Серед основних факторів розвитку ішемічної хворобита інсультів як головних причин смертності в Росії - гіпертонічна хвороба, яка характеризується підйомами артеріального тискувище 140/80 мм.рт.ст. Лікування артеріальної гіпертонії – тривалий, найчастіше довічний процес. У цій ситуації необхідний грамотний підхід до вибору гіпотензивної терапії, Що характеризується значною антигіпертензивною ефективністю, позитивним впливомна органи, що зазнають згубного впливу підвищеного тиску, мінімальними побічними ефектами та зручними способамизастосування. Згідно сучасним рекомендаціям, одними з основних груп препаратів, що використовуються в лікуванні артеріальної гіпертонії, є блокатори ангіотензинових рецепторів 2 як єдиний препарат або в комбінаціях з іншими засобами.

Показати все

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (сартани) – це клас гіпотензивних препаратів, механізм дії яких заснований на гальмуванні активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) – головного гормонального регулятора артеріального тиску (АТ) та об'єму крові в організмі.

БРА інгібують (загальмовують) ангіотензинові рецептори першого типу, за допомогою яких здійснюються негативні впливиангіотензину II, а саме:

підвищення АТ за рахунок звуження судин;
збільшення зворотного захоплення іонів Na+ у канальцях нирок;
посилення вироблення альдостерону, адреналіну та реніну – основних судинозвужувальних гормонів;
стимулювання структурних змін у стінці судин та серцевому м'язі;
активація активності симпатичної (збудливої) нервової системи.

Надмірна активність рецепторів ангіотензину 2 призводить до появи шкідливих, часто небезпечних для життя змін. внутрішніх органів(Табл. 1).

Активність рецепторів 1-го типу ангіотензину 2 щодо внутрішніх органів:

БРА, що вибірково діють на 1-й тип рецепторів, знижують тонус судин, покращують діастолічну функцію міокарда, стимулюють зменшення гіпертрофії серцевого м'яза, знижують секрецію гормонів альдостерону, норадреналіну, ендотеліну. БРА за своїми властивостями схожі на активність іншого класу гіпотензивних препаратів – інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ): обидва препарати значно покращують функцію нирок. Рекомендований перехід з блокаторів ангіотензину II на інгібітори АПФякщо перші викликають кашель.

Метаболічні ефекти та класифікація

Блокатори рецепторів ангіотензину, особливо Лозартан, мають урикозуричний (що сприяє виведенню. сечової кислотиіз сечею) ефектом. Подібна властивість дає додаткові перевагикомбінованої терапії з тіазидними діуретиками Більшість препаратів переліку БРА здатні підвищувати чутливість інсулінову периферичних тканин. Цей ефект зумовлений симпатолітичною дією, поліпшенням ендотеліальної функції та розширенням периферичних судин.

Також було доведено вплив БРА на особливі рецептори PPRAγ, що безпосередньо забезпечує підвищення чутливості до інсуліну на рівні клітини та стимулює протизапальну відповідь, зменшує рівень тригліцеридів та вільних. жирних кислот. Сучасні дослідженнядемонстрували можливість запобігання розвитку цукрового діабету 2 типу при прийомі БРА.

Класифікація БРА:

Клінічна фармакологія

Всі препарати високоактивні в крові, мають хорошу біодоступність і тривалий час діють при прийомі внутрішньо, тому їх рекомендується приймати один раз на день. БРА переважно виводяться печінкою та в малого ступенянирками, що уможливлює їх обережне застосування при ниркової недостатності. Оскільки БРА подібні до активності з іАПФ, блокатори ангіотензину II не слід призначати при стенозі обох ниркових артерій. Епросартан та Телмісартан відносно протипоказані при захворюваннях печінки та жовчних проток, оскільки понад 90% їхньої концентрації елімінується печінкою. Клінічна фармакологіяосновного списку препаратів подано у таблиці 3.

Фармакокінетичні параметри антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ:

БРА впливають на нейрогуморальні взаємодії в організмі, що включають основні регуляторні системи: РААС та симпато-адреналової системи (САС), відповідальних за підвищення АТ, появу та прогресування серцево-судинних патологій.

Показання та протипоказання

Основні показання до призначення блокаторів рецепторів ангіотензинових:

артеріальна гіпертонія;
хронічна серцева недостатність (ХСН функціональних класів II–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації NYHA у комбінаціях препаратів, при неможливості застосування або неефективності терапії та АПФ) у комплексному лікуванні;
збільшення відсотка хворих, які перенесли гострий інфарктміокарда, ускладнений недостатністю лівого шлуночка та/або систолічною лівошлуночковою дисфункцією, при стабільній гемодинаміці;
зменшення ймовірності розвитку гострих порушень мозкового кровообігу(інсультів) у хворих з артеріальною гіпертонієюта лівошлуночкової гіпертрофії;
нефропротективна функція у пацієнтів з цукровим діабетомдругого типу, асоційованим з протеїнурією з метою її зниження, регресування патології нирок, зменшення ризику прогресування хронічної ниркової недостатності до термінальної стадії(попередження проведення гемодіалізу, ймовірність підвищення концентрації креатиніну сироватки крові).

Протипоказання до застосування БРА: індивідуальна непереносимість, двостороннє стенозування нирок або стеноз артерії. єдиної нирки, вагітність, лактація

Побічна дія

За даними досліджень, препарати БРА мають мінімальну кількість зафіксованих побічних ефектів. На відміну від схожого класу антигіпертензивних препаратів та АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II суттєво рідше викликають кашель. При збільшенні дозувань та поєднанні з прийомом сечогінних засобів можливий розвиток реакцій гіперчутливості, ортостатичної гіпотензії.

У разі призначення БРА у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю або недіагностованим стенозом ниркових артерій можливий розвиток гіперкаліємії, наростання креатиніну та сечовини крові, що потребує зменшення дозувань ліків. Дані про підвищення ризику розвитку онкологічних захворюваньпри тривалому прийоміБлокатори рецепторів ангіотензину в результаті численних досліджень не виявлено.

Фармакологічні взаємодії

Блокатори рецепторів ангіотензину II можуть вступати у фармакодинамічні взаємодії, змінюючи прояв гіпотензивного ефекту, збільшення концентрації калію в сироватці крові при комбінуванні з калійзберігаючими діуретиками та калійзберігаючими препаратами. Фармакокінетична взаємодія можлива також з Варфарином та Дігоксином (таблиця 4).

Лікарська взаємодія блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ:

Взаємодіючий препарат	Антагоністи рецепторів ангіотензину II	Результат взаємодії
Алкоголь	Лозартан, Валсартан, Епросартан
Гіпотензивні препарати, діуретики	Усе	Посилення гіпотензивного ефекту
Нестероїдні протизапальні засоби, естрогени, симпатоміметики	Усе	Послаблення гіпотензивного ефекту
Калійзберігаючі діуретики, калійвмісні препарати	Усе	Гіперкаліємія
Варфарін	Валсартан, Телмесартан	Зменшення максимальної концентраціїу крові, збільшення протромбінового часу
Дігоксин	Телмісартан	Збільшення максимальної концентрації у крові

Список препаратів та їх торгові назви

В даний час в умовах ринкової економіки існує значна кількість торгових марок препаратів, що містять одне й те саме діюча речовина. Для вибору відповідного препарату обов'язково потрібна консультація фахівця.

Список найбільш призначених БРА та їх торгові назви:

Діюча речовина	Торгові назви (компанія-виробник)	Особливості препарату
Валсартан	Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Північна зірка), Діован (Novartis Pharma)	Застосовується у хворих після перенесеного гострого порушення коронарного кровотоку (інфаркту міокарда). Слід акуратно застосовувати у разі потреби керування транспортними засобами, оскільки можливе порушення концентрації уваги
Ірбесартан	Апровель (Санофі Клір ЕсЕнСі), Ірсар (Канонфарма продакшн ЗАТ)	Не рекомендується для застосування у пацієнтів, які страждають на первинний гіперальдостеронізм, у разі високих стадій хронічної ниркової недостатності, у хворих, які недавно перенесли пересадку нирки.
Кандесартан	Ангіаканд (Канонфарма продакшн ЗАТ), Ордісс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАТ)	Під час лікування може виникати запаморочення та підвищена втома. Це слід брати до уваги до початку роботи з технікою або керування автотранспортом
Лозартан	Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СіЕнВіТі ФАРМА ЛІМІТЕД), Лозап (Zentiva a.s)	Призначається найчастіше. Має додатковий урикозуричний ефект. Може рекомендуватися в комплексної терапіїподагри
Телмісартан	Телсартан (Dr. Reddy's), Мікардіс (Boehringer Ingelheim Pharma)	Достовірно попереджає розвиток гострих порушень мозкового кровообігу та гострих порушень коронарного кровотоку (інфаркт міокарда), має виражений нефропротективний ефект

Перед початком застосування таких лікарських засобівобов'язково слід проконсультуватися з лікарем.

Catad_tema Серцева недостатність - статті

Досягнення медикаментозної терапіїхронічної серцевої недостатності Частина II

»» № 1 "2000

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В.
Медичний центр Управління справами Президента Російської Федерації, Москва

Прагнення підвищити ефективність медикаментозної терапії хронічної серцевої недостатності (ХСН) змушує використовувати інші лікарські препарати в комбінації з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), діуретиками, серцевими глікозидами та бета-адреноблокаторами. У 80-ті роки проводилися рандомізовані дослідження, щоб оцінити ефективність та безпеку у хворих на ХСН. лікарських препаратів, що відносяться до класів блокаторів альдостеронових рецепторів, антиаритмічних препаратів, блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, вазодилататорів та неглікозидних інотропних препаратів

Блокатори альдостеронових рецепторів

Новий підхід до лікування ХСН пов'язаний з використанням блокаторів альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів - спіронолактону та еплеренону, які в минулому розглядалися лише як представники однієї з підгруп калійзберігаючих діуретиків.

Донедавна блокатор альдостеронових рецепторів спіронолоктон (альдактон, верошпірон, спіронол) при ХСН застосовувався лише як калійзберігаючий засіб для корекції гіпокаліємії, що викликається петлевими та тіазидними діуретиками. У 90-ті роки при лікуванні ХСНстали широко використовуватися інгібітори АПФ, які здатні ефективно запобігати розвитку гіпокаліємії у хворих, які отримують петлеві та тіазидні діуретики. В результаті цього у хворих на ХСН гіперкаліємія тепер зустрічається набагато частіше, ніж гіпокаліємія. І тому в переважній більшості випадків у хворих з ХСН, які отримують інгібітори АПФ, немає підстав побоюватися розвитку гіпокаліємії, а отже, і призначати калійзберігаючі діуретики.

Для ХСН характерні підвищені концентраціїальдостерону у плазмі крові. За деякими спостереженнями, при ХСН гіперальдостеронемія є прогностично несприятливою ознакою.

Гіперальдостеронемія у хворих на ХСН пов'язана не тільки з підвищеною секрецією альдостерону внаслідок гіперактивності ренін-ангіогензинової системи (РАС), але й зі зменшенням його інактивації в печінці. У свою чергу порушення інактивації альдостерону може бути наслідком як зниження печінкового кровотоку, так і порушення його захоплення гепатоцитами. Відомо, що порушення деграції альдостерону в печінці, саме по собі може спричиняти 3-4-кратне підвищення його плазмових концентрацій за рахунок значного подовження періоду напівжиття альдостерону в плазмі крові з 30-35 до 70-100 хв. Нещодавно виявлено, що альдостерон відіграє важливу роль у патогенезі ХСН. Альдостерон не тільки регулює водно-електролітний гомеостаз, сприяючи затримці натрію та посилюючи виведення калію н магнію нирками. Тривалий гіперальдостеронізм, як виявилося, викликає структурні зміниу серцево-судинній системі. Зокрема, гіперальдостеронізм сприяє розвитку гіпертрофії кардіоміоцитів, проліферації фібробластів та підвищеному синтезу колагену в серці та стінці артерій. Припускають, що підвищені концентрації альдостерону в плазмі є однією з причин розвитку гіпертрофії та дифузного інтерстиціального фіброзу міокарда, а також потовщення середньої оболонки артерій та периваскулярного фіброзу у хворих з ХСН.

Подвійним механізмом гіперальдостеронемії у хворих на ХСН пояснюється, чому придушення надмірної активностіРАС за допомогою інгібіторів АПФ не призводить до нормалізації концентрацій плазми альдостерону. Для ослаблення небажаних ефектів гіперальдостеронемії потрібне застосування специфічних антагоністів альдостерону, серед яких найбільш відомим є спіронолактон.

Спіронолактон є специфічним блокатором альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів, які, крім ниркових канальціві надниркових залоз, виявлені в серці і стінці артерій. Спіронолактон може також гальмувати активність альдостеронсинтетази та, таким чином, зменшувати синтез альдостерону. Крім того, він гальмує активність 5альфа-редуктази. В результаті зменшується утворення альфа-ізомеру альдостерону, який має більшу мінералокортикоїдну активність, ніж його бета-ізомер.

Нещодавно в експерименті було показано, що спіронолактон запобігає ремоделюванню серцево-судинної системи, що викликається альдостероном При сумісному призначенні альдостерону та спіронолактону не розвивається ні гіпертрофія лівого шлуночка, ні міокардіофіброз.

Враховуючи антагонізм спіронолактону щодо несприятливих ефектів альдостерону у хворих на ХСН, було здійснено рандомізоване плацебо-контроліруме дослідження RALES Mortality Trial.

Метою цього дослідження було оцінити вплив низьких доз спіронолактону на смертність хворих з ХСН III-IV ФК та з фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%, які отримували стандартну терапію, що включала інгібітори АПФ, петльові діуретикита серцеві глікозиди. Після рандомізації 822 хворих додатково отримували спіронолактон (25 мг на добу) та 841 хворий - плацебо.

У серпні 1998 р. дослідження RALES Mortality Trial було достроково припинено після того, як було виявлено значно нижчу смертність у групі хворих, лікованих спіронолактоном, порівняно з контрольною групою. Смертність від усіх причин у групі хворих, лікованих спіронолактоном, була на 27% нижчою, ніж серед хворих, які отримували плацебо (95%-й довірчий інтервал від 14 до 37%; р=0,0001). Смертність від серцевих причин знизилася на 31%, загальне числогоспіталізацій – приблизно на 17%, а госпіталізацій у зв'язку з декомпенсацією ХСН – приблизно на 36%. Загальна кількість випадків смерті та госпіталізацій при додаванні спіронолактону зменшилася приблизно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким чином, у дослідженні RALES Mortality Trial було показано, що застосування блокатора альдостеронових рецепторів спіронолактону дозволяє значно покращити виживання хворих з тяжкою ХСН.

Еплеренон є селективнішим, ніж спіронолактон, блокатором альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів, тому ймовірність розвитку гінекомастії при його застосуванні значно нижча, ніж при використанні спіронолактону.

Аміодарон та дофетилід

Якщо не брати до уваги бета-адреноблокаторів, то аміодарон, по суті, є єдиним антиаритмічним препаратом, який може використовуватися для тривалої терапіїпорушень шлуночкового ритму, а отже, і для профілактики раптової смертіу хворих із ХСН. Перспективним є також застосування дофетиліду, нового антиаритмічного препарату, що відноситься до III класу за класифікацією Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

На початку 90-х були виконані два великі плацебо-контрольовані дослідження, в яких оцінювалася ефективність та безпека аміодарону у хворих з ХСН.

У дослідженні GESICA у хворих на ХСН II-IV ФК смертність у групі хворих, лікованих аміодароном, була значно нижчою (на 28%), ніж у контрольній групі (р=0,024). Відзначено недостовірне зниження як випадків раптової смерті (на 27%), так і випадків смерті від прогресуючої серцевої недостатності (на 23%). Особливо ефективним аміодарон виявився у жінок (зниження смертності на 48%) та у хворих з нестійкою шлуночковою тахікардією (зниження смертності на 34%).

Дещо інші дані щодо ефективності аміодарону у хворих з ХСН були отримані в плацебо-контрольованому равдомізованому дослідженні CHF-STAT. У цьому дослідженні аміодарон не суттєво впливав на прогноз життя хворих з ХСН II-IV ФК. Водночас відзначено залежність ефективності тривалої терапії аміодароном від етіології ХСН. Так, спостерігалася чітка тенденція до покращення виживання при лікуванні аміодароном хворих з ХСН неішемічної етіології, які становили близько 30% усіх хворих, включених до дослідження (р=0,07).

За зведеними даними п'яти рандомізованих досліджень, у хворих з ХСН аміодарон достовірно знижує смертність – у середньому на 17%.

Причини розбіжності результатів досліджень GESICA та CHF-STAT не цілком зрозумілі. Можливо, це пов'язано з відмінностями у складі хворих, які включені до дослідження. Наприклад, у дослідженні GESICA переважали (близько 60%) хворі з ХСН неішемічної етіології, у яких, за даними дослідження CHF-STAT, аміодарон, мабуть, збільшує виживання. У дослідженні GESICA аміодарон достовірно покращував виживання лише у жінок (зниження смертності на 48%), які становили близько 20% усіх хворих. Набагато менш ефективним він був у чоловіків - зниження смертності в середньому на 26% (5%-довірчий інтервал від -2 до +46%). Тим часом у дослідженні CHF-STAT серед хворих було лише 1% жінок.

Незважаючи на суперечливість результатів досліджень GESICA та CHF-STAT, ясно, що аміодарон у дозі до 300 мг на добу може покращувати віддалений прогноз у хворих з ХСН неішемічної етіології, тобто, насамперед, у хворих на дилатаційну кардіоміопатію. Аміодарон, мабуть, особливо ефективний у жінок, а також у хворих з вихідною тахікардією (ЧСС>90 уд. в 1 хв) та епізодами нестійкою шлуночкової тахікардіїза даними 24-годинного моніторування ЕКГ.

Таким чином, в даний час не слід широко використовувати аміодарон для лікування безсимптомних та малосимптомних шлуночкових аритмій у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка з метою профілактики раптової смерті.

У багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні DIAMOND у хворих з постінфарктною систолічною дисфункцією лівого шлуночка дофетилід недостовірно знижував смертність від усіх причин та від серцевих причин – у середньому на 6% та 7%. При цьому дофетилід знижував потребу госпіталізації хворих у зв'язку з серцевою недостатністю, що пояснюють здатністю препарату попереджати розвиток пароксизмів мерехтіння передсердь.

Отже, поряд з бета-адреноблокаторами аміодарон та дофетилід можуть використовуватися для покращення прогнозу у хворих з постінфарктною систолічною дисфункцією лівого шлуночка та шлуночковими аритміями.

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів – нова група лікарських препаратів, застосування якої вважається перспективним при лікуванні ХСН.

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів мають важливі переваги перед інгібіторами АПФ: (1) вони ефективніше, ніж інгібітори АПФ, пригнічують активність РАС, оскільки діють на нижчому рівні – на рівні клітинних рецепторів; (2) їхня дія більш вибіркова, оскільки вони пригнічують активність лише РАС, але не впливають на калікреїн-кінінову та інші нейро-гуморальні системи, що відіграють роль у патогенезі ХСН; і (3) блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів набагато краще переносяться, ніж інгібітори АПФ.

Таким чином, блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів забезпечують більш ефективний, більш вибірковий (селективний) та більш специфічний підхід до гальмування надмірної активності РАС порівняно з інгібіторами АПФ, та, до того ж, відрізняються чудовою переносимістю.

Першим блокатором АТ1-ангіотензинових рецепторів, ефективним при пероральному прийомі, є лозартан (козаар), який був синтезований в 1988 р. У середині 90-х років завершено клінічні випробуванняінших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, таких, як валзарган, золарзартан, ірбезартан, кандезартан, лозартан, тазозартан, телмізартан та епрозартан.

Загалом у двох тривалих рандомізованих дослідженнях вивчали ефективність та безпеку блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів при тривалому застосуванні у хворих з ХСН.

У багатоцентрове дослідження ELITE смертність у групі хворих з ХСН II-IV ФК та з фракцією викиду лівого шлуночка не більше 40%, лікованих лозартаном, була приблизно вдвічі нижчою (у середньому на 46%), ніж у групі хворих, які отримували інгібітор АПФ каптоприл. Загальна кількість випадків смерті та (або) госпіталізації через серцеву недостатність достовірно знизилася під впливом лікування лозартаном, в середньому, на 32%.

Дані, отримані в ході дослідження ELITE, можуть бути непрямим доказом високої ефективності, безпеки та чудової переносимості лозартану у хворих на ХСН, обумовлену систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Проте результати цих досліджень не дозволяють рекомендувати широке використання будь-яких блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів для лікування ХС замість інгібіторів АПФ. Справа в тому, що в рандомізованому контрольованому дослідженні RESOLVD не вдалося виявити жодних переваг іншого блокатора АТ1-ангіотензинових рецепторів (кандезартану) перед інгібітором АПФ еналаприлом у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Дослідження RESOLVD було достроково припинено після того, як було виявлено більш високу смертність у групах хворих, які отримували кандезартан (6,1%) та комбінацію кандезартану та еналаприлу (8,7%), порівняно з хворими, лікованими еналаприлом (3,7%). ). Не такими обнадійливими виявилися результати дослідження ELITE-II, в якому порівнювалися ефекти тривалої терапії лозартаном і каптоприлом на виживання хворих з ХСН. У дослідженні ELITE-II (на відміну від ELITE-I) загальна кількість випадків смерті та госпіталізації у зв'язку з декомпенсацією ХСН у групі хворих, лікованих лозартаном, було недостовірно менше, ніж у групі отримували каптоприл (на 6%; р=0, 21)

Таким чином, в даний час немає безперечних доказів сприятливого впливу блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів на смертність та (або) потреба у госпіталізації (порівняно з інгібіторами АПФ) хворих на ХСН. Тому блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів рекомендується використовувати для лікування ХСН лише в тих випадках, коли інгібітори АПФ не можуть використовуватися через розвиток ангіоневротичного набряку або болісного кашлю.

Антагоністи кальцію

Антагоністи кальцію як потужні артеріальні вазодилататори можуть бути корисними для зменшення післянавантаження на лівий шлуночок у хворих на ХСН. На жаль, всі антагоністи кальцію мають негативну інотропну дію, яка найбільш виражена у таких кардіоселективних препаратів, як верапаміл і дилгіазем. З цієї причини верапаміл та дилгіазем не підходять для тривалої терапії хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка.

Теоретично при ХСН найбезпечнішими є вазоселективні антагоністи кальцію L-типу з групи похідних дигідропіридину, а також антагоніста кальцію Т-типу мібефрадилу. Надії на те, що при лікуванні ХСП виявиться корисним ніфедипін, не виправдалися. Додавання ніфедипіну до стандартної терапії ХСН збільшувало ймовірність декомпенсації. Більш перспективним виявилося застосування при лікуванні хворих на ХСН дигідропіридинових антагоністів кальцію з більш високою вазоселективністю, ніж у ніфедипіну, - амлодипіну та фелодипіну, а також мібефрадилу.

Ефективність та безпека амлодипіну оцінювалися у багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні PRAISE, в якому брали участь 1153 хворих з ХСН III-IV ФК та фракцією викиду лівого шлуночка менше 30%. Загальна смертність була недостовірно нижчою (в середньому на 16%) у групі хворих, лікованих амлодипіном, ніж у контрольній групі. При аналізі ефективності амлодипіну в залежності від етіології ХСН виявлено, що у хворих на дилатаційну кардіоміопатію додавання амлодипіну призводить до зниження смертності, в середньому на 46% (95%-й довірчий інтервал від 21 до 63%;<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Тривалі ефекти фелодипіну у 450 хворих з ХСН II-III ФК та фракцією викиду лівого шлуночка менше 45% вивчалися у багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні V-HeFT III. Не виявлено суттєвого впливу фелодипіну ні на смертність, ні на частоту госпіталізацій, хоча він запобігав погіршенню толерантності хворих до фізичного навантаження та якості життя хворих.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні МАСН-I смертність у групі хворих з ХСН II-IV ФК та фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%, лікованих антагоністом кальцію Т-типу мібефрадилом, була на 12% вищою, ніж у контрольній групі, проте відмінності не досягали статистично значимої величини. Разом з тим, відмічено достовірне збільшення смертності при призначенні мібефрадилу жінкам, хворим на мерехтіння передсердь та хворим, які отримують антиаритмічні препарати, які можуть викликати розвиток шлуночкової тахікардії типу "пірует" (torsades de pointes).

Таким чином, на сьогоднішній день амлодипін - єдиний антагоніст кальцію, про який відомо, що він може покращувати виживання у хворих на дилатаційну кардіоміопатію з ХСН III-IV ФК, які отримують "потрійну" комбіновану терапію. Ні фелодипін, ні мібефрадил не покращують виживання хворих з ХСН.

Інші вазодилататори

Поряд з інгібіторами АПФ, блокагорами АТ1-ангіотензинових рецепторів та антагоністів кальцію, інші лікарські препарати із судинорозширювальною дією намагаються використовувати для зменшення післянавантаження на лівий шлуночок у хворих на ХСН.

У 1991 р. опубліковані результати рандомізованого дослідження V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в якому подвійним сліпим методом порівнювалася ефективність інгібітору АПФ еналаприлу та комбінації гідралазину та ізосорбіду динітрату у 804 хворих з ХС.

Спостереження за хворими тривало від 6 місяців до 5,7 років (загалом 2,5 років). За час спостереження загальна смертність була дещо нижчою серед хворих, лікованих еналаприлом, порівняно з хворими, які отримували комбінацію гідралазину та ізосорбіду динітрату (32,8% проти 38,2%; р=0,08).

Аналіз ефективності еналаприлу в різних підгрупах показав, що він достовірно покращує виживання в порівнянні з комбінованою терапією у хворих з ХСН I-II ФК, з нормальними розмірами серця (кардіоторакальний індекс менше 0,50) та з високими рівнями реніну та норадреналіну в плазмі крові. З іншого боку, комбінація гідралазину (до 300 мг на добу) та ізосорбіду динітрату (до 160 мг на добу) не поступалася еналаприлом за ефективністю у хворих з ХСН III-IV ФК та з незначною активацією симпатико-адреналової або ренін-ангіотензинової систем.

Дані дослідження V-HeFT II про сприятливий вплив комбінації гідралазину та ізосорбіду динітрату на виживання хворих з ХСН збігаються з результатами плацебо-контрольованого дослідження V-HeFT I (1986), в якому вперше показано, що у перші три роки після початку терапії така комбінація знижує смертність хворих на ХСН, у середньому, на 36% (р<0,05).

Отже, у деяких хворих з ХСН комбінація гідралазину та ізосорбіду динітрату може використовуватися як альтернатива інгібіторам АПФ, особливо в тих випадках, коли інгібітори АПФ протипоказані або викликають серйозні побічні ефекти.

Неглікозидні інотропні препарати

Неглікозидні інотропні препарати мають більш виражену кардіотонічну дію, ніж серцеві глікозиди, і тому у свій час вони вважалися більш перспективними для поліпшення порушеної скорочувальної функції лівого шлуночка у хворих з ХСН. До того ж, вони можуть зменшувати післянавантаження на лівий шлуночок, оскільки мають судинорозширювальну дію. Звідси, до речі, інша назва неглікозидних інотропних препаратів – інодилататори.

Неглікозидні інотропні препарати, призначені для вживання, поділяють на наступні групи, залежно від механізму дії:

1. Агоністи бета-адренергічних рецепторів (ксамотерол, пірбутерол, преналтерол та ін);

2. Інгібітори фосфодіестерази III (амринон, мілринон, еноксимон та ін.)

3. Агоністи DA-допамінергічних рецеторів (ібопамін, фенолдопам та ін); і

4. Препарати зі складним чи невідомим механізмом позитивної інотропної дії (веснаринон, левосимендан, пімобендан, флозеквінан, форсколін та ін.).

У 80-90-ті роки було виконано кілька десятків рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких у хворих з ХСН III-IV ФК вивчалася ефективність та безпека тривалої терапії неглікозидними інотропними препаратами з різним механізмом дії. У всіх дослідженнях смертність у групах хворих, які отримували ці препарати, була вищою, ніж у контрольних групах. Деякі дослідження з цієї причини були достроково припинені.

Враховуючи, що неглікозидні інотропні препарати можуть збільшувати смертність, вони не підходять для тривалої терапії хворих на ХСН. У редакційній статті журналу "Lancet" J. Niebauer та A. Coats рекомендують навіть накласти мораторій на випробування негаїкозідних інотропних препаратів у людини доти, доки в експериментальних дослідженнях не будуть отримані переконливі докази здатності цих препаратів подовжувати тривалість життя. В даний час не рекомендується застосовувати неглікозидні інотропні препарати протягом тривалого часу навіть при лікуванні хворих з тяжкою ХСН. Лише у хворих з рефракторними симптомами ХСН допускається призначення неглікозидних інотропних препаратів у формі безперервної внутрішньовенної інфузії протягом декількох днів.

Таким чином, ґрунтуючись на результатах рандомізованих контрольованих досліджень, рекомендується використовувати для тривалої терапії хворих на ХСН чотири групи лікарських препаратів: інгібітори АПФ, тіазидні або петлеві діуретики, серцеві глікозиди та бета-адреноблокатори. Клінічна ефективність та безпека цих препаратів зараз не викликає сумнівів. Інгібітори АПФ та бета-адреноблокатори, поряд із симптоматичним поліпшенням, здатні знижувати потребу в госпіталізації та покращувати виживання. Тіазидні або петлеві діуретики – єдина група лікарських препаратів, яка дозволяє усувати затримку рідини у хворих на ХСН. Серцеві глікозиди не покращують виживання, але знижують потребу госпіталізації у зв'язку з декомпенсацією ХСН і контролюють частоту шлуночкового ритму при тахісистолічній формі мерехтіння передсердь.

Інші групи лікарських препаратів також можуть бути корисними у певних ситуаціях, проте застосовуватися вони повинні лише на додаток до "базисних" препаратів або ж у тих випадках, коли якийсь із "базисних" препаратів протипоказаний або викликає серйозні побічні ефекти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Лікування та профілактика хронічної серцевої недостатності. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Патологічний hypertrophy і cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone система. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. та ін. Патологічна hypertrophy with fibrosis: структурна основа для myocardial failure. // Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: Salt-sensitive disorder. / / Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1(1): 109-115.
6. Packer M. Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. та ін. Randomised trial low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. та ін. Аміодарон в пацієнтах з незворушною енергією і симптоматичним вентрикулярною аррхтіміей. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Ефект з prophylactic amiodarone на mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The Diamond Study Group. А клінічний тривалий дофетилід в пацієнтів з об'ємом Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенський Д.B., Сидоренко Б.А., Йосава І.К., Солольова Ю.В. Фізіологія та фармакологія ренін-ангіотензинової системи. //Кардіологія, 1997; 11:91–95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенський Д. В. Лозартан – блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів: новий напрямок у лікуванні хронічної серцевої недостатності. //Кардіологія, 1997; 11:84–87.
13. Pitt Ст, Segal R., Martinez F.A. та ін. Дозволений триал losartan versus captopril в пацієнтів понад 65 з серцевою нестримністю (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-реceptor блокирів у hypertension and heart failure: клінічні випробування і майбутні напрямки. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., Про "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Ефект з amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn JN, Ziesche S., Smith R. et al. Ефект з calcium антагоніста felodipine as supplementary vasodilator therapy в пацієнтів з хронічними усмішками терористів з enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. // New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats та A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

У 1998 р. виповнилося 100 років від дня відкриття реніну шведським фізіологом Р. Тігерштедтом. Майже через 50 років після цього, в 1934 р., Гольдблатт і співавтори на моделі ренінзалежної АГ вперше довели ключову роль цього гормону в регуляції рівня АТ. Синтез ангіотензину II Браун-Менендесом (1939) і Пейджем (1940) став ще одним щаблем на шляху до оцінки фізіологічної ролі ренін-ангіотензи-нової системи. Розробка перших інгібіторів ренін-ангіотензинової системи у 70-х роках (тепротиду, саралазину, а потім – каптоприлу, еналаприлу та ін.) вперше дозволила вплинути на функції цієї системи. Наступною подією стало створення сполук, що селективно блокують рецептори ангіотензину II. Їхня виборча блокада є принципово новим підходом до усунення негативних ефектів активації ренін-ангіотензинової системи. Створення цих препаратів відкрило нові перспективи лікування АГ, серцевої недостатності, діабетичної нефропатії.

Відповідно до класичних уявлень основний ефекторний гормон ренін-ангіотензинової системи ангіотензин II утворюється в системному кровотоку в результаті каскаду біохімічних реакцій. У 1954 р. L. Skeggs і група фахівців з Клівленда встановили, що ангіотензин представлений у циркулюючій крові двома формами: у вигляді декапептиду та октапептиду, що згодом отримали назву ангіотензин I та ангіотензин II.

Ангіотензин I утворюється внаслідок його відщеплення від ангіотензиногену, що виробляється клітинами печінки. Реакція здійснюється під дією реніну. Надалі цей неактивний декаптид піддається впливу АПФ і в процесі хімічної трансформації перетворюється на активний октапептид ангіотензин II, який є потужним вазоконстрикоторним фактором.

Крім ангіотензину II, фізіологічні ефекти ренін-ангіотензинової системи здійснюються ще кількома біологічно активними речовинами. Найбільш важливим з них є ангіотензин(1-7), що утворюється переважно з ангіотензину I, а також (меншою мірою) - з ангіотензину II. Гептапептид(1-7) має вазодилатуючу та антипроліферативну дію. На секрецію альдостерону він, на відміну ангіотензину II, не впливає.

Під впливом протеїназ з ангіотензину II утворюється ще кілька активних метаболітів - ангіотензин III, або ангіотензин(2-8) та ангіотензин IV, або ангіотензин(3-8). З ангіотензином III пов'язані процеси, що сприяють підвищенню артеріального тиску, - стимуляція рецепторів ангіотензину та утворення альдостерону.

Дослідження останніх двох десятиліть показали, що ангіотензин II утворюється не тільки в системному кровотоку, а й у різних тканинах, де виявлено всі компоненти системи ренін-ангіотензин (ангіотензиноген, ренін, АПФ, рецептори ангіотензину), а також виявлено експресію генів реніну та ангіотензину . Значення тканинної системи обумовлено її провідною роллю у патогенетичних механізмах формування захворювань серцево-судинної системи на органному рівні.

Відповідно до концепції про двокомпонентність ренін-ангіотензинової системи системній ланці відводять провідну роль у її короткочасних фізіологічних ефектах. Тканинна ланка ренін-ангіотензинової системи забезпечує довготривалу дію на функцію та структуру органів. Вазоконстрикція та звільнення альдостерону у відповідь на стимуляцію ангіотензином є негайними реакціями, що виникають протягом секунд, відповідно до їх фізіологічної ролі, що полягає у підтримці кровообігу після крововтрати, дегідратації або при ортостатичних змінах. Інші ефекти – гіпертрофія міокарда, серцева недостатність – розвиваються протягом тривалого періоду. Для патогенезу хронічних захворювань серцево-судинної системи повільні відповіді, що здійснюються на тканинному рівні, більш важливі, ніж швидкі, що реалізуються системною ланкою ренін-ангіотензинової системи.

Крім АПФ-залежного перетворення ангіотензину I на ангіотензин II встановлені альтернативні шляхи його утворення. Було виявлено, що накопичення ангіотензину II продовжується, незважаючи на майже повну блокаду АПФ за допомогою його інгібітору еналаприлу. В подальшому було встановлено, що на рівні тканинної ланки ренін-ангіотензинової системи утворення ангіотензину ІІ відбувається без АПФ. Перетворення ангіотензину I на ангіотензин II здійснюється за участю інших ферментів - тоніну, хімаз та катепсину. Ці специфічні протеїнази здатні не лише конвертувати ангіотензин I в ангіотензин II, але й відщеплювати ангіотензин II безпосередньо від ангіотензиногену без участі реніну. В органах та тканинах чільне місце займають незалежні від АПФ шляхи утворення ангіотензину II. Так, у міокарді людини близько 80% її утворюється без участі АПФ.

Рецептори ангіотензину II

Основні ефекти ангіотензину II здійснюються через його взаємодію зі специфічними клітинними рецепторами. В даний час виділено кілька типів та підтипів ангіотензинових рецепторів: АТ1, АТ2, АТ3 та АТ4. У людини виявлені тільки АТ1, - та АТ2-рецептори. Перший тип рецепторів поділяється на два підтипи - АТ1А та АТ1В. Раніше вважали, що АТ1А- та АТ2В-підтипи є тільки у тварин, але в даний час вони ідентифіковані і у людини. Функції цих ізоформ остаточно не зрозумілі. АТ1А-рецептори превалюють у гладком'язових клітинах судин, серце, легень, яєчниках та в гіпоталамусі. Переважна більшість АТ1А-рецепторів у гладких м'язах судин свідчить про їх роль у процесах вазоконстрикції. У зв'язку з тим, що АТ1В-рецептори превалюють у надниркових залозах, матці, передній частці гіпофіза, можна вважати, що вони залучені до процесів гормональної регуляції. Передбачається наявність АТ1С - підтипу рецепторів у гризунів, проте точна їх локалізація не встановлена.

Відомо, що всі серцево-судинні, а також екстракардіальні ефекти ангіотензину II опосередковуються переважно через АТ1-рецептори.

Вони виявлені в тканинах серця, печінки, мозку, нирок, надниркових залоз, матки, ендотеліальних та гладком'язових клітинах, фібробластах, макрофагах, периферичних симпатичних нервах, у провідній системі серця.

Про АТ2-рецептори відомо значно менше, ніж про рецептори АТ1-типу. АТ2-рецептор вперше був клонований у 1993 р., встановлена його локалізація на Х-хромосомі. У дорослому організмі АТ2-рецептори представлені у високих концентраціях у мозковому шарі надниркових залоз, у матці та яєчниках, виявлені вони також у судинному ендотелії, серці та різних областях мозку. В ембріональних тканинах АТ2-рецептори представлені значно ширше, ніж у дорослих і є переважаючими. Незабаром після народження АТ2-рецептор «вимикається» та активується при певних патологічних станах, таких як ішемія міокарда, серцева недостатність, пошкодження судин. Те, що АТ2-рецептори найбільш широко представлені в тканинах плода та їх концентрація різко знижується у перші тижні після народження, свідчить про їх роль у процесах, пов'язаних із клітинним зростанням, диференціацією та розвитком.

Вважають, що АТ2-рецептори опосередковують апоптоз – запрограмовану загибель клітини, яка є закономірним наслідком процесів її диференціації та розвитку. Завдяки цьому стимуляція АТ2-рецепторів має антипроліферативну дію.

АТ2-рецептори вважають фізіологічною противагою АТ1-рецепторів. Очевидно, вони контролюють надмірне зростання, опосередковане через АТ1-рецептори або інші фактори росту, а також врівноважують вазоконстрикторний ефект стимуляції АТ1-рецепторів.

Вважають, що основним механізмом вазодилатації при стимуляції АТ2-рецепторів є утворення оксиду азоту (NО) ендотелієм судин.

Ефекти ангіотензину ІІ

Серце

Вплив ангіотензину II на серце здійснюється як прямо, так і опосередковано через підвищення симпатичної активності та концентрації альдостерону в крові, збільшення постнавантаження внаслідок вазоконстрикції. Пряма дія ангіотензину II на серці полягає в інотропному ефекті, а також у посиленні росту кардіоміоцитів та фібробластів, що сприяє гіпертрофії міокарда.

Ангіотензин II бере участь у процесах прогресування серцевої недостатності, викликаючи такі несприятливі ефекти, як підвищення перед- та постнавантаження на міокард внаслідок веноконстрикції та звуження артеріол з подальшим збільшенням венозного повернення крові до серця та підвищенням системного судинного опору; альдостеронзалежну затримку рідини в організмі, що веде до збільшення об'єму циркулюючої крові; активацію симпатико-адреналової системи та стимуляцію процесів проліферації та фіброеластозу в міокарді.

Судини

Взаємодіючи з АТ-рецепторами судин, ангіотензин II має вазоконстрикторну дію, що призводить до підвищення артеріального тиску.

Підвищенню ОПСС сприяє також обумовлена ангіотензином II гіпертрофія та гіперплазія гладком'язових клітин, гіперпродукція колагену стінкою судин, стимуляція синтезу ендотеліну, а також інактивація NO-обумовленої релаксації судин.

Вазоконстрикторні ефекти ангіотензину II у різних відділах судинного русла неоднакові. Найбільш виражена вазоконстрикція внаслідок його впливу на АТ-рецептори спостерігається в судинах очеревини, нирок і шкіри. Менш значний вазоконстрикторний ефект проявляється у судинах мозку, легенів, серця та скелетних м'язів.

Нирки

Ниркові ефекти ангіотензину II відіграють важливу роль у регуляції рівня АТ. Активація АТ1-рецепторів нирок сприяє затримці натрію і, отже, рідини в організмі. Цей процес реалізується за допомогою збільшення синтезу альдостерону та прямої дії ангіотензину II на проксимальний відділ низхідного канальця нефрону.

Судини нирок, особливо еферентні артеріоли, надзвичайно чутливі до ангіотензину ІІ. Підвищуючи опір аферентних ниркових судин, ангіотензин II викликає зменшення ниркового плазмотоку та зниження швидкості клубочкової фільтрації, а звуження еферентних артеріол сприяє збільшенню клубочкового тиску та появі протеїнурії.

Локальне утворення ангіотензину II надає визначальний вплив на регулювання функції нирок. Він прямо діє на ниркові канальці, підвищуючи реабсорбцію Na+, сприяє скороченню мезангіальних клітин, що зменшує загальну площу поверхні клубочків.

Нервова система

Ефекти, зумовлені впливом ангіотензину ІІ на ЦНС, проявляються центральними та периферичними реакціями. Вплив ангіотензину на центральні структури викликає підвищення рівня артеріального тиску, стимулює вивільнення вазопресину та адренокортикотропного гормону. Активація ангіотензинових рецепторів периферичних відділів нервової системи призводить до посилення симпатичної нейротрансмісії та пригнічення зворотного захоплення норадреналіну в нервових закінченнях.

Інші життєво важливі ефекти ангіотензину ІІ – це стимуляція синтезу та звільнення альдостерону в клубочковій зоні надниркових залоз, участь у процесах запалення, атерогенезу, регенерації. Всі ці реакції відіграють важливу роль у патогенезі захворювань серцево-судинної системи.

Препарати, які блокують рецептори ангіотензину II

Спроби досягти блокади ренін-ангіотензинової системи на рівні рецепторів робилися давно. У 1972 р. був синтезований пептидний антагоніст ангіотензину II саралазин, проте він не знайшов терапевтичного застосування через короткий період напіввиведення, часткову агоністичну активність та необхідність внутрішньовенного введення. Основою для створення першого непептидного блокатора ангіотензинових рецепторів стали дослідження японських учених, які в 1982 р. отримали дані про наявність у похідних імідазолу здатності блокувати АТ1-рецептори. У 1988 р. групою дослідників на чолі з Р. Timmermans було синтезовано непептидний антагоніст ангіотензину II лосартан, який став прототипом нової групи антигіпертензивних засобів. Застосовується у клініці з 1994 р.

Надалі було синтезовано ряд блокаторів АТ1-рецепторів, проте нині клінічне застосування знайшли лише кілька препаратів. Вони різняться між собою за біодоступністю, рівнем абсорбції, розподілом у тканинах, швидкістю елімінації, наявністю або відсутністю активних метаболітів.

Основні ефекти блокаторів АТ1-рецепторів

Ефекти антагоністів ангіотензину II обумовлені їхньою здатністю зв'язуватися зі специфічними рецепторами останнього. Маючи високу специфічність та запобігаючи дії ангіотензину II на рівні тканин, ці препарати забезпечують більш повну блокаду ренін-ангіотензинової системи порівняно з інгібіторами АПФ. Перевагою блокаторів АТ1-рецепторів перед інгібіторами АПФ є відсутність підвищення рівня кінінів при їх застосуванні. Це дозволяє уникнути таких небажаних побічних реакцій, зумовлених накопиченням брадикініну, як кашель та ангіоневротичний набряк.

Блокада АТ1-рецепторів антагоністами ангіотензину II призводить до придушення його основних фізіологічних ефектів:

вазоконстрикції
синтезу альдостерону
звільнення катехоламінів з надниркових залоз та пресинаптичних мембран
виділення вазопресину
уповільнення процесу гіпертрофії та проліферації у стінці судин та міокарді

Гемодинамічні ефекти

Основним гемодинамічний ефект блокаторів АТ1-рецепторів є вазодилатація і, отже, зниження рівня АТ.

Антигіпертензивна ефективність препаратів залежить від вихідної активності ренін-ангіотензинової системи: у хворих з високою активністю реніну вони діють сильніше.

Механізми, через які антагоністи ангіотензину II знижують судинний опір, такі:

пригнічення вазоконстрикції та гіпертрофії судинної стінки, обумовлених ангіотензином II
зниження реабсорбції Na+ внаслідок прямої дії ангіотензину II на ниркові канальці та через зниження звільнення альдостерону
усунення симпатичної стимуляції, обумовленої ангіотензином II
регуляція барорецепторних рефлексів за рахунок інгібування структур ренін-ангіотензинової системи у тканині головного мозку
збільшення вмісту ангіотензину, який стимулює синтез вазодилататорних простагландинів.
зниження вивільнення вазопресину
модулюючий вплив на ендотелій судин
посилення утворення оксиду азоту ендотелієм за рахунок активації АТ2-рецепторів та брадикінінових рецепторів підвищеним рівнем циркулюючого ангіотензину II

Всі блокатори АТ1-рецепторів мають тривалу антигіпертензивну дію, яка триває протягом 24 годин. Вона проявляється через 2-4 тижні терапії і досягає максимуму до 6-8 тижня лікування. Більшість препаратів надають дозозалежне зниження артеріального тиску. Не порушують його нормальний добовий ритм. Наявні клінічні спостереження свідчать, що при тривалому призначенні блокаторів рецепторів ангіотензинових (протягом 2 років і більше) стійкість до їх дії не розвивається. Скасування лікування не призводить до «рикошетного» підвищення артеріального тиску. Блокатори АТ1-рецепторів не знижують рівень артеріального тиску, якщо він знаходиться в межах нормальних значень.

При порівнянні з антигіпертензивними препаратами інших класів зазначено, що блокатори АТ1-рецепторів, надаючи аналогічний антигіпертензивний ефект, викликають менше побічних ефектів та краще переносяться хворими.

Дія на міокард

Зниження рівня артеріального тиску при застосуванні блокаторів АТ1-рецепторів не супроводжується підвищенням ЧСС. Це може бути обумовлено як зменшенням периферичної симпатичної активності, так і центральною дією препаратів внаслідок пригнічення активності тканинної ланки ренін-ангіотензинової системи на рівні структур головного мозку.

Особливо важливе значення має блокада активності цієї системи безпосередньо в міокарді та судинній стінці, що сприяє регресії гіпертрофії міокарда та судинної стінки. Блокатори АТ1-рецепторів не тільки пригнічують фактори росту, дія яких опосередковується через активацію АТ1-рецепторів, але впливають на АТ2-рецептори. Пригнічення АТ1-рецепторів сприяє посиленню стимуляції АТ2-рецепторів внаслідок збільшення вмісту ангіотензину ІІ у плазмі крові. Стимуляція АТ2-рецепторів уповільнює процеси росту та гіперплазії гладких м'язів судин та ендотеліальних клітин, а також пригнічує синтез колагену фібробластами.

Вплив блокаторів АТ1-рецепторів на процеси гіпертрофії та ремоделювання міокарда має терапевтичне значення при поєднанні ішемічної та гіпертензивної кардіоміопатії, а також кардіосклерозу у пацієнтів з ІХС. У експериментальних роботах показано, що препарати цього підвищують коронарний резерв. Це пов'язано з тим, що коливання коронарного кровотоку залежать від тонусу коронарних судин, діастолічного перфузійного тиску, звичайно-діастолічного тиску в ЛШ-факторів, що модулюються антагоністами ангіотензину II. Блокатори АТ1-рецепторів також нейтралізують участь ангіотензину II у процесах атерогенезу, зменшуючи атеросклеротичну поразку судин серця.

Дія на нирки

Нирки - орган-мішень при АГ, на функцію якого блокатори АТ1-рецепторів мають значний вплив. Блокада АТ1-рецепторів у нирках сприяє зниженню тонусу еферентних артеріол та збільшенню ниркового плазмотоку. При цьому швидкість клубочкової фільтрації не змінюється чи збільшується.

Блокатори АТ1-рецепторів, сприяючи дилатації еферентних ниркових артеріол та зменшенню внутрішньоклубочкового тиску, а також пригнічуючи ниркові ефекти ангіотензину II (підвищення реабсорбції натрію, порушення функції мезангіальних клітин, активація процесів склерозування клубочків), попереджають прогрес. Завдяки вибірковому зниженню тонусу еферентних артеріол і, отже, зниженню внутрішньоклубочкового тиску, препарати зменшують протеїнурію у хворих з гіпертензивною та діабетичною нефропатією.

Однак необхідно пам'ятати, що у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії блокатори АТ1-рецепторів можуть викликати підвищення рівня креатиніну в плазмі та гостру ниркову недостатність.

Блокада АТ-рецепторів має помірну натрійуретичну дію за допомогою прямого пригнічення реабсорбції натрію в проксимальному канальці, а також внаслідок пригнічення синтезу та вивільнення альдостерону. Зниження обумовленої альдостероном реабсорбції натрію у дистальному канальці сприяє деякому діуретичному ефекту.

Лосартан, єдиний препарат із блокаторів АТ1-рецепторів, має дозозалежну урикозуричну дію. Цей ефект не залежить від активності ренін-ангіотензинової системи та вживання кухонної солі. Механізм його остаточно не зрозумілий.

Нервова система

Блокатори АТ-рецепторів уповільнюють нейротрансмісію, пригнічуючи периферичну симпатичну активність за допомогою блокади пресинаптичних адренергічних рецепторів. При експериментальному інтрацеребральному введенні препаратів відбувається пригнічення центральних симпатичних відповідей лише на рівні паравентрикулярних ядер. Внаслідок дії на ЦНС знижується вивільнення вазопресину, зменшується почуття спраги.

Показання до застосування блокаторів АТ1-рецепторів та побічні ефекти.

В даний час єдиним показанням застосування блокаторів АТ1-рецепторів є АГ. Доцільність їх застосування у пацієнтів із ГЛШ, хронічною серцевою недостатністю, діабетичною нефропатією уточнюється у процесі клінічних випробувань.

Відмінною особливістю нового класу антигіпертензивних препаратів є хороша, порівнянна з плацебо переносимість. Побічні ефекти при їх застосуванні спостерігаються значно рідше, ніж при використанні. На відміну від останніх застосування антагоністів ангіотензину II не супроводжується накопиченням брадикініну і появою обумовленого цим кашлю. Значно рідше спостерігається також ангіоневротичний набряк.

Подібно до інгібіторів АПФ, ці засоби можуть викликати досить швидке зниження АТ при ренінзалежних формах АГ. У хворих з двостороннім звуженням ниркових нирок артерій можливе погіршення функції нирок. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю існує ризик розвитку гіперкаліємії у зв'язку з пригніченням вивільнення альдостерону в процесі лікування.

Застосування блокаторів АТ1-рецепторів у період вагітності протипоказане у зв'язку з можливістю порушень розвитку плода та його загибелі.

Незважаючи на вищезгадані небажані ефекти, блокатори АТ1-рецепторів є найбільш добре переносимою хворими групою антигіпертензивних препаратів із найменшою частотою розвитку побічних реакцій.

Антагоністи АТ1-рецепторів добре поєднуються практично з усіма групами антигіпертензивних засобів. Особливо ефективне їхнє поєднання з .

Лосартан

Це перший непептидний блокатор АТ1-рецепторів, що став прототипом цього класу антигіпертензивних препаратів. Він є похідним бензилимидазола, немає агоністичної активності до АТ1-рецепторам, які блокує в 30 000 разів активніше, ніж АТ2-рецепторы. Період напіввиведення лосартану короткий - 1,5-2,5 год. При першому проходженні через печінку лосартан піддається метаболізму з утворенням активного метаболіту ЕРХ3174, який у 15-30 разів активніший за лосартан і має більш тривалий період напіввиведення - від 6 до 9 год. біологічні ефекти лосартану обумовлені цим метаболітом. Як і лосартан, він характеризується високою селективністю до АТ1-рецепторів та відсутністю агоністичної активності.

Біодоступність лосартану при внутрішньому прийомі становить лише 33%. Його виведення здійснюється з жовчю (65%) та сечею (35%). Порушення функції нирок незначно впливає на фармакокінетику препарату, тоді як при дисфункції печінки кліренс обох агентів, що діють, зменшується, а концентрація їх у крові підвищується.

Деякі автори вважають, що підвищення дози препарату більше 50 мг на добу не дає додаткового антигіпертензивного ефекту, тоді як інші спостерігали суттєве зниження артеріального тиску при підвищенні дози до 100 мг на добу. Подальше підвищення дози не призводить до підвищення ефективності препарату.

Великі надії пов'язували із застосуванням лосартану у хворих із хронічною серцевою недостатністю. Підставою послужили дані дослідження ELITE (1997), в якому терапія лосартаном (50 мг на добу) протягом 48 тижнів сприяла зниженню ризику смерті на 46% у хворих на хронічну серцеву недостатність порівняно з каптоприлом, що призначався по 50 мг 3 рази на добу. Оскільки це дослідження було проведено на порівняно невеликому контингенті (722) хворих, було здійснено більш масштабне дослідження ELITE II (1992), що включило 3152 пацієнти. Метою стало вивчення впливу лосартану на прогноз хворих з хронічною серцевою недостатністю. Однак результати цього дослідження не підтвердили оптимістичний прогноз – смертність хворих на фоні лікування каптоприлом та лосартаном була практично однаковою.

Ірбесартан

Ірбесартан є високоспецифічним блокатором АТ1-рецепторів. За хімічною структурою він відноситься до похідних імідазолу. Має високу спорідненість до АТ1-рецепторів, в 10 разів перевищуючи за селективністю лосартан.

При порівнянні антигіпертензивного ефекту ірбесартану в дозі 150 - 300 мг на добу і лосартану в дозі 50 - 100 мг на добу зазначено, що через 24 години після прийому ірбесартан значно знижував ДАТ, ніж лосартан. Через 4 тижні терапії підвищувати дозу для досягнення цільового рівня ДАТ (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

У численних дослідженнях встановлено, що блокада активності ренін-ангіотензинової системи чинить захисну дію на нирки у хворих з артеріальною гіпертензією, діабетичною нефропатією та протеїнурією. В основі цього ефекту лежить інактивуючу дію препаратів на ниркову та системну дію ангіотензину II. Поряд із системним зниженням АТ, що саме по собі чинить захисну дію, нейтралізація ефектів ангіотензину II на органному рівні сприяє зниженню опору еферентних артеріол. Це призводить до зниження внутрішньоклубочкового тиску з подальшим зменшенням протеїнурії. Очікується, що ренопротекторний ефект блокаторів АТ1-рецепторів може виявитися більш значущим, ніж ефект інгібіторів АПФ. Блокатори АТ1-рецепторів селективно діють на рівні АТ1-рецептора, більш повно блокують ренін-ангіотензинову систему у тканині нирок, оскільки перешкоджають ефектам ангіотензину II будь-якого походження.

У кількох дослідженнях вивчали ренопротекторну дію ірбесартану у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет II типу з протеїнурією. Препарат зменшував протеїнурію та уповільнював процеси гломерулосклерозу.

В даний час проводяться клінічні дослідження з вивчення ренопротекторної дії ірбесартану у хворих з діабетичною нефропатією та артеріальною гіпертензією. В одному з них, IDNT, вивчається порівняльна ефективність ірбесартану та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію на тлі діабетичної нефропатії.

Телмісартан

Телмісартан має інгібуючу дію на АТ1-рецептори, що в 6 разів перевищує таке лосартану. Є ліпофільним препаратом, завдяки чому добре проникає у тканини.

Порівняння антигіпертензивної ефективності телмісартану з іншими сучасними засобами показує, що він не поступається жодному з них.

Ефект телмісартану є дозозалежним. Підвищення добової дози з 20 мг до 80 мг супроводжується дворазовим посиленням дії на САТ, а також істотнішим зменшенням ДАТ. Підвищення дози більше 80 мг на добу не дає додаткового зниження артеріального тиску.

Валсартан

Стійке зниження САД і ДАТ настає через 2-4 тижні регулярного прийому, як і інших блокаторів АТ1-рецепторів. Посилення ефекту спостерігається через 8 тижнів. Добове моніторування АТ свідчить, що валсартан не порушує нормальний циркадний ритм, а показник Т/Р становить, за різними даними, 60-68%. Ефективність не залежить від статі, віку та раси. Валсартан не поступається антигіпертензивною ефективністю амлодипіну, гідрохлортіазиду і лізиноприлу, перевищуючи їх по переносимості.

У дослідженні VALUE, яке розпочато у 1999 р. і включає 14 400 хворих на АГ з 31 країни, порівняльна оцінка ефективності впливу валсартану та амлодипіну на кінцеві точки дозволить вирішити питання про наявність у них, як у порівняно нових препаратів, переваг щодо впливу на ризик розвитку ускладнень у хворих з АГ порівняно з діуретиками та .

Блокатори ангіотензинових рецепторів (АРА) – новий клас препаратів, які регулюють та нормалізують артеріальний тиск. Не поступаються ефективності препаратам з аналогічним спектром дії, але на відміну від них мають один незаперечний плюс - практично не мають побічних ефектів.

Найбільш поширені групи ліків:

сартани;
антагоністи рецепторів ангіотензину;
блокатори рецепторів ангіотензину

Дослідження цих препаратів, на даний момент, знаходяться поки що тільки в початковій стадії і продовжуватимуться протягом щонайменше 4 років. Існують деякі протипоказання для застосування блокаторів рецепторів ангіотензину 2.

Застосування препаратів неприпустимо при вагітності та під час годування груддю, при гіперкаліємії, а також пацієнтам з тяжкою формою ниркової недостатності та двостороннім стенозом ниркових артерій. Не можна застосовувати ці препарати для дітей.

Класифікація препаратів

Блокатори рецепторів ангіотензину за хімічними складовими можна розділити на 4 групи:

Телмісартан. Небіфінілове похідне тетразолу.
Епросартан. Небіфеніловий нететразол.
Валсартан. Нециклічна сполука.
Лозартан, Кандесартан, Ірбесартан. Ця група відноситься до біфенілових похідних тетразолу.

Спроби досягти блокади ренін-ангіотензинової системи на рівні рецепторів робилися давно. У 1972 р. був синтезований пептидний антагоніст ангіотензину II саралазин, проте він не знайшов терапевтичного застосування через короткий період напіввиведення, часткову агоністичну активність та необхідність внутрішньовенного введення.

Основою для створення першого непептидного блокатора ангіотензинових рецепторів стали дослідження японських учених, які в 1982 р. отримали дані про наявність у похідних імідазолу здатності блокувати АТ1-рецептори. У 1988 р. групою дослідників на чолі з Р. Timmermans було синтезовано непептидний антагоніст ангіотензину II лосартан, який став прототипом нової групи антигіпертензивних засобів. Застосовується у клініці з 1994 р.

Показання до застосування блокаторів АТ1-рецепторів та побічні ефекти.

Застосування блокаторів рецепторів ангіотензину 2 рекомендовано пацієнтам із наступними патологіями:

Артеріальна гіпертензія. Гіпертонічна хвороба – головне показання для застосування сартанів. Антагоністи ангіотензинових рецепторів добре переносяться пацієнтами, цей ефект можна порівняти з плацебо. Практично не викликають неконтрольовану гіпотензію. Також ці препарати, на відміну від бета-блокаторів, не впливають на обмінні процеси та на статеву функцію, відсутній аритмогенний ефект. Порівняно з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, АРА практично не викликають кашель та ангіоневротичний набряк, не підвищують концентрацію калію в крові. Блокатори рецепторів ангіотензину рідко спричиняють толерантність до препарату у пацієнтів. Максимальний та стійкий ефект від прийому препарату спостерігається через два-чотири тижні.
Поразка нирок (нефропатія). Ця патологія є ускладненням гіпертонії та/або цукрового діабету. На покращення прогнозу впливає зменшення виділеного білка у сечі, що уповільнює процес розвитку ниркової недостатності. Згідно з останніми дослідженнями, АРА зменшують протеїнурію (виділення білка з сечею), захищаючи нирки, але ці результати ще не до кінця доведені.
Серцева недостатність. Розвиток цієї патології обумовлено активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. На початку захворювання це покращує діяльність серця, виконуючи компенсаторну функцію. У результаті розвитку хвороби відбувається ремоделювання міокарда, що, зрештою, призводить до його дисфункції. Лікування за допомогою блокаторів ангіотензинових рецепторів при серцевій недостатності обумовлено тим, що вони здатні вибірково пригнічувати активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Крім того, серед показань до застосування блокаторів ангіотензинових рецепторів є такі захворювання:

інфаркт міокарда;
діабетична нефропатія;
метаболічний синдром;
фібриляція передсердь;

В даний час єдиним показанням застосування блокаторів АТ1-рецепторів є АГ. Доцільність їх застосування у пацієнтів із ГЛШ, хронічною серцевою недостатністю, діабетичною нефропатією уточнюється у процесі клінічних випробувань.

Відмінною особливістю нового класу антигіпертензивних препаратів є хороша, порівнянна з плацебо переносимість. Побічні ефекти спостерігаються значно рідше, ніж при використанні інгібіторів АПФ. На відміну від останніх застосування антагоністів ангіотензину II не супроводжується накопиченням брадикініну і появою обумовленого цим кашлю. Значно рідше спостерігається також ангіоневротичний набряк.

Антагоністи АТ1-рецепторів добре поєднуються практично з усіма групами антигіпертензивних засобів. Особливо ефективне їхнє поєднання з діуретиками.

Лосартан

При першому проходженні через печінку лосартан піддається метаболізму з утворенням активного метаболіту ЕРХ3174, який у 15-30 разів активніший за лосартан і має більш тривалий період напіввиведення - від 6 до 9 год. Основні біологічні ефекти лосартану обумовлені цим метаболітом. Як і лосартан, він характеризується високою селективністю до АТ1-рецепторів та відсутністю агоністичної активності.

Оскільки це дослідження було проведено на порівняно невеликому контингенті (722) хворих, було здійснено більш масштабне дослідження ELITE II (1992), що включило 3152 пацієнти. Метою стало вивчення впливу лосартану на прогноз хворих з хронічною серцевою недостатністю. Однак результати цього дослідження не підтвердили оптимістичний прогноз – смертність хворих на фоні лікування каптоприлом та лосартаном була практично однаковою.

Ірбесартан

При порівнянні антигіпертензивного ефекту ірбесартану в дозі 150 - 300 мг на добу і лосартану в дозі 50 - 100 мг на добу зазначено, що через 24 години після прийому ірбесартан значно знижував ДАТ, ніж лосартан. Через 4 тижні терапії підвищувати дозу для досягнення цільового рівня ДАТ ((amp)lt;90 мм рт. ст.) потрібно у 53% хворих, які отримували ірбесартан, і у 61% пацієнтів, які отримували лосартан. Додаткове призначення гідрохлортіазиду значно посилило антигіпертензивний ефект ірбесартану, ніж лосартану.

Поряд із системним зниженням АТ, що саме по собі чинить захисну дію, нейтралізація ефектів ангіотензину II на органному рівні сприяє зниженню опору еферентних артеріол. Це призводить до зниження внутрішньоклубочкового тиску з подальшим зменшенням протеїнурії. Очікується, що ренопротекторний ефект блокаторів АТ1-рецепторів може виявитися більш значущим, ніж ефект інгібіторів АПФ.

У кількох дослідженнях вивчали ренопротекторну дію ірбесартану у хворих на артеріальну гіпертензію та цукровий діабет II типу з протеїнурією. Препарат зменшував протеїнурію та уповільнював процеси гломерулосклерозу.

Валсартан

Стійке зниження САД і ДАТ настає через 2-4 тижні регулярного прийому, як і інших блокаторів АТ1-рецепторів. Посилення ефекту спостерігається через 8 тижнів. Добове моніторування АТ свідчить, що валсартан не порушує нормальний циркадний ритм, а показник Т/Р становить, за різними даними, 60-68%.

Додаткові ефекти

Сартани мають такі додаткові клінічні ефекти:

аритмічний ефект;
захист клітин нервової системи;
метаболічні ефекти.

Побічні ефекти від прийому блокаторів

Блокатори рецепторів ангіотензину 2 відрізняються гарною переносимістю організмом хворого. В принципі ці препарати не мають специфічних побічних ефектів, на відміну від інших груп препаратів аналогічної дії, але можуть викликати алергічні реакції, як і будь-який інший препарат.

Серед нечисленних побічних ефектів можна назвати такі:

запаморочення;
головний біль;
безсоння;
біль в животі;
нудота;
блювання;
запор.

У поодиноких випадках пацієнт може спостерігати у себе такі розлади:

хворобливі відчуття у м'язах;
біль у суглобах;
підвищення температури;
прояв симптомів ГРВІ (нежить, кашель, біль у горлі).

Іноді спостерігаються побічні ефекти з боку сечостатевої та серцево-судинної систем.

Особливості застосування

Як правило, препарати, що блокують ангіотензинові рецептори, випускають формі таблеток, пити які можна незалежно від прийому їжі. Максимально стійка концентрація препарату досягається через два тижні регулярного прийому. Термін виведення з організму – щонайменше 9 годин.

Блокатори ангіотензину 2 можуть відрізнятися між собою спектром дії.

Курс лікування гіпертензії становить 3 тижні та більше, залежно від індивідуальних особливостей.

Крім того, цей препарат знижує концентрацію сечової кислоти в крові та виводить води натрію з організму. Дозування коригується лікарем, виходячи з наступних показників:

Комбіноване лікування, що включає застосування цього препарату з діуретиками, передбачає вживання не більше 25 мг. на добу.
При виникненні побічних ефектів, таких як біль голови, запаморочення, зниження артеріального тиску дозування препарату необхідно знизити.
У пацієнтів з печінковою та нирковою недостатністю препарат призначають з обережністю та в малих дозах.

Препарат впливає лише на рецептори АТ-1, блокуючи їх. Ефект від одноразового прийому досягається через 2 години. Призначається тільки лікарем, оскільки існує ризик того, що препарат може нашкодити.

З обережністю підходити до використання препарату слід пацієнтам, які мають такі патології:

Непрохідність жовчних шляхів. Препарат виводиться з організму із жовчю, тому хворим, у яких спостерігаються порушення в роботі цього органу, не рекомендується застосування валсартану.
Реноваскулярна гіпертензія. У пацієнтів із цим діагнозом необхідний контроль рівня сечовини сироватці крові, а також креатиніну.
Дисбаланс водно-сольового обміну. І тут обов'язково потрібно корекція цього порушення.

Важливо! При використанні Валсартану у пацієнта можуть спостерігатися такі симптоми як кашель, набряки, діарея, безсоння, зниження статевої функції. Під час прийому препарату виникає ризик розвитку різних вірусних інфекцій.

З обережністю слід приймати препарат під час виконання робіт, які потребують максимальної концентрації уваги.

Ефект від прийому цього препарату досягається через 3 години. Після завершення курсу прийому Іберсартану артеріальний тиск планомірно повертається до своєї вихідної величини.

Іберсартан не запобігає розвитку атеросклерозу, на відміну від більшості антагоністів рецепторів ангіотензину, оскільки не впливає на ліпідний обмін.

Важливо! Препарат передбачає щоденний прийом одночасно. При пропущенні прийому подвоювати дозу категорично не рекомендується.

Побічні реакції при прийомі Іберсартану:

головний біль;
нудота;
запаморочення;
слабкість.

При лікуванні гіпертензії має м'який та стійкий ефект протягом доби. При припиненні прийому немає різких стрибків тиску. Епросартан призначають навіть при цукровому діабеті, тому що він не впливає на рівень цукру в крові. Препарат також можна приймати пацієнтам із нирковою недостатністю.

Епросартан має такі побічні ефекти:

кашель;
нежить;
запаморочення;
головний біль;
діарея;
біль за грудиною;
задишка.

Побічні реакції, як правило, мають короткочасний характер і не вимагають коригування дози або повної відміни препарату.

Препарат не призначають вагітним, під час годування груддю та дітям. Не призначають Епросартан пацієнтам із стенозом ниркових артерій, а також при первинному гіперальдостеронізмі.

Найбільш сильний препарат серед сартанів. Витісняє ангіотензин 2 із зв'язку з рецепторами АТ-1. Може призначатися пацієнтам з порушенням роботи нирок, при цьому дозування не змінюється. Однак у деяких випадках може спричиняти гіпотонію навіть у малих дозах.

Телмісартан протипоказаний пацієнтам із такими порушеннями:

первинний альдостеронізм;
тяжкі порушення функції печінки та нирок.

Не призначають препарат під час вагітності та в період лактації, а також дітям та підліткам.

Серед побічних ефектів застосування Телмісартана можна відзначити:

диспепсію;
діарею;
ангіоневротичний набряк;
біль у попереку;
болі у м'язах;
розвиток інфекційних захворювань

Телмісартан відноситься до групи препаратів, що діють із накопичення. Максимального ефекту від застосування може бути досягнуто через місяць регулярного прийому препарату. Тому важливо не коригувати самостійно дозування у перші тижні прийому.

Незважаючи на те, що препарати, що блокують ангіотензинові рецептори, мають мінімум протипоказань і побічних ефектів приймати їх слід з обережністю через те, що ці засоби знаходяться ще на стадії вивчення. Коректну дозу для лікування підвищеного артеріального тиску у хворого може призначати виключно лікар, оскільки самолікування може призвести до небажаних наслідків.

Лікування гіпертонії за допомогою блокаторів рецепторів ангіотензину-II

Спочатку сартани були розроблені як ліки від гіпертонії. Численні дослідження показали, що вони знижують тиск приблизно так само потужно, як інші основні класи таблеток від гіпертонії. Блокатори рецепторів ангіотензину II при прийомі 1 раз на добу поступово знижують артеріальний тиск протягом 24 годин.

Читайте про лікування захворювань, що супроводжують гіпертонію:

Ішемічна хвороба серця
Інфаркт міокарда
Серцева недостатність
Цукровий діабет

Ефективність зниження кров'яного тиску за допомогою ліків цієї групи залежить від вихідної активності ренін-ангіотензинної системи. Найбільше вони діють на хворих з високою активністю реніну в плазмі крові. Перевірити її можна, здавши аналіз крові. Всі блокатори рецепторів ангіотензину II мають тривалий ефект зниження артеріального тиску, який триває протягом 24 год.

Наявні клінічні спостереження свідчать, що при тривалому застосуванні блокаторів ангіотензинових рецепторів (протягом двох років і більше) не відбувається звикання до їх дії. Скасування лікування не призводить до «рикошетного» підвищення артеріального тиску. Блокатори рецепторів ангіотензину II не знижують рівень кров'яного тиску, якщо він знаходиться в межах нормальних значень.

Антагоністи рецепторів ангіотензину не тільки знижують тиск, але також покращують ниркову функцію при діабетичній нефропатії, викликають регресію гіпертрофії лівого шлуночка серця, покращують показники серцевої недостатності. Останніми роками у літературі розгорнулася дискусія щодо здатності цих таблеток підвищувати ризик фатального інфаркту міокарда.

Якщо хворим призначати лише одне ліки з групи сартанів, то ефективність буде 56-70%, а якщо комбінувати з іншими препаратами, найчастіше з сечогінними дихлотіазид (гідрохлотіазид, гіпотіазид) або індапамід, то ефективність підвищується до 80-85%. Вкажемо, що тіазидні діуретики не лише посилюють, а й подовжують дію блокаторів рецепторів ангіотензину-II щодо зниження артеріального тиску.

Антагоністи рецепторів ангіотензину, які зареєстровані та використовуються в Росії (квітень 2010 року)

Препарат	Торгова назва	Виробник	Дозування таблеток, мг
Лозартан	Козаар	Merck	50, 100
Лозартан гіпотіазид	Гізаар		50 12,5
Лозартан гіпотіазид	Гізаар форте		100 12,5
Лозартан	Лориста	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Лозартан гіпотіазид	Лориста Н		50 12,5
Лозартан гіпотіазид	Лориста НД		100 12,5
Лозартан	Лозап	Zentiva	12,5, 50
Лозартан гіпотіазид	Лозап плюс	Zentiva	50 12,5
Лозартан	Презартан	ІПКА	25, 50
Лозартан	Вазотенз	Actavis	50, 100
Валсартан	Діован	Novartis	40, 80, 160, 320
Валсартан гіпотіазид	Ко-Діован		80 12,5, 160 12,5,
Амлодипін валсартан	Ексфорж		5(10) 80(160)
Амлодипін валсартан гідрохлотіазид	Ко-Ексфорж		5 160 12,5, 10 160 12,5
Валсартан	Вальсакор	KRKA	40, 80, 160
Кандесартан	Атаканд	АстраЗенека	8, 16, 32
Кандесартан гіпотіазид	Атаканд плюс	АстраЗенека	16 12,5
Епросартан	Теветен	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Епросартан гіпотіазид	Теветен плюс	Solvay Pharmaceuticals	600 12,5
Ірберсартан	Апровель	Sanofi	150, 300
Ірбесартан гіпотіазид	Коапровель	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Мікардіс	Boehringer Ingelheim	40, 80
Телмісарнат гіпотіазид	Boehringer Ingelheim	Мікардіс плюс	40 12,5, 80 12,5

Сартани розрізняються за хімічною структурою та своєю дією на організм пацієнта. Залежно від наявності активного метаболіту вони поділяються на проліки (лосартан, кандесартан) та активні речовини (валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан).

	Вплив їжі	Виведення з організму нирками/печінкою, %	Дозування, мг у таблетці	Стартова доза, мг	Підтримуюча доза, мг
Валсартан	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Ірбесартан	ні	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Кандесартан	ні	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Лозартан	мінімально	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	ні	1/99	40, 80	40	40-80
Епросартан	ні	30/70	200, 300, 400	60	600-800

серцева недостатність;
перенесений інфаркт міокарда;
діабетична нефропатія;
протеїнурія/мікроальбумінурія;
гіпертрофія лівого шлуночка серця;
фібриляція передсердь;
метаболічний синдром;
непереносимість інгібіторів АПФ.

Відмінність сартанів від інгібіторів АПФ полягає також у тому, що при їх застосуванні у крові не підвищується рівень білків, пов'язаних із запальними реакціями. Це дозволяє уникнути таких небажаних побічних реакцій, як кашель та ангіоневротичний шок.

У 2000-х роках завершилися серйозні дослідження, які підтвердили наявність у антагоністів рецепторів ангіотензину потужної дії щодо захисту внутрішніх органів від ушкоджень через гіпертонію. Відповідно, у пацієнтів покращується серцево-судинний прогноз. У хворих, які мають високий ризик інфаркту та інсульту, знижується ймовірність серцево-судинної катастрофи.

З 2001 по 2008 роки постійно розширювалися показання щодо застосування блокаторів рецепторів ангіотензину-II у Європейських клінічних рекомендаціях щодо лікування артеріальної гіпертензії. Сухий кашель і непереносимість інгібіторів АПФ давно не є єдиним показанням їхнього призначення. Дослідження LIFE, SCOPE та VALUE підтвердили доцільність призначення сартанів при серцево-судинних захворюваннях, а дослідження IDNT та RENAAL – при проблемах з функцією нирок.

Комбінація сартанів із сечогінними ліками

Блокатори рецепторів ангіотензину-II часто призначають разом із сечогінними ліками, особливо з дихлотіазидом (гідрохлотіазидом). Офіційно визнано, що така комбінація добре знижує тиск і її доцільно використовувати. Сартани в комбінації з діуретиками діють рівномірно та довго. Цільового рівня артеріального тиску вдається досягти у 80-90% пацієнтів.

Приклади таблеток, що містять фіксовані комбінації сартанів із сечогінними препаратами:

Атаканд плюс - кандесартан 16 мг; гідрохлотіазид 12,5 мг;
Ко-діован - валсартан 80 мг гідрохлотіазид 12,5 мг;
Лориста Н/НД - лозартан 50/100 мг; гідрохлотіазид 12,5 мг;
Мікардіс плюс – телмісартан 80 мг гідрохлотіазид 12,5 мг;
Теветен плюс – епросартан 600 мг гідрохлотіазид 12,5 мг.

Практика показує, що всі ці препарати ефективно знижують артеріальний тиск, а також захищають внутрішні органи пацієнтів, знижуючи ймовірність інфаркту, інсульту та ниркової недостатності. Причому побічні ефекти розвиваються дуже рідко. Однак, слід враховувати, що ефект від прийому таблеток наростає повільно, поступово.

У 2000 році було опубліковано результати дослідження CARLOS (Candesartan/HCTZ versus Losartan/HCTZ). У ньому брали участь 160 пацієнтів із гіпертонією 2-3 ступеня. 81 з них приймали кандесартант дихлотіазид, 79 - лозартан дихлотіазид. В результаті виявили, що комбінація з кандесартаном сильніше знижує тиск і діє довше.

Як блокатори рецепторів ангіотензину II діють на серцевий м'яз

Зниження рівня артеріального тиску при застосуванні блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ не супроводжується збільшенням частоти серцевих скорочень. Особливо важливе значення має блокада активності системи ренін-ангіотензин-альдостерон безпосередньо в міокарді та судинній стінці, що сприяє регресії гіпертрофії серця та судин.

Вплив блокаторів рецепторів ангіотензину II на процеси гіпертрофії та ремоделювання міокарда має терапевтичне значення у лікуванні ішемічної та гіпертонічної кардіоміопатії, а також кардіосклерозу у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Блокатори рецепторів ангіотензину II також нейтралізують участь ангіотензину II у процесах атерогенезу, зменшуючи атеросклеротичну поразку судин серця.

Показання для застосування блокаторів рецепторів ангіотензину-II (2009 рік)

Показник	Лозартан	Валсартан	Кандесартан	Ірбесартан	Олмесартан	Епросартан
Артеріальна гіпертонія
Пацієнти з гіпертонією та гіпертрофією міокарда лівого шлуночка серця
Нефропатія (ураження нирок) у пацієнтів з діабетом 2 типу
Хронічна серцева недостатність
Пацієнти, які перенесли інфаркт міокарда

Як ці таблетки діють на нирки

Нирки - орган-мішень при гіпертонії, на функцію якого блокатори рецепторів ангіотензину II мають значний вплив. Вони зазвичай зменшують виділення білка із сечею (протеїнурію) у хворих з гіпертонічною та діабетичною нефропатією (ураженням нирок). Однак необхідно пам'ятати, що у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії ці ліки можуть спричинити підвищення рівня креатиніну плазми та гостру ниркову недостатність.

Блокатори рецепторів ангіотензину II виявляє помірну натрійуретичну дію (примушують організм позбавлятися солі з сечею) за допомогою пригнічення зворотного всмоктування натрію в проксимальному канальці, а також внаслідок пригнічення синтезу та вивільнення альдостерону. Зниження обумовленого альдостероном зворотного всмоктування натрію в кров у дистальному канальці сприяє деякому діуретичному ефекту.

Ліки від гіпертонії з іншої групи - інгібітори АПФ - мають доведену властивість захищати нирки і гальмувати розвиток ниркової недостатності у хворих. Однак, у міру накопичення досвіду застосування, стали очевидними і проблеми, пов'язані з їх призначенням. У 5-25% пацієнтів розвивається сухий кашель, який може виявитися настільки болісним, що вимагати відміни ліків. Зрідка трапляються ангіоневротичні набряки.

Також лікарі-нефрологи надають особливого значення специфічним нирковим ускладненням, які іноді розвиваються на фоні прийому інгібіторів АПФ. Це різке падіння швидкості клубочкової фільтрації, яке супроводжується підвищенням рівня креатиніну та калію у крові. Ризик таких ускладнень підвищений для хворих, у яких діагностовано атеросклероз ниркових артерій, застійну серцеву недостатність, гіпотонію та зменшення об'єму циркулюючої крові (гіповолемія).

Чому вибирають блокатори рецепторів ангіотензину-II

Як відомо, для лікування гіпертонії існують 5 основних класів ліків, які приблизно однаково знижують артеріальний тиск. Докладніше читайте статтю “Ліки від гіпертонії: які вони бувають”. Оскільки потужність у препаратів відрізняється незначною мірою, то лікар вибирає ліки, залежно від того, як вони впливають на обмін речовин, наскільки добре знижує ризик інфаркту, інсульту, ниркової недостатності та інших ускладнень гіпертонії.

Блокатори рецепторів ангіотензину II мають унікально низьку частоту розвитку побічних ефектів, порівнянну з плацебо. Їхнім "родичам" - інгібіторам АПФ - властиві такі небажані ефекти, як сухий кашель, а то й навіть ангіоневротичний набряк. При призначенні сартанів ризик цих проблем мінімальний. Згадаємо також, що здатність знижувати концентрацію сечової кислоти у крові вигідно відрізняє лозартан з інших сартанів.

Препарати підгруп виключено. увімкнути

Опис

Антагоністи рецепторів ангіотензину II або блокатори АТ 1 -рецепторів — одна з нових груп антигіпертензивних засобів. Вона поєднує лікарські засоби, що модулюють функціонування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою взаємодії з ангіотензиновими рецепторами.

РААС відіграє важливу роль у регуляції АТ, патогенезі артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності (ХСН), а також ряду інших захворювань. Ангіотензини (від angio- судинний і tensio- напруга) - пептиди, що утворюються в організмі з ангіотензиногену, що є глікопротеїдом (альфа 2 -глобулін) плазми крові, що синтезується в печінці. Під впливом реніну (фермент, що утворюється в юкстагломерулярном апараті нирок) поліпептид ангіотензиноген, що не має пресорної активності, гідролізується, утворюючи ангіотензин I - біологічно неактивний декапептид, що легко піддається подальшим перетворенням. Під дією ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), що утворюється в легенях, ангіотензин I перетворюється на октапептид — ангіотензин II, що є високоактивною ендогенною пресорною сполукою.

Ангіотензин II – основний ефекторний пептид РААС. Він має сильну судинозвужувальну дію, підвищує ОПСС, викликає швидке підвищення артеріального тиску. Крім того, він стимулює секрецію альдостерону, а у великих концентраціях – збільшує секрецію антидіуретичного гормону (підвищення реабсорбції натрію та води, гіперволемія) та викликає симпатичну активацію. Усі ці ефекти сприяють розвитку гіпертензії.

Ангіотензин II швидко метаболізується (період напіврозпаду - 12 хв) за участю амінопептидази А з утворенням ангіотензину III і далі під впливом амінопептидази N - ангіотензину IV, які мають біологічну активність. Ангіотензин III стимулює вироблення альдостерону наднирниками, має позитивну інотропну активність. Ангіотензин IV, ймовірно, бере участь у регуляції гемостазу.

Відомо, що крім РААС системного кровотоку, активація якої призводить до короткострокових ефектів (в т.ч. таких як вазоконстрикція, підвищення АТ, секреція альдостерону), є локальні (тканинні) РААС у різних органах та тканинах, у т.ч. у серці, нирках, мозку, кровоносних судинах. Підвищена активність тканинних РААС обумовлює довготривалі ефекти ангіотензину II, які проявляються структурно-функціональними змінами в органах-мішенях та призводять до розвитку таких патологічних процесів, як гіпертрофія міокарда, міофіброз, атеросклеротична ураження судин мозку, ураження нирок та ін.

В даний час показано, що у людини, крім АПФ-залежного шляху перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, існують альтернативні шляхи - за участю хімаз, катепсину G, тоніну та ін серинових протеаз. Хімази, або хімотрипсиноподібні протеази, являють собою глікопротеїни з молекулярною масою близько 30000. Хімази мають високу специфічність по відношенню до ангіотензину I. У різних органах і тканинах переважає або АПФ-залежний, або альтернативні шляхи утворення ангіотензину II. Так, у тканині міокарда людини виявлено кардіальну серинпротеазу, її ДНК та мРНК. При цьому найбільше цього ферменту міститься в міокарді лівого шлуночка, де на частку хімазного шляху припадає більше 80%. Хімазозалежне утворення ангіотензину II превалює у міокардіальній інтерстиції, адвентиції та медії судин, тоді як АПФ-залежне – у плазмі крові.

Ангіотензин II може формуватися безпосередньо з ангіотензиногену шляхом реакцій, що каталізуються тканинним активатором плазміногену, тоніном, катепсином G та ін.

Вважають, що активація альтернативних шляхів утворення ангіотензину II відіграє велику роль у процесах серцево-судинного ремоделювання.

Фізіологічні ефекти ангіотензину II, як та інших біологічно активних ангіотензинів, реалізуються на клітинному рівні через специфічні рецептори ангіотензину.

До теперішнього часу встановлено існування кількох підтипів ангіотензинових рецепторів: АТ 1, АТ 2, АТ 3 та АТ 4 та ін.

У людини ідентифіковані та найбільш повно вивчені два підтипи мембранозв'язаних, пов'язаних з G-білком рецепторів ангіотензину II – підтипи АТ 1 та АТ 2 .

АТ 1 -рецептори локалізуються в різних органах і тканинах, переважно в гладкій мускулатурі судин, серці, печінці, корі надниркових залоз, нирках, легенях, деяких областях мозку.

Більшість фізіологічних ефектів ангіотензину II, включаючи і несприятливі, опосередковується АТ 1 -рецепторами:

Артеріальна вазоконстрикція, у т.ч. вазоконстрикція артеріол ниркових клубочків (особливо виносять), підвищення гідравлічного тиску в ниркових клубочках,

Посилення реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях,

Секреція альдостерону корою надниркових залоз,

Секреція вазопресину, ендотеліну-1,

Вивільнення реніну,

Посилення вивільнення норадреналіну із симпатичних нервових закінчень, активація симпатико-адреналової системи,

Проліферація гладком'язових клітин судин, гіперплазія інтими, гіпертрофія кардіоміоцитів, стимуляція процесів ремоделювання судин та серця.

При артеріальній гіпертензії на тлі надмірної активації РААС опосередковані АТ 1 -рецепторами ефекти ангіотензину II прямо або опосередковано сприяють підвищенню артеріального тиску. Крім того, стимуляція цих рецепторів супроводжується шкідливою дією ангіотензину II на серцево-судинну систему, включаючи розвиток гіпертрофії міокарда, потовщення стінок артерій та ін.

Ефекти ангіотензину II, що опосередковуються АТ 2 -рецепторами, були виявлені лише останніми роками.

Велика кількість АТ 2 -рецепторів виявлено в тканинах плода (в т.ч. та в мозку). У постнатальному періоді кількість АТ 2 -рецепторів у тканинах людини зменшується. Експериментальні дослідження, зокрема у мишей, у яких був зруйнований ген, що кодує АТ 2 -рецептори, дозволяють припустити їх участь у процесах росту та дозрівання, включаючи проліферацію та диференціювання клітин, розвиток ембріональних тканин, а також формування дослідницької поведінки.

АТ 2 -рецептори знайдені в серці, судинах, надниркових залозах, нирках, деяких областях мозку, репродуктивних органах, в т.ч. у матці, атрезованих фолікулах яєчників, а також у ранах шкіри. Показано, що кількість АТ 2 -рецепторів може збільшуватись при пошкодженні тканин (в т.ч. судин), інфаркті міокарда, серцевої недостатності. Припускають, що ці рецептори можуть бути залучені до процесів регенерації тканин та програмованої загибелі клітин (апоптоз).

Дослідження останніх років показують, що кардіоваскулярні ефекти ангіотензину II, опосередковані АТ 2 -рецепторами, протилежні ефектам, зумовленим збудженням АТ 1 -рецепторів, і є відносно слабко вираженими. Стимуляція АТ 2 -рецепторів супроводжується вазодилатацією, пригніченням клітинного росту, в т.ч. пригніченням проліферації клітин (ендотеліальних та гладком'язових клітин судинної стінки, фібробластів та ін), гальмуванням гіпертрофії кардіоміоцитів.

Фізіологічна роль рецепторів ангіотензину II другого типу (АТ 2) у людини та їх зв'язок з кардіоваскулярним гомеостазом нині до кінця не з'ясовано.

Синтезовано високоселективні антагоністи АТ 2 -рецепторів (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), які використовуються в експериментальних дослідженнях РААС.

Інші ангіотензинові рецептори та їх роль в організмі людини та тварин мало вивчені.

З клітинної культури мезангія щурів виділено підтипи АТ 1 -рецепторів - АТ 1а і АТ 1b, що відрізняються афінністю до пептидних агоністів ангіотензину II (у людини ці підтипи не виявлено). З плаценти щурів виділено АТ 1с-підтип рецепторів, фізіологічна роль якого поки що не ясна.

АТ 3 -рецептори, що мають спорідненість з ангіотензином II, виявлені на мембранах нейронів, функція їх невідома. АТ 4 -рецептори знайдені на ендотеліальних клітинах. Взаємодіючи з цими рецепторами ангіотензин IV стимулює вивільнення з ендотелію інгібітора активатора плазміногену 1-го типу. АТ 4 -рецептори виявлено також на мембранах нейронів, у т.ч. у гіпоталамусі, ймовірно, у мозку вони опосередковують пізнавальні функції. Степністю до АТ 4 -рецепторів має, крім ангіотензину IV, також ангіотензин III.

Багаторічні дослідження РААС не тільки виявили важливе значення цієї системи у регуляції гомеостазу, у розвитку серцево-судинної патології, впливі на функції органів-мішеней, серед яких найбільш важливими є серце, кровоносні судини, нирки та мозок, а й призвели до створення лікарських засобів. цілеспрямовано діють окремі ланки РААС .

Науковою основою створення лікарських засобів, що діють шляхом блокади ангіотензинових рецепторів, було вивчення інгібіторів ангіотензину II. Експериментальні дослідження показують, що антагоністами ангіотензину II, здатними блокувати його освіту або дію і знизити таким чином активність РААС, є інгібітори утворення ангіотензиногену, інгібітори синтезу реніну, інгібітори утворення або активності АПФ, антитіла, антагоністи, антіопетинові специфічно блокують АТ 1 -рецептори та ін.

Першим блокатором рецепторів ангіотензину II, впровадженим у терапевтичну практику 1971 р., був саралазин — пептидна сполука, близька за структурою ангіотензину II. Саралазин блокував пресорну дію ангіотензину II та знижував тонус периферичних судин, зменшував вміст альдостерону в плазмі, знижував артеріальний тиск. Однак до середини 70-х років досвід застосування саралазину показав, що він має властивості часткового агоніста і в ряді випадків дає погано прогнозований ефект (у вигляді надмірної гіпотензії або гіпертензії). При цьому хороший гіпотензивний ефект виявлявся при станах, пов'язаних з високим рівнем реніну, тоді як на тлі низького рівня ангіотензину II або при швидкій ін'єкції артеріального тиску підвищувалося. У зв'язку з наявністю агоністичних властивостей, а також через складність синтезу та необхідність парентерального введення широкого практичного застосування саралазин не отримав.

На початку 90-х років був синтезований перший непептидний селективний антагоніст АТ 1 -рецепторів, ефективний при прийомі внутрішньо - лозартан, який отримав практичне застосування як антигіпертензивний засіб.

В даний час у світовій лікувальній практиці застосовуються або проходять клінічні випробування кілька синтетичних непептидних селективних АТ 1 -блокаторів - валсартан, ірбесартан, кандесартан, лозартан, телмісартан, епросартан, олмесартана медоксоміл, азілсартану медоксоміл, азілсартану медоксоміл Росії).

Існує кілька класифікацій антагоністів рецепторів ангіотензину II: за хімічною структурою, фармакокінетичними особливостями, механізмом зв'язування з рецепторами та ін.

За хімічною структурою непептидні блокатори АТ 1 -рецепторів можна розділити на 3 основні групи:

Біфенілові похідні тетразолу: лозартан, ірбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

Біфенілові нететразолові сполуки – телмісартан;

Небіфенілові нететразолові сполуки – епросартан.

За наявності фармакологічної активності блокатори АТ 1 -рецепторів ділять на активні лікарські форми та проліки. Так, валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан самі мають фармакологічну активність, тоді як кандесартану цилексетил стає активним лише після метаболічних перетворень у печінці.

Крім того, АТ 1 -блокатори різняться в залежності від наявності або відсутності активних метаболітів. Активні метаболіти є у лозартану та тазосартану. Наприклад, активний метаболіт лозартану - EXP-3174 має більш сильну і тривалу дію, ніж лозартан (за фармакологічною активністю EXP-3174 перевершує лозартан у 10-40 разів).

За механізмом зв'язування з рецепторами блокатори АТ 1 -рецепторів (а також їх активні метаболіти) ділять на конкурентні та неконкурентні антагоністи ангіотензину II. Так, лозартан і епросартан оборотно зв'язуються з АТ 1 -рецепторами і є конкурентними антагоністами (тобто за певних умов, наприклад, при підвищенні рівня ангіотензину II у відповідь на зменшення ОЦК можуть витіснятися з місць зв'язування), тоді як валсартан, ірбесартан , кандесартан, телмісартан, а також активний метаболіт лозартану EXP-3174 діють як неконкурентні антагоністи і зв'язуються з рецепторами необоротно.

Фармакологічна дія засобів цієї групи зумовлена усуненням серцево-судинних ефектів ангіотензину ІІ, у т.ч. вазопресорного.

Вважають, що антигіпертензивна дія та інші фармакологічні ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II реалізуються кількома шляхами (один прямий та кілька опосередкованих).

Основний механізм дії лікарських засобів цієї групи пов'язаний із блокадою АТ 1 -рецепторів. Всі вони є високоселективними антагоністами АТ 1-рецепторів. Показано, що їх афінність до АТ 1 - перевищує таку до АТ 2 -рецепторів у тисячі разів: для лозартану та епросартану більш ніж у 1 тис. разів, телмісартану – понад 3 тис., ірбесартану – 8,5 тис., активного метаболіту лозартану EXP−3174 та кандесартану – 10 тис., олмесартану – у 12,5 тис., валсартану – у 20 тис. разів.

Блокада АТ 1 -рецепторів перешкоджає розвитку ефектів ангіотензину II, опосередкованих цими рецепторами, що запобігає несприятливому впливу ангіотензину II на судинний тонус і супроводжується зниженням підвищеного артеріального тиску. Тривалий прийом цих лікарських засобів призводить до послаблення проліферативних ефектів ангіотензину ІІ щодо гладком'язових клітин судин, мезангіальних клітин, фібробластів, зменшення гіпертрофії кардіоміоцитів та ін.

Відомо, що АТ 1 -рецептори клітин юкстагломерулярного апарату нирок залучені до процесу регуляції вивільнення реніну (за принципом негативного зворотного зв'язку). Блокада АТ 1 -рецепторів викликає компенсаторне збільшення активності реніну, підвищення продукції ангіотензину I, ангіотензину II та ін.

В умовах підвищеного вмісту ангіотензину II на тлі блокади АТ 1 -рецепторів проявляються захисні властивості цього пептиду, що реалізуються за допомогою стимуляції АТ 2 -рецепторів і виражаються у вазодилатації, уповільнення проліферативних процесів та ін.

Крім того, на тлі підвищеного рівня ангіотензинів І та ІІ відбувається утворення ангіотензину-(1-7). Ангіотензин-(1-7) утворюється з ангіотензину I під дією нейтральної ендопептидази та з ангіотензину II під дією пролілової ендопептидази і є ще одним ефекторним пептидом РААС, що надає вазодилатуючу та натрійуретичну дію. Ефекти ангіотензину-(1-7) опосередковані через звані, не ідентифіковані поки, АТ x рецептори.

Недавні дослідження дисфункції ендотелію при артеріальній гіпертензії дозволяють припустити, що кардіоваскулярні ефекти блокаторів ангіотензинових рецепторів можуть бути пов'язані з модуляцією ендотелію та впливом на продукцію оксиду азоту (NO). Отримані експериментальні дані та результати окремих клінічних досліджень досить суперечливі. Можливо, на тлі блокади АТ 1 -рецепторів, збільшується ендотелійзалежний синтез та вивільнення оксиду азоту, що сприяє вазодилатації, зменшенню агрегації тромбоцитів та зниженню проліферації клітин.

Таким чином, специфічна блокада АТ 1 -рецепторів дозволяє забезпечити виражений антигіпертензивний та органопротективний ефект. На фоні блокади АТ 1 -рецепторів гальмується несприятливий вплив ангіотензину II (і ангіотензину III, що має спорідненість до рецепторів ангіотензину II) на серцево-судинну систему і, ймовірно, проявляється його захисну дію (шляхом стимуляції АТ 2 -рецепторів), а також розвивається ангіотензину-(1-7) шляхом стимуляції АТ x-рецепторів. Всі ці ефекти сприяють вазодилатації та послабленню проліферативної дії ангіотензину II щодо клітин судин та серця.

Антагоністи АТ 1 -рецепторів можуть проникати через гематоенцефалічний бар'єр та гальмувати активність медіаторних процесів у симпатичній нервовій системі. Блокуючи пресинаптичні АТ 1 -рецептори симпатичних нейронів у ЦНС, вони пригнічують вивільнення норадреналіну та зменшують стимуляцію адренорецепторів гладкої мускулатури судин, що призводить до вазодилатації. Експериментальні дослідження показують, що цей додатковий механізм вазодилатуючої дії є більш характерним для епросартану. Дані про дію лозартану, ірбесартану, валсартану та ін. на симпатичну нервову систему (яке виявлялося при дозах, що перевищують терапевтичні), дуже суперечливі.

Всі блокатори рецепторів АТ 1 діють поступово, антигіпертензивний ефект розвивається плавно, протягом декількох годин після прийому одноразової дози, і продовжується до 24 год. При регулярному застосуванні виражений терапевтичний ефект зазвичай досягається через 2-4 тижні (до 6 тижнів) лікування.

Особливості фармакокінетики засобів цієї групи роблять зручним їх застосування пацієнтами. Ці лікарські засоби можна приймати незалежно від їди. Одноразового прийому достатньо, щоб забезпечити добрий гіпотензивний ефект протягом доби. Вони однаково ефективні у хворих різної статі та віку, включаючи пацієнтів віком від 65 років.

Клінічні дослідження показують, що всі блокатори ангіотензинових рецепторів мають високий антигіпертензивний і виражений органопротективний ефект, хорошу переносимість. Це дозволяє використовувати їх, поряд з іншими гіпотензивними засобами, для лікування хворих із серцево-судинною патологією.

Основним показанням для клінічного застосування блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ є лікування артеріальної гіпертензії різного ступеня виразності. Можлива монотерапія (при м'якій артеріальній гіпертензії) або у комбінації з іншими гіпотензивними засобами (при помірній та тяжкій формах).

В даний час за рекомендаціями ВООЗ/МІГ (Міжнародного товариства з гіпертензії) перевага надається комбінованій терапії. Найбільш раціональною для антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ є їх комбінація з тіазидними діуретиками. Додавання діуретика в низьких дозах (наприклад, 12,5 мг гідрохлортіазиду) дозволяє підвищити ефективність терапії, що підтверджується результатами рандомізованих мультицентрових досліджень. Створено препарати, до складу яких входить ця комбінація - Гізаар (лозартан + гідрохлортіазид), Ко-діован (валсартан + гідрохлортіазид), Коапровель (ірбесартан + гідрохлортіазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гідрохлортіазид), Мікардіс Плюс (телмісартан + гідрохлор) .

У багатьох багатоцентрових досліджень (ELITE, ELITE II, Val-HeFT та інших.) показано ефективність застосування деяких антагоністів АТ 1 -рецепторів при ХСН . Результати цих досліджень неоднозначні, але в цілому вони свідчать про високу ефективність та кращу (порівняно з інгібіторами АПФ) переносимість.

Результати експериментальних, а також клінічних досліджень свідчать, що блокатори рецепторів АТ 1-підтипу не тільки запобігають процесам серцево-судинного ремоделювання, а й викликають зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). Зокрема, показано, що при тривалій терапії лозартаном у хворих відзначалася тенденція до зменшення розмірів лівого шлуночка в систолу та діастолу, підвищення скоротливості міокарда. Регресія ГЛШ була відзначена при тривалому застосуванні валсартану та епросартану у хворих на артеріальну гіпертензію. У деяких рецепторів блокаторів підтипу АТ 1 виявлена здатність покращувати ниркову функцію, в т.ч. при діабетичній нефропатії, а також показники центральної гемодинаміки при ХСН. Поки що клінічні спостереження щодо впливу цих коштів на органи-мішені нечисленні, але дослідження в цій галузі активно продовжуються.

Протипоказаннями до застосування блокаторів ангіотензинових АТ 1 -рецепторів є індивідуальна гіперчутливість, вагітність, годування груддю.

Дані, отримані в експериментах на тваринах, свідчать, що засоби, які мають пряму дію на РААС, можуть викликати ушкодження у плода, смерть плода та новонародженого. Особливо небезпечно вплив на плід у ІІ та ІІІ триместрах вагітності, т.к. можливий розвиток гіпотензії, гіпоплазії черепа, анурії, ниркової недостатності та летального результату у плода. Прямих вказівок на розвиток подібних дефектів при прийомі блокаторів АТ 1 -рецепторів відсутні, проте засоби цієї групи не слід застосовувати в період вагітності, а при виявленні вагітності в період лікування їх прийом слід припинити.

Відсутня інформація про здатність блокаторів АТ 1 -рецепторів проникати в грудне молоко жінок. Однак в експериментах на тварин встановлено, що вони проникають у молоко щурів, що лакують (у молоці щурів виявляються значні концентрації не тільки самих речовин, але і їх активних метаболітів). У зв'язку з цим блокатори АТ 1 -рецепторів не застосовують у жінок, що годують, а в разі необхідності терапії для матері припиняють годування груддю.

Слід утримуватись від використання цих лікарських засобів у педіатричній практиці, оскільки безпека та ефективність їх застосування у дітей не визначено.

Для терапії антагоністами АТ 1 ангіотензинових рецепторів існує низка обмежень. Обережність слід виявляти у хворих зі зниженим ОЦК та/або гіпонатріємією (при лікуванні діуретиками, обмеження надходження солі з дієтою, діареї, блювоті), а також у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, т.к. можливий розвиток симптоматичної гіпотензії. Оцінка співвідношення ризик/користь необхідна у хворих на реноваскулярну гіпертензію, обумовлену двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки, т.к. надмірне пригнічення РААС у цих випадках підвищує ризик розвитку тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності. З обережністю слід застосовувати при аортальному чи мітральному стенозі, обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії. На тлі порушення функції нирок необхідний моніторинг рівнів калію та креатиніну сироватки. Не рекомендується застосовувати пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом, т.к. у цьому випадку лікарські засоби, що пригнічують РААС, неефективні. Відсутні достатні дані щодо застосування у хворих з тяжкими захворюваннями печінки (наприклад, при цирозі).

Побічні ефекти при прийомі антагоністів рецепторів ангіотензину II, про які до цих пір повідомлялося, зазвичай мало виражені, носять тимчасовий характер і рідко є підставою для скасування терапії. Сумарна частота побічних ефектів можна порівняти з плацебо, що підтверджується результатами плацебо-контрольованих досліджень. Найчастішими несприятливими ефектами є головний біль, запаморочення, загальна слабкість та ін. Антагоністи ангіотензинових рецепторів не прямо впливають на метаболізм брадикініну, субстанції Р, інших пептидів і внаслідок цього не викликають сухого кашлю, що нерідко з'являється при лікуванні інгібіторами АП.

При прийомі лікарських засобів цієї групи відсутній ефект гіпотензії першої дози, що зустрічається при прийомі інгібіторів АПФ, а раптова відміна не супроводжується розвитком рикошетної гіпертензії.

Результати мультицентрових плацебо-контрольованих досліджень показують високу ефективність та хорошу переносимість антагоністів АТ 1 -рецепторів ангіотензину II. Однак поки що їх використання обмежується відсутністю даних про віддалені наслідки застосування. На думку експертів ВООЗ/МІГ, їх застосування для лікування артеріальної гіпертензії доцільно при непереносимості інгібіторів АПФ, зокрема, у разі вказівки на кашель в анамнезі, що викликається інгібіторами АПФ.

Нині продовжуються численні клінічні дослідження, зокрема. та мультицентрові, присвячені вивченню ефективності та безпеки застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II, їх впливу на смертність, тривалість та якість життя хворих та порівнянню з гіпотензивними та ін. засобами при лікуванні артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, атеросклерозу та ін.

Препарати

Препаратів - 4133 ; Торгових назв 84 ; діючих речовин - 9

Діюча речовина	Торгові назви
Інформація відсутня