Системні глюкокортикоїди. Фармакологічна група - Глюкокортикостероїди У чому небезпека при пероральному застосуванні гкс

К.м.н. Л.І. ДЯТЧИНА

До теперішнього часу накопичений величезний; досвід застосування глюкокортикостероїдів (ГКС). Вражаючий клінічний ефект, потужна протизапальна дія, виражена імуномодулююча активність кортикостероїдів дозволяє використовувати їх при багатьох захворюваннях. Вплив глюкокортикостероїдів; на органи та системи є необхідним для нормального функціонування всього організму загалом.

РЕГУЛЯЦІЯ ВИДІЛЕННЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ

Основним ендогенним кортизолом є кортизол, який синтезується і секретується корою надниркових залоз у відповідь на стимулюючу дію адренокортикотропного гормону (АКТГ). У нормі секретується близько 15-30 мг кортизолу щодня. Виділення гормону відбувається імпульсами – 8-10 імп/добу. Рівень секреції кортизолу не залишається постійним протягом доби (максимальна концентрація в крові досягається до 7-8 години ранку, мінімальна – до півночі). При стресах (інфекція, хірургічне втручання, гіпоглікемія) синтез та секреція кортикостероїдів зростає приблизно в 10 разів (до 250 мг/добу).

Регуляція виділення кортикостероїдів контролюється гіпоталамо-гіпофізарним механізмом. При зменшенні концентрації вільного кортизолу гіпоталамус виділяє кортнкотропін – релізинг фактор, який стимулює вивільнення адренокортикотропного гормону (кортикотропіну) у передній частці гіпофіза. Адренокортикотропний гормон (АКТГ), своєю чергою, зумовлює викид кортикостероїдів з кори надниркових залоз.

МЕХАНІЗМ ДІЇ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДІВ

Дія глюкокортикостероїдних гормонів на клітину проявляється шляхом їхнього впливу на генетичний апарат клітини. Первинною ланкою в дії глюкокортикостероїдів на клітину є їхня взаємодія зі специфічними рецепторами органів-мішеней.
ГКС є речовинами ліпідної природи (похідними холестеролу) та можуть розчинятися у мембранах клітин. Проникнення гормону в клітину можливе у зв'язаному вигляді (з допомогою білка-переносника), а й пасивно. Рецептори до стероїдів знаходяться у цитоплазмі клітин. Однак їх щільність у різних клітинах неоднакова: від 10 до 100 стероїдочутливих рецепторів, що, можливо, обумовлює різну чутливість тканин до кортикостероїдів. Крім того кортикостероїди можуть мати різну тропність до ГКР. Так ендогенний глюкокортикостероїд кортизол переважно зв'язується з ГКР цитоплазматичної мембрани, тоді як синтетичний глюкокортикоїд – дексаметазон, більшою мірою, зв'язується з цитозольними ГКР. Кількість глюкокортикостероїдних рецепторів (ГКР) може суттєво відрізнятися та змінюватись у процесі глюкокортикостероїдів.
Подальший етап полягає у переміщенні гормонорецепторного комплексу (ГРК) у ядро клітини. Проникнення ГРК в ядро можливе після перебудови їхньої структури (активації), що призводить до появи у них здатності зв'язуватися з компонентами ядра.
Активований ГРК зв'язується в ядрі з певною ділянкою ДНК. Комплекс ГРК - ДНК сприяє збільшенню синтезу РНК. Дослідження останніх років показали, що вплив глюкокортикостероїдних гормонів на біосинтез матричних РНК (мРНК) є основним етапом у реалізації біологічних ефектів кортикостероїдів у клітинах органів-мішеней.

ГКС можуть надавати як специфічну стимулюючу дію, так і інгібуючу дію на синтез різних РНК. Різноспрямовані ефекти можуть виявлятися в тому самому органі і, можливо, від їх співвідношення залежить остаточна відповідь клітини на гормональний сигнал. ГКС впливають також на активність РНК-полімерази. Описано можливість взаємодії стероїдів з негістоновими білками хроматину, що призводить до зміни їхньої структури. Протизапальний ефект стероїдів опосередковується через специфічні ГКР, зміну активності ГРК та синтез РНК та білків (ядерний шлях).

ФАРМАКОДИНАМІЧНІ ЕФЕКТИ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ

Протизапальна дія кортикостероїдів проявляється у вигляді антиексудативних та антипроліферативних ефектів.
Імунодепресивна дія
Протиалергічна дія
Вплив на обмінні процеси

Антиексудативний ефект глюкокортикостероїдів o6 обумовлений (таблиця №1):

Мембраностабілізуючу дію і, як наслідок цього, зменшенням проникності клітинних та субклітинних мембран (мітохондрій та лізосом);
Зниженням проникності судинної стінки, зокрема, капілярів та вазоконстрикцією у вогнищі запалення. Вазоконстрикція є специфічним ефектом кортикостероїдів на судинне русло в осередку запалення. У той же час їх вплив на інші судини може викликати, навпаки, вазодилатацію. Механізм такої дії кортикостероїдів до кінця не з'ясований, його пов'язують з придушенням вивільнення ліпідних медіаторів та активаторів кінінової системи, зниженням активності гіалуронідази;
Пригніченням синтезу деяких цитокінів, що беруть участь у запальних реакціях, а також блокада синтезу білків-рецепторів цитокінів;
Зниженням продукції інтерлейкінів (ІЛ): ІЛ-1, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-б та ІЛ-8, фактора некрозу пухлин – альфа (ФНП – α), гранулоцитмакрофаго-колонієстимулюючого фактора (ГМ-КСФ ), за допомогою супресії, транскрипції або скорочення періоду напівжиття інформаційної РНК;
Пригніченням міграції опасистих клітин та еозинофілів у вогнище запалення. Відомо, що глюкокортикостероїди зменшують кількість еозинофілів за допомогою супресії продукції ГМ-КСФ та ІЛ-5;
Пригніченням дегрануляції опасистих клітин та викиду біологічно активних амінів (гістаміну, серотоніну, кінінів та простагландинів) з опасистих клітин;
Зниженням інтенсивності процесів енергоутворення у вогнищі запалення;
Пригніченням міграції нейтрофілів у вогнище запалення, порушенням їхньої функціональної активності (хемотаксичної та фагоцитарної). глюкокортикостероїди викликають периферичний лейкоцитоз як після одноразового призначення (на 4-6 год), так і при тривалому лікуванні (на 14-й день) з подальшим зниженням рівня лейкоцитів;
Придушенням міграції моноцитів за рахунок уповільнення вивільнення зрілих моноцитів із кісткового мозку та зменшенням їх функціональної активності.

ПРОТИЗАПАЛЮВАЛЬНИЙ ЕФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ


Антиексудативний ефект	стабілізація клітинних та субклітинних мембран (мітохондрій та лізосом); зниження проникності судинної стінки, зокрема капілярів; вазоконстрикція в осередку запалення; зменшення викиду біологічно активних амінів (гістаміну, серотоніну, кінінів та простагландинів) з опасистих клітин; зниження інтенсивності процесів енергоутворення у вогнищі запалення; пригнічення міграції нейтрофілів і макрофагів у вогнище запалення, порушення їх функціональної активності (хемотаксичну та фагоцитарну), периферичний лейкоцитоз; придушення міграції моноцитів, уповільнення вивільнення зрілих моноцитів із кісткового мозку та зменшення їх функціональної активності; індукування синтезу ліпомодуліну, який блокує фосфоліпазу А клітинних мембран, порушує вивільнення фосфоліпідзв'язаної арахідонової кислоти та утворення прозапальних простагландинів, лейкотрієнів та тромбоксану А2; пригнічення утворення лейкотрієнів (лейкотрієн В4 знижує хемотаксис лейко-цитів, а лейкотрієни С4 і D4 (повільно реагує субстанція) зменшують контрактильну здатність гладких м'язів, судинну проникність і секрецію слизу в повітроносних шляхах); придушення синтезу деяких прозапальних цитокінів і блокада синтезу білків-рецепторів цитокінів у тканинах.
Антипроліферативний ефект	тиск синтезу нуклеїнових кислот; порушення диференціювання фіброцитів із фібробластів; зменшення функціональної активності фіброцитів

В даний час існує гіпотеза про те, що в механізмі протизапальної дії кортикостероїдів важливим є їх здатність індукувати синтез одних (ліпомодулін) і пригнічувати синтез інших (колаген) білків у клітинах. Медіатором протизапальної дії кортикостероїдів, найімовірніше, є ліпомодулін (макрокортин, ліпокортин), синтез якого відбувається під впливом невеликих концентрацій цих гормонів у різних типах клітин. Ліпомодулін блокує фосфоліпазу А2 клітинних мембран і, тим самим, порушує вивільнення фосфоліпідзв'язаної арахідонової кислоти, яка потім перетворюється на простагландини, лейкотрієни та тромбоксан. Останні беруть активну участь у процесах запалення. Пригнічення лейкотрієну В4 знижує хемотаксис лейко-цитів, а лейкотрієнів С4 і D4 (повільно реагує субстанція) зменшує контрактильну здатність гладких м'язів, судинну проникність та секрецію слизу в повітроносних шляхах.

Зниження продукції цитокінів, зокрема ІЛ-1, обумовлене кортикостероїдами, також пригнічує активність фосфоліпази А2 і значною мірою циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).
В даний час як найважливіший ініціатор запальної реакції розглядають також монооксид азоту (NO). Глюкокортикостероїди зменшують продукцію оксиду азоту за допомогою пригнічення активності ферменту NO-синтетази (NOS), що показано в експерименті на моноцитах.
Збільшення експресії нейтральної ендопептидази має значення для реалізації протизапального ефекту глюкокортикостероїдів при нейрогенному запаленні. Нейтральна ендопептидаза грає роль розщепленні тахікініну, останній вивільняється з чутливих нервових закінчень. Ендопептидази, як показали проведені дослідження, також відповідальні за деградацію бронхоконстрикторних пептидів, таких як брадикінін, тахікінін та ендотелін-1.
Антипроліферативну дію кортикостероїдів пов'язують:

із придушенням ними синтезу нуклеїнових кислот;
порушенням диференціювання фіброцитів із фібробластів;
зменшенням їхньої функціональної активності, що призводить і пригніченню процесів склерозування в осередку запалення.

ВПЛИВ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ НА ІМУННИЙ ВІДПОВІДЬ

Вплив глюкокортикостероїдів на імунну систему опосередкований наявністю специфічних глюкокортикоїдних рецепторів на лімфоїдних клітинах. Під впливом стероїдів відбувається зниження кількості лімфоцитів у периферичній крові. Це більшою мірою пов'язано з перерозподілом лімфоцитів із крові в тканини, насамперед, у кістковий мозок та селезінку. При цьому кортикостероїди викликають апоптоз незрілих або активованих Т-і В-лімфоцитів. Існує думка про те, що імунодепресивна дія глюкокортикостероїдів реалізується шляхом контролю абсолютної кількості лімфоїдних клітин та їх субпопуляцій.
Важлива роль імунних реакціях належить цитокинам. Ключовим цитокіном є ІЛ-2, який бере участь в індукції імунних реакцій, що виникають після взаємодії Т-клітини з антиген-презентуючою клітиною. ГКС значно зменшують продукцію ІЛ-2, у результаті відбувається зниження ІЛ-2-залежного фосфорилювання різних протеїнів. Це призводить до пригнічення проліферації Т-клітин. Крім того, глюкокортикостероїди пригнічують Т-клітинну активацію за допомогою пригнічення продукції ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-6 та інших цитокінів. Оскільки глюкокортикостероїди пригнічують цитокіни, секретуються та іншими клітинами відбувається зниження функції Т-хелперів, Т-супресорів, цитотоксичних Т-лімфоцитів та загалом імунологічних реакцій. При цьому Т-хелпери більш чутливі до глюкокортикостероїдів, ніж Т-супресори.
Інгібуючий ефект кортикостероїдів щодо В-клітин виражений слабо. Помірні та низькі дози кортикостероїдів не викликають будь-яких суттєвих змін рівня імуноглобулінів у крові. Зменшення вмісту імуноглобулінів досягається призначенням високих та дуже високих доз глюкокортикостероїдів (пульс-терапія). Стероїди пригнічують активність системи комплементу та утворення фіксованих імунних комплексів.
Виражене дію глюкокортикостероїдів на активність макрофагів і моноцитів. Враховуючи те, що моноцити та макрофаги відіграють істотну роль у розвитку запального процесу та залученні до нього клітин інших типів, очевидно, що вплив кортикостероїдів на їх міграцію, секрецію та функціональну активність може бути визначальним і в самій запальній реакції.
Інші ефекти впливу кортикостероїдів пов'язані з пригніченням фагоцитозу, вивільненням пірогенних речовин, зниженням бактерицидної активності клітин, пригніченням секреції колагенази, еластази та активаторів плазміногену, порушенням вивільнення макрофагальних факторів, що викликають утворення слизу.
Основні імунодепресивні ефекти кортикостероїдів відображені в таблиці № 2.

ІМУНОДЕПРЕСИВНИЙ ЕФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ

Механізми, що лежать в основі цього ефекту

Імунодепресивний ефект

зменшення кількості лімфоцитів у периферичній крові (лімфопенія), за рахунок переходу циркулюючих лімфоцитів (головним чином Т-клітин) у лімфоїдну тканину, можливо і накопичення їх у кістковому мозку;
посилення апоптозу незрілих або активованих Т-і В-лімфоцитів;
пригнічення проліферації Т-клітин;
зниження функції Т-хелперів, Т-супресорів, цитотоксичних Т-лімфоцитів;
пригнічення активності системи комплементу;
гальмування утворення фіксованих імунних комплексів;
зниження рівня імуноглобулінів (високі дози глюкокортикоїдів);
пригнічення реакції гіперчутливості уповільненого типу (IV тип алергічних реакцій), зокрема туберкулінової проби;
порушення кооперації між Т – та В – лімфоцитами;
порушення синтезу імуноглобулінів та антитіл, у тому числі і аутоантитіл;
зменшення кількості моноцитів у судинному руслі.

В імунному запальному процесі, як і розвитку стресової реакції, значну роль грає система гіпоталамус — гіпофіз — кора надниркових залоз. Багато цитокіни стимулюють функціональну систему гіпоталамус - гіпофіз - надниркові залози.

ВПЛИВ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ НА ТКАНИННИЙ ОБМІН

Вплив кортикостероїдів на вуглеводний обмін полягає в стимуляції процесів гліконеогенезу, тобто. синтезу глікогену з продуктів білкового та азотистого обміну. Одночасно порушується швидкість утилізації глюкози тканинами за рахунок зменшення проникнення всередину клітини. В результаті у ряду хворих може спостерігатися транзиторна гіперглікемія та глюкозурія. Тривала гіперглікемія призводить до виснаження інсулярного апарату підшлункової залози та розвитку «стероїдного» цукрового діабету.
Дія глюкокортикостероїдів на білковий обмін проявляється посиленням розпаду білків у більшості органів і тканин і, перш за все, в м'язовій тканині. Наслідком цього є збільшення вмісту вільних амінокислот та продуктів азотистого обміну у плазмі крові. Надалі продукти білкового та азотистого обміну використовуються у процесах гліконеогенезу.
Розпад білків м'язової тканини викликає схуднення, м'язові атрофії, м'язову слабкість, порушення росту хрящової та кісткової тканини. Пригнічення синтезу білка у кістковому матриксі хребців призводить до затримки формування скелета у дітей. Дистрофічні процеси, що протікають в інших тканинах, супроводжуються розвитком «стероїдних» виразок, міокардіодистрофій, атрофії шкіри (стрії).
Посилення процесів катаболізму білків спостерігається при застосуванні середньотерапевтичних доз кортикостероїдів. Використання малих доз кортикостероїдів, навпаки, стимулює синтез альбумінів у печінці з вільних амінокислот плазми крові. Це особливо важливо у хворих із порушенням білково-синтетичної функції печінки.
Вплив кортикостероїдів на жировий обмін проявляється у вигляді їх ліполітичної та одночасно ліпогенетичної дії. Ліполітичний ефект спостерігається в підшкірножировій клітковині рук і ніг, ліпогенетична дія проявляється переважним відкладенням жиру в передній черевній стінці, міжлопатковій ділянці, на обличчі та шиї. Цей процес найбільш виражений при тривалому прийомі кортикостероїдів, призводить до зміни зовнішнього вигляду хворих і в літературі описується як Кушінгоїд (місяцеподібна особа, ожиріння за гіпофізарним типом, порушення толерантності до глюкози і т.д.). Дія кортикостероїдів проявляється підвищенням вмісту холестерину та ліпопротеїдів у сироватці крові. ГКС прискорюють процес перетворення вуглеводів на жири, що також сприяє розвитку ожиріння.
Вплив кортикостероїдів на водно-мінеральний обмін пов'язаний з одного боку з придушенням секреції антидіуретичного гормону, що супроводжується збільшенням швидкості клубочкової фільтрації, виділенням натрію та води з організму. У той же час у хворих з вираженою серцевою недостатністю глюкокортикостероїди можуть стимулювати синтез альдостерону, що призводить до затримки натрію і рідини і наростання набрякового синдрому. Розпад білкою в тканинах супроводжується збільшенням калію та кальцію в плазмі крові. Гіпокалігістія, що поступово розвивається, сприяє посиленню дистрофічних процесів у тканинах і, в першу чергу, в серцевому м'язі, що може бути причиною аритмій серця, кардіалгій і призводити до посилення вираженості серцевої недостатності. ГКС пригнічують всмоктування кальцію у кишечнику, посилюють його екскрецію із сечею. Внаслідок цього посилюється вихід кальцію з кісткової тканини, що сприяє формуванню стероїдного остеопорозу. Гіперкальціурія і, одночасно, збільшення в сечі вмісту сечовини, сечової кислоти призводить у ряду хворих, які довго приймають глюкокортикостероїди, до розвитку сечокислого діатезу, загострення подагри. Дефіцит кальцію в кістках може сприяти виникненню патологічних переломів кісток у дітей та осіб похилого віку.
Дія глюкокортикоїдів на процеси тканинного обміну представлена в таблиці #3.

ВПЛИВ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ НА ПРОЦЕСИ ТКАНИННОГО ОБМІНУ

Види обміну
на вуглеводний обмін	стимуляції процесів гліконеогенезу; порушення швидкості утилізації глюкози тканинами; транзиторна гіперглікемія та глюкозурія виснаження інсулярного апарату підшлункової залози
на білковий обмін	посилення розпаду білків; збільшення вмісту вільних амінокислот та продуктів азотистого обміну у плазмі крові; стимуляція процесів гліконеогенезу; стимуляція синтезу альбумінів у печінці та вільних амінокислот плазми.
на жировий обмін	ліполітичний ефект у підшкірно-жировій клітковині рук; ліпогенетична дія з переважним відкладенням жиру в передній черевній стінці, міжлопатковій ділянці, на обличчі та шиї; підвищення вмісту холестерину та ліпопротеїдів у плазмі крові; прискорення процесу перетворення вуглеводів на жири.
на водно-мінеральний обмін	пригнічення секреції антидіуретичного гормону, збільшення швидкості клубочкової фільтрації та стимуляція виділення натрію та води з організму (при коротких курсах); стимуляція синтезу альдостерону та затримка натрію та рідини, наростання набрякового синдрому (при тривалому застосуванні); збільшення вмісту калію кальцію в плазмі крові, гіпокалігістію; збільшення вмісту кальцію в плазмі крові, гіперкальціурії; збільшується вміст сечовини, сечової кислоти в крові, сечокислий діатез.

Слід сказати про вплив кортикостероїдів на функції інших органів і систем, що не відповідають за формування основної фармакологічної відповіді.

Призначення кортикостероїдів призводить до підвищення продукції соляної кислоти та пепсину в шлунку.
Вплив кортикостероїдів на ендокринні органи проявляється у пригніченні секреції АКТГ та гонадотропіну в передній частці гіпофіза, зниженні функції статевих залоз з розвитком вторинної аменореї та безплідності, придушенні секреції тиреоїдних гормонів.
ГКС у ЦНС можуть підвищувати збудливість кіркових структур головного мозку та знижувати судомний поріг. Виявляють у ряду хворих ейфоризуючий ефект, а за певних умов викликають розвиток депресії.
глюкокортикостероїди діють на периферичну кров (таблиця №4).

ВПЛИВ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ НА ПЕРИФЕРИЧНУ КРОВ

Фармакокінетика Глюкокортикостероїдів

При прийомі внутрішньо глюкокортикостероїди всмоктуються переважно в тонкій кишці. Всмоктування відбувається у проксимальному (75%) та дистальному (25%) відділах тонкої кишки.
Кора надниркових залоз здорової дорослої людини під впливом кортикотропіну виробляє щодня 15-60 мг кортизолу та 1-4 мг кортикостерону. Більше 95% кортизолу плазми утворює комплекси з білками плазми, в основному, із кортикостероїдзв'язуючим альфа-глобуліном (транскортином). Спорідненість гормону до транскортину дуже висока, проте зв'язуюча здатність транскортину невелика і при підвищенні концентрації кортизолу в плазмі понад 20 мкг/100 мл повністю вичерпується. При цьому перенесення препарату здійснюється альбумінами плазми (від 40 до 90% кортикостероїдів у плазмі крові знаходяться у зв'язаному з альбумінами стані). У той же час фізіологічно активною є лише незв'язана (вільна) фракція глюкокортикоїдів, яка і має свою фармакологічну дію на клітини-мішені. Побічні ефекти у хворих, які отримують кортикостероїди, визначаються кількістю вільної фракції кортикостероїдів. Однак кореляція між періодом напіввиведення та тривалістю фізіологічної дії конкретного препарату кортикостероїдів відсутня.
ГКС класифікуються на препарати короткої, проміжної та тривалої дії залежно від тривалості пригнічення АКТГ після разової дози. У той же час період напівелімінації кортикостероїдів значно коротший: від 30 хвилин для кортизону і 60 хвилин для преднізолону до 300 хвилин для дексаметазону.
Цікаво, що максимум фармакологічної активності кортикостероїдів припадає на той період часу, коли їх пікові концентрації в крові вже позаду. Так, за даними фармакокінетичних досліджень, пікова концентрація преднізолону в плазмі досягається через 1 – 3 години, тривалість напівжиття становить 2 – 3,5 години, а максимальний біологічний ефект розвивається приблизно 6 годин. Це дає підстави вважати, що ефекти кортикостероїдів більшою мірою залежать від індукції ними ферментативної активності всередині клітини, ніж від прямої дії. Період протизапальної активності кортикостероїдів приблизно дорівнює тривалості придушення ними гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі – ГГН (від 4 до 8 днів).
В нормі рівень кортизолу починає збільшуватися о 2 годині ночі з піком о 8 годині ранку і повертається до базального рівня до 12 години дня. Симптоми РА (скованність, запальна активність) зазвичай зменшуються через кілька годин після пробудження на піку синтезу кортизолу. До останнього часу вважалося, що прийом кортикостероїдів в ранкові години меншою мірою пригнічує синтез АКТГ і кортизолу, ніж у нічний і вечірній час. Нещодавно з'явилися дані про те, що циркадне збільшення рівня ІЛ-6 також може асоціюватися з наростанням активності РА в ранковий час. Добові коливання ІЛ-6 спостерігаються в нормі та у хворих на РА. У нормі пік концентрації ІЛ-6 настає трохи раніше, ніж АКТГ та кортизолу між 1 – 4 годинами ранку. Однак при РА пік ІЛ-6 запізнюється і настає між 2 – 7 годинами ранку та концентрація ІЛ-6 істотно вища за норму. Тому призначення кортикостероїдів (5-7,5 мг) вночі (приблизно о 2 годині ночі) більш переважно з точки зору придушення секреції ІЛ-6 і асоціюється з достовірно більш вираженим зниженням тривалості ранкової скутості, болів у суглобах, індексу Лансбурі, індексу Річі.
У нелікованих хворих з активною формою РА також відзначається ослаблення базального та кортикотропін-стимульованого синтезу кортизолу. Більше того, приблизно у 10% хворих на РА виявляються ознаки надниркової недостатності. Очевидно, що у цих хворих очікується більш висока ефективність низьких доз кортикостероїдів, ніж у хворих без дефекту осі ГГН.
Різна активність глюкокортикостероїдів визначається також різним ступенем зв'язування з білками плазми. Так, велика частина природного кортизолу знаходиться у зв'язаному стані, тоді як тільки 3% метилпреднізолону і менше 0,1% дексаметазону зв'язується з кортикостероїдзв'язуючим глобуліном.
Мікросомальні ферменти печінки метаболізують кортикостероїдами до неактивних сполук, які потім екскретуються нирками. Метаболіти секретуються з сечею у вигляді глюкуронідів, сульфатів і некон'югованих сполук. Реакції кон'югації відбуваються, головним чином, у печінці та, меншою мірою, у нирках. Метаболізм у печінці посилюється при гіпертиреозі та індукується фенобарбіталом та ефедрином. Гіпотиреоз, цироз, супутнє лікування еритроміцином веде до зниження печінкового кліренсу кортикостероїдів. У хворих з печінково-клітинною недостатністю та низьким рівнем альбуміну у сироватці у плазмі концентрація вільної фракції преднізолону збільшується, що сприяє швидшому розвитку побічних ефектів. При вагітності навпаки зменшується частка його вільної фракції.

КЛАСИФІКАЦІЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ

Залежно від тривалості пригнічення АКТГ після разової дози глюкокортикостероїдів діляться: а) на короткодіючі глюкокортикостероїди – пригнічують активність АКТГ до 24-36 годин;
I. ПРИРОДНІ- Кортизол, Кортизон (Гідрокортизон), Кортизон ацетат - пригнічують активність АКТГ до 24-36 годин.
ІІ. НАПІВИНТЕТИЧНІ

Препарати короткої дії – Преднізолон, Преднізон, Метилпреднізолон (Урбазон, Метипред) – пригнічують активність АГТГ до 24-36 годин.
Препарати середньої тривалості дії – Тріамцинолон (Полькортолон) – пригнічує АКТГ до 48 годин.
Препарати тривалої дії – Бетаметазон, дексаметазон – пригнічують АКТГ понад 48 годин.

ЗАСТОСУВАННЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ

Класичною сферою терапевтичного застосування кортикостероїдів є такі загальнопатологічні процеси як запалення, алергія, склерозування та дегенерація похідних сполучної тканини.
ГКС використовуються як засоби протизапальної, протиалергічної та імунодепресивної дії, а також як замісна терапія при недостатності кори надниркових залоз.
Вирізняють такі варіанти ГК-терапії:

Системна:
- середньотерапевтичні дози
- альтернуюча терапія
- пульс-терапія
- "міні-пульс" терапія
- поєднана (насамперед з цитотоксиками)
Локальна (внутрішньосуглобове, інгаляційне, ректальне введення та ін.);
Місцева (мазі, краплі, аерозоль).

Системна терапія кортикостероїдів - один з найбільш ефективних методів лікування низки захворювань. Застосування стероїдів дозволяє суттєво покращити прогноз та збільшити тривалість життя пацієнтів.
У лікуванні глюкокортикостероїдів умовно виділяють такі фази:

Індукція: застосовують глюкокортикостероїди короткої дії (преднізолон або метилпреднізолон) у дозі, що приблизно відповідає 1 мг/кг маси тіла на добу з 8-годинним інтервалом.
Консолідація: передбачає перехід на одноразовий прийом усієї дози кортикостероїдів в ранкові години.
Зниження: темпи зниження кортикостероїдів залежать від дози. Можливий перехід на терапію, що альтернує.
Підтримуюче лікування застосування мінімально ефективної дози препаратів.
Профілактика ускладнень глюкокортикостероїдів: починається з фази індукції.

При проведенні системної терапії кортикостероїдами необхідно брати до уваги кілька загальних принципів фармакотерапії, дотримання яких дозволяє підвищити ефективність та безпеку лікування, а також зменшити частоту небажаних побічних ефектів.
Терапію ГК слід розпочинати лише за наявності строгих показань і якомога раніше, не намагаючись застосувати спочатку більш «м'які» методи лікування. При цьому гормональна терапія повинна застосовуватися разом із звичайною терапією, а не призначатись замість неї. Раціональна терапія передбачає використання кортикостероїдів короткої дії в оптимальній дозі і по можливості на термін, який необхідний для контролю активності процесу.
Кортикостероїди повинні призначатися тільки при лікарському контролі за їх застосуванням з метою раннього виявлення побічних ефектів та їх корекції. Призначаючи гормонотерапію, не тільки лікар, а й хворий повинні бути детально поінформовані про можливості та ускладнення даного методу лікування.

Еталоном серед кортикостероїдів вважається преднізолон і стосовно нього оцінюється ефективність інших препаратів цієї групи. Середньотерапевтичні дози кортикостероїдів з розрахунку на преднізолон становлять 0,5-1 мг на кг маси тіла.
При призначенні кортикостероїдів слід дотримуватися принципу еквівалентних доз з метою отримання однакового протизапального ефекту. Еквівалентні дози – преднізолону – 5 мг: тріамцинолону – 4 мг: метилпреднізолону – 4 мг: дексаметазону – 0,5 мг: бетаметазону – 0, 75 мг: гідрокортизону – 25 мг. При цьому розрахунок завжди йде на преднізолон. При переведенні хворих з парентерального введення глюкокортикостероїдів на прийом внутрішньо необхідно зменшити добову дозу в 5-6 разів.
У випадках, коли передбачається тривалий прийом глюкокортикоїдів, слід якнайшвидше перевести хворих на одноразовий прийом усієї дози в ранкові години, а потім на альтернуючий режим глюкокортикостероїдів. Спочатку лікування денну дозу препарату зазвичай ділять на 3 прийоми (фаза індукції), потім переходять на одноразовий прийом препарату в ранкові години (фаза консолідації).
Вибір початкової дози кортикостероїдів, визначення тривалості терапії та темпів зниження дози слід проводити не емпірично, а з урахуванням стандартизованих клініко-лабораторних показників активності процесу та характеру захворювання. При призначенні глюкокортикостероїдів слід звертати увагу на наступне:
- необхідна добова доза повинна підбиратися індивідуально, починаючи з мінімальних середньотерапевтичних доз, які зазвичай рекомендуються при даному захворюванні;
- при хронічно протікаючих захворюваннях кортикостероїдів не слід призначати у великих дозах і тривалим курсом, а при настанні ремісії печиво кортикостероїдів слід припинити;
- при життєзагрозних станах слід призначати одразу великі дози кортикостероїдів.
У процесі гормонотерапії у периферичній крові відзначається зменшення кількості еозинофілів, лімфоцитів, еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну при одночасному збільшенні вмісту лейкоцитів за рахунок нейтрофілів (до 12000). Така гемограма може бути помилково витлумачена як продовження загострення процесу. У той же час, зазначені зміни слід вважати сприятливими і такими, що свідчать про достатнє дозування кортикостероїдів.
Темпи зниження дози кортикостероїдів. Після досягнення клінічного ефекту слід зменшити дозу кортикостероїдів до підтримуючої дози. Для цього початкову дозу кортикостероїдів поступово знижують до мінімального рівня, при якому зберігається отриманий позитивний ефект. Якщо добова доза курсу лікування знаходиться в межах 15-40 мг/добу в перерахунку на преднізолон, то відміна повинна здійснюватися по 2,5-5 мг кожні 5-7 днів до досягнення фізіологічної дози. При призначенні глюкокортикостероїдів у дозах 40 мг і більше зменшення дози може проходити швидше (5 мг і навіть у ряді випадків 10 мг на тиждень) до рівня 40 мг, а далі як зазначалося вище. У цих випадках темпи зниження дози кортикостероїдів визначаються тривалістю їх застосування. Чим менша тривалість курсу лікування, тим швидшими темпами можливе скасування кортикостероїдів. Однак чим нижча доза кортикостероїдів, тим тривалішими повинні бути періоди між черговими зниженнями дози препарату. Така тактика дозволяє створити умови для відновлення функціональних можливостей гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи вже під час відміни препарату.
У разі рецидиву захворювання на терапію гормонами відновлюють. Дозу кортикостероїдів збільшують до тієї, на якій у хворого відзначалася стабілізація процесу. Надалі скасування має проводитися обережніше і поступово. Визначення тривалості терапії та темпів зниження дози слід проводити не емпірично, а з урахуванням стандартизованих клініко-лабораторних показників активності процесу та характеру захворювання. Існують кілька лабораторних критеріїв для визначення ефективності кортикостероїдів терапії: стабілізація ШОЕ протягом 7 днів зниження рівня С – реактивного білка, фібриногену тощо.
Скасування глюкокортикостероїдів. Проблеми, пов'язані зі скасуванням глюкокортикостероїдів, виникають після проведення тривалого курсу терапії. У цьому випадку різкіша відміна препаратів загрожує розвитком ускладнень двох типів. По-перше, це прояви надниркової недостатності, пов'язані з супресією гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи. По-друге, це рецидив запального процесу, що лежить в основі самого захворювання.
- Пригнічення функції надниркових залоз залежить від дози гормонів, що приймаються, і, ще більшою мірою, від тривалості глюкокортикоїдної терапії, а також від властивостей використовуваного препарату та основного захворювання.
- Доза преднізолону в діапазоні 10-15 мг дає повний замісний ефект і вважається фізіологічною. У зв'язку з цим відміна препарату до фізіологічної дози може здійснюватись досить швидко. Подальше зниження дози кортикостероїдів має проходити значно повільнішими темпами.
- У процесі лікування необхідно пам'ятати про те, що пригнічення гіпоталамо-гіпофізо-надниркової осі зберігається у пацієнтів, які отримували навіть невеликі дози кортикостероїдів (понад 10 мг/добу протягом трьох і більше тижнів) тривалий час (до 1 року) після відміни препарату.
- Швидка відміна препарату (протягом 1-2 днів) проводиться вкрай рідко лише у разі гострого стероїдного психозу або при генералізації герпесвірусної інфекції.
- У тих випадках, коли не вдається повністю уникнути глюкокортикостероїдної терапії, слід переводити хворих на підтримуючі дози гормонів, індивідуальні для кожного пацієнта і відповідні, як правило, замісним дозам з розрахунку 5-15 мг преднізолону на добу. Прийом гормонів повинен проводитися в ранковий час (з 6 до 9 години ранку) з урахуванням природного біоритму їх виділення.
- Є дані про відсутність суттєвого пригнічення гіпоталамус-гіпофіз-надниркової осі, якщо доза преднізолону не перевищує 10 мг на добу. На фоні лікування глюкокортикостероїдів, виникнення побічних реакцій достовірно частіше зустрічається у пацієнтів, які отримували більше 10 мг преднізолону на добу. Ризик розвитку побічних ефектів менший при зниженні загальної дози преднізолону та прийомі препарату у певний час. При цьому лікування низькими дозами кортикостероїдів може знизити потенційний ризик остеопорозу за рахунок інгібіції синтезу ІЛ-6.
- З метою зменшення дози кортикостероїдів рекомендується їх комбінувати з НПЗЗ, засобами базисної терапії. Однак при цьому збільшується ймовірність розвитку виразкових уражень ШКТ. Для стимуляції вироблення власних гормонів у ряді випадків можливе призначення АКТГ (кортикотропіну) на тлі поступового скасування кортикостероїдів.
- При використанні кортикостероїдів як замісної терапії при первинній недостатності кори надниркових залоз (хвороба Аддісона) показано призначення одночасно глюкокортикостероїду та мінералокортикостероїду. В якості кортикостероїдів рекомендуються кортизону ацетат або гідрокортизон у комбінації з дезоксикортикостерону ацетатом або флудрокортизоном.

При вторинній недостатності кори надниркових залоз, внаслідок базисної секреції альдостерону, що збереглася, у більшості випадків можливе використання одного кортикостероїду. При адреногенітальному синдромі хворі протягом усього життя повинні отримувати підтримуючі дози кортикостероїдів. Гормонозалежні хворі при розвитку тяжких інтеркурентних захворювань або необхідності хірургічних втручань повинні обов'язково отримувати замісну терапію кортикостероїдами в дозах на 5-10 мг вище тих, які пацієнти приймають постійно.

ОСНОВНІ ПОКАЗАННЯ ДО ПРИЗНАЧЕННЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРІДІВ

Ревматичні захворювання:
- ревматизм 2-3 ст. активності процесу за наявності ревмокардиту, особливо у поєднанні з поліартритом та полісерозитами – середньотерапевтичні дози кортикостероїдів;
- системний червоний вовчак у період загострення (пульс-терапия), при хронічних формах – середньотерапевтичні дози кортикостероїдів або як підтримуюча терапія;
- системний дерматоміозит у період загострення - пульс-терапія кортикостероїдів або як підтримуюча терапія;
- вузликовий періартеріїт у період загострення – пульс-терапія кортикостероїдів або як підтримуюча терапія;
- ревматоїдний артрит при поєднанні з висцеритами (гарячковий синдром, кардит, нефрит, серозит); при швидкопрогресуючих суглобових формах ревматоїдного артриту та високому титрі ревматоїдного фактора – пульс-терапія, потім нерідко підтримує терапія; неефективності попередньої терапії НПЗЗ та базисної терапії - середньотерапевтичні дози кортикостероїдів, при моноартритах – внутрішньосуглобове введення кортикостероїдів;
- ювенільний ревматоїдний артрит.

Основні показання до призначення кортикостероїдів при ревматичних захворюваннях відображені в таблиці №5.

Застосування кортикостероїдів при ревматичних захворюваннях
Захворювання	Показання	Препарат
РА Ревматоїдний васкуліт	Неефективність НПЗЗ чи протипоказання для призначення НПЗЗ (+базисна терапія)	Попер. 10 мг/добу	- 2 мг/кг/добу
	Артрит, низька активність хвороби. Ураження нирок та ЦНС	Попер. 15 мг/добу	Попер. 1 мг/кг/добу + ЦФ
ПМ/ДМ Синдром Шегрена Вузликовий поліартеріїт Синдром Черга – Строса Гранулематоз Вегенера	Васкуліт Помірна активність Висока активність	Попер. 1 мг/кг/добу Попер. 1 мг/кг/добу Попер. 1 мг/кг/добу + ЦФ 1 мг/кг/добу	2 мг/кг/добу -2 мг/кг/добу -2 мг/кг/добу
ЦД Синдром еозинофілії-міалгії	Міозит, плеврит, васкуліт, перикардит, артрит	Попер. 15-60 мг/добу Попер. 1 мг/кг/добу
Рецидивуючий поліхондрит		Попер. 0,5 – 1,0 мг/кг/добу
Побічні ефекти базисної терапії	Солі золота, пеніциламін, сульфасалазин та ін.	Попер. 15 – 60 мг/добу
Примітка:Попер. - Преднізолон.

Системні васкуліти – системна терапія кортикостероїдів.
Кардити (інфекційно-алергічні міокардити, міокардит Абрамова-Фідлера, підгострий септичний ендокардит – імунологічна фаза) – системна терапія кортикостероїдів.
Захворювання опорно-рухового апарату:
- посттравматичний остеоартроз – для короткочасного застосування у гострий період або для внутрішньосуглобового введення кортикостероїдів;
- анкілозуючий спондиліт (хвороба Бехтерєва);
- підгострий подагричний артрит – для короткочасного застосування у гострий період або для внутрішньосуглобового введення кортикостероїдів;
- гострий та підгострий бурсит;
- гострий неспецифічний тендосиновііт;
- псоріатичний артрит.
Захворювання нирок (хронічний нефрит з нефротичним синдромом – найбільше показано призначення кортикостероїдів при мембранозному та мембранозно – проліферативному варіантах; при люпус-нефритах) – системна терапія кортикостероїдів.
Захворювання шлунково-кишкового тракту (неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, СПРУ) – системна терапія кортикостероїдами.
Захворювання печінки (аутоімунний гепатит) – системна терапія кортикостероїдів.
Захворювання бронхолегеневої системи (обструктивний бронхіт, алергічна бронхіальна астма, саркоїдоз – системна терапія та інгаляційні кортикостероїди).
Гематологічні захворювання: набута (аутоімунна) гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура – системна терапія глюкокортикостероїдів.
Алергічні стани. Контроль алергічних станів при неефективності звичайних засобів: сезонного або хронічного алергічного риніту, поліпів носа, бронхіальної астми (включаючи астматичний стан), контактного дерматиту, атопічного дерматиту (нейродерміту), підвищеної чутливості до лікарських препаратів та сироваткової хвороби ( Лайєлла, Стівена-Джонсона, лікарські або харчові агранулоцитози, тромбоцитопенії, гігантська кропив'янка).
Очні захворювання: важкі гострі та хронічні алергічні реакції та запальні процеси в очах і прилеглих структурах, такі як алергічний кон'юнктивіт, кератит, алергічна крайова виразка рогівки, герпес рогівки, ірит та іридоцикліт, хоріоретиніт, запалення переді неврит, симпатична офтальмія.
Захворювання шкіри: екземи (хронічні дерматити), при лікуванні келоїдів та локалізованих гіпертрофічних інфільтруючих запалень (введення кортикостероїдів у місця ураження), червоний плоский лишай, псоріаз, кільцеподібна гранульома, простий хронічний лишай (нейродерміт), дискоїдна алопеція, псоріаз, вузлувата еритема та інші – місцева терапія кортикостероїдів.
Пухлинні захворювання: паліативне лікування лейкозів та лімфом у дорослих, гострого дитячого лейкозу.
Ендокринні розлади: первинна або вторинна недостатність кори надниркових залоз, гостра недостатність надниркових залоз, двостороння адренектомія, вроджена гіперплазія надниркових залоз, гострий тиреоїдит та тиреотоксичний криз, гіперкальціємія, пов'язана з раком.
Шокові стани: гемодинамічний, травматичний, ендотоксичний, кардіогенний (інфаркт).
Набряк мозку (підвищений внутрішньочерепний тиск) – кортикостероїди необхідні як допоміжний засіб для зниження інтенсивності або запобігання набряку мозку, пов'язаного з хірургічною або іншою травмою мозку, інсультами, первинними або метастатичними злоякісними пухлинами мозку. Застосування глюкокортикостероїдів не слід розглядати як заміну нейрохірургічного лікування.
Профілактика відторгнення ниркового алотрансплантату. Препарат застосовують у комбінації із зазвичай використовуваними імунодепресантами.

Нерідко оптимальне вирішення будь-яких проблем людина знаходить у собі самому. Звідки, наприклад, беруться в організму сили боротися із хворобами?

Як показали проведені в середині ХХ століття наукові дослідження, важлива роль у цій справі належить гормонам глюкокортикоїдів.

Їх виробляють надниркові залози практично для всіх клітин людського організму, і саме ці гормони допомагають боротися з різними запальними процесами.

Синтезовані аналоги гормону сьогодні успішно використовуються у медицині.

Глюкокортикостероїди (ГКС) – що це таке в медицині

Глюкокортикоїди та глюкокортикостероїди – це одне й те саме, слова-синоніми, якими позначають гормони, що виробляються корою надниркових залоз, як природні, так і синтетичні, іноді для стислості використовують абревіатуру глюкокортикостероїдів.

Разом з мінералокортикоїдами кортикостероїдів складають велику групу кортикостероїдів, але саме кортикостероїди особливо затребувані як медичні препарати. Про те, що це за препарати – кортикостероїди, можна прочитати.

Вони надають лікарю великі можливості для лікування тяжких захворювань, «гасять» осередки запалення, можуть посилювати дію інших лікувальних препаратів, знімають набряки, притуплюють почуття болю.

Штучно збільшуючи кількість кортикостероїдів в організмі пацієнта, медики вирішують завдання, що насамперед здавалися нездійсненними.

Медична наука досягла також того, що ГКС сьогодні можна застосовувати «адресно»- Впливати виключно на проблемну ділянку, не турбуючи інші, здорові.

Внаслідок такого місцевого застосування зменшується небезпека появи побічних ефектів.

Сфера застосування глюкокортикоїдних препаратів є досить широкою. Ці кошти використовуються:

Крім того, кортикостероїди використовують при лікуванні травм ( у них ефективна протишокова дія), а ще – щоб відновити функції організму після складних операцій, променевої та хіміотерапії.

Схема прийому кортикостероїдів враховує можливий синдром відміни глюкокортикоїдів, тобто ризик погіршення самопочуття пацієнта після припинення прийому цих препаратів.

У пацієнта може навіть розвинутись так звана глюкокортикоїдна недостатність.

Щоб цього не сталося, лікування глюкокортикоїдами прийнято завершувати плавно, обережно зменшуючи дозу ліків наприкінці лікувального курсу

Усі найважливіші, системні процеси проходять під впливом кортикостероїдів на клітинному, в тому числі і генетичному рівні.

Це означає, що працювати з лікувальними подібними препаратами можуть виключно фахівці, Самолікування категорично забороняється, оскільки може викликати різного роду ускладнення.

Механізм впливу глюкокортикоїдів на організм поки що не до кінця вивчений. ГКС, як вдалося з'ясувати вченим, формуються за «командою» гіпофіза: він виділяє в кров речовину під назвою «кортикотропін», яка посилає вже свій сигнал – про те, яку кількість кортикостероїдів повинні видати «на-гора» надниркові залози.

Один з головних продуктів – активний глюкокортикоїд під назвою «кортизол», його також називають «гормоном стресу».

Такі гормони виробляються з різних причин, їхній аналіз допомагає медикам виявляти порушення в ендокринній системі, серйозні патології та підбирати такі лікарські препарати (у тому числі і кортикостероїдів) та методики лікування, які будуть найбільш ефективними в кожній конкретній ситуації.

Глюкокортикоїди впливають на організм відразу за декількома напрямками. Одним з найважливіших вважається їхня протизапальна дія.

ГКС здатні знижувати активність ферментів, що руйнують тканини організму, ізолюючи уражені ділянки від здорових.

глюкокортикостероїди впливають на клітинні оболонки, роблячи їх грубішими, а значить, утрудняють обмін речовин, в результаті інфекції не дають шансу поширитися по всьому організму, ставлять її в «жорсткі рамки».

Серед інших способів впливу кортикостероїдів на організм людини:

імунорегулюючий вплив– за різних обставин імунітет трохи підвищується або, навпаки, відбувається пригнічення імунітету (цією властивістю кортикостероїдів користуються медики під час пересадки тканин від донорів);
протиалергічне;
протишокове – ефективно, наприклад, при анафілактичному шоці, коли медикаментозний засіб має забезпечити блискавичний результат для порятунку пацієнта.

глюкокортикостероїди здатні впливати на вироблення інсуліну (це допомагає хворим при гіпоглікемії), прискорюють вироблення в організмі такої речовини, як еритропоетин (за його участі в крові збільшується вміст гемоглобіну), можуть піднімати артеріальний тиск, впливають на білковий обмін.

При призначенні препаратів медикам доводиться враховувати багато нюансів, у тому числі і так званий резорбтивний ефект, коли ліки після всмоктування потрапляють до загального кровообігу, а вже звідти – до тканин. Багато видів кортикостероїдів дозволяють застосовувати препарати більш локально.

На жаль, не вся «діяльність» глюкокортикоїдів стовідсотково корисна людині.

Надлишок кортикостероїдів внаслідок тривалого застосування препарату призводить, наприклад, до того, що змінюється внутрішня біохімія – вимивається кальцій, кістки стають крихкими, розвивається остеопороз.

Глюкокортикоїди розрізняють за тим, як довго вони працюють усередині організму.

Препарати короткої діїзалишаються в крові хворого від двох годин до півдоби (приклади – Гідрокортизон, Циклесонід, Мометазон). З інструкцією із застосування Гідрокортизону можна ознайомитися.

ГКС середньої дії– до півтори доби (Преднізолон, Метилпреднізолон), тривалої дії – 36-52 години (Дексаметазон, Беклометазон).

Існує класифікація за способом введення препарату:

Особливо сильний вплив на організм хворого надають фторовані глюкокортикоїди. Ці кошти також мають власну класифікацію.

Залежно від кількості фтору, що міститься в них, вони бувають монофторовані, ди- і трифторовані.

Різноманітність ліків з використанням кортикостероїдів дає медикам можливість підібрати засіб потрібної форми (таблетки, крем, гель, мазь, інгалятор, пластир, краплі в ніс) та відповідного «вмісту», щоб отримати саме ті фармакологічні ефекти, які необхідні, і в жодному разі не посилити стан пацієнта, викликавши в організмі будь-які побічні дії.

Фармакологія - доля фахівців, тільки лікар у всіх тонкощах розбирається, який вплив на організм може вплинути на той чи інший препарат, коли і за якою схемою його застосовують.

Як приклад наведемо назви препаратів-глюкокортикоїдів:

Методи лікування

Розроблено різні види методик лікування за допомогою кортикостероїдів:

замісна – застосовується, якщо надниркові залози не можуть самостійно виробляти необхідну організму кількість гормонів;
супресивна – для дітей із вродженими відхиленнями у функціонуванні кори надниркових залоз;
фармакодинамічна(Вона включає інтенсивне, лімітує і довготривале лікування) - в протиалергічної і протизапальної терапії.

У кожному випадку передбачені певні дози препарату, що приймається, і періодичність їх використання.

Так, альтернуюча терапія передбачає прийом глюкокортикоїдів один раз на два дні, пульс-терапія означає оперативне введення не менше 1 г ліків для термінової допомоги пацієнтові.

Чим небезпечні глюкокортикоїди для організму? Вони змінюють його гормональний баланс і викликають часом найнесподіваніші реакції.особливо якщо з якихось причин відбулося передозування лікарського засобу.

До захворювань, спровокованих кортикостероїдами, відноситься, наприклад, гіперфункція кори надниркових залоз.

Справа в тому, що використання препарату, що допомагає наднирникам виконувати належні функції, дає можливість «розслабитися». Якщо прийом препарату різко припинити, надниркові залози вже не можуть включитися в повноцінну роботу.

Які ще неприємності можуть чекати після прийому кортикостероїдів? Це:

Якщо небезпека помічена вчасно, практично всі проблеми, які виникли, вдається благополучно вирішити. Головне, не посилювати їх самолікуванням, а діяти виключно відповідно до рекомендацій лікаря.

Протипоказання

Стандарти лікування глюкокортикоїдами передбачають лише одне абсолютне протипоказання для використання кортикостероїдів одноразово – це індивідуальну непереносимість ліків пацієнтом.

Якщо лікування потрібно тривале, то список протипоказань стає ширшим.

Це такі захворювання та стани, як:

вагітність;
цукровий діабет;
хвороби ШКТ, нирок, печінки;
туберкульоз;
сифіліс;
психічні розлади.

Дитяча терапія глюкокортикоїдамипередбачена лише у дуже поодиноких випадках.

Системні глюкокортикоїди

Системні глюкокортикоїди діляться на кілька груп:
■ За походженням:
- природні (гідрокортизон);
- синтетичні: (Преднізолон, метилпреднізолон, тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).
■ За тривалістю дії:
- препарати короткої (гідрокортизон), середньої тривалості (преднізолон, метилпреднізолон) та тривалої (тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) дії.

Фармакокінетика

При прийомі внутрішньо глюкокортикоїди добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у крові створюється через 1,5 год.

Глюкокортикоїди зв'язуються з білками плазми:
а) з α1-глобуліном (транскортином), утворюючи з ним комплекси, що не проникають у тканини, але створюють депо цих гормонів;
б) з альбумінами, утворюючи з ними комплекси, що проникають у тканини. Біологічно активні лише вільні глюкокортикоїди.
Вони швидко виводяться з плазми, легко проникають через гістогематичні бар'єри, у тому числі гематоенцефалічний, плацентарний та грудне молоко, накопичуючись у тканинах, де зберігають активність значно довше. На 25-35% вільні глюкокортикоїди депонуються еритроцитами та лейкоцитами. Якщо гідрокортизон зв'язується з транскортином на 80-85%, з альбумінами - на 10%, синтетичні глюкокортикоїди зв'язуються з білками на 60-70%, тобто. їхня вільна фракція, яка добре проникає в тканини, значно більша. На кількість глюкокортикоїдів, що проникають у клітини, впливає також їхня здатність зв'язуватися зі специфічними внутрішньоклітинними рецепторами.

Глюкокортикоїди піддаються біотрансформації в печінці, частково в нирках та інших тканинах, переважно шляхом кон'югації з глюкуронідом або сульфатом. Виводяться вони з жовчю і сечею шляхом клубочкової фільтрації і на 80-90% реабсорбуються канальцями. 20% дози виводиться нирками у незміненому вигляді. Невелика частина (в середньому 0,025%) дози внутрішньовенно введеного преднізолону виділяється з материнським молоком. При цьому зниження концентрації глюкокортикоїду у грудному молоці відбувається швидше, ніж у сироватці крові. Період напіввиведення (табл. 6.2) з плазми (Т1/2) гідрокортизону становить 60-90 хв, преднізону, преднізолону та метилпреднізолону - 180-200 хв, тріамцинолону і флюокортолону - 210 хв, дексаметазону, бетаметазону 0 і пара. Тобто елімінація синтетичних глюкокортикоїдів, особливо фторованих, відбувається повільніше, і вони мають більшу пригнічуючу дію на кору надниркових залоз. Період напіввиведення з тканин гідрокортизону становить 8-12 год, преднізону, преднізолону та метилпреднізолону - 12-36 год, триамцинолону і флюокортолону - 24-48 год, дексаметазону та бетаметазону - 36-54 год (до 72

У лікуванні низки захворювань опорно-рухового апарату, особливо запального характеру, знайшли досить широке застосування такі ліки, як глюкокортикостероїди. Перш ніж розібратися з основними терапевтичними ефектами, показаннями та протипоказаннями, необхідно знати, що це таке глюкокортикостероїди (ГКС).

Глюкокортикостероїди – лікарські препарати, що належать до групи стероїдних гормонів, і мають протизапальні, антиалергічні, протишокові, імунопригнічуючі та інші властивості.

Класифікація

На сьогоднішній день існує кілька класифікацій глюкокортикостероїдів за різними параметрами. Найбільш клінічно значущою вважається класифікація, яка поділяє ліки за тривалістю їхньої дії. Відповідно до неї, виділяють такі лікарські групи:

Препарати з короткою дією (Гідрокортизон, Кортеф).
Препарати із середньою тривалістю дії (Преднізолон, Медопред).
Препарати тривалої дії (Дексаметазон, Тріамцинолон,).

ГКС – це скорочена назва препаратів глюкокортикостероїдів, яка досить часто використовується в медицині.

Коли застосовують?

При лікуванні захворювань суглобів та хребта головним показанням для застосування глюкокортикостероїдів вважається важкий запальний процес, який відрізняється особливою інтенсивністю та не піддається терапії нестероїдними протизапальними препаратами. При яких суглобових патологіях можливе застосування:

Артрити (ревматоїдний, посттравматичний, подагричний, псоріатичний та ін).
Поліартрити.
Остеоартроз (за наявності ознак запального процесу).
Хвороба Бехтерєва.
Періартрит.
Запалення синовіальної чи суглобової сумки.

При призначенні кортикостероїдів лікар намагається досягти максимального терапевтичного ефекту, використовуючи мінімальне дозування лікарського препарату. Режим глюкокортикостероїдного лікування залежить здебільшого від тяжкості захворювання, стану пацієнта та його реакції на терапію, ніж від віку та ваги.

Клінічна ефективність

Декілька останніх наукових досліджень показали високу ефективність застосування глюкокортикостероїдів при лікуванні важких форм запалення суглобів. Швидкого клінічного ефекту також можна досягти при одночасному використанні кортикостероїдів у низьких дозах і нестероїдних протизапальних засобів. Встановлено, що більшості пацієнтів, які мають інвалідність через поліартрит, стає набагато легше у функціональному плані вже після кількох днів терапії кортикостероїдами. На що розраховує лікар, призначаючи глюкокортикостероїди:

Значно зменшити вираженість больових відчуттів у уражених суглобах.
Поліпшити функціональний стан суглобів.
Уповільнити руйнівні процеси.
Впоратися із запаленням.
Істотно знизити потребу у нестероїдних протизапальних засобах.
Підвищити ефективність застосування базисних протизапальних препаратів.

Клінічний досвід показав, що багато хворих, які страждають на ревматоїдний артрит, часто стають функціонально залежними від глюкокортикостероїдної терапії і змушені переходити на тривалі курси їх прийому, що, безсумнівно, веде до розвитку побічних ефектів.

Як застосовують?

Можливе кілька шляхів введення препаратів кортикостероїдів. Як правило, при лікуванні запальної патології опорно-рухової системи глюкокортикостероїди вводять усередину суглоба. Безпосередньо впливаючи на осередок запалення, досягається максимальний терапевтичний ефект.

Слід зазначити, що досить часто в порожнині великих суглобів може накопичуватися рідина (ексудат). У таких випадках спочатку необхідно видалити цю рідину, а потім здійснювати внутрішньосуглобове введення лікарського препарату. Іноді щоб досягти кращого ефекту, поєднують введення кортикостероїдів всередину суглоба з глюкокортикостероїдною терапією в таблетках. Подібний вид лікування застосовують при тяжких формах запального процесу з вираженою тенденцією до прогресування.

Внутрішньосуглобові ін'єкції лікарських препаратів виконуються лише лікарем-фахівцем за умов стерильності (кабінет чистої перев'язувальної).

Препарати кортикостероїдів також часто призначають внутрішньо у вигляді таблеток або вводять парентерально (у вену або м'яз).

Тривалість курсу та дозування ліків залежать від тяжкості та характеру захворювання. Для деяких пацієнтів терапевтичний курс становить кілька місяців або навіть років. При високій активності патологічного процесу в суглобах застосовують так звану пульс-терапію. При цьому препарат вводять внутрішньовенно (через крапельницю) протягом 3 днів поспіль. У більшості випадків пульс-терапія глюкокортикостероїдами дозволяє швидко придушити активність запального процесу.

Протипоказання

Препарати кортикостероїдів, як і багато інших лікарських засобів, можуть бути призначені не всім пацієнтам. Залежно від шляху введення ліків слід враховувати певні протипоказання. Наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або внутрішньо глюкокортикостероїди не можна застосовувати при наступних захворюваннях або патологічних станах:

Бактеріальна, вірусна чи грибкова інфекція.
Імунодефіцитні стани.
За 8 тижнів до вакцинації.
До 2 тижнів після вакцинації.
Ерозивно-виразкове ураження органів шлунково-кишкового тракту.
Тяжка патологія серцево-судинної системи (інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія та ін.).
Серйозна патологія ендокринної системи (цукровий діабет, тиреотоксикоз, хвороба Іценко-Кушинга та ін.).
Виражені порушення роботи нирок та печінки.
Прогресуючий остеопороз.
Тяжкі форми ожиріння.

Крім того, всередину ураженого суглоба не вводять глюкокортикостероїди при підвищеній кровоточивості, вираженому остеопорозі, неефективності від попередніх уколів. Також цей шлях введення для глюкокортикостероїдів протипоказаний при внутрішньосуглобових переломах, періартритах інфекційної природи та перед операцією на суглобах (артропластика).

Препарати кортикостероїдів ніколи не використовуються з профілактичною метою та для лікування запалення суглобів, причина якого не встановлена.

Побічні реакції

Згідно з клінічним спостереженням, незважаючи на те, що більшість побічних ефектів від тривалого застосування глюкокортикоїдів при запальних захворюваннях суглобів і хребта вважаються досить важкими, деякі з них з'являються на порядок рідше, ніж при терапії іншими протизапальними засобами. Багато фахівців умовно поділяють побічні ефекти при тривалому системному використанні глюкокортикостероїдів на дві групи:

Потенційно контрольовані (цукровий діабет, стійке підвищення кров'яного тиску, порушення сну, глаукома, серцева недостатність, виразкове ураження шлунково-кишкового тракту, остеопороз).
Неконтрольовані (підвищення маси тіла, катаракта, психічні розлади, висипання на шкірі, різноманітні інфекції, остеонекроз, атеросклероз).

У той же час встановлено, що прийом нестероїдних протизапальних засобів частіше провокує розвиток тяжкої ерозивно-виразкової патології шлунково-кишкового тракту, ніж застосування лікарських засобів із групи кортикостероїдів. Лікування глюкокортикоїдами цілком виправдано асоціюють із підвищенням ризику інфекційних ускладнень, проте це характерно головним чином для хворих, які одержують високі дози препаратів. Слід згадати критерії неадекватної глюкокортикостероїдної терапії:

Занадто висока доза або навпаки дуже низька.
Невиправдано тривалий курс лікування.
Відсутність базисних протизапальних препаратів.

При внутрішньосуглобовому введенні кортикостероїдів одним з найбільш небезпечних, але досить рідко зустрічаються ускладнень є потрапляння інфекції в суглобову порожнину в процесі ін'єкції. Крім того, імунопригнічуюча властивість глюкокортикоїдів сприяє розвитку гнійного запального процесу. У поодиноких випадках може спостерігатися постін'єкційний синовіт, коли після уколу відзначається посилення запального процесу в синовіальній оболонці суглоба, яке може тривати від кількох годин до 2-3 діб.

Вкрай небажаним є введення препарату в м'язову тканину, оскільки можливий розвиток атрофічних або некротичних процесів.

Глюкокортикостероїдний остеопороз

Одним із найбільш несприятливих ускладнень тривалої глюкокортикостероїдного лікування є. Проте, на думку деяких фахівців, висока запальна активність ревматоїдного артриту та зниження фізичної активності вважаються не менш важливими факторами появи остеопорозу, ніж тривале лікування кортикостероїдами.

Для зниження ризику цього ускладнення багато лікарів рекомендують істотно відкоригувати свій спосіб життя, особливо, це стосується тих пацієнтів, які тривалий час отримують глюкокортикостероїди. Що саме треба зробити:

Відмовитися від куріння та спиртних напоїв.
Регулярно займатись спортом.
Вживати їжу багату на кальцій і вітамін D.
Найчастіше бувати на сонці.
При необхідності приймати лікарські препарати, призначені лікарем ( , кальцитонін та ін.).

Вагітність та період лактації

Цілеспрямовані клінічні дослідження щодо безпеки використання глюкокортикостероїдів у період вагітності не проводились. Тим не менш, лікарі можуть призначити цей препарат вагітній жінці, але тільки в тому випадку, якщо очікуваний ефект від лікування значно перевищує передбачуваний ризик для дитини. Крім того, матерям-годувальницям настійно рекомендується на час глюкокортикостероїдної терапії призупинити грудне вигодовування.

Передозування

При виникненні передозування лікарськими препаратами кортикостероїдів можуть спостерігатися суттєве підвищення кров'яного тиску, виникнення набряків нижніх кінцівок, посилення побічних ефектів самих ліків. Якщо зафіксовано гостре передозування, необхідно якнайшвидше провести промивання шлунка або спровокувати блювоту. При погіршенні стану слід негайно звернутися до спеціалізованого медичного закладу. Специфічного протиотрути ще розроблено.

Взаємодія

Багаторазові наукові дослідження довели, що глюкокортикостероїди взаємодіють із багатьма лікарськими препаратами, провокуючи розвиток різних побічних реакцій. Щоб уникнути появи небажаних ефектів, рекомендується проконсультуватися зі своїм лікарем, перш ніж комбінувати застосування кортикостероїдів з будь-якими іншими ліками.

Ціна

Щоб придбати будь-який лікарський препарат із групи глюкокортикостероїди, необхідно мати рецепт. Не буде зайвим ще раз нагадати, що всі кортикостероїди мають дуже специфічні особливості застосування і дуже широкий спектр побічних реакцій, тому займатися самолікуванням категорично не рекомендується. Виключно для ознайомлення наводимо ціни на деякі ліки:

Упаковка таблеток Преднізолону коштує приблизно 100-110 рублів. Одна ампула, що містить 30 мг препарату, коштуватиме 25 рублів.
Ціна на гідрокортизон в суспензії для ін'єкції становить близько 180 рублів.
Вартість однієї ампули Дипроспан коливається в межах 175-210 рублів.
Упаковка таблеток доступна за 40 рублів. У ампулах цей препарат коштуватиме 210 рублів.

Якщо під час або після глюкокортикостероїдної терапії у вас погіршився стан здоров'я або з'явилися якісь симптоми, невідкладно зверніться до свого лікаря.

6890 0

Вказівник описів ЛЗ

Бетаметазон
Гідрокортизон
Метиїлпреднізолон
Преднізолон
Тріамцинолон
Флуметазон
МНН відсутня

Лорінден А
Лорінден С
Тридерм

Стероїдні протизапальні засоби, створені на основі природних глюкокортикоїдів, є найбільш активними протизапальними ЛЗ і застосовуються в стоматології, як правило, місцево, рідше — системно.

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Механізм дії кортикостероїдів пов'язують з їхньою здатністю взаємодіяти зі специфічними рецепторами в цитоплазмі клітини: комплекс стероїд-рецептор проникає в ядро клітини, зв'язується з ДНК, впливаючи на транскрипцію широкого спектра генів, що призводить до зміни синтезу білків, ферментів, нуклеїнових кислот. ГКС впливають на всі види обміну речовин, мають виражену протизапальну, протиалергічну, протишокову та імунодепресивну дію.

Механізм протизапальної дії кортикостероїдів полягає в придушенні всіх фаз запалення. Стабілізуючи мембрани клітинних та субклітинних структур, у т.ч. лізисом, стероїдні протизапальні засоби попереджають вихід із клітини протеолітичних ферментів, гальмують утворення вільних радикалів кисню та перекисів ліпідів у мембранах. У вогнищі запалення кортикостероїдів звужують дрібні судини і знижують активність гіалуронідази, чим сприяють гальмування стадії ексудації, перешкоджають прилипання нейтрофілів і моноцитів до ендотелію судин, обмежують їх проникнення в тканини, знижують активність макрофагів та фібробластів.

У реалізації протизапального ефекту істотну роль грає здатність глюкокортикоїдів гальмувати синтез та звільнення медіаторів запалення (ПГ, гістаміну, серотоніну, брадикініну та ін.). Вони індукують синтез ліпокортинів – інгібіторів біосинтезу фосфоліпази А2 та зменшують утворення в осередку запалення ЦОГ-2. Це призводить до обмеження звільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів клітинних мембран і зменшення утворення її метаболітів (ПГ, лейкотрієнів і фактора, що активує тромбоцити).

глюкокортикостероїди здатні пригнічувати фазу проліферації, т.к. вони обмежують проникнення у запалену тканину моноцитів, перешкоджаючи їх участі у цій фазі запалення, пригнічують синтез мукополісахаридів, білків та пригнічують процеси лімфопоезу. При запаленні інфекційного генезу кортикостероїдів, враховуючи наявність у них імунодепресивного ефекту, доцільно поєднувати з антимікробною терапією.

Імунодепресивний ефект кортикостероїдів обумовлений зменшенням кількості та активності Т-лімфоцитів, що циркулюють у крові, зниженням продукції імуноглобулінів та впливом Т-хелперів на В-лімфоцити, зниженням вмісту комплементу в крові, утворення фіксованих імунних комплексів та низки інтерлейкінгів, пригніченням утворення фактора .

Протиалергічна дія глюкокортикостероїдів обумовлена зниженням кількості циркулюючих базофілів, порушенням взаємодії Fc-рецепторів, що знаходяться на поверхні опасистих клітин, з Fc-дільницею IgE і С3-компонента комплементу, що перешкоджає надходженню сигналу в клітину і супроводжується зменшенням виділення із сенсибілізованих клітин гістаміну, гепарину та інших медіаторів алергії негайного типу та попереджає їх вплив на ефекторні клітини.

Протишокова дія обумовлена участю глюкокортикоїдів у регуляції судинного тонусу; на їх тлі підвищується чутливість судин до катехоламінів, що призводить до підвищення артеріального тиску, змінюється водно-сольовий обмін, затримуються натрій та вода, зростає обсяг плазми та знижується гіповолемія.

Фармакокінетика

Більшість глюкокортикостероїдів (крім синтетичних ЛЗ для місцевого застосування) добре всмоктуються із ШКТ, незалежно від прийому їжі. ЛЗ добре проникають через слизові оболонки та гістогематичні бар'єри, в т.ч. через гематоенцефалічний бар'єр і плаценту. У крові вони здебільшого зв'язуються з білками (60—90%) — транскортином (цей комплекс не проникає у тканини, будучи своєрідним депо гормонів) та альбумінами (цей комплекс проникає у тканини). Метаболізуються кортикостероїдами переважно в печінці шляхом гідроксилювання та кон'югації, а також у нирках та інших тканинах. Виводяться переважно нирками як неактивних метаболітів.

Місце у терапії

У стоматологічній практиці ін'єкційно кортикостероїди використовуються для невідкладної допомоги при шокових станах; місцево (рідше системно) - для лікування пульпіту та періодонтиту, захворювань слизової оболонки порожнини рота та слинних залоз запального та алергічного характеру, при артритах та артрозах скронево-нижньощелепного суглоба, а також при остеомієліті, періоститі, пухирчатці та плоскому лишаї.

Переносність та побічні ефекти

Ця група ЛЗ досить часто викликає побічні ефекти: можливе пригнічення реактивності організму, загострення хронічної інфекційної патології та захворювань шлунково-кишкового тракту. При тривалому застосуванні можливе підвищення артеріального тиску, розвиток стероїдного діабету, набряків, м'язової слабкості, дистрофії міокарда, синдрому Іценка-Кушинга, атрофії надниркових залоз.

Іноді прийому ЛЗ спостерігаються збудження, безсоння, підвищення внутрішньочерепного тиску, психози. При тривалому системному застосуванні глюкокортикостероїдів можливе порушення синтезу кісткової тканини та кальцієво-фосфорного обміну, що в кінцевому підсумку призводить до остеопорозу та спонтанних переломів.

Протипоказання

Гіперчутливість.
Тяжкі інфекції.
Вірусні та грибкові захворювання.
Тяжка форма туберкульозу.
СНІД.
Виразкова хвороба шлунка, шлункові кровотечі.
Тяжкі форми гіпертонічної хвороби.
Синдром Іценка-Кушинга.
Нефрит.
Сифіліс.
Цукровий діабет.
Остеопороз.
Вагітність.
Грудне годування.
Гострі психози.
Молодший дитячий вік.

При місцевому застосуванні:

Інфекційні (бактеріальні, вірусні, грибкові) ураження шкіри та слизових оболонок.
Пухлини шкіри.
Порушення цілісності шкіри та слизових оболонок.
Молодший дитячий вік.

Взаємодія

ГКС посилюють бронхорозширювальний ефект β-адреностимуляторів та теофіліну, знижують гіпоглікемічну дію інсуліну та пероральних антидіабетичних засобів, антикоагулянтну активність кумаринів (антикоагулянтів непрямої дії).

Дифенін, ефедрин, фенобарбітал, рифампіцин та інші ЛЗ, що викликають індукцію мікросомальних ферментів печінки, вкорочують Т1/2 глюкокортикостероїди. Соматотропін та антациди зменшують всмоктування кортикостероїдів. При поєднанні з серцевими глікозидами та діуретиками збільшується ризик аритмій та гіпокаліємії, при поєднанні з НПЗЗ збільшується ризик ураження ШКТ та виникнення шлунково-кишкової кровотечі.