Гормони щитовидної залози Гормони щитовидної залози отримують синтетичним шляхом та використовують при недостатності її функції. Лікарські препарати на їх основі можуть бути комбінованими та містити мінеральні елементи, наприклад, калію йодид.

До цієї групи лікарських засобів відносять:

Природний тиреоїдний препарат – тиреоїдин, який одержують із висушених знежирених щитовидних залоз забійної худоби. Він містить два гормони - тироксин (тетрайодтиронін) та трийод тиронін.

Синтетичні тиреоїдні препарати (трійодтиронін = ліотиронін, тироксин = левотироксин = еутирокс).При цьому деякі з них містять і трийодтиронін (T3), і тироксин (T4): ліотрикс (відношення Т4/Т3 дорівнює 4:1), тиреотом (Т4/Т3 дорівнює 3:1), тиреокомб (Т4/Т3 дорівнює 7:1) Крім того, цей препарат містить йодид калію).

Фармакодинаміка. Йодовмісні гормонопрепарати проникають у клітини головним чином шляхом дифузії.

Взаємодія гормонопрепаратів з ядерними рецепторами призводить до активації РНК-полімерази та транскрипції ДНК, а це у свою чергу – до посилення синтезу іРНК та білків (ферментів).

Взаємодія гормонопрепаратів з рецепторами мітохондрій підвищує енергетичний обмін за рахунок активації дегідрогеназу, що беруть участь у транспорті водню в дихальному ланцюзі.

Крім того, відомо про здатність тиреоїдних гормонопрепаратів прямо стимулювати мембранну Na", K" АТФазу, фермент, що регулює транспорт іонів ширин на клітини та калію в клітину.

Відповідно до біологічної активності гормонів афінітет рецепторів до трийодтироніну майже в 10 разів вище, ніж до тироксину.

Фармакологічні ефекти. Йодвмісні гормонопрепарати щитовидної залози сприяють диференціюванню тканин, енхондральному росту кісток, формуванню скелета та розвитку нервової тканини. Вони також підвищують реакцію тканин на катехоламіни, що пов'язують із збільшенням числа бета-адренорецепторів та (або) посиленням їхньої реактивності; гальмують вільнорадикальні реакції; сприяють синтезу сурфактанту легень.

Дія цих препаратів відзначають вже через 2-3 дні лікування, остаточний ефект спостерігають пізніше – через 3-4 тижні.

Необхідно наголосити, що дія тиреоїдних гормонопрепаратів може змінюватись в залежності від дози. Так, невеликі дози тироксину мають анаболічний ефект, великі ж дози призводять до посиленого розпаду білка. У великих дозах тиреоїдні гормони гальмують тиреотропну активність гіпофізу.

Фармакокінетика. Синтетичні препарати вводять парентерально (переважно внутрішньовенно) або призначають внутрішньо. Природний препарат тиреоїдин застосовують тільки внутрішньо в першу половину дня після їди. Їх всмоктування відбувається в дванадцятипалій і худій кишках. У цьому абсорбція тироксину становить середньому 80%, а трийодтироніну понад 95%. Всмоктування залежить від характеру їжі та одночасного прийому відповідних ліків. Так, абсорбція препаратів зменшується при високому вмісті білка в продуктах або при одночасному прийоміалюмінійсодержащих антацидів, препаратів заліза та ін. Крім того, процеси всмоктування зазвичай порушені при гіпотиреозі.

Зв'язування з тироксинзв'язуючим глобуліном становить більше 99%. Причому трийодтиронін дещо менший (на 0,4%) зв'язується з білками плазми крові і тому швидше проникає через клітинні мембрани, ніж тироксин.

Латентний період дії трийодтироніну дорівнює 4-8 год, а тироксину 24-48 год.

Основним шляхом біотрансформації тироксину у периферичних тканинах є дейодування (85%). Причому процес дейодування може відбуватися за рахунок монодейодування зовнішнього кільця молекули тироксину, тоді утворюється трийодтиронін (30-35%), який у 3-5 разів активніший, ніж сам тироксин, або за рахунок монодейодування внутрішнього кільця; в результаті тироксин перетворюється на метаболічно неактивний реверсивний трийодтиронін (45-50%). Подальше дейодування, що відбувається головним чином печінці, супроводжується втратою активності тиреоїдних гормонів. Період напівелімінації для тироксину – 7 днів, для трийодтироніну – 2 дні, тому дія першого після одноразового введення триває 2-3 тижні, а другого – близько 1 тижня.

Взаємодія. Біотрансформація йодовмісних гормонопрепаратів підвищується при одночасному призначенні з ними індукторів мікросомального окислення (наприклад, фенобарбіталу, дифеніну, карбамазеніну, зіксорину, рифампіцину тощо). До речі, самі тиреоїдні препарати є аутоіндукторами та прискорюють біотрансформацію інших лікарських засобів.

Рівень вільної фракції тироксину і трийодтироніну в крові суттєво збільшується при їх комбінаціях з нестероїдними протизапальними засобами, сульфаніламідними препаратами, а так само з кортикостероїдами, андрогенами тощо. І навпаки, концентрація циркулюючих йодовмісних гормонопрестротів тироксин зв'язуючого глобуліну у печінці.

При одночасному застосуванні тиреоїдних гормонопрепаратів з діабетогенними засобами (глюкокортикоїдами, тіазидними та "петлевими" діуретиками, соматотропіном та ін.) підвищується небезпека провокації діабету. Як мовилося раніше, тиреоїдні гормонопрепарати не можна призначати через рот одночасно з алюминийсодержащими антацидами і препаратами заліза, оскільки це зменшує всмоктування перших.

Небажані ефекти

Загострення ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності, виникнення мерехтіння передсердь. Особливо небезпечно призначати тиреоїдні гормонопрепарати пацієнтам із коронарним атеросклерозом та іншими захворюваннями серця. Таким хворим необхідно розпочинати лікування зі знижених доз.

Алергічні реакції (частіше при використанні тиреоїдину).

Погіршення перебігу цукрового діабету, провокація предіабету.

При передозуванні виникають явища, характерні для гіпертиреозу: почастішання пульсу, шум систоли у верхівки, зміни на ЕКГ (збільшення зубців P і Т, підвищення вольтажу зубців R, зміщення інтервалу S-T нижче ізоелектричної осі), аритмії, підвищена збудливість центральної нервової системи, пітливість слабкість та м'язова стомлюваність, підвищення глибоких сухожильних рефлексів, помірна поліурія, підвищений апетит, зменшення маси тіла, діарея, остеопороз та ін., за винятком екзофтальму.

Показання до застосування

Гіпотиреоз, мікседема: холодна і набрякла шкіра, ламке волосся і нігті, збільшення маси тіла, опускання повік, періорбітальний набряк, збільшений язик, зниження артеріального тиску, брадикардія, зміни на ЕКГ (зниження вольтажу всіх зубців, зниження інтервалу S-T нижче ізоелектр інтервалу Р-Q), глухість тонів серця, нервово-психічна загальмованість, сонливість, зниження інтелекту, порушення репродуктивної функціїі т. п. У дітей розпивається виражена затримка росту та незворотня розумова відсталість (кретинізм).

Дана патологія може стати наслідком хронічного тиреоїдиту Xaшимото (імунологічне порушення у генетично схильних індивідуумів); уродженої патології щитовидної залози (кретинізму); загибель тканини щитовидної залози під впливом радіації або її видалення оперативним способом; ендемічного, спорадичного зоба або раку щитовидної залози (з гіпофункцією); дії лікарських засобів (наприклад, йодидів, літію, сполук кобальту, ПАСК, мерказоліла, пропілтіоурацилу, карбімазолу, аміодарону та ін.); захворювань гіпофіза чи гіпоталамуса. У двох останніх випадках, як правило, лікування полягає у скасуванні лікарських засобів, що пригнічують функцію щитовидної залози або призначення тиреотропного гормону. У решті випадків довічно застосовують препарати тиреоїдних гормонів.

Препаратом вибору вважають левотироксин, оскільки він не містить чужорідних алергенних білків та має тривалий період напівелімінації (7 днів), що дозволяє призначати його один раз на добу. Крім того, левотироксин перетворюється в організмі на трийодтиронін, тому його призначення дозволяє отримати обидва гормони. Необхідно підкреслити, що середня доза препарату для дітей до 6 місяців повинна бути в 8-9 разів більша, ніж для дорослих. Щоб уникнути у дітей з кретинізмом незворотного дефекту розумового розвитку, лікування слід починати якомога раніше і продовжувати протягом усього життя. M деяких випадках застосовують складні препарати, що містять обидва гормони (наприклад, ліотрикс, тиреот, тиреокомб). Від призначення тиреоїдину в економічно благополучних країнах нині практично відмовилися, оскільки проблеми, пов'язані з антигенністю білків, нестабільністю та варіабельністю концентрації гормонів, а також зі складністю лабораторного моніторингу переважують перевагу низької ціни.

При гіпотиреозі, зумовленому пангіпопітуїтаризмом, потрібна замісна терапія не тільки тиреоїдними гормонами, а й кортикостероїдами.

Мікседематозна кома. У цьому випадку перевагу слід надати більше активному препарату- трийодтироніну (ліотироніну). Можна використовувати внутрішньовенне введення левотироксину.

Неліковані хворі помирають від гіпотиреозу, а за занадто інтенсивному лікуваннікоми смерть настає від серцево-судинного колапсу, обумовленого підвищеним обміном речовин.

Надмірна тиреотропна функція гіпофіза.

Гіпофізарно-тиреоїдну функцію оцінюють за концентрацією трийодтироніну, тироксину та тиротропіну (у нормі концентрація ТТГ у крові становить 0,3-5,0 мкЄД/мл), а також за здатністю гіпофіза реагувати на введення рилізинг-гормону, що стимулює секрецію рівень ТТГ у сироватці крові через 30-45 хв після ін'єкції ТРГ зростає більш ніж на 6 мкЕД/мл; Результати цих визначень вважають більш інформативними, ніж вимірювання поглинання радіоактивного йоду щитовидною залозою (в нормі захоплення йоду 123 за 24 години становить 5-35%), оскільки на останній процес впливають лікарські засоби, що містять йод, а також саліцилати та піразолони.

Дифузний токсичний зоб. Тиреоїдні гормонопрепарати призначають у поєднанні з антитиреоїдними препаратами.

Синдром дихальних розладів у недоношених новонароджених.

Гіпервітаміноз А.

Ендокринний орган – щитовидна залоза, що забезпечує організм гормонами. Вони поділяються на дві основні групи: не йодовані та йодовані, в основному порушення відбуваються в останній групіТому під терміном гормони щитовидної маються на увазі йодовмісні гормони. До них відносять тироксин-Т4 і трійодтіронін-Т3, вони, надходячи в кров людини, розносяться по всьому організму і контролюють його. Ми розглянемо, що собою представляють ці гормони, які їх функції, і яких наслідків можуть призвести збої у виробленні.

Які функції виконують йодовмісні гормони?

Йодовані гормони виконують такі важливі функції:

Всі ці функції допомагають органам функціонувати у заданому природою режимі та призводять до посиленого розвитку людини.

Цікаво! Щитовидна залоза людини за рік виробляє чайну ложку гормонів.

Що відбувається при надлишку?

Бувають випадки, коли йодовмісні гормони щитовидної залози виробляються у великих кількостях. Це відбувається через збій роботи імунної системи людини. Імунітет організму викликає ураження рецепторів, які відповідають за виробництво гормонів Т3 та Т4. Вони продовжують добре справлятися зі своєю функцією, але через їх надлишок відбувається прискорений обмін речовин і погане самопочуття, що виражається в наступних симптомах:

• прискореному серцебиття;
• регулярно підвищену температуру;
• різке зниження ваги при непоганому апетиті;
• тремор кінцівок;
• поганому сні;
• різка зміна настрою.

Що відбувається при нестачі?

Крім надлишку гормонів, що виробляються щитовидною залозою, виникає ще й нестача. Він з'являється, тому що імунна система організму ніби з'їдає клітини щитовидної залози, що призводить до погіршення її функціонування. В організмі відбувається зниження рівня йоду, який проявляється у нестачі гормонів Т3 та Т4. Невелика кількість трийодтироніну і тироксину викликає збої в працездатності всього організму, що проявляється в наступних симптомах:

• загальна слабкість, сонливість;
• порушення випорожнень;
• різке збільшення ваги;
• погіршення пам'яті;
• збої жіночого циклу;
• проблема із зачаттям;
• зниження сексуального потягу;
• депресія.

Цікаво! Можна самостійно перевірити чи відчуває організм дефіцит йоду. Для цього потрібно намалювати йодну сітку на тілі. Якщо вона через 2 години зникне, то є нестача йоду, що веде до дефіциту йодовмісних гормонів.

Причини, що змушують щитовидну залозу виробляти знижений або підвищений вміст гормонів

Організм людини регулярно відчуває негативний вплив ззовні, що веде за собою погашення функціонування щитовидної залози і, як наслідок, до збою в синтезі гормонів, що містять йод. До таких причин належать:

• стреси;
• спадковий фактор;
• негативна екологічна ситуація;
• підвищений радіаційний рівень;
• інфекційні захворювання;
• хвороба підшлункової залози;
• нестача вітамінів та органічних речовин.

Вироблення йодовмісних гормонів має важливе значення для функціонування організму. При виявленні будь-яких симптомів потрібна консультація фахівця, який за допомогою нескладних аналізів визначить рівень синтезу гормонів, що містять йод, і при необхідності призначить лікування.

Складається з двох часток і перешийка та розташована попереду гортані. Маса щитовидної залози становить 30 г.

Основною структурно-функціональною одиницею залози є фолікули - округлі порожнини, стінка яких утворена одним рядом клітин кубічного епітелію. Фолікули заповнені колоїдом і містять гормони тироксині трийодтиронінякі пов'язані з білком тиреоглобуліном. У міжфолікулярному просторі знаходяться С-клітини, які виробляють гормон тиреокальцитонін.Заліза багато забезпечена кровоносними та лімфатичними судинами. Кількість, що протікає через щитовидну залозу за 1 хв, в 3-7 разів вище за масу самої залози.

Біосинтез тироксину та трийодтиронінуздійснюється за рахунок йодування амінокислоти тирозину, тому в щитовидній залозі відбувається активне поглинання йоду. Вміст йоду у фолікулах у 30 разів перевищує його концентрацію в крові, а при гіперфункції щитовидної залози це співвідношення стає ще більшим. Поглинання йоду здійснюється з допомогою активного транспорту. Після з'єднання тирозину, що входить до складу тиреоглобуліну, з атомарним йодом утворюється монойодтирозин та дийодтирозин. За рахунок з'єднання двох молекул дийодтирозину утворюється тетрайодтиронін або тироксин; конденсація моно- та дийодтирозину призводить до утворення трийодтироніну. Надалі внаслідок дії протеаз, що розщеплюють тиреоглобулін, відбувається вивільнення до крові активних гормонів.

Активність тироксину в кілька разів менша, ніж трийодтироніну, проте вміст у крові тироксину приблизно в 20 разів більший, ніж трийодтироніну. Тироксин при дейодуванні може перетворюватися на трийодтиронін. З цих фактів припускають, що основним гормоном щитовидної залози є трийодтиронин, а тироксин виконує функцію його попередника.

Синтез гормонів нерозривно пов'язані з надходженням до організму йоду. Якщо в регіоні проживання у воді та ґрунті є дефіцит йоду, його буває мало і у харчових продуктах рослинного та тваринного походження. І тут, щоб забезпечити достатній синтез гормону, щитовидна залоза дітей і дорослих збільшується у розмірах, іноді дуже суттєво, тобто. виникає зоб. Збільшення може бути не тільки компенсаторним, а й патологічним, його називають ендемічний зоб.Нестачу йоду в харчовому раціоні найкраще компенсують морська капуста та інші морепродукти, йодована сіль, мінеральна вода, що містить йод, хлібобулочні вироби з йодними добавками. Однак надлишкове надходження йоду в організм створює навантаження на щитовидну залозу і може призвести до тяжких наслідків.

Гормони щитовидної залози

Ефекти тироксину та трийодтироніну

Основний:

• активують генетичний апарат клітини, стимулюють обмін речовин, споживання кисню та інтенсивність окисних процесів

Метаболічні:

• білковий обмін: стимулюють синтез білка, але у разі коли рівень гормонів перевищує норму, переважає катаболізм;
• жировий обмін: стимулюють ліполіз;
• вуглеводний обмін: при гіперпродукції стимулюють глікогеноліз, рівень глюкози крові підвищується, активізується її надходження всередину клітин, активують інсуліназ печінки

Функціональні:

• забезпечують розвиток та диференціювання тканин, особливо нервової;
• посилюють ефекти симпатичної нервової системи за рахунок підвищення кількості адренорецепторів та пригнічення моноамінооксидази;
• просимпатичні ефекти виявляються у збільшенні частоти серцевих скорочень, систолічного об'єму, артеріального тиску, частоти дихання, перистальтики кишечника, збудливості ЦНС, підвищенні температури тіла

Прояви зміни продукції тироксину та трийодтироніну.

Порівняльна характеристика недостатньої продукції соматотропіну та тироксину.

Вплив гормонів щитовидної залози на функції організму

Характерна дія гормонів щитовидної залози (тироксину та трийодтироніну) - посилення енергетичного обміну. Введення завжди супроводжується збільшенням споживання кисню, а видалення щитовидної залози його зниженням. При введенні гормону підвищується обмін речовин, збільшується кількість енергії, що звільняється, підвищується температура тіла.

Тироксин посилює витрачання. Виникають схуднення та інтенсивне споживання тканинами глюкози з крові. Втрата глюкози з крові відшкодовується її поповненням за рахунок посиленого розпаду глікогену в печінці та м'язах. Знижуються запаси ліпідів у печінці, зменшується кількість холестерину у крові. Збільшується виведення з організму води, кальцію та фосфору.

Гормони щитовидної залози викликають підвищену збудливість, подразливість, безсоння, емоційну неврівноваженість.

Тироксин збільшує хвилинний об'єм крові та частоту серцевих скорочень. Тиреоїдний гормон необхідний для овуляції, сприяє збереженню вагітності, регулює функцію молочних залоз.

Зростання та розвиток організму також регулюються щитовидною залозою: зниження її функції викликає зупинку зростання. Тиреоїдний гормон стимулює кровотворення, збільшує секрецію шлунка, кишечника та секрецію молока.

Крім йодовмісних гормонів, у щитовидній залозі утворюється тиреокальцитонін,що знижує вміст кальцію в крові. Тиреокальцитонін є антагоністом паратгормону навколощитовидних залоз. Тиреокальцитонін діє на кісткову тканину, посилює активність остеобластів та процес мінералізації. У нирках та кишечнику гормон пригнічує реабсорбцію кальцію та стимулює зворотне всмоктування фосфатів. Реалізація цих ефектів призводить до гіпокальціємії.

Гіпер-і гіпофункція залози

Гіперфункція (Гіпертиреоз)слугує причиною захворювання, званого базедовою хворобою.Основні симптоми захворювання: зоб, витрішкуватість, збільшення обміну речовин, частоти серцевих скорочень, підвищення пітливості, рухової активності (метушності), дратівливість (капризність, швидка зміна настрою, емоційна нестійкість), швидка стомлюваність. Зоб утворюється з допомогою дифузного збільшення щитовидної залози. Нині методи лікування настільки ефективні, що тяжкі випадки захворювання трапляються досить рідко.

Гіпофункція (Гіпотиреоз)щитовидної залози, що виникає у ранньому віці, до 3-4 років, викликає розвиток симптомів кретинізму.Діти, які страждають на кретинізм, відстають у фізичному та розумовому розвитку. Симптоми захворювання: карликовий ріст і порушенням пропорцій тіла, широка перенісся, широко розставлені очі, відкритий рот і постійно висунутий язик, оскільки він не збожеволіє в роті, короткі і вигнуті кінцівки, тупий вираз обличчя. Тривалість життя таких людей зазвичай не перевищує 30-40 років. У перші 2-3 місяці життя можна досягти подальшого нормального психічного розвитку. Якщо лікування починається в однорічному віці, то 40% дітей, які зазнали цього захворювання, залишаються на дуже низькому рівні психічного розвитку.

Гіпофункція щитовидної залози у дорослих призводить до виникнення захворювання, що називається мікседемою,або слизовим набряком.При цьому захворюванні знижується інтенсивність обмінних процесів (на 15-40%), температура тіла, рідше стає пульс, знижується АТ, з'являється набряклість, випадає волосся, ламаються нігті, обличчя стає бліде, неживе, маскоподібне. Хворі відрізняються повільністю, сонливістю, поганою пам'яттю. Мікседема - повільно прогресуюче захворювання, яке за відсутності лікування призводить до повної інвалідності.

Регулювання функції щитовидної залози

Специфічним регулятором діяльності щитовидної залози є йод, сам гормон щитовидної залози та ТТГ (тиреотропний гормон). Йод у малих дозах збільшує секрецію ТТГ, а великих дозах пригнічує її. Щитовидна залоза перебуває під контролем центральної нервової системи. Такі харчові продуктиЯк капуста, бруква, турнепс, пригнічують функцію щитовидної залози. Вироблення тироксину та трийодтироніну різко посилюється в умовах тривалого емоційного збудження. Відзначено також, що секреція цих гормонів прискорюється при зниженні температури тіла.

Прояви порушень ендокринної функції щитовидної залози

При підвищенні функціональної активності щитовидної залози та надмірної продукції тиреоїдних гормонів виникає стан гіпертиреозу (гіпертиреоїдизму), що характеризується підвищенням у крові рівня тиреоїдних гормонів. Прояви цього стану пояснюються ефектами тірсоїдних гормонів у підвищених концентраціях. Так, через підвищення основного обміну (гіперметаболізму) у хворих спостерігається невелике підвищення температури тіла (гіпертермія). Зменшується маса тіла, незважаючи на збережений або підвищений апетит. Цей стан проявляється збільшенням потреби кисню, тахікардією, збільшенням скоротливості міокарда, збільшенням систолічного артеріального тиску, збільшенням вентиляції легень. Підвищується активність УПС, збільшується кількість р-адренореценторов, розвивається пітливість, непереносимість тепла. Підвищується збудливість та емоційна лабільність, може з'явитися тремор кінцівок та інші зміни в організмі.

Підвищена освіта та секрецію тиреоїдних гормонів здатні викликати низку факторів, від правильного виявлення яких залежить вибір методу корекції функції щитовидної залози. Серед них фактори, що викликають гіперфункцію фолікулярних клітин щитовидної залози (пухлини залози, мутація G-білків) та підвищення освіти та секреції тиреоїдних гормонів. Гіперфункція тироцитів спостерігається при надмірній стимуляції рецепторів тиротропіну підвищеним вмістом ТТГ, наприклад, при пухлинах гіпофіза, або зниженій чутливості рецепторів тірсоїдних гормонів у тиротрофах аденогіпофіза. Частою причиною гіперфункції тироцитів, збільшення розмірів залози є стимуляція рецепторів ТТГ антитілами, що виробляються до них при аутоімунному захворюванні, названому хворобою Грейвса - Базедова (рис. 1) Тимчасове підвищення рівня тирсоїдних гормонів у крові може розвинутись при руйнуванні тироцитів внаслідок запальних процесів у залозі (токсичний тиреоїдит Хашимото), прийомі надлишкової кількості тиреоїдних гормонів та препаратів йоду.

Підвищення рівня тиреоїдних гормонів може виявлятися тиреотоксикоз; у цьому випадку говорять про гіпертиреоз з тиреотоксикозом. Але тиреотоксикоз може розвинутись при введенні в організм надмірної кількості тиреоїдних гормонів, за відсутності гіпертиреозу. Описано розвиток тиреотоксикозу внаслідок підвищення чутливості рецепторів клітин до тиреоїдних гормонів. Відомі й протилежні випадки, коли чутливість клітин до тиреоїдних гормонів знижена та розвивається стан резистентності до гормонів щитовидної залози.

Знижена освіта та секреція тиреоїдних гормонів можуть викликатися безліччю причин, частина з яких є наслідком порушення механізмів регуляції функції щитовидної залози. Так, гіпотиреоз (гіпотиреоїдизм)може розвинутись при зниженні утворення ТРГ у гіпоталамусі (пухлини, кісти, опромінення, енцефаліти в галузі гіпоталамуса та ін.). Такий гіпотиреоз отримав назву третинного. Вторинний гіпотиреоз розвивається внаслідок недостатнього утворення ТГГ гіпофізом (пухлини, кісти, опромінення, хірургічне видалення частини гіпофіза, енцефаліти та ін.). Первинний гіпотиреоз може розвинутися внаслідок аутоімунного запалення залози, при дефіциті йоду, селену, надмірно надмірному прийомі зобогенних продуктів - гойтрогенів (деякі сорти капусти), після опромінення залози, тривалому прийомі ряду ліків (препарати йоду та літію).

Мал. 1. Дифузне збільшення розмірів щитовидної залози у дівчинки 12 років з аутоімунним тиреоїдитом (Т. Фолі, 2002)

Недостатня продукція тиреоїдних гормонів призводить до зниження інтенсивності метаболізму, споживання кисню, вентиляції, скоротливості міокарда та хвилинного об'єму крові. При тяжкому гіпотиреозі може розвинутися стан, що отримав назву мікседема- Слизовий набряк. Він розвивається через накопичення (можливо під впливом підвищеного рівняТТГ) мукополісахаридів і води в базальних шарах шкіри, що призводить до одутлості обличчя та тістоподібної консистенції шкіри, а також до підвищення маси тіла, незважаючи на зниження апетиту. У хворих на мікседему можуть розвинутися психічна та рухова загальмованість, сонливість, мерзлякуватість, зниження інтелекту, тонусу симпатичного відділу АНС та інші зміни.

У здійсненні складних процесів утворення тиреоїдних гормонів беруть участь іонні насоси, що забезпечують надходження йоду, ряд ферментів білкової природи, серед яких ключову роль відіграє тиреопероксидаза. У ряді випадків у людини може мати місце генетичний дефект, що веде до порушення їх структури та функції, що супроводжується порушенням синтезу тиреоїдних гормонів. Можуть спостерігатись генетичні дефекти структури тиреоглобуліну. Проти тиреопероксидази та тиреоглобуліну нерідко виробляються аутоантитіла, що також супроводжується порушенням синтезу гормонів щитовидної залози. На активність процесів захоплення йоду та його включення до складу тиреоглобуліну можна впливати за допомогою ряду фармакологічних засобів, регулюючи синтез гормонів На їх синтез можна впливати прийомом препаратів йоду.

Розвиток гіпотиреозу у плода та новонароджених здатний призвести до появи кретинізму -фізичного (мале зростання, порушення пропорцій тіла), статевого та розумового недорозвитку. Ці зміни можуть запобігати при проведенні адекватної замісної терапії тиреоїдними гормонами у перші місяці після народження дитини.

Будова щитовидної залози

Є за своїми масою та розмірами найбільшим ендокринним органом. Вона зазвичай складається з двох часток, з'єднаних перешийком, і розташовується на передній поверхні шиї, будучи фіксованою до передньої та бічної поверхонь трахеї та гортані сполучною тканиною. Середня вага нормальної щитовидної залози у дорослих коливається в межах 15-30 г, проте її розміри, форма та топографія розташування широко варіюють.

Функціонально активна щитовидна залоза перша з ендокринних залоз з'являється в процесі ембріогенезу. Закладка щитовидної залози у плода людини формується на 16-17-й день внутрішньоутробного розвитку у вигляді скупчення ентодермальних клітин біля кореня язика.

На ранніх етапах розвитку (6-8 тижнів) зачаток залози є пластом інтенсивно проліферуючих епітеліальних клітин. У цей час відбувається швидке зростання залози, але у ній ще утворюються гормони. Перші ознаки їхньої секреції виявляються на 10-11-му тижні (у плодів розміром близько 7 см), коли клітини залози вже здатні поглинати йод, утворювати колоїд та синтезувати тироксин.

Під капсулою з'являються поодинокі фолікули, у яких формуються фолікулярні клітини.

У зачаток щитовидної залози з 5-ї пари зябрових кишень вростають парафолікулярні (навколофолікулярні), або С-клітини. До 12-14 тижнів розвитку плода вся права частка щитовидної залози набуває фолікулярної будови, а ліва - на два тижні пізніше. До 16-17 тижнів щитовидна залоза плода вже повністю диференційована. Щитовидні залози плодів 21-32-тижневого віку характеризуються високою функціональною активністю, що продовжує наростати до 33-35 тижнів.

У паренхімі залози розрізняють три типи клітин: А, В та С. Основну масу клітин паренхіми складають тироцити (фолікулярні, або А-клітини). Вони вистилають стінку фолікулів, у порожнинах яких розташовується колоїд. Кожен фолікул оточений густою мережею капілярів, у просвіт яких всмоктуються секретовані щитовидною залозою тироксин і трийодтиронін.

У незміненій щитовидній залозі фолікули рівномірно розподілені по всій паренхімі. При низькій функціональній активності залози тироцити, як правило, плоскі, при високій — циліндричні (висота клітин пропорційна ступеню активності здійснюваних у них процесів). Колоїд, що заповнює просвіти фолікулів, є гомогенною в'язкою рідиною. Основну масу колоїду становить тиреоглобулін, що секретується тироцитами у просвіт фолікула.

В-клітини (клітини Ашкеназі — Гюртля) більші за тироцити, мають еозинофільну цитоплазму і округле центрально розташоване ядро. У цитоплазмі цих клітин виявлено біогенні аміни, зокрема серотонін. Вперше В-клітини з'являються у віці 14-16 років. У великій кількості вони зустрічаються у людей віком 50-60 років.

Парафолікулярні, або С-клітини (у російській транскрипції К-клітини) відрізняються від тироцитів відсутністю здатності поглинати йод. Вони забезпечують синтез кальцитоніну - гормону, що бере участь у регуляції обміну кальцію в організмі. С-клітини більші за тироцити, у складі фолікулів розташовані, як правило, одиночно. Їхня морфологія характерна для клітин, що синтезують білок на експорт (присутні шорстка ендоплазматична мережа, комплекс Гольджі, секреторні гранули, мітохондрії). На гістологічних препаратах цитоплазма С-клітин виглядає світлішою за цитоплазму тироцитів, звідси їх назва — світлі клітини.

Якщо на тканинному рівні основною структурно-функціональною одиницею щитовидної залози є фолікули, оточені базальними мембранами, то однією з передбачуваних органних одиниць щитовидної залози можуть бути мікрочастки, до складу яких входять фолікули, клітини С, гемокапіляри, тканинні базофіли. До складу мікрочастки входить 4-6 фолікулів, оточених оболонкою з фібробластів.

На момент народження щитовидна залоза функціонально активна і структурно цілком диференційована. У новонароджених дрібні фолікули (діаметром 60-70 мкм), у міру розвитку дитячого організму їх розмір збільшується і досягає у дорослих 250 мкм. У перші два тижні після народження фолікули інтенсивно розвиваються, до 6 місяців вони добре розвинені у всій залозі, а до року досягають діаметра 100 мкм. У період статевого дозрівання відзначається посилення зростання паренхіми та строми залози, підвищення її функціональної активності, що проявляється збільшенням висоти тироцитів, зростанням у них активності ферментів.

У дорослої людини щитовидна залоза прилягає до гортані та верхньої частини трахеї таким чином, що перешийок розташовується на рівні II-IV трахеальних напівкілець.

Маса та розміри щитовидної залози протягом життя змінюються. У здорового новонародженого маса залози варіює від 1,5 до 2 р. До кінця першого року життя маса подвоюється і повільно наростає на період статевого дозрівання до 10-14 р. Наростання маси особливо помітно у віці 5-7 років. Маса щитовидної залози віком 20-60 років коливається від 17 до 40 р.

Щитовидна залоза має винятково рясне кровопостачання проти іншими органами. Об'ємна швидкість кровотоку у щитовидній залозі становить близько 5 мл/г на хвилину.

Щитовидна залоза кровопостачається парними верхніми та нижніми щитовидними артеріями. Іноді в кровопостачанні бере участь непарна, нижня артерія (a. thyroideaima).

Відтік венозної крові від щитовидної залози здійснюється за венами, що утворюють сплетення в колі бічних часток і перешийка. Щитовидна залоза має розгалужену мережу лімфатичних судин, якими лімфа опікується глибокими шийними лімфатичними вузлами, потім надключичними і латеральними шийними глибокими лімфатичними вузлами. Лімфатичні судини, що виносять латеральних шийних глибоких лімфатичних вузлівутворюють на кожній стороні шиї яремний стовбур, який впадає зліва в грудну протоку, а праворуч — у праву лімфатичну протоку.

Щитовидна залоза іннервується постгангліонарними волокнами симпатичної нервової системи з верхнього, середнього (головним чином) та нижнього шийних вузлів симпатичного стовбура. Щитоподібні нерви утворюють сплетення навколо судин, які підходять до залози. Вважають, що це нерви виконують вазомоторную функцію. В іннервації щитовидної залози бере участь також блукаючий нерв, що несе парасимпатичні волокна до залози у складі верхнього та нижнього гортанних нервів. Синтез йодовмісних гормонів щитовидної залози Т3 і Т4 здійснюється фолікулярними А-клітинами-тироцитами. Гормони Т 3 та Т 4 є йодованими.

Гормони Т 4 та Т 3 є йодованими похідними амінокислоти L-тирозину. Йод, що входить до їхньої структури, становить 59-65% маси молекули гормону. Потреба йоду для нормального синтезу тиреоїдних гормонів представлена ​​у табл. 1. Послідовність процесів синтезу спрощено представляється так. Йод у формі йодиду захоплюється з крові за допомогою іонного насоса, накопичується в тироцитах, окислюється і включається до фенольного кільця тирозину у складі тиреоглобуліну (органіфікація йоду). Йодування тиреоглобуліну з утворенням моно- та дійодтирозинів відбувається на межі між тироцитом та колоїдом. Далі здійснюється з'єднання (конденсація) двох молекул дийодтирозинів з утворенням Т 4 або дийодтирозину та монойодтирозину з утворенням T 3 . Частина тироксину піддається в щитовидній залозі дейодування з утворенням трийодтироніну.

Таблиця 1. Норми споживання йоду (ВООЗ, 2005. за І. Дідов та співавт. 2007)

Йодований тиреоглобулін разом з приєднаними до нього Т 4 і Т 3 накопичується і зберігається у фолікулах у вигляді колоїду, виконуючи роль депо-тиреоїдних гормонів. Вивільнення гормонів відбувається внаслідок піноцитозу фолікулярного колоїду та подальшого гідролізу тиреоглобуліну у фаголізосомах. Вивільнені Т 4 і Т 3 секретуються кров.

При цьому тироцити фолікулів щитовидної залози є єдиним джерелом утворення ендогенного Т 4 . На відміну від Т 4 , Т 3 утворюється в тироцитах у невеликій кількості, а основне утворення цієї активної форми гормону здійснюється у клітинах усіх тканин організму шляхом дейодування близько 80 % Т 4 .

Таким чином, крім залізистого депо тиреоїдних гормонів в організмі є друге - позазалізисте депо тиреоїдних гормонів, представлене гормонами, пов'язаними з транспортними білками крові. Роль цих депо полягає у запобіганні швидкого зниженнярівня тиреоїдних гормонів в організмі, яке могло б статися при короткочасному зниженні їх синтезу, наприклад, при нетривалому зниженні надходження в організм йоду. Пов'язана форма гормонів у крові запобігає їх швидкому виведенню з організму через нирки, захищає клітини від неконтрольованого надходження до них гормонів. У клітини надходять вільні гормони в кількостях, які можна порівняти з їх функціональними потребами.

Тироксин, що надходить у клітини, піддається дейодування під дією ферментів дейодиназ, і при відщепленні одного атома йоду з нього утворюється активніший гормон — трийодтиронін. При цьому залежно від шляхів дейодування з Т 4 може утворюватися як активний Т 3 так і неактивний реверсивний Т 3 (3,3",5"-трийод-L-тиронін - рТ 3). Ці гормони шляхом послідовного дейодування перетворюються на метаболіти Т 2 потім Т 1 і Т 0 , які кон'югують з глюкуроновою кислотою або сульфатом в печінці і екскретуються з жовчю і через нирки з організму. Не тільки Т 3 , але й інші метаболіти тироксину можуть проявляти біологічну активність.

Механізм дії тірсоїдних гормонів обумовлений насамперед їхньою взаємодією з ядерними рецепторами, якими є негістонові білки, що знаходяться безпосередньо в ядрі клітин. Існує три основні підтипи рецепторів тірсоїдних гормонів: ТРβ-2, ТРβ-1 і ТРа-1. В результаті взаємодії з Т3 рецептор активується, комплекс гормон-рецептор вступає у взаємодію з гормон-чутливою ділянкою ДНК і регулює транскрипційну активність генів.

Виявлено ряд негеномних ефектів тирсоїдних гормонів у мітохондріях, плазматичній мембрані клітин. Зокрема, тиреоїдні гормони можуть змінювати проникність мембран мітохондрій для протонів водню та, роз'єднуючи процеси дихання та фосфорилювання, знижують синтез АТФ та підвищують утворення тепла в організмі. Вони змінюють проникність плазматичних мембран для іонів Са 2+ і впливають багато внутрішньоклітинні процеси, здійснювані з участю кальцію.

Основні ефекти та роль тиреоїдних гормонів

Нормальне функціонування всіх без винятку органів і тканин організму можливе при нормальному рівні тиреоїдних гормонів, оскільки вони впливають на зростання та дозрівання тканин, енергообмін та обмін білків, ліпідів, вуглеводів, нуклеїнових кислот, вітамінів та інших речовин. Виділяють метаболічні та інші фізіологічні ефекти тиреоїдних гормонів.

Метаболічні ефекти:

• активація окисних процесів та збільшення основного обміну, посилення поглинання кисню тканинами, підвищення теплоутворення та температури тіла;
• стимуляція синтезу білка (анаболічна дія) у фізіологічних концентраціях;
• посилення окислення жирних кислот та зниження їх рівня в крові;
• гіперглікемія за рахунок активації глікогенолізу у печінці.

Фізіологічні ефекти:

• забезпечення нормальних процесів зростання, розвитку, диференціювання клітин, тканин та органів, у тому числі ЦНС (мієлінізація нервових волокон, диференціювання нейронів), а також процесів фізіологічної регенерації тканин;
• посилення ефектів СНР через підвищення чутливості адренорецепторів до дії Адр та НА;
• підвищення збудливості ЦНС та активація психічних процесів;
• участь у забезпеченні репродуктивної функції (сприяють синтезу ГР, ФСГ, ЛГ та реалізації ефектів інсуліноподібного фактора зростання – ІФР);
• участь у формуванні адаптивних реакцій організму до несприятливих впливів, зокрема холоду;
• участь у розвитку м'язової системи, збільшення сили та швидкості м'язових скорочень.

Регуляція освіти, секреції та перетворень тиреоїдних гормонів здійснюється складними гормональними, нервовими та іншими механізмами. Їхнє знання дозволяє діагностувати причини зниження або підвищення секреції тиреоїдних гормонів.

Ключову роль у регуляції секреції тиреоїдних гормонів грають гормони гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі (рис. 2). Базальна секреція тиреоїдних гормонів та її зміни при різних впливах регулюється рівнем ТРГ гіпоталамуса та ТТГ гіпофіза. ТРГ стимулює продукцію ТТГ, який стимулює вплив практично на всі процеси в щитовидній залозі і секрецію Т 4 і Т 3 . У нормальних фізіологічних умовах утворення ТРГ та ТТГ контролюються рівнем вільних Т4 та Т. у крові на основі механізмів негативного зворотного зв'язку. При цьому секреція ТРГ та ТТГ пригнічується високим рівнем тиреоїдних гормонів у крові, а при їх низькій концентрації підвищується.

Мал. 2. Схематичне зображення регуляції освіти та секреції гір мононів в осі гіпоталамус – гіпофіз – щитовидна залоза

Важливе значення у механізмах регуляції гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі має стан чутливості рецепторів до дії гормонів на різних рівнях осі. Зміни у структурі цих рецепторів або їх стимуляція аутоантитілами можуть бути причинами порушення утворення гормонів щитовидної залози.

Утворення гормонів у самій залозі залежить від надходження до неї з крові достатньої кількості йодиду - 1-2 мкг на 1 кг маси тіла (див. рис. 2).

При недостатньому надходженні йоду в організм у ньому розвиваються адаптаційні процеси, які спрямовані на максимально дбайливе та ефективне використання наявного в ньому йоду. Вони полягають у посиленні кровотоку через залозу, більш ефективному захопленні йоду щитовидною залозою з крові, зміні процесів синтезу гормонів та секреції Ту Адаптаційні реакції запускаються та регулюються тиротропіном, рівень якого при дефіциті йоду зростає. Якщо добове надходження йоду в організм становить менше 20 мкг протягом тривалого часу, то тривала стимуляція клітин щитовидної залози веде до розростання її тканини та розвитку зобу.

Саморегуляторні механізми залози в умовах дефіциту йоду забезпечують його більший захоплення тироцитами при нижчому рівні йоду в крові та більш ефективну реутилізацію. Якщо в організм доставляється на добу близько 50 мкг йоду, то за рахунок збільшення швидкості його поглинання тироцитами з крові (йод харчового походження та йод, що реутилізується з продуктів метаболізму) в щитовидну залозу надходить близько 100 мкг йоду на добу.

Надходження з шлунково-кишковий тракт 50 мкг йоду на добу є тим порогом, при якому зберігається тривала здатність щитовидної залози накопичувати його (включаючи реутилізований йод) у кількостях, коли вміст неорганічного йоду в залозі залишається на нижній межі норми (близько 10 мг). Нижче від цього порогового надходження йоду в організм за добу, ефективність підвищеної швидкості захоплення йоду щитовидною залозою виявляється недостатньою, поглинання йоду і вміст його в залозі зменшуються. У цих випадках розвиток порушень функції щитовидної залози стає більш вірогідним.

Одночасно із включенням адаптаційних механізмів щитовидної залози при дефіциті йоду спостерігаються зниження його екскреції з організму із сечею. У результаті адаптаційні екскреторні механізми забезпечують виведення з організму йоду за добу в кількостях, еквівалентних його нижчому добовому надходженню зі шлунково-кишкового тракту.

Надходження в організм підпорогових концентрацій йоду (менше 50 мкг на добу) веде до збільшення секреції ТТГ та його стимулюючого впливу на щитовидну залозу. Це супроводжується прискоренням йодування тирозильних залишків тиреоглобуліну, збільшенням вмісту монойодтнрозінів (МІТ) та зниженням – дийодтирозинів (ДІТ). Відношення МІТ/ДІТ збільшується, і, як наслідок, зменшується синтез Т 4 і зростає синтез Т 3 . Відношення Т 3 /Т 4 зростає в залозі та крові.

При вираженому дефіциті йоду має місце зниження в сироватці рівня Т 4 підвищення рівня ТТГ і нормальний або підвищений вміст Т 3 . Механізми цих змін точно не з'ясовані, але швидше за все, це є результатом збільшення швидкості освіти і секреції Т 3 збільшення співвідношення T 3 T 4 і збільшення перетворення Т 4 Т3 в периферичних тканинах.

Збільшення утворення Т 3 в умовах йодного дефіциту виправдане з точки зору досягнення найбільших кінцевих метаболічних ефектів ТГ при найменшій їхній йодній ємності. Відомо, що вплив на метаболізм Т 3 приблизно в 3-8 разів сильніший, ніж Т 4 але Т3 містить у своїй структурі тільки 3 атоми йоду (а не 4 як Т 4), то для синтезу однієї молекули Т 3 треба лише 75% йодних витрат, порівняно із синтезом Т 4 .

При дуже значному дефіциті йоду та зниженні функції щитовидної залози на тлі високого рівня ТТГ рівні Т 4 і Т 3 знижуються. У сироватці крові з'являється більше тиреоглобуліну, рівень якого корелює із рівнем ТТГ.

Дефіцит йоду у дітей має сильніший, ніж у дорослих вплив на процеси метаболізму в тироцитах щитовидної залози. У йоддефіцитних районах проживання порушення функції щитовидної залози у новонароджених та дітей зустрічаються значно частіше та більш виражені, ніж у дорослих.

При надходженні в організм людини невеликого надлишку йоду посилюється ступінь органіфікації йодиду, синтез ТГ та їхня секреція. Зазначається приріст рівня ТТГ, невелике зменшення рівня вільного Т 4 у сироватці при одночасному підвищенні вмісту тиреоглобуліну. Більш тривале надлишкове споживання йоду може блокувати синтез ТГ за рахунок пригнічення активності ферментів, залучених у біосинтетичні процеси. Вже до кінця першого місяця спостерігається збільшення розмірів щитовидної залози. При хронічному надлишковому надходженні надлишку йоду в організм може розвинутись гіпотиреоїдизм, але якщо надходження йоду в організм нормалізувалося, то розміри та функція щитовидної залози можуть повернутися до вихідних значень.

Джерелами йоду, які можуть бути причиною надлишкового його надходження в організм, часто є йодована сіль, комплексні полівітамінні препарати, що містять мінеральні добавки, харчові продукти та деякі ліки, що містять йод.

Щитовидна залоза має в своєму розпорядженні внутрішній регулюючий механізм, який дозволяє ефективно справлятися з надлишковим надходженням йоду. Хоча надходження йоду в організм може коливатися, концентрація ТГ і ТТГ у сироватці може залишатися незмінною.

Вважається що максимальна кількістьйоду, яке при вступі в організм ще не викликає зміни функції щитовидної залози, становить для дорослих близько 500 мкг на день, але при цьому спостерігається збільшення рівня секреції ТТГ на дію тиротропін-рилізингу гормону.

Надходження йоду в кількостях 1,5-4,5 мг на день призводить до значного зменшення вмісту в сироватці, як загального так і вільного Т 4 підвищення рівня ТТГ (рівень Т 3 залишається незміненим).

Ефект придушення надлишком йоду функції щитовидної залози має місце і при тиреотоксикозі, коли шляхом прийому надлишкової кількості йоду (стосовно природної добової потреби) усувають симптоми тиреотоксикозу та знижують сироватковий рівень ТГ. Однак при тривалому надходженні до організму надлишку йоду прояви тиреотоксикозу повертаються знову. Вважають, що тимчасове зниження рівня ТГ у крові при надмірному надходженні йоду обумовлено насамперед пригніченням секреції гормонів.

Надходження в організм невеликих надлишкових кількостей йоду веде до пропорційного збільшення його захоплення щитовидною залозою, до деякого значення, що насичує поглинається йоду. При досягненні цього значення захоплення йоду залозою може зменшуватися незважаючи на надходження його до організму у великих кількостях. У умовах, під впливом ТТГ гіпофізу активність щитовидної залози може змінюватися в межах.

Оскільки при надходженні в організм надлишку йоду рівень ТТГ підвищується, слід очікувати не початкового придушення, а активації функції щитовидної залози. Однак встановлено, що йод пригнічує збільшення активності аденілатциклази, пригнічує синтез тиреопероксидази, гальмує утворення пероксиду водню у відповідь на дію ТТГ, хоча зв'язування ТТГ із рецептором клітинної мембрани тироцитів не порушується.

Вже зазначалося, що пригнічення функції щитовидної залози надлишком йоду носить тимчасовий характер і незабаром функція відновлюється незважаючи на надлишкові кількості йоду, що триває, в організм. Настає адаптація чи вислизання щитовидної залози з-під впливу йоду. Одним із головних механізмів цієї адаптації є зниження ефективності захоплення та транспортування йоду в тироцит. Оскільки вважають, що транспорт йоду через базальну мембрану тироцита пов'язані з функцією Na+/K+ АТФ-азы, можна очікувати, що надлишок йоду може впливати її властивості.

Незважаючи на існування механізмів адаптації щитовидної залози до недостатнього чи надмірного надходження йоду для збереження її нормальної функціїв організмі має підтримуватися йодний баланс. При нормальному рівні йоду у ґрунті та воді за добу в організм людини з рослинною їжею та меншою мірою з водою може надходити до 500 мкг йоду у формі йодиду або йодату, які перетворюються на йодиди у шлунку. Йодиди швидко всмоктуються із шлунково-кишкового тракту та розподіляються у позаклітинній рідині організму. Концентрація йодиду у позаклітинних просторах залишається низькою, оскільки частина йодиду швидко захоплюється із позаклітинної рідини щитовидною залозою, а решта виводиться з організму вночі. Швидкість захоплення йоду щитовидною залозою обернено пропорційна швидкості його виведення нирками. Йод може екскретуватися слинними та іншими залозами травного тракту, але потім знову реабсорбується з кишківника в кров. Близько 1-2% йоду ескретується потовими залозами, а при посиленому потовиділенні частка йоду, що виділяється з йотом, може досягати 10%.

З 500 мкг йоду, що всмоктався з верхніх відділів кишечника в кров, близько 115 мкг захоплюється щитовидною залозою і близько 75 мкг йоду використовується на добу на синтез ТГ, 40 мкг повертається у позаклітинну рідину. Синтезовані Т 4 і Т 3 руйнуються в подальшому в печінці та інших тканинах, що вивільняється при цьому йод у кількості 60 мкг потрапляє в кров і позаклітинну рідину, а близько 15 мкг йоду, кон'югованого в печінці з глюкуронідами або сульфатами.

У загальному обсязі кров - позаклітинна рідина, що становить у дорослої людини близько 35% маси тіла (або близько 25 л), де розчинено близько 150 мкг йоду. Йодид вільно фільтрується в клубочках і приблизно на 70% пасивно реабсорбується в канальцях. За добу близько 485 мкг йоду виводиться з організму із сечею та близько 15 мкг – з фекаліями. Середня концентрація йоду в плазмі підтримується на рівні близько 0,3 мкг/л.

При зниженні надходження йоду в організм зменшується його кількість у рідинах тіла, знижується виведення із сечею, а щитовидна залоза може збільшити його поглинання на 80-90%. Щитовидна залоза здатна запасати йод у формі йодтиронінів та йодованих тирозинів у кількостях, близьких до 100-денної потреби організму. За рахунок цих йод, що зберігають механізмів і депонованого йоду синтез ТГ в умовах дефіциту надходження йоду в організм може залишатися непорушеним на період часу до двох місяців. Більш тривала йодна недостатність в організмі веде до зниження синтезу ТГ, незважаючи на його максимальне захоплення залозою з крові. Збільшення надходження до організму йоду може прискорювати синтез ТГ. Однак, якщо щоденне споживання йоду перевищить 2000 мкг, накопичення йоду в щитовидному залозі досягає рівня, коли пригнічуються захоплення йоду та біосинтез гормонів. Хронічна йодна інтоксикація виникає, коли його щоденне надходження до організму більш ніж 20 разів перевищує добову потребу.

Йодид, що надходить в організм, виводиться з нього головним чином із сечею, тому його сумарний вміст в обсязі добової сечі є найбільш точним показником надходження йоду і може використовуватися для оцінки йодного балансу в цілісному організмі.

Таким чином, достатнє надходження екзогенного йоду необхідне синтезу ТГ у кількостях, адекватних потребам організму. При цьому нормальна реалізація ефектів ТГ залежить від ефективності зв'язування з ядерними рецепторами клітин, до складу яких входить цинк. Отже, надходження до організму достатньої кількості цього мікроелемента (15 мг на добу) також важливо для прояву ефектів ТГ на рівні ядра клітини.

Утворення в периферичних тканинах активних форм ТГ з тироксину відбувається під дією дейодиназ, для прояву активності яких потрібна присутність селену. Встановлено, що надходження в організм дорослої людини селену в кількостях 55-70 мкг на день є необхідною умовою для утворення в периферичних тканинах достатньої кількості.

Нервові механізми регуляції функції щитовидної залози здійснюються через вплив нейромедіаторів УПС та ПСНС. СНР іннервує своїми постгангліонарними волокнами судини залози та залозисту тканину. Норадреналін підвищує рівень цАМФ у тироцитах, посилює поглинання ними йоду, синтез та секрецію тиреоїдних гормонів. Волокна ПСНС також підходять до фолікулів та судин щитовидної залози. Підвищення тонусу ПСНС (або введення ацетилхоліну) супроводжується збільшенням рівня цГМФ у тироцитах та зниженням секреції тиреоїдних гормонів.

Під контролем ЦНС знаходиться утворення та секреція ТРГ дрібноклітинними нейронами гіпоталамуса, а отже, секреція ТТГ та гормонів щитовидної залози.

Рівень гормонів щитовидної залози в клітинах тканин, їх перетворення на активні форми та метаболіти регулюється системою дейодиназ - ферментів, активність яких залежить від присутності в клітинах селеноцистеїну та надходження в організм селену. Є три типи дейодиназ (Д1, Д2, ДЗ), які по-різному розподілені в різних тканинах організму і визначають шляхи перетворення тироксину на активний Т 3 або неактивний рТ 3 та інші метаболіти.

Ендокринна функція парафолікулярних К-клітин щитовидної залози

Ці клітини синтезують та секретують гормон кальцитонін.

Кальцітоніп (тиреокальцитоїн)- пептид, що складається з 32 амінокислотних залишків, вміст у крові становить 5-28 пмоль/л, діє на клітини-мішені, стимулюючи T-TMS-мембранні рецептори та підвищуючи в них рівень цАМФ та ІФЗ. Може синтезуватись у тимусі, легенях, ЦНС та інших органах. Роль позатиреоїдного кальцитоніну невідома.

Фізіологічна роль кальцитоніну - регуляція рівня кальцію (Са 2+) та фосфатів (РО 3 4 -) у крові. Функція реалізується за рахунок кількох механізмів:

• пригнічення функціональної активності остеокластів та придушення резорбції кісткової тканини. Це знижує виведення іонів Са 2+ та РО 3 4 – з кісткової тканини в кров;
• зниження реабсорбції іонів Са 2+ та РВ 3 4 - з первинної сечі в ниркових канальцях.

За рахунок цих ефектів підвищення рівня кальцитоніну веде до зниження вмісту іонів Са 2 та РВ 3 4 – у крові.

Регуляції секреції кальцитонінуздійснюється за безпосередньою участю Са 2 у крові, концентрація якого в нормі становить 2,25-2,75 ммоль/л (9-11 мг%). Підвищення рівня кальцію в крові (гіпсркальцисмія) викликає активну секрецію кальцитоніну. Зниження рівня кальцію призводить до зниження секреції гормону. Стимулюють секрецію кальцитоніну катехоламіни, глюкагон, гастрин та холецистокінін.

Підвищення рівня кальцитоніну (в 50-5000 разів вище за норму) спостерігається при одній з форм раку щитовидної залози (медулярної карциноми), що розвивається з парафоліккулярних клітин. При цьому визначення у крові високого рівня кальцитоніну є одним із маркерів цього захворювання.

Підвищення рівня кальцитоніну в крові, як і практично повна відсутність кальцитоніну після видалення щитовидної залози, може не супроводжуватись порушенням обміну кальцію та стану кісткової системи. Ці клінічні спостереження свідчать, що фізіологічна роль кальцитоніну в регуляції рівня кальцію залишається не до кінця зрозумілою.

Для ендокринної системи ключовим є поняття «гормон». Гормони- міжклітинні гуморальні хімічні регулятори - секретуються в внутрішнє середовищеорганізму (переважно в кров) із спеціалізованих (ендокринних) клітин та діють на клітини-мішені, що містять молекули рецепторів до конкретних гормонів. Така дистантна (через кровотік) взаємодія між клітинами-продуцентами гормонів і клітинами-мішенями відома як ендокринне регулювання.Паракринна регуляція передбачає ефекти гормонів, що впливають шляхом дифузії на сусідні клітини-мішені, а аутокринна - безпосередньо на ці клітини, що секретують ці гормони (див. рис. 4-7). Є також багато інших «некласичних» гормонів, що продукують, залоз. Сюди відноситься ЦНС, нирки, шлунок, тонка кишка, шкіра, серце та плацента. Нові дослідження в клітинній та молекулярній біології постійно розширюють наші уявлення про ендокринну систему, наприклад, відкриття лептина- гормону, що утворюється із жирових клітин.

Інформаційні міжклітинні взаємодії, що здійснюються гормонами, укладаються у вказану нижче послідовність подій: «сигнал (гормон) – рецептор – (другий посередник) – фізіологічна відповідь».Фізіологічні концентрації гормонів, здійснюють гуморальну регуляцію функцій, коливаються не більше 10 -7 -10 -12 М, тобто. гормони ефективні у вкрай низьких концентраціях.

Різноманітні гормони та гормональні системи регулюють практично всі функції організму, включаючи метаболізм, репродукцію, зростання та розвиток, водний та електролітний баланс та поведінку. Регуляцію активності багатьох ендокринних залоз здійснюють за допомогою механізмів зворотного зв'язку гіпофіз та гіпоталамус.

Синтез деяких гормонів (адреналін, норадреналін та ін.) безпосередньо не залежить від регулюючого впливу гіпофіза та контролюється симпатичною нервовою системою.

Хімія гормонів

За хімічною структурою гормони, а також інші біологічно активні речовини регуляторного характеру (наприклад, фактори росту, інтерлейкіни, інтерферони, хемокіни, ангіотензини, ПГ та інші) поділяються на пептидні, стероїдні, похідні амінокислот та арахідонової кислоти.

Пептидні гормониставляться до полярних речовин, які можуть безпосередньо проникати через біологічні мембрани. Тому для їхньої секреції використовується механізм екзоцитозу. З цієї причини рецептори пептидних гормонів вбудовані в плазматичну мембрану клітини-мішені, а передачу сигналу до внутрішньоклітинних структур здійснюють другі посередники.

Стероїдні гормони- мінералокортикоїди, глюкокортикоїди, андрогени, естрогени, прогестини, кальцитріол. Ці сполуки – похідні холестеролу – відносяться до неполярних речовин, тому вони вільно проникають через біологічні мембрани. Тому секреція стероїдних гормонів відбувається без участі секреторних бульбашок. З цієї причини рецептори неполярних молекул розташовані всередині клітини-мішені. Такі рецептори у вигляді називаються ядерними.

Похідні амінокислот- тирозину (йодовмісні гормони щитовидної залози, норадреналін, адреналін і дофамін), гістидину (гістамін), триптофану (мелатонін і серотонін).

Похідні арахідонової кислоти(Ейкозаноїди, або простаноїди). Ейкозаноїди (від грец. eikosi- двадцять) складаються (як і арахідонова кислота) із 20 атомів вуглецю. До них відносяться простагландини (Пг), тромбоксани, простацикліни, лейкотрієни, гідроксиейкозотетраєноїва (HETE, від англ. hydroxyeicosatetraenoic) та епоксиейкозотрієноева кислоти, а також похідні цих кислот. Всі ейкозаноїди мають високу і різнобічну фізіологічну активність, багато з них функціонують тільки всередині клітини.

Механізми дії гормонів на клітини-мішені

Інформаційні міжклітинні взаємодії, що реалізуються в ендокринній системі, передбачають таку послідовність подій:

гормон - рецептор клітини-мішені - (другий посередник) - відповідь

клітини-мішені

Кожен гормон надає на клітину-мішень регулюючий ефект тоді і лише тоді, коли він як ліганд зв'язується зі специфічним для нього білком-рецептором у складі клітини-мішені.

Циркуляція у крові. Гормони циркулюють у крові або вільно, або в комплексі з білками, що їх зв'язують (T 4 , Т 3 , стероїдні гормони, інсуліноподібні фактори росту, гормон росту). Зв'язування з такими білками значно підвищує час напівжиття гормонів. Так, T 4 у складі комплексу циркулює близько 1 тижня, тоді як час напівжиття вільного T 4 становить кілька хвилин.

Узагальнення розділу

Ендокринна система інтегрує функції органів і систем за допомогою гормонів, які секретуються як із класичних ендокринних залоз, так і з органів та тканин, первинна функція яких не є ендокринною.

Гормони можуть надсилати сигнали клітинам, які їх виробляють (аутокринна регуляція), або сусіднім клітинам (паракринне регулювання), класичні ендокринні залози виділяють хімічні сигнали в кров, які досягають віддалених тканинних мішеней.

Клітини-мішені розпізнають гормони в залежності від специфічних високоспоріднених рецепторів, які можуть розташовуватись на поверхні клітин, усередині цитоплазми або на мішені клітинного ядра.

Гормональні сигнали організовані в ієрархічну систему зворотних зв'язків, каскади, що підсилюють ефекти в мільйони разів і часом визначають характер секрету, що виділяється.

Більшість гормонів надає різноманітний вплив і мають здатність поряд з іншими гормонами контролювати життєво важливі параметри.

Хімічно гормони можуть бути метаболітами окремих амінокислот, пептидів або метаболітами холестерину і в залежно-

сті від їх розчинності транспортуватися в кров у вільному (аміни та пептиди) або у зв'язаному з транспортними білками вигляді (стероїдні та тиреоїдні гормони).

ГОРМОНИ ТА ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ

У цьому розділі дана фізіологічна характеристикарізних гормонів, що синтезуються і секретуються клітинами ендокринної системи.

ГІПОТАЛАМО-ГІПОФІЗАРНА СИСТЕМА

Частина проміжного мозку - гіпоталамус - і гіпофіза, що відходить від його підстави, анатомічно і функціонально складають єдине ціле - гіпоталамо-гіпофізарну ендокринну систему (див. рис. 16-2, В, Г).

Гіпоталамус

У нейросекреторних нейронах гіпоталамуса синтезуються нейропептиди, що надходять у передню (рилізинг-гормони) та задню (окситоцин та вазопресин) долю гіпофіза.

Рилізинг-гормони

Гіпоталамічні рилізинг-гормони (від анг. releasing hormone)- Група нейрогормонів, мішенями яких є ендокринні клітини передньої частки гіпофіза. З функціональної точки зору рилізинг-гормони поділяються на ліберини (рилізинг-гормони, що сприяють посиленню синтезу та секреції відповідного гормону в ендокринних клітинах передньої частки гіпофіза) та статини (рилізинг-гормони, що пригнічують синтез та секрецію гормонів у клітинах-мішенях). До гіпоталамічним ліберинів належать соматоліберин, гонадоліберин, тиреоліберин і кортиколіберин, а статини представлені соматостатином та пролактиностатином.

Соматостатин- потужний регулятор функцій ендокринної та нервової системи, інгібуючийсинтез та секрецію безлічі гормонів та секретів.

Соматоліберін.Гіпоталамічний соматоліберин стимулює секрецію гормону росту у передній частці гіпофіза.

Гонадоліберин (люліберин) та пролактиностатин.Ген LHRH

кодує амінокислотні послідовності для гонадоліберину та пролактиностатину. Гонадоліберин – найважливіший нейрорегулятор репродуктивної функції; він стимулюєсинтез та секрецію ФСГ та ЛГ у продукуючих гонадотрофах клітинах, а пролактиностатин пригнічуєсекрецію пролактину з лактотрофних клітин передньої частки гіпофіза Люліберін – декапептид.

Тиреоліберін- трипептид, що синтезується багатьма нейронами ЦНС (у тому числі нейросекреторними нейронами паравентрикулярного ядра). Тиреоліберін стимулюєсекрецію пролактину з лактотрофів та тиреотропіну з тиреотрофів передньої частки гіпофіза.

Кортіколіберінсинтезується у нейросекреторних нейронах паравентрикулярного ядра гіпоталамуса, плаценті, Т-лімфоцитах. У передній частці гіпофіза кортиколіберин стимулює синтез та секрецію АКТГ та інших продуктів експресії гена проопіомеланокортину.

Меланостатинпригнічує утворення меланотропінів. Ліберини та статини з аксонів гіпоталамічних нейронів

досягають серединного піднесення, де вони секретуються в кровоносні судини портальної системи кровотоку, далі по ворітних вен гіпофіза ці нейрогормони надходять у передню частку гіпофіза і регулюють активність її ендокринних клітин (табл. 18-1, див. рис. 16-2, В, Г ).

Таблиця 18-1.Ефекти гіпоталамічних нейрогормонів на секрецію гормонів аденогіпофіза

Роль дофаміну.Проміжний продукт метаболізму тирозину і попередник норадреналіну та адреналіну - катехоловий амін дофамін (3-гідрокситирамін), що надходить до клітин передньої частки гіпофіза через кров, - інгібує секрецію ФСГ, лютропіну (ЛГ), ТТГ та пролактину.

Гормони задньої частки гіпофіза

Нанопептиди вазопресин та окситоцин синтезуються в перикаріонах нейросекреторних нейронів паравентрикулярного та супраоптичного ядер гіпоталамуса, транспортуються за їх аксонами у складі гіпоталамо-гіпофізарного шляху в задню частку гіпофіза, де і секретуються в кров (див. рис. 16-2). Сигналом до секреції є імпульсна активність цих самих нейросекреторних нейронів.

Вазопресин(Аргінін-вазопресин, антидіуретичний гормон - АДГ) надає антидіуретичний(регулятор реабсорбції води в канальцях нирки) та судинозвужувальний(вазоконстриктор) ефекти(Ці ефекти гормону викликають підвищення системного артеріального тиску). Головна функція АДГ - регуляція обміну води(Підтримка постійного осмотичного тиску рідких середовищ організму), що відбувається в тісному зв'язку з обміном натрію.

Секрецію АДГ стимулюютьгіповолемія через барорецептори каротидної області, гіперосмоляльність через осморецептори гіпоталамуса, перехід у вертикальне положення, стрес, стан тривоги.

Секрецію АДГ пригнічуютьалкоголь, α-адренергічні агоністи, глюкокортикоїди.

Окситоцинстимулюєскорочення ГМК міометрія під час пологів, при оргазмі, в менструальній фазі, секретується при подразненні соска та навколососкового поля та стимулюєскорочення міоепітеліальних клітин, що складають альвеоли лактуючої молочної залози (рефлекс молоковідділення).

Передня частка гіпофіза

У передній частці синтезуються та секретуються так звані тропні гормони та пролактин. Стежками називають гормони, мішенями яких є інші ендокринні клітини.

За хімічною структурою гормони аденогіпофіза є пептидними гормонами, або глікопротеїнами.

Глікопротеїни- тиреотропний гормон та гонадотропіни (лютеїнізуючий гормон - ЛГ та фолікулостимулюючий гормон - ФСГ).

Поліпептидні гормони- гормон росту, адренокортикотропний гормон (АКТГ) та пролактин. При експресії гена проопіомеланокортину, крім АКТГ, відбувається синтез та секреція ряду інших пептидів: β- та γ-ліпотропінів, меланокортинів (α-, β- та γ-меланотропіни), β-ендорфіну, АКТГподібного пептиду, при цьому встановлено гормональну функцію; функції інших пептидів вивчені недостатньо.

Гормони зростання

Гормон росту (соматотрофний гормон – СТГ, соматотропін) нормально синтезується тільки в ацидофільних клітинах (соматотрофи) передньої частки гіпофіза. Інший гормон росту - хоріонічний соматомаммотрофін(Плацентарний лактоген). Ефекти гормонів росту опосередковують інсуліноподібні фактори росту – соматомедин. Гормони зростання – анаболіки, вони стимулюють зростання всіх тканин.

Регулятори експресії(Табл. 18-2).

Таблиця 18-2.Стимулюючий та переважний вплив на секрецію гормону зростання

Добова періодичність секреції. СТГ надходить у кров циклічно - «вибухами секреції», що чергуються з періодами припинення секреції (тривалість такого циклу

ла вимірюється хвилинами). Пік секреції СТГ посідає третю і четверту фази сну.

Вікові зміни секреції СТГ.Вміст СТГ у плазмі крові максимально в ранньому дитячому віці, поступово він зменшується з віком і становить 5-20 років 6 нг/мл (з піком у стадії пубертату), 20-40 років 3 нг/мл, після 40 років - 1 нг/мл.

Функції

СТГ- анаболічний гормон,стимулюючий зростання всіх клітин рахунок збільшення надходження до клітини амінокислот і посилення синтезу білка. Найбільш очевидні довготривалі ефекти СТГ зростання кісток. При цьому мішенями СТГ є клітини епіфізарної хрящової платівки довгих трубчастих кісток та остеобласти періоста та ендосту.

Метаболічні ефекти СТГ двофазні, спрямовані на підтримку рівня глюкози в крові та забезпечення енергетичних витрат організму.

Початкова фаза(Інсуліноподібний ефект). СТГ збільшуєпоглинання глюкози м'язами та жировою тканиною, а також поглинання амінокислот та синтез білка м'язами та печінкою. Одночасно СТГ пригнічує ліполіз у жировій тканині. За кілька хвилин розвивається відстрочена фаза ефектів СТГ.

Відстрочена фаза (Антиінсуліноподібний, або діабетогенний ефект). Через кілька десятків хвилин відбувається пригніченняпоглинання та утилізації глюкози (зміст глюкози в крові збільшується) та посиленняліполізу (зміст вільних жирних кислот у крові збільшується).

Обмін білків.СТГ стимулює надходження амінокислот та синтез білка в клітинах (анаболічний ефект).

Жировий обмін.СТГ посилює ліполіз, жирні кислоти, що звільняються при цьому, використовуються для поповнення енергетичних витрат клітин.

У результаті під впливом СТГ змінюється черговість використання речовин, необхідні отримання енергії: використовуються жири, а не вуглеводи чи білки. Оскільки СТГ має анаболічний ефект, це зумовлює збільшення маси тіла без накопичення жирів.

Циркуляція у крові.Час напівжиття СТГ у крові становить близько 25 хв. Приблизно 40% СТГ, що виділився, утворює комплекс з СТГ-зв'язуючим білком, при цьому тривалість напівжиття СТГ значно зростає.

Рецептор СТГвідноситься (разом з рецепторами пролактину, ряду інтерлейкінів та еритропоетину) до сімейства цитокінових рецепторів (пов'язані з тирозинкіназою рецептори). СТГ зв'язується також із рецептором пролактину.

Соматомедини C і A(поліпептиди з 70 і 67 амінокислотних залишків відповідно) опосередковують ефекти СТГ, виступаючи як аутокринні фактори росту. Обидва соматомедин мають виражену структурну гомологію з проінсуліном, тому їх також називають інсуліноподібними факторами росту. Рецептори соматомединів, як і рецептор інсуліну, відносяться до рецепторних тирозинкіназ. Соматомедин C, зв'язуючись з його рецепторами, стимулюєсинтез гіпофізарного СТГ та гіпоталамічного соматостатину та пригнічуєсинтез гіпоталамічного соматоліберину.

Адренокортикотропний гормон

Адренокортикотропний гормон (АКТГ, кортикотропін). Структуру АКТГ кодує ген проопіомеланокортину.

Добовий ритм.Секреція АКТГ починає рости після засинання і досягає піку під час пробудження.

Опції.АКТГ стимулюєсинтез та секрецію гормонів кори надниркових залоз (переважно глюкокортикоїду кортизолу).

Рецептори АКТГ(АКТГ зв'язується з рецептором меланокортину типу 2) відносяться до мембранних, пов'язаних з G-білком (активує аденілатциклазу, що за допомогою цАМФ в кінцевому рахунку активує численні ферменти синтезу глюкокортикоїдів).

Меланокортини

Меланокортини (меланотропіни) контролюють пігментацію шкіри та слизових оболонок. Експресія АКТГ та меланокортинів значною мірою поєднується. Меланостатин пригнічуєсекрецію меланотропінів (ймовірно, і АКТГ). Відомо кілька типів рецепторів меланокортинів; через тип цих 2 рецепторів здійснюється також вплив АКТГ.

Гонадотропні гормони

До цієї групи відносять гіпофізарні фолітропін(фолікулостимулюючий гормон - ФСГ) та лютопін(ЛГ, лютеїнізуючий гормон), а також хоріонічний гонадотропін(ХГТ) плаценти.

Фолікулостимулюючий гормон(ФСГ, фолітропін) у жінок викликає зростання фолікулів яєчника, у чоловіків регулює сперматогенез (мішені ФСГ – клітини Сертолі).

Лютеїнізуючий гормон(ЛГ, лютропін) стимулює синтез тестостерону в клітинах Ляйдіга яєчок (у чоловіків ЛГ іноді називають стимулюючим інтерстиціальні клітини гормоном), синтез естрогенів та прогестерону в яєчниках, стимулює овуляцію та утворення жовтого тіла у яєчниках.

Хоріонічний гонадотропін(ХГТ) синтезується клітинами трофобласту з 10-12-го дня розвитку. При вагітності ХГТ взаємодіє з клітинами жовтого тіла та стимулюєсинтез та секрецію прогестерону.

Тиреотропний гормон

Тиреотропний гормон глікопротеїнової природи (ТТГ, тиреотропін) стимулює синтез і секрецію йодовмісних гормонів щитовидної залози (T 3 і T 4). Тиреотропін стимулює диференціювання епітеліальних клітин щитовидної залози (крім так званих світлих клітин, що синтезують тиреокальцитонін) та їх функціональний стан (включаючи синтез тиреоглобуліну та секрецію T 3 та T 4).

Пролактін

Пролактин прискорює розвиток молочної залози та стимулює секрецію молока. Синтез пролактину відбувається у ацидофільних аденоцитах (лактотрофи) передньої частки гіпофіза. Кількість лактотрофів становить не менше третини всіх ендокринних клітин аденогіпофізу. При вагітності обсяг передньої частки подвоюється за рахунок збільшення числа лактотрофів (гіперплазія) та збільшення їх розмірів (гіпертрофія). Головна функція пролактину – стимуляція функції молочної залози.

Узагальнення розділу

Гіпоталамо-гіпофізарна вісь представлена ​​гіпоталамусом, переднім та заднім гіпофізом.

Аргінін-вазопресин і окситоцин синтезуються в нейронах гіпоталамуса, аксони яких закінчуються в задній частині гіпофізізу.

Аргінін-вазопресин збільшує реабсорбцію води нирками у відповідь на збільшення осмолярності крові або зменшення об'єму крові.

Окситоцин стимулює віддачу молока молочною залозою у відповідь на ссання та м'язове скорочення матки у відповідь на розширення шийки матки під час пологів.

Гормони АКТГ, СТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ, ТТГ синтезуються в передній частці гіпофіза і виділяються у відповідь на гіпоталамічну рилізинг-гормони, що надходять у кров циркуляції воріт гіпофіза.

ШИШКОВИДНЕ ТІЛО

Шишкоподібне тіло (corpus рineale)- Невеликий (5-8 мм) виріст проміжного мозку, з'єднаний ніжкою зі стінкою третього шлуночка (рис. 18-1). З паренхіматозних клітин цієї залози - пінеалоцитів - в ліквор і кров секретується вироб-

Мал. 18-1. Топографія та іннервація шишкоподібної залози.

водне триптофану - мелатонін.Орган має численні постгангліонарні нервові волокна від верхнього шийного симпатичного вузла. Заліза бере участь у реалізації циркадіанних (навколодобових) ритмів.

Цілодобовий ритм.Циркадіанний ритм - один з біологічних ритмів (добова, помісячна, сезонна та річна ритміка), скоординований з добовою циклічності обертання Землі, дещо не відповідає 24 годинам.

Мелатонін(І-ацетил-5-метокситриптамін) секретується в ліквор і кров переважно в нічний годинник. Вміст мелатоніну в плазмі в нічний час становить у дітей віком від 1 до 3 років 250 пг/мл, у підлітків – 120 пг/мл та у людей віком 50-70 років – 20 пг/мл. У той самий час протягом дня вміст мелатоніну становить лише близько 7 пг/мл в осіб будь-якого віку.

Регуляція експресії мелатоніну відбувається при взаємодії норадреналіну з α- і β-адренорецепторами пінеалоцитів: пов'язаний з рецепторами G-білок (активація аденілатциклази) в кінцевому рахунку викликає збільшення транскрипції гена арилалкіламін-Л-ацетилтрансферази - основного ферменту синтезу мелатоніну. Повний ланцюжок подій - від сітківки до пінеалоцитів - такий (див. рис. 18-1).

♦ Зміна освітленості сітківки через зоровий тракт та додаткові шляхи впливають на розряди нейронів надперехресного ядра (ростровентральна частина гіпоталамуса).

■ Сигнали: від сітківки до гіпоталамусу виникають не в паличках та колбочках, а в інших клітинах (можливо, амакринних) сітківки, що містять фотопігменти групи криптохромів.

■ Надперехресне ядро ​​містить так звані ендогенний годинник- невідомої природи генератор біологічних ритмів (включаючи навколодобовий), який контролює тривалість сну та неспання, харчову поведінку, секрецію гормонів тощо. Сигнал

генератора - гуморальний чинник, секретируемый з надперехресного ядра (зокрема ліквор).

♦ Сигнали: від надперехресного ядра через нейрони: паравентрикулярне ядро ​​(n. paraventricularis)активують прегангліонарні симпатичні нейрони бічних стовпів спинного мозку (columna lateralis).

♦ Симпатичні прегангліонарні: е нервові: е волокна активують нейрони верхнього шийного вузла симпатичного стовбура.

♦ Постгангліонарні симпатичні волокна від верхнього шийного вузла секретують норадреналін, що взаємодіє з адренорецепторами плазмолеми пінеалоцитів.

Ефекти мелатоніну вивчені: погано, але відомо, що мелатонін у гіпоталамусі та гіпофізі ініціює транскрипцію гена Period-1(один із генів, що мають відношення до так званих ендогенних годинників).

Рецептори мелатоніну- трансмембранні глікопротеїни, пов'язані з G-білком (активація аденілатциклази), - виявлені: у гіпофізі, надперехресному ядрі (n. suprachiasmaticus)гіпоталамуса, у сітківці, деяких областях ЦНС та ряді інших органів.

ЩИТОВИДНА ЗАЛОЗА

У клітинах щитовидної залози відбувається синтез двох хімічно та функціонально різних класів гормонів – йодовмісних (синтезуються в епітеліальних фолікулах залози) та продуктів експресії кальцитонінових генів (синтезуються у так званих світлих клітинах фолікулів – С-клітинах).

Йодовмісні гормонизалози – похідні тирозину. Тироксин (T 4) і трийодтиронін (Т 3) посилюють обмінні процеси, прискорюють катаболізм білків, жирів і вуглеводів, збільшують ЧСС і серцевий викид; вони необхідні: для розвитку ЦНС.

Кальцітонін(32-амінокислотний пептид) та катакальцин(21-амінокислотний пептид). Їхні функції антагоністичні ефектам ПТГ - гормону паращитовидної залози: кальцитонін зменшує [Са 2+] у крові, стимулює мінералізацію.

кістки, посилює ниркову екскрецію Са 2+, фосфатів та Na+ (зменшується їх реабсорбція у канальцях нирки).

Пептиди, що відносяться до кальцитонінового гена.α та β (37 амінокислот) експресуються в ряді нейронів ЦНС та на периферії (особливо у зв'язку з кровоносними судинами). Їхня роль - участь у ноцицепції, харчовій поведінці, а також у регуляції тонусу судин. Рецептори до цих пептидів знайдено у ЦНС, серці, плаценті.

Синтез і секреція йодовмісних гормонів відбувається в епітеліальних фолікулах щитовидної залози. Ці фолікули мають різну величину та форму (переважно округлу), складаються зі стінки (утворена одним шаром фолікулярних клітин) та порожнини фолікула, що містить так званий колоїд. Функцію фолікулярних клітин стимулюєтиреотропін. Фолікулярні клітини можуть мати різну висоту (від низькокубічної до циліндричної), що залежить від інтенсивності їх функціонування: висота клітин пропорційна напруженості процесів, що здійснюються в них. Повний цикл синтезу та секреції йодовмісних гормонів відбувається між фолікулярними клітинами та колоїдом

(Рис. 18-2).

Синтез йодовмісних гормонів

Синтез та секреція T 4 і T 3 - багатоетапний процес, що знаходиться під активуючим впливом ТТГ.

Поглинання йоду.Йод у вигляді органічних та неорганічних сполукнадходить у ШКТ з їжею та питною водою. Транспорт йоду з кровоносних капілярів у залозу відбувається рахунок вбудованих у плазматичну мембрану базальної частини фолікулярних клітин, що становлять молекули трансмембранного переносника іонів натрію і йоду (так звана йодна пастка). З верхівкової частини фолікулярних клітин I - надходить у колоїд за допомогою аніонного транспортера (пендрін).

Добова потреба організму в йоді становить 150-200 мкг. Дефіцит йоду розвивається при недостатньому надходженні йоду з їжею та водою. Зменшення синтезу

Мал. 18-2. Етапи синтезу та секреції йодовмісних гормонів . У лівій частині малюнка напрямок процесів показано знизу вгору (з просвіту кровоносних капілярів у фолікулярні клітини і далі в колоїд), у правій частині малюнка - зверху вниз (з колоїду в фолікулярні клітини і далі в просвіт капілярів).

тиреоїдних гормонів виникає, коли споживання йоду

зменшується нижче 10 мкг/добу. Співвідношення концентрацій I - у залозі та концентрації

I – у сироватці крові в нормі становить 25:1. Окислення йоду(I - - I+) відбувається за допомогою йодидпероксидази (тиреопероксидаза) відразу після надходження до колоїду. Цей же фермент каталізує приєднання окисленого йоду до залишків тирозину у складі молекул тиреоглобуліну.

Тиреоглобулін.Цей глікопротеїн, що містить 115 залишків тирозину, синтезується у фолікулярних клітинах і секретується в колоїд. Це так званий незрілий тиреоглобулін.

Йодування тиреоглобуліну

Дозрівання тиреоглобуліну відбувається приблизно протягом 2 діб на верхівковій поверхні фолікулярних клітин шляхом його йодування за допомогою тиреопероксидази.

Під дією тиреопероксидази окислений йод реагує із залишками тирозину, внаслідок чого утворюються монойодтирозини та дійодтирозини. Гормональну активність моно- і дийодтирозини не мають; обидві сполуки виділяються з фолікулярних клітин, але швидко захоплюються і дейодинируются. Дві молекули дийодтирозину конденсуються з утворенням йодтироніну (Т 4), а монойодтирозин та дийодтирозин - з утворенням йодтироніну (Т 3).

Зрілий тиреоглобулін (повністю йодований) - прогормон йодовмісних гормонів, форма їх зберігання в колоїді.

Ендоцитоз та розщеплення тиреоглобуліну

У міру необхідності зрілий тиреоглобулін надходить (інтерналізується) з колоїду до фолікулярних клітин шляхом опосередкованого рецепторами Л-ацетилглюкозаміну ендоцитозу.

Секреція T 3 та T 4

Амінокислоти, що утворилися при розщепленні тиреоглобуліну використовуються для нових процесів синтезу, а Т 3 і Т 4 з базальної частини фолікулярних клітин надходять в кров.

У нормі щитовидна залоза секретує 80-100 мкг Т 4 та 5 мкг Т 3 на добу. Ще 22-25 мкг Т 3 утворюється в результаті дейодування Т 4 в периферичних тканинах, переважно в печінці.

Регуляція синтезу йодтиронінів

Синтез та секрецію йодтиронінів регулює гіпоталамогіпофізарна система за механізмом зворотного зв'язку (рис. 18-3).

Мал. 18-3. Регуляторні взаємини між гіпоталамусом, аденогіпофізом та щитовидною залозою. Активуючі впливи – суцільна лінія, гальмуючі впливи – пунктирна лінія. ТТГ-РГ - тиреотропін-рилізинг-гормон. Стимул підвищення секреції ТТГ-РГ і ТТГ - зниження концентрації йодтиронинов у крові.

Тироксин

Тироксин (β-[(3,5-дийодо-4-гідроксифенокси)-3,5-дийодофенил] аланін, або 3,5,3",5"-тетрайодтиронін, C 15 H 11 I 4 NO 4 , Т 4 , мовляв. маса 776,87) утворюється з пари дійодтірозінов. Тироксин - основний йодсодержащий гормон, частку T 4 припадає щонайменше 90%

всього йоду, що міститься в крові.

Транспорт у крові. Не більше 0,05% Т4 циркулює в крові

у вільній формі, практично весь тироксин знаходиться у пов'язаній з білками плазми формі. Головний транспортний білок - тіроксинзв'язуючий глобулін (зв'язує 80% Т 4), на частку тіроксинзв'язуючого преальбуміну, а також альбуміну припадає 20% Т 4 . Час циркуляціїу крові (час напівжиття) T 4 близько 7 днів, при гіпертиреозі 3-4 дні, при гіпотиреозі – до 10 днів.

L -форматироксину фізіологічно приблизно вдвічі активніше рацемічної (DZ-тироксин), D-формагормонально не активна.

Дейодування зовнішнього кільцятироксину, що частково відбувається в щитовидній залозі, здійснюється переважно в печінці та викликає утворення Т 3 .

Реверсивний трийодтиронін.Дейодування внутрішнього кільця тироксину відбувається у щитовидній залозі, переважно у печінці та частково у нирці. В результаті утворюється реверсивний (зворотний) Т 3 - 3,3",5"-трійодтіронін, rT 3 (від англ. Reverse), що має після народження незначною фізіологічною активністю.

Трийодтиронін

Трийодтиронін утворюється з монойодтироніну і дийодтироніну (у щитовидній залозі синтезується близько 15% циркулюючого в крові T 3 , решта трийодтироніну утворюється при монодейодуванні зовнішнього кільця тироксину, що відбувається переважно в печінці). На частку T 3 припадає лише 5% йоду, що міститься в крові, але Т 3 має істотне значення для організму і для реалізації ефектів йодовмісних гормонів.

Транспорт у крові.Не більше 0,5% Т 3 циркулює у крові у вільній формі, практично весь трийодтиронін знаходиться у зв'язаній формі.

Час циркуляціїу крові (час напівжиття) T3 становить близько 1,5 дня.

Фізіологічна активність T 3 приблизно вчетверо вище, ніж у тироксину, але час напівжиття набагато менше. Біологічна активність і T 3 і T 4 обумовлена ​​незв'язаною фракцією.

Катаболізм йодтиронінів.Т 3 і Т 4 кон'югуються в печінці з глюкуроновою або сірчаною кислотою та секретуються з жовчю, всмоктуються в кишечнику, дейодуються у нирках та виділяються із сечею.

Рецептори тиреоїдних гормонів

Ядерні рецептори тиреоїдних гормонів – фактори транскрипції. Відомо не менше трьох підтипів цих рецепторів: 1, 2 і β. α 1 - і β-підтипи - гени, що трансформують ERBA1і ERBA2відповідно.

Функції йодовмісних гормонів

Функції йодовмісних гормонів численні. Т 3 і Т 4 посилюють інтенсивність обмінних процесів, прискорюють катаболізм білків, жирів та вуглеводів, збільшують ЧСС та серцевий викид; вони необхідні нормального розвитку ЦНС. Вкрай різноманітні ефекти йодовмісних гормонів на клітинимішені (ними практично є всі клітини організму) пояснюються збільшенням синтезу білків та споживання кисню.

Синтез білківзбільшується внаслідок активації транскрипції у клітинах-мішенях, у тому числі гена гормону росту. Йодтироніни розцінюються як синергісти гормону росту. При дефіциті Т3 клітини гіпофіза втрачають здатність до синтезу СТГ.

Споживання киснюзростає внаслідок збільшення активності Na+-, К+-АТФази.

Печінка.Йодтироніни прискорюють гліколіз, синтез холестеролу та синтез жовчних кислот. У печінці та жировій тканині Т 3 підвищує чутливість клітин до ефектів адреналіну (стимуляція ліполізу в жировій тканині та мобілізація глікогену в печінці).

М'язи.Т 3 збільшує споживання глюкози, стимулює синтез білків та збільшення м'язової маси, підвищує чутливість до дії адреналіну.

ТеплопродукціяЙодтироніни беруть участь у формуванні реакції реакції організму на охолодження збільшенням теплопродукції, підвищуючи чутливість симпатичної нервової системи до норадреналіну і стимулюючи секрецію норадреналіну.

Гіперйодтіронінемія.Дуже високі концентрації йодтиронінів гальмують синтез білків та стимулюють катаболічні процеси, що призводить до розвитку негативного азотистого балансу.

Фізіологічні ефекти дії гормонів щитовидної залози наведено у табл. 18-3.

Оцінка функцій щитовидної залози

Ф Радіоімунологічний аналіздозволяє прямо вимірювати вміст Т3, Т4, ТТГ.

Ф Поглинання гормонівсмолами - непрямий метод визначення білків, що зв'язують гормони.

Ф Індекс вільного тироксину- Оцінка вільного Т 4 .

Ф Тест стимуляції ТТГ тиролібериномвизначає секрецію в кров тиреотропіну у відповідь на внутрішньовенне введення тироліберину.

Ф Тести виявлення АТ до рецепторів ТТГвиявляють гетерогенну групу Ig, що зв'язуються з рецепторами ТТГ ендокринних клітин щитовидної залози та змінюють її функціональну активність.

Ф Скануваннящитовидної залози за допомогою ізотопів технеція (99п1 Тс)дозволяє виявити області зниженого накопичення радіонукліду (холоднівузли), виявити ектопічні осередки щитовидної залози чи дефект паренхіми органу. 99т Тс накопичується лише у щитовидній залозі, період напіввиведення становить лише 6 год.

Ф Дослідження поглинання радіоактивного йодуза допомогою йоду-123 (123 I) та йоду-131 (131 I).

Ф Вміст йоду у питній воді.Проводиться йодування води на водопровідних станціях.

Ф Харчова сіль.У Росії заборонено випускати нейодовану харчову сіль.

Тиреоїдний статусвизначає ендокринну функцію щитовидної залози Еутиреоїдія- Відсутність відхилень. Захворювання щитовидної залози можна припустити з появою симптомів недостатності ендокринної функції (гіпотиреоз),надмірних ефектів тиреоїдних гормонів (Гіпертиреоз)або при осередковому або дифузному збільшенні щитовидної залози (Зоб).

Закінчення табл. 18-3

Кальцитонін та катакальцин

С-клітини (вимовляють «сі-клітини», від англ. calcitonin – кальцитонін) у складі фолікулів називають також парафолікулярними. Ген CALC1містить нуклеотидні послідовності, що кодують пептидні гормони кальцитонін, катакальцин і пептид α, що відноситься до кальцитонінового гена. У щитовидній залозі синтезуються регулятори обміну Са 2+ - кальцитонін та катакальцин, пептид α у нормальній щитовидній залозі не експресується.

Кальцітонін- пептид, що містить 32 амінокислотні залишки, мовляв. маса 3421.

Ф Регулятор експресії- [Са 2+] плазми крові. Внутрішньовенне введення хлориду кальцію значно збільшує секрецію кальцитоніну. β-адренергічні агоністи, дофамін, естрогени, гастрин, холецистокінін, глюкагон і секретин також стимулюють секрецію кальцитоніну.

Ф Функціїкальцитоніну різноманітні. Кальцитонін – один із регуляторів кальцієвого обміну; функції кальцитоніну антагоністичні до функцій гормону паращитовидної залози.

♦ Зменшення вмісту Са 2+ у крові(паратиреокрин збільшуєзміст Са 2+).

♦ Стимуляція мінералізаціїкістки (ПТГ посилюєрезорбцію кістки).

♦ Посилення ниркової екскреції Са 2+, фосфатів та Na+(зменшується їх реабсорбція у канальцях нирки).

♦ Шлункова та панкреатична секреція.Кальцітонін зменшуєкислотність шлункового соку та вміст амілази та трипсину в соку підшлункової залози.

♦ Гормональне регулюваннястану кісткової тканини(див. нижче).

Ф Рецептор кальцитонінувідноситься до сімейства рецепторів секретину, при зв'язуванні кальцитоніну з рецептором у клітинах-мішенях (наприклад, остеокластах) збільшується вміст цАМФ. Катакальцин- пептид, що складається з 21 амінокислотного

залишку, - виконує самі функції, як і кальцитонін.

Узагальнення розділу

Основними тиреоїдними гормонами є тироксин (T4) та трийодтиронін (T3), до складу яких входить йод.

Розщеплення тиреоглобуліну всередині фолікулярних клітин вивільняє тиреоїдні гормони із щитовидної залози.

ТСГ регулює синтез та виділення тиреоїдних гормонів шляхом активації аденілатциклази та генерації цАМФ.

Концентрація тиреоїдних гормонів у крові регулює виділення ТСГ із передньої частки гіпофіза.

У периферичних тканинах фермент 5"-дейодиназа дейодинізує T 4 фізіологічно активний гормон T 3 .

Тиреоїдні гормони є найважливішими регуляторами розвитку ЦНС.

Тиреоїдні гормони стимулюють ріст, регулюючи виділення гормону росту з гіпофіза, і мають пряму дію на тканині мішені, такі як кістки.

Тиреоїдні гормони регулюють основний та проміжний обмін речовин шляхом впливу на синтез АТФ у мітохондріях та через експресію генів, що керують метаболічними ферментами.

Підвищена збудливість та збільшення швидкості метаболізму, що призводить до втрати ваги, свідчать про надлишок тиреоїдного гормону (гіпертиреоїдизм).

Зниження величини основного обміну, що призводить до надмірної ваги, характеризує дефіцит тиреоїдного гормону (гіпотиреоїдизм).

БЛИЗЬКОВИДНІ ЗАЛІЗИ

Чотири невеликі паращитовидні залози розташовані на задній поверхні та під капсулою щитовидної залози.

Оскільки паращитовидні залози топографічно пов'язані зі щитовидною залозою, при її хірургічній резекції існує небезпека видалення паращитовидних залоз. При цьому розвиваються гіпокальціємія, тетанія, судоми; можлива смерть.

Функція околощитовидних залоз - синтез та секреція Са 2 + - регулюючого пептидного гормону паратиреокрину (ПТГ). ПТГ разом з кальцитоніном та катакальцином щитовидної залози, а також з вітаміном D регулює обмін кальцію та фосфатів.

Гормони

У паращитовидної залозі синтезуються і секретуються в кров паратиреокрин (ПТГ) і білок, що відноситься до ПТГ. Ці гормони кодують різні гени, але фізіологічне значення білка, що відноситься до ПТГ, значно ширше.

Паратиреокрин

Паратиреокрин (паратирин, паратгормон, гормон паращитовидної залози, паратиреоїдний гормон, ПТГ) – поліпептид з 84 амінокислотних залишків.

Регулятори експресії ПТГ

Ф [Са 2+] сироватки - головний регуляторсекреції ПТГ. Іони Са 2+ взаємодіють з рецепторами Са 2+ (Са 2+-сенсор) головних клітин паращитовидних залоз.

♦ Гіпокальціємія(↓[Са 2+] у крові) посилюєсекрецію

ПТГ.

♦ Гіперкальціємія[Са 2+] у крові) зменшуєсекрецію

ПТГ.

■ Са 2+-сенсор - трансмембранний глікопротеїн, виявлений у головних клітинах околощитовидних залоз, а також в епітелії ниркових канальців. Зв'язування Са2+ з рецептором стимулює фосфоліпазу C, що призводить до звільнення ІТФ та діацилгліцеролу з подальшим викидом Са2+ з його внутрішньоклітинних депо. Збільшення внутрішньоклітинного [Са 2+] активує

протеїнкіназу C. Кінцевий результат - придушеннясекреції ПТГ.

Вітамін D - допоміжний регуляторекспресії гена ПТГ Рецептори вітаміну D (кальцитріолу) належать до ядерних факторів транскрипції. Зв'язування комплексу "кальцитріол-рецептор кальцитріолу" з ДНК пригнічуєтранскрипцію гена ПТГ

Іони магнію.Знижений вміст Mg 2 + стимулюєсекрецію ПТГ, надлишок Mg 2+ має на неї гальмуючий ефект.

Секреція ПТГ збільшуєтьсяпід впливом активації β -адренергічних рецепторів та цАМФ.

Рецептори ПТГ- трансмембранні глікопротеїни, пов'язані з G-білком, - у значній кількості містяться в кістковій тканині (остеобласти) та кірковій частині нирок (епітелій звивистих канальців нефрону). Відомі два типи рецепторів ПТГ: тип I зв'язує ПТГ і білок, що відноситься до ПТГ, тип II - тільки ПТГ. При зв'язуванні лігандів з рецептором у клітинах-мішенях не тільки збільшується внутрішньоклітинний вміст цАМФ, а й відбувається активація фосфоліпази C (звільнення ІТФ та діацилгліцеролу, викид Са 2+ з його внутрішньоклітинних депо, активація Са 2+-залежних протеїнкіназ).

Опції.ПТГ підтримує гомеостаз кальцію та фосфатів. Ф ПТГ збільшує вміст кальцію в крові,посилюючи резорбцію кістки та вимивання кальцію з кісток, а також посилюючи канальцеву реабсорбцію кальцію у нирках.

Ф ПТГ стимулює утворення кальцитріолуу нирках, кальцитріол посилює всмоктування кальцію і фосфатів у кишечнику.

Ф ПТГ зменшує реабсорбцію фосфатів у канальцях нирки та посилює їх вимивання з кісток.

Обмін мінералів та кісткова тканина

Кістки формують скелет організму, захищають та підтримують життєво важливі органи, виконують функцію депо кальцію для потреб всього організму. У кістки є дві лінії клітин - що створює (остеогенні клітини - остеобласти - остеоцити) і руйнує (багатоядерні остеокласти). Клітини кісткової тканини

оточені кістковим матриксом. Розрізняють незрілий (немінералізований) кістковий матрикс - остеоїд і зрілий (звапнілий, або кальцифікований) кістковий матрикс.

Кістковий матрикс

Зрілий кістковий матрикс становить 50% сухої маси кістки і складається з неорганічної (50%) та органічної (25%) частин і

води (25%).

органічна частина.Органічні речовини кісткового матриксу синтезують остеобласти. До макромолекул органічного матриксу відносяться колагени (колаген типу I - 90-95% і колаген типу V) і неколагенові білки (остеонектин, остеокальцин, протеоглікани, сіалопротеїни, морфогенетичні білки, протеоліпіди, фосфопротеїни), а також глікоз

Неорганічна частинау значній кількості містить два хімічних елементів- кальцій (35%) та фосфор (50%), що утворюють кристали гідроксіапатиту - . До складу неорганічної частини кістки також входять бікарбонати, цитрати, фториди, солі Mg 2+, K+, Na+.

Ф Кристали гідроксиапатиту з'єднуються з молекулами колагену через остеонектин. Така зв'язка робить кістки винятково стійкими до розтягування та стиснення.

В організмі дорослої людини міститься близько 1000 г кальцію. 99% всього кальцію знаходиться у кістках. Близько 99% кальцію кісток входить до складу кристалів гідроксіапатиту. Лише 1% кальцію кісток знаходиться у вигляді фосфатних солей, саме вони легко обмінюються між кісткою та кров'ю та відіграють роль буфера («обмінний кальцій»), коли змінюється концентрація кальцію в плазмі крові.

Мінералізація остеоїду

Остеоїд - немінералізований органічний кістковий матрикс навколо остеобластів, що синтезують та секретують його компоненти. Надалі остеоїд мінералізується рахунок активності лужної фосфатази. Цей фермент здійснює гідроліз ефірів фосфорної кислоти з утворенням ортофосфату, який взаємодіє з Ca 2 +, що призводить до утворення осаду у вигляді аморфного фосфату кальцію Ca 3 (PO 4) 2 і подальшому формуванню кристалів гідроксиапатиту.

Для нормальної мінералізації остеоїду особливо необхідний 1α,25-дигидроксихолекальциферол (активна форма вітаміна D 3 - кальцитріол). Сприяючи всмоктування кальцію та фосфору в кишечнику, кальцитріол забезпечує їх необхідну концентрацію для запуску кристалізаційних процесів у кістковому матриксі. Прямо впливаючи на остеобласти, кальцитріол підвищує активність лужної фосфатази у цих клітинах, сприяючи мінералізації кісткового матриксу.

Клітини кісткової тканини

Остеобластиактивно синтезують і секретують речовини кісткового матриксу практично через усю поверхню клітини, що дає можливість остеобласту оточити себе матриксом з усіх боків. У міру зниження синтетичної та секреторної активності остеобласти стають остеоцитами, замурованими в кістковий матрикс. І остеобласти, і остеоцити експресують рецептори ПТГ та кальцитріолу.

Остеоцити- зрілі клітини, що не діляться, розташовані в кісткових порожнинах, або лакунах. Тонкі відростки остеоцитів знаходяться в канальцях, що відходять у різні боки від кісткових порожнин (лакунарно-канальцева система). Остеоцити підтримують структурну цілісність мінералізованого матриксу, беруть участь у регуляції обміну Ca 2+ в організмі. Ця функція остеоцитів знаходиться під контролем з боку Ca 2 + плазми крові та різних гормонів. Лакунарноканальцева системазаповнена тканинною рідиною, через яку здійснюється обмін речовин між остеоцитами та кров'ю. У канальцях постійно циркулює рідина, що підтримує дифузію метаболітів та обмін між лакунами та кровоносними судинами окістя. Концентрація Ca 2 + і PO 4 3 - у лакунарно-канальцевій рідині перевищує критичний рівеньдля спонтанного осадження солей Ca 2+, що вказує на наявність інгібіторів осадження, що секретуються кістковими клітинами, контролюють процес мінералізації.

Остеокласти- Великі багатоядерні клітини системи мононуклеарних фагоцитів. Попередники остеокластів – моноцити. Для диференціювання остеокластів необхідні колонієстимулюючий фактор макрофагів (M-CSF) і

кальцитріол, а для їх активізації – ІЛ-6 та продукований остеобластами фактор диференціювання остеокластів (ліганд остеопротегерину). Остеокласти розташовані в ділянці резорбції (руйнування) кістки (рис. 18-4, І). Гофрована облямівка остеокласту (рис. 18-4, II) - численні цитоплазматичні вирости, спрямовані до поверхні кістки. Через мембрану виростів з остеокласту виділяється велика кількість H+ та Cl - , що створює та підтримує в замкнутому просторі лакуни кисле середовище (pH близько 4), оптимальне для розчинення солей кальцію кісткового матриксу. Утворення H+ у цитоплазмі остеокласту каталізує карбоангідразу II. Остеокласти містять численні лізосоми, ферменти яких (кислі гідролази, колагенази, катепсин K) руйнують органічну частину кісткового матриксу.

Гормональне регулювання

Регуляція зростання

Синтез макромолекул кісткового матриксу стимулюють кальцитріол, ПТГ, соматомедин, трансформуючий фактор росту β, поліпептидні фактори росту з кістки.

Соматомедінистимулюють анаболічні процеси в скелетних тканинах (синтез ДНК, РНК, білка, включаючи протеоглікани), а також сульфатування глікозаміногліканів. Активність соматомедин визначається гормоном росту (соматотропін).

Вітамін Cнеобхідний освіти колагену. При дефіциті цього вітаміну уповільнюється ріст кісток та загоєння переломів.

Вітамін Aпідтримує освіту та зростання кістки. Нестача вітаміну гальмує остеогенез та зростання кісток. Надлишок вітаміну A викликає заростання епіфізарних хрящових платівок та уповільнює ріст кістки у довжину.

Регуляція мінералізації

Кальцитріол, необхідний для всмоктування Ca 2+ у тонкому кишечнику, підтримує процес мінералізації. Кальцитріол стимулює мінералізацію на рівні транскрипції, посилюючи експресію остеокальцину. Дефіцит вітаміну D 3 призводить до на-

Мал. 18-4. Кісткова тканина. I - остеокласт. Цитоплазматичні вирости гофрованої облямівки спрямовані на поверхню кісткового матриксу. У цитоплазмі містяться численні лізосоми; II-остеокласт та резорбція кістки. При взаємодії остеокласту з поверхнею мінералізованого кісткового матриксу карбоангідразу II (СА II) каталізує утворення Н+ та НС03”. Н+ за допомогою протонної Н+-, К+-АТФази активно викачується з клітини, що призводить до закислення замкнутого простору лакуни. ферменти лізосом розщеплюють фрагменти кісткового матриксу: А – остеокласт на поверхні кістки, Б – частина гофрованої облямівки, В – частина клітинної мембрани остеокласту в ділянці гофрованої облямівки.

Мал. 18-4.Продовження.Ill – трабекули кісткової тканини. Зліва – в нормі, праворуч – остеопороз; IV - вікова динаміка кісткової маси. Для гідроксіапатиту наведено відносні значення.

порушення мінералізації кістки, що і спостерігають при рахіті у дітей і при остеомаляції у дорослих. Регуляція резорбції

Резорбцію кістки посилюютьПТГ, інтерлейкіни-1, -6, трансформуючий фактор росту α, Пг. Резорбцію кістки підтримуютьйодовмісні гормони щитовидної залози.

Посилення резорбції під впливом ПТГ пов'язані з прямим впливом цього гормону на остеокласти, оскільки ці клітини немає рецепторів ПТГ. Активуючий вплив ПТГ та кальцитріолу на остеокласти здійснюється опосередковано – через остеобласти. ПТГ та кальцитріол стимулюють утворення фактора диференціювання остеокластів – ліганду остеопротегерину.

Резорбцію кістки та активність остеокластів пригнічуютькальцитонін (через рецептори у плазмолемі остеокластів) та γ-інтерферон.

Естрогени інгібують вироблення ретикулярними клітинами кісткового мозку колонієстимулюючого фактора макрофагів (M-CSF), необхідного для утворення остеокластів, що гальмує резорбцію кістки.

Узагальнення розділу

Зменшення вмісту кальцію в плазмі нижче нормального рівня викликає появу спонтанних потенціалів дії в нервових закінченнях, що призводять до судомних скорочень скелетних м'язів.

Близько половини циркулюючого кальцію знаходиться у вільній або іонізованій формі, близько 10% пов'язано з невеликими аніонами і приблизно 40% з білками плазми. Більша частинафосфору циркулює у крові як ортофосфатов.

Основна частина кальцію, що вживається з їжею, не всмоктується в ШКТ і виділяється з калом. Навпаки, фосфати майже повністю абсорбуються з шлунково-кишкового тракту і виділяються з організму із сечею.

Зменшення вмісту іонізованого кальцію в плазмі стимулює секрецію ПТГ – поліпептидного гормону, що виділяється паращитовидними залозами. ПТГ відіграє життєво важливу роль у гомеостазі кальцію та фосфору та діє на кістки, нирки та кишечник, підвищуючи концентрацію кальцію та знижуючи концентрацію фосфатів у плазмі.

У печінці та нирках внаслідок цілого ланцюга реакцій вітамін D перетворюється на активний гормон 1,25-дигідрооксиферол. Цей гормон стимулює всмоктування кальцію у кишечнику і, отже, сприяє підвищенню концентрації кальцію у плазмі.

Кальцитонін – поліпептидний гормон, який виділяється щитовидною залозою та діє, знижуючи концентрацію кальцію в плазмі.

НАДРУЧНИКИ

Надниркові залози - парні органи, розташовані ретроперитонеально у верхніх полюсів нирки на рівні Th 12 і L 1 . Формально це дві залози. кораі мозкова частина,- мають різне походження (кора надниркових залоз розвивається з мезодерми, хромаф- фінні клітини мозкової частини - похідні клітин нервового гребеня). Ралична і хімічна структура синтезованих гормонів: клітини кори надниркових залоз синтезує стероїдні гормони (мінералокортикоїди, глюкокортикоїди та попередники андрогенів), хромафінні клітини мозкової частини – катехолові аміни. У той самий час з функціональної погляду кожен наднирник входить до складу єдиної системи швидкого реагування на стресову ситуацію, що забезпечує виконання поведінкової реакції «біжи чи нападай». У цьому контексті важливі такі обставини, що функціонально забезпечують зв'язок між симпатичним відділом нервової системи, хромафінними клітинами та глюкокортикоїдами.

Гуморальним ефектором реакції «біжи або нападай» є адреналін, що викидається в кровотік з мозкової частини надниркових залоз.

Хромафінні клітини утворюють синапси з прегангліонарними симпатичними нейронами і розцінюються як постгангліонарні клітини еферентної симпатичної іннервації, що викидають у кров адреналін у відповідь на синаптичну секрецію ацетилхоліну та його зв'язування з нікотиновими.

У мозкову частину надниркових залоз надходить кров, що містить глюкокортикоїди, з кіркової частини органу. Іншими словами, синтез та секреція адреналіну з хромафінних клітин знаходяться під контролем глюкокортикоїдів.

Кора надниркових залоз

Епітеліальні стероїдогенні клітини кори надниркових залоз - залежно від їхньої функції та морфології - виглядають по-різному. Безпосередньо під капсулою органу розташовані клітини клубочкової зони (займають 15% загального обсягу кори), глибше лежать клітини пучкової зони (70% об'єму кори), але в кордоні з мозковим речовиною - клітини сітчастої зони. У різних зонах кори надниркових залоз синтезуються різні групи стероїдних гормонів: мінералокортикоїди, глюкокортикоїди та попередники андрогенів.

Мінералокортикоїди(Клубочкова зона). Альдостерон- Основний мінералокортикоїд. Його завдання – підтримувати баланс електролітів у рідинах організму; у нирці альдостерон збільшує реабсорбцію іонів натрію (внаслідок затримки натрію збільшується вміст води в організмі та підвищується АТ), збільшує екскрецію іонів калію (втрата калію викликає гіпокаліємію), а також реабсорбцію хлору, бікарбонату та екскрецію іонів водню. Синтез альдостерону стимулюєтьсяангіотензином ІІ.

Глюкокортикоїди(Пучкова та сітчаста зони). Кортизол- Основний глюкокортикоїд, на його частку припадає 80% усіх глюкокортикоїдів. Інші 20% - кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол та 11-дезоксикортикостерон. Глюкокортикоїди контролюють метаболізм білків, вуглеводів і жирів, пригнічують імунні реакції, а також мають протизапальний ефект. Синтез глюкокортикоїдів стимулюєтьсятропним гормоном аденогіпофіза – АКТГ.

Попередники андрогенів(Пучкова та сітчаста зони). Дегідроепіандростерон і андростендіон - попередники андрогенів, їх подальші перетворення відбуваються поза наднирковими залозами і розглядаються в розділі 19. Гонадотропні гормони гіпофіза не впливаютьна секрецію статевих гормонів у сітчастій зоні.

Глюкокортикоїди

Основний природний глюкокортикоїд, секретований наднирниками, - кортизол(Обсяг секреції - від 15 до 20 мг на добу, концентрація кортизолу в крові близько 12 мкг/100 мл). Для кортизолу, а також для регулюють його синтез та секрецію кортиколі-

берина та АКТГ характерна виражена добова періодичність. При нормальному ритмісну секреція кортизолу збільшується після засинання і досягає максимуму під час пробудження. Як ЛЗ в клінічній практицізазвичай застосовують синтетичні глюкокортикоїди (дексаметазон, преднізолон, метилпреднізон та ін.). Практично всім глюкокортикоїдам властиві одночасно і ефекти мінералокортикоїдів.

Регуляція секреції глюкокортикоїдів(Рис. 18-5).

Активуючі (низхідні) впливи. Безпосередній активатор синтезу та секреції кортизолу – АКТГ. АКТГ виділяється клітинами передньої частки гіпофіза під дією кортиколіберину, що надходить у кров гіпоталамо-гіпофізарної комірної системи з гіпоталамуса. Стресові стимули активують всю низхідну систему впливів, викликаючи швидке виділення кортизолу. Кортизол надає різні метаболічні ефекти, спрямовані на усунення природи, що пошкоджує стресу.

Висхідний (гальмівний) вплив за принципом негативного зворотного зв'язку надає кортизол, який пригнічує секрецію АКТГ у передній частці гіпофіза та кортиколіберину в гіпоталамусі. Внаслідок цього зменшується концентрація кортизолу в плазмі в той час, коли організм не піддається впливу стресу.

Метаболізм

Пов'язані та вільні форми. Більше 90% глюкокортикоїдів циркулює в крові у зв'язку з білками - альбуміном і глобуліном (транскортин), що зв'язує кортикоїди. Близько 4% кортизолу плазми – вільна фракція.

Час циркуляції визначається міцністю зв'язування з транскортином (час напівжиття кортизолу – до 2 год, кортикостерону – менше 1 год).

Водорозчинні форми. Модифікація ліпофільного кортизолу здійснюється переважно у печінці; формуються кон'югати з глюкуронідом та сульфатом. Модифіковані глюкокортикоїди - водорозчинні сполуки, здатні до екскреції

Екскреція.Кон'юговані форми глюкокортикоїдів секретуються з жовчю в шлунково-кишковому тракті, з них 20% втрачається з ка-

Мал. 18-5. Регуляторні контури в системі «гонадоліберін-АКТГ-кортизол». Символами «+» і «-» позначені стимулюючі та гальмівні впливи.

брухт, 80% всмоктується в кишечнику. З крові 70% глюко-

кортикоїдів екскретується із сечею. ФункціїГлюкокортикоїди різноманітні - від регуляції метаболізму до модифікації імунологічної та запальної відповідей.

Вуглеводний обмін. Основні події розгортаються між скелетними м'язами, жировими депо організму та печінкою. Основні шляхи метаболізму - стимуляція глю-

конеогенезу, синтез глікогену та зменшення споживання глюкози внутрішніми органами (крім головного мозку). Основний ефект – збільшення концентрації глюкози у крові.

♦ Глюконеогенез- синтез глюкози рахунок амінокислот, лактату і жирних кислот, тобто. невуглеводних субстратів.

■ У скелетних м'язах глюкокортикоїди посилюютьрозпад білків. Амінокислоти, що утворюються, надходять у печінку.

■ У печінці глюкокортикоїди стимулюютьсинтез ключових ферментів обміну амінокислот – субстратів глюконеогенезу.

♦ Синтез глікогенупосилюєтьсярахунок активації глікогенсинтетази. Запасаний глікоген легко перетворюється на глюкозу шляхом глікогенолізу.

Ліпідний обмін.Кортизол збільшуємобілізацію жирних кислот – джерело субстратів для глюконеогенезу.

♦ Ліполізпосилюєтьсяу кінцівках.

♦ Ліпогенезпосилюєтьсяв інших частинах тіла (тулуб та обличчя).

Білки та нуклеїнові кислоти.

♦ Анаболічний ефект у печінці.

♦ Катаболічний ефект в інших органах (особливо у скелетних м'язах).

Імунна система. У високих дозах глюкокортикоїди виступають як імунодепресанти(застосовуються як засіб, що попереджає відторгнення трансплантованих органів, при тяжкій псевдопаралітичній міастенії - myasthenia gravis- результат появи аутоантитіл до нікотинових рецепторів ацетилхоліну).

Запалення.Глюкокортикоїди мають виражений протизапальний ефект.

Синтез колагену. Глюкокортикоїди при тривалому застосуванні інгібуютьсинтетичну активність фібробластів та остеобластів, в результаті розвиваються витончення шкіри та остеопороз.

Скелетні м'язи. Тривале застосування глюкокортикоїдів підтримує катаболізм м'язів, що призводить до їхньої атрофії та м'язової слабкості.

Φ Повітроносні шляхи.Введення глюкокортикоїдів може зменшити набряк слизової оболонки, що розвивається, наприклад, при бронхіальній астмі.

Φ Фізіологічні реакції органів та систем організму, що викликаються кортизолом, наведені в табл. 18-4.

Таблиця 18-4.Фізіологічні реакції на кортизол

Альдостерон

Альдостерон – основний мінералокортикоїд. Нормальна концентрація альдостерону в крові близько 6 нг на 100 мл, обсяг секреції – від 150 до 250 мкг/день. Інші стероїди надниркової залози, що розцінюються як глюкокортикоїди (кортизол, 11-дезоксикортизол, 11-дезоксикортикостерон, кортикостерон), мають і мінералокортикоїдну активність, хоча порівняно з альдостероном їх сумарний внесок у мінералокортико.

Регулятори синтезу та секреції (Рис. 18-6).

Φ Ангіотензин II- компонент ренін-ангіотензинової системи - головний регулятор синтезу та секреції альдостерону. Цей пептид стимулюєвикид альдостерону.

Φ Серцевий натрійуретичний фактор(атріопептин) інгібуєсинтез альдостерону.

Φ Na+.Ефекти гіпо- та гіпернатріємії реалізуються через ренін-ангіотензинову систему.

Мал. 18-6. Підтримка балансу у рідинах організму. Символами «+» і «-» позначені стимулюючі та гальмівні впливи. АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент.

Φ К+.Ефекти іонів калію не залежать від вмісту крові Na+ і ангіотензину II.

♦ Гіперкалієміястимулюєсекрецію альдостерону.

♦ Гіпокалієміягальмуєсекрецію альдостерону. Φ Простагландини.

♦ E 1і E 2стимулюютьсинтез альдостерону.

♦ F 1aі F 2aгальмуютьсекрецію мінералокортикоїдів.

Φ Травми та стресові станизбільшуютьсекрецію альдостерону за рахунок активуючого впливу АКТГ на кору надниркових залоз.

Метаболізм.Альдостерон практично не зв'язується з білками плазми крові, тому час його циркуляції в крові (час напівжиття) не перевищує 15 хв. Альдостерон з крові видаляється печінкою, де він трансформується в тетрагідроальдостерон-3-глюкуронід, що екскретується нирками.

Рецептор альдостерону- Внутрішньоклітинний (ядерний) поліпептид - зв'язує альдостерон і активує транскрипцію генів, в першу чергу генів Na+-, К+-АТФази та поєднаного трансмембранного переносника Na+, К+ та Cl-. Рецептори альдостерону виявлені в епітеліальних клітинах ниркових канальців, слинних та потових залозах. Високоафінний рецептор у системах in vitroтакож пов'язує кортизол, але in vivoвзаємодія кортизолу та рецептора практично не відбувається, так як внутрішньоклітинна 11β-гідроксистероїддегідрогеназа перетворює кортизол на кортизон, що погано зв'язується з рецептором мінералокортикоїдів. Отже, глюкокортикоїд кортизол не виявляє у клітинах-мішенях ефекту мінералокортикоїду.

Функціямінералокортикоїдів – підтримка балансу електролітів у рідинах організму – здійснюється завдяки впливу на реабсорбцію іонів у ниркових канальцях (дистальні звивисті канальці та початковий відділ збірних трубочок). Φ Na +.Альдостерон посилюєреабсорбцію іонів натрію

В результаті затримки натріюзбільшується вміст води в організмі та підвищується АТ.

Φ К+.Альдостерон збільшуєекскрецію іонів калію. Втрата каліювикликає гіпокаліємію.

Φ Cl-, HCO 3-, Н+.Альдостерон посилюєреабсорбцію хлору, бікарбонату та ниркову екскрецію іонів водню.

Хромафінна тканина

Ендокринну функцію мозкової частини надниркового залози виконують хромафінні клітини, що походять з нервового гребеня, формують також параганглії. Дрібні скупчення та одиночні хромафінні клітини знаходяться також у серці, нирках, симпатичних гангліях. Для хромафінних клітин характерні містять або адреналін (їх більшість), або норадреналін гранули з електронно-щільним вмістом, що з біхроматом калію дає хромафінну реакцію. У гранулах також містяться АТФ та хромограніни.

Катехолові аміни

Синтез.Катехоламіни синтезуються з тирозину по ланцюжку: тирозин (перетворення тирозину каталізує тирозин-гідроксилаза) - ДОФА (Дофа-декарбоксилаза) - дофамін (дофамін- β -гідроксилаза) - норадреналін (фенілетаноламін-N-метилтрансфераза) - адреналіну.

Φ ДОФА(Діоксифенілаланін). Ця амінокислота виділена із бобів Vicia fabaяк антипаркінсонічний засіб застосовується її L-форма - леводопа (Х-ДОФА,леводофа, 3-гідрокси-L-тирозин, L-дигідроксифенілаланін).

Φ Дофамін- 4-(2-аміноетил)пірокатехол.

Φ Норадреналін- деметильований попередник адреналіну. Фермент синтезу норадреналіну (дофамін-β-гідроксилаза) секретується з хромафінних клітин та норадренергічних терміналей разом з норадреналіном.

Φ Адреналін- l-1-(3,4-дигідроксифеніл)-2-(метиламіно)етанол - лише гуморальний фактор, у синаптичній передачі не бере участі.

Секреція.При активації симпатичної нервової системи хромафінні клітини викидають у кров катехолові аміни (переважно адреналін).Разом з катехоламінами з гранул виділяються АТФ та білки. Адреналіновмісні клітини містять також опіоїдні пептиди (енкефаліни) і секретують їх разом з адреналіном.

Метаболізмадреналіну та інших біогенних амінів відбувається під впливом катехол-О-метилтрансферази та моноаміноксидаз. В результаті утворюються екскретовані із сечею

метанефрини та ванілілміндальна кислота відповідно. Час напіврозпаду катехоламінів у плазмі становить близько 2 хв. У здорового чоловіка в положенні лежачи вміст у крові норадреналіну становить близько 1,8 нмоль/л, адреналіну – 16 нмоль/л та дофаміну – 0,23 нмоль/л. Ефекти.Катехоламіни мають широкий спектр дії (вплив на глікогеноліз, ліполіз, глюконеогенез, істотний вплив на серцево-судинну систему). Вазоконстрикція, параметри скорочення серцевого м'яза та інші ефекти катехолових амінів реалізуються через α- та β-адренергічні рецептори на поверхні клітин-мішеней (ГМК, секреторні клітини, кардіоміоцити). Рецепторикатехолових амінів – адренергічні. Φ Адренорецепториклітин-мішеней (включаючи синаптичні) пов'язують норадреналін, адреналін та різні адренергічні ЛЗ (активуючі – агоністи, адреноміметики, блокуючі – антагоністи, адреноблокатори). Адренергічні рецептори поділяються на α- та β-підтипи. Серед α- та β-адренорецепторів розрізняють α 1 - (наприклад, постсинаптичні у симпатичному відділі вегетативної нервової системи), α 2 - (наприклад, пресинаптичні у симпатичному відділі вегетативної нервової системи та постсинаптичні в головному мозку), β 1 - (зокрема, кардіоміоцити), β 2 - та β 3 -адренорецептори. Адренорецептори пов'язані з G-білком.

♦ Усі підтипи β 2 -адренорецепторів активують аденілатциклазу та збільшують

♦ α 2 -Адренорецептори інгібують аденілатциклазу та зменшуютьвнутрішньоклітинний вміст цАМФ.

♦ α 1 -Адренорецептори активують фосфоліпазу C, що збільшує (за допомогою ІТФ та діацилгліцеролу) внутрішньоцитоплазматичний вміст іонів Ca 2+ .

Ефекти,опосередковані різними підтипами адренергічних рецепторів - див. також розділ 15.

♦ α 1

■ Глікогеноліз.Посилення.

■ ГМК судин та сечостатевої системи.Скорочення.

♦ α 2

■ ГМК ШКТ.Розслаблення.

■ Ліполіз.Пригнічення.

■ Інсулін, ренін.Пригнічення секреції.

■ Кардіоміоцити.Збільшення сили скорочення.

■ Ліполіз.Посилення.

■ Інсулін, глюкагон, ренін.Посилення секреції.

■ ГМК бронхів, ШКТ, кровоносних судин, сечостатевої системи. Розслаблення.

■ Печінка.Посиленняглікогенолізу та глюконеогенезу.

■ М'язи.Посиленняглікогеноліз.

■ Ліполіз.Посилення.

Аварійна функція симпатоадреналової системи

"Аварійна функція симпатоадреналової системи" ("реакція боротьби", ситуація "біжи або нападай"), як часто називають різноманітні ефекти раптового підвищеного викиду адреналіну в кров, представлена ​​в табл. 18-5.

Таблиця 18-5.Фізіологічні зміни під час реакції «боротьби»

Узагальнення розділу

Надниркова залоза складається із зовнішньої кори, що оточує внутрішній мозковий шар. Кора містить три гістологічно різних зони(Зовні всередину) - клубочкову, пучкову та сітчасту.

Гормони, що секретуються корою надниркових залоз, включають глюкокортикоїди, мінералокортикоїд альдостерон і надниркові андрогени.

Глюкокортикоїди кортизол та кортикостерон синтезуються в пучковій та сітчастій зоні кори надниркових залоз.

Мінералокортикоїд альдостерон синтезується в клубочній зоні кори надниркових залоз.

АКТГ збільшує синтез глюкокортикоїдів та андрогенів у клітинах пучкової та сітчастої зони, підвищуючи внутрішньоклітинний вміст цАМФ.

Ангіотензин II та ангіотензин III стимулюють синтез альдостерону в клітинах клубочкової зони, збільшуючи вміст кальцію в цитозолі та активуючи протеїнкіназу C.

Глюкокортикоїди зв'язуються з глюкокортикоїдними рецепторами, що знаходяться в цитозолі клітин-мішеней. Глюкокортикоїдзв'язаний рецептор переміщається до ядра і зв'язується з елементами, відповідальними за глюкокортикоїдні відповіді в молекулі ДНК, щоб збільшити або зменшити транскрипцію специфічних генів.

Глюкокортикоїди необхідні, щоб організм адаптувався до навантажень, ушкоджень та стресів.

Хромафінні клітини мозкового шару надниркових залоз синтезують і секретують катехоламіни: адреналін та норадреналін.

Катехоламіни взаємодіють з адренергічними рецепторами: α 2 , 1 , і 2 , - які опосередковують клітинні ефекти гормонів.

Такі стимули, як пошкодження, гнів, біль, холод, виснажлива робота та гіпоглікемія, викликають імпульси в холінергічних прегангліонарних волокнах, що іннервують хромафінні клітини, що призводить до секреції катехоламінів.

Протидіючи гіпоглікемії, катехоламіни стимулюють утворення глюкози в печінці, звільнення молочної кислоти з м'язів та ліполіз у жировій тканині.

ПІДШЛУНКОВА ЗАЛОЗА

Підшлункова залоза містить від півмільйона до двох мільйонів дрібних скупчень ендокринних клітин – острівців Лангерханса. В острівцях ідентифіковано кілька типів ендокринних клітин, що синтезують і секретують пептидні гормони: інсулін (β-клітини, 70% всіх острівцевих клітин), глюкагон (α-клітини, 15%), соматостатин (δ-клітини), панкреатичний поліпептид (PP-клітини) , seu F-клітини) та у дітей молодшого віку- гастрини (G-клітини, seu D-клітини).

Інсулін- головний регулятор енергетичного обміну в організмі- контролює обмін вуглеводів (стимуляція гліколізу та пригнічення глюконеогенезу), ліпідів (стимуляція ліпогенезу), білків (стимуляція синтезу білка), а також стимулює проліферацію клітин (мітоген). Основні органи-мішені інсуліну – печінка, скелетні м'язи та жирова тканина.

Глюкагон- антагоніст інсуліну – стимулює глікогеноліз та ліполіз, що веде до швидкої мобілізації джерел енергії (глюкоза та жирні кислоти). Ген глюкагону кодує також структуру про ентероглюкагонів - гліцентину і глюкагоноподобного пептиду-1 - стимуляторів секреції інсуліну.

Соматостатинпригнічує в острівцях підшлункової залози секрецію інсуліну та глюкагону.

Панкреатичний поліпептидскладається з36 амінокислотних залишків. Його відносять до регуляторів харчового режиму (зокрема цей гормон пригнічує секрецію екзокринної частини підшлункової залози). Секрецію гормону стимулюють багата білком їжа, гіпоглікемія, голодування, фізичне навантаження.

Гастрини I та II(ідентичні 17-амінокислотні пептиди відрізняються наявністю сульфатної групи у тирозілу в положенні 12) стимулюють секрецію соляної кислоти у шлунку. Стимулятор секреції – гастриносвільний гормон, інгібітор секреції – соляна кислота. Рецептор гастрину/холецистокініну виявлений у ЦНС та слизовій оболонці шлунка.

Інсулін

Транскрипція гена інсуліну призводить до утворення мРНК препроінсуліну, що містить послідовності A, C і B, а так-

ж нетрансльовані 3"- та 5"-кінці. Після трансляції утворюється поліпептидний ланцюжок проінсуліну, що складається на N-кінці з послідовних доменів B, C і A. У комплексі Гольджі протеази розщеплюють проінсулін на три пептиди: A (21 амінокислота), B (30 амінокислот) та C (31 амінокислота). Пептиди A і B, інтегруючись дисульфідними зв'язками, утворюють димер - інсулін. Секреторні гранули містять еквімолярні кількості гормонально-активного інсуліну і не має гормональної активності C-пептиду, а також сліди проінсуліну.

Секреція інсуліну

Кількість інсуліну, що секретується на тлі відносного голодування (наприклад, вранці до сніданку) становить близько 1 ОД/год; воно зростає у 5-10 разів після прийому їжі. У середньому протягом дня дорослий здоровий чоловік секретує 40 ОД інсуліну (287 ммоль).

Вміст секреторних гранулβ -клітин надходить у кров в результаті екзоцитозу, викликаного збільшенням вмісту внутрішньоклітинного Ca 2+. Саме внутрішньоклітинний кальцій(точнішеT) є безпосереднім та головним сигналом до секреції інсуліну.Сприяють екзоцитозу також активованаТ[цАМФ] протеїнкіназа A та активованаT[діацилгліцерол] протеїнкіназу C, які фосфорилюють деякі білки, що беруть участь в екзоцитозі.Регулятори секреції інсуліну Стимулюють секрецію інсуліну гіперглікемія (підвищений вміст глюкози в плазмі крові), гіперкаліємія, деякі амінокислоти, ацетилхолін, глюкагон та деякі інші гормони, прийом їжі, а також похідні сульфонілсечовини.

♦ Глюкоза- головний регулятор секреції інсуліну

■ При підвищеному вмісті глюкози в плазмі крові (понад 5 мМ, див. табл. 18-8) молекули цього цукру, а також молекули галактози, маннози, β-кетокислоти входятьвβ -клітини шляхом полегшеної дифузії через транс- мембранний переносник (імпортер) глюкози GLUT2.

■ молекули цукру, що увійшли в клітину, піддаються гліколізу, внаслідок чого в цитоплазмі зростаєзміст АТФ.

■ Збільшений вміст внутрішньоклітинного АТФ закриваєчутливі до АТФ і калієві канали плазматичної мембрани, що неминуче призводить до її деполяризації.

■ Деполяризація плазматичної мембрани β -клітин відкриваєпотенційночутливі кальцієві канали плазматичної мембрани, в результаті в клітину з міжклітинного простору входять іони кальцію.

■ Збільшення у цитозолі стимулюєекзоцитоз секреторних гранул, інсулін цих гранул виявляється поза β -клітин.

♦ Гіперкаліємія

■ Підвищення вмісту К+ у внутрішньому середовищі організму блокуєчутливі до калієвих каналів плазматичної мембрани, що призводить до її деполяризації.

■ Подальші події розгортаються так, як описано вище (див. пункти 4 та 5).

♦ Амінокислоти(особливо аргінін, лейцин, аланін і лізин) надходять у β -клітини за допомогою трансмембранного переносника амінокислот і метаболізують у мітохондріальному циклі трикарбонових кислот, в результаті чого в клітині зростаєзміст АТФ. Подальші події розгортаються так, як описано вище (див. пункти 3-5).

♦ Похідні сульфонілсечовиниблокуютькалієві канали в плазмолемі β -клітин, взаємодіючи з рецептором сульфонілсечовини у складі К+- та АТФ-чутливих калієвих каналів плазматичної мембрани, що призводить до її деполяризації. Подальші події розгортаються так, як описано вище (див. пункти 4 та 5).

♦ Ацетилхолін,секретується із закінчень нервових волокон правого блукаючого нерва, взаємодіє з мускариновими холінергічними рецепторами плазматичної мембрани, пов'язаними з G-білком. G-білок активує фосфоліпазу C, що призводить до відщеплення від фосфоінозитол-біфосфату фосфоліпідів клітинної мембрани двох других посередників - цитозольного ІТФ та мембранного діацилгліцеролу.

■ ІТФ, зв'язуючись з його рецепторами, стимулюєвикид Ca 2 + з цистерн гладкої ендоплазматичної мережі, що призводить до екзоцитозу секреторних гранул з інсуліном.

■ Діацилгліцерол активує протеїнкіназу C, що призводить до фосфорилювання деяких білків, що беруть участь в екзоцитозі, в результаті відбувається секреція інсуліну.

♦ Холецистокінінвзаємодіє з його рецепторами (пов'язані з G-білком рецептори). G-білок активує фосфоліпазу C. Подальші події відбуваються так, як описано вище для ацетилхоліну.

♦ Гастрінзв'язується з рецептором холецистокініну типу B. Подальші події відбуваються так, як описано вище для холецистокініну та ацетилхоліну.

♦ Гастрин-рилізинг-гормонтакож стимулюєсекрецію інсуліну.

♦ Глюкагонподібний пептид-1(див. нижче) - найпотужніший стимуляторсекреції інсуліну.

Інгібітори секреції інсуліну

♦ Адреналін та норадреналін (через α 2 -адренорецептори та зменшення вмісту цАМФ) пригнічують секрецію інсуліну. За допомогою β-адренорецепторів (збільшується вміст цАМФ) ці агоністи стимулюють секрецію інсуліну, але в острівцях Лангерханса переважають α-адренорецептори, в результаті спостерігається пригніченнясекреції інсуліну.

■ Стрес.Переважна секрецію інсуліну роль адреналіну особливо велика під час розвитку стресу, коли симпатична системазбуджена. Адреналін одно-

тимчасово підвищує концентрацію глюкози та жирних кислот у плазмі крові. Сенс цього подвійного ефекту наступний: адреналін викликає потужний глікогеноліз у печінці, викликаючи протягом кількох хвилин виділення значної кількості глюкози в кров, і в цей же час має прямий ліполітичний вплив на клітини жирової тканини, підвищуючи концентрацію жирних кислот у крові. Отже, адреналін створює можливості використання жирних кислот за умов стресу.

♦ Соматостатинта нейропептид Галанін,зв'язуючись зі своїми рецепторами, викликають зменшення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ та пригнічуютьсекрецію інсуліну. Φ Харчовий режиммає виключно важливе значення як для секреції інсуліну та вмісту глюкози в плазмі крові, так і для залежного від інсуліну обміну білка, жирів та вуглеводів в органах-мішенях інсуліну (табл. 18-6).

Таблиця 18-6.Вплив голодування та прийому їжі на вміст та ефекти інсуліну

Метаболізм інсуліну. Інсулін та C-пептид у крові циркулюють у вільній формі 3-5 хв. Більше половини інсуліну розщеплюється в печінці відразу ж після вступу до цього органу за портальними венами. C-пептид не руйнується у печінці, а виділяється через нирки. З цих причин достовірним лабораторним по-

казателем секреції інсуліну є не сам гормон (інсулін), а саме C-пептид.

Фізіологічні ефекти інсуліну

Органи-мішені інсуліну.Основні мішені інсуліну – печінка, скелетні м'язи, клітини жирової тканини. Оскільки інсулін є головним регулятором метаболізму молекул – джерел енергетичного обміну в організмі, – саме у цих органах проявляються основні фізіологічні ефекти інсуліну на обмін білків, жирів та вуглеводів.

Функціїінсуліну різноманітні (регуляція обміну джерел енергії – вуглеводів, ліпідів та білків). У клітинах-мішенях інсулін стимулюєтрансмембранне перенесення глюкози та амінокислот, синтез білка, глікогену та тригліцеридів, гліколіз, а також ріст та проліферацію клітин, але пригнічуєпротеоліз, ліполіз та окислення жирів (див. докладніше нижче).

Швидкість прояву ефектів інсуліну.Фізіологічні ефекти інсуліну за швидкістю їх наступу після взаємодії гормону з його рецепторами поділяють на швидкі (розвиваються протягом секунд), повільні (хвилини) та відстрочені (табл. 18-7).

Таблиця 18-7.Довготривалість ефектів інсуліну

Вплив інсуліну на обмін вуглеводів

Печінка.Інсулін має на гепатоцити такі ефекти: Φ глюкоза постійно надходить у клітини печінки через трансмембранний переносник GLUT2;інсулін мобілізує додатковий трансмембранний переносник GLUT4,сприяючи його вбудованню у плазматичну мембрану гепатоцитів;

Φ з вступника в гепато-

цити глюкози, збільшуючи транскрипцію гена глюкокіна-

зи та активуючи глікогенсинтазу; Φ попереджає розпад глікогену,інгібуючи активність глі-

когенфосфорилази та глюкозо-6-фосфатази; Φ активуючи глю-

кокіназу, фосфофруктокіназу та піруваткіназу; Φ активує метаболізм глюкози через гексозомонофосфат-

ний шунт;

Φ прискорює окислення пірувату,активуючи піруватдегідрогеназу;

Φ пригнічує глюконеогенез,інгібуючи активність фосфоенолпіруваткарбоксикіназу, фруктозо-1,6-біфосфатазу та глюкозо-6-фосфатазу.

Скелетні м'язи.У скелетних м'язах інсулін:

Φ за допомогою

сприяє синтезу глікогенуз вступника в гепато-

цити глюкози, збільшуючи транскрипцію гена гексокінази

та активуючи глікогенсинтазу; Φ стимулює гліколіз та окислення вуглеводів,активуючи гек-

сокіназу, фосфофруктокіназу та піруваткінази;

Жирова тканина.Інсулін впливає на метаболізм адипоцитів таким чином:

Φ активує надходження глюкози до саркоплазмиза допомогою

трансмембранного переносника GLUT4, сприяючи його

вбудовування у плазматичну мембрану; Φ стимулює гліколіз,що сприяє освіті

α-гліцерофосфату, що йде на побудову тригліцеридів; Φ прискорює окислення пірувату,активуючи піруватдегідро-

геназу та ацетил-КоА-карбоксилазу, що сприяє

синтезу вільних жирних кислот

ЦНС.Інсулін практично не впливає ні на транспорт глюкози в нервові клітини, ні на їхній метаболізм. Нейрони мозку відрізняються від клітин інших органів тим, що вони використовують як основне джерело енергії переважно глюкозу, а не жирні кислоти. Більше того, нервові клітини не здатні синтезувати глюкозу. Саме тому безперебійне надходження глюкози в головний мозок настільки важливе для функціонування та виживання нейронів.

Інші органи.Як і ЦНС, багато органів (наприклад, нирка та кишечник) не чутливі до інсуліну.

Гомеостаз глюкози

Вміст глюкози у внутрішньому середовищі організму має перебувати у строго обмежених межах. Так, натще концентрація глюкози в плазмі крові коливається в межах 60-90 мг% (нормоглікемія), збільшується до 100-140 мг% (гіперглікемія) протягом однієї години після їжі і зазвичай протягом 2 годин повертається до нормальних значень. Існують ситуації, коли концентрація глюкози в плазмі зменшується до 60 мг% і нижче (гіпоглікемія). Необхідність підтримувати постійну концентрацію глюкози в крові диктується тим, що мозок, сітківка та деякі інші органи та клітини як джерело енергії використовують переважно глюкозу. Так, у проміжки між прийомами їжі основна частина глюкози, що знаходиться у внутрішньому середовищі організму, використовується для метаболізму мозку.

Гомеостаз глюкози підтримується такими механізмами. Φ Печінка демпфує коливання концентрації глюкози.Так,

коли вміст глюкози в крові підвищується до високих концентрацій після прийому їжі та обсяг секреції інсуліну збільшується, більше 60% глюкози, що всмокталася з кишечника, депонується у печінці у формі глікогену. У наступні години, коли концентрація глюкози та секреція інсуліну знижуються, печінка виділяє глюкозу в кров.

Φ Інсулін та глюкагон реципрокно регулюють нормальний вміст глюкози у крові.Підвищений порівняно з нормою вміст глюкози за допомогою механізму зворотного зв'язку діє на β-клітини острівців Лангерханса та викликає підвищену секрецію інсуліну, що призводить

концентрацію глюкози до норми. Знижений порівняно з нормою вміст глюкози гальмує утворення інсуліну, але стимулює секрецію глюкагону, що наводить вміст глюкози до норми.

Φ Гіпоглікемія надає прямий вплив на гіпоталамус,що збуджує симпатичну нервову систему. В результаті адреналін секретується з надниркових залоз і збільшує виділення глюкози печінкою.

Φ Тривала гіпоглікемія стимулює виділення СТГ та кортизолу,які зменшують швидкість споживання глюкози більшістю клітин організму, завдяки чому концентрація глюкози у крові повертається до нормального рівня.

Після їди моносахариди, що всмокталися в кишечнику: тригліцериди і амінокислоти за системою ворітної вени надходять в печінку, де різні моносахариди перетворюються на глюкозу. Глюкоза в печінці зберігається у вигляді глікогену (синтез глікогену відбувається також у м'язах), у печінці окислюється лише мала частина глюкози. Глюкоза, не використана гепатоцитами, виявляється в системі загальної циркуляції та надходить у різні органи, де окислюється до води та CO 2 та забезпечує енергетичні потреби цих органів. Φ Інкретини.При надходженні хімусу в кишечник з ендокринних клітин його стінки у внутрішнє середовище організму виділяються так звані інкретини: шлунковий інгібуючий пептид, ентероглюкагон (гліцентин) і глюкагоноподібний пептид 1, - що потенціюють спричинену глюкозою секрецію інсу. Φ Всмоктування глюкозиз просвіту кишечника здійснюють вбудовані в апікальну плазматичну мембрану ентероцитів Na+-залежні котранспортери іонів натрію та глюкози, що вимагають (на відміну від переносників глюкози GLUT) витрат енергії. Навпаки, вихід глюкози з ентероцитів у внутрішнє середовище організму, що відбувається через плазмолемму їх базальної частини, здійснюється шляхом полегшеної дифузії. Φ Виділення глюкози через нирки

♦ Фільтруваннямолекул глюкози з просвіту кровоносних капілярів ниркових тілець у порожнину капсули Боумена-

Шумлянського здійснюється пропорційно до концентрації глюкози в плазмі крові.

♦ Реабсорбція.Зазвичай вся глюкоза реабсорбується у першій половині проксимальних звивистих канальців зі швидкістю 1,8 ммоль/хв (320 мг/хв). Реабсорбція глюкози відбувається (як і її всмоктування у кишечнику) за допомогою поєднаного перенесення іонів натрію та глюкози.

♦ Секреція.Глюкоза у здорових осіб не секретується у просвіт канальців нефрону.

♦ Глюкозурія.Глюкоза з'являється в сечі, коли її вміст у плазмі перевищує 10 мМ.

Між прийомами їжіглюкоза надходить у кров з печінки, де утворюється за рахунок глікогенолізу (розпад глікогену до глюкози) та глюконеогенезу (утворення глюкози з амінокислот, лактату, гліцеролу та пірувату). Через малу активність глюкозо-6-фосфатази глюкоза не надходить у кров з м'язів.

Φ В спокоївміст глюкози в плазмі становить 4,5-5,6 мМ, а загальний вміст глюкози (розрахунки для дорослого здорового чоловіка) в 15 л міжклітинної рідини - 60 ммоль (10,8 г), що приблизно відповідає щогодинному витраті цього цукру. Слід пам'ятати, що ні в ЦНС, ні в еритроцитах глюкоза не синтезується і не зберігається у вигляді глікогену і є вкрай важливим джерелом енергії.

Φ Між прийомами їжі переважають глікогеноліз, глюконеогенез та ліполіз. Навіть при нетривалому голодуванні (24-48 год) розвивається оборотний стан, близький до цукрового діабету, - голодний діабет.При цьому нейрони починають використовувати як джерело енергії кетонові тіла.

При фізичному навантаженніспоживання глюкози зростає у кілька разів. При цьому збільшуються глікогеноліз, ліполіз та глюконеогенез, що регулюються інсуліном, а також функціональними антагоністами інсуліну (глюкагон, катехоламіни, СТГ, кортизол).

Φ Глюкагон.Ефекти глюкагону див. Φ Катехоламіни.Фізичне навантаження через гіпоталамічні центри (гіпоталамічний глюкостат) активує

симпатоадреналову систему. В результаті зменшується викид інсуліну з β-клітин, збільшується секреція глюкагону з α-клітин, зростає надходження до крові глюкози з печінки, посилюється ліполіз. Катехоламіни також потенціюють зростання споживання кисню мітохондріями, викликаний T 3 і T 4 . Φ Завдяки гормону ростузбільшується вміст глюкози в плазмі крові, оскільки посилюється глікогеноліз у печінці, зменшується чутливість м'язів та жирових клітин до інсуліну (в результаті зменшується поглинання ними глюкози), а також стимулюється викид глюкагону з α-клітин.

Φ Глюкокортикоїдистимулюютьглікогеноліз та глюконеогенез, але пригнічують транспорт глюкози з крові до різних клітин.

Глюкостат.Регуляція глюкози, що міститься у внутрішньому середовищі організму, має на меті підтримувати гомеостаз цього цукру в межах нормальних значень (концепція глюкостату) і здійснюється на різних рівнях. Вище розглянуто механізми, що дозволяють підтримувати гомеостаз глюкози на рівні підшлункової залози та органів-мішеней інсуліну (периферичний глюкостат). Вважають, що центральну регуляцію вмісту глюкози (центральний глюкостат) здійснюють чутливі до інсуліну нервові клітини гіпоталамуса, що посилають далі сигнали активації симпатоадреналової системи, а також до нейронів гіпоталамуса, що синтезують кортиколіберин і соматоліберин. Оскільки вміст глюкози у внутрішньому середовищі організму відхиляється від нормальних значень, про що судять за вмістом глюкози у плазмі, розвивається гіперглікемія або гіпоглікемія.

Φ Гіпоглікемія- зниження вмісту глюкози у крові менше 3,33 ммоль/л. Гіпоглікемія може виникати у здорових осіб після кількох днів голодування. Клінічно гіпоглікемія проявляється за зниження рівня глюкози нижче 2,4-3,0 ммоль/л. Ключ до діагностики гіпоглікемії - тріада Уіпла: нервово-психічні прояви при голодуванні, глюкоза крові менше 2,78 ммоль/л, усунення нападу пероральним або внутрішньовенним введенням рас-

твору декстрози (40-60 мл 40% розчину глюкози). Крайній прояв гіпоглікемії – гіпоглікемічна кома. Φ Гіперглікемія.Масове надходження глюкози у внутрішнє середовище організму викликає зростання її вмісту в крові – гіперглікемію (вміст глюкози у плазмі крові перевищує 6,7 мМ). Гіперглікемія стимулюєсекрецію інсуліну з β-клітин та пригнічуєсекрецію глюкагону з α-клітин острівців Лангерханса Обидва гормони блокують утворення глюкози в печінці в процесі глікогенолізу та глюконеогенезу. Гіперглікемія у зв'язку з тим, що глюкоза є осмотично активною речовиною може стати причиною зневоднення клітин, розвитку осмотичного діурезу з втратою електролітів. Гіперглікемія може спричинити пошкодження багатьох тканин, особливо кровоносних судин. Гіперглікемія – характерний симптом цукрового діабету.

Вплив інсуліну на жировий обмін

Печінка.Інсулін у гепатоцитах:

Φ сприяєсинтезу жирних кислот із глюкози, активуючи ацетил-КоА-карбоксилазу та синтазу жирних кислот. Жирні кислоти, приєднуючи α-гліцерофосфат, перетворюються на тригліцериди;

Φ пригнічуєокислення жирних кислот внаслідок збільшеного перетворення ацетил-КоА на малоніл-КоА. Малоніл-КоА інгібує активність карнітин-ацилтрансферази (транспортує жирні кислоти з цитоплазми в мітохондрії для їх β-окислення та перетворення на кетокислоти. Іншими словами, інсулін має антикетогенний ефект.

Жирова тканина.У ліпоцитах інсулін сприяє перетворенню вільних жирних кислот на тригліцериди та їх відкладенню у вигляді жиру. Цей ефект інсуліну здійснюється кількома шляхами. Інсулін:

Φ збільшує окислення пірувату,активуючи піруватдегідрогеназу та ацетил-КоА-карбоксилазу, що сприяє синтезу вільних жирних кислот;

Φ збільшуєтранспорт глюкози на ліпоцити, подальше перетворення якої сприяє появі α-гліцерофосфату;

Φ сприяє синтезу тригліцеридівз α-гліцерофосфату та вільних жирних кислот;

Φ попереджає розщеплення тригліцеридівна гліцерол та вільні жирні кислоти, інгібуючи активність гормончутливої ​​тригліцеридліпази;

Φ активує синтез ліпопротеїнліпази,транспортується до клітин ендотелію, де цей фермент розщеплює тригліцериди хіломікронів та ліпопротеїнів дуже низької щільності.

Вплив інсуліну на білковий обмін та зростання організму

Інсулін у печінці, скелетних м'язах, а також в інших органах-мішенях та клітинах-мішенях стимулює синтез білка та пригнічує його катаболізм. Іншими словами, інсулін- сильний анаболічний гормон.Анаболічний вплив інсуліну реалізується кількома шляхами. Інсулін:

стимулюєпоглинання амінокислот клітинами;

посилюєтранскрипцію генів та трансляцію мРНК;

пригнічуєрозпад білків (особливо м'язових) і гальмує їхнє вивільнення в кров;

зменшуєшвидкість глюконеогенезу із амінокислот. Анаболічні ефекти інсуліну та гормону росту синергич-

ні. Це не в останню чергу визначається тим, що ефекти гормону росту здійснюються за допомогою інсуліноподібного фактора росту - соматомедина C.

Глюкагон та глюкагоноподібні пептиди

Ген глюкагону містить послідовності, що кодують структуру кількох фізіологічно споріднених гормонів з ефектами глюкагону. В результаті транскрипції утворюється мРНК препроглюкагону, але ця мРНК по-різному розщеплюється (диференціальний сплайсинг) в α-клітинах острівців Лангерханса та ендокринних L-клітинах слизової оболонки верхніх відділів тонкого кишечника, викликаючи утворення різних мРНК проглюкагону.

Φ Гліцентинскладається з 69 амінокислотних залишків, стимулює секрецію інсуліну та шлункового соку, а також бере участь у регуляції моторики ШКТ. Гліцентин виявлений також у нервових клітинах гіпоталамуса та стовбура мозку.

Φ Глюкагоноподібний пептид-1(амінокислотні послідовності 7-37) - найпотужніший стимулятор викликаної глюкозою секреції інсуліну (саме тому, зокрема, тест на толерантність до глюкози проводять перорально, а не внутрішньовенно). Це пептид пригнічує шлункову секрецію та розцінюється як фізіологічний медіатор почуття насичення. Пептид синтезується також у нейронах паравентрикулярного ядра гіпоталамуса та нейронах центрального ядра. мигдалеподібного тіла. Обидві групи нервових клітин беруть безпосередню участь у регуляції харчової поведінки.

Φ Глюкагоноподібний пептид-2стимулює проліферацію клітин кишкових крипт та всмоктування у тонкому кишечнику.

Секреція глюкагону

Внутрішньоклітинні події, що забезпечують секрецію глюкагону з α-клітин, відбуваються за тими ж механізмами, що й секреція інсуліну з β-клітин (див. вище розділ «Регулятори секреції інсуліну»), але ті ж позаклітинні сигнали:, що запускають секрецію глюкагону, але не завжди!) призводять до протилежних результатів.

Стимулюютьсекрецію глюкагону амінокислоти (особливо аргінін та аланін), гіпоглікемія, інсулін, гастрин, холецистокінін, кортизол, фізичне навантаження, голодування,β -Адренергічні стимулятори, прийом їжі (особливо багатою білком).

Пригнічуютьсекрецію глюкагону глюкоза, інсулін, соматостатин, секретин, вільні жирні кислоти, кетонові тіла,α -Адренергічні стимулятори.

Час напівжиття глюкагону в крові – близько 5 хв.

Фізіологічні ефекти глюкагону

Основна мета глюкагону - печінка (гепатоцити), меншою мірою - адипоцити і поперечнополосата м'язова тканина (зокрема кардіоміоцити). Рецептор глюкагону розташований у плазмолемі клітин-мішеней, він зв'язує тільки глюкагон і за допомогою G-білка активуєаденілатциклазу. Мутації гена глюкагонового рецептора стають причиною інсуліннезалежного цукрового діабету. Глюкагон розцінюють як антагоніст інсуліну, цей гормон стимулює глікогеноліз та ліполіз, що

веде до швидкої мобілізації джерел енергії (глюкоза та жирні кислоти). У той самий час глюкагон має кетогенним ефектом, тобто. стимулює утворення кетонових тіл

Глюкагон збільшує вміст глюкози(Сприяє гіперглікемії) у плазмі крові.Цей ефект реалізується кількома шляхами.

Φ Стимуляція глікогенолізу.Глюкагон, активуючи глікогенфосфорилазу та інгібуючи глікогенсинтазу в гепатоцитах, викликає швидкий та виражений розпад глікогену та вивільнення глюкози у кров.

Φ Пригнічення гліколізу.Глюкагон інгібує ключові ферменти гліколізу (фосфофруктокіназу, піруваткіназу) у печінці, що призводить до збільшення вмісту глюкозо-6-фосфату в гепатоцитах, його дефосфорилування та звільнення глюкози в кров.

Φ Стимуляція глюконеогенезу.Глюкагон посилює транспорт амінокислот з крові до гепатоцитів і одночасно активує основні ферменти глюконеогенезу (піруваткарбоксилаза, фруктозо-1,6-дифосфатазу), що сприяє збільшенню вмісту глюкози в цитоплазмі клітин та її надходженню до крові.

Глюкагон сприяє утворенню кетонових тіл,стимулюючи окислення жирних кислот: оскільки пригнічується активність ацетил-КоА-карбоксилази, зменшується вміст інгібітору карнітин-ацилтрансферази - малоніл-КоА, що викликає посилене надходження жирних кислот з цитоплазми в мітохондрії, де відбувається їх β -окислення та перетворення на кетокислоти. Інакше кажучи, на відміну інсуліну, глюкагон надає кетогенний ефект.

Узагальнення розділу

Розподіл альфа-, бета-, дельта- і F-клітин усередині кожного з острівців Лангерханса має певний патерн, що свідчить про те, що можливе паракринне регулювання секреції.

Рівень глюкози у плазмі є первинним фізіологічним регулятором секреції інсуліну та глюкагону. Амінокислоти, жирні кислоти та деякі шлунково-кишкові гормони також беруть участь у цьому процесі.

Інсулін має анаболічний вплив на вуглеводний, жировий та білковий метаболізм у тканинах, які є мішенню його дії.

Вплив глюкагону на вуглеводний, жировий та білковий метаболізмпервинно проявляється у печінці та носить катаболічний характер.

ЯЙЦЯ

У яєчках синтезуються стероїдні андрогени та α-інгібін. Їхнє фізіологічне значення розглянуто в розділі 19, тут наведено короткі характеристики гормонів.

Стероїдні андрогенивиробляються інтерстиціальними клітинами Ляйдіга (тестостерон і дигідротестостерон) і клітинами сітчастої зони кори надниркових залоз (дегідроепіандростерон і андростендіон, що мають слабку андрогенну активність).

Φ Тестостерон- Основний циркулюючий андроген. В ембріогенезі андрогени контролюють розвиток плода за чоловічим типом. У період статевого дозрівання вони стимулюють становлення ознак чоловічої статі. З настанням статевої зрілості тестостерон необхідний підтримки сперматогенезу, вторинних статевих ознак, секреторної активності передміхурової залози і насіннєвих бульбашок.

Φ Дигідротестостерон. 5α-Редуктаза каталізує перетворення тестостерону на дигідротестостерон у клітинах Ляйдіга, простаті, насіннєвих бульбашках.

α -Інгібін.Цей глікопротеїдний гормон синтезується у клітинах Сертолі звивистих насіннєвих канальців та блокує синтез гіпофізарного ФСГ.

Яєчники

У яєчниках синтезуються стероїдні жіночі статеві гормони, глікопротеїнові гормони інгібіни та пептидної природи релаксини. Їхнє фізіологічне значення розглянуто в розділі 19, тут наведені короткі характеристики гормонів.

Жіночі статеві гормониестрогени (естрадіол, естрон, естріол) та прогестини (прогестерон) – стероїди.

Φ Естрогениу період статевого дозрівання стимулюють становлення ознак жіночої статі. У жінок дітородного віку естрогени активують проліферацію фолікулярних клітин, а ендометрії контролюють проліферативну фазу менструального циклу.

♦ Естрадіол(17β-естрадіол, Е 2) - 17β-естра-1,3,5(10)-трієн-3,17-діол - утворюється з тестостерону шляхом його ароматизації, має виражену естрогенну активність. Утворення ароматичних С18-естрогенів із С19-андрогенів каталізує ароматаза,звана також естрогенсинтазою. Синтез цього ферменту у яєчнику індукується ФСГ.

♦ Естрон(Е 1) - 3-гідроксіестра-1,3,5(10)-трієн-17-он - метаболіт 17β-естрадіолу, утворюється шляхом ароматизації андростендіону, має невелику естрогенну активність, виділяється із сечею вагітних.

♦ Естріол- 16α,17β-естри-1,3,5(10)-трієн-3,16,17-тріол - утворюється з естрону. Цей слабкий естроген екскретується із сечею вагітних, у значній кількості присутній у плаценті.

♦ Рецептор естрогеніввідноситься до ядерних рецепторів, поліпептид з 595 амінокислотних залишків, має виражену гомологію з протоонкогеном v-erbA.

Φ Прогестеронвідноситься до прогестинів, його синтезують клітини жовтого тіла яєчника у лютеїновій стадії оваріально-менструального циклу, а також клітини хоріону при настанні вагітності. Прогестерон в ендометрії контролює секреторну фазу менструального циклу та суттєво збільшує поріг збудливості ГМК міометрію. Стимулюютьсинтез прогестерону ЛГ та ХГТ. Рецептор прогестин відноситься до ядерних факторів транскрипції; внаслідок генних дефектів рецептора немає змін ендометрію, характерних для секреторної фази менструального циклу. Релаксини- пептидні гормони із сімейства інсулінів, синтезуються клітинами жовтого тіла та цитотрофобластом, при вагітності мають розслаблюючий ефект на ГМК міометрія, а перед пологами сприяють розм'якшенню лонного зчленування та шийки матки.

Інгібіни, що синтезуються в яєчнику, пригнічують синтез та секрецію гіпоталамічного гонадоліберину та гіпофізарного.

ФСГ.

ПЛАЦЕНТУ

Плацента синтезує безліч гормонів та інших біологічно активних речовин, що мають важливе значення для нормального перебігу вагітності та розвитку плода.

Пептидні гормони (у тому числі нейропептиди та рилізинггормони): хоріонічний гонадотропін (ХТГ), плацентарний варіант гормону росту, соматомаммотропіни хоріонічні 1 та 2 (плацентарні лактогени), тиреотропін (ТТГ), тиреоліберин (ТТГ-РГ), корти , соматоліберин, соматостатин, речовина P, нейротензин, нейропептид Y, пептид, що відноситься до АКТГ, глікоделін A (білок, що зв'язує інсуліноподібні фактори росту), інгібіни.

Стероїдні гормони: прогестерон, естрон, естрадіол, естріол.

НИРКИ

Різні клітини нирок синтезують значну кількість речовин, які мають гормональні ефекти.

Ренінне є гормоном, цей фермент (протеаза, субстратом якої служить ангіотензиноген) - початкова ланка в системі «ренін-ангіотензиноген-ангіотензини» (ренінангіотензинова система), найважливішому регуляторі системного АТ. Ренін синтезується у видозмінених (епітеліоїдних) ГМК стінки артеріол, що приносять ниркових тілець, що входять до складу навколоклубочкового комплексу, і секретується в кров. Регулятори синтезу та секреції реніну: 1) опосередкована β-адренорецепторами симпатична іннервація (стимуляція секреції реніну); 2) ангіотензини (за принципом негативного зворотного зв'язку); 3) рецептори щільної плями у складі навколоклубочкового комплексу (реєстрація вмісту NaCl у дистальних канальцях нефрону); 4) барорецептори в стінці приносить артеріоли ниркових тілець.

Кальцитріол(1α, 25-дигідроксихолекальциферол) - активна форма вітаміну D 3 - синтезується в мітохондріях проксимальних звивистих канальців, сприяє всмоктуванню

кальцію та фосфатів у кишечнику, стимулює остеобласти (прискорює мінералізацію кісток). Утворення кальцитріолу стимулюється ПТГ та гіпофосфатемією (знижений вміст фосфатів у крові), пригнічується гіперфосфатемією (підвищений вміст фосфатів у крові).

Ерітропоетин- Білок, що містить сіалову кислоту, - синтезується інтерстиціальними клітинами, стимулює еритропоез на стадії формування проеритробластів. Основний стимул до вироблення еритропоетину - гіпоксія (зниження рО 2 у тканинах, у тому числі залежить від кількості циркулюючих еритроцитів).

Вазодилататори- Речовини, що розслабляють ГМК стінки кровоносних судин, що розширюють їх просвіт і тим самим знижують АТ. Зокрема, брадикінін та деякі простагландини (Пг) синтезується в інтерстиціальних клітинах мозкової речовини нирки.

Φ Брадікінін- нонапептид, утворений з декапептиду калідину (лізил-брадикінін, кініноген, брадикініноген), який у свою чергу відщеплюється від α 2 -глобуліну під дією пептидаз - калікреїнів (кініногеніни).

Φ Простагландин E 2розслаблює ГМК кровоносних судин нирки, зменшуючи тим самим судинозвужувальні ефекти симпатичної стимуляції та ангіотензину II.

СЕРЦЕ

Натрійуретичні фактори (передсердний фактор – атріопептин) синтезують кардіоміоцити правого передсердя та деякі нейрони ЦНС. Мішені натрійуретичних пептидів – клітини ниркових тілець, збірних трубочок нирки, клубочкової зони кори надниркових залоз, ГМК судин. Функції натрійуретичних факторів – контроль об'єму позаклітинної рідини та гомеостазу електролітів (пригнічення синтезу та секреції альдостерону, реніну, вазопресину). Ці пептиди мають сильний судинорозширювальний ефект і знижують АТ.

ШЛУНОК І КИШЕЧНИК

У стінці трубчастих органів ШКТ міститься безліч різноманітних ендокринних клітин (ентероендокринні

клітини), що секретують гормони. Разом з клітинами, що виробляють різні нейропептиди, власною нервовою системою ШКТ (ентеральна нервова система) ентероендокринна система регулює безліч функцій травної системи (розглянуті в гл. 21). Тут же для прикладу назвемо пептидні гормони гастрин, секретин та холецистокінін.

Гастрінстимулює секрецію HCl парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка.

Секретинстимулює виділення бікарбонату та води із секреторних клітин залоз дванадцятипалої кишки та підшлункової залози.

Холецистокінінстимулює скорочення жовчного міхура та виділення ферментів із підшлункової залози.

РІЗНІ ОРГАНИ

Клітини різних органіввиробляють безліч хімічних речовин регуляторного характеру, що формально не належать до гормонів та ендокринної системи (наприклад, Пг, інтерферони, інтерлейкіни, фактори росту, гемопоетини, хемокіни та ін.).

Ейкозаноїдивпливають на скоротливість ГМК судин та бронхів, змінюють поріг больової чутливості та беруть участь у регуляції багатьох функцій організму (підтримання гемостазу, регуляція тонусу ГМК, секреція шлункового соку, підтримання імунного статусу тощо). Наприклад, у легких ПгD 2 і лейкотрієн С 4 - потужні скорочувальні агоністи ГМК повітроносних шляхів, їх ефекти відповідно в 30 і в 1000 разів сильніші за ефекти гістаміну. У той самий час ПгЕ 2 - вазодилататор, а лейкотрієни D 4 і Е 4 - вазоконстрикторы, вони також збільшують проникність стінки кровоносних судин.

Φ Пг при фізіологічних значеннях pH погано проникають через біологічні мембрани. Їхній трансмембранний транспорт здійснюють спеціальні білки-транспортери, вбудовані в клітинні мембрани.

Φ Рецептори Пг вбудовані в плазматичну мембрану клітин-мішеней і пов'язані з G-білками.

Гістамін- потужний стимулятор секреції соляної кислоти у шлунку, найважливіший медіатор негайних алергічних

реакцій та запалення, викликає скорочення ГМК повітроносних шляхів та бронхоконстрикцію, але в той же час є судинорозширювальним агентом для дрібних судин.

Інтерферони- глікопротеїни, які мають антивірусну активність; виділяють принаймні чотири типи інтерферонів (?,?,?,?).

Інтерлейкіни(не менше 31) - цитокіни, що діють як фактори зростання та диференціювання лімфоцитів та інших клітин.

Чинники зростаннястимулюють ріст і диференціювання, а іноді і трансформацію (злоякісність) різних клітин. Відомо кілька десятків факторів зростання: епідермальний, фібробластів, гепатоцитів, нервів та ін.

Хемокіни(кілька десятків) – невеликі секреторні білки, що в першу чергу регулюють переміщення лейкоцитів. Приклади найменувань хемокінів: фракталкін, лімфотактин, фактор хемотаксису моноцитів, ІЛ-18, еутактин та багато інших.

Колонієстимулюючі фактори- білкові фактори, необхідні для виживання, проліферації та диференціювання гемопоетичних клітин. Вони носять ім'я клітин, на які мають стимулюючий вплив: колонієстимулюючий фактор гранулоцитів (G-CSF), колонієстимулюючий фактор гранулоцитів і макрофагів (GM-CSF), колонієстимулюючий фактор макрофагів (M-CSF) і колонієстимулюючий фактор багатьох клітинних типів. . Ці фактори виробляють макрофаги, T-лімфоцити, ендотелії, фібробласти.

Лептин - гормон, що утворюється в адипоцитах, впливає на гіпоталамус, знижуючи споживання їжі та збільшуючи витрату енергії.

Адипонектин - гормон, що утворюється так само, як і лептин, в адипоцитах, але діє як антагоніст лептину.