Гістамін. Виділяється при дегрануляції опасистих клітин, базофілів, меншою мірою закінченнями чутливих волокон, нервовими, м'язовими та іншими клітинами Утворення гастаміну виявлено вже через 30 секунд після взаємодії алергену з антитілами, і до 1,5 хвилин вміст його досягає максимуму.

Гістамін викликає розширення судин, підвищення їх проникності, особливо капілярів та венул. У шлунку є рецептори Г2, при взаємодії з якими гістамін викликає посилення секреції, а в гладенькій мускулатурі кишечника і матки виявлені рецептори Г1, при взаємодії з якими гістамін призводить до скорочення гладкої мускулатури. Крім того, гістамін має хемотаксичну дію і залучає до ділянки алергічної реакціїеозинофіли, що пояснюється, ймовірно, наявністю в гранулах еозинофілів гістаміназ, що викликає інактивацію гістаміну. Ймовірно, цим, а також наявністю спеціального медіатора – фактора хемотаксису еозинофілів – можна пояснити еозинофілію при низці алергічних реакцій негайного типу.

Серотонін. Утворюється при дегрануляції опасистих клітин та тромбоцитів і має переважно судинний ефект у вигляді підвищення проникності. У людини серотонін як медіатор не бере участі у формуванні алергічних реакцій негайного типу. Доведено його роль лише в експериментальних тварин ( морські свинки, щури, кролики, собаки).

Лейкотрієни В 4 Д 4 утворюються з фосфоліпідів мембран опасистих клітин і ПМЯ-лейкоцитів. Викликає повільне та тривале скорочення гладкої мускулатури, бронхів, кишечника, матки. Ефект від цього медіатора не знімається антигістамінними препаратами та протеолітичними ферментами. При взаємодії з алергічними антитілами алергену гістамін виділяється через 1-2 хв, а лейкотрієни – через 16-32 хв.

Брадікінін. Є поліпептидом, що утворюється внаслідок складних перетворень білків крові. Він різкіше підвищує проникність судин, ніж гістамін, розширює капіляри, артеріоли, спричиняє біль, зниження. артеріального тиску, Збільшує ексудацію та еміграцію лейкоцитів, посилює скорочення гладкої мускулатури. Останній ефектформується повільніше, ніж при дії гістаміну та ацетилхоліну.

Ацетилхолін. Утворюється в синапсах холінергічних нервів, і в результаті зниження активності холінестерази вміст його в крові при негайному типі алергії зростає. Ацетилхолін викликає розширення судин та підвищення їх проникності, скорочення гладкої мускулатури. Вважають також, що алерген, впливаючи на тканини сенсибілізованого організму, викликає перехід пов'язаного ацетилхоліну у вільний.

Простагландини. Вперше отримані із чоловічих статевих залоз. Вони є похідними арахідонової кислоти. Відомо близько 20 різних простагландинів. Простагландини Е1 і Е2 гальмують звільнення МРСА, сприяючи цим розслабленню гладком'язових органів, і посилюють утворення в опасистих клітинах цАМФ, що покращує енергозабезпечення клітини і гальмує дегрануляцію і, таким чином, звільнення медіаторів негайної алергії. Простагландин Е 2 стимулює звільнення з опасистих клітин гістаміну, лейкотрієнів та інших медіаторів. Важливим є їх вплив на гладку мускулатуру бронхів. Показано констрикторні впливи простагландину Е 2 і дилятаторний ефект Е 1 . Такий самий ефект вони мають і судини.

Ще одним із можливих медіаторів алергічних реакцій є пептид Р, або речовина Ейлера.

Пептид Р розширює пери - феричні судини, виявляючи гіпотензивний ефект, викликає скорочення гладкої мускулатури. шлунково-кишковий тракт. Останній ефект не знімається антигістамінними препаратами, атропіном та адренолітичними речовинами. Таким чином, аналізуючи

біологічну активність медіаторів негайної алергії, необхідно відзначити їх виражений судинний ефект (розширення судин, підвищення їхньої проникності), скорочення гладкої мускулатури та хемотаксична дія для еозинофілів, біль. Основні медіатори негайної алергії представлені у таблиці 7.3.

Основні медіатори негайної алергії

Таблиця 7.3

Медіатор	Джерело	Біологічний ефект
Г істамін	Гладкі клітини, базофіли	Вазодилятація, підвищення проникності капілярів та венул, посилення продукції слизу
Серотонін	Гладкі клітини тромбоцити	Скорочення гладкої мускулатури, підвищення проникності капілярів та венул.
Лейкотрієни В4, Д4	Арахидонова	Збільшення судинної проникності, хемотаксис нейтрофілів, повільний спазм гладкої мускулатури
Простагландин Е 2	Арахидонова	Бронхо- та вазоконстрикція, больовий ефект, підвищення проникності в присутності гістаміну та брадикініну.
Тромбоксан А 2	Арахидонова	Вазо- та бронхоконстрикція, посилення агрегації тромбоцитів
Кініни	Білки плазми крові	Підвищення проникності судин, вазодилятація, повільне скорочення гладкої мускулатури, больовий ефект
Фактори хемотаксису нейтрофілів та еозинофілів	Гладкі	Позитивний хемотаксис нейтро- та еозинофілів
Тромбоцит- активуючий	Базофіли, нейтрофіли, макрофаги	Виділення медіаторів із тромбоцитів, підвищення проникності судин
Ацетилхолін	Холінергічні синапси	Розширення судин, підвищення проникності
Пептид Р		Розширення судин, гіпотензивний ефект
Ферменти лізосом	Лізосоми	Пошкодження клітини
Комплемент	Кров	Хемотаксис, фагоцитоз, дегрануляція опасистих клітин, пошкодження мембрани клітини
Цитокіни (ІЛ, хемокіни, інтерферони)	табл. 15.315.5	табл.15.3-15.5

57 072

Типи алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості). Гіперчутливість негайного та уповільненого типу. Стадії алергічних реакцій. Покроковий механізм розвитку алергічних реакцій.

1. 4 типи алергічних реакцій (реакцій гіперчутливості).

В даний час за механізмом розвитку прийнято виділяти 4 типи алергічних реакцій (гіперчутливість). Всі ці типи алергічних реакцій, як правило, рідко зустрічаються в чистому вигляді, частіше вони співіснують у різних поєднанняхабо переходять із одного типу реакцій в інший тип.
При цьому І, ІІ і ІІІ типи обумовлені антитілами, є і відносяться до реакцій гіперчутливості негайного типу (ГНТ). Реакції ж IV типу зумовлені сенсибілізованими Т-клітинами та відносяться до реакції гіперчутливості уповільненого типу (ГЗТ).

Зверніть увагу!!! - Це реакція гіперчутливості, що запускається імунологічними механізмами. В даний час всі 4 типи реагування вважаються реакціями гіперчутливості. Однак, під справжньою алергієюрозуміють лише такі патологічні імунні реакції, які протікають механізмом атопії, тобто. за I типом, а реакції II, III та IV типів (цитотоксичні, імунокомплексні та клітинні) типів відносять до аутоімунної патології.

Перший тип (I) – атопічнийанафілактичний або реагіновий тип - обумовлені антитілами класу IgE. При взаємодії алергену з IgE, фіксованими на поверхні опасистих клітин, відбувається активація цих клітин та вивільнення депонованих та новоутворених медіаторів алергії з подальшим розвитком алергічної реакції. Приклади таких реакцій – анафілактичний шок, набряк Квінке, поліноз, бронхіальна астма та ін.
Другий тип (II) - цитотоксичний. При цьому типі алергенами стають власні клітини організму, мембрана яких набула властивостей аутоалергенів. Це відбувається в основному при їх пошкодженні внаслідок впливу ліків, ферментів бактерій або вірусів, внаслідок чого клітини змінюються та сприймаються імунною системою як антигени. У будь-якому випадку для виникнення цього типу алергії, антигенні структуриповинні набути властивості аутоантигенів. Цитотоксичний тип обумовлений IgG або IgM, які спрямовані проти Аг, розташованих на видозмінених клітинах власних тканин організму. Зв'язування Aт з Аг на поверхні клітини призводить до активації комплементу, який викликає пошкодження та руйнування клітин, подальший фагоцитоз та видалення їх. У процес також залучаються лейкоцити та цитотоксичні Т- лімфоцити. Зв'язуючись з IgG, вони беруть участь у формуванні антитілозалежної клітинної цитотоксичності. Саме за цитотоксичним типом відбувається розвиток аутоімунної гемолітичної анемії, лікарської алергії, аутоімунного тиреоїдиту
Третій тип (III) - імунокомплексний, при якому тканини організму пошкоджуються циркулюючими імунними комплексами за участю IgG- або IgM, що мають велику молекулярну масу. Т.о. при III типі, як і, при II, реакції зумовлені IgG і IgM. Але на відміну від II типу, при алергічній реакції III типу антитіла взаємодіють з розчинними антигенами, а не з клітинами, що знаходяться на поверхні. Імунні комплекси, що утворилися, довго циркулюють в організмі і фіксуються в капілярах різних тканин, де активують систему комплементу, викликаючи приплив лейкоцитів, вивільнення гістаміну, серотоніну, лізосомальних ферментів, що ушкоджують ендотелій судин і тканини, в яких фіксований імунний комплекс. Цей тип реакцій є основним при сироватковій хворобі, лікарській та харчовій алергії, при деяких аутоалергічних хворобах (ВКВ, ревматоїдний артритта ін).
Четвертий (IV) тип реакцій – гіперчутливість уповільненого типу або клітинно-опосередкована гіперчутливість. Реакції уповільненого типу розвиваються у сенсибілізованому організмі через 24-48 годин після контакту з алергеном. При IV типі реакцій роль антитіл виконують сенсибілізовані Т- лімфоцити. Аг, контактуючи з Аг-специфічними рецепторами на Т-клітинах, призводить до збільшення кількості цієї популяції лімфоцитів та їх активації з виділенням медіаторів клітинного імунітету запальних цитокінів. Цитокіни викликають скупчення макрофагів та інших лімфоцитів, залучають їх до процесу руйнування АГ, внаслідок чого виникає запалення. Клінічно це проявляється розвитком гіперергічного запалення: утворюється клітинний інфільтрат, клітинну основу якого складають мононуклеари - лімфоцити та моноцити. Клітинний тип реакції лежить в основі розвитку вірусних та бактеріальних інфекцій(контактний дерматит, туберкульоз, мікози, сифіліс, лепра, бруцельоз), деяких форм інфекційно-алергічної бронхіальної астми, реакції відторгнення трансплантату та протипухлинного імунітету

Тип реакції	Механізм розвитку	Клінічні прояви
Тип I Реагінові реакції	Розвивається в результаті зв'язування алергену з IgE, фіксованого на опасистих клітинах, що призводить до викиду з клітин медіаторів алергії, які викликають клінічні прояви	Анафілактичний шок, набряк Квінке, атопічна бронхіальна астма, поліноз, кон'юнктивіт, кропив'янка, атопічний дерматит, ін.
Тип II Цитотоксичні реакції	Зумовлені IgG або IgM, які спрямовані проти Аг, які розташовані на клітинах власних тканин. Відбувається активація комплементу, що викликає цитоліз клітин-мішеней	Аутоімунні гемолітичні анемії, тромбоцитопенія, аутоімунний тиреоїдит, лікарський агранулоцитоз, ін.
Тип III Імунокомплексні реакції, опосередковані імунними комплексами	Циркулюючі імунні комплекси з IgG або IgM фіксуються до стінки капілярів, активують систему комплементу, інфільтрацію тканини лейкоцитами, їх активацію та продукцію цитотоксичних та запальних факторів (гістаміну, лізосомальних ферментів, ін.), що ушкоджують ендотелій судин.	Сироваткова хвороба, лікарська та харчова алергія, ВКВ, ревматоїдний артрит алергічний альвеоліт, некротичні васкуліти, ін.
Тип IV Клітинно-опосередковані реакції	Сенсибілізовані Т- лімфоцити, контактуючи з Аг, продукують запальні цитокіни, які активують макрофаги, моноцити, лімфоцити і ушкоджують навколишні тканини, утворюючи клітинний інфільтрат.	Контактний дерматит, туберкульоз, мікози, сифіліс, лепра, бруцельоз, реакції відторгнення трансплантату та протипухлинного імунітету.

2. Гіперчутливість негайного та уповільненого типу.

У чому принципова різниця всіх цих 4 типів алергічних реакцій?
А різниця в тому, яким переважно видом імунітету — гуморальним чи клітинним — зумовлені ці реакції. Залежно від цього розрізняють:

3. Стадії алергічних реакцій.

У більшості хворих алергічні прояви обумовлені антитілами IgE-класу, тому й ми розглядатимемо механізм розвитку алергії на прикладі алергічних реакцій I типу (атопії). У їх перебігу виділяють три стадії:

Імунологічна стадія- Включає в себе зміни в імунній системі, що відбуваються при першому контакті алергену з організмом і утворення відповідних антитіл, тобто. сенсибілізацію. Якщо до моменту утворення Aт алерген видалений з організму, ніяких алергічних проявівне настає. Якщо алерген надходить повторно чи продовжує перебувати у організмі, утворюється комплекс «алерген — антитіло».
Патохімічна- Викид біологічно активних медіаторів алергії.
Патофізіологічна- Стадія клінічних проявів.

Цей поділ на стадії досить умовний. Однак, якщо уявити процес розвитку алергії крок за кроком, він виглядатиме так:

Перший контакт з алергеном
Освіта IgE
Фіксація IgE на поверхні опасистих клітин
Сенсибілізація організму
Повторний контакт з тим же алергеном та утворення імунних комплексів на мембрані опасистих клітин
Вихід медіаторів з опасистих клітин
Дія медіаторів на органи та тканини
Алергічна реакція.

Таким чином, імунологічна стадія включає пункти 1 – 5, патохімічна – пункт 6, патофізіологічна – пункти 7 і 8.

4. Покроковий механізм розвитку алергічних реакцій.

Перший контакт із алергеном.
Освіта Ig E.
На цьому етапі розвитку алергічні реакції нагадують нормальну імунну відповідь, а також супроводжуються виробленням і накопиченням специфічних антитіл, здатних з'єднуватися тільки з тим алергеном, який викликав їх освіту.
Але в разі атопії - це освіта на алерген, що надійшов, саме IgЕ, причому в підвищених кількостяхпо відношенню до інших 5 класів імуноглобулінів, тому ще називають Ig -E залежною алергією. IgE виробляються місцево, в основному в підслизовій оболонці тканин, що контактують з зовнішнім середовищем: в дихальних шляхах, Шкіра, шлунково-кишковий тракт.
Фіксація IgE до мембрани опасистих клітин.
Якщо всі інші класи імуноглобулінів після свого утворення вільно циркулюють у крові, то IgE має властивість негайно прикріплюватися до мембрани огрядної клітини. Гладкі клітини – це імунні клітинисполучної тканини, що знаходяться у всіх тканинах, що контактують із зовнішнім середовищем: тканини дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, а також сполучні тканини, що оточують кровоносні судини. Ці клітини містять такі біологічно активні речовинияк гістамін, серотонін та ін, і називаються медіатори алергічних реакцій. Вони мають вираженою активністюі надають ряд ефектів на тканини та органи, викликаючи алергічні симптоми.
Сенсибілізація організму.
У розвиток алергії потрібна одна умова — попередня сенсибілізація організму, тобто. виникнення підвищеної чутливості до чужорідних речовин – алергенів. Підвищена чутливість до цієї речовини формується при першій зустрічі з нею.
Час від першого контакту з алергеном до виникнення підвищеної чутливості щодо нього називається період сенсибілізації. Він може коливатися від кількох днів до кількох місяців або навіть років. Це період, протягом якого в організмі накопичуються IgЕ, фіксовані до мембрани базофілів та опасистих клітин.
Сенсибілізований організм - це такий, у якому міститься запас антитіл або Т-лімфоцитів (у разі ГЗТ), сенсибілізованих до конкретного антигену.
Сенсибілізація ніколи не супроводжується клінічними проявами алергії, тому що в цей період накопичуються лише Ат. Імунні комплекси Аг+Ат ще не утворилися. Пошкоджувати ж тканину, викликаючи алергію, здатні не поодинокі Ат, а лише імунні комплекси.
Повторний контакт з тим же алергеном та утворення імунних комплексів на мембрані опасистих клітин.
Алергічні реакції виникають лише при повторній зустрічі сенсибілізованого організму з даним алергеном. Відбувається зв'язування алергену з вже готовими Ат на поверхні опасистих клітин та утворення імунних комплексів: алерген + Ат.
Вихід медіаторів алергії з опасистих клітин.
Імунні комплекси ушкоджують мембрану опасистих клітин, і їх у міжклітинну середу надходять медіатори алергії. Тканини, багаті на опасисті клітини (судини шкіри, серозні оболонки, сполучна тканината ін) пошкоджуються медіаторами, що вийшли.
При тривалому впливі алергенів імунна система використовує додаткові клітини, щоб відобразити вторгнення антигену. Утворюється ще ряд хімічних речовин– медіаторів, що викликає подальший дискомфорт хворих на алергію та збільшує тяжкість симптомів. Одночасно пригнічуються механізми інактивації медіаторів алергії.
Дія медіаторів на органи та тканини.
Дія медіаторів зумовлює клінічні прояви алергії. Розвиваються системні ефекти — розширення кровоносних судин та підвищення їхньої проникності, слизова секреція, нервова стимуляція, спазми гладких м'язів.
Клінічні прояви алергічної реакції.
Залежно від організму, виду алергенів, шляху надходження, місця, де розігрується алергічний процес, ефектів того чи іншого медіатора алергії, симптоми можуть бути загальносистемні (класична анафілаксія) або локалізуватись в окремих системах організму (астма – у дихальних шляхах, екзема – у шкірі ).
Виникають свербіж, нежить, сльозотеча, набряклість, задишка, падіння тиску, ін. І розвивається відповідна картина алергічного риніту, кон'юнктивіту, дерматиту, бронхіальної астми або анафілаксія

На відміну від вищеописаної гіперчутливості негайного типу алергія уповільненого типу викликається сенсибілізованими Т-клітинами, а не антитілами. І руйнуються при ній ті клітини організму, на яких відбулася фіксація імунного комплексу Аг+ сенсибілізований Т-лімфоцит.

Скорочення у тексті.

Антигени – Аг;
Антитіла - Ат;
Антитіла = те, що і імуноглобуліни(Ат = Ig).
Гіперчутливість уповільненого типу – ГЗТ
Гіперчутливість негайного типу – ГНТ
Імуноглобулін A - IgA
Імуноглобулін G - IgG
Імуноглобулін M - IgM
Імуноглобулін Е - IgЕ.
Імуноглобуліни- Ig;
Реакція антиген з антитілом - Аг + Ат

Медіатор	Ефект
Міграцію інгібуючий фактор	Гальмування міграції макрофагів, посилення фагоцитозу, утворення гранульом
Фактор перенесення	Пасивне перенесення гіперчутливості
Лімфотоксин	Лізіс клітин-мішеней
Чинники хемотаксису макрофагів, моноцитів	Хемотаксис макрофагів, моноцитів
Проліферацію інгібуючого фактора	Гальмування проліферації лімфоцитів
Чинник шкірної реактивності	Викликає запалення у місці введення
Інтерферони (α, β, γ)	Активує Т-лімфоцити кілери, гальмує зараження клітин вірусом
Мітогенні фактори (ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-6)	Бласт-трансформація лімфоцитів

Лімфотоксин. У людини має молекулярну масу 80 000. Ймовірно, цей поліпептид має цитотоксичну дію, викликаючи руйнування клітин-мішеней, що містять антиген і гальмування регенерації цих клітин.

Чинник шкірної реактивності. Посилює проникність судин, розширення їх, що проявляється почервонінням та ущільненням ділянки гіперчутливості уповільненого типу. Фактор шкірної реактивності є альбуміном, ймовірно, у комплексі з жирними кислотами.

Всі ці медіатори мають цитотоксичну дію, викликають альтерацію клітин, а також стимулюють міграцію з крові лімфоцитів, макрофагів. Ось чому гіперчутливість уповільненого типу характеризується мононуклеарною інфільтрацією.

Патофізіологічна стадія алергії

Патофізіологічна стадія алергічних реакцій є комплексом функціональних, біохімічних і структурних змінна клітинному, тканинному, органному та організмовому рівні, що виникають на основі імунологічних зрушень та виділення медіаторів алергії при взаємодії алергенів з матеріальним субстратом сенсибілізації.

У цій стадії, для будь-яких алергічних процесів негайного типу, особливо анафілактичного шоку, найбільш характерними є порушення з боку серцево-судинної, дихальної, травної, ендокринної, нервової систем, системи кровообігу, обміну речовин. Системні зрушення є наслідком виділення медіаторів, що викликають розлади мікроциркуляції (підвищення проникності, розширення капілярів, порушення реологічних властивостей крові), спазм гладкої мускулатури бронхів та інших гладком'язових органів (кишкового тракту, матки та ін.), підвищення секреції глюкокортикоїдів гальмування на різних рівнях нервової системи, що призводять до розладів центрального регулювання життєво важливих функцій.

Місцеві прояви при алергічних реакціях характеризуються альтерацією клітин, розвитком набряку, запальними явищами, цитотоксичним та цитолітичним ефектом.

Залежно від переважання загальних чи локальних проявів алергічні реакції поділяють на системні та місцеві. До системних реакцій негайного типу відносять анафілактичний шок, сироваткову хворобу, кропив'янку; до місцевих – феномен Артюса – Сахарова, феномен Овері, полінози, бронхоспазм.

Для стадії патофізіологічних змін при алергії уповільненого типу характерний розвиток запальної реакціїу уражених органах з наявністю мононуклеарної інфільтрації, що складається з лімфоцитів, моноцитів, макрофагів. Інфільтруючі клітини мають переважно гематогенне походження. Альтерація та лізис клітин та тканин в осередку запалення багато в чому визначаються ефектами медіаторів клітинного імунітету, зокрема цитотоксичною дією сенсибілізованих лімфоцитів.

До місцевих алергічних реакцій уповільненого типу відносять туберкулінові, контактний дерматит, більшість органоспецифічних аутоімунних процесів, відторгнення трансплантату; до системним захворюваннямналежать колагенози.

Механізми аутоалергії

Імунологічна толерантність означає розпізнавання антигенів власного організму (аутоантигенів) і, як наслідок, відсутність реакції імунітету.

При відміні толерантності, що викликаються дією на організм різноманітних факторів, що ушкоджують, виникають аутоімунні захворювання, в патогенезі яких відіграють важливу роль гуморальний або клітинний імунітет (антитіла або Т-лімфоцити). Вважають, що імунна система може сформувати імунну відповідь проти будь-якого аутоантигену.

Виділяють дві основні групи аутоімунних процесів: органоспецифічні (міастенія, тиреоїдит Хашимото, тиреотоксикоз з дифузним зобом) та системні (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та ін.)

Серед безлічі уявлень патогенезу аутоалергії можна виділити дві основні групи гіпотез, в основі яких лежать різні механізми:

1 - нормальна імунна система закономірно реагує на змінені (модифіковані) під впливом різних впливів (хімічних, фізичних, інфекційних та ін) антигени власних тканин (вторинні ендоалергени);

2 – дефектна імунна система реагує проти нормальних тканинних антигенів.

У разі реалізації аутоалергії відповідно до першого механізму причинно-наслідковий ланцюг виглядає наступним чином: виникнення модифікованого тканинного антигену - нормальна імунологічна відповідь у вигляді вироблення антитіл або сенсибілізованих лімфоцитів - їх деструктивна дія на клітини і тканини. У Останніми рокамице уявлення викликало ряд заперечень та критичних зауважень (Р.В. Петров). Насамперед, відповідно до точки зору Р.В. Петрова (див. вище), модифіковані тканинні антигени слід відносити не до ендоалергенів, а до особливого різновиду екзоалергенів, отже процес, що розвивається на цій основі, не є аутоімунним (аутоалергічним). Більше того, взаємодію антитіл і сенсибілізованих лімфоцитів з модифікованим антигеном можна розглядати як захисну реакцію, оскільки воно повинно спричинити руйнування такого антигену, його видалення з організму та швидке самовилікування, що не характерно для аутоімунних захворювань, які мають самопідтримуючий хронічний характер.

Крім цього, відсутня інтерпретація передбачуваного відповідно до даної теорії факту пошкодження антитілами нормальних тканин, оскільки антитіла виробляються проти модифікованих антигенів і через свою специфічність не можуть взаємодіяти з нормальними антигенами. Всі наступні концепції аутоалергії виходять з основних уявлень про те, що будь-які аутоімунні розлади є хворобами. імунної системиорганізму, звідки випливає практично важливий висновок про те, що для ефективної боротьбиз ними необхідна, насамперед, корекція імунологічних механізмів, а чи не уражених тканин. Зокрема, Ф. Бернет запропонував гіпотезу, згідно з якою в основі аутоімунних реакцій лежить первинне порушення системи імунітету та імунологічних механізмів, що призводить до появи забороненого клону клітин, що взаємодіє з нормальними антигенами тканин та органів, спричиняючи їх пошкодження. У цьому випадку патогенез аутоімунних захворювань представляється наступним чином: порушення геному лімфоцитів ^ накопичення забороненого клону клітин ^ імунна реакція клітин забороненого клону з появою аутоантитіл або сенсибілізованих лімфоцитів, які взаємодіють з нормальними антигенами тканин. Ця гіпотеза привертає увагу дослідників тому, що пояснює характер аутоімунних процесів, що самопідтримується, і доцільність використання імунодепресантів. Крім того, вона дозволяє зробити висновок, що інфекційні (бактеріальні та вірусні) агенти за наявності спадкової схильності до аутоімунних процесів можуть викликати мутації в Т-і В-лімфоцитах, що веде до появи забороненого клону клітин.

В основі аутоімунних процесів може лежати відсутність імунологічної толерантності до ряду антигенів «забар'єрних органів». Тому при ураженні гістогематичних бар'єрів та порушенні фізіологічної ізоляції антигени цих органів можуть надходити в кровоносне русло, викликаючи активацію В- та Т-системи імунітету, утворення антитіл або сенсибілізованих лімфоцитів, які й ушкоджують нормальні органита тканини. Доказом життєвості такого уявлення є моделювання аутоімунних уражень нирок, мозку, сім'яників при введенні в організм клітин та екстрактів органів (нирок, мозку, серця) разом із наповнювачем Фреунда.

У деяких випадках розвиток аутоімунних процесів пояснюють наявністю перехресно реагуючих антигенів (наприклад, у стрептококу та серцевого м'яза). Стрептокок включає в імуно-поез В-клітини, що продукують антитіла, які взаємодіють зі стрептококом і одночасно зі подібними детермінантами тканинних антигенів.

Ряд гіпотез розглядає аутоімунні реакції як імунодефіцитні стани. Так, X. Фьюдедберг вважає, що за наявності в організмі генів слабкої та сильної імунологічної відповіді деякі інфекційні збудники можуть довго перебувати в тканинах, призводячи до їх деструкції, а антигени пошкоджених клітин, надходячи у кров, можуть викликати сильну імунологічну реакцію, що зрештою вестиме до аутоімунного ураження нормальних тканин.

На думку Р.В. Петрова, ця гіпотеза ставить під сумнів використання у ряді випадків імунодепресантів, у тому числі гормональних, і звертає увагу на доцільність розробки стимуляції генів слабкої імунологічної відповіді. Крім того, ця гіпотеза пов'язує розвиток аутоімунних процесів з хронічними інфекціями, Наприклад, стрептококової.

Деякі дослідники пояснюють розвиток аутоімунних реакцій також імунодефіцитом - недостатністю супресорної функції Т-лімфоцитів, що веде зрештою до активації аутоагресивного клону клітин, здатного викликати аутоімунну реакцію з нормальними антигенами тканин. Дефіцит супресорів може бути пояснений уродженим недорозвиненням тимусу або дією інфекції, особливо вірусної. В останні роки виявлено (X. Кантор), що перед розвитком гострого розсіяного склерозу та ревматоїдного артриту з крові та тканин зникають Т-лімфоцити супресори.

Клінічні спостереження показують, що при таких класичних аутоімунних процесах, як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, має місце дефіцит Т-супресорів Нарешті, в основі аутоімунних процесів лежать порушення нормальних процесіврозпізнавання. Лімфоцити мають рецептори, які забезпечують розпізнавання своїх антигенів. Блокада цих рецепторів за допомогою антирецепторних антитіл веде до скасування толерантності до власних компонентів тіла та появи агресивного клону імунокомпетентних клітиннаприклад, інсулінорезистентна форма цукрового діабетупояснюється накопиченням аутоантитіл проти клітинних рецепторів, які в нормі взаємодіють з інсуліном.

Загальні засади діагностики сенсибілізації

Діагностика наявності підвищеної чутливості необхідна попередження розвитку алергічних реакцій. З цією метою проводиться ряд проб із введенням передбачуваного алергену (внутрішньошкірно, кон'юнктивально, інтраназально, дихальні шляхи). Однак відмічені випадки шокових реакцій у відповідь на скарифікацію чи навіть внутрішньошкірну пробу. Крім того, подібні проби не завжди дозволяють з'ясувати підвищену чутливість, бо навіть негативні внутрішньошкірні проби перед застосуванням, наприклад, антибіотиків та інших лікарських речовинне виключають можливості розвитку анафілактичного шоку та загибелі хворого (В.А. Фрадкін).

Враховуючи небезпеку діагностичних проб, розроблено низку експрес-методів діагностики сенсибілізації. Це - показник ушкодження нейтрофілів за Фрадкіном, реакція агломерації лейкоцитів та непрямої дегрануляції базофілів по Шеллі, реакції бласт-трансформації лейкоцитів, дегрануляції опасистих клітин та ін. Проте цілком справедливе зауваження В.А. Фрадкіна, що вищеназвані методи діагностики сенсибілізації вимагають досить багато часу для отримання результатів, у той час як призначення та введення лікарських засобів, По відношенню до яких можлива гіперчутливість, потрібно проводити екстрено. Тому в даний час проводяться пошуки більш простих та надійних методів діагностики сенсибілізації, що дозволяють застосовувати їх у будь-якій медичній установі.

Є два основних класи хімічних медіаторів, відповідальних реакції гіперчутливості негайного типу. Передіснуючі, або первинні, медіатори є молекулами, які вже накопичені в гранулах опасистих клітин та базофілів і починають секретуватися в естраіелюлярне середовище відразу після контакту клітини з антигеном. Ці медіатори представлені

чотирма основними вилами молекул: 1) вазоактивними амінами – гістаміном, серотоніном; 2) хемотаксичними факторами для гранулоцитів; 3) ензимами; Вторинні медіатори є молекулами, що синтезуються de novo після контакту опасистих клітин, баеофілів або інших клітин запалення з антигеном. В основному вторинні медіатори представлені похідними ліпідів і включають лейкотрієни та фактор, що активує тромбоцити.
Мішенями одного з головних медіаторів алергічних уражень- гістаміну - є гладка мускулатура, кровоносні судини, деякі екзокринні залози, Лейкоцити. Події, що призводять до розвитку різних формалергічних реакцій, що розвиваються в кілька етапів (рис. 16.1). Схильний до алергії організм вже має сенсибілізовані специфічними IgE-антитілами огрядні клітини. Попередня сенсибілізація пройшла при первинному контакті з алергеном і мала наслідків у вигляді розвитку реакційного стану. Той самий алерген при повторному проникненні в організм взаємодіє з передіснуючими IgE. Перехресне зчіп-

Мал. 16.1. Участь пкталшна в ялерппсскнх реакціях.
В результаті взаємодії алергену зі специфічними IgE-антитілами, що передують на опасистих клітинах, починається активний викид гістаміну з гранул. Гістамін, взаємодіючи з рецепторами на клітинах гладкої мускулатури та/або на клітинах судинного ендотелію, реалізує свою патогенетичну дію

лення алергену з IgE забезпечує надходження Саа+ всередину клітини, внаслідок чого клітина активується і з внутрішньоклітинних гранул вивільняється гістамін. Медіатор взаємодіє з відповідними рецепторами Н1 та Н2, представленими на клітинах-мішенях. Основним проявом патогенетичного впливу гістаміну є різке скорочення гладкої мускулатури. Подібне скорочення відповідальне, зокрема, за бронхоспазм при астмі або анафілактичному шоці. Вплив гістаміну на судинну системупроявляється головним чином у поразці епітеліальних клітин. Вони звужуються під дією гістаміну, оголюючи судинну стінку, що сприяє підвищеній проникності великих молекул у позасудинну ділянку.
Патогенетичну дію на організм, подібну до гістаміну, має інший медіатор - серотонін. У людини активність цієї сполуки спостерігається лише щодо тромбоцитів та клітин тонкого кишечника.
Хемотаксичні фактори, що витікають з гранул опасистих клітин, забезпечують приплив гранулоцитів і нейтрофілів у осередок розвитку реакції.

Медіатори алергії вивільняються або синтезуються при утворенні комплексів алерген-сенсибілізований Т-лімфоцит або алерген-антитіло. Дані речовини відіграють найважливішу роль у виникненні гіперчутливості до того чи іншого подразника.

Медіатори алергічних реакцій мають вазоактивну, контрактильну, хемотаксичну дію, здатні пошкоджувати тканини організму та активізувати репараційні процеси. Дії цих речовин залежить від типу алергії, механізмів її виникнення, виду подразнюючого агента.

Класифікація алергій

Залежно від виразності та швидкості появи симптомів після повторного впливу подразнюючого агента реакції гіперчутливості поділяються на 2 групи:

реакції негайного типу;
реакції уповільненого типу.

Реакції гіперчутливості негайного типу виникають практично відразу після повторної дії дратівливої речовини. Антитіла, що утворилися при першому контакті алергеном, вільно циркулюють в рідких середовищах. У разі наступного проникнення подразника швидко утворюється комплекс антиген-антитіло, що спричиняє стрімке виникнення симптомів алергії.

Розвиток уповільненої алергічної реакції відбувається через 1-2 доби після взаємодії з дратівливим агентом.

Дана реакція не пов'язана з виробленням антитіл – у її розвитку беруть участь сенсибілізовані лімфоцити. Повільний розвиток реакції на вплив подразника пов'язаний з тим, що для скупчення лімфоцитів в області запалення потрібно більше часу, порівняно з негайною реакцією гіперчутливості, яка характеризується утворенням комплексу антиген-антитіло.

Медіатори гіперчутливості негайного типу

При розвитку негайної реакції гіперчутливості роль клітин-мішеней виконують лаброцити, або огрядні клітини та базофільні лейкоцити, що мають F-рецептори до імуноглобуліну Е та імуноглобуліну G. Після з'єднання антигену з антитілами виникає дегрануляція та вивільняються медіатори.

Медіатори алергічних реакцій негайного типу:

гістамін відноситься до головних медіаторів алергії. Він пригнічує Т-клітин, їх розмноження, диференціювання В-клітин та вироблення антитіл плазмоцитами, активізує діяльність Т-супресорів, має хемотаксичний та хемокінетичний ефект щодо еозинофілів та нейтрофілів, знижує процес виділення лізосомних ферментів нейтрофілами.
серотонін збільшує спазм судин найважливіших органів, таких як серце, легені, нирки, мозок. Під його впливом відбувається скорочення гладкої мускулатури. Серотонін не має протизапальну дію, характерну для гістаміну. Цей медіатор активізує Т-супресори вилочкової залозиі селезінки, а також міграцію Т-клітин селезінки в кістковий мозокі лімфатичні вузли. Крім імуносупресуючої дії, серотонін також здатний стимулювати імунітет. Під впливом медіатора підвищується чутливість мононуклеарів до різноманітних хемотаксичним чинникам.
брадикінін є елементом кінінової системи. Даний медіатор сприяє розширенню та підвищенню проникності судин, провокує тривалий бронхоспазм, дратівливо впливає на больові рецептори, активізує вироблення слизу травному трактіта дихальних шляхах. Брадикінін швидко виробляється при пошкодженні тканин організму, внаслідок чого виникають багато ефектів, характерних для запального процесу- вазодилатація, екстравазація плазми, підвищення проникності судин, міграція клітин, хворобливі відчуттята гіпералгезія.
гепарин є медіатором із групи протеогліканів. Гепарин має антикоагуляційну дію, бере участь у проліферації клітин, сприяє міграції клітин ендотелію, знижує дію комплементу, стимулює фаго- та піноцитоз.
фрагменти комплементу – медіатори запалення. Під їх впливом скорочуються гладкі м'язи, з опасистих клітин вивільняється гістамін, тобто розвивається реакція анафілаксії.
простагландини - в людському організмівиробляються простагландини E, F, D. Простагландини F сприяють виникненню важкого нападу бронхоспазму. Простагландини Е, навпаки, мають бронходилатируючий ефект. Екзогенні простагландини здатні активізувати або знижувати процес запалення, під їх впливом розширюються судини, збільшується їхня проникність, підвищується температура тіла та розвивається еритема.

Медіатори гіперчутливості сповільненого типу

Лімфокіни, що синтезуються Т-лімфоцитами – це медіатори алергічних реакцій уповільненого типу. Під їх впливом у місці дії подразника концентруються елементи клітин, розвивається інфільтрація та процес запалення.

Шкірно-реактивний фактор підвищує судинну проникність та прискорює міграцію білих кров'яних клітин.

Схожим ефектом має фактор проникності. Під впливом фактора хемотаксису до реакції гіперчутливості залучаються несенсибілізовані лімфоцити, нейтрофіли, моноцити, еозинофіли. Під впливом фактора, що інгібує міграцію, в області запалення затримуються і накопичуються макрофаги. Під впливом фактора перенесення активність переноситься на несенсибілізовані Т-клітини. Лімфоцити синтезують інтерферон, який має антивірусні властивості, а також активізує функцію природних Т-кілерів. Вплив медіаторів обмежують протидіючі системи, що забезпечують захист клітин-мішеней.