У 2005 р. ІІ з'їздом нефрологів України затверджено терміни «хронічна хвороба нирок» (ХХН) для дорослих пацієнтів та «хронічне захворювання нирок» для дітей. Ці терміни носять збірний характер і подібні до понять ішемічної хвороби серця (ІХС) та хронічного неспецифічного захворювання легень.

Д.Д. Іванов, кафедра нефрології Національної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Доцільність їх введення в нефрології обумовлена необхідністю вказівки на прогресуючий перебіг захворювань нирок, що тривають понад 3 місяці або спочатку супроводжуються зниженням функції нирок.

Стадії ХХН відповідно до швидкості клубочкової фільтрації (СКФ), що розраховується на підставі визначення рівня креатиніну крові, представлені в таблиці 1 . Слід зазначити, що формули розрахунку ШКФ (C-G, MDRD) виключають можливість виявлення гіперфільтрації, що спостерігається на ранніх етапах порушення функції нирок і розглядається як функціональна компенсація. Наприклад, гіперфільтрація характерна для першої стадії діабетичної нефропатії та діагностується при реносцинтиграфії нирок або в традиційній пробі Роберга-Тарєєва.

Щорічний приріст кількості хворих з діалізною хронічною нирковою недостатністю (ХНН) – ХХН 5-ї ст. складає близько 100 осіб на 1 млн. населення (60-150). У той же час пацієнтів з усіма ступенями ХХН приблизно в 100 разів більше. Наприклад, є дані про поширеність ХХН у Великій Британії, отримані в дослідженні NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerised Assessment) (табл. 2).

При підозрі на наявність ХХН керівництво NKF KDOQI рекомендує:

визначити рівень креатиніну крові для подальшого розрахунку ШКФ;
провести аналіз сечі на наявність альбумінурії.

Дані рекомендації виходять з того, що найчастіше ХХН супроводжується зниженням ШКФ та наявністю мікроальбумінурії. Згідно з результатами дослідження NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), у 20% осіб з діабетом та 43% пацієнтів з гіпертензією за відсутності протеїнурії відзначається СКФ менше 30 мл/хв. У 20% хворих на діабет та 14,2% осіб з гіпертензією без діабету має місце СКФ менше 60 мл/хв, а кількість таких пацієнтів збільшується з віком. Результати дослідження свідчать, що справжня поширеність ХХН значно вища. При цьому показанням для направлення хворого на нефролог є рівень креатиніну 133-177 ммоль/л (або СКФ менше 60 мл/хв).

Для визначення стадії ХХН рекомендується використовувати похідну величини рівня креатиніну крові, а саме розрахункову ШКФ. Використання величини СКФ, а не сироваткового креатиніну має під собою ряд підстав. Взаємозв'язок між концентрацією креатиніну та ШКФ нелінійний, тому на ранніх стадіях ХХН при дуже близьких значеннях рівнів сироваткового креатиніну величини ШКФ можуть відрізнятися майже вдвічі (малюнок). У зв'язку з цим ШКФ слід розглядати як більш чутливий показник функціонального стану нирок.

У нефрології сформульовано низку принципів, яких дотримуються у лікуванні пацієнтів із ХХН:

Досягнення цільового рівня АТ<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
Цільового рівня протеїнурії немає, вона має бути мінімально можливою або відсутня. Терміни зменшення протеїнурії вдвічі не повинні перевищувати 6 місяців (J. Redon, 2006).
Досягнення цільового рівня АТ і ліквідація протеїнурії є незалежними завданнями і передбачають використання всіх можливих антигіпертензивних засобів з дотриманням певної послідовності.
Препарати вибору (як правило, у комбінації) у такій послідовності: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), сартани, діуретики/моксонідин, селективні блокатори кальцієвих каналів, селективні β-адреноблокатори. Серед кальцієвих блокаторів перевагу віддають дилтазему (верапамілу), фелодипіну, леркандипіну, серед β-адреноблокаторів – невібололу, карведилолу, бісопрололу та метопрололу сукцинату.

Можливі три варіанти результатів лікування ХХН:

зворотний розвиток ХХН (якщо рСКФ>60 мл/хв);
стабілізація ХХН із значним подовженням додіалізного періоду;
прогресування ХХН до діалізної ХНН.

Пацієнти з ХХН 1-4 ст. мають у 6-12 разів більший ризик померти, ніж дожити до термінальної стадії. У п'ятирічному спостереженні 27 998 хворих на ХХН 3 ст. смерть настала у 24,3% пацієнтів. При цьому ризик смерті від кардіоваскулярних подій вищий за можливість прогресування до термінальної ХНН. Ризик розвитку кардіоваскулярних подій зростає при зниженні ШКФ менше 90 мл/хв.

Які основні причини смерті пацієнтів? Відповідь це питання отримано у дослідженні HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (табл. 3, 4).

У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC) 2006 р. для підтвердження діагнозу ІХС спочатку пропонується використовувати такі неінвазивні методи: ЕКГ з фізичним навантаженням, стрес-ВІДЛУННЯ або перфузійну міокардіальну сцинтиграфію. Очевидно, ці методи можуть бути імплементовані для пацієнтів із ХХН для оцінки ризику кардіоваскулярних подій.

Необхідність профілактики розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи слід враховувати при доборі препаратів для антигіпертензивної терапії та ліквідації протеїнурії (тобто уповільнення прогресування ХХН). У зв'язку з цим ІАПФ як основна група вибору, ймовірно, ранжуються з урахуванням не лише їх класового ренопротекторного ефекту, а й внутрішньокласових відмінностей на основі доказової бази щодо запобігання кардіоваскулярним подіям. Отже, при призначенні ІАПФ при збереженні функції нирок, очевидно, перевагу необхідно надавати препаратам, які мають доказову базу щодо запобігання кардіоваскулярним подіям, а в міру зниження функції нирок – ІАПФ з нефропротекторними властивостями.

У рекомендаціях NKF (2004) та ESC (2004) інгібітори АПФ визначені як препарати вибору для лікування гіпертензії при діабеті, діабетичній нефропатії, дисфункції лівого шлуночка та всіх хронічних хвороб нирок. При цьому фактично визнається класовий ефект ІАПФ у зниженні АТ (ESC, 2004; NKF, 2004) та протеїнурії (NKF, 2004).

Доказова база ІАПФ при ХХН представлена для раміприлу (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), лізиноприлу (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), трандолаприлу (COOPERATE), беназеприлу (AIPRI), еналаприлу. Для цих ІАПФ (крім беназеприлу) у рекомендаціях Європейського товариства кардіологів зазначені початкові та цільові дози лікування серцевої недостатності.

У пацієнтів з початковою нефропатією при цукровому діабеті типу 1 доказову базу (рівень доказовості 1А) мають каптоприл, лізиноприл, еналаприл, периндоприл і раміприл. При пізній нефропатії цукрового діабету типу 1 доказову базу має тільки каптоприл. При ранній діабетичній нефропатії на тлі цукрового діабету 2 типу раміприл та еналаприл знижують частоту комбінованої кінцевої точки – інфаркту міокарда, інсульту або кардіоваскулярної смерті.

Для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань без серцевої недостатності або дисфункції лівого шлуночка (ESC, 2004), а також при стабільній стенокардії, асимптомній або підозрюваній ІХС (ACP, 2004; ESC, 2004) рекомендовані раміприл та периндоприл. Останній виявляє хорошу ефективність і в осіб похилого віку (PREAMI). Однак при цьому слід пам'ятати про субклінічне порушення функції нирок, що виявляється за розрахунковою ШКФ у цієї категорії пацієнтів. У зв'язку з цим призначення периндоприлу потребує консультації нефролога. Водночас комбінація ІАПФ з препаратами, що не належать до нефропротекторної групи (амлодипін – ASCOT, атенолол/нітрендипін; G.M. London, 2001), призводить до зниження ризиків розвитку нефатального інфаркту міокарда, фатальних коронарних подій, ураження нирок та смерті.

Таким чином, призначення ІАПФ при ХХН зумовлене впливом препарату на кардіоваскулярні ризики, що визначають виживання пацієнта. Практичними критеріями ефективності ІАПФ є нормалізація АТ та ліквідація протеїнурії/альбумінурії як одного з проявів ендотеліальної дисфункції. Серед препаратів, що мають доказову базу, в Україні доступні еналаприл, раміприл та периндоприл. Всі вони мають переважно нирковий шлях елімінації, що, очевидно, визначає їхню високу інгібуючу активність на тканинний ангіотензин II (аналогія з неселективними β-адреноблокаторами) і одночасно є їх слабкою стороною при прогресуючому зниженні СКФ, змушуючи зменшувати дозу при креатиніні л (ESC, 2004) або переходити на ІАПФ із позанирковим шляхом виведення (моноприл, квадроприл, моексиприл). Продовження терапії ІАПФ у терапевтичній дозі при вираженому порушенні функції нирок також знижує кардіоваскулярні ризики та протеїнурію, проте супроводжується підвищенням рівня креатиніну крові. У зв'язку з цим при підозрі на порушення функції нирок доцільно розраховувати швидкість клубочкової фільтрації. ІАПФ слід застосовувати в ранні терміни розвитку ХХН, що дозволяє зробити її оборотною та знизити кардіоваскулярну смертність.

Резюмуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що вибір ІАПФ при хронічній хворобі нирок визначається ризиками кардіоваскулярних або ренальних подій. При збереженні функції нирок та наявності гіпертензії, серцевої недостатності та ІХС, а також у постінфарктних хворих доказова база дозволяє застосовувати раміприл та периндоприл для підвищення виживання пацієнтів. При ХХН, що супроводжується ренальними ризиками (зниження ШКФ, діабет), перевагу слід надавати ІАПФ з подвійним шляхом елімінації нирки/печінка. Незважаючи на зниження ефекту, препарати з недостатнім шляхом виведення (моексіприл) найбільш безпечні. Посилення антигіпертензивної та антипротеїнурічної дій досягається комбінацією ІАПФ та сартану.

Література

Іванов Д.Д. Реальний континуум: чи можливий зворотний розвиток ХХН? //Нефрологія. - 2006. - Т. 10. - № 1. - С. 103-105.
Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. та ін. Long-term tolerance perindopril в hypertensive patients with impaired renal function. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. та ін. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.
Guidelines on management of stable angina pectoris. Посилання на Management of Stable Angina Pectoris of European Society of Cardiology // ESC, 2006. – 63 p.
Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP - A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, May, 2006. - P. 294-302.
De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. та ін. Proteinuria, target for renoprotection в пацієнтів з 2 типом діабетичної непропати: легенів від RENAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering або selection antihypertensive agent: which is more important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clinical Evidence Concise BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
Snyder S., Pendergraph B. Detection and Evaluation of Chronic Kidney Disease. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
Van Biesen W., Bacquer D., Verbeke F. et al. glomerular filtration rate in apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality протягом 10 years. Eur Heart J 2007; 28 (4): 478-483.
www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
www.InfoPOEMs.com.
www.nephrology.kiev.ua (Перший Український нефрологічний сайт).
www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

Хронічна ниркова недостатність (ХНН) часто призводить до розвитку у хворих тяжких форм артеріальної гіпертонії, які потребують спеціального лікування.

На відміну від злоякісної есенціальна гіпертонія істотно рідше призводить до нефросклерозу та хронічної ниркової недостатності, проте ниркова гіпертензія, частота якої збільшується в міру зниження функції нирок, є одним з факторів, що визначають не тільки прогресування хронічної ниркової недостатності, але й летальність. У 90% хворих з хронічною нирковою недостатністю гіпертонія пов'язана з гіпергідратацією, обумовленою затримкою виділення натрію і рідини.

Сечогінні препарти при ХНН

Виведення надлишку натрію та рідини з організму досягається призначенням салуретиків, найбільш ефективними з яких є фуросемід (лазікс), етакринова кислота (урегіт), буфенокс (вітчизняний аналог буметаніду). При хронічній нирковій недостатності доза фуросеміду збільшується до 160-240 мг на добу, урегіту - до 100 мг на добу, буфеноксу - до 4 мг на добу. Препарати дещо збільшують КФ та значно підвищують екскрецію калію.

Діуретики зазвичай призначають у таблетках, при набряку легень та інших ургентних станах - внутрішньовенно. Слід пам'ятати, що у великих дозах фуросемід та етакринова кислота можуть знижувати слух, посилювати токсичну дію цепорину, буфенокс здатний індукувати м'язові болі та скутість.

При ХНН обережно застосовують спіронолактон (верошпірон), тріамтерен, амілорид та інші препарати, що сприяють затримці калію. Міноксидил викликає вторинний гіперальдостеронізм із затримкою води та натрію, тому його прийом доцільно комбінувати з β-блокаторами та діуретиками.

При вираженій хронічній нирковій недостатності в умовах збільшення фільтраційного навантаження на функціонуючі нефрони за рахунок конкурентного транспорту органічних кислот порушується надходження діуретиків у люмінальний простір канальців, де вони, зв'язуючись з відповідними переносниками, пригнічують реабсорбцію натрію.

Підвищуючи люмінальну концентрацію препаратів, наприклад петлевих діуретиків збільшенням дози або постійним внутрішньовенним введенням останніх, можна певною мірою посилити діуретичний ефект фуросеміду (лазіксу), буфеноксу, торесеміду та інших препаратів цього класу.

Тіазиди, місцем дії яких є кортикальні дистальні канальці, при нормальній функції нирок мають помірний натрій-і діуретичний ефект (у місці їх дії в нефроні реабсорбується всього 5% профільтрованого натрію), при КФ менше 20 мл/хв стають мало або повністю не ефективними.

При швидкості клубочкової фільтрації, що дорівнює 100 мл/хв, через нирки за добу проходить 144 л крові та екскретується 200 мекв Na (1 %). У хворих з клубочковою фільтрацією 10 мл/хв через нирки перфузується 14,4 л/добу крові і, щоб елімінувати 200 мекв Na, фракція, що екскретується, повинна становити 10%. Для подвоєння екскреції Na його фракційна екскреція у здорових повинна збільшитися на 1%, а у хворих на 10%. Тіазиди навіть у високих дозах не можуть забезпечити настільки виражене гальмування реабсорбції Na.

При тяжкій рефрактерній до лікування артеріальної гіпертензії у хворих на ХНН підвищуються активність реніну та вміст альдостерону в плазмі.

Блокатори β-адренорецепторів при ХНН

Блокатори β-адренорецепторів - пропранолол (анаприлін, обзидан, індерал), оксипренолол (тразикор) та ін - здатні знижувати секрецію реніну. Оскільки ХНН не впливає на фармакокінетику β-блокаторів, їх можна застосовувати у високих дозах (360-480 мг на добу). Блокатор α- та β-адренорецепторів лабетолол у дозі 600-1000 мг/добу також значно знижує активність реніну плазми. При гіпертонії та серцевій недостатності β-адреноблокатори слід призначати з обережністю, поєднуючи їх із серцевими глікозидами.

Блокатори кальцієвих каналів при ХНН

Блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, ніфедипін, дилтіазем) в даний час все ширше використовують для лікування ниркової гіпертонії у хворих на ХНН. Вони, зазвичай, не надають негативного впливу ниркову гемодинамику, а деяких випадках здатні трохи підвищувати КФ з допомогою зменшення опору прегломерулярных судин.

У хворих на ХНН виведення ніфедипіну (коринфару) сповільнюється пропорційно зниженню кліренсу креатиніну, а гіпотензивний ефект посилюється. Фармакокінетика та гіпотензивна дія верапамілу у хворих з різним ступенем порушення функції нирок та здорових осіб практично однакові та не змінюються під час гемодіалізу.

При уремії не змінюється фармакокінетика і мібефрадилу, що є новим класом блокаторів кальцієвих каналів. Будучи дериватом тетралолу, препарат має 80% біодоступність після прийому внутрішньо та період напіввиведення в середньому 22 години, що дозволяє приймати його 1 раз на добу. Мібефрадил метаболізується переважно в печінці, а в сироватці на 99,5% пов'язаний з білками плазми (переважно кислим α1-глікопротеїном), тому його елімінація під час гемодіалізу незначна.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

Більшість інгібіторів АПФ (каптоприл, еналаприл, лізиноприл, трандолаприл) елімінується з організму нирками, що необхідно враховувати при призначенні хворим з хронічною нирковою недостатністю. Фозиноприл, раміприл, темокаприл та ін. виводяться у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів не тільки з сечею, але і з жовчю, і при хронічній нирковій недостатності їх печінковий шлях елімінації компенсаторно посилюється. Для таких препаратів не потрібно зменшення дози при призначенні хворим навіть із різко порушеною функцією нирок, хоча частота побічних реакцій може дещо збільшуватись. Найбільш серйозними з них є гіперкаліємія (гіперренінемічний гіпоальдостеронізм) та погіршення функції нирок, яке в першу чергу загрожує хворим на реноваскулярну гіпертонію (частіше з двостороннім стенозом ниркових артерій) та реципієнтам ниркового трансплантату при розвитку стенозу артерії пересадженої нирки.

Z.Wu та Х.Вао (1998) встановили, що інгібітор АПФ беназеприл у дозі 10-20 мг/добу поряд зі зниженням артеріального тиску зменшує також резистентність до інсуліну та нетолерантність до глюкози у хворих із передтермінальною уремією.

Більшість інгібіторів АПФ, знижуючи концентрацію АН II у циркуляції, не здатні блокувати утворення АН II на тканинному рівні, оскільки в серці без участі АПФ під дією серинових протеїназ (хімази) утворюється до 80 % АН II, а в стінці артерій 70 % АН II генерується під впливом хімазоподібного ферменту CAGE (chymosin-sensitive angiotensin II - generating enzyme).

Послабити небажану активацію ренін-ангіотензинової системи, у тому числі на тканинному рівні, можна шляхом блокування специфічних рецепторів (AT1), що опосередковують дію АН II.

Першим синтезованим пептидним блокатором AT1 був саралазин, що спричиняв стійке зниження артеріального тиску у щурів з однією перетиснутою нирковою артерією та у людини при внутрішньовенному введенні в дозі від 0,1 до 10 мг/кг.

У 1982 р. була виявлена здатність дериватів імідазолу блокувати деякі ефекти АН II, що стало основою для подальшої розробки та клінічного застосування непептидних блокаторів AT1. Одним із перших препаратів цієї групи, які мають антигіпертензивний ефект при пероральному прийомі, був лозартан. У подальшому він і аналогічні препарати, як і інгібітори АПФ, стали широко використовувати не тільки при артеріальній гіпертонії, але і при серцевій недостатності, для запобігання прогресу ХНН та зменшення протеїнурії. В експерименті блокатори AT1 покращували функцію міокарда при його гіпертрофії, вірусному ураженні тощо.

У хворих з хронічною нирковою недостатністю практично не потрібно зменшення дози блокаторів AT1 і рідко виникають побічні явища (кашель, ангіоотек і т.д.), властиві інгібіторам АПФ.

В даний час лікарська терапія артеріальної гіпертонії настільки ефективна, що дозволяє в поєднанні з нелікарськими методами (ультрафільтрація, гемодіафільтрація) відмовитися від хворих, що ще недавно практикувалися, на гемодіаліз, бінефректомії або емболізації ниркових артерій.

Купірування гіпертонічного кризу

Для усунення гіпертонічних кризів при вираженій ХНН, крім традиційних гангліоблокаторів, симпатолітиків та ін., можуть застосовуватися парентерально антагоніст кальцію верапаміл (ізоптин) та периферичні вазодилататори: діазоксид та нітропрусид натрію. Гіпотензивна дія цих препаратів настає найближчими хвилинами після введення, але триває недовго. Ізоптін вводять внутрішньовенно струминно в дозі 5-10 мг, продовжити його ефект можна краплинним введенням до загальної дози 30-40 мг. Найбільш сильний вазодилататор нітропрусид натрію призначають тільки внутрішньовенно крапельно (50 мг 250 мл 5% розчину глюкози) протягом 6-9 год з постійним контролем рівня АТ і регуляцією швидкості введення. Діазоксид (гіперстат, ойдемін) по 300 мг вводять внутрішньовенно струминно протягом 15 с, гіпотензивна дія триває до 6-12 год. метаболіту - тіоціанату, а діазоксид може знизити, хоча і оборотно, нирковий кровотік і КФ).

Нерідко швидке усунення гіпертонічного кризу спостерігають при сублінгвальному застосуванні 5-10 мг ніфедипіну або 12,5-25 мг каптоприлу.

ХНН та серцева недостатність

Тривала гіпертонія у поєднанні з уремічною інтоксикацією, гіпергідратацією, ацидозом, анемією, електролітними та іншими зрушеннями є причиною ураження м'яза серця, що призводить до серцевої недостатності, при якій показані серцеві глікозиди. Призначаючи серцеві глікозиди, необхідно враховувати шляхи та швидкість виведення їх з організму та вміст калію у плазмі. Строфантин виводиться переважно нирками, тому при вираженій хронічній нирковій недостатності час напіввиведення його зростає більш ніж у 2 рази, а доза повинна бути знижена до 50-75 % від звичайної. Добова доза дигоксину при ХНН має перевищувати 50-60 % нормальної, тобто. не більше 0,5 мг на добу, частіше 0,125 мг на добу. Дигітоксин в основному метаболізується в печінці, час його напіввиведення при хронічній нирковій недостатності майже не відрізняється від норми, однак у зв'язку зі зміною чутливості міокарда до глікозидів рекомендується призначати 60-80% від звичайної дози (0,15 мг на добу).

Втім, порушення систолічної функції серця рідко спостерігають при помірно вираженій ХНН. Діастолічну дисфункцію коригують призначенням інгібіторів АПФ, блокаторів AT1-рецепторів, нітратів.

Певну користь у плані корекції кардіопатії можуть принести анаболічні стероїди - метандростенолон (неробол) по 5 мг 1-2 рази на день, ретаболіл, метиландростендіол, анаболічні нестероїдні речовини (оротат калію), вітаміни групи В та ін.

Ацидоз при хронічній нирковій недостатності

Ацидоз зазвичай не викликає виражених клінічних симптомів. Основною причиною його корекції є профілактика розвитку кісткових змін при постійній затримці водневих іонів, а також гіперкаліємії. При помірному ацидозі допомагає обмеження білка. Для корекції вираженого ацидозу рекомендується гідрокарбонат натрію по 3-9 г на добу, у гострих ситуаціях – внутрішньовенне введення 4,2 % розчину гідрокарбонату натрію (вводити повільно). Його кількість залежить від дефіциту буферних основ (ДПВ).

Зважаючи на те, що 1 мл 4,2 % розчину гідрокарбонату натрію містить 0,5 ммоль гідрокарбонату, можна обчислити об'єм розчину, необхідний для заповнення ДБО, проте введення за 1 прийом більше 150 мл розчину небажане через небезпеку пригнічення серцевої діяльності та розвитку серцевої недостатності. Дещо менш ефективний карбонат кальцію (по 2 г 4-6 разів на день). Прийом великих доз карбонату кальцію може спричинити запор.

Ургентна корекція ацидозу необхідна при гіперкаліємії, що наростає, що розвивається при олігурії або призначенні калій-зберігаючих діуретиків (верошпірон, тріамтерен). Підвищення вмісту калію у сироватці до 6 ммоль/л зазвичай не супроводжується клінічними симптомами. При вираженій гіперкаліємії можливий розвиток м'язових паралічів і, що особливо небезпечно, порушень серцевого ритму, аж до зупинки серця.

Гіперкаліємія при ХНН

Лікування гострої, загрозливої життя гіперкаліємії починають з інфузії фізіологічного антагоніста калію ≈ кальцію, який вводять внутрішньовенно в дозі 2 г у вигляді 10% розчину глюконату кальцію кожні 2-3 год. Перехід калію з позаклітинної рідини в клітини досягається внутрішньовенним бікарбонату в сироватці до 15 ммоль/л) та кристалічного цинку-інсуліну (15-30 ОД, кожні 3 год. з 2-5 г глюкози на одиницю інсуліну для попередження гіпоглікемії). Інсулін підвищує активність натрій-калієвого клітинного насоса та надходження калію в клітини.

Видалення калію з організму досягається прийомом іонообмінної смоли по 40-80 мг на добу, що знижує концентрацію калію в сироватці на 0,5-1 ммоль/л. Цей препарат часто комбінують із сорбітом, що викликає діарею. Призначення смоли рекомендується для профілактики гіперкаліємії та при ГНН. При гіперкаліємії, що не купується, проводять гемодіаліз або перитонеальний діаліз.

Застосування антибіотиків при ХНН

У зв'язку з потенційною нефротоксичністю багатьох лікарських препаратів важливого значення набуває правильне лікування при уремії різних інфекційних ускладнень. При локальних бактеріальних інфекціях, наприклад, пневмонії, доцільно призначати пеніциліни і цефалоспорини, які мають невелику токсичність навіть при значній акумуляції в плазмі. Аміноглікозиди, що мають "вузький коридор безпеки" - невеликий розрив між терапевтичною та токсичною дозою, можуть спричинити погіршення функції нирок, нервово-м'язовий блок, неврит слухових нервів. Їх застосування виправдане при тяжких септичних станах. Концентрація гентаміцину, тобраміцину та інших препаратів цієї групи у сироватці можна знизити до субтерапевтичної при сумісному застосуванні з карбеніциліном або гепарином. Елімінація тетрациклінів у хворих з хронічною нирковою недостатністю уповільнена, що потребує відповідного зменшення звичайної дози приблизно на 1/3. Слід пам'ятати, що препарати цієї групи можуть посилювати азотемію та посилювати ацидоз.

Аналогічно необхідно зменшувати дозу фторхінолонів, хоча вони частково метаболізуються в печінці.

При інфекції сечових шляхів перевагу віддають також пеніциліну та цефалоспоринам, що секретуються канальцями. Завдяки цьому забезпечується їхня достатня концентрація навіть при зниженні КФ. У рівній мірі це стосується сульфаніламідів, у тому числі пролонгованої дії. Неможливо досягти терапевтичної концентрації аміноглікозидів у сечових шляхах при КФ менше 10 мл/хв.

Catad_tema Цукровий діабет II типу - статті

Catad_tema Патологія нирок - статті

Застосування інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту спіраприлу при хронічній нирковій недостатності, гіпертонії та діабетичній нефропатії

Г. Л. Елліот (І. L. Elliot)
Факультет медицини та терапії університету Глазго, Шотландія

Резюме

Дані сучасних клінічних досліджень з артеріальної гіпертонії (AT) та рекомендацій національних та міжнародних товариств щодо її лікування свідчать про важливість суворого регулювання артеріального тиску (АТ). Це, зокрема, добре ілюструється тим, що при лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) при строгому регулюванні АТ помітно покращуються клінічні наслідки зі зниженням частоти летальних та нелетальних серцево-судинних ускладнень.

Клінічні випробування з лікування АГ показали, що низка антигіпертензивних препаратів успішно знижує АТ, проте є значний обсяг інформації про те, що оптимальне лікування діабетичної нефропатії та (мікро)ал'бумінурії має базуватися на застосуванні інгібіторів АПФ. Незважаючи на дебати з приводу того, чи пов'язана користь від лікування хворих на ЦД та АГ зі зниженням АТ як такого, широко поширена думка, що інгібування внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи забезпечує більший успіх, ніж досягнення лише гемодинамічних змін. Таким чином, справлятися з АГ і нефропатією при ЦД та інших формах захворювань нирок можливо за допомогою інгібіторів АПФ.

Для вибору певного інгібітору АПФ при діабетичній нефропатії немає прямих порівнянь з-поміж них. Є дані, що спіраприл принаймні так само ефективний, як і еталонний інгібітор АПФ еналаприл, але з тенденцією до значного зниження діастолічного артеріального тиску.

Очевидно, що пацієнти з діабетичною нефропатією та/або хронічною нирковою недостатністю схильні до потенційного ризику кумуляції препарату, якщо виведення його забезпечується виключно за допомогою клубочкової фільтрації. Щодо цього спіраприл має переваги. Опубліковані дані, що показують, що спіраприл(ат) не дає виражених змін в кінцевих концентраціях (24 години після прийому дози) препарату навіть при нирковій недостатності, що далеко зайшла (СКФ).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ключові слова: спіраприл, хронічна ниркова недостатність, діабетична нефропатія, артеріальна гіпертонія, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

THE АСЕ INHIBITOR SPIRAPRIL IN CHRONIC RENAL FAILURE, HYPERTENSION AND DIABETIC NEPHROPATHY

Н. L. Elliott

Дослідження з останніх клінічних відомих тріалів в arterial hypertension (AH) і досліджування guidelines з національною і міжнародною authorities будуть placeda a clear emphasis on "tight" blood pressure (BP) control. Це було особливо добре ілюстровано в дослідженні пацієнтів з діабетом міллітусів і AH, де "тий" BP контролює чітко впроваджує outcome з обмеженими кількостями неповноцінних і нефатальних cardiovascular events. У той час як клінічні тріали в AH мають виявлені варіації через BP зменшення з рівнем антиhypertensive drog, є важливим обсягом випробування для того, щоб спостерігати, що optimálnе лікування для diabetic непропати і microalbuminuria повинні бути засновані. Це widely held that inhibition intra-renal renin angiotensin systems leads to greater benefit than can be achieved by hemodynamic changes alone. Таким чином, управління AH і непропати в DM і інших формах реналової хвороби тягне за собою BP зменшення через ACE inhibitor-based treatment regimen.

Where they is renal failure it may be prudent to administer drug such as spirapril which has non-renal elimination mechanisms and which has been shown to have no accumulation problems or increased adverse effects.

Key words: spirapril, хронічна ренальна раптовість, diabetic nephropathy, hypertension, ACE inhibitors

Артеріальна гіпертонія (АГ) виявляється приблизно у 50% випадків при паренхіматозних захворюваннях нирок незалежно від основного діагнозу. Однак у кількісному відношенні цукровий діабет (ЦД) є найчастішою причиною порушень функції нирок, і поширеність випадків як діабетичної нефропатії, так і підвищеного артеріального тиску збільшується залежно від віку пацієнта та тривалості захворювання. При будь-якому рівні АТ пацієнт з ЦД значно більше схильний до ризику серцево-судинних захворювань, а це є очевидним показанням до проведення ефективної антигіпертензивної терапії.

Користь від зниження АТ при АГ у хворих на ЦД підтверджується результатами низки недавніх клінічних досліджень, і є значна кількість доказів на користь застосування антигіпертензивних режимів лікування, що базуються на застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).

В основоположному дослідженні Е. J. Lewis та співавт. підтверджено користь лікування хворих на ЦД типу 1 на основі застосування каптоприлу щодо не тільки зниження темпів подальшого погіршення функції нирок, але й достовірного зниження смертності та уповільнення появи потреби у замісній нирковій терапії за допомогою діалізу або трансплантації (табл. 1). Каптоприл також був застосований у проспективному дослідженні ЦД у Великій Британії (United Kingdom Prospective Diabetes Study - UK-PDS), в якому вивчали користь від строгого і менш суворого регулювання АТ при лікуванні пацієнтів з ЦД типу 2 . На основі отриманих даних щодо каптоприлу та подібних результатів досліджень з вивчення інших інгібіторів АПФ більшість національних та міжнародних рекомендацій з лікування АГ визначили інгібітори АПФ як препарати вибору для пацієнтів з високим ризиком серцево-судинної захворюваності та смерті через поєднання АГ та ЦД.

Таблиця 1
Результати лікування інгібіторами АПФ хворих на інсулінозалежний ЦД (типу 1) з діабетичною нефропатією

Захворювання нирок, регулювання АТ та вибір антигіпертензивної лікарської терапії

Давно відомо, що зниження швидкості клубочкової фільтрації у пацієнтів з діабетичною нефропатією може бути сповільнене за допомогою ефективної антигіпертензивної терапії та зниження артеріального тиску. Результатом клінічних досліджень щодо застосування інгібіторів АПФ є широке визнання в даний час того, що інгібітори АПФ – це головне для лікування пацієнтів з комбінацією АГ, ЦД та діабетичної нефропатії або захворювання нирок. Однак у рутинній клінічній практиці виникає низка додаткових завдань та аспектів: а) дотримання пацієнтами запропонованого лікування; б) суворе регулювання АТ; в) механізми брунькової елімінації; г) безпеку та переносимість.

Дотримання пацієнтами запропонованого лікування.Незалежно від того, чи є пацієнти діабетиками або мають інші хвороби, вони однаково погано дотримуються запропонованої лікарської терапії. З цієї причини має явну перевагу такий інгібітор АПФ, який можна приймати один раз на день. З огляду на це і незважаючи на добрі результати клінічних досліджень, каптоприл із необхідністю його призначення 2 або 3 рази на день, ймовірно, не є препаратом вибору.

Суворе регулювання АТ. Очевидно, що незалежно від частоти прийому препарату, необхідно досягти надійного цілодобового регулювання артеріального тиску. Хоча це може часто вимагати комбінації різних препаратів, режим лікування має бути заснований на інгібіторі АПФ, який здатний забезпечувати постійний та тривалий антигіпертензивний ефект. Що стосується якості регулювання АТ, результати недавнього дослідження показують, що спіраприл принаймні так само ефективний, як еналаприл, як за величиною, так і за своїм антигіпертензивним ефектом.

Механізми непочечної елімінації. У пацієнтів з порушенням функції нирок знижене ниркове очищення може призводити до надмірної кумуляції препарату (або активного метаболіту), що, у свою чергу, може збільшити ризик несприятливих ефектів та можливої лікарської інтоксикації. Отже, найкращим є препарат, який повністю або частково елімінується непочечним шляхом (тобто через печінку).

Безпека та переносимість. Очевидно, що потрібен препарат, який сам не викликає погіршення функції нирок. Крім того, у пацієнтів з порушеннями функції нирок не повинна збільшуватись частота виникнення побічних ефектів або зниження переносимості препарату.

Застосування спіраприлу у пацієнтів з нирковою недостатністю

Спіраприл є інгібітором АПФ з двома шляхами елімінації, причому приблизно 50% становить печінковий метаболізм і 50% - виділення нирок. Вплив ураження нирок різної тяжкості на фармакокінетику спіраприлу детально вивчали у пацієнтів із кліренсом креатиніну від 11 до 126 мл/хв. У цьому дослідженні 34 пацієнти були розділені на 4 групи відповідно до кліренсу креатиніну: у групі I середній кліренс креатиніну становив 102 мл/хв, у II, III та IV - 63, 32 та 17 мл/хв відповідно. Хоча при цьому було доведено статистично достовірне збільшення максимуму концентрації (С max) та площі під кривою "концентрація препарату в плазмі - час" (AUC) відповідно до зниження швидкості клубочкової фільтрації, не вдалося виявити достовірного збільшення мінімуму концентрації препарату в плазмі (C min як після одноразового прийому дози спіраприлу (6 мг), так і при постійних концентраціях його в плазмі після 4 тижнів лікування спіраприлом при прийомі 1 раз на день по 6 мг. Таким чином, немає доказів суттєвої кумуляції препарату навіть у пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 20 мл/хв.

Додатковою особливістю цього клінічного фармакологічного дослідження є дані про те, що ступінь інгібування АПФ та зниження артеріального тиску підтримувалася у всіх діапазонах функції нирок як при разовій дозі спіраприлу, так і при лікуванні ним при постійній його концентрації в крові. Наприклад, в умовах постійної концентрації був відзначений достовірно більш високий рівень інгібування АПФ під час як максимуму, так і мінімум концентрації препарату у пацієнтів з більш тяжким ураженням нирок (табл. 2). Однак змін функції нирок не виявлено; не відмічено збільшення частоти побічних ефектів, а також достовірних відмінностей у досягнутих рівнях АТ (табл. 3).

Антигіпертензивна ефективність спіраприлу документована у багатьох клінічних дослідженнях. Особливий інтерес представляє порівняльне дослідження з інгібітором АПФ еналаприлом, у якому проводили оцінку реакції на 6-тижневе лікування. У цілому нині ступінь зниження АТ була майже однаковою, саме на 13/7 мм рт. ст. (порівняно з плацебо) для еналаприлу і на 12/10 мм рт. ст. для спіраприлу. Більше зниження діастолічного АТ під час лікування спіраприлом було статистично достовірним (р< 0,01).

Таблиця 2
Інгібування активності АПФ при максимальній та мінімальній концентрації препарату після одноразової дози спіраприлу та в умовах постійної концентрації

* р< 0,01 по сравнению с исходными.

Таблиця 3
АТ у положенні хворих сидячи після 4 тижнів лікування спіраприлом

* р< 0,01 по сравнению с исходными.

Особливістю цього дослідження стало визначення відношення Т/Р (кінцевого та пікового гіпотензивних ефектів) як показника тривалості дії препаратів (табл. 4). Для спіраприлу в дозі 6 мг співвідношення Т/Р становило 83%, для еналаприлу в дозі до 10 мг – лише 71%. Коли дозу еналаприлу підвищили до 20 мг, відношення Т/Р зросло до 82%, а відповідне порівняльне значення для 6 мг спіраприлу становило 84%. Спіраприл у стандартному дозуванні 6 мг дає задовільний відношення Т/Р, що постійно перевищує рівень, що досягається при лікуванні еналаприлом. У цьому дослідженні виявлено ще одну важливу практичну перевагу – не потрібно ні титрування, ні динамічного регулювання дози для досягнення оптимального антигіпертензивного ефекту спіраприлу.

Таблиця 4
Порівняння дії спіраприлу та еналаприлу - кінцевий ефект/піковий ефект для діастолічного АТ

Досліджень щодо вивчення спіраприлу за участю великої кількості пацієнтів з діабетичною нефропатією не проводилося, але наявна інформація повністю відповідає результатам досліджень інших інгібіторів АПФ. Наприклад, порівняльне дослідження спіраприлу та ісрадипіну на невеликій кількості пацієнтів показало, що спіраприл достовірно знижує протеїнурію та не впливає на швидкість клубочкової фільтрації (табл. 5). Навпаки, застосування ісрадипіну асоціювалося з достовірним підвищенням протеїнурії та з тенденцією до погіршення клубочкової фільтрації.

Таблиця 5
Лікування діабетичної інфропатії: порівняльні результати застосування спіраприлу та ісрадипіну після 6 місяців лікування

Комбіноване лікування зі спіраприлом.

Добре відомо, що комбіноване лікарське лікування необхідно більш ніж 50% пацієнтів із есенціальною гіпертонією (гіпертонічною хворобою). Переваги комбінованого лікування були доведені у дослідженні UKPD, у якому у тих пацієнтів, яким проводили суворе регулювання АТ, спостерігалося достовірне зниження на 24% пов'язаної з діабетом суми кінцевих точок порівняно з такими у пацієнтів, яким проводили менш суворе регулювання АТ (р.< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

Останнім часом все більшого поширення набувають комбінації інгібіторів АПФ та блокаторів кальцієвих каналів завдяки поєднанню їх антигіпертензивної дії та відсутності тривалих небажаних метаболічних ефектів.

Вивчали вплив лікування спіраприлом у поєднанні з блокатором кальцієвих каналів ізрадипіном на артеріальний тиск, лівошлуночкову гіпертрофію та функцію нирок. За даними амбулаторних вимірювань АТ в одному з цих досліджень ця комбінація призводила до найнижчих рівнів АТ, особливо систолічного АТ, який був значно нижчим, ніж при монотерапії кожним із цих препаратів. Середні (приблизні) досягнуті рівні артеріального тиску при комбінуванні спіраприлу з ісрадипіном склали при денних вимірах 132/88 мм рт. ст. та при нічних вимірах 130/80 мм рт. ст. Монотерапія кожним із цих препаратів не дозволила досягти рівня систолічного АТ нижче 140 мм рт. ст.

Висновок.

Пацієнти з поєднанням АГ і ЦД схильні до високого ризику серцево-судинних захворювань. Є докази, що антигіпертензивна терапія не тільки гальмує подальший розвиток пошкодження нирок, а й покращує результати завдяки зниженню серцево-судинної захворюваності та смертності. Це не настільки очевидно для інших захворювань нирок, але наявні дані узгоджуються з концепцією, що надійне регулювання артеріального тиску є центральною частиною лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ураженням нирок.

Перевагою спіраприлу є можливість прийому 1 раз на добу, а також те, що він не кумулюється у помітній мірі за наявності порушень функції нирок. З цієї причини препарат з подвійним механізмом елімінації переважний як засіб вибору, і для спіраприлу доведено відсутність суттєвої кумуляції препарату навіть у пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю.

Таким чином, спіраприл є препаратом першого ряду для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ураженням нирок, включаючи хворих з діабетичною нефропатією.

ЛІТЕРАТУРА
1. Lewis Е. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. for Collaborative Group. Наслідком angiotensin-converting-en-zyme є inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in typ 2 diabetes: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. та ін. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril у контролі з мілд-то-модернаті hypertension. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: фармакокінетичні властивості і різні взаємодії. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Pharmacoki-нетики з spirápril в ренал impairment. Ібід. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen Т., Christensen P., Feldt-Rasmusen Ст. Ібід. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Діяльність isradipine і spiriprila, як монотерапія і комбінована терапія на кровообігу, реаловий еоmodynam-ics, Natriuresis і urinaly kallikrein в hyper Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Спорідненість спірапріл, ісрадипіна, або комбінація в hypertensive пацієнтів з лівим ventricular hypertrophy. Діяльність на LVH регресії і архітекторної сприятливості. Ібід. 1998; 11: 640-648.

Catad_tema Цукровий діабет II типу - статті

Фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів та управління ризиком розвитку нефропатії при цукровому діабеті 2-го типу

Опубліковано у журналі:

В.В. Фомін
ГБОУ ВПО Перший Московський державний медичний університет ім. І.М. Сеченова МОЗсоцрозвитку РФ, 119992 Москва, ул. Трубецька, 8, стор. 2

Фіксовані Дози Combinations Antihypertensive Drugs And Management O Risk O Development Nephropathy In Type 2 Diabetes Mellitus

V.V. Fomin
I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moscow, Ukrainian

Значення зниження артеріального тиску (АТ) як одного з основних інструментів управління ризиком розвитку органних уражень при цукровому діабеті (ЦД) 2-го типу в даний час не підлягає сумніву, і в цілому з цього погляду як один з вирішальних доказів, як і раніше можуть розглядатися результати дослідження UKPDS. Незважаючи на те, що результати деяких контрольованих клінічних досліджень, опубліковані протягом останніх 5 років, стали підставою для чергової дискусії на тему про те, наскільки необхідне максимально можливе зниження АТ при ЦД 2-го типу і в цілому чи потрібні для пацієнтів цієї категорії особливі нормативи. цільового АТ, немає підстав вважати, що уникнути появи ознак органного ураження у них можна без допомоги антигіпертензивних препаратів. Очевидно, що в тактиці ведення хворого на ЦД 2-го типу найближчим часом не буде «революційних» змін, і основні позиції загальноприйнятих рекомендацій експертів залишаться незмінними.

Проблема діабетичної нефропатії стала самостійним об'єктом великих клінічних досліджень з низки обставин: по-перше, стали очевидними її епідемічна поширеність і лідируюча роль структурі причин термінальної стадії ниркової недостатності; по-друге, її ознаки, зокрема, мікроальбумінурія (МАУ) – порівняно ранній та потенційно усувний фактор – можуть розглядатися як один з найбільш надійних маркерів несприятливого довгострокового прогнозу; з практичних позицій можна говорити про те, що серед усіх хворих на ЦД 2-го типу ризик смерті максимальний, а очікувана тривалість життя мінімальна у тих, у кого вдається виявити ознаки ураження нирок. Слід підкреслити, що це твердження може бути з повною основою екстраполировано і на загальну популяцію: великі епідеміологічні дослідження та виконані на їх основі мета-аналізи чітко показали, що ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (ССО) максимальний за наявності ознак хронічної хвороби нирок (ХХН) ) - альбумінурії та/або зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації. Подібних пацієнтів дуже багато: названі ознаки ХХН вдається виявити у 5-15% представників загальної популяції залежно від етнічного та вікового складу обстежених. У свою чергу артеріальна гіпертензія (АГ) та ЦД 2-го типу, особливо в поєднанні, зберігають позиції лідерів серед детермінант ХХН у загальній популяції, у зв'язку з чим значення контрольованих клінічних досліджень, спрямованих на вдосконалення тактики її попередження у даної хворих категорії, велике.

Які результати контрольованих клінічних досліджень, у яких оцінювалася «ниркова» складова ефективності антигіпертензивних препаратів при ЦД 2-го типу, можна вважати такими, що не підлягають перегляду? Перш за все, результати тих досліджень, які продемонстрували здатність інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту - АПФ (наприклад, одне з найбільш ранніх - EUCLID ) і, трохи пізніше, блокаторів рецепторів ангіотензину II (добре відомі RENAAL, IDNT та ін) істотно зменшувати екскрецію альбуміну з сечею . Динаміка цього показника була достовірно пов'язана зі збільшенням ниркової виживання (НЕЗрозуміло!) та зниженням ризику подальшого погіршення функції нирок аж до термінальної стадії ниркової недостатності. З цієї точки зору особливо повчальними виявилися результати дослідження HOPE та його частини MICRO-HOPE , що продемонстрували, що застосування інгібітору АПФ у хворих на ЦД 2-го типу дозволяє зменшити альбумінурію та суттєво покращує нирковий прогноз (НЕЗрозуміло!), у тому числі у разі, якщо у них є й інші фактори ризику розвитку СЗГ, які одночасно є детермінантами ХХН, зокрема, за відсутності документованої АГ. Проте при поєднанні ЦД 2-го типу та АГ поєднане застосування блокатора ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та по можливості досягнення його максимальної дози розглядаються як стартові та абсолютно необхідні елементи тактики захисту нирок.

Очевидно, що антигіпертензивна терапія, що застосовується у хворих на ЦД 2-го типу і включає інгібітор АПФ або блокатор рецепторів ангіотензину II, повинна припускати можливість їх комбінації. З патогенетичних позицій на роль однієї з найвиправданіших може претендувати комбінація інгібітору АПФ з недігідропіридиновим антагоністом кальцію. У дослідженні BENEDICT показано здатність даної комбінації антигіпертензивних препаратів гальмувати прогресування ранніх стадій діабетичної нефропатії. Безумовно, комбінація інгібітора АПФ (слід підкреслити, що блокатори рецепторів ангіотензину II в подібному поєднанні не вивчалися) з недигідропіридиновим антагоністом кальцію заслуговує на широке застосування у хворих на ЦД 2-го типу, однак вона не може претендувати на роль єдино можливої хоча б тому, недигідропіридиновий антагоніст кальцію (верапаміл або дилтіазем) може бути використаний не завжди. Так, суттєвим обмеженням може стати наявність хронічної серцевої недостатності та/або порушень внутрішньосерцевої провідності.

Питання пріоритетної комбінації антигіпертензивних препаратів з точки зору поліпшення ниркового прогнозу при ЦД 2-го типу тривало залишалося одним з найгостріших, і відповідь на нього багато в чому була отримана завдяки дослідженню ADVANCE. У цьому дослідженні завдяки застосуванню комбінованого препарату периндоприлу з індапамідом ризик усіх варіантів діабетичного ураження нирок знизився на 21% (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Особливо повчальними виявилися результати спеціально проведеного аналізу даних дослідження ADVANCE з погляду впливу досягнутої внаслідок лікування динаміки АТ на ознаки діабетичної нефропатії. У момент початку дослідження АТ у включених хворих становило в середньому 145/81 мм рт.ст., у 20% їх початково не перевищувало 130/80 мм рт.ст. У ході лікування в групі, яка отримувала комбінований препарат периндоприлу з індапамідом, було досягнуто АТ 134,7/74,8 мм рт.ст., у групі плацебо – 140,3/77,0 мм рт.ст. (p<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Антиальбумінуричний ефект комбінації периндоприлу з індапамідом зберігався незалежно від вихідного рівня систолічного АТ (САТ), у тому числі у групі пацієнтів, у яких воно становило менше 120 мм рт.ст. Цей ефект зберігався у всіх групах хворих, розділених залежно від вихідного рівня САТ (наприклад, менше 130/80 мм рт.ст., менше і більше 140/90 мм рт.ст.). Проте ризик розвитку результатів, що відносяться до комбінованого показника функції нирок, достовірно зменшувався у групах з мінімальним досягнутим САТ, виявившись найнижчим у хворих, у яких середнє САД до кінця лікування становило 106 мм рт.ст. Аналогічна закономірність була отримана і при аналізі залежності взаємозв'язку між нирковим ризиком та діастолічним АТ (ДАД).

Аналізи результатів дослідження ADVANCE з погляду впливу досягнутої динаміки АТ на ризик прогресування діабетичної нефропатії дуже повчальні і дозволяють зробити низку важливих у практичному відношенні висновків. Насамперед, очевидно, що комбінація периндоприлу з індапамідом позитивно впливає на нирковий прогноз незалежно від вихідного рівня АТ, а це дозволяє обговорювати розширення групи хворих на ЦД 2-го типу, у яких її застосування можна вважати показаним, у бік осіб з нормальним АТ. Проте зіставлення динаміки АТ з ризиком наростання альбумінурії та погіршення фільтраційної функції нирок свідчить про те, що при ЦД 2-го типу все ж таки необхідно прагнути максимально можливого зниження АТ, що, у свою чергу, вказує на доцільність використання комбінованого препарату периндоприлу з індапамідом у максимальних дозах. На користь доцільності досягнення максимального дозового рівня цієї комбінації свідчить, зокрема, досвід об'єднаного аналізу даних досліджень PIXCEL і PREMIER . Поряд із найбільшим зниженням САД та ДАТ, досягнутим при застосуванні максимальної дози периндоприлу та індапаміду, завдяки використанню цієї комбінації вдалося досягти найвиразнішого зниження індексу маси міокарда лівого шлуночка. У дослідженні PREMIER комбінація периндоприлу з індапамідом у максимальній дозі зумовлювала найбільше зниження рівня альбуміну/креатиніну (необхідно відзначити, що цього не вдалося досягти у групі хворих, які отримували 40 мг еналаприлу). Отже, можна стверджувати, що комбінація периндоприлу з індапамідом з точки зору нефропротекції при ЦД 2-го типу має суттєві переваги перед монотерапією інгібітором АПФ у максимальній дозі, тим більше, що вона часто не добре переноситься пацієнтами.

Тактика збільшення доз до максимальних при використанні комбінованого препарату інгібітора АПФ з тіазидоподібним діуретиком визнана раціональною. Прикладом служать британські рекомендації з ведення АГ, які, як відомо, відрізняються одним з найбільш жорстких підходів до аналізу доказової бази, що обґрунтовує застосування тієї чи іншої тактики антигіпертензивної терапії. Комбінація периндоприлу з індапамідом у максимальній (10 мг/2,5 мг) дозі, в даний час доступна у фіксованій (Ноліпрел А Бі-Форте) формі, була об'єктом вивчення в ряді контрольованих досліджень. У дослідження FALCO-FORTE було включено 2237 пацієнтів з АТ >140/90 мм рт.ст. або з АТ >130/85 мм рт.ст. та 3 факторами ризику та більше, яким був призначений комбінований препарат периндоприлу з індапамідом у дозі 2,5 мг/0,625 мг на добу (ноліпрел А) або 5 мг/2,5 УТОЧНИТИ!! мг на добу (ноліпрел А форте); протягом 3 місяців лікування допускалося збільшення дози до 10 мг/2,5 мг на добу (Ноліпрел А Бі-форте). З включених у дослідження FALCO-FORTE 69% пацієнтів раніше отримували інші антигіпертензивні препарати, які виявилися неефективними, 4,6% не переносили попередні терапевтичні схеми, а 26,8% АГ була виявлена вперше. У 52,6% включених хворих виявили АГ, що належала до категорії високого або дуже високого ризику розвитку СЗГ (так, у 24,3% було 2, а у 21,9% - 3 супутні фактори ризику розвитку СЗГ). Через 3 місяці лікування середній АТ становив 132,3±10,6/81,3±6,3 мм рт.ст., порівняно з вихідним рівнем його відмінність виявилася високо достовірною. У 81,7% пацієнтів було досягнуто цільового артеріального тиску. Динаміка артеріального тиску була чіткою і вираженість її не залежала від наявності ЦД (19,2% хворих), метаболічного синдрому (32,7% хворих), а також гіпертрофії лівого шлуночка (31,6% хворих). Ступінь зниження артеріального тиску наростала в міру збільшення дози препаратів: так, у отримували периндоприл/індапамід у дозі 2,5 мг/0,625 мг на добу (ноліпрел А) САД знизився в середньому на 21,5±11,5 мм рт.ст., а у тих, хто отримував периндоприл/індапамід у дозі 10 мг/2,5 мг на добу (Ноліпрел А Бі-форте) - на 29,7±14,5 мм рт.ст. Антигіпертензивна терапія за допомогою комбінованого препарату периндоприлу з індапамідом дозволила досягти також чіткого покращення якості життя хворих. Таким чином, результати дослідження FALCO-FORTE дозволяють зробити висновок про те, що комбінація периндоприлу з індапамідом високоефективна у зниженні АТ у хворих на АГ високого ризику, зокрема, асоційованої з ЦД, але найбільшої ефективності вдається досягти у випадку, коли ці препарати використовуються у максимальних дозах. Отже, саме від комбінації периндоприлу з індапамідом у максимальних дозах очікується найбільш виражена органопротективна, у тому числі нефропротективна, дія.

В даний час вже можна констатувати, що комбінований препарат периндоприлу та індапаміду з їх фіксованими максимальними дозами має нефропротективну дію при ЦД 2-го типу. На користь цього, зокрема, свідчать результати виконаного в Україні дослідження «ВЕКТОР ЖИТТЯ», що включало 2747 пацієнтів із погано контрольованою АГ та ЦД 2-го типу. Всім пацієнтам призначався комбінований препарат із фіксованою дозою периндоприлу та індапаміду 10 мг/2,5 мг на добу (Ноліпрел А Бі-форте), тривалість лікування становила 60 діб. Середній вік включених до дослідження ВЕКТОР ЖИТТЯ пацієнтів становив близько 60 років, більш ніж у 50% з них тривалість ЦД перевищувала 5 років, усі отримували цукрознижувальну терапію (більше 80% – пероральні препарати, менше 15% – інсуліни, у тому числі у поєднанні з пероральними цукрознижувальними препаратами). Вихідно рівні АТ були дуже високими (174,4±0,3/62,0±0,3 мм рт.ст.) з тенденцією до переважання ізольованої систолічної АГ, яка відрізняється дуже високим ризиком розвитку ускладнень, у тому числі ураження нирок, навіть у відсутності ЦД 2-го типу. При первинному обстеженні було відзначено наявність яскраво вираженої залежності між зростанням АТ та збільшенням маси тіла, а також тривалості ЦД, при збільшенні віку констатовано чітке збільшення САТ у разі зниження ДАТ. Більшість хворих початково отримували монотерапію інгібітором АПФ, близько 10% – антагоністом кальцію, майже 8% – p-адреноблокаторами, близько 3% – діуретиками. Монотерапія, як і комбінована терапія, у пацієнтів, включених у дослідження ВЕКТОР ЖИТТЯ, не забезпечувала необхідного контролю артеріального тиску.

Виразну динаміку АТ було досягнуто завдяки терапії комбінованим препаратом периндоприлу з індапамідом у максимальній дозі (10 мг/2,5 мг на добу) вже на 14-й день лікування: САТ знизився в середньому на 26,4 мм рт.ст., ДАТ - на 119 мм рт.ст. Через 60 діб прийому препарату САД знизилося на 39,5 мм рт.ст., ДАТ – на 18,2 мм рт.ст. Таким чином, до завершення дослідження загалом по групі було констатовано нормалізацію АТ (134,9±0,8/82,4±0,1 мм рт.ст.). У 6% до кінця дослідження АТ зберігалося в межах<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Стратегія нефропротекції при ЦД 2-го типу, очевидно, удосконалюватиметься і надалі. Разом з тим, не викликає сумніву, що стратегія антигіпертензивної терапії, заснована на застосуванні комбінації інгібітору АПФ з тіазидоподібним діуретиком, збереже в цьому відношенні пріоритетні позиції. В даний час цілком можливе досягнення максимального ефекту від застосування цього комбінованого препарату завдяки комбінації периндоприлу та індапаміду у максимальних фіксованих дозах. Застосування цієї комбінації обґрунтовано у всіх ситуаціях, коли є ознаки діабетичного ураження нирок та/або ризик їх появи значний, у тому числі коли інші фіксовані повнодозові комбінації антигіпертензивних препаратів виявились недостатньо ефективними.

Відомості про авторів:
ГБОУ ВПО Перший Московський державний медичний університет ім. І.М. Сєченова, Москва
Фомін В.В. – д.м.н., проф. кафедри терапії та профхвороб медико-профілактичного факультету, декан лікувального факультету.

ЛІТЕРАТУРА

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in typ 2 diabetes: UKPDS 28. Br Med J 1998;317:703-713.
2. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1575-1585.
3. Комітет експертів РМОАГ/ВНОК. Діагностика та лікування артеріальної гіпертензії. (Рекомендації Російського медичного товариства з артеріальної гіпертонії та Всеросійського наукового товариства кардіологів). Системні гіпертензії 2010; 3:5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. та ін. Chronic kidney disease prevalence of premature cardiovascular disease and relationship to shortterm mortality. Am Heart J 2008; 156: 277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. та ін. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: A collaborative meta-analysis. Lancet 2010; 375: 2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. та ін. Метаболічний syndrome and chronic kidney disease в US Adults. Ann Intern Med 2004; 140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Association між microalbuminuria і metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003; 16:952-958.
8. Platinga L.C., Crews DC, Coresh J. et al. Prevalence of chronic kidney disease в US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:673-682.
9. EUCLID Study Group. Доступно placebo-контрольований тріаль лісінопрілу в normotensive пацієнтів з normotensive diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997; 347: 1787-1792.
10. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Ефекти лосартану на ренал і cardiovascular outcomes в пацієнтів з типом 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. та ін. Renoprotective ефект angiotensin-реceptor antagonist irbesartan в пацієнтів з непропати дає до типу 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.
12. HOPE Study Group. Діяльність ramipril на cardiovascular і microvascular outcomes в людей з diabetes mellitus: Результати HOPE Study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000; 355: 253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. та ін. Preventing microalbuminuria в type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2004; 351: 1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. та ін. Діяльність fixed combination perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (The ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-840.
15. Heerspink HJ, Ninomiya T., Perkovic V. et al. Ефекти fixed combination perindopril and indapamide in patients with typ 2 diabetes and chronic kidney disease. Eur Heart J 2010; 31: 2888-2896.
16. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. on behalf of the ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events в type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009; 20:883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Evaluation of high dose of perindopril/indapamide fixed combination in reducing pressure blood and improving end-organ protection in hypertensive patients. Curr Med Res Opin 2005; 29 2271-2280.
18. National Clinical Guidelines Centre. Hypertension. Clinical management of primary hypertension in adults. Національний Institute for Health and Clinical Excellence. 2011 року.
19. Pella D. Ефективність і достовірність гіпертензивних пацієнтів з fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg. Results of the FALCO FORTE programme. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011; 18:107-113.
20. Свищенко Є.П., Яринкіна Є.А. Ефективність антигіпертензивної терапії фіксованою комбінацією периндоприлу 10 мг та індапаміду 2,5 мг у відкритому багатоцентровому дослідженні ВЕКТОР ЖИТТЯ у хворих з погано контрольованою артеріальною гіпертензією на тлі цукрового діабету 2-го типу. proCardio 2011; 8:1-8.