Науково-технічний семінар "Re-188 та радіофармацевтичні препарати на його основі. Перспективи розвитку та застосування" пройшов 21 червня 2018 року на базі ДНЦ РФ – ФЕІ.
На полях заходу на запитання кореспондентів електронного видання сайт відповів начальник лабораторії ДНЦ РФ – ФЕІ Дмитро СТЕПЧЕНКОВ.
ПРОДОВЖЕННЯ ПІСЛЯ ФОТО
Дмитро Степченков, фото Сергій Стожилов
Дмитре Володимировичу, будь ласка, кілька слів про семінар.
Семінар присвячений генераторам ренію-188, радіоактивного ізотопу, що використовується в ядерній медицині для проведення терапевтичних процедур. На його основі виготовляються остеотропні препарати, тобто препарати, здатні засвоюватись у кістках.
У світі для лікування кісткових метастаз використовуються різні радіофармпрепарати, у тому числі на основі хлориду стронцію-89 або самарію-153. Але вони мають свої недоліки.
Так, у Самарія-153 відносно короткий період напіврозпаду, близько 46 годин. Транспортувати його від виробника до медичного закладу можна лише у випадках, коли доставка займає невеликий час. А препарати на основі стронцію в нашій країні теж не набули широкого поширення.
Генератори ренію зручні у транспортуванні на будь-які відстані. Це відносно невеликі вироби. Вага власне генератора становить приблизно 15 кг, а вага контейнера з повністю укомплектованим набором – приблизно 20 кг. Отримують реній-188 із генератора безпосередньо в медичній установі.
За якою реакцією в генераторі виходить реній-188?
Матерінський ізотоп – вольфрам-188. Він зазнає бета-розпаду з періодом 69,4 діб, в результаті якого виходить реній-188, а він у свою чергу зазнає бета-розпаду з утворенням стабільного осмію-188.
Важлива перевага ренію-188 з погляду ядерної медицини полягає в тому, що його бета-розпад супроводжується гамма-лінією. Бета-випромінювання дає терапевтичний ефект, а гамма-складова дозволяє отримати розподіл введеного радіофармпрепарату організмом, тобто забезпечує візуалізацію.
Де робиться вольфрам-188?
Вольфрам-188 напрацьовується у високопотокових реакторах. У світі є два найбільші виробники цього ізотопу - реактор HFIR в Окриджській національній лабораторії (США) та димітровградський НДІАР, де він виробляється в нейтронній пастці реактора РМ.
Наскільки ми знаємо, на HFIR зараз вольфрам-188 практично не виробляється, а ось на російському реакторі роботи з його отримання тривають.
Чи можливо використовувати для напрацювання вольфраму-188 реактори з менш високими потоками, ніж HFIR або СМ?
Все впирається у фізику та економіку. У зв'язку з тим, що напрацювання вольфраму-188 відбувається шляхом опромінення вольфраму-186 через проміжну стадію утворення відносно ізотопу, що короткоживе, вольфрам-187, то на реакторі з тепловим спектром нейтронів не вдасться отримати значну кількість вольфраму-188. Крім того, він міститиме домішку вольфраму-187.
На високопоточних реакторах з погляду напрацювання вольфраму-188 ми досягаємо оптимальної тривалості кампанії опромінення з максимальним виходом продукту.
Перші роботи з медичного застосування ренію-188 в нашій країні велися в 80-ті роки Інститутом біофізики МОЗ СРСР (нині - ФДБУ ГНЦ ФМБЦ ім. А.І.Бурназяна ФМБА Росії).
Вони збіглися за часом з тривалим зупиненням реактора СМ-2, тому опромінення вольфрамових мішеней проводили на реакторі ІЯФ АН Узбекистану із щільністю потоку менше 10 14 н/см 2 /c. - Прим. сайт.
Які завдання з ренію-188 виконує ФЕІ?
Наш інститут здійснює переробку материнської сировини (сполуки вольфраму-188), що отримується у АТ "ГНЦ НДІАР". Ми робимо з нього активну фармацевтичну субстанцію, яка потім застосовується у генераторах ренію-188.
Суїциди ракових хворих бувають найчастіше від непереборного болю, коли доступні знеболювальні препарати, крім нарковмісних, не допомагають. Втім, виявляється, є альтернативний засіб – радіонуклідна терапія.
У Росії офіційно зареєстровано 2,3 млн. онкологічних хворих. У рік фіксується щонайменше 200 тис. випадків новоствореного діагнозу " рак " . І більш ніж у 60% пацієнтів це вже третя або четверта стадія, що супроводжується сильними болями.
Таргетна діагностика
Стандартна схема глушення болю при ракових метастазах – це різні препарати із знеболюючим ефектом. Спочатку щось із групи нестероїдних протизапальних засобів, потім серйозніше, а зрештою пацієнт виходить на нарковмісні препарати.
Невже немає інших методів? Є, лише широкому загалу вони мало відомі. Тим часом радіонуклідна терапія розвивається у світі дуже інтенсивно, зокрема в Росії. ЗАТ "Фарм-Синтез" завершує клінічні дослідження оригінального радіофармацевтичного препарату для терапії метастазів у скелеті. Одна ін'єкція – і у більшості пацієнтів відбувається суттєве зменшення болю на період до шести місяців. Хтось зовсім відмовляється від анальгетиків, хтось значно знижує дози, а у багатьох випадках спостерігається навіть регресія метастазів, тобто покращується якість та збільшується тривалість життя.
Довгі роки в радіонуклідній терапії метастазів у скелеті застосовувалися ізотопи стронцій-89 та самарій-153, які, крім пухлини, негативно впливали на весь організм.
Але зараз йдеться про препарат нового покоління. Ізотоп, на основі якого він створений, має малу токсичність, а носій, що доставляє його в організм, йде точно до мети - пухлини. Ціль по-англійськи "target", тому такі націлені препарати називають таргетними.
Раніше лікарі і подумати не могли про те, що можна досягти високоспецифічного накопичення терапевтичного радіофармацевтичного препарату саме в пухлини, впливати безпосередньо на неї, мінімально опромінюючи інші органи. здорові органи і тканини оберігаються від нього, - пояснює Лев Волознєв, керівник відділу радіофармацевтичних препаратів ЗАТ "Фарм-синтез". Там носій — золедронова кислота, а ізотоп — технецій-99м. Променеве навантаження на організм, яке отримує людина за такого методу, цілком порівнянне з опроміненням, яке людина отримує, здійснивши трансатлантичний переліт літаком".
Діагностика проводиться в гамма-камерах, які реєструють випромінювання ізотопу (що відображається на екрані монітора як свічення) та формують томографічні знімки. Оскільки препарат накопичується саме в метастазі, то є свічення в скелеті, значить, є метастаз.
Ідеальна пара
"Потім ми задалися питанням: а чи не навісити на золедронову кислоту якийсь серйозніший, бета-випромінюючий ізотоп, щоб справляв терапевтичний ефект? - продовжує Лев Волозньов. - Звичайно, променеве навантаження зросте. Але найголовніше, щоб поглинена доза максимально залишалася в метастазі. Цього ми й досягли з комплексом золедронової кислоти та ренієм-188".
Реній-188 - один із найпотужніших бета-випромінюючих радіонуклідів. Потік бета-частинок інтенсивно впливає на пухлинну тканину, патологічні клітини, що руйнують кістку, клітини, що стимулюють патологічне кісткоутворення, а також нервові закінчення. Короткий період напіврозпаду ізотопу (17 годин) дозволяє швидко досягти клінічного ефекту, а кістковий мозок при цьому не встигає постраждати. У результаті, за словами розробників, вийшла "ідеальна пара": золедронова кислота, мічена технецієм-99м, - діагностика, золедронова кислота з ренієм-188 - терапія. Наступного року "Фарм-синтез" розраховує свій новий препарат для терапії метастазів у кістяку вже вивести на ринок.
Стратегія "ідеальної пари" лежить в основі сучасного напряму медицини - тераностики ("theranostics", англ., від "therapy" - "лікування", "diagnostics" - "діагностика"), тобто створення препаратів для діагностики та терапії захворювань на основі однієї молекулярної платформи. Якщо золедронова кислота з технецієм-99м накопичилася в метастазі і зареєструвала поширення пухлини, то слід призначити золедронову кислоту з ренієм-188, яка матиме терапевтичний ефект.
У галузі діагностики та терапії нейроендокринних пухлин у "Фарм-синтезу" теж є власні розробки. Стратегія та ж: носій - пептидна молекула, яка зв'язується з рецепторами на поверхні пухлини, а на неї навішуються різні ізотопи. Індій-111 – для однофотонно-емісійної томографії, галій-68 – для позитронно-емісійної томографії, а лютецій-177 – для радіонуклідної терапії.
"Виявлення хвороби на ранніх стадіях - важливе завдання, - пояснює Лев Волознєв. - Власне, тому основний вектор застосування радіофармпрепаратів йде в область діагностичних напрямків. Ми ж намагаємося це трохи змінити і крім препаратів для діагностики пухлин методами однофотонно-емісійної та позитронно-емісійної томографії". створюємо такі, що діагностують і слідом лікують".
"Унікальність і перспективність ізотопування ренію-188 стала однією з причин організації восени поточного року першого Міжнародного конгресу з ренію-188 (1WCRe, м. Коїмбаторе, Індія), - доповнює Лев Волозньов. - Звичайно, ми виступимо там з доповідями. Тобто нам вдалося бути на рівні світових розробок у цьому напрямі - нас знають, нас запрошують".
На провідній міжнародній конференції International Conference on Radiopharmaceutical Therapy (ICRT-2013) у Манілі (Філіппіни) у 2013 році доповідь дослідників ЗАТ "Фарм-синтез" (Тетяни Кочетової, д.м.н. Сергія Ширяєва під керівництвом д.м.н. Валерія Крилова) на тему клінічних досліджень золедронової кислоти з ренієм-188 визнано кращою науковою роботою. Цього року нові дані з розробки були представлені на міжнародній конференції з радіонуклідної терапії ICRT-2015 4 травня в Інсбруку (Австрія).
Витрати при двох видах терапії метастатичного ураження кістяка (на пацієнта)
За даними ЗАТ "Фарм-Синтез".
Технологія полегшення
Розробити оригінальний препарат — справа досить затратна, на відміну від випуску дженериків — копій вже створених кимось ліків, чим багато хто і сьогодні займається. До того ж, такі розробки відносяться до венчурних: якщо 5% з них досягає результату, це вважається високою ефективністю. За словами Лева Волознєва, фармацевтичні компанії витрачають на наукові розробки 10-20% і більше обсягу виручених коштів.
У нинішній економічній ситуації вітчизняний розробник має додаткові проблеми — занадто висока частка імпортної складової у вигляді обладнання, витратних матеріалів і не тільки цього. Деякі види досліджень доводиться замовляти за кордоном, тому що наші наукові лабораторії з тих чи інших причин не можуть виконати їх.
"Нас запрошують до Держдуми, Мінпромторгу, уряду РФ, де спільно намагаємося знайти рішення, - зазначає голова ради директорів ЗАТ "Фарм-синтез" Ганна Назаренко. - Але треба розуміти, що результати отримаємо не завтра. Це досить серйозні та довгострокові програми. І ми сподіваємося, що завдяки їм у Росії буде створено потужну, адекватну сучасну систему надання лікувально-діагностичної допомоги”. Щоправда, щоб збудувати таку систему, як кажуть фахівці, створити препарат мало. Дуже багато залежить від наявності фахівців у галузі ядерної медицини та оснащення клінік серйозним технологічним обладнанням.
За експертними даними, радіонуклідної діагностики нейроендокринних пухлин потребують до 3 тис. осіб щорічно, а пройшли необхідні дослідження минулого року близько 100. Усі — у Російському онкологічному науковому центрі ім. Н. Н. Блохіна: більше ніде. Радіонуклідна терапія метастатичного ураження кістяка щорічно необхідна 14 тис. пацієнтів, а отримують її трохи більше 300.
Інноваційні продукти ЗАТ "Фарм-синтез", які зараз проходять різні етапи клінічних досліджень, можуть змінити ситуацію. Фактично клініки отримуватимуть не просто ліки, а технологію. Так, препарат для лікування метастазів у скелеті синтезується прямо у відділенні радіонуклідної терапії та використовується в амбулаторному режимі, без застосування "гарячих" палат. Реній-188 отримують з генератора розміром із дволітрову банку, досить простого та зручного у використанні. Ізотоп можна одержувати кожні три дні з терміном експлуатації генератора до трьох місяців. Таким чином, один генератор дозволить 70 пацієнтам півроку жити без болю.
Питання тепер в іншому: чи зможуть звичайні клініки встановити необхідне обладнання? На нього поки що, на жаль, відповіді немає. Так само, як і на інше питання — про окреме фінансування радіонуклідної терапії метастатичного ураження кістяка та взагалі ядерної медицини. Тим більше зараз, коли фінансові обов'язки держава передала страховикам. У будь-якому разі, на думку голови комітету з охорони здоров'я Державної думи Росії Сергія Калашнікова, національна онкологічна програма має бути ширшою, ніж просто вирішення питань оснащення клінік новою апаратурою та забезпечення ліками пацієнтів.
Ганна Підпальна
Томографічні знімки пацієнта після введення золедронової кислоти, міченої ренією-188, зроблені в ході клінічних досліджень МРНЦ ім. Ф.І. Циба. Вогнища, що світяться, — метастази, в яких накопичується радіофармацевтичний препарат.
2
1 Завод «Медрадіопрепарат» – філія ФГУП «Федеральний центр з проектування та розвитку об'єктів ядерної медицини» ФМБА Росії, Москва
2 МРНЦ ім. А.Ф. Циба – філія ФДБУ «НМІЦ радіології» МОЗ Росії, Обнінськ
3 ГБУ РВ «Обласна клінічна лікарня №2», Ростов-на-Дону
Одним з ефективних методів лікування запальних захворювань суглобів є радіосиновектомія (радіосіновіортез). Метод заснований на внутрішньосуглобовому введенні радіофармпрепаратів (РФП), що містять бета-випромінюючі ізотопи. При локальному введенні РФП суглоб відбувається вплив на синовіальну оболонку суглоба, що веде до формування її поверхневого фіброзу і придушення запалення. Залежно від розмірів ураженого суглоба застосовуються РФП, що відрізняються потужністю випромінювання ізотопу, що входить до його складу. У світовій практиці накопичено багатий досвід застосування препаратів для радіосиновектомії починаючи з 1923 р. Поданий огляд літератури підтверджує ефективність та безпеку цього методу. Позитивна відповідь при ревматоїдному артриті може досягати 85%. При гемофілічній артропатії він буває ще вищим. Загальне променеве навантаження не становить небезпеки для здорових органів та тканин. У Росії ведуться розробки інноваційних препаратів для радіосиновектомії на основі ренію-188, одного з найперспективніших медичних ізотопів.
Ключові слова:радіосиновектомія, радіосиновіортез, синовіт, ревматоїдний артрит, реній-188.
Для цитування:Звєрєв А.В., Крилов В.В., Ханов А.Г., Кочетова Т.Ю. Радіосиновектомія - метод лікування запальних захворювань суглобів за допомогою ізотопів // РМЗ. Медичний огляд. 2017. №1. С. 36-41
Radiosynovectomy - методом inflammatory joints diseases treatment with use of isotopes
Zverev A.V. 1, Krylov V.V. 2, Khanov A.G. 3, Кочетова Т.Ю. 2
1 «Медрадіопідготовка» factory - branch of «Federal center for design and development of nuclear medicine facilities» Federal Medical and Biological Agency of Russia, Moscow
2 Медичний радіологічний медичний центр наміщений після A. Tsyb - література «Національний медичний медичний аналіз радіологічного центру», Obninsk
3 Regional Clinical Hospital No. 2, Rostov-on-Don
Radiosynovectomy є одним з ефективних методів зміни inflammatory joints diseases. Метод є основою на внутрішньо-articular introduction radiopharmaceuticals (RFAs), що містить beta-emitting isotopes. Коли RFA є локально введений в спільний, він впливає на синоніум joint, який веде до формування її superficial fibrosis and suppression of inflammation. Вибір особливих RFA з певним випромінюванням Power isotope, який є частиною його композиції, depends on size of tender joint. У великій світовій практиці практики в використанні радіофармацевтичних agents haven be accumulated since 1923. Thedd literature review confirms the effectiveness and safety of this method. A positive response в rheumatoid arthritis може досягти 85%. Це може бути навіть higher в hemophilic arthropathy. У повній радіації load не може становити ризик до здорових органів і tissues. Російські дослідники є розробкою інноваційних функцій для радіосиновектомії, заснованої на Ренію-188 як один з найбільших медичних ізотопів.
Key words: radiosynovectomy, radiosynoviorthosis, synovitis, rheumatoid arthritis, renium-188.
For citation:Зверев А.В., Крилов В.В., Ханов А.Г., Кочетова Т.Ю. Radiosynovectomy - метод методу inflammatory joints diseases treatment with use of isotopes // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. № 1. P. 36-41.
Стаття присвячена можливостям методу лікування запальних захворювань суглобів за допомогою ізотопів – радіосиновектомії. Метод заснований на внутрішньосуглобовому введенні радіофармпрепаратів, що містять бета-випромінюючі ізотопи.
Радіосиновектомія або радіосиновіортез (РСО) – метод з доведеною ефективністю для місцевого лікування хронічних запальних захворювань суглобів. При локальному введенні радіоактивної речовини суглоб відбувається вплив на синовіальну оболонку суглоба, що веде до формування її поверхневого фіброзу і стійкого придушення запалення. Метод є альтернативою хірургічної синовектомії та призначений для місцевого лікування практично всіх видів хронічних синовітів, за винятком інфекційного. Показаннями для РСО є різні синовіти: при ревматоїдному артриті (РА), серонегативних артритах, гемофілічній артропатії, рецидивуючих внутрішньосуглобових випотах після внутрішньосуглобових втручань, пігментному віллонодулярному синовіті, остеоартрозі, після суглобового протез.
Термін «радіосиновіортез» був запропонований Delbarre et al. і означає відновлення (ортез) синовіальної оболонки за допомогою радіонуклідів. Введені в уражений запаленням суглоб у вигляді колоїдів або мікросфер радіофармпрепарати (РФП) розподіляються по поверхні синовіальної оболонки, захоплюються макрофагами та викликають поверхневий фіброз синовії, що веде до придушення запалення. Це дає ефект, який можна порівняти з ефектом хірургічної синовектомії, проте власне ектомії, тобто видалення тканини при цьому не відбувається. В англо-американській літературі використовується термін «радіосиновектомія» або «радіаційна синовектомія», а в німецькій – «радіосиновіортез».
Перші згадки у літературі про вплив радіоактивних елементів на тканини суглобів відносяться до 1923 р. і належать C. Ishido. Його робота називалася «Про дію радіоактивного торію на суглоби» і була присвячена вивченню впливу на суглоби лабораторних тварин ізотопторію (228 Th). Це була «епоха радію», коли радіоактивні елементи використовувалися в зовсім несподіваних сферах. Промислово вироблялися мило та шампуні з радієм, губні помади, пудри та навіть шоколад. Презервативи, оброблені радієм, вважалися засобом особливої сили, що запобігає захворюванням, переданим статевим шляхом, а «радієва вода» була «еліксиром життєвої енергії». Вона коштувала дуже дорого, але багаті люди тоді могли дозволити собі вживати її, зокрема при хворобах суглобів. Пізніше, в 1952 р., К. Fellinger і J. Schmid вперше застосували внутрішньосуглобове введення ізотопів як засіб локальної терапії у пацієнтів, які страждають на ревматичні захворювання.
У 1960-х роках. для РСО використовувалися ізотопи золота (198 Au), що випускають не тільки бета-частинки, але і володіють потужним гамма-випромінюванням. Їх застосування було пов'язане з високим ризиком опромінення персоналу та вимагало ізоляції пацієнтів у спеціальних палатах.
З 1990-х років. у Німеччині було розпочато широке використання РСО, у т. ч. і в амбулаторному режимі, оскільки при внутрішньосуглобових введеннях бета-випромінюючих препаратів небезпека опромінення оточуючих людей з перевищенням дози 1,5 мЗв за календарний рік на відстані 1 м є практично нереальною. Іншими словами, РСО з використанням бета-випромінювачів не викликає радіаційної небезпеки ні для людей, ні для довкілля. Радіонуклід проникає у тканини суглоба на кілька міліметрів та практично не виводиться з організму. Таким чином, основою для госпіталізації пацієнтів можуть бути медичні показання, а не вимоги радіаційної безпеки. Нині у Німеччині приблизно 63 тис. суглобів на рік піддаються РСО. Це число перевищує кількість процедур радіойодтерапії при захворюваннях щитовидної залози.
У Росії її метод успішно застосовувався до 1990-х гг. Причому навіть найстаріший препарат – радіоколоїд на основі золота (198 Au) показував хорошу результативність. Однак, на жаль, на сьогоднішній день цей метод у нашій країні недоступний, і пацієнти змушені проходити лікування за кордоном.
Показання та протипоказання до РСО
Метод РСО показаний для місцевого лікування багатьох видів хронічних синовітів. Показання для РСО з кожним роком доповнюються та вдосконалюються. З урахуванням німецьких методичних рекомендацій та рекомендацій Європейської асоціації ядерної медицини РСО застосовуються для локальної терапії синовітів при таких захворюваннях, як:РА;
серонегативні спондилоартропатії (тобто реактивний артрит, псоріатичний артрит);
гемартроз при гемофілії;
рецидивуючий внутрішньосуглобовий випіт (після артроскопії);
пігментний віллонодулярний синовіт;
остеоартроз (ОА);
недиференційовані артрити, що супроводжуються синовітами та суглобовими випотами;
після суглобового протезування: стійкі випоти, так звана «поліетиленова хвороба» (термін, що з'явився за кордоном, що означає появу стійкого запалення після ендопротезування суглоба з поліетиленового матеріалу).
До протипоказань відносяться:
інфекційний артрит;
дитячий вік;
вагітність;
лактація.
Залежно від розмірів суглобів рекомендуються різні РФП, засновані на радіонуклідах з різною енергією бета-часток та різною довжиною їхнього пробігу в тканинах організму.
Для надання коректної медичної допомоги потрібна тісна співпраця фахівців ядерної медицини з ревматологами та ортопедами. Найчастіше РСО рекомендують застосовувати у тих випадках, коли методи консервативної терапії вичерпані, та внутрішньосуглобове введення кортикостероїдів також не дає необхідних результатів.
Огляд існуючих та розроблюваних РФП
Одне з перших повідомлень про застосування ізотопів для терапії було опубліковано в 1952 (Fellinger K., Schmid J.). Механізм дії полягає в наступному. Зв'язуючись з недифундуючим колоїдом розміром 1-20 мікрон, радіоізотоп залишається в синовіальній рідині, а потім фагоцитується макрофагами синовіальної оболонки, надаючи локальну променеву дію. Опромінення клітин-мішеней синовіальної оболонки спочатку зупиняє запальну відповідь і згодом призводить до регресу синовіальної проліферації з подальшим формуванням поверхневого фіброзу синовії. В результаті це призводить до стійкого пригнічення запалення в суглобі, значного зниження артралгій, поліпшення функції суглоба.РФП для РСО складаються з нерозчинних колоїдів, мічених β-випромінюючими радіоізотопами, або мікросфер (макроагрегатів), що містять ізотопи. Завдяки правильному підбору РФП можна уникнути необгрунтованого променевого навантаження на сусідні тканини. Колоїдний розчин ітрію-90 (90 Y) із середньою довжиною пробігу β-частинок у м'яких тканинах 2,8 мм застосовується для терапії великих суглобів (наприклад, колінних). Колоїдний розчин ренію-186 (186 Re) з довжиною пробігу β-частинок, що дорівнює 1,0 мм, використовується для лікування середніх суглобів (наприклад, ліктьових). А колоїдний розчин ербію-169 (169 Er) із довжиною пробігу β-частинок 0,3 мм – для лікування дрібних суглобів пальців кистей та стоп. Кількість радіоактивних ізотопів (активність) залежить також від розміру ураженого суглоба. Так, наприклад, колінний суглоб вводять до 185 МБк 90 Y, а в міжфалангові суглоби пальців кисті - по 15 МБк 169 Er . У таблиці 1 представлені деякі ізотопи, що входять до складу комерційно доступних РФП, що застосовуються для РЗГ.
Е. Kresnik et al. було проведено велике дослідження щодо аналізу результатів РСО 2190 суглобів. Воно показало високу терапевтичну ефективність методу (73±17%). Найбільше позитивних відповідей лікування було отримано при гемофілічному артриті. Крім зменшення симптомів артриту, РСО дозволяє призвести до зменшення гіперваскуляризації синовіальної оболонки з подальшим значним зниженням числа епізодів внутрішньосуглобових кровотеч. Число позитивних відповідей при РА було нижчим і сильно залежало від стадії деструктивних змін. Так, при початковій стадії (стадія I за Штейнброкером) ефективність склала 73±12%, тоді як при виражених деструкціях (стадія III за Штейнброкером) ефект був лише у 52±24% пацієнтів. У таблиці 2 представлені дані щодо відповідей на терапію залежно від стадії захворювання. 
Як випливає з наведених у таблиці 2 даних, для отримання найкращої відповіді на РСО його слід провести пацієнту до розвитку деструктивних змін у суглобах.
У різних літературних оглядах починаючи з 1950-х років. позитивні відповіді на лікування відмічені у 55–79% випадків для міжфалангових суглобів пальців, у 60–83% – для суглобів середніх розмірів (зап'ястя, лікоть, плече та кісточки), у 40–85% – для колінних. p align="justify"> Діапазон позитивних відповідей великий, що пов'язано з відмінностями в умовах оцінки відповіді на терапію.
Обмежена доступність РФП для РСО є основним недоліком методу, що дозволяє його широко використовувати як стандартну клінічну процедуру. Різні бета-випромінюючі радіонукліди, які застосовувалися для мічення колоїдів і потенційно можуть бути використані для проведення РЗГ, представлені в таблиці 3. 
У країнах Азії та Південної Америки широко застосовується РФП на основі колоїду фосфору-32 (32 P), причому основна група пацієнтів – діти, які страждають на гемофілію. В умовах жорсткого дефіциту фактора згортання це важливий спосіб вирішення проблем лікування таких пацієнтів.
Реній-188
Всі представлені в таблиці 3 РФП, крім ренію-188, виробляються на радіофармацевтичних заводах і доставляються в клініки за попередніми замовленнями, що разом із швидкими періодами напіврозпаду радіонуклідів і неможливістю зберігання готового РФП сильно ускладнює логістику і весь клініко-технологічний цикл терапії. Генератор вольфрам-188/рений-188 (188 W/ 188 Re) дозволяє отримувати 188 Re безпосередньо у клініці. Реній-188 – дочірній нуклід, що утворюється при розпаді 188 W, який є реакторним продуктом з фізичним періодом напіврозпаду (T½) 69 днів. Це дозволяє використовувати генератор безпосередньо в клініці для приготування РФП фактично під кожного конкретного хворого до 6 міс. при досить високій вихідній активності. Колоїдні композиції, мічені генераторним радіонуклідом 188Re, здатні замінити 90 Y для лікування колінного суглоба. Максимальна енергія бета-розпаду цих радіонуклідів схожа, проте завдяки наявності м'якого гамма-випромінювання (155 кеВ) стає можливим отримання сцинтиграфічних знімків з метою встановлення розподілу препарату. Зважаючи на те, що період напіврозпаду у 188 Re значно коротший, ніж у 90Y, активності, що вводяться, можуть бути більшими. Активність, що застосовується для дорослих, варіювалася від 555 до 917 МБк по 188 Re, відповідно для дітей використовували менші дозування.Перший колоїд на основі 188 Re для РСО був описаний у 1995 р. Дослідження, проведені на колоїді сірки з 188 Re, показали стабільність 95% in vitroпротягом 3 днів. Фармакокінетичні дослідження мікросфер з ренієм-188 (з розміром частинок 15 мкм) показали наступні результати утримування в колінному суглобі кролика: 98,7, 94,6 та 93,6% після 1, 24 та 48 год відповідно. Дані фармакокінетики показали дуже низьке поширення радіоактивності по всіх органах протягом дослідження, що вказує на мінімальний витік РФП із колінного суглоба тварини. Автори дійшли висновку, що мікросфери з 188 Re є потенційним кандидатом для радіосиновектомії. Мікросфери, мічені ренією-188, були стабільними in vitroпротягом 3 днів на рівні 98%. Через два тижні після ін'єкції в колінний суглоб кроликів у синовіальній оболонці відбулися збільшення фібробластів і фіброзні зміни в синовіальній сумці. Також виявилося додаткове закупорювання судин та капілярів у відповідь на радіаційне опромінення синовіальної оболонки.
Є.В. Lee та ін. вивчали олов'яний колоїд, мічений ренією-188. У порівнянні з колоїдом на основі сірки він продемонстрував найкращі показники об'ємного та поверхневого розподілу. Перший досвід застосування у пацієнтів було отримано Р. Li et al. при лікуванні 29 хворих на гемофілію. Тривалість подальшого спостереження становила 18 міс. Залежно від товщини синовіальної оболонки, встановленої при МРТ, були використані 3 рівні активності: 555 МБк (15 мКі), 687 МБк (19 мКі) та 917 МБк (25 мКі). Розміри частинок колоїду сульфіду ренію (188Re) склали від 2 до 20 мкм.
Відмінні результати у найближчому періоді було отримано у 75%, а скорочення частоти кровотеч – у 100% пацієнтів. На 18-му міс. Дослідження ефект зберігався у 71%. Залежності між активністю, що вводиться, і терапевтичною ефективністю встановлено не було. В оцінці МРТ було встановлено значне зменшення товщини синовіальної оболонки та проліферацію синовіальних ворсинок після лікування. Жодних підтверджень пошкодження суглобового хряща знайдено не було. Дані про біорозподіл з використанням сцинтиграфії вказують на відсутність значних активностей у сечовому міхурі, кістковому мозку, печінці, селезінці та регіональних лімфатичних вузлах, а також рівень активності в крові був незначним. Ці дані обґрунтовані високою in vitroстабільністю колоїдів з ренієм-188 та низьким рівнем вивільнення ізотопу з препарату.
Під егідою Міжнародного агентства з атомної енергії (МАГАТЕ) у 2001 р. було проведено порівняльне дослідження радіофармацевтичних препаратів, призначених для радіосиновектомії. Мета даного дослідження полягала в оцінці терапевтичної ефективності, вираженої в контролі больового синдрому колінного суглоба у пацієнтів з РА або гемофільним артритом, при використанні комерційно доступного радіоколоїду з 90 Y порівняно з ефективністю препаратів на основі 188 Re і 32 P. Стратегія полягала в тому , щоб оцінити перспективність використання 188 Re та 32 Р з метою покращення доступності РСО у всьому світі, особливо в Азії та Південній Америці. Вивчаючи біокінетику, фіксували відсоток від введеної активності колоїду з 188 Re в крові на 4-й, 12-й, 24-й та 72-й год. Були отримані наступні значення: 0,06±0,05; 0,12±0,09; 0,21±0,19; 0,14±0,08% відповідно. Вміст виведеної активності з 188 Re із сечею становив 1,65±3,00% через 72 години після терапії. Відсоток вмісту в крові від введеної активності для колоїду з 32Р був значно вищим: 5,8±3,1; 5,7±2,8; 4,4±3,3; 3,8±3,4 після 1, 2, 3 та 24 год відповідно . Ступінь вивільнення препарату залежить від розміру частинок у складі препарату. Такі відмінності у вмісті активності в крові та сечі на двох препаратах можуть пояснюватися більш коротким періодом напіврозпаду у ренію-188 та дрібнішим розміром частинок у колоїді 32Р (0,2 0,35 мкм у колоїду з 32 Р порівняно з 1–10 мкм колоїда олова, міченого 188 Re). Ці біокінетичні дослідження свідчать, що 188 Re є найбільш підходящим для РСО. У цьому дослідженні 96 дітей віком від 4 до 12 років, які страждають на гемофілічні артропатії, були проліковані препаратами на основі 188 Re, 32 Р, 90 Y з активностями, що відповідають їх віку. Було показано, що після РСО кількість кровотеч значно зменшилася. До проведення РСО у досліджуваній групі відзначалося високу кількість кровотеч (391 протягом 1 міс.). Через 1 міс. після РСО було відзначено зменшення числа кровотеч до 53 випадків, до 50 – через 3 міс., 32 випадки – через 6 міс. після РЗГ. Протягом 6 міс. після РСО 48% пацієнтів взагалі не мали внутрішньосуглобових кровотеч (100% зниження), у 38% кількість кровотеч знизилася на 80%, у 14% випадків – на 50%. За свідченнями дітей та їх опікунів зафіксовано значне покращення якості життя, підтверджене покращеною рухливістю, та значне зменшення кількості пропущених навчальних днів. Досліджена підгрупа з 13 пацієнтів з гемофілією, пролікованих колоїдом з 188Re, показала схожі результати.
Дослідження з лікування колоїдом на основі 188 Re 16 хворих на РА також проводилося під егідою МАГАТЕ. Рівень болю був документований за 10-бальною шкалою. Полегшення болю було значно вищим у пацієнтів, які отримували колоїд 188 Re, порівняно з контрольною групою, яка отримувала внутрішньосуглобові введення глюкокортикоїдів. За винятком 1 випадку з контурованим та оборотним некрозом шкіри в місці введення РФП або оборотного набухання колінного суглоба жодних інших серйозних побічних ефектів зареєстровано не було. Дані про біокінетику та проведені клінічні дослідження підтверджують, що колоїди з 188Re є безпечними та ефективними у лікуванні гемофілії та РА. Однак наявних даних ще недостатньо.
Зазвичай препарати на основі Re 188 використовують для введення у великі суглоби, проте дослідники з Індії опублікували роботу про успішне застосування колоїду 188 Re для РСО дрібного суглоба при РА . 45-річна пацієнтка, яка страждає на РА, скаржилася на набряк і біль у суглобі безіменного пальця правої руки протягом 6 міс. Консервативна терапія була неефективною. Їй було введено препарат на основі олова колоїду, мічений 188 Re, загальною активністю 370 МБк. Палець пацієнтки був зафіксований на 48 годин. Протягом наступних 3-х місяців. набряк спав, а біль значно зменшився.
Лютецій-177
Одним із досить перспективних ізотопів для застосування в радіонуклідній терапії є лютецій-177 (Lu-177). Його фізичні характеристики дозволяють використовувати його для внутрішньосуглобових вступів. Наявність гамма-випромінювання дозволяє стежити за розподілом препарату за допомогою гамма-камери.Були проведені дослідження з оцінки ефективності РСО з препаратом гідроксіапатит (ГАП), міченим Lu-177, у лікуванні рецидивуючого синовіту, що супроводжується випотом у колінних суглобах при РА. Десяти пацієнтам, які страждають на стійкі синовіти колінних суглобів, було введено ГАП, що містить Lu-177, активністю по 333±46 МБк. Моніторинг розподілу препарату проводили на гамма-камері при скануванні всього тіла та гамма-томографічної візуалізації колінного суглоба. Стан пацієнтів оцінювався клінічно (перед РСО та через 6 міс.). Використовувалися такі параметри: індекс обліку болю за 100-бальною візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), оцінка покращення рухливості колінних суглобів та облік інтенсивності нічних болів. Відповідь на РСЕ була класифікована як погана при динаміці ВАШ на менш ніж 25 пунктів, як середня - при динаміці ВАШ на ≥ 25-50, як хороша - при динаміці ВАШ на ≥ 50-75, як відмінна - при зниженні ВАШ на 75 і більше пунктів. У всіх 10 пацієнтів при скануванні всього тіла не було відзначено жодного «відпливу» активності в нецільові органи. Сканування суглоба за 1 міс. після лікування показало повне збереження ГАП Lu-177 у суглобах. У всіх пацієнтів після 6 місяців. спостереження констатовано зменшення болю та проявів синовітів, збільшення рухливості суглобів. Відсоток покращення ВАШ від вихідних значень через 6 міс. після РЗГ – 79,5±20,0%. Це значною мірою було з віком пацієнтів (р = 0,01) і тривалістю захворювання (р = 0,03). У колінних суглобах з 0 і I стадією захворювання на Штейнброкер відзначений результат значно краще, ніж у суглобах з більш вираженими змінами (стадії III і IV по Штейнброкер), і отримана більш стійка відповідь. Клінічна динаміка з ВАШ склала 75% проти 45,8%. Загальний показник відповіді на терапію (ВАШ ≥ 50) становив 80%. Ремісія болю протягом ночі була досягнута у 100% випадків, а у 80% пацієнтів покращилася рухливість колінних суглобів. Препарат ГАП Lu-177 був оцінений при застосуванні у пацієнтів із хронічними синовітами колінних суглобів ревматоїдного походження як безпечний та ефективний. РСО з лютетиєм-177 продемонстрував високий терапевтичний ефект протягом 6 місяців. без будь-яких значних побічних ефектів. Попередні дослідження показують, що мічені Lu-177 частинки ГАП є перспективними та економічно виправданими засобами для РСО.
Ітрій-90
Радіоколоїди на основі ітрію-90 (Y-90) широко і давно застосовуються для введення у великі суглоби. Завдяки тому, що Y-90 є «чистим» бета-емітером, він безпечний для оточуючих, проте це ускладнює візуалізацію після введення пацієнту. Група польських дослідників опублікувала результати свого досвіду застосування РСО. У цьому дослідженні автори оцінювали ефективність застосування Y-90 у кількох груп пацієнтів із різними захворюваннями суглобів. До дослідження увійшли 70 пацієнтів віком від 29 до 65 років, які страждають на РА, спондилоартропатії (СА) та остеоартрит (ОА) з ексудативними синовітами колінних суглобів. З лікувальною метою внутрішньосуглобово вводили радіофармацевтичний колоїд з Y-90 активністю 185-222 МБк в об'ємі 2-3 мл, потім суглоби іммобілізували на 72 години. також проводили УЗД колінних суглобів. Найбільш суттєва динаміка стану синовіальної оболонки до та після процедури була отримана у групі хворих на РА. Зменшення обсягу суглобового випоту до та після процедури була статистично значущою у всіх групах та порівнянною між групами. Найбільше зниження запальних параметрів до та через 4 тижні. після РЗГ спостерігалося у пацієнтів з РА.Важливо, що у кожному разі суглобового випоту слід застосовувати РСО. Невдачі можуть бути пов'язані з неправильним вибором показань. Так було в одній роботі проаналізовано випадок невдалого застосування РСО . Лікування проводилося у хворого з випотом колінного суглоба та гістологічно доведеним неспецифічним артритом. Спочатку була отримана часткова відповідь на РСО, але пізніше був відзначений рецидив з випотом та артралгіями. Наступна хірургічна синовектомія та гістопатологічна експертиза показали, що захворювання мало туберкульозне походження. Таким чином, у країнах, ендемічних за туберкульозом, слід мати на увазі можливу інфекційну етіологію захворювання, перш ніж використовувати РЗГ.
Висновок
РСО – це простий, швидкий та безболісний для пацієнта метод лікування різних синовітів. Сприятливий ефект відзначається у 50–80% випадків. Лікування повинне проводитися по можливості до розвитку значних деструктивних змін. РСО при РА не замінює базову терапію, а діє локально. Однак за рахунок стійкого придушення хронічного суглобового запалення це лікування перешкоджає активації системної запальної відповіді. Дія базисної терапії та РСО є синергічною і передбачає спільну участь ревматологів та лікарів ядерної медицини. Таким чином, метод РСО за своєю ефективністю подібний до хірургічної синовектомії, проте не вимагає тривалої госпіталізації та подальшої реабілітації.Аналізуючи можливі перспективи розвитку методу, точніше сказати, відродження його на новому рівні розвитку, слід зазначити, що використання препаратів на основі ренію-188 є найбільш універсальним шляхом вирішення цього завдання. Спираючись на його фізичні характеристики, враховуючи вже наявний науковий досвід, викладений у публікаціях, можна рекомендувати Re-188 як оптимальний засіб для РСО великих суглобів. Однак, як зазначалося в одній з робіт, можна розглянути можливість його застосування і в суглобах різного розміру. Лікування препаратами на основі Re-188 можна було б використовувати відповідно до методичних рекомендацій Європейської асоціації ядерної медицини. З урахуванням високої вартості та обмеженої поширеності препаратів для РСО генераторне отримання 188 Re без носія дозволить готувати препарат безпосередньо у клініці перед введенням пацієнта.
У МРНЦ ім. А.Ф. Циба (Обнінськ) створено новий оригінальний препарат для РСЕ на основі 188 Re, поміщеного в мікросфери альбуміну з розмірами частинок 5-10 мкм. У доклінічних дослідженнях показано, що при внутрішньосуглобовому введенні досягається повне утримання у колінному суглобі, печінці та інших органах та тканинах – слідове накопичення. Поглинена доза у синовії – 240 Гр (при введенні 3 МБк). Через 21 діб відзначається пригнічення запалення, викликаного експериментальним синовітом. Розвиток цього в Росії дозволить нашим пацієнтам отримувати лікування, доступне зараз лише там.
Література
1. Delbarre F., Cayla J., Menkes CJ et al. La synoviorthèse par les radioisotopes. Book La synoviorthèse par les radioisotopes // EditorPresse Med.1968. P. 1045-1050.
2. Ishido C. Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke. Strahlentherapie. Book Über die Wirkung des Radiothoriums auf die Gelenke.Strahlentherapie // Editor. 1923. P. 537-544.
3. Fellinger K. Schmid J. Die lokale Behandlung der rheumatischen Erkrankungen // Wien Z Inn Med. 1952. T. 33. № 9. P. 351-363.
4. Ansell B.M., Crook A., Mallard J.R., Bywaters E.G.L. Evaluation of Intra-articular Colloidal Gold Au 198 в Treatment of Persistent Knee Effusions // Annals of the Rheumatic Diseases. 1963. Vol 22 (6). P. 435-439.
5. Mödder G. Radiosynoviorthesis (Radiation Synovectomy) // Clinical Nuclear Medicine Biersack H.-J., Freeman L. M. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2007. P. 512-518.
6. Дроздовський Б.Я., Іконніков А.І., Крилов В.В. Радіосіновіортез у лікуванні хворих на ревматоїдний артрит // Медична радіологія. 1990. T. 7. C. 6-9
7. Mödder G. Radiosynoviorthesis. Узагальнення nuclear medicine в rheumatology and ortopaedics // Meckenheim. 1995.
8. Mödder G. Nuklearmedizinische Therapy (RadioSynoviorthese) в Rheumatologie und Orthopaedie. Der Nuklearmediziner. 1995. Vol. 18. P. 15–32.
9. Kampen W.U., Brenner W., Kroeger S. et al. Long-term результати radiation synovectomy: клінічний follow-up study // Nucl Med Commun. 2001. Vol. 22(2). P. 239-246.
10. Kampen W.U., Brenner W., Czech N., Henze E. Intraarticular application unsealed beta-emitting radionuclides в treatment course of inflammatory joint disorders. Book Intraarticular application unsealed beta-emitting radionuclides in treatment course of inflammatory joint disorders // Editor. 2002. P. 77-87.
11. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A. Therapeutic status of radiosynoviorthesis of knee with yttrium colloid in rheumatoid arthritis and related indications // Book Therapeutic status of radiosynoviorthesis of knee with ytt indications// Editor. 2007. P. 16-24.
12. Fischer M., Mödder G. Radionuclide therapy of inflammatory joint diseases // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23 (9). 829-831.
13. Hoefnagel C.A., Clarke S.E.M., Fischer M. et al. Radionuclide therapy practice and facilities у Європі // European Journal of Nuclear Medicine. 1999. Vol. 26 (3). P. 277-282.
14. Farahati J., Schneider P., Reiners C. Radionuklidtherapie bei entzündlichen Gelenkerkrankungen: Schlusswort // Dtsch Arztebl International. 2006. Vol. 103 (41). P. 2719.
15. Brenner W. Grundlagen und Technik der Radiosynoviorthese // Nuklearmediziner. 2006. Vol. 29 (01). P. 5–14.
16. Das B.K., Mödder G., Pradhan P.K., Shukla A.K. Концепція радіосиновектомії. A novel approach in treatment of joint disorders // Book Concept of radiosynovectomy. A novel approach in treatment of joint disorders // Editor. 2004. P. 1-5.
17. Mödder G., Mödder-Reese R. Radiosynoviorthesis (radiation synovectomy): State of the Art 2011 // Book Radiosynoviorthesis (radiation synovectomy): State of the Art 2011 // Editor. 2011. P. 154-155.
18. Kampen W.U., Voth M., Pinkert J., Krause A. Therapeutic status radiosynoviorthesis of knee з yttrium colloid в rheumatoid arthritis і related indications // Rheumatology (Oxford). 2007. Vol. 46. P. 16–24.
19. Farahati J., Reiners C., Fischer M. та ін. Leitlinie für die Radiosynoviorthese // Nuclear-Medizin. 1999. Vol. 38 (6A). P. 254-255.
20. Clunie G., Fischer M., EANM EANM Процедура Guidelines for Radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30. P. 12–16.
21. Liepe K., Крилов В.В. Радіосиновіортез у лікуванні запальних захворювань суглобів // Науково-практична ревматологія. 2013. № 6. C. 7 .
22. Kresnik E., Mikosch P., Gallowitsch H.J. та ін. Clinical outcome of radiosynoviorthesis: A meta-analysis including 2190 treated joints // Nucl Med Commun. 2002. Vol. 23. P. 683-688.
23. Deutsch E., Brodack J.W., Deutsch K.F. Radiation synovectomy revisited // Eur J Nucl Med. 1993. Vol. 20 (11). P. 1113-1127.
24. Soroa V.E., del Huerto Velazquez Espeche M., Giannone C. та ін. Ефекти radiosynovectomy з p-32 colloid therapy в hemophilia and rheumatoid arthritis // Cancer Biother Radiopharm. 2005. T. 20, № 3. C. 344-3448.
25. Li P., Chen G., Zhang H., Shen Z. Радіація синовектомії 188Re-Sulfide в haemophilic synovitis // Haemophilia. 2004. Vol. 10 (5). P. 422-427.
26. Liepe K., Zaknun J. J., Padhy A. та ін. Radiosynovectomy using yttrium-90, phosphorus-32 або rhenium-188 radiocolloids versus corticoid instillation для rheumatoid arthritis of knee // Ann Nucl Med. 2011. Vol. 25 (5). P. 317-323.
27. Wang SJ, Lin W. Y., Hsieh B. T. et al. Jr. Rhenium-188 sulphur colloid як radiation synovectomy agent // Eur J Nucl Med. 1995. Vol. 22 (6). P. 505-507.
28. Wang SJ, Lin W.Y., Chen M.N. та ін. Intratumoral injection renium-188 microspheres в animal model hepatoma // J Nucl Med. 1998. Vol. 39 (10). P. 1752-1757.
29. Wang SJ, Lin W.Y., Chen M.N. та ін. Histologicky study effects of radiation synovectomy with Rhenium-188 microsphere // Nucl Med Biol. 2001. Vol. 28 (6). P. 727-732.
30. Lee E. B., Shin K. C., Lee YJ et al. 188Re-tin-colloid як новий терапевтичний agent for rheumatoid arthritis // Nucl Med Commun. 2003.Vol. 24 (6). P. 689-696.
31. Li P. Yu J. Chen G. et al. Застосована радіоактивність в радіаційній синовектомії з (188Re)rhenium sulfide suspension // Nucl Med Commun. 2006.Vol. 27 (8). P. 603-609.
32. Ures M., Savio E., Malanga A. та ін. Physico-chemical characterisation and biological evaluation of 188-Rhenium colloids for radiosynovectomy // BMC Nucl Med. 2002. Vol. 2(1). P. 1.
33. Zaknun JJ, Liepe K., Gaudiano J. et al. Плоди і рині біокінетики реніум-188-ін і фосфор-32 колоді в radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. Vol. 34. Springer 233 spring street, New York, NY 10013 USA, 2007. P. S359-S359.
34. Liepe K., Faulhaber D., Wunderlich G. та ін. Радіація pneumopathy в радіаційній додатку до 188 Re-Labeled Microspheres // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2011. Vol. 81 (2). P. 529-536.
35. Zaknun JJ, Liepe K., Soroa V. et al. Management of haemarthrosis applying radiosynovectomy в haemophilia пацієнтів з emphasis on developing countries // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007. Vol. 34 P. S352.
36. Kamaleshwaran K.K., Rajamani V., Krishnan B. та ін. Radiosynovectomy of Proximal Interphalangeal Joint Synovitis in Rheumatoid Arthritis Treated with Rhenium-188 Labeled Tin-colloid and Imaging with Single-photon Emision Computerized Tomography / Computed Tomography: A First Case Report // World Journal of Nu 2015. Vol. 14 (3). P. 216-218.
37. Shinto AS, Kamaleshwaran K.K., Chakraborty S. et al. Radiosynovectomy of Painful Synovitis of Knee Joints 177Lu-Labeled Hydroxyapatite Particulates: Перше Human Study and Initial Indian Experience // World Journal of Nuclear Medicine (Online). 2015. Vol. 14 (2). 81–88.
38. Zalewska J., Wegierska M., Barczynska T. et al. Ефективність радіаційної синовектомії (радіосиновектома або радіосиновіортезія) з іттріем-90 в виразному inflammation synovial membrane knee joints в пацієнтів з реуматічними diseases - попередній report // Reumatologia. 2016. Vol. 54 (1). P. 3–9.
39. Sood A., Sharma A., Chouhan D.K. та ін. Failed Radiation Synovectomy in Diseased Knee Joint with Missed Tuberculous Synovitis // World J Nucl Med. 2016. Vol. 15 (3). P. 206-208.
40. Clunie G. Fischer M. Eanm. EANM процедура guidelines for radiosynovectomy // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003. Vol. 30 (3). P. 12–16.
41. Петрієв В.М. Закономірності утворення комплексної сполуки 188Re з мікросферами альбуміну крові людини // Радіохімія. 2009. T. 51, № 5. C. 446-451.
42. Скворцов В.Г., Степаненко В.Ф., Петрієв В.М. та ін Фармакокінетичні та дозиметричні характеристики нового радіофармпрепарату Re-188-мікросфери альбуміну // Радіаційна біологія. Радіоекологія. 2010. T. 50, № 6. C. 703-711.
Це другий захід із серії семінарів, організованих АТ "ГНЦ РФ - ФЕІ" та присвячених найбільш перспективним для ядерної медицини радіоактивним ізотопам.
Мета таких семінарів, учасниками яких є не лише дослідники та виробники медичних виробів та препаратів, а й їхні споживачі - практикуючі лікарі в галузі ядерної медицини, показати наскільки перспективний ізотоп, що розглядається, і наскільки будуть затребувані в клінічній практиці препарати на його основі.
У цьому семінарі взяли участь провідні фахівці в цій галузі - виробники сировини, розробники та виробники медичних виробів, розробники радіофармпрепаратів та практикуючі лікарі-радіологи з провідних установ Росії:
- ФДБУ ГНЦ ФМБЦ ім. А.І. Бурназяна ФМБА Росії,
- ФГУП "ФЦ ПРОЯМ" ФМБА Росії,
- АТ "ГНЦ НДІАР",
- АТ "НІФХІ ім. Л.Я. Карпова",
- АТ "Наука та інновації",
- АТ "В/О "Ізотоп",
- ФГУП "ПО "Маяк",
- ФДБУ "ВНДІІМТ" Росздравнагляду,
- МРНЦ імені О.Ф. Циба - філія ФДБУ "НМІЦ" МОЗ РФ,
- ІАТЕ НІЯУ МІФІ,
- ФГБУ НМІЦ онкології імені М.Н.Блохіна МОЗ Росії.
Метою семінару було: розгляд радіофармацевтичних лікарських препаратів (РФЛП) з ренієм-188, стан їх реєстрації та розробка нових РФЛП для радіонуклідної терапії (РНТ) різних захворювань.
На семінарі обговорювалися питання виробництва материнського ізотопу вольфрам-188 та генераторів ренію-188 на його основі, розробка холодних наборів для синтезу РФЛП, стан справ з доклінічними випробуваннями, фармацевтична розробка нових РФЛП на основі ренію-188 та можливості їх клінічного застосування, результати маркетингових досліджень вітчизняного ринку з генератора ренію-188.
Усі повідомлення викликали велику цікавість слухачів.
Наголошено, що ядерна медицина сьогодні є стратегічним напрямом охорони здоров'я, це область державного інтересу та державних пріоритетів, її розвиток дозволить радикально покращити якість медичної допомоги величезній кількості хворих, які потребують терапії онкологічних та інших захворювань.
Істотне місце в цьому приділяється препаратам з ренією-188, розробкою яких зараз активно займаються в усьому світі.
У Росії розроблено та проведено клінічні випробування РФЛП для радіонуклідної терапії метастатичних уражень скелета:
- Золерен, 188 Re призначений для паліативної терапії кісткових метастазів, лікування ревматоїдного артриту та інших неонкологічних захворювань суглобів;
- Фосфорен, 188 Re, призначений для паліативної терапії кісткових уражень скелета.
Ведуться клінічні випробування вітчизняних РФЛП на основі ренію-188:
- Синорен, 188 Re - РФЛП на основі суспензії діоксиду олова для радіонуклідної терапії ревматичних захворювань; результати вивчення терапевтичної дії РФП "Сінорен, 188 Re" у тварин з гострим асептичним синовітом наочно демонструють збільшення частки опорної функції ураженої кінцівки у тварин;
- Гепарен, 188 Re - РФЛП на основі мікросфер альбуміну розміром 5-10 мкм з ренієм-188 для лікування резистентних синовітів.
Нові сфери застосування знайдуть препарати на основі ренію-188 при метастазах солідних пухлин, при раку шкіри та келоїдах, лікуванні медулярного раку щитовидної залози, молочної залози, передміхурової залози, лікуванні хворих з множинними кістковими метастазами.
Наприкінці семінару було проведено обговорення прослуханих доповідей за круглим столом, де зазначено, що ще в СРСР розпочалися роботи з ренією-188 і лише в даний час російські фахівці розробили низку радіофармпрепаратів на його основі та провели клінічні випробування.
На черзі ще низка затребуваних препаратів у розробці.
У цілому учасниками було зазначено, що розробка та випробування РФЛП перебуває на гідному рівні, але необхідно окремо відзначити слабку синергію з безпосередніми користувачами (лікарями) існуючих напрацювань, що, звичайно, потребує активнішого підключення міністерства охорони здоров'я РФ.
Зокрема, необхідно інформувати та навчати лікарів-радіологів роботі з генераторами ренію та радіофармпрепаратами на його основі.
Відсутність навченого медичного персоналу для синтезу РФЛП у медичних установах та недостатня поінформованість лікарів-радіологів про можливості РФЛП на основі ренію-188 створює проблеми у просуванні їх використання.
Для цього можна скористатися ресурсами торгового дому АТ "В/О "Ізотоп" та МОЗ Росії.
Учасники семінару зазначили, що РФЛП на основі ренію-188 зобов'язані зайняти гідне місце в радіонуклідній терапії, а генератор ренію-188 може набути такого ж широкого поширення в терапії різних онкологічних і неонкологічних захворювань, як свого часу отримав генератор технеція-99m у діагностиці.
Власники патенту UA 2567728:
Група винаходів відноситься до радіофармацевтичного препарату для терапії кісткових тканин скелета і способу отримання даного радіофармпрепарату (РФП), який може бути використаний для радіонуклідного лікування онкології, а саме терапії кісткових уражень скелета. Спосіб полягає в наступному: отримують стерильний розчин, що складається з ліганду, відновника і антиоксиданту, який потім вводять нерадіоактивний реній у вигляді перренату натрію (NaReO 4), отриманий розчин нейтралізують, фільтрують, заморожують і ліофільно висушують з подальшим введенням8 (188 Re) (Na 188 ReO 4) з перебігом реакції комплексоутворення 188 Re з лігандом. Група винаходів дозволяє проводити терапію больового синдрому при кісткових метастазах. 2 зв. п. ф-ли, 3 іл., 4 табл.
Винахід відноситься до способу отримання стерильного розчину, що складається з монокалієвої солі 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоти дигідрату, відновника та антиоксиданту, який потім вводять нерадиоактивний реній у вигляді перренату натрію (NaReO 4). Отриманий розчин нейтралізують, фільтрують, заморожують і ліофільно висушують з подальшим введенням розчину радіоактивного ренію-188 (188 Re) (Na 188 ReO 4) з перебігом реакції комплексоутворення 188 Re з лігандом. Винахід дозволяє отримати стерильний радіофармпрепарат (РФП), час виготовлення якого скорочено до 30-60 хвилин за рахунок спрощення технологічного циклу до однієї стадії.
Винахід відноситься до радіофармацевтичного засобу для терапії кісткових уражень скелета.
Відомий спосіб отримання дифосфонату, міченого 188 Re . Спосіб отримання міченого дифосфонату здійснюється наступним чином: у флаконі змішують 15 мг натрієвої солі 1-гідроксіетилидендифосфонової кислоти (Na 2 HEDP), 4.5 мг хлористого олова (SnCl 2 ·Н 2 Про) та 4.0 мг гентизинової кислоти. Отриману суміш розчиняють у відповідній кількості дистильованої води, заморожують і піддають сушінню сублімації. До висушеної суміші додають 1,0 мл розчину, що містить 0,01-0,1 мг неактивного перренату амонію (NH 4 ReO 4). Потім суміш нагрівають на киплячій водяній бані протягом 15 хвилин. Після цього суміш охолоджують до кімнатної температури і pH доводять до 5-6 шляхом додавання 1 мл 0.3 М розчину ацетату натрію. Зв'язування 188 Re з лігандом (Na 2 HEDP) становить 95,2-95,6%. Стабільність комплексної сполуки 188 Re-(Na 2 HEDP) зберігається протягом 2 годин. У наступні терміни комплекс руйнується і кількість пов'язаного 188 Re з лігандом через 3 години становить близько 94%, через 24 години – близько 93%.
Недолік цього способу полягає у складності одержання препарату в клінічних умовах та порівняно невисока його стабільність.
Відомий спосіб отримання дифосфонату, міченого Re 188 , застосовний в лабораторних умовах. Спосіб полягає в тому, що суміш реагентів, що складається з 2-20 мг (0.01-0.15 М) натрієвої солі 1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоти (Na 2 HEDP), 2.5 мг (0.0005-0.02 М) хлористого олова (SnCl 2 ·H O) і 0.5-5 мг (3·10 -3 ·3.5·10 -2 М) гентизинової кислоти, додають розчин перренату (l86 Re або 188 Re), що містить стабільний реній з концентрацією 5·10 -6 -2·10 - 3 М. Отриману суміш нагрівають і витримують при 80-100°C протягом 10-30 хвилин. Потім охолоджують і доводять pH розчину до 5.0-6.0. Радіохімічні домішки перренату та діоксиду ренію у препараті не перевищували 1.5%.
Недолік цього способу полягає у складності отримання препарату у клінічних умовах.
Прототипом запропонованого технічного рішення є спосіб , що полягає в тому, що на першій стадії готують стерильний розчин, що містить суміш радіоактивного натрію перренату (Na 188 ReO 4) з об'ємною активністю 148 до 2960 МБк/мл і нерадіоактивного перренату натрію (NaReO 4) -4 -10 -3 моль/л. На другій стадії приготований розчин додають до ліофілізованої суміші реагентів, до складу якої входить ліганд (1-гідроксіетілідендифосфонова кислота), відновник (SnCl 2 ·Н 2 Про) та антиоксидант (аскорбінова кислота). Далі суміш нагрівають і витримують при 90-100°C протягом 15-30 хвилин. На третій стадії суміш охолоджують і нейтралізують до pH не більше 7. В результаті одержують стерильний ін'єкційний радіофармацевтичний препарат.
Недолік способу полягає у технологічній складності, яка призводить до збільшення тривалості його приготування у клінічних умовах. Складність обумовлена наявністю трьох стадій отримання радіофармпрепарату. Для його приготування в умовах клініки необхідно мати три флакони зі стерильними реагентами: один флакон з ліофілізованою сумішшю, що містить ліганд, відновник та антиоксидант; флакон зі стабільним ренієм у вигляді перренату натрію та третій флакон із розчином для нейтралізації радіофармпрепарату. Реалізація способу вимагає контроль та коригування pH одержуваного розчину, що накладає додаткові труднощі, так як для коригування pH продукту необхідно мати стерильний розчин фармацевтичної якості, необхідно використовувати додаткове обладнання та проводити контроль продукту після коригування кислотності, а також проводити всі ці маніпуляції в асептичних умовах. Крім цього, більша кількість операцій, при приготуванні РФП, в умовах медичної установи вимагатиме додаткових заходів щодо забезпечення радіаційної безпеки та їх реалізації.
Наявність стерильного набору реагентів, що містить три флакони, значно збільшує вартість кінцевого продукту та час його приготування, що призводить до небажаного підвищення опромінення персоналу клініки. Таким чином, запропонований спосіб отримання радіофармпрепарту незручний для практичного застосування.
Технічним результатом запропонованого винаходу є спрощення способу отримання радіофармацевтичного препарату за рахунок ефекту, одержуваного при об'єднанні нерадіоактивного (NaReO 4) і радіоактивного (Na 188 ReO 4) ренію з ліофілізат в умовах однієї стадії. При цьому можна скоротити час приготування стерильного радіофармпрепарату до 30-60 хвилин за рахунок спрощення технологічного циклу до однієї стадії.
Суть запропонованого винаходу полягає в тому, що в способі, що включає отримання стерильного розчину, що складається з монокалієвої солі 1-гідроксіетілідендифосфонової кислоти дигідрату, відновника та антиоксиданту, вводять нерадіоактивний реній у вигляді перренату натрію (NaReO 4). Отриманий розчин нейтралізують, фільтрують, заморожують і ліофільно висушують з наступним введенням радіоактивного розчину ренію-188 (Na 188 ReO 4). Потім нагрівають до прояву реакції утворення комплексної сполуки 188 Re з лігандом. Після охолодження одержаний радіофармпрепарат придатний для використання у клініці.
Таким чином, за запропонованим способом отримано радіофармпрепарат, придатний для терапії кісткових уражень скелета, який готується в одну стадію в клінічних умовах.
Наведені приклади ілюструють реалізацію способу.
У колбу з круглим дном і двома горловинами ємністю 250 мл, з крапельною лійкою і магнітною мішалкою, поміщають 10 мл 20% розчину монокалієвої солі 1-гідроксіетилидендифосфонової кислоти (КОЕДФ - ліганд) (2 г, 8.16·0. мл води, додають 1.12 г (5.91·10 -3 моль) дволористого олова (SnCl 2) -відновник і перемішують до його повного розчинення. До отриманого розчину додають 0.7 г (3.97 10 -3 моль) аскорбінової кислоти (антиоксидант) і перемішують до повного розчинення. Після цього додають 0.0365 г (1.335·10 -3 моль) перренату натрію (NaReO 4) та перемішують протягом 20 хвилин. Отриману суміш нейтралізують 0.1 М розчином натрію гідроксиду (NaOH) до pH 3.0. Розчин доводять до загального об'єму 150 мл, перемішують протягом 10 хвилин і проводять фільтрацію, що стерилізує. Отриманий розчин розфасовують у флакони для ін'єкцій ємністю 10 см 3 1.5 мл. Вміст флаконів заморожують при температурі рідкого азоту і поміщають в камеру субліматора, охолоджену до -20°C. У камері утворюють тиск 0.1-0.2 мм рт.ст. за допомогою вакуумного насосу. За цих умов проводять ліофільне сушіння протягом 23-х годин, температуру камери піднімають до +20°C і проводять сушіння протягом 1 години. У вміст флакона вводять 5 мл розчину радіоактивного ренію-188 (Na 188 ReO 4), перемішують до повного розчинення вмісту флакона, нагрівають на киплячій водяній бані до 95-100°C і витримують протягом 30 хвилин для проведення
реакції утворення комплексної сполуки 188 Re з лігандом, що охолоджують до кімнатної температури. Після охолодження розчин радіофармпрепарату готовий до ін'єкцій.
У колбу з круглим дном і двома горловинами ємністю 250 мл, з крапельною лійкою і магнітною мішалкою, поміщають 10 мл 20% розчину монокалієвої солі 1-гідроксіетилидендифосфонової кислоти (КОЕДФ - ліганд) (2 г, 8.16·0. мл води, додають 1.12 г (5.91·10 -3 моль) дволористого олова (SnCl 2) -(відновник) і перемішують до його повного розчинення. До отриманого розчину додають 0.7 г (3.97 10 -3 моль) аскорбінової кислоти (антиоксидант) і перемішують до повного розчинення. Після цього додають 0.0365 г (1.335·10 -3 моль) перренату натрію (NaReO 4) та перемішують протягом 20 хвилин. Отриману суміш титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду (NaOH) до pH 3.0. Розчин доводять до загального об'єму 150 мл, перемішують протягом 10 хвилин і фільтрують через фільтр розміром пор 0.22 мкм. Отриманий розчин розфасовують у флакони для ін'єкцій ємністю 10 см 3 1.5 мл. Вміст флаконів заморожують при температурі рідкого азоту і поміщають в камеру субліматора охолоджену до -20°C. У камері утворюють тиск 0.1-0.2 мм рт. ст. за допомогою вакуумного насосу. За цих умов проводять ліофільне сушіння протягом 23-х годин, температуру камери піднімають до +20°C і проводять сушіння протягом 1 години. У вміст флакона вводять 5 мл розчину радіоактивного ренію-188 (Na 188 Re04), перемішують до повного розчинення вмісту флакона, нагрівають на киплячій водяній бані до 95-100°C і витримують протягом 60 хвилин для проведення реакції утворення комплексної сполуки 188 Re лігандом, охолоджують до кімнатної температури. Після охолодження розчин радіофармпрепарату готовий до ін'єкцій.
Підтвердження технічного результату
В результаті об'єднання нерадіоактивного та радіоактивного ренію-188 отримано новий технічний результат у запропонованому винаході. Він полягає у спрощенні способу отримання радіофармпрепарату "Фосфорен, 188 Re", що полягає в отриманні РФП в одну стадію замість трьох, як це виконувалося прототипом. Водночас виключено стадію нейтралізації готового радіофармпрепарату. Запропоноване рішення дозволяє скоротити час його приготування в медичній установі і цим дає можливість суттєво знизити дозове навантаження на медичний персонал під час отримання міченого препарату.
Клінічні дослідження радіофармпрепарату «Фосфорен, 188 Re», виготовленого з ліофілізованої композиції реагентів із введеним радіоактивним ренієм-188 (Na 188 ReO 4), проводилися в дослідницьких центрах:
Відділення радіохірургічного лікування відкритими радіонуклідами ФДБУ «МРНЦ» МЗРФ, Обнінськ,
Відділ ядерної та радіаційної медицини ФДБУ «Російського наукового центру Рентгенорадіології» МЗРФ, Москва.
Клінічне дослідження проведено відповідно до принципів Гельсінської декларації з проведення біомедичних досліджень за участю людей, відповідно до місцевих вимог та Правил проведення якісних клінічних випробувань, а також відповідно до чинних нормативних вимог, а саме: ФЕДЕРАЛЬНЕ АГЕНТСТВО ТЕХНІЧНО-МУРСЬКОГО РЕГУЛЮВАННЯ РОСІЙСЬКОЇ ФЕДЕРАЦІЇ, ДЕРЖСТАНДАРТ Р 52379-2005 НАЛЕЖНА КЛІНІЧНА ПРАКТИКА, Москва 2005; РОСІЙСЬКА ФЕДЕРАЦІЯ ФЕДЕРАЛЬНИЙ ЗАКОН ПРО ЗВЕРНЕННЯ ЛІКІВНИХ ЗАСОБІВ, N61-ФЗ, 12 квітня 2010 року; Постанова Уряду РФ від 13 вересня 2010 р. N 714 "Про затвердження Типових правил обов'язкового страхування життя та здоров'я пацієнта, який бере участь у клінічних дослідженнях лікарського препарату".
Основною (первинною) метою дослідження було порівняння ефективності паліативної терапії больового синдрому при кісткових метастазах РФП «Фосфорен, 188 Re» та «Стронцію хлорид, 89 Sr» шляхом оцінки ступеня аналгетичної дії. Додатковими (вторинними) цілями дослідження було порівняння безпеки та переносимості РФП «Фосфорен, 188 Re» та «Стронцію хлорид, 89 Sr» на підставі оцінки небажаних явищ у відповідь на введення препарату та ступеня гемотоксичності за рівнем тромбоцито- та лейкопенії.
Дослідження проводилося серед пацієнтів, які страждають на злоякісні новоутворення, у яких при клінічному, рентгенологічному та/або сцинтиграфічному дослідженні були виявлені метастази в кістки, що супроводжуються вираженим больовим синдромом, та/або спостерігалося прогресування кісткових метастазів на тлі попереднього лікування.
Для участі у дослідженні було рекрутовано 57 хворих. З них, згідно з критеріями відбору, включено 50 хворих: 30 із застосуванням радіофармпрепарату «Фосфорен, 188 Re» (досвід) та 20 із застосуванням препарату порівняння «Стронцію хлорид, 89 Sr» (контроль).
У обох групах пацієнтів спостерігався досить виражений больовий синдром, визначені за шкалою інтенсивності кісткових болів.
Кожен із терапевтичних радіофармпрепаратів вводився одноразово внутрішньовенно, за умови дотримання правил радіаційної безпеки.
Середня терапевтична доза препарату "Фосфорен, 188 Re" становила 3120 МБк (80,4 мКі). Однак у пацієнтів з надлишком або нестачею маси тіла рекомендована доза визначалася з розрахунку 44,0 МБк/кг маси тіла. Тому виявлялася девіація доз, залежно від маси тіла хворих. Препарат "89 Sr хлорид" вводився внутрішньовенно, відповідно до рекомендованої за Інструкцією терапевтичної дози 150 МБк (4,0 мКі).
Середня та питома доза для препарату «Фосфорен, 188 Re» наведена у таблиці 1.
Після введення препарату проводився моніторинг стану пацієнта, під час якого проводилася реєстрація небажаних явищ та, за потреби, їх корекція. Щотижня виконувався забір крові для лабораторного дослідження.
Всім пацієнтам проводили:
1. Аналіз крові з визначенням таких параметрів: кількість лейкоцитів, тромбоцитів, концентрації тромбоцитів з наступною оцінкою гематологічної токсичності за критеріями CTC-NCIC.
2. Біохімічний аналіз показників крові (креатинін, сечовина, електроліти, АЛТ, ACT, білірубін).
3. Оцінку динаміки та інтенсивності кісткових болів.
У ході проведення дослідження проводився облік усієї супутньої терапії. Окремо оцінювалася терапія спрямована на зменшення болю, пов'язаного з кістковими метастазами. Проводився роздільний облік опіатних та неопіатних анальгетиків. Особлива увага приділялася обліку прийому опіатних анальгетиків, що відображено у таблиці 2.
Як очевидно з даних таблиці 2, частота прийому опіатних анальгетиків не відрізнялася в досліджуваних групах хворих.
Ефект лікування хворих на рак передміхурової, молочної та щитовидної залози оцінювався через 1, 3 та 6 місяців після ін'єкції. Для інших груп цей період було обмежено 3 місяцями. Це було пов'язано з тим, що при трьох згаданих вище захворюваннях прогресування обумовлено, в основному, кістковими метастазами та основною проблемою - тривалий час можуть бути болі в кістках та зниження активності. При інших пухлинах (рак легенів, рак шлунка ін.) у такі терміни, як 6 і більше місяців після введення, найбільш значну роль починають грати позаскелетні ураження, що зазвичай визначає погіршення загального стану пацієнтів у цей період.
Результат лікування був оцінений у кожному клінічному випадку для кожного хворого окремо. Оцінка проводилася як за критерієм лікування ефективним, неефективним, так і з використанням 5-бальної шкали оцінки ефективності.
Незважаючи на більший терапевтичний ефект в основній групі (ефект краще на 12%) статистично значимих відмінностей не виявлено (р = 0,089, тест Спірмена), що демонструє подібну ефективність лікування обох досліджуваних препаратів загалом за групами.
З іншого боку, при аналізі клінічного ефекту знеболювання шляхом оцінки розподілу хворих за ступенем (балами) зниження за шкалою оцінки динаміки кісткового болю було виявлено суттєву перевагу терапії в основній групі за кількістю хворих, у яких больовий синдром знизився на 3 бали (фіг. 1)
Відмінності серед хворих, у яких больовий синдром не знизився або знизився на 1 і 2 бали, були недостовірні (р>0,08 - тест Спірмена). З іншого боку, основна кількість хворих, у яких відзначено зниження болю на 3 бали (47%), було суттєво більше в основній групі (47%), порівняно з контролем (18%). Ця різниця виявилася достовірною (р<0,02 - тест Спирмена).
Загальний результат ефективності лікування обома препаратами наведено на фіг. 2. В основній групі позитивний результат терапії становив 90%, у контролі 77%. Загалом препарат «Фосфорен, 188 Re» продемонстрував достовірно найкращий результат порівняно з контролем (р=0,012, тест Мак Немара).
Початковий рівень показників крові, які оцінювалися з метою аналізу переносимості терапії, наведено в таблиці 3.
Як видно з таблиці 3, початковий рівень показників крові не відрізнявся у пацієнтів основної та контрольної груп (р>0,09).
Результати оцінки гематотоксичності в балах, одержані за шкалою СТС - NCIC, представлені в таблиці 14 на фіг. 3.
Середні рівні гематотоксичності не відрізнялися у хворих обох груп (р>0,5) У жодній із груп не було виявлено 4 - найважчого ступеня гематотоксичності. У той же час число хворих з гематотоксичністю 2 ступеня було достовірно більшим у групі контролю (29% і 10%, відповідно, р<0,05, тест Спирмена). Число больных с остальными степенями токсичности в группе пациентов, получавших препарат «Фосфорен, 188 Re», по сравнению с группой больных, получавших препарат «Стронция хлорид, 89 Sr» - не отличалось, (р=0,367, тест Спирмена).
Результати виконаного клінічного дослідження свідчать, що обидва препарати «Фосфорен, 188 Re» та «Стронція хлорид, 89 Sr» демонструють подібну ефективність у плані лікування болю, пов'язаного з кістковим метастазуванням злоякісних новоутворень різної локалізації.
Проте препарат «Фосфорен, 188 Re» виявив достовірно більшу терапевтичну активність.
У той же час було встановлено, що «Фосфорен, 188 Re» демонструє кращий профіль безпеки як за переносимістю, так і за серйозними небажаними явищами порівняно з контрольним препаратом порівняння «Стронція хлорид, 89 Sr». Таким чином, за результатами проведеного дослідження радіофармацевтичний
Джерела інформації
1. Lin W.Y., Hsieh JF, Lin С.Р., Hsieh В.Т., Ting G., Wang SJ, Knapp F.F. Діяльність реакційних умов з приводу регенію-188 hydroxyethylidene diphosphonate complexes, Nucl. Med. Biol., 1999, V. 26 P. 455-459.
2. Piprs DW. Приготування феніму фосфорного терапевтичного агента для добрих cancer без purification. Патент США №5021235 (1991).
3. Басманов В.В., Колесник О.В. Спосіб одержання радіотерапевтичного препарату. Авт. свід. №2164420 (2001).
4. Звіт про клінічні дослідження з метою встановлення ефективності генераторного терапевтичного радіофармпрепарату з ренієм-188 для пацієнтів з певним захворюванням за державним контрактом від 19.06.2012 №12411.0810200.13.В15 НДДКР «Клінічні дослідження генераторного8 Організація дослідно-промислового виробництва» Шифр «Ізотоп 4.1».
1. Спосіб отримання радіофармпрепарату для лікування кісткових уражень скелета, що включає отримання стерильного розчину, що складається з ліганду, відновника та антиоксиданту, який відрізняється тим, що в розчин вводять нерадіоактивний реній у вигляді перренату натрію (NaReO 4), отриманий розчин нейтралізують, фільтрують ліофільно висушують з наступним введенням радіоактивного розчину ренію-188 (Na 188 ReO 4) і проводять реакцію комплексоутворення 188 Re з лігандом.
2. Радіофармацевтичний препарат для лікування кісткових уражень скелета, одержаний способом за п. 1.
Схожі патенти:
Група винаходів відноситься до медицини і стосується способу отримання [Ас-225]-p-SCN-Bn-DOTA/HuM195 радіоімунокон'югату (радіоімунокон'югату Ас-225), що включає стадії кон'югування p-SCN-Bn-DOTA з антитілом HuM195 в кон'югіру отримання кон'югованої біологічної молекули, очищення реакційної суміші для видалення некон'югованих хелатоутворюючих агентів і хелатування одного або декількох Ас-225 радіонуклідів з кон'югованої p-SCN-Bn-DOTA/HuM95 в хелатоутворюючої реакційної суміші для отримання Ас-2.
Винахід відноситься до медицини, променевої діагностики. Для візуалізації відділу сечовивідних шляхів, що цікавить, використовують рентгенівську і сцинтиграфічну технології отримання зображення, для чого використовують гібридну ОФЕКТ-КТ-діагностичну систему з введенням рентгеноконтрастного та радіофармацевтичних препаратів з інтервалом між введеннями від 30 секунд до 1 хвилини.
Винахід відноситься до галузі радіофармацевтики і являє собою спосіб отримання термочутливого йодовмісного радіофармпрепарату (РФП) з радіохімічною чистотою 95-98%, що полягає в ковалентному приєднанні ізотопів радіоактивного йоду до тирозинових груп, включених в ланцюг полі-N-ізопропілекрилами від низькомолекулярних сполук на хроматографічній гелевій колонці шляхом елюювання водою, який відрізняється тим, що в якості рухомої фази використовуються водні розчини хімічних сполук, переважно неорганічних солей, що володіють коефіцієнтом дестабілізації полімер-гідрат-йодидних комплексів γ = − d T f t d C s і 30-60 град·л/моль, де Tft - температура фазового переходу в розчині, що містить дестабілізуючу добавку, Cs - концентрація добавки, обмежена зверху умовою γ ⋅ C s< T f t 0 − T к (T f t 0 = T f t , при Cs=0, Tк - температура в колонке).
Винахід відноситься до медицини, медичної радіології та може бути застосовано для оцінки всмоктувальної функції тонкої кишки з використанням динамічної абсорбційної ентеросцинтиграфії з зондовим способом введення 99mTc-пертехнетату.
Винахід відноситься до медицини, онкології та може застосовуватися для ранньої діагностики пухлин хребців. Проводять триступеневу діагностику всім хворим із пухлинними захворюваннями різної локалізації.
Винахід відноситься до техніки для ядерної медицини, зокрема виготовлення ізотопних генераторів. Генератор рубідія-82 включає захисний від іонізуючого випромінювання корпус, всередині порожнини якого розміщена ємність з роз'ємним захисним вкладишем з вольфраму або вольфрамового сплаву, генераторною колонкою і трубкою, що підводить і відводить, розміщеними у внутрішніх пазах роз'ємного вкладиша, при цьому кришка корпусу забезпечена втраченої рідини.
Винахід відноситься до мікрорідинної радіофармацевтичної системи. Система включає реакційну посудину, адаптовану для прийому радіоізотопу, вибраного з вуглецю-11 і фтору-18, і одного реагенту, причому реакційна судина пов'язана з джерелом тепла, за допомогою якого, коли радіоізотоп і реагент змішуються в реакційній посудині, до реакційної посудини з теплового джерела підводиться тепло і синтезується радіофармацевтичний розчин.
Винахід відноситься до фтор-з'єднань формули III: де R3 вибирають із групи, що включає Н, F, CN і NO2; R7 вибирають із групи, що включає Y, -O(CH2)n-Y, -(OCH2CH2)m-Y, Z, -OCH2-Z; -CH2-CH2-Z, -CH=CH-Z і -C≡C-Z; X вибирають із CH або N; Y вибирають із 18F або F; Z є групою де * вказує атом приєднання Z; R5 вибирають із групи, що включає Н, CN і NO2; R8 вибирають із групи, що включає Y і -O(CH2)n-Y; n являє собою 1-3; і m являє собою 2-3; включаючи Е- і Z-ізомери та діастереомери, їх суміші, та будь-яку фармацевтично прийнятну сіль або їх комплекс, а також до способів їх отримання, проміжних сполук синтезу, їх застосування як діагностичних засобів, особливо для візуалізації тромбів. 9 н. та 5 з.п. ф-ли, 6 табл., 55 ін.
Група винаходів відноситься до медичної техніки, а саме засобів подачі радіофармацевтичних матеріалів. Система вимірювання радіоактивної концентрації радіофармацевтичного препарату містить контейнер, пов'язану з ним аналізовану область, сформовану з частини контейнера, детектор радіації, апертурну систему, що має щонайменше один оптичний елемент, розташований між областю, що аналізується, і детектором радіації, і виконану з можливістю передачі в неї радіоактивної концентрації радіонукліда в аналізованій області, пристрій збору даних, що забезпечує вимірювання радіації області, що аналізується, і мікропроцесорну систему. Мікропроцесорна система виконана з можливістю обчислення радіоактивної концентрації, що випромінюється радіофармацевтичним препаратом, що знаходиться в аналізованій ділянці. Спосіб вимірювання радіоактивної концентрації радіофармацевтичного препарату в системі вимірювання концентрації включає опромінення детектора радіації радіацією, що випромінюється радіофармацевтичним препаратом, збір даних з виходу детектора радіації через електронний вхід пристрою збору даних, перетворення даних в цифрове подання та передачу його в мікропроцесорну систему, аналіз цифрового подання та обчислення радіоактивної концентрації на основі загальної величини радіації, розрахованої щонайменше за одним алгоритмом аналізу. Використання винаходів дозволяє підвищити точність вимірювання питомої активності або концентрації радіоактивної фармацевтичного препарату. 2 зв. та 14 з.п. ф-ли, 7 іл.
Винахід відноситься до медицини, променевої діагностики з використанням емісійної однофотонної комп'ютерної томографії (ОФЕКТ). Визначають реабілітаційний потенціал (РП) у пацієнта з порушенням рівня свідомості, для чого проводять оцінку стану мозкового кровотоку – перфузії головного мозку: спочатку здійснюють внутрішньовенне введення 99mТс-гексаметилпропіленаміноксиму (99mTc-ГМПАО) у дозі 4,5-5 МБа , визначають методом ОФЕКТ кіркову перфузію в передніх, середніх, задніх відділах лобових часток, тім'яних, скроневих, потиличних частках обох півкуль головного мозку і в кожній півкулі мозочка. Потім розраховують ОКП для кожної із зазначених зон головного мозку, використовуючи як референтну зону півкуля мозочка з тієї ж сторони, що і досліджувана зона головного мозку, і здійснюють візуальне, аудіальне, сенсорне і когнітивне навантаження та/або фармакологічне навантаження, в якості якої внутрішньовенно вводять будь-яку лікарську речовину, що впливає на зміну мозкового кровотоку та/або мозкової активності. На фоні навантаження, що проводиться, внутрішньовенно вводять дозу згаданого РФП з розрахунку 9-10 МБк/кг маси тіла пацієнта і повторно здійснюють ОФЕКТ, визначаючи кіркову перфузію. Знову розраховують ОКП для кожної з досліджуваних зон головного мозку та зіставляють отримані значення регіонарної перфузії в кожній з цих зон у стані спокою та на тлі навантаження. При збільшенні ОКП зони мозку більш ніж на 10% роблять висновок про наявність функціональних резервів цієї зони та високому РП, за відсутності збільшення ОКП зони або збільшення її менш ніж на 10%, роблять висновок про знижений РП. Спосіб забезпечує визначення безпеки різних зон кори головного мозку, чітку верифікацію діагнозу для правильного підбору лікувальних та реабілітаційних заходів. 2 іл.
Винахід відноситься до медицини, онкології, урології, радіології, способів реєстрації аутофлюоресценції тканин для більш ефективного проведення брахітерапії низькодозної локалізованих форм злоякісних новоутворень передміхурової залози. Проводять імплантацію під ультразвуковим контролем мікрокапсул з радіонуклідом I-125 через проміжний доступом в пухлинну тканину передміхурової залози за допомогою шаблону з отворами з кроком 5 мм. Попередньо на початку операції через отвори шаблону вводять у тканину передміхурової залози діагностичний катетер для реєстрації аутофлюоресценції. Визначають кількість вогнищ аутофлюоресценції, характерної для пухлинної тканини та їх межі. З урахуванням цих даних визначають дозу опромінення, кількість мікрокапсул для імплантації та характер їхнього розподілу при імплантації. Спосіб дозволяє більш точно і докладно обстежити весь обсяг органу, виключити можливість пропуску ділянок паренхіми передміхурової залози при її складній анатомічній будові або значних розмірах, а також використовувати отримані значення для прицільного розподілу мікроджерел та розрахунку необхідних доз, щоб уникнути підведення надмірної радіаційної дії на навколишні здорові тканини , знизити частоту розвитку ранніх та пізніх променевих ускладнень 3 ін.
Спосіб відноситься до ядерної медицини, нейроонкології, може бути застосований при бор-нейтронозахватної терапії (БНЗТ) злоякісних пухлин. Проводять введення пацієнту препарату адресної доставки бору, опромінення потоком епітеплових нейтронів та вимірювання гамма-спектрометром просторового розподілу інтенсивності випромінювання гамма-квантів. Причому попередньо препарат адресної доставки маркують стабільним атомним ядром, яке під дією опромінення епітепловими нейтронами активується і розпадається з випромінюванням електрона. При цьому для вимірювання просторового розподілу поглиненої дози розраховують відношення інтенсивності активації стабільного атомного ядра до інтенсивності поглинання нейтронів бором, використовуючи вимірювання співвідношень концентрацій бору та ядер-мішеней для захоплення радіаційного нейтронів і вимірювання після опромінення наведеної активності. Гамма-спектрометр може бути розташований поза приміщенням, де проводять опромінення. Як реагент зі стабільним атомним ядром, що активується під дією епітеплових нейтронів, використовують золото або індій. Спосіб забезпечує точне визначення поглиненої дози нейтронів та її просторового розподілу пухлини. 2 з.п. ф-ли, 1 табл.
Винахід відноситься до медицини, а саме рентгенорадіології і може бути використане для кількісного визначення накопичення радіофармпрепарату (РФП) при радіонуклідному дослідженні перфузії легень. На сцинтиграфічне зображення легені накладають матрицю, яка відповідає його анатомічним розмірам. У кожному осередку матриці вимірюють значення накопичення радіофармпрепарату та порівнюють зі значенням накопичення радіофармпрепарату в нормі. Матрицю з отриманими даними порівнюють з топографічною картою сегментів легень і виявляють порушення перфузії сегментів. Доцільно, щоб кількість стовпців осередків по ширині та кількість рядів осередків по висоті матриці перебувала у співвідношенні 1:2. Переважно, щоб матриця містила п'ять стовпців осередків шириною і десять рядів осередків по висоті. Спосіб забезпечує точне кількісне визначення кровотоку в кожній ділянці легені, посегментної локалізації ділянок гіпо-і гіперперфузії легень, навіть у разі ураження обох легень, при різній бронхолегеневій патології. 2 з.п. ф-ли, 6 іл., 2 ін., 2 табл.
Винахід відноситься до галузі органічної хімії і стосується способу синтезу лінолевої та ліноленової кислоти, міченої ізотопами вуглецю 13С і 14С в положенні 1, яка може бути використана як засіб для виконання дихальних тестів, зокрема, в інтересах діагностики функціональної активності органів травлення та гепа . Спосіб синтезу 13С-ліноленової, 13С-ліноленової, 14С-лінолевої та 14С-ліноленової кислот включає конденсацію вуглекислого газу, міченого 14С або 13С, з реактивом Гриньяра, одержуваним з 1-бром-8,11-гептадекандієну ( з 1-бром-8,11,14-гептадекантрієну (у разі ліноленової кислоти), що виконується в наступній послідовності стадій: а - отримання реактиву Гриньяра реакцією металевого магнію з 1-бром-8,11-гептадекандієном (у разі лінолевої кислоти) або з 1-бром-8,11,14-гептадекантрієном (у разі ліноленової кислоти) у присутності металевого йоду; b - карбоксилювання реактиву Гриньяра, отриманого в пункті а, протягом 5-15 хв при температурі -20°C при постійному перемішуванні, вуглекислим газом, міченим 14С або 13С, одержуваним розкладанням сірчаною кислотою карбонату барію, міченого 14С і 13С, у приладі не понад 500 мм рт.ст. (підтримується краплинним дозуванням сірчаної кислоти); після припинення зміни тиску в системі реакційну колбу охолоджують рідким азотом з метою кількісного перенесення в неї залишився в системі 14СО2 або 13CO2, закривають кран, що з'єднує прилад з джерелом CO2, і реакційну масу перемішують протягом 15 хв при температурі -20°C з метою повного включення ізотопно міченого вуглекислого газу продукт синтезу: лінолеву або ліноленову кислоту. Технічний результат винаходу полягає у прискоренні процесу отримання цільових продуктів, скороченні втрат вуглекислого газу, міченого 14С або 13С, у підвищенні його сумарного хімічного та радіаційного виходу в порівнянні з прототипом, а також виключення розподілу ізотопно-мічених атомів по всій довжині вуглецевого ланцюга ацилу відбувається тільки в положенні 1. Спрощення та здешевлення процесу отримання цільового продуктів лінолевої (октадекадієн-9,12-ової-1) та ліноленової (октадекатрієн-9,12,15-вої-1) кислот забезпечено зменшенням тривалості, підвищенням радіаційного та хімічного виходу продукту за джерелом ізотопу проти прототипом. В результаті використання винаходу практично повністю виключається викид радіоактивних відходів у зовнішнє середовище, оскільки включення його до цільового продукту наближається до кількісного. 10 табл., 2 ін., 4 іл.
Винахід відноситься до медицини, онкології і може бути використане для диференційованого лікування хворих на локалізований рак молочної залози (РМЗ). Проводять 6 циклів неоад'ювантної поліхіміотерапії (НАПХТ) під контролем маммосцинтиграфії (МСГ) з 99 mТс-технетрилом і при виявленні повного МСГ-відповіді первинної пухлини додатково проводять конформне дистанційне опромінення на всю молочну залозу ності дози область локалізації первинної пухлини у вигляді трьох фракцій по 4 Гр без хірургічного видалення пухлини. При цьому про повну МСГ-відповідь первинної пухлини судять після 3-го циклу НАПХТ, продовжуючи потім ще 3 цикли НАПХТ. В інших випадках - без повного МСГ-відповіді - після закінчення 6-го циклу НАПХТ проводять хірургічне лікування з подальшим післяопераційним опроміненням в сумарній дозі 50 Гр. Спосіб забезпечує неінвазивно, нетравматично здійснити диференційований вибір лікування локалізованого РМЗ, високу точність відбору пацієнтів з повною відповіддю пухлини на лікарське лікування для подальшого опромінення без проведення хірургічної операції, забезпечує підвищення ефективності безопераційного лікування. 2 ін.
Винахід відноситься до медицини, радіонуклідної діагностики, що стосується визначення вираженості та поширеності запалення в легень і внутрішньогрудних лімфатичних вузлах (ВГЛУ) у хворих на саркоїдоз. Вводять внутрішньовенно радіофармпрепарат (РФП) 99mTc-технетрил та проводять рентгенографічне дослідження з оцінкою вираженості накопичення РФП та його топічної локалізації у легенях та у ВГЛУ. Причому РФП отримують перед введенням таким чином: технецій-99m після елюювання вводять у флакон з ліофілізатом технетрилу, поміщають у свинцевий контейнер і нагрівають на водяній бані протягом 15 хв з моменту закипання води при рівні води у водяній бані вище рівня розчину препарату у флаконі, охолоджують до кімнатної температури. Після введення РФП після досягнення його енергетичного піку виконують гамма-сцинтиграфію та/або однофотонну емісійну томографію легень та ВГЛУ, визначаючи при цьому ступінь вираженості та поширеності патологічного процесу в легенях та у ВГЛУ шляхом обчислення індексу поглинання РФП в осередку запалення. Його значення від 10% до 20% вище за фонові значення вважають нормою - нульовим ступенем, від 21% до 30% - легким ступенем, від 31% до 40% - помірним ступенем, а понад 41% - вираженим ступенем патологічного включення РФП. Спосіб забезпечує високу безпеку та оперативність діагностики, точність визначення вираженості та поширеності запального процесу в легенях та у ВДЛУ, незалежно від рентгенологічних даних, об'єктивну оцінку метаболічних та запальних процесів. 4 іл., 1 ін.
Винахід відноситься до медицини, онкології та може бути використане для лікування анального раку з переходом на шкіру. Спосіб включає проведення двох індукційних курсів поліхіміотерапії (ПХТ) за схемою: мітоміцин С 10 мг/м2 внутрішньовенно струминно в 1 та 29 дні та 5-фторурацил 1000 мг/м2 на добу безперервною інфузією в 1-4 дні та 1. Через 3 тижні після другого курсу ПХТ проводять зовнішнє опромінення РОД 2,4 Гр щодня, 5 фракцій на тиждень до СОД 44 ізоГр на первинне вогнище і на регіонарні лімфовузли, сеансів опромінення - 17. При цьому в дні опромінення протягом 15-и 2 год до початку опромінення проводять сеанс сонодинамічної терапії, для чого на шкіру періальної зони підводиться «extempore» складена суміш, що містить 5 мг гідрогелевої серветки «Колетекс СП-1» з прополісом на основі альгінату натрію і 100 мг гемцитабіну. Після нанесення лікарської суміші до вогнища ураження підводять випромінювач та проводять сеанс середньочастотної ультразвукової дії частотою 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см2, час експозиції 10 хв. У дні, вільні від опромінення, сеанси сонодинамічної хіміотерапії не проводять, причому за курс зовнішнього опромінення проводять 15 процедур сонодинамічного впливу. Загальна доза гемцитабіну за курс зовнішнього опромінення становить 1500 мг. Після курсу опромінення здійснюють перерву в лікуванні на 2-3 тижні. Потім проводять курс ендовагінальної брахітерапії РОД 3 Гр з ритмом опромінення через день до СОД 15 Гр. У дні опромінення за 2 години до сеансу опромінення проводять сеанс сонодинамічної терапії. Для цього в область ануса вводять вищезгадану «extempore» складену суміш. Безпосередньо після підведення до вогнища ураження підводять випромінювач і проводять сеанс середньочастотного ультразвукового впливу частотою 0,88 МГц, I=1,0 Bm/см2, експозиція 10 хв. У дні, вільні від опромінення, сеанси сонодинамічної хіміотерапії не проводять. Усього за курс внутрішньопорожнинного опромінення проводять 5 процедур. Загальна доза гемцитабіну за курс поєднаного променевого лікування 2000 мг, загальна СОД на первинне вогнище 61 ізоГр. Спосіб забезпечує покращення ефективності променевого лікування, якості життя пацієнтів з місцево-поширеним анальним раком із переходом на шкіру, повну його регресію. 1 ін., 1 табл.
Група винаходів відноситься до радіофармацевтичного препарату для терапії кісткових тканин скелета і способу отримання даного радіофармпрепарату, який може бути використаний для радіонуклідного лікування онкології, а саме терапії кісткових уражень скелета. Спосіб полягає в наступному: отримують стерильний розчин, що складається з ліганду, відновника і антиоксиданту, який потім вводять нерадіоактивний реній у вигляді перренату натрію, отриманий розчин нейтралізують, фільтрують, заморожують і ліофільно висушують з подальшим введенням розчину радіоактивного рения1 188Re з лігандом. Група винаходів дозволяє проводити терапію больового синдрому при кісткових метастазах. 2 зв. п. ф-ли, 3 іл., 4 табл.
Loading...