримання рекомендацій, ознайомити з можливими побічними ефектами від ліків. Враховуючи прогресуючий у більшості випадків перебіг хвороби, важливо звернути увагу пацієнта на необхідність постійного лікарського спостереження та регулярного обстеження для раннього виявлення ознак прогресування хвороби та можливої ​​корекції терапії.

Терапія проводиться з метою: профілактики та лікування судинних ускладнень; пригнічення прогресування фіброзу шкіри та внутрішніх органів; на імунозапальні механізми ССД; профілактики та лікування уражень внутрішніх органів.

Хворим необхідно скоротити час перебування на сонці, уникати тривалого впливу холоду, місцевого впливу вібрації. Для зменшення частоти та інтенсивності нападів вазоспазму рекомендується носіння теплого одягу, у тому числі зберігає тепло нижньої білизни, головних уборів, вовняних шкарпеток і рукавичок (замість рукавичок). З цією ж метою хворому радять припинити куріння, відмовитися від споживання кави і напоїв, що містять кофеїн.

Основними напрямками медикаментозного лікування є судинна, антифіброзна та імуносупресивна терапія. Судинна терапія проводиться з метою зменшення частоти та інтенсивності епізодів вазоспазму (синдрому Рейно) та покращення плинності крові та включає застосування вазодилятаторів, а також препаратів, що впливають на в'язкість крові та агрегацію тромбоцитів. Найбільш ефективними судинорозширювальними засобами є блокатори кальцієвих каналів. За хімічною структурою вони поділяються на чотири основні групи: фенілалкіламіни (верапаміл, галлопаміл), дигідропіридини (ніфедипін, амлодипін, нікардипін, ісрадипін, лацидипін, німодипін, нітрендипін, ріодипін, фелодипін та ін), бензотіазе і бензотіазе піперазину (циннаризин, флунаризин).

Серед усіх груп блокаторів кальцієвих каналів похідні дигідропіридину виявляють найбільшу селективність щодо гладком'язових клітин судин і відповідно вазодилятаційний ефект. Препаратом вибору є ніфедипін (кальцигард ретард, кордафен, кордипін, ніфедекс, ніфекард), ефективна добова доза якого становить 30-60 мг на три або чотири прийоми. Ніфедипін значно зменшує частоту та інтенсивність, а в деяких випадках і тривалість епізодів вазоспазму. Ефективність ніфедипіну відрізняється в окремих хворих і при вторинному синдромі Рейно виражена меншою мірою порівняно з пацієнтами з первинним синдромом Рейно. Приблизно у 1/3 хворих при лікуванні ніфедипіном розвиваються характерні для більшості похідних дигідропіридину побічні ефекти, серед яких найчастіше зустрічаються рефлекторна тахікардія, головний біль, запаморочення, гіперемія обличчя та набряки гомілок (претибіальна мікседема). Розвиток побічних ефектів пов'язаний із системною артеріальною гіпотензією та негативною хронотропною дією препарату. Останнім часом все ширше використовуються ретардні форми ніфедипіну (кальцигард ретард, кордипін ретард), які створюють відносно постійну концентрацію препарату в крові і зменшують коливання артеріального тиску і пов'язані з цим побічні впливи.

При непереносимості ніфедипіну можливе призначення інших похідних дигідропіридину. Амлодипін (амловас, калчек, норваск, нормодипін) має пролонгований ефект і призначається одноразово в дозі 5-10 мг. Амлодипін значно зменшує частоту та вираженість вазоспастичних атак, а також нівелює зміни пальцевого кровотоку, пов'язані з постішемічною реактивною гіперемією. Найчастішим побічним впливом амлодипіну є набряк кісточок, який з'являється приблизно у 50% хворих. Ісрадипін (ломір) призначається у добовій дозі 5 мг на два прийоми. При недостатньому ефекті та добрій переносимості добова доза може бути підвищена до 10 мг. Найбільш поширеними ускладненнями при лікуванні ісрадипіном є головний біль та гіперемія обличчя. Фелодипін (ауронал, плендил, фелодил) у добовій дозі 10-20 мг зменшує частоту і вираженість вазоспазму в порівнянні з дією ніфедипіну ступеня.

Ділтіазем (алтіазем РР, діазем, дилтазем СР) у терапевтичній дозі 180 мг на добу менш ефективний, ніж ніфедипін, але має кращу переносимість. Ділтіазем не істотно впливає на артеріальний тиск і пульс при їх нормальних вихідних значеннях і зменшує тахікардію. При прийомі більшої дози можлива поява набряку кісточок та головного болю. Верапаміл не має судинорозширювальної дії. При тривалому застосуванні блокаторів кальцієвих каналів необхідно враховувати можливість розвитку рефрактерності.

За наявності протипоказань чи непереносимості блокаторів кальцієвих каналів застосовують вазоактивні препарати інших груп. Патогенетично обґрунтованим є призначення блокаторів α 2 -адренорецепторів (дигідроерготамін, доксазозин, ніцерголін, празозин, теразозин). Хороші результати спостерігаються при лікуванні стандартизованим екстрактом гінкго білоба (танакан – таблетки 40 мг 3 рази на день). В особливо тяжких випадках (наприклад, легенева гіпертензія, нирковий криз, гангрена) використовують синтетичний простагландин Е1 (алпростадил) у дозі 20-40 мкг внутрішньовенно крапельно протягом 15-20 днів або аналоги простацикліну (ілопрост).

Ефективність лікування судинних проявів ССД підвищується при включенні в терапію антиагрегантів (ацетилсаліцилова кислота, гінкго білоба, дипіридамол, пентоксифілін, тиклопідин) та при необхідності антикоагулянтів (аценокумарол, варфарин, гепарин натрію, дал, скумацетат). Комбінація вазодилятаторів та антиагрегантів дає можливість призначити мінімальну ефективну дозу кожного з цих препаратів і тим самим зменшити частоту побічних ефектів. З цією метою найбільш широко застосовується пентоксифілін у добовій дозі 600-1200 мг. Пентоксифілін покращує реологічні властивості крові за рахунок зменшення агрегації тромбоцитів та еритроцитів, а також виявляє судинорозширювальну дію, блокуючи фосфодіестеразу. У випадках множинних та торпідних до звичайного лікування виразкових уражень показаний короткий курс (10-15 днів) антикоагулянтної терапії переважно низькомолекулярним гепарином.

Антифіброзна терапія призначається при дифузній формі ССД. D-пеніциламін — основний препарат, що пригнічує розвиток фіброзу, — порушує синтез колагену, розщеплюючи перехресні зв'язки між молекулами тропоколагену, що знову синтезуються. Пеніциламін (артамін, купреніл) впливає на різні ланки імунної системи (селективна інгібіція активності та пригнічення синтезу інтерлейкіну-2 CD4+T-лімфоцитами), має антипроліферативну дію на фібробласти. Ефективна доза препарату становить 250-500 мг на добу. Пеніциламін приймають виключно натще. Прийом високих доз препарату (750-1000 мг/добу), що раніше практикувався, не дозволяє суттєво підвищити ефективність терапії, але значно частіше викликає ускладнення, через які доводиться переривати лікування. При розвитку побічних ефектів (диспепсія, протеїнурія, гіперчутливість, лейкопенія, тромбоцитопенія, аутоімунні реакції та ін.) необхідне зниження дози або відміна препарату. Підставою для відміни пеніциламіну є протеїнурія вище 2 г/добу. У зв'язку з високою частотою побічних ефектів (до 25%), які часто мають дозозалежний характер, у процесі лікування необхідно ретельно спостерігати за хворими, робити аналізи крові та сечі кожні 2 тижні в перші 6 місяців лікування, а надалі – 1 раз на місяць .

Протизапальна (імуносупресивна) терапія. НПЗП (диклофенак, ібупрофен, кетопрофен, мелоксикам, німесулід, піроксикам, целікоксиб) у стандартних терапевтичних дозах показані для лікування м'язово-суглобових проявів ССД, стійкої субфебрильної лихоманки (висока лихоманка нехарактерна для ССД). Глюкокортикоїди (бетаметазон, гідрокортизон, дексаметазон, метилпреднізолон, преднізолон, триамцинолон - не більше 15-20 мг/добу) призначаються при явних клінічних ознаках запальної активності (міозит, альвеоліт, серозит, рефрактерний артрит, теносиновіт) але не впливають на прогресування фіброзу. Прийом вищих доз збільшує ризик розвитку нормотензивного ниркового кризу.

Симптоматична терапія. При ураженні стравоходу рекомендують часте дробове харчування. Для усунення дисфагії короткими курсами призначають прокінетики: домперидон, меклозин, ондансетрон, метоклопрамід; при рефлюкс-езофагіті - інгібітори протонної помпи (омепразол 20 мг на добу, лансопразол 30 мг на добу, рабепрозол та ін.). Тривале застосування метоклопраміду неприпустимо, оскільки воно пов'язане з розвитком неврологічних порушень (паркінсонізм), спричинених впливом на дофамінергічні структури головного мозку. При розвитку грижі стравохідного відділу діафрагми показано оперативне лікування.

При ураженні тонкого кишечника застосовують антибактеріальні препарати: еритроміцин (синерит, еритроміцин, ерифлюїд), ципрофлоксацин (квінтор, сифлокс, ципровін, ципромед, ципрофлоксацин), амоксицилін (раноксил, флемоксин солютаб, хіконозолда, хіконзоліда). Антибіотики необхідно замінювати кожні 4 тижні, щоб уникнути рефрактерності. У ранню стадію призначають прокінетики, при розвитку псевдообструкції рекомендується синтетичний аналог соматостатину октреотид (100-250 мг 3 рази на день підшкірно).

При інтерстиціальному фіброзі легеневі призначають низькі дози преднізолону і циклофосфан. Ефективність пеніциламіну при інтерстиціальному фіброзі легень не доведена. Хороший ефект спостерігається у більшості випадків при внутрішньовенній пульс-терапії циклофосфаном у дозі 1 г/м 2 /міс у поєднанні з преднізолоном у дозі 10-20 мг на день. Про дієвість терапії свідчить стабілізація форсованої життєвої ємності легень, оскільки покращення функції зовнішнього дихання на стадії ретикулярних змін у легенях малоймовірне. Пульс-терапія циклофосфаном продовжується у зазначеній дозі щонайменше протягом 6 місяців (за відсутності побічних ефектів). При позитивній динаміці легеневих функціональних тестів та рентгенологічних змін інтервал між пульс-терапією циклофосфаном збільшується до 2 міс, а при збереженні позитивної динаміки – 3 міс. Пульс-терапію циклофосфаном необхідно проводити щонайменше протягом 2 років. Застосування цих препаратів як уповільнює прогресування фіброзу легень, а й позитивно впливає прояви легеневої гіпертензії.

Лікування легеневої гіпертензії традиційно включає застосування вазодилятаторів (блокаторів кальцієвих каналів) та непрямих антикоагулянтів (аценокумарол, варфарин) у терапевтичних дозах. Блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін) показані лише при зафіксованому за допомогою катетеризації правих відділів серця зменшенні тиску в легеневій артерії після прийому разової дози препарату. Цілеспрямовані дослідження показали, що ніфедипін знижує тиск у легеневій артерії лише у 25% хворих на ССД, ускладнену легеневою гіпертензією. Великих успіхів досягнуто в лікуванні легеневої гіпертензії після застосування епопростенолу (простациклін) та неселективного блокатора рецепторів ендотеліну-1 типу А та В бозентану.

Лікування серцевої недостатності проводять за загальноприйнятими схемами. Слід звернути особливу увагу на неприпустимість надмірного діурезу, що веде до зменшення ефективного обсягу плазми та провокації ниркового кризу.

При склеродермічному нирковому кризі препаратами вибору є інгібітори АПФ каптоприл (капотен, каптоприл) - у дозі 12,5-50 мг 3 рази на добу, еналаприл (берліприл 5, інворил, реніприл, енаренал, енвас) - 10 які слід призначати якомога раніше (бажано протягом перших 3 днів) з моменту появи перших ознак ураження нирок. Менш ефективні блокатори кальцієвих каналів. У разі прогресування ниркової недостатності потрібний гемодіаліз. Слід наголосити, що проведення плазмаферезу, призначення глюкокортикоїдів та цитотоксичних препаратів, протипоказане, оскільки вони не впливають на прогресування ниркової патології, а, навпаки, можуть сприяти загостренню процесу.

ССД та вагітність. У більшості хворих на ССД в анамнезі є одна і більше вагітностей і пологів. Лімітована форма та хронічний перебіг ССД не є протипоказанням для вагітності. Однак під час вагітності може спостерігатися розвиток органної патології, що потребує регулярного обстеження їхнього функціонального стану. Протипоказаннями до вагітності при ССД є дифузна форма хвороби, виражені порушення функцій внутрішніх органів (серця, легень та нирок). У випадках виявлення ССД під час вагітності необхідний ретельний моніторинг функцій нирок та серця.

Прогноз при ССД залишається найбільш несприятливим серед системних захворювань сполучної тканини та значною мірою залежить від клінічної форми та перебігу захворювання. За результатами метааналізу 11 досліджень, 5-річна виживання хворих на ССД коливається від 34 до 73% і в середньому становить 68%. Предикторами несприятливого прогнозу є: дифузна форма; вік початку хвороби старше 45 років; чоловіча стать; фіброз легень, легенева гіпертензія, аритмія та ураження нирок у перші 3 роки хвороби; анемія, висока ШОЕ, протеїнурія на початку хвороби.

Всі хворі на ССД підлягають диспансерному спостереженню з метою оцінки поточної активності хвороби, для своєчасного виявлення органної патології та при показаннях корекції терапії. Лікарський огляд здійснюється кожні 3-6 місяців залежно від перебігу хвороби, наявності та вираженості вісцеральних уражень. Одночасно проводяться загальні та біохімічні аналізи крові та сечі. При повторних візитах до лікаря необхідно проводити активний розпитування хворого з метою оцінки динаміки синдрому Рейно, посилення проявів стравохідного рефлюксу, задишки, аритмії серця та ін. , наявність дигітальних виразок та набряків. Рекомендується дослідження функції зовнішнього дихання та ЕхоКГ. У хворих, які приймають варфарин, слід контролювати протромбіновий індекс та міжнародне нормалізоване відношення, а при лікуванні циклофосфаном – дослідити загальні аналізи крові та сечі 1 раз на 1-3 міс.

Р. Т. Алекперов, кандидат медичних наук
ГУ Інститут ревматології РАМН, Москва

Системна склеродермія - це захворювання, що зачіпає різні органи, в основі якого лежить зміна сполучної тканини з переважанням фіброзу та ураження кровоносних судин на кшталт облітеруючого ендартеріїту.

Частота народження системної склеродермії становить приблизно 12 випадків на 1млн населення. Жінки хворіють у сім разів частіше, ніж чоловіки. Захворювання найбільше поширене у віковій групі 30-50 років.

Причини системної склеродермії

Часто захворювання передують такі фактори, як інфекції, переохолодження, стреси, видалення зуба, тонзилектомія, гормональні зміни в організмі жінки (вагітність, аборт, клімакс), контакт із токсичними хімічними речовинами, вакцинація.

Точну причину виникнення захворювання не встановлено. В даний час однією з основних є теорія генетичної схильності. Встановлено сімейні випадки захворювання. Крім того, у родичів хворого виявляється більш висока частота розвитку інших ревматичних хвороб (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак) порівняно із загальною популяцією. На користь теорії про вірусний вплив свідчить виявлення змін імунітету, пов'язані з діяльністю вірусів (особливо ретровірусів та герпес-вірусів). Але конкретний штамп вірусу, що викликає системну склеродермію, поки що не знайдено.

Симптоми системної склеродермії

Основною ознакою захворювання є посилення функції фібробластів. Фібробласти - це основні клітини сполучної тканини, які синтезують колаген та еластин, за рахунок чого сполучна тканина відрізняється великою міцністю та водночас еластичністю. При підвищенні функції фібробласти починають у великій кількості виробляти колаген, посилюється фіброутворення. У фіналі у різних органах та тканинах утворюються осередки склерозу. Крім того, фіброзні зміни торкаються і судинної стінки, яка потовщується. Створюється перешкоди току крові, як наслідок, утворюються тромби. Такі зміни судин призводять до порушення нормального кровопостачання тканин та розвитку ішемічних процесів.

Сполучна тканина широко представлена ​​в організмі, тому при системній склеродермії уражаються практично всі органи та тканини. Тому симптоми захворювання дуже різноманітні.
При гострому швидкопрогресуючому варіанті захворювання характерно розвиток склеротичних змін шкіри та фіброзу внутрішніх органів протягом одного – двох років від початку захворювання. У цьому варіанті дуже швидко з'являється постійно висока температура тіла, втрата маси тіла. Смертність хворих при гострому швидкопрогресуючому варіанті висока.

Для хронічного перебігу системної склеродермії характерні початкові ознаки захворювання як синдрому Рейно, ураження шкіри чи суглобів. Ці прояви можуть бути ізольованими протягом багатьох років. Згодом у клінічній картині з'являються симптоми ураження внутрішніх органів.

Ураження шкіриє найхарактернішою ознакою системної склеродермії та зустрічається у більшості пацієнтів. Спочатку уражається шкіра обличчя та кистей рук. У типових випадках склеродермічні зміни проходять стадії ущільнення шкіри за рахунок набряку, потім відбувається індурація (ущільнення шкіри внаслідок фіброзу) та часткова атрофія тканин. При цьому шкіра на обличчі стає щільною і нерухомою, за рахунок її натягу формуються кисетоподібні зморшки навколо рота, обличчя набуває схожості з маскою.

Склеродактилія також є характерною ознакою захворювання. При цьому формується ущільнення шкіри кистей з розвитком деформації пальців («сосископодібні» пальці).

Поряд із ущільненням шкіри також виявляються трофічні порушення у вигляді виразок, нагноєнь, деформації нігтьових пластинок та поява вогнищ облисіння.

Судинні порушенняє найчастішою початковою ознакою захворювання. Найбільш поширеними є вазоспастичні кризи (синдром Рейно). У цьому під впливом холоду, хвилювання чи за відсутності зовнішніх причин виникає звуження дрібних судин, зазвичай, кистей рук. Це супроводжується онімінням, зблідненням або навіть посиненням кінчиків пальців. При прогресуванні захворювання за рахунок ішемії тканин на кінчиках пальців утворюються виразки, що довго не гояться («щурі укуси»). У важких випадках розвивається некроз останніх фалангів пальців.

Ураження суглобівпроявляється болями в них, ранковою скутістю, тенденцією до згинальних деформацій за рахунок ущільнення та атрофії тканин навколо суглоба. При обмацуванні уражених суглобів з них можливо визначення шуму тертя сухожиль. Для системної склеродермії характерним є ущільнення м'язів, а також їх атрофія. Захворювання кісток проявляється остеолізом (руйнуванням) кісток пальців із укороченням фаланги.

Остеоліз дистальних фаланг пальців

Найбільш уразливими органами травної системи при системній склеродемії є стравохід та кишечник. У стравоході з допомогою ущільнення його стінки формується склеротична деформація з порушенням нормального пасажу їжі. Пацієнти пред'являють скарги на відчуття грудки за грудиною, нудоту, печію, позиви на блювання. При значній деформації може знадобитися хірургічна операція для розширення просвіту стравоходу. Кишечник уражається рідше, але симптоми його захворювання значно знижують якість життя пацієнтів. У клінічній картині переважають біль, діарея, зниження маси тіла. Для поразки товстої кишки характерні запори.

Ураження легеньв даний час виходить на перший план серед причин смертності хворих із системною склеродермією. Характерні два типи ураження легень: інтерстиціальне захворювання – фіброзуючий альвеоліт та дифузний пневмосклероз, а також легенева гіпертензія. Зовнішні прояви інтерстиціального ураження неспецифічні і включають задишку, сухий кашель, загальну слабкість, швидку стомлюваність. Легенева гіпертензія проявляється прогресуючою задишкою, формуванням застою крові в легенях та серцевою недостатністю. Нерідко тромбоз легеневих судин та гостра правошлуночкова недостатність стає причиною смерті хворих.

Для склеродермії характерна поразка всіх верств серця. При фіброзі міокарда серце збільшується в розмірах, формується застій крові в порожнинах з серцевою недостатністю. Дуже часто через порушення іннервації збільшеного серця у пацієнтів виникають аритмії. Аритмії є головною причиною раптової смерті у хворих на склеродермію. При склерозі клапанів серця формуються вади на кшталт стенотичних. А при фіброзі перикард розвивається адгезивний перикардит.

В основі ураження нироклежить склероз дрібних кровоносних судин із розвитком ішемії та загибелі клітин нирок. При прогресуючому варіанті склеродермії часто розвивається нирковий криз, для якого характерний раптовий початок, швидкий розвиток ниркової недостатності та злоякісної гіпертонії. Для хронічного варіанту склеродермії властиво помірно виражена зміна нирок, яка тривалий час залишається безсимптомною.

Діагностика системної склеродермії

Діагноз системної склеродермії є достовірним за наявності одного великого або двох малих критеріїв (Американська колегія ревматологів).

«Великий» критерій:
- проксимальна склеродермія: симетричне потовщення шкіри в ділянці пальців, з поширенням проксимально від п'ястково-фалангових та плюснефалангових суглобів. Зміни шкіри можуть спостерігатися на обличчі, шиї, грудній клітці, животі.
«Малі» критерії:
- Склеродактилія: перераховані вище шкірні зміни, обмежені пальцями.
- Дигітальні рубчики-ділянки западання шкіри на дистальних фалангах пальців або втрата речовини подушечок пальців.
- двосторонній базальний пневмофіброз; сітчасті або лінійно-вузлові тіні, найбільш виражені у нижніх відділах легень при стандартному рентгенологічному обстеженні; можуть бути прояви на кшталт «стільникового легені».

У Росії її було запропоновано такі ознаки системної склеродермії.

Лікування системної склеродермії

Хворим на склеродермію рекомендується дотримуватися певного режиму: уникати психоемоційних потрясінь, тривалого впливу холоду та вібрації. Необхідно носити одяг, що зберігає тепло, для зменшення частоти виникнення та вираженості нападів вазоспазму. Рекомендується кинути палити, відмовитися від напоїв, що містять кофеїн, а також від препаратів, що викликають звуження судин: симпатоміметики (ефедрин), бета-адреноблокатори (метопролол).

Основними напрямками лікування при склеродермії є:

Судинна терапія для лікування синдрому Рейно з ознаками ішемії тканин, легеневої гіпертензії та нефрогенної гіпертонії. Застосовуються інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (еналаприл), блокатори кальцієвих каналів (верапаміл) та простагландін Е. Крім того, для профілактики утворення тромбів застосовують антиагреганти (курантил).

Протизапальні препарати доцільно призначати на ранніх стадіях розвитку захворювання. Рекомендовано нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен), гормональні препарати (преднізолон) та цитостатики (циклофосфан) за певною схемою.

Для придушення надлишкового фіброутворення застосовуються пеніциламін.

Хірургічне лікування системної склеродермії полягає у усуненні дефектів шкіри шляхом пластичної операції, а також усунення звуження стравоходу, ампутації відмерлих ділянок пальців.

Ускладнення системної склеродермії та прогноз

При швидкопрогресуючій формі склеродермії прогноз несприятливий, захворювання закінчується летальним кінцем через 1-2 роки після маніфестації навіть за своєчасного початку лікування. При хронічній формі при своєчасному та комплексному лікуванні п'ятирічна виживання становить до 70%.

Лікар терапевт Сироткіна О.В.