– пухлинні захворювання лімфатичної системи, представлені злоякісними B- та T-клітинними лімфомами. Первинне вогнище може виникати в лімфатичних вузлах або інших органах і надалі метастазувати лімфогенним або гематогенним шляхом. Клініка лімфом характеризується лімфаденопатією, симптомами ураження того чи іншого органу, гарячково-інтоксикаційним синдромом. Діагностика ґрунтується на клініко-рентгенологічних даних, результатах дослідження гемограми, біоптату лімфовузлів та кісткового мозку. Протипухлинне лікування включає курси поліхіміотерапії та променевої терапії.
МКБ-10
C82 C85
Загальні відомості
Неходжкінські лімфоми (НХЛ, лімфосаркоми) – різні за морфологією, клінічними ознаками та перебігом злоякісні лімфопроліферативні пухлини, відмінні за своїми характеристиками від лімфоми Ходжкіна (лімфогранулематозу). Залежно від місця виникнення первинного вогнища гемобластози поділяються на лейкози (пухлинні ураження кісткового мозку) та лімфоми (пухлини лімфоїдної тканини з первинною позакістномозковою локалізацією). На підставі відмітних морфологічних ознак лімфоми, у свою чергу, поділяються на ходжкінські та неходжкінські; до останніх в гематології відносять В- і Т-клітинні лімфоми. Неходжкінські лімфоми зустрічаються у всіх вікових групах, проте більше половини випадків лімфосарком діагностується у осіб віком від 60 років. Середній показник захворюваності серед чоловіків становить 2-7 випадків, серед жінок – 1-5 випадків на 100 000 населення. Протягом останніх років простежується тенденція до прогресуючого збільшення захворюваності.
Причини
Етіологія лімфосарком достовірно невідома. Більш того, причини лімфом різних гістологічних типів та локалізацій суттєво варіюються. В даний час правильніше говорити про фактори ризику, що підвищують ймовірність розвитку лімфоми, які зараз добре вивчені. Вплив одних етіофакторів виражений значно, внесок інших в етіологію лімфом дуже несуттєвий. До таких несприятливих передумов ставляться:
- Інфекції. Найбільший цитопатогенний ефект на лімфоїдні клітини має вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), гепатиту С, Т-лімфотропний вірус 1 типу. Доведено зв'язок інфікування вірусом Епштейна-Барр з розвитком лімфоми Беркітта. Відомо, що інфекція Helicobacter pylori, асоційована з виразковою хворобою шлунка може викликати розвиток лімфоми тієї ж локалізації.
- Дефекти імунітету. Ризик виникнення лімфом підвищується при вроджених та набутих імунодефіцитах (СНІД, синдром Віскотта-Олдріча, Луї-Бар, Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром та ін.). У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію щодо трансплантації кісткового мозку або органів, ймовірність розвитку НХЛ збільшується у 30-50 разів.
- Хвороби, що супруводжують.Підвищений ризик захворюваності на НХЛ відзначається серед пацієнтів з ревматоїдним артритом, червоним вовчаком, що може бути пояснено як імунними порушеннями, так і використанням імуносупресивних препаратів для лікування цих станів. Лімфома щитовидної залози зазвичай розвивається на тлі аутоімунного тиреоїдиту.
- Токсична дія. Простежується причинно-наслідковий зв'язок між лімфосаркомами та попереднім контактом із хімічними канцерогенами (бензолом, інсектицидами, гербіцидами), УФ-випромінюванням, проведенням променевої терапії з приводу онкологічного захворювання. Пряму цитопатичну дію мають цитостатичні препарати, що застосовуються для хіміотерапії.
Патогенез
Патологічний лімфогенез ініціюється тією чи іншою онкогенною подією, що викликає порушення нормального клітинного циклу. У цьому можуть бути задіяні два механізми – активація онкогенів або пригнічення пухлинних супресорів (антіонкогенів). Пухлинний клон при НХЛ у 90% випадків формується з В-лімфоцитів, вкрай рідко – з Т-лімфоцитів, NK-клітин або недиференційованих клітин. Для різних типів лімфом характерні певні хромосомні транслокації, що призводять до придушення апоптозу, втрати контролю над проліферацією та диференціюванням лімфоцитів на будь-якому етапі. Це супроводжується появою клону бластних клітин у лімфатичних органах. Лімфовузли (периферичні, медіастинальні, мезентеріальні та ін) збільшуються в розмірах і можуть порушувати функцію прилеглих органів. При інфільтрації кісткового мозку розвивається цитопенія. Розростання та метастазування пухлинної маси супроводжується кахексією.
Класифікація
Лімфосаркоми, що первинно розвиваються в лімфовузлах називаються нодальними, в інших органах (піднебінної та глоткових мигдаликах, слинних залозах, шлунку, селезінці, кишечнику, головному мозку, легенях, шкірі, щитовидній залозі та ін) - екстранодальними. За структурою пухлинної тканини НХЛ поділяються на фолікулярні (нодулярні) та дифузні. За темпами прогресування лімфоми класифікуються на індолентні (з повільною, відносно сприятливою течією), агресивні та високо агресивні (з бурхливим розвитком та генералізацією). За відсутності лікування хворі з індолентними лімфомами живуть у середньому 7-10 років, з агресивними – від кількох місяців до 1,5-2 років.
Сучасна класифікація налічує понад 30 різних видів лімфосарку. Більшість пухлин (85%) походить з В-лімфоцитів (В-клітинні лімфоми), інші з Т-лімфоцитів (Т-клітинні лімфоми). Усередині цих груп існують різні підтипи неходжкінських лімфів. Група В-клітинних пухлин включає:
- дифузну В-великліткову лімфому- Найпоширеніший гістологічний тип лімфосарком (31%). Характеризується агресивним зростанням, незважаючи на це майже в половині випадків піддається повному лікуванню.
- фолікулярну лімфому– її частота становить 22% від НХЛ. Течія індолентна, проте можлива трансформація в агресивну дифузну лімфому. Прогноз 5-річного виживання – 60-70%.
- дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому та хронічний лімфоцитарний лейкоз– близькі типи НХЛ, частку яких припадає 7% їх числа. Течія повільна, але погано піддається терапії. Прогноз варіабельний: в одних випадках лімфосаркома розвивається протягом 10 років, в інших – на певному етапі перетворюється на лімфому, що швидко росте.
- лімфому з мантійних клітин– у структурі НХЛ становить 6%. П'ятирічний рубіж виживання долає лише 20% хворих.
- В-клітинні лімфоми із клітин маргінальної зони- діляться на екстранодальні (можуть розвиватися у шлунку, щитовидній, слинних, молочних залозах), нодальні (розвиваються в лімфовузлах), селезінкову (з локалізацією в селезінці). Відрізняються повільним локальним зростанням; на ранніх стадіях добре піддаються лікуванню.
- В-клітинну медіастинальну лімфому- трапляється рідко (у 2% випадків), проте на відміну від інших типів вражає переважно молодих жінок 30-40 років. У зв'язку із швидким зростанням викликає компресію органів середостіння; виліковується у 50% випадків.
- макроглобулінемію Вальденстрема(лімфоплазмоцитарну лімфому) – діагностується у 1% хворих на НХЛ. Характеризується гіперпродукцією IgM пухлинними клітинами, що призводить до підвищення в'язкості крові, судинних тромбозів, розривів капілярів. Може мати як відносно доброякісне (з виживанням до 20 років), так і швидкоплинний розвиток (із загибеллю пацієнта протягом 1-2 років).
- волосатоклітинний лейкоз- дуже рідкісний тип лімфоми, що зустрічається в осіб похилого віку. Течія пухлини повільна, не завжди потребує лікування.
- лімфому Беркітта- На її частку припадає близько 2% НХЛ. У 90% випадків пухлина вражає молодих чоловіків віком до 30 років. Зростання лімфоми Беркітта агресивне; Інтенсивна хіміотерапія дозволяє досягти лікування половини хворих.
- лімфому центральної нервової системи- первинне ураження ЦНС може торкатися головного або спинного мозку. Найчастіше асоціюється з ВІЛ-інфекцією. П'ятирічне виживання становить 30%.
Неходжкінські лімфоми Т-клітинного походження представлені:
- Т-лімфобластною лімфомою або лейкозом із клітин-попередників– зустрічається із частотою 2%. Розрізняються між собою кількістю бластних клітин у кістковому мозку: при<25% опухолевых клеток патология расценивается как лимфома, при >25% – як лейкоз. Діагностується переважно у молодих людей, середній вік хворих – 25 років. Найгірший прогноз має Т-лімфобластний лейкоз, показник лікування при якому не перевищує 20%.
- периферичними Т-клітинними лімфомами, що включають шкірну лімфому (синдром Сезарі, грибоподібний мікоз), ангіоімунобластну лімфому, екстранодальну лімфому з природних кілерів, лімфому з ентеропатією, паннікулітоподібну лімфому підшкірної клітковини, великоклітинну. Течія більшої частини Т-клітинних лімфом швидка, а результат несприятливий.
Симптоми
Варіанти клінічних проявів НХЛ сильно варіюються в залежності від локалізації первинного вогнища, поширеності пухлинного процесу, гістологічного типу пухлини та ін. У більшості випадків першою ознакою НХЛ є збільшення периферичних лімфовузлів. Спочатку вони залишаються еластичними і рухливими, пізніше зливаються у великі конгломерати. Одночасно можуть уражатися лімфовузли однієї чи багатьох областей. При утворенні свищових ходів необхідно виключити актиномікоз та туберкульоз.
Такі неспецифічні симптоми лімфосарком, як пропасниця без очевидних причин, нічна пітливість, втрата ваги, астенія в більшості випадків вказують на генералізований характер захворювання. Серед екстранодальних уражень домінують неходжкінські лімфоми кільця Пирогова-Вальдейера, ШКТ, головного мозку, рідше уражаються молочна залоза, кістки, паренхіма легень та ін. Лімфома носоглотки при ендоскопічному дослідженні має вигляд пухлини блідо-рожевого кольору з бугристими контурами. Часто проростає верхньощелепну та ґратчасту пазуху, орбіту, викликаючи утруднення носового дихання, ринофонію, зниження слуху, екзофтальм.
Первинна лімфосаркома яєчка може мати гладку або горбкувату поверхню, еластичну або кам'янисту щільність. У деяких випадках розвивається набряк мошонки, виразка шкіри над пухлиною, збільшення пахвинно-клубових лімфовузлів. Лімфоми яєчка схильні до ранньої дисемінації з ураженням другого яєчка, ЦНС та ін. Лімфома молочної залози при пальпації визначається як чіткий вузол пухлинний або дифузне ущільнення грудей; втягування соска нехарактерне. При ураженні шлунка клінічна картина нагадує рак шлунка, супроводжуючись болями, нудотою, втратою апетиту, зниженням ваги. Абдомінальні лімфосаркоми можуть проявляти себе частковою або повною кишковою непрохідністю, перитонітом, синдромом мальабсорбції, болями в животі, асцитом. Лімфома шкіри проявляється свербінням, вузликами та ущільненням червонувато-багряного кольору. Первинне ураження ЦНС найбільш характерне для хворих на СНІД – перебіг лімфоми даної локалізації супроводжуються осередковою або менінгеальною симптоматикою.
Ускладнення
Наявність значної пухлинної маси може викликати здавлення органів із розвитком життєзагрозливих станів. При ураженні медіастинальних лімфовузлів розвивається компресія стравоходу та трахеї, синдром здавлення ВПВ. Збільшені внутрішньочеревні та заочеревинні лімфатичні вузли можуть викликати явища кишкової непрохідності, лімфостазу у нижній половині тулуба, механічної жовтяниці, компресії сечоводу. Проростання стінок шлунка чи кишечника небезпечне виникненням кровотечі (у разі арозії судин) або перитоніту (при виході вмісту в черевну порожнину). Імуносупресія обумовлює схильність пацієнтів до інфекційних захворювань, що становлять загрозу для життя. Для лімфом високого ступеня злоякісності характерно раннє лімфогенне та гематогенне метастазування в головний та спинний мозок, печінку, кістки.
Діагностика
Питання діагностики неходжкінських лімфів перебувають у компетенції онкогематологів. Клінічними критеріями лімфосаркоми є збільшення однієї або декількох груп лімфовузлів, явища інтоксикації, екстранодальні ураження. Для підтвердження передбачуваного діагнозу необхідно проведення морфологічної верифікації пухлини та інструментальної діагностики:
- Дослідження клітинного субстрату пухлини. Виконуються діагностичні операції: пункційна або ексцизійна біопсія лімфовузлів, лапароскопія, торакоскопія, аспіраційна пункція кісткового мозку з наступними імуногістохімічними, цитологічними, цитогенетичними та іншими дослідженнями діагностичного матеріалу. Крім діагностики, встановлення структури НХЛ важливе для вибору тактики лікування та визначення прогнозу.
- Методи візуалізації. Збільшення медіастинальних та внутрішньочеревних лімфовузлів виявляється за допомогою УЗД середостіння, рентгенографії та КТ грудної клітки, черевної порожнини. В алгоритм обстеження за показаннями входять УЗД лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, молочних залоз, щитовидної залози, органів мошонки, гастроскопія. З метою стадування пухлини проводиться МРТ внутрішніх органів; у виявленні метастазів інформативні лімфосцинтиграфія, сцинтиграфія кісток.
- Лабораторна діагностика. Направлена на оцінку факторів ризику та функції внутрішніх органів при лімфомах різних локалізацій. У групі ризику проводиться визначення ВІЛ-антигену, анти-HCV. Зміна периферичної крові (лімфоцитоз) притаманно лейкемізації. У всіх випадках досліджується біохімічний комплекс, що включає печінкові ферменти, ЛДГ, сечову кислоту, креатинін та ін. Показники. Своєрідним онкомаркером НХЛ може бути b2-мікроглобулін.
- Хіміотерапії. Найчастіше лікування лімфом починають з курсу поліхіміотерапії. Цей метод може бути самостійним або поєднуватися з променевою терапією. Комбінована хіміопроменева терапія дозволяє досягти більш тривалих ремісій. Лікування продовжується до досягнення повної ремісії, після чого необхідне проведення ще 2-3 консолідуючих курсів. Можливе включення до циклів лікування гормонотерапії.
- Хірургічних втручань. Зазвичай застосовується при ізольованому ураженні будь-якого органу, частіше - ШКТ. По можливості операції мають радикальний характер – виконуються розширені та комбіновані резекції. У занедбаних випадках при загрозі перфорації порожнистих органів, кровотечі, непрохідності кишечника можуть виконуватися циторедуктивні втручання. Хірургічне лікування обов'язково доповнюється хіміотерапією.
- Променева терапія. Як монотерапія лімфом застосовується тільки при локалізованих формах і низькому ступені злоякісності пухлини. Крім цього, опромінення може бути використане і як паліативний метод при неможливості проведення інших варіантів лікування.
- Додаткові схеми лікування.З альтернативних методів добре себе зарекомендувала імунохіміотерапія із застосуванням інтерферону, моноклональних антитіл. З метою консолідації ремісії застосовується трансплантація аутологічного або алогенного кісткового мозку та введення периферичних стовбурових клітин.
Прогноз та профілактика
Прогноз при неходжкінських лімфомах різний, залежить головним чином від гістологічного типу пухлини та стадії виявлення. При місцевопоширених формах довгострокове виживання у середньому становить 50-60%, при генералізованих - лише 10-15%. Несприятливими прогностичними факторами є вік старше 60 років, III-IV стадії онкопроцесу, залучення кісткового мозку, наявність декількох екстранодальних вогнищ. Разом з тим, сучасні протоколи ПХТ у багатьох випадках дозволяють досягти довгострокової ремісії. Профілактика лімфом корелює із відомими причинами: рекомендується уникати інфікування цитопатогенними вірусами, токсичних впливів, надмірної інсоляції. За наявності факторів ризику необхідно проводити регулярне обстеження.
ЛІМФОМА ХОДЖКІНА (ЛІМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)
Лімфома Ходжкіна (Ходжкінська злоякісна лімфома), первинне пухлинне захворювання лімфатичної системи.
Вперше лімфому Ходжкіна описав у 1832 р. англійський лікар Т. Ходжкін, який повідомив про сім випадків захворювання, що протікає зі збільшенням лімфатичних вузлів та селезінки, лихоманкою, кахексією, незмінно закінчується смертю хворого.
У 1875 р. І.А. Кутарьовим було проведено перші гістологічні дослідження віддаленого за життя хворого лімфатичного вузла. У 1890 р. російський дослідник С.Я. Березовський описав гістологічну картину лімфоми Ходжкіна. Він встановив наявність патогномонічних для лімфоми Ходжкіна гігантських клітин. У 1897-1898 р.р. віденські патологоанатоми I. Paltauf, С. Sternberg, D. Reed описали поліморфно-клітинну гранульому з наявністю гігантських багатоядерних клітин, названих згодом клітинами Березовського-Рід-Штернберга.
Епідеміологія
Важливість вивчення лімфоми Ходжкіна, як і всіх злоякісних лімфом, диктується тим, що хворі – переважно люди молодого віку (більшість – від 12 до 40 років). У структурі онкологічної захворюваності лімфома Ходжкіна посідає 9-10 місце. Показник захворюваності на злоякісні новоутворення лімфатичної та кровотворної тканин у РФ 2007 р. становив 16,0 на 100 тис. населення, зокрема лімфомою Ходжкіна - 2,2. Міські жителі хворіють приблизно в 1,5 рази частіше за сільське населення. Лімфомою Ходжкіна хворіють у будь-якому віці, але 1-й пік захворюваності припадає на 20-30 років; 2-й пік відзначається після
60 років. Чоловіки хворіють дещо частіше за жінок. Рівень захворюваності чоловічого населення вищий у 1,5-2 рази у дитячому віці та у віковій групі старше 40 років.
ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ
Основний аргумент, що висувається на користь інфекційної природи лімфоми Ходжкіна, базується на епідеміологічному аналізі частоти захворюваності у різних регіонах. До групи підвищеного ризику включають однояйцевих близнюків у разі захворювання одного з них, найближчих родичів хворих та осіб, які перенесли інфекційний мононуклеоз. Інфекція у ранньому дитинстві може призвести до імунізації без прояву ознак захворювання, у пізніші терміни – до розвитку лімфоми Ходжкіна. Про значення генетичних чинників в етіології захворювання можна судити виходячи з частоти виявлення певних HLA-антигенів, насамперед в ідентичних близнюків.
Інша теорія базується на вірусному ураженні Т-лімфоцитів. Підвищення спонтанної трансформації та поява гіпербазофільних клітин у периферичній крові можуть бути ознакою імунного захисту сенсибілізованих лімфоцитів від генетично чужорідних, уражених вірусом клітин. Аналогічним чином можна пояснити цитотоксичну дію лімфоцитів, отриманих від пацієнтів із хворобою Ходжкіна, на культивовані клітини Березовського-Рід-Штернберга та подібну топографію цих клітин та лімфоцитів в організмі. Циркулюючі імунні комплекси за допомогою антитіл адсорбуються переважно на цих клітинах. Таким чином, феномен злоякісної трансформації фагоцитарної системи знаходиться у центрі уваги дослідників, проте питання про природу Т-клітинних порушень залишається відкритим. Супресорний ефект приписують злоякісно трансформованим макрофагам.
Походження клітини Березовського-Рід-Штернберга остаточно не встановлено. Найімовірніше, ця клітина походить з Т-і В-лімфоцитів. Деякі автори вказували, що злоякісні клітини при лімфогранулематоз можуть відбуватися з моноцитарно-гістіоцитарно-макрофагального клону. При лімфомі Ходжкіна порушується структура лімфатичних вузлів; з'єднай-
Тільні тканини, розростаючись безпосередньо від капсули, пронизують тканину лімфатичного вузла, перетворюючи його в гранульому. Клітинний склад представлений В-лімфоцитами на різних стадіях дозрівання, Т-лімфоцитами з фенотипом Т-хелперів та Т-супресорів. При лімфомі Ходжкіна особливого діагностичного значення набуває виявлення одноядерних клітин Ходжкіна, які є проміжною ланкою при трансформації в багатоядерні клітини Березовського-Рід-Штернберга.
S. Роррота (1992) вказує на зміну каріотипу у 30% хворих на лімфогранулематоз. Відзначено також, що частота зміни каріотипу різна за різних гістологічних варіантів лімфогранулематозу.
КЛАСИФІКАЦІЯ
Гістологічна класифікація лімфоми Ходжкіна
Діагноз лімфоми Ходжкіна може бути встановлений лише на підставі гістологічного дослідження після біопсії лімфатичного органу або вузла. Доказом наявності лімфоми Ходжкіна є виявлення клітин Березовського-Рід-Штернберга.
Відповідно до Міжнародної морфологічної класифікації (Raje Classification) розрізняють 4 класичні варіанти лімфоми Ходжкіна:
1) нодулярний склероз (типи 1 та 2);
2) класичний варіант, багатий на лімфоцити;
3) змішано-клітинний варіант;
4) варіант лімфоїдного виснаження.
Класифікація за стадіями. Ознаки інтоксикації, їх прогностичне значення
Поширеність пухлинного процесу визначається відповідно до клінічної класифікації, прийнятої в 1971 р. на конференції з злоякісних лімфом (м. Анн-Арбор, США).
I стадія- ураження 1 лімфатичної зони (I) або локалізоване ураження 1 екстралімфатичного органу або тканини (IE).
II стадія- ураження 2 лімфатичних областей або більше по один бік діафрагми (II) або локалізоване ураження 1 екстралімфатичного органу або тканини та їх регіонарних лімфатичних
вузлів з іншими (або без них) лімфатичними областями з того боку діафрагми (IIE).
III стадія- ураження лімфатичних вузлів з обох боків діафрагми (III), яке може поєднуватися з локалізованим ураженням 1 екстралімфатичного органу або тканини (IIIE), з ураженням селезінки (IIIS) або з поєднаним їх ураженням (IIIE + S).
IV стадія- дисеміноване ураження одного або декількох екстралімфатичних органів, з ураженням (або без нього) лімфатичних вузлів; або ізольоване ураження екстралімфатичного органу з ураженням віддалених лімфатичних вузлів.
Символом S позначається поразка селезінки (стадії IS, IIS, IIIS); символом E – локалізована екстранодальна поразка (стадії IE, IIE, IE). Символом позначається наявність одного або більше з наступних симптомів: нічний профузний піт, підвищення температури вище 38 ° С не менше трьох днів поспіль без ознак запального процесу, втрата 10 % маси тіла за останні 6 міс; символом А – відсутність зазначених вище симптомів.
Симптоми інтоксикації є несприятливими прогностичними факторами у хворих на лімфому Ходжкіна.
КЛІНІЧНА КАРТИНА. ДІАГНОСТИКА
Клінічний перебіг захворювання залежить від локалізації первинного вогнища, ступеня залучення до процесу довколишніх органів та морфологічного варіанту захворювання.
Захворювання частіше починається зі збільшення одного або кількох лімфатичних вузлів шийнонадключичної, пахвової або пахвинної області (рис. 26.1).
При тривалому анамнезі лімфатичні вузли можуть сягати великих розмірів, зливатися в конгломерати.
При ураженні лімфатичних вузлів середостіння можуть відзначатися задишка, кашель, одутлість обличчя, синдром ВПВ. При локалізації процесу у заочеревинних
Рис. 26.1.Лімфома Ходжкіна. Ураження шийних та надключичних лімфатичних вузлів
та мезентеріальних лімфатичних вузлах можуть з'являтися болі в животі, набряк нижніх кінцівок.
Диференціальну діагностику лімфоми Ходжкіна проводять з лімфаденітом та лімфаденопатією різної етіології. Бактеріальний лімфаденіт виникає у відповідь на інфекцію і може спостерігатися при різних захворюваннях, таких як СНІД, туберкульоз та ін. Протозойний (при токсоплазмозі) і грибковий (при актиномікозі) лімфаденіт зустрічається відносно рідко. Можлива вірусна природа лімфаденітів при інфекційному мононуклеозі, грипі, краснусі. Лімфаденіт може бути локальним, частіше в ділянці воріт інфекції (при грипі, ангіні), або генералізованим (при сепсисі). Гістологічна структура лімфатичного вузла при реактивних лімфаденітах зберігає його нормальні елементи.
Крім викладеного вище розрізняють клінічну (CS) та патологічну (PS) стадії. Клінічну стадію встановлюють у результаті детального клінічного обстеження та біопсії лімфатичного вузла (або тканини). Патологічна стадія має на увазі морфологічне підтвердження кожної локалізації ураження, встановленої внаслідок застосування хірургічних процедур: біопсії кісткового мозку, печінки, а також лапаротомії зі спленектомією.
Для вибору тактики лікування хворих на лімфому Ходжкіна використовується група прогностичних факторів, що позначаються як сприятливі та несприятливі. До несприятливих прогностичним факторів відносять: наявність масивних, діаметром більше 5 см, лімфатичних вузлів, що зливаються в конгломерати; розширення тіні середостіння на рентгенограмах збільшеними лімфатичними вузлами більш ніж на 1/3 діаметра грудної клітки у найширшому її місці (МТІ >0,35); масивне ураження селезінки, ураження трьох зон лімфатичних вузлів чи більше; прискорення ШОЕ >30 мм/ч - при стадії B і ШОЕ >50 мм/ч при стадії А. Ряд дослідників відносять до несприятливих факторів віком старше 40 років, екстранодальне ураження в межах, що позначаються символом E, змішано-клітинний варіант і лімфоїдне виснаження. Наявність однієї або кількох із перелічених вище ознак є підставою для віднесення хворого до групи з несприятливим прогнозом. Інші пацієнти, як і всі хворі з І патологічною стадією лімфогранулематозу, належать до групи зі сприятливим прогнозом.
Значення морфологічного способу дослідження. Техніка
Слід зазначити визначальну роль морфологічного дослідження при лімфомі Ходжкіна. Обов'язкове проведення аспіраційної та відкритої біопсії.
Цитологічна картина при лімфомі Ходжкіна характеризується клітинним поліморфізмом. У препараті видно лімфоцити, пролімфоцити, еозинофіли, нейтрофіли, плазматичні клітини, одноядерні гігантські клітини Ходжкіна, а також багатоядерні гігантські клітини Березовського-Рід-Штернберга. Остаточний діагноз ставлять лише після гістологічного дослідження біопсованого лімфатичного вузла.
При лімфогістіоцитарному варіанті відзначається проліферація лімфоцитів та гістіоцитів. Зустрічаються поодинокі клітини Березовського-Рід-Штернберга. При варіанті нодулярного склерозу видно колагенові тяжі, що розділяють лімфатичні вузли окремі ділянки. При змішано-клітинному варіанті малюнок лімфатичного вузла повністю стертий, місцями відзначається лімфоїдна гіперплазія з лімфобластами, лімфоцитами. Синуси зруйновані, є вогнища некрозу, на полях зору велика кількість клітин Березовського-Рід-Штернберга. При варіанті лімфоїдного виснаження в препараті видно невелику кількість лімфоцитів, але вони можуть бути відсутніми. Є дифузний склероз, сполучнотканинні тяжі, велика кількість клітин Березовського-Рід-Штернберга.
Метод цитологічного дослідження пунктатів ґрунтується на вивченні клітин патологічного вогнища, отриманих пункцією. Цей метод полягає в отриманні клітинного матеріалу з лімфатичних вузлів, розташованих у товщі тканин. Для цієї процедури мають бути підготовлені стерильні сухий шприц та суха ін'єкційна голка.
У процедурній (перев'язувальній) хворого укладають на стіл. Повинні дотримуватися всіх правил асептики та антисептики. Шкіру над лімфатичними вузлами обробляють спиртом, після чого відзначають місце уколу голкою. Лівою рукою фіксують лімфатичні вузли, а правою вводять голку із заздалегідь одягненим шприцом. Відчувши влучення голки в лімфатичний вузол, правою рукою починають відтягувати поршень, а лівою просувають голку то вглиб, то до пухлини. Фіксуючи голку в пухлини, шприц знімають у положенні максимально відтягнутого поршня, після
чого витягують голку. Потім у відтягнутому положенні знову надягають голку, швидким поштовхом поршня видмуть її вміст на предметне скло і з отриманої краплі пунктату готують мазок.
Під біопсією розуміють прижиттєве вилучення шматочка тканини з вогнища пухлинного з метою мікроскопічного дослідження. ТехнікаБіопсія залежить від глибини розташування лімфатичних вузлів. Ножеву (ексцизійну) біопсію проводять під місцевою анестезією або під внутрішньовенним знеболенням – залежно від глибини розташування лімфатичних вузлів. Після 3-разової обробки операційного поля проводять розріз над лімфатичними вузлами. Беруть на гістологічне дослідження найбільший вузол лімфатичний або кілька лімфатичних вузлів. Видалення лімфатичного вузла краще проводити разом із капсулою. Якщо неможливе видалення всього лімфатичного вузла, виконують клиноподібну резекцію. Завершують біопсію гемостазом та пошаровими швами на рану.
Обсяг дослідження з метою оцінки поширеності пухлинного процесу. Значення діагностичної лапаротомії. Спленектомія
Діагностика лімфоми Ходжкіна не становить особливих труднощів. Правильно зібраний анамнез захворювання, характер лімфатичних вузлів, додаткові методи діагностики з обов'язковою верифікацією діагнозу дозволяють виявити патологію пухлини на ранніх стадіях захворювання.
Обстеження хворих на лімфому Ходжкіна включає:
1. Анамнез, клінічні дані (наявність або відсутність симптомів інтоксикації), кількість уражених лімфатичних вузлів та зон.
2. Біопсію ураженого лімфатичного вузла (цитологічна та морфологічна верифікація діагнозу з обов'язковим встановленням гістологічного варіанту лімфоми Ходжкіна).
3. Імунофенотипування.
4. Загальний аналіз крові (ШОЕ, лейкоцити, лейкоцитарна формула).
5. Біохімічний аналіз крові (печінкові проби, рівень лужної фосфатази, лактатдегідрогенізи (ЛДГ), фібриногену, гаптоглобіну, церулоплазміну, а 2-глобуліну).
6. Трепанобіопсію кісткового мозку.
7. Рентгенографію органів грудної клітки (з'ясування стану медіастинальних, прикореневих лімфатичних вузлів, легеневої тканини, плеври).
8. КТ грудної клітки (при малій інформативності рентгенологічних даних), встановлення розмірів пухлинної тканини.
9. УЗД органів черевної порожнини та заочеревинної області для виключення ураження мезентеріальних, заочеревинних, внутрішньотазових лімфатичних вузлів, печінки, селезінки.
10. КТ черевної порожнини (точніше встановлення зон ураження, екстралімфатичних органів).
11. Радіоізотопне дослідження кісткової системи з 99т Тс та лімфатичної системи з 67 Оа.
За показаннями застосовуються:
ендоскопічні методи діагностики (фіброгастроскопія, ларингоскопія, торакоскопія, лапароскопія);
Лімфографія;
Діагностична лапаротомія.
Діагностичну лапаротомію проводять хворим, у яких за даними клінічного обстеження не можна точно встановити, є ураження селезінки чи ні. Проводять лапаротомію зі спленектомією та гістологічним дослідженням селезінки. При ізольованому ураженні лімфатичних вузлів середостіння показано трансторакальну пункцію або торакоскопію з біопсією лімфатичних вузлів.
Чинники прогнозу
1. Масивне ураження середостіння (МТІ> 0,33).
3. Наявність одиночного екстранодального ураження (Е).
4. ШОЕ >30 мм/ч для варіанта У та ШОЕ >50 мм/ч для варіанта А.
5. 3 зони уражених лімфатичних вузлів та більше.
Групи прогнозу
Сприятливий прогноз
І та ІІА стадії, без факторів ризику.
Проміжний прогноз
IA та IB стадії:
2. ШОЕ >30 мм/год варіанта B.
3. ШОЕ >50 мм/ч для варіанта А. IIA стадія:
1. Наявність екстранодальної поразки (Е).
2. ШОЕ >50 мм/год варіанта А.
3. Поразка 3 зон лімфатичних вузлів та більше. IIB стадія:
1. ШОЕ >30 мм/год варіанта B.
2. Ураження 3 зон лімфатичних вузлів і більше - IIIA стадія, без факторів ризику.
Несприятливий прогноз
IA стадії, ? стадії, IIA стадія:
1. Масивне ураження середостіння (МТІ> 0,33).
2. Спленомегалія (5 вогнищ ураження та більше або збільшення органу з дифузною інфільтрацією).
IIB стадія:
1. Масивне ураження середостіння (МТІ> 0,33).
2. Спленомегалія (5 і більше вогнищ ураження або збільшення органу з дифузною інфільтрацією).
3. Стадія Е. IIIA стадія:
1. Масивне ураження середостіння (МТІ> 0,33).
2. Спленомегалія (5 вогнищ ураження та більше або збільшення органу з дифузною інфільтрацією).
3. Стадія Е.
4. ШОЕ >50 мм/год.
Вибір методу лікування залежно від клінічних особливостей хвороби
Основними методами лікування лімфоми Ходжкіна є променевий, лікарський та їх комбінація.
Протягом кількох десятиліть єдиним методом лікування цієї хвороби було оперативне видалення уражених лімфатичних вузлів. Але в другій половині XIX століття встановилася думка, що в результаті оперативного втручання відбувається генералізація пухлинного процесу і лікування хвороби було обмежено загальнозміцнюючими засобами. У 1901 р. W. Pusey (Чикаго, США) провів одноразові опромінення лімфатичних вузлів у 2 хворих
лімфогранулематоз. У 1902 р. N. Senn використовував рентгенівські промені в терапії лімфоми Ходжкіна; через 4 роки цей метод виник у Росії (Решетило Д.Ф., 1906). І лише з початку 1940-х років променева терапія була доповнена хіміотерапією. Як перший хіміотерапевтичний засіб L. Сооатап і співавт. (1946) запропонували мустаргеналкілюючий препарат із групи хлоретиламінів.
У СРСР із 1947 р. Л.Ф. Ларіоновим став використовуватися аналог цього препарату – ембіхін. До початку 1960-х років застосування хіміопрепаратів при лімфогранулематозі було нерегулярним і мало переважно дослідницький або паліативний характер. Основним методом лікування лімфогранулематозу залишалася променева терапія. На початку 1960-х років V. De Vita запропонував
новий курс ПХТ – МОРР.
При застосуванні радикальної променевої терапії у самостійному режимі СОД доводиться до 40 Гр за 4-6 тижнів, а в зонах профілактичного опромінення вона становить 30-60 Гр за 3-4 тижні. Ця програма лікування є методом вибору тільки для хворих з локальними (IA-IIA) патологічними стадіями лімфогранулематозу та сприятливими прогностичними факторами.
В останнє десятиліття найбільшого поширення набули різні комбіновані хіміопроменеві програми лікування. Для хворих зі сприятливими прогностичними ознаками лікування проводять за програмою: 2 цикли ПХТ за будь-якою зі схем 1-ї лінії + опромінення тільки зон ураження в дозі 36 Гр + 2 цикли ПХТ за тією ж схемою, що перед опроміненням.
Комбінована терапія є методом вибору для хворих на лімфому Ходжкіна з (і IE-ПЕ) стадіями та несприятливим прогнозом. Лікування доцільно розпочинати з ПХТ. Обсяг лікування завжди більший, ніж у хворих зі сприятливим прогнозом. Використовується програма, що включає 3 цикли ПХТ за однією із схем 1-ї лінії + опромінення уражених зон у дозі 36 Гр (деякі автори рекомендують і профілактичне опромінення зон субклінічного поширення) + 3 консолідуючі цикли ПХТ.
У лікуванні хворих на IIIA стадією лімфомою Ходжкіна останнім часом все частіше використовується комбінована хіміопроменева терапія. Для хворих із сприятливими прогностичними факторами програма лікування включає 4 цикли ПХТ 1-ї лінії + опромінення зон ураження у дозі 30-40 Гр.
Для хворих з несприятливими прогностичними факторами програма лікування включає 6-8 циклів ПХТ за схемою 1-ї лінії + опромінення зон ураження в дозі 30 Гр (для хворих з повною ремісією) та 40 Гр (для хворих з залишковими пухлинними масами). Для лікування хворих із генералізованими ШБ-IV стадіями лімфоми Ходжкіна методом вибору є циклова ПХТ.
Нижче наведені найпоширеніші схеми 1-ї лінії при лікуванні лімфоми Ходжкіна:
МОРР: мехлоретамін (мустарген, ембіхін) - 6 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні; вінкристин (онковин) - 1,4 мг/м 2 (максимум 2 мг) внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні; прокарбазин (натулан) - 100 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го до 14-го дня; преднізолон - 40 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го до 14-го дня. Перерва між циклами 2 тижні. MVPP: аналогічна схемі МОРР, тільки в ній вінкрістин замінений на вінбластин у дозі 6 мг/м 2 у ті ж дні введення. Перерва між циклами 3-4 тижні. CVPP: циклофосфамід - 600 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні; вінбластин - 6 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні; прокарбазин - 100 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го до 14-го дня; преднізолон 40 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го по 14-й день у 1-му та 4-му циклах. Перерва між циклами 2 тижні. СОРР: аналогічна схемі CVPP, тільки в ній вінбластин замінений на вінкрістин у дозі 1,4 мг/м 2 (максимум 2 мг) у ті ж дні введення. Перерва між циклами 2 тижні. LVPP: аналогічна схемі CVPP, тільки в ній циклофосфамід замінений на хлорамбуцил (лейкеран) у дозі 6 мг/м 2 (максимум 10 мг) з 1 по 14 день щодня всередину. Перерва між циклами 3-4 тижні. ABVD: доксорубіцин (адріаміцин) - 25 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 14-й дні; блеоміцин 10 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 14-й дні; вінбластин - 6 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 14-й дні; дакарбазин (ДТІК) - 375 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 14-й дні. Перерва між циклами 2 тижні. При застосуванні тільки циклової ПХТ у хворих з будь-якою стадією лімфоми Ходжкіна лікування слід проводити до досягнення повної ремісії, після чого необхідно провести ще щонайменше 2 консолідуючі цикли. Повна ремісія, особливо у хворих із генералізованими стадіями захворювання, рідко досягається
раніше 4-го циклу ПХТ, тому необхідний мінімум усієї програми лікування становить 6 циклів.
При лікуванні пізніх рецидивів лімфоми Ходжкіна, що виникли після двох років повної ремісії, використовуються самі принципи, як і в первинних хворих, тобто. Вибір програми лікування залежить від стадії рецидиву, яка визначається тими ж методами діагностики, що і при первинному обстеженні. Велику складність становить лікування хворих із ранніми (до двох років) рецидивами лімфоми Ходжкіна та хворих, у яких не отримано повної ремісії при первинному лікуванні. Хворим з I-II стадіями та сприятливим прогнозом маргінальні (крайові) рецидиви, що виникли протягом перших 5 місяців після променевої терапії, рекомендується додатково опромінити у звичайній дозі (40 Гр). Іншим хворим показано зміну хіміотерапії.
Для лікування ранніх генералізованих рецидивів після комбінованої терапії, первинно-резистентних хворих і хворих з безперервно рецидивуючими формами лімфоми Ходжкіна запропоновано велику кількість схем 2-ї лінії, а в останнє десятиліття - і високодозна хіміотерапія під захистом аутотрансплантації й лінії). У схемах 2-ї лінії знайшли широке застосування такі препарати, як ломустин (CCNU), етопозид, теніпозид, а в схемах високодозової терапії - і мелфалан (алкеран), сарколізин, цитарабін (алексан) та препарати платини.
Схеми 2-ї лінії для терапії лімфоми Ходжкіна: DexaBEAM: дексаметазон - по 8 мг 3 рази на день внутрішньо в 1-10 день; кармустин - 60 мг/м 2 в/в на 2-й день або ломустин - 80 мг/м 2 в/в на 2-й день; мелфалан - 20 мг/м 2 внутрішньовенно в 3-й день; етопозид - 200мг/м 2 внутрішньовенно з 4 по 7-й дні; цитарабін - 100 мг/м 2 кожні 12 годин внутрішньовенно з 4 по 7-й день; КСФ – з 8-ї по 18-й дні. Цикл відновлюється на 28 день. Після двох циклів проводиться високодозний етап. B-CAVe: блеоміцин - 5 мг/м 2 внутрішньовенно в 1, 28, 35 дні; ломустин - 100 мг/м 2 внутрішньо в 1-й день; доксорубіцин – 60 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день; вінбластин - 6 мг/м 2 внутрішньовенно у 1-й день. Курс повторюється на 42 день. СЕР: ломустин - 80 мг/м 2 внутрішньо в 1-й день; етопозид - 100 мг/м 2 внутрішньовенно крапельно з 1-го по 5-й дні; переднемустин - 60 мг/м 2 внутрішньо з 1-го до 5-го дня. Курс повторюється на 28 день.
Модифікація схеми СЕР для перорального застосування: РЕСС: преднізолон - 40 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го до 7-го дня; етопозид - 200 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го по 3-й день; хлорамбуцил (лейкеран) 20 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го до 5-го дня; ломустин (CCNU) 100 мг/м 2 внутрішньо в 1-й день. Перерва між циклами 3 тижні. ABVD-salvage для резистентних до МОРР та її модифікацій хворих: доксорубіцин - 25 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 14-й дні; блеоміцин - 10 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 14-й дні; вінбластин - 6 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й та 14-й дні; дакарбазин - 175 мг/м 2 щоденно внутрішньовенно з 1-го до 5-го дня. Перерва між циклами 4-6 тижнів. MOPP/ABV (можливо в 1-й тиждень циклу використання однієї з модифікацій схеми МОРР): мехлоретамін (ембіхін) - 6 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й день; вінкрістин (онковін) - 1,4 мг/м 2 внутрішньовенно (максимум 2 мг) у 1-й день; прокарбазин (натулан) – 100 мг м 2 щодня внутрішньо з 1-го по 7-й день; преднізолон - 40 мг/м 2 щодня внутрішньо з 1-го до 8-го дня; доксорубіцин (адріаміцин) - 35 мг/м 2 внутрішньовенно о 8-й день; блеоміцин - 10 мг/м 2 внутрішньовенно о 8-й день; вінбластин - 6 мг/м 2 внутрішньовенно о 8-й день. Перерва між циклами 3 тижні. У другій лінії застосовуються також схеми IGEV, ICE, IVAM. Схеми 3-ї лінії (високодозна терапія + аутомієлотрансплантація або повернення стовбурових клітин):
BEAM: кармустин (BCNU) – 300 мг/м 2 внутрішньовенно в 1-й день; етопозид - 100-200 мг/м 2 внутрішньовенно в 2-5-й дні; цитарабін - 200-400 мг/м 2 внутрішньовенно у 2-5-й день; мелфалан - 140 мг/м 2 внутрішньовенно у 6-й день; аутомієлотрансплантація або повернення стовбурових клітин на 7-й день В даний час відзначаються збільшення прогностично несприятливих факторів та підвищення частоти первинно-резистентних форм лімфоми Ходжкіна до цитостатичної терапії. Все це призводить до погіршення ефекту лікування, неможливості його проведення в оптимальних дозах та режимах. Внаслідок цього скорочуються терміни ремісій, підвищується кількість рецидивів, зменшується тривалість життя пацієнтів. Останнім часом широко використовується високодозна хіміотерапія з опроміненням (або без нього) перед аутотрансплантацією кісткового мозку, високодозна хіміотерапія.
у поєднанні із введенням рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора, високодозна хіміотерапія із застосуванням аутологічних клітин - попередників гемопоезу з периферичної крові.
Оцінку безпосередніх результатів лікування у хворих проводять на підставі таких клінічних критеріїв.
Об'єктивний лікувальний ефект оцінюють за допомогою фізикального обстеження, ультрасонографічного та рентгенологічного дослідження після 3-го та 6-го курсів досліджуваних варіантів лікарської терапії згідно з критеріями, рекомендованими ВООЗ (Женева, 1979):
Повна ремісія – повне зникнення всіх клінічних та лабораторних проявів пухлинного захворювання на термін не менше 4 тижнів; для гемобластозів із залученням кісткового мозку необхідна повна нормалізація мієлограми та гемограми;
Часткова ремісія - зменшення всіх вимірюваних пухлин щонайменше ніж 50 % терміном щонайменше 4 тижнів;
Стабілізація - зменшення пухлинних вогнищ менш ніж на 50% за відсутності нових уражень або збільшення пухлинних вогнищ не більше ніж на 25%;
Прогресування - збільшення розмірів пухлин на 25% і більше та/або поява нових вогнищ ураження.
Динаміку В-симптомів пухлинної інтоксикації оцінюють за їх наявністю або відсутністю після 3-го та 6-го курсів досліджуваних варіантів лікарської терапії.
Поряд з критеріями «безрецидивне виживання» і «загальне виживання» у 2-й половині 1990-х років для оцінки ефективності лікування було введено нові критерії: «виживання, вільне від невдач лікування» та «безподієве виживання».
1. Безрецидивне виживання(DFS – disease free survival) розраховується від дати констатації повної ремісії до дати рецидиву або після днів явки хворого. Безрецидивна виживання характеризує лише групу хворих, які досягли повної ремісії, і показує, яка частина цих хворих має можливість прожити зазначений термін без ознак повернення захворювання.
2. Виживання, вільне від невдач лікування(FFTF - freedom from treat ment failure), розраховується від початку лікування до будь-якої «невдачі» лікування або до дати останньої явки хворого. Під "невдачею" лікування розуміються: прогресування в процесі лікування; відсутність повної ремісії після закінчення всієї програми лече-
ня; рецидив; ускладнення лікування, що спричинили його припинення; смерть від будь-якої причини. Цей критерій характеризує всю групу хворих, що почали лікування, і показує, яка частина з них може прожити зазначений термін без ознак захворювання.
3. Виживання, що залежить від захворювання(DSS – disease specific survival), розраховується від дати початку лікування до дати смерті від даної хвороби або до дати останньої явки хворого. Цей критерій характеризує всю групу хворих, які почали лікування, і показує, яка частина з них могла б прожити зазначений термін, якби не було смертей від ускладнень лікування під час повної ремісії захворювання.
4. Загальне виживання(OS – overall survival) розраховується від дати початку лікування до смерті від будь-якої причини або до дати останньої явки хворого. Загальне виживання характеризує всю групу хворих, які почали лікування, і показує фактичну виживання на зазначений термін спостереження.
5. Безподійне виживання(EFS – event free survival) розраховується від дати початку лікування до будь-якої «негативної» події або до дати останньої явки хворого. Під негативною подією розуміють: прогресування, відсутність повної ремісії після закінчення всієї програми лікування; ускладнення лікування, що спричинили його припинення; рецидив; смерть від будь-якої причини; поява 2-ї пухлини або будь-яке інше пізнє ускладнення лікування, що загрожує життю хворого. Безподійна виживання характеризує всю групу хворих, які почали лікування, і відбиває тривалість і якість життя всіх хворих цієї групи.
ПРОГНОЗ
5-річне загальне та безрецидивне виживання хворих з локальними формами лімфоми Ходжкіна з наддіафрагмальною локалізацією процесу становить при комплексній терапії близько 90 %. При лімфомі Ходжкіна IIIA стадії 5-річне загальне та безрецидивне виживання становить більше 80 %, при ШБ стадії – близько 60 %. 5-річне загальне виживання при IV стадії після поліхіміопроменевого лікування становить близько 45%. За даними American Cancer Society, загальна 5-річна виживаність хворих на лімфому Ходжкіна в 1975-1977 роках. була 73%, у 1984-1986 pp. -
79%, у 1996-2002 pp. - 86%.
Експертиза непрацездатності. Соціальна значущість реабілітації хворих на лімфогранулематоз
За сприятливого клінічного прогнозу критеріями повернення до трудової діяльності є:
Загальний задовільний стан;
Психологічна «оправленість»;
Нормалізація гематологічних та біохімічних показників;
Закінчене лікування ускладнень.
При ефективному незакінченому лікуванні тривалість тимчасової втрати працездатності (ВУТ) може бути більшою. При проведенні хіміотерапевтичного лікування, хорошій переносимості та відсутності ускладнень, які потребують лікування між курсами, хворі на цей період тимчасово непрацездатні. В інших випадках і при проведенні хіміотерапії у хворих із сумнівним прогнозом тимчасова непрацездатність не повинна перевищувати 4 місяців з подальшим направленням на медико-соціальну експертизу (МСЕ).
Протипоказані види та умови праці:
Тяжка і середня тяжкість праця;
Робота у гарячих цехах;
Робота за умов локальної чи загальної вібрації. Покази для направлення на МСЕ.На МСЕ прямують:
Радикально ліковані хворі після завершення лікування та реабілітації за необхідності працевлаштування;
Хворі, які отримують ад'ювантну хіміо-і гормонотерапію;
Хворі з рецидивом та появою віддалених метастазів;
Для повторного чи дострокового огляду. Стандарти обстеження при направленні на МСЕ:
Клінічний аналіз крові;
біохімічні показники крові;
Рентгенограма грудної клітки, при необхідності – томограми;
Основні показники гемодинаміки;
УЗД печінки.
У напрямку МСЕ необхідно дати повну характеристику пухлини і характеру проведеного лікування, за показаннями - висновок психолога.
Експертиза працездатності дозволяє оцінити ступінь порушення життєдіяльності, соціальну недостатність та за необхідності розробити програму реабілітації хворих на лімфогранулематоз.
НЕХІДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ
В останні роки реєструється стійка тенденція до зростання захворюваності на неходжкінські лімфоми (НХЛ). Це неоднорідна група гістологічно та біологічно злоякісних новоутворень лімфоїдної системи з незрозумілою етіологією.
Епідеміологія
У всьому світі нині НХЛ діагностовано приблизно у 4,5 млн осіб, а щороку помирають від цього захворювання 300 тис. осіб. У розвинених країнах захворюваність збільшилася більш ніж на 50% за останні 20 років і за темпами приросту становить 3-7% щорічно. Певний внесок у зростання захворюваності на НХЛ зробили збільшення тривалості життя, поліпшення якості діагностики лімфом, епідемія ВІЛ. Але цим можна пояснити лише невелику частину приросту. Частота НХЛ варіює у різних регіонах світу: вони рідкісні у Японії, Індії, Сінгапурі, дуже поширені США, Канаді, Африці. Відзначаються расові відмінності у захворюваності: європеоїди хворіють значно частіше за афроамериканців і особливо частіше за японців. Пік захворюваності НХЛ у Європі відзначений у Нідерландах та Скандинавських країнах. Протягом останніх 4 десятиліть зростання захворюваності має епідемічний характер. Збільшення відбувається переважно з допомогою агресивних форм. Збільшення частоти первинних лімфом центральної нервової системи (ЦНС) частково пов'язують із виникненням їх у пацієнтів із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД), хоча зростання захворюваності почалося до епідемії СНІДу та стосується популяції ВІЛ-неінфікованих. Відзначено також географічне розмаїття гістологічних підтипів НХЛ. Наприклад, форма лімфоми Беркітта зустрічається у дітей в екваторіальній Африці; Високий рівень захворюваності на лімфому шлунка відзначається в Північній Італії. Назальна форма Т-клітинних лімфом широко поширена в Китаї, дрібноклітинна лімфома кишечника – на Близькому.
Сході, Т-клітинний лейкоз (лімфома) дорослих - у Південній Японії та Карибському басейні. Повідомляється про низьку частоту фолікулярної лімфоми в Азії та в країнах, що розвиваються. У емігрантів з Азії, що у США, випадки фолікулярної лімфоми зустрічаються рідше, ніж у спільній вибірці популяції. Описані географічні відмінності у розподілі лімфом зони мантії, визначених Т-клітинним лімфом та первинних екстранодальним лімфом.
Тим не менш, незважаючи на викладені вище фактори, що сприяють зростанню захворюваності на лімф, більшість випадків виникнення НХЛ пояснити впливом тих чи інших етіологічних факторів не вдалося. В останні роки все більше дослідників приділяють увагу екологічній обстановці у світі.
За даними РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН, у Росії НХЛ становлять 2,6% всіх злоякісних пухлин; щорічно виявляється 10-12 тис. нових випадків. Максимальний рівень захворюваності на НХЛ припадає на 70-79 років. Спостерігається лінійна залежність між віком та захворюваністю на всі форми лімфом. У чоловіків частота, наближена до середньостатистичної (8,3 на 100 тис. населення), припала у 2004 р. на вікову групу 45-49 років; у жінок показник спостерігався у віковій групі 50-54 роки. До віку 75 років і старше стандартизований показник захворюваності на лімфоми для чоловіків становив 27,0, для жінок - 15,5. Лімфоми відносять до розряду онконозологічних форм, за рахунок яких збільшилася частота виявлення пухлинних захворювань на пізніх стадіях (Давидов М.І., 2006). Істотний розкид статистичних показників у окремих регіонах пов'язані з відсутністю однаковості у реєстрації різних форм лімфопроліферативних захворювань, найчастіше НХЛ входять у статистичну категорію «гемобластози».
ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ
Причина більшості випадків виникнення НХЛ невідома, проте деякі генетичні та інфекційні захворювання, а також екологічні фактори можуть впливати на розвиток НХЛ. Найчастіше серед злоякісних новоутворень в осіб молодого віку, які страждають на атаксію-телеангіектазію або синдром Віскотта-Олдріча, а також у дітей з Х-асоційованим лімфопроліферативним синдромом спостерігається НХЛ.
У світових наукових літературних джерелах відзначають певний ризик розвитку НХЛ у людей, чиї родичі І ступеня спорідненості страждали на гемобластози. У осіб із обтяженим спадковим анамнезом ризик розвитку НХЛ підвищувався у 2-3 рази. Можливо, це пояснюється успадкуванням особливостей імунної системи та (або) залежить від підвищеної генетичної сприйнятливості до дії канцерогенних факторів довкілля.
Захворюваність на НХЛ пов'язана з різними етіологічними факторами, при цьому особливу роль відводять ВІЛ-інфекції. Імунодефіцит, що включає вроджені та набуті стани, може бути безумовним фактором ризику при НХЛ. У ВІЧінфікованих захворюваність на НХЛ у 100 разів вища, ніж у загальній популяції. Найчастіше у цих пацієнтів зустрічаються НХЛ B-клітинної природи, переважно великоклітинні лімфоми та лімфоми Беркітта з екстранодальним ураженням, наприклад, головного мозку.
Інфекційні агенти, такі, як лімфоцитарний вірус типу I (HTLV-I), EBV, H. pylori,і, можливо, вірус гепатиту С (HCV) можуть підвищувати ризик розвитку НХЛ. У разі лімфоми Беркітта вірус Епштейна-Барр (EBV) є одним з основних факторів ризику. HTLV-I належить до групи ретровірусів і має епідемічне поширення у Південній Японії та країнах Карибського басейну. Інфікування в дитинстві тісно корелює з розвитком Т-клітинного лейкозу та лімфоми у старшому віці. Хронічне інфікування шлунка H. piloryпов'язано з 6-кратним збільшенням ризику виникнення MALT, лімфоми шлунка (mucosa-associated lymphoid tissue).Також є дані про асоціацію гепатиту С з деякими В-клітинними лімфомами. Результати епідеміологічних досліджень неоднозначні: роботи з виявленою позитивною кореляцією між гепатитом С та типом НХЛ чергуються з публікаціями, в яких такого зв'язку не виявлено.
Пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію з приводу солідних пухлин (хіміотерапія та променеве лікування) або трансплантації кісткового мозку, схильні до ризику виникнення НХЛ у 30-50 разів більше. Це з розбалансуванням проліферації лімфоцитів, і навіть з активацією латентної EBV-инфекции.
Важливу роль розвитку лімфом грає спосіб життя. Підвищений ризик НХЛ пов'язаний із споживанням білків тваринного походження,
м'яса, жиру. Навпаки, вживання у великій кількості фруктів та овочів з високим вмістом каротину призводить до його зниження. Неоднозначно вплив алкоголю та куріння на розвиток НХЛ. За даними деяких дослідників, сонячне випромінювання асоційоване із розвитком лімфом.
ЛІМФОМОГЕНЕЗ І МОЛЕКУЛЯРНА ГЕНЕТИКА
Розуміння нормальної диференціювання лімфоцитів дозволить краще розібратися у морфології, імунофенотипі та клінічному перебігу лімфом. Відомо, що лімфоцити диференціюються з незрілих стовбурових клітин у кістковому мозку. На стадії реарранжування генів імуноглобулінів та Т-клітинних рецепторів лімфобласти (В-клітини великого розміру) активно проліферують до перетворення їх на В-лімфоцити (зрілі ефекторні клітини кісткового мозку). Надалі дозрівання відбувається у лімфатичних вузлах та екстралімфатичних фолікулах. У гермінальному центрі лімфатичних вузлів під впливом антигенів лімфоцити перетворюються на імунобласти або центробласти (великі клітини, що проліферують). У цей час у варіабельних регіонах імуноглобулінових генів з'являються множинні точкові мутації, що забезпечує їхню антигенну специфічність. Формування гермінального центру та утворення плазматичних клітин, що продукують IgG, відбуваються за рахунок центроцитів (малих непроліферуючих лімфоцитів). Деякі з них мігрують та утворюють маргінальні зони, що оточують активовані фолікули; там вони залишаються як В-клітини пам'яті.
Клітини, що диференціюються в Т-лімфоцити, поділяються на 3 типи антигенспецифічних ефекторних Т-клітин: CD4 (хелпери та цитотоксичні Т-клітини), CD8 (супресори та цитотоксичні Т-клітини) і Т-клітини пам'яті. Від генетичних змін, що відбуваються у клітині, залежать диференціювання та дозрівання. CD (Clusterof-differentiation antigens) являють собою антигени поверхневих рецепторів, залучених у диференціювання; вони виявляються за допомогою специфічних антитіл. Для Т-і В-лімфоцитів антигени різні та змінюються в процесі диференціювання. СD виконують кілька функцій у дозріванні лімфоцитів, у тому числі впізнавання та адгезію з іншими генами та молекулами. Т-клітинні CD-антигени включають: CD3, що взаємодіють з Т-рецепторами і беруть участь
у передачі сигналів, CD4, що зв'язуються з молекулами МНС класу II, CD5, CD8, впізнають молекули МНС класу I, і CD45. В-клітинні CD: включають CD19 і CD20, залучені в сигнальну трансдукцію. Для лімфобластів характерна експресія кінцевої дезоксинуклеотидилтрансферази і поверхневого антигену CD34, але вони не мають антигени В-і Т-клітин. Зрілі плазматичні клітини втрачають В-клітинні антигени і набувають антигену CD38.
Таким чином, у процесі дозрівання лімфоцити проходять складний шлях диференціювання, який забезпечує виконання властивих їм функцій імунної системи організму. При порушенні такого перебігу подій виникають злоякісні новоутворення лімфоїдної природи.
В основі злоякісної трансформації клітин лежать такі явища як порушення механізмів регуляції функціонування генів та стабільності геному. Певну роль у розвитку НХЛ відіграють дефекти реакцій імунітету, такі як дисбаланс вироблення цитокінів, а також генетичні порушення реарранжування імуноглобулінів Т-клітинних рецепторів.
Генетичні ушкодження при лімфомах можна поділити на дві великі категорії: активація протоонкогенів та інактивація генів-супресорів пухлинного росту. На прогресію захворювання впливають чутливість до аутокринних факторів зростання поряд із резистентністю до антипроліферативних сигналів, імморталізація, уникнення апоптозу, інвазія, метастазування, ангіогенез, особливе місце посідають фактори мікрооточення пухлини.
Основним механізмом активації протоонкогенів при лімфатичних пухлинах є хромосомні транслокації. Найчастіше на одній із партнерських хромосом, близько до ділянки рекомбінації, розташовується протоонкоген, який у типовому випадку не змінений структурно, але порушено регулювання його експресії. Наведений варіант транслокації можна протиставити транслокаціям при гострих лейкозах внаслідок злиття двох генів та утворення химерного продукту з новими онкогенними властивостями. Обидва гена, що беруть участь, структурно змінені. При НХЛ протоонкоген найчастіше переміщається в область локусів імуноглобулінів генів і потрапляє під вплив гетерологічних елементів, що регулюють експресію генів на партнерській хромосомі. Це призводить до постійної експресії протоонкогену, яка не залежить від звичайних стимулів (тоді як у нормі його експресія відбувається
тільки у відповідь на ці стимули), або до неспецифічного посилення експресії протоонкогену (тоді як норма його експресія дуже слабка). Значно рідше активація протоонкогенів при лімфомах відбувається за іншими механізмами, які не пов'язані з утворенням транслокацій. Транслокації виникають випадково і здебільшого ні до чого не призводять: клітини-носії транслокацій просто гинуть. Пухлина з'являється, якщо транслокація «доречна», тобто. виявляється випадковим чином у певній субпопуляції лімфоцитів на певній стадії розвитку.
В даний час накопичено чимало даних про молекулярно-генетичну структуру певних пухлин, встановлено постійно виявляються і характерні для кожної нозологічної форми молекулярні маркери. Виходячи з сучасних знань про природу мультифакторіальних захворювань, до яких належать і лімфоми, передбачається, що сукупність генів, які відповідають за схильність до них, утворює мережу пов'язаних між собою елементів, результат взаємодії яких на рівні білкових продуктів визначає біохімічну індивідуальність людини. Залежно від цього в індивідууму формується властивий йому високий або низький ступінь схильності до того чи іншого захворювання, який у разі дії відповідних факторів зовнішнього та внутрішнього середовища призводить до розвитку патології. Однією із причин варіабельності механізмів пухлинної прогресії є наявність генетичного поліморфізму. Різні варіанти поліморфного локусу можуть впливати на ослаблення чи посилення функції гена; що, у свою чергу, може сприяти розвитку будь-якого захворювання в конкретних умовах або впливати на сприйнятливість організму до певних форм лікарських засобів.
Аналіз робіт, що проводяться у зв'язку з пошуком генетичних маркерів схильності до лімфом, дозволив виділити кілька функціональних груп генів, виходячи з їхньої потенційної біологічної ролі (рис. 26.2). Одна група включає гени, які залучені до процесів збереження цілісності геному та метилювання. Поліморфні варіанти цих генів можуть змінювати частоту хромосомних аберацій, ефективність репарації ДНК та статус метилювання ДНК. Інша велика група представлена генами, які впливають на життєдіяльність та зростання B-клітин, включаючи гени прозапальних та регуляторних цитокінів та гени, по-
Рис. 26.2.Гени, залучені до патогенезу НХЛ
втягнуті в природний імунітет, оксидативний стрес, підтримання енергетичного гомеостазу та виробництво гормонів. До 3-ї групи можна віднести гени, продукти яких беруть участь у метаболізмі ксенобіотиків. І це лише небагато генів, які вивчаються у світі.
КЛАСИФІКАЦІЯ ЛІМФОМ.
МОРФОЛОГІЯ ТА ІМУНОФЕНОТИП
У 2001 р. ВООЗ опубліковано класифікацію лімфом, в основу якої лягла європейсько-американська класифікація лімфоїдних пухлин (REAL classification), опублікована в 1994 р. міжнародною групою з вивчення лімфом. Передумовою для її створення стала різноманітність морфологічних, імунофенотипових та молекулярно-генетичних ознак. Однак вона не відображає генетичного зв'язку або ієрархічної залежності, а є лише переліком клініко-морфологічних рубрик.
Класифікація ВООЗ (2001)
В-клітинні пухлини
I. Пухлини з попередниківУ -лімфоцитів.
В-лімфобластний лейкоз/лімфома із попередників В-клітин (гострий лімфобластний лейкоз із попередників В-клітин).
ІІ. ЗріліУ -клітинні пухлини (В-клітинні пухлини з фенотипом зрілих лімфоцитів)
1. Хронічний лімфоцитарний лейкоз/лімфома із малих лімфоцитів.
2. В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз.
3. Лімфоплазмоцитарна лімфома.
4. Селезінкова лімфома маргінальної зони.
5. Волосатоклітинний лейкоз.
6. Плазмоцитарна мієлома.
7. Моноклональна гаммапатія із невизначеним потенціалом.
8. Солітарна плазмоцитома кісток.
9. Позакісткова плазмоцитома.
10. Первинний амілоїдоз.
11. Хвороба важких кіл.
12. Екстранодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони (лімфома лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизовими оболонками; MALT-лімфома).
13.Нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони.
14. Фолікулярна лімфома.
15. Лімфома із клітин зони мантії.
16. Дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома.
17. Медіастинальна великоклітинна В-клітинна лімфома.
18. Внутрішньосудинна великоклітинна В-клітинна лімфома.
19. Первинна лімфома серозних порожнин.
20. Лімфома/лейкоз Беркітта.
ІІІ. В-клітинні лімфопроліферативні процеси з невизначеним пухлинним потенціалом.
1. Лімфоматоїдний гранулематоз.
2. Посттрансплантаційне лімфопроліферативне захворювання, поліморфно-клітинне.
Т-клітинні пухлини
I. Пухлини з попередників Т-лімфоцитів.
Т-лімфобластний лейкоз/лімфома із попередників Т-клітин (гострий лімфобластний лейкоз із попередників Т-клітин).
ІІ. Т- та NK-клітинні пухлини з фенотипом зрілих лімфоцитів.
Лейкози та первинно-дисеміновані лімфоми:
1. Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз.
2. Т-клітинний лейкоз із великих гранулярних лімфоцитів.
3. Агресивний NK-клітинний лейкоз.
4. Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослих. Шкірні лімфоми
1. Грибоподібний мікоз.
2. Синдром Сезарі.
3. Первинна шкірна великоклітинна анапластична лімфома.
4. Лімфоматоїдний папулез.
ІІІ. Інші екстранодальні лімфоми.
1. Екстранодальна NK/Т-клітинна лімфома, назальний тип.
2. Т-клітинна лімфома типу ентеропатії.
3. Гепатолієнальна Т-клітинна лімфома.
4. Паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома підшкірної клітковини.
IV. Лімфоми лімфатичних вузлів.
1. Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома.
2. Лімфома із клітин з імунофенотипом периферичних Т-лімфоцитів, неуточнена.
3. Анапластична великоклітинна лімфома.
V. Пухлина невизначеного диференціювання.Бласна NK-клітинна лімфома.
Морфологічні ознакиоб'єднуючі лімфоми до груп подібної гістологічної будови:
1) проліферація бластних клітин;
2) дифузна проліферація дрібних клітин;
3) дифузна проліферація великих клітин;
4) фолікулярне зростання лімфоїдної тканини;
5) нодулярний характер зростання пухлинної тканини;
6) анапластична морфологія лімфоїдних клітин;
7) дифузна поліморфно-клітинна лімфоїдна проліферація;
8) лімфогранулематозоподібна будова пухлини. Лімфобластні лімфоми з клітин-попередників В-лімфоцитів,
лімфобластні лімфоми з клітин-попередників Т-лімфоцитів та бластоїдний варіант лімфоми з клітин зони мантії.Дифузна проліферація лімфоїдних клітин із бластною морфологією характеризується заміщенням тканини лімфатичного вузла досить одноманітним проліфератом із клітин середніх розмірів (в 1,5-2 рази більше ядра малого лімфоциту). Ядра цих клітин округлі, правильної форми або з нерівними, іноді зазубреними контурами. Цитоплазма може бути помітна у вигляді тонкого сірого обідка. Багато фігур мітозів. Ключовою ознакою, що визначає бластну морфологію пухлинних клітин, є будова ядра. Гетерохроматин в ядрах має однорідну пилоподібну, зернисту або дрібноглибкувату будову. У деяких випадках чітко видно сітчасту і ніжнопетлисту будову хроматину, що має вигляд тонких ниток. Гетерохроматин рівномірно розподілено по всьому об'єму ядра. Ядра містять 1-3 невеликих поліморфних ядерця. В окремих випадках бласти можуть містити в ядрах досить грубий хроматин у вигляді дрібних глибок, дещо різняться розмірами; хроматин може бути розподілений із збільшенням його кількості біля ядерної мембрани. Гістологічне дослідження не дозволяє диференціювати лімфобластні лімфоми, що відрізняються своєю приналежністю до В- або Т-клітинної лінії.
Лімфоплазмоцитарна, лімфоцитарна, фолікулярні лімфоми та В-клітинні лімфоми маргінальної зони.При дифузній проліферації дрібних лімфоїдних клітин зазвичай виявляються об'ємні пухлинні маси монотонної будови, що заміщають організовану тканину лімфоїду. Характерним є інфільтративне зростання за межі капсули лімфатичного вузла в перинодальну жирову тканину, мономорфний клітинний склад і більш менш виражені ознаки клітинної атипії. Діагностичні проблеми виникають при дослідженні невеликих або сильно деформованих біоптатів, коли важко оцінити структуру тканини та будову клітин.
Фолікулярні лімфоми.Фолікулярне зростання лімфоїдної тканини означає В-клітинну природу пухлинного або гіперпластичного процесу, тому в імуногістохімічному дослідженні з антитілами до В-лінійних антигенів потреби немає.
Пухлинні фолікули при фолікулярних лімфомах виявляються у всіх анатомічних зонах лімфатичного вузла. Фолікули частіше одноманітної форми та приблизно однакових розмірів, ніж відрізняються від реактивних фолікулів при гіперпластичних процесах у лімфатичних вузлах. Пухлинні фолікули можуть розташовуватися так тісно, що деформують один одного і набувають полігональну форму. Проте між фолікулами у фолікулярній лімфомі практично завжди вдається розрізнити більш менш виражену Т-зону, яка містить малі лімфоцити, посткапілярні венули.
Ретельне дослідження під великим збільшенням міжфолікулярних просторів у фолікулярних лімфомах дозволяє завжди виявити центроцити - дрібні незграбні клітини, які в нормі не виявляються поза лімфоїдних фолікулів, і великі лімфоїдні клітини з ознаками атипії у вигляді ядер з глибокими.
Пухлинні фолікули не оточує шар малих лімфоцитів, що називається зоною мантії. Чіткі концентричні шари малих лімфоїдних клітин – ознака, характерна для гіперпластичного процесу.
Центроцити та центробласти утворюють досить однорідну суміш; для пухлинних фолікулів поляризація будови нехарактерна. Мітотична та проліферативна (Ki-67) активність клітин фолікулярної лімфоми зазвичай невелика, майже завжди вона менша, ніж у реактивних фолікулах. Макрофаги у тканині фолікулярної лімфоми майже не фагоцитують, тоді як у реактивних світлих центрах розмноження фолікулів легко виявити фагоцитоз уламків ядерної речовини. Позаклітинні білкові еозинофільні депозити також рідко виявляються в пухлинних фолікулах, що відрізняє лімфому від реактивних змін.
Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома та лімфома з клітин з імунофенотипом периферичних Т-лімфоцитів, неуточнена, екстранодальна ІК-/Т-клітинна лімфома назального типу, підшкірна паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома та Т-клітини.Для попереднього гістологічного діагнозу слід вважати наведені нижче морфологічні ознаки підтвердженням належності НХЛ поліморфно-клітинної будови до Т-клітинного типу: 1) дифузний характер зростання лімфоми з ураженням у початкових стадіях розвитку пухлини паракортикальної зони; 2) поява
великої кількості посткапілярних венул з набряклим ендотелієм; 3) гніздний вид розташування (компартменталізація) пухлинних клітин із утворенням груп, розділених тонкими пучками колагенових волокон; 4) широкі варіації розмірів та форми ядер, відсутність клітин із розщепленими ядрами; 5) зі світлою цитоплазмою та чіткою мембраною, іноді вони утворюють малюнок «бруківки»; 6) наявність поліморфних клітин, у тому числі подібних клітин Березовського-Рід-Штернберга; 7) домішка гістіоцитів, епітеліоїдних клітин, еозинофільних лейкоцитів, плазматичних клітин.
Будова ангіоімунобластної Т-клітинної лімфоми відрізняється наявністю резидуальних фолікулів у ураженому лімфатичному вузлі, часто ці фолікули мають вигляд «вигорілих», тобто. таких, які мають малі розміри з нечисленними активованими клітинами у своєму складі на фоні фіброзу та гіалінозу. Іншою особливістю є осередкова проліферація фолікулярних дендритичних клітин, особливо інтенсивно виражена біля посткапілярних венул з набряклим ендотелієм. Т-клітинну природу пухлини підтверджує експресія Т-лінійних антигенів лімфоїдними клітинами малого, середнього та великого розміру. Нерідко зустрічаються великі активовані В-клітини, що відносяться разом із малими В-лімфоцитами, плазматичними клітинами, гістіоцитами та еозинофільними гранулоцитами до реактивного компонента.
Лімфоми з клітин з імунофенотипом периферичних Т-лімфоцитів, неуточнені, можуть суттєво відрізнятися у хворих на тканинну організацію та клітинний склад. Це дозволяє виділити в пухлини з імунофенотипом периферичних Т-клітин гістологічні (цитологічні) варіанти: плеоморфно-клітинні, лімфоепітеліоідно-клітинні, Т-зони. Але диференціальні ознаки малоспецифічні і мають явного зв'язку з клінічним перебігом пухлини, у практичній роботі виділення гістологічних варіантів необов'язково.
Гістологічна будова та цитологічний склад екстранодальних T- та NK-клітинних лімфом без будь-яких суттєвих особливостей, які могли б мати диференційно-діагностичне значення. Для екстранодальної NK-/T-клітинної лімфоми назального типу характерний ангіоцентричний та ангіодеструктивний ріст пухлини, що стає причиною великих циркуляторних некрозів, але ці ознаки можуть виявлятися і в інших пухлинах. Цитотоксичні властивості пухлинних клітин стають ще однією
причиною некрозів у пухлини, а також програмованої клітинної загибелі клітин – апоптозу.
Імунологічна діагностика лімфомполягає у докладному вивченні антигенів мембрани та цитоплазми пухлинних клітин з метою визначення походження лімфоми (В- або Т-клітинне) та стадії, на якій зупинено їх нормальний розвиток. Проводиться зіставлення імунофенотипу(Тобто набору маркерів) клітин пухлини з імунофенотипом нормального клітинного аналога. У процесі формування лімфоми пухлинні лімфоїдні клітини набувають незвичайних (у нормі практично відсутніх) імунологічних ознак і частково втрачають типові антигени.
В-і Т-клітинні лімфоми поділяються на 2 великі групи: лімфоми з клітин-попередників та периферичні лімфоми. При цьому враховуються моноклональність або монотипність лімфоїдного пухлинного проліферату та його відмінність від нормальних клітин лімфатичного вузла. Найбільш поширеною ознакою В-клітинних лімфом є моноклональність злоякісних В-клітин за типом легких поліпептидних ланцюгів імуноглобулінів (κ або λ).
Найчастіше НХЛ мають В-клітинне походження, експресуючи пан-В-клітинні антигени (>90%): CD19, CD20, CD22, зазвичай у поєднанні з HLA/DR та молекулами поверхневих імуноглобулінів. Наявність інших В-клітинних антигенів (CD5, CD10, CD38, CD23 та ін.) дозволяє з найбільшою достовірністю встановити В-клітинний подваріант НХЛ, що лежить в основі вибору адекватної лікувальної тактики (>90%).
Для Т-клітинних пухлин характерна наявність CD4, CD7, CD8. Додаткові імунофенотипові характеристики сприяють диференціальній діагностиці різних варіантів НХЛ.
ДІАГНОСТИКА І КЛІНІЧНА КАРТИНА
Діагноз пухлини лімфоїдної тканини повинен ґрунтуватися на гістологічному та імуногістохімічному дослідженні біоптату, анамнезі, об'єктивному статусі, лабораторних даних з метою визначення стадії та подальшого планування лікування.
Анамнез захворювання та об'єктивний статус пацієнта є основними факторами для оцінки його стану та призначення необхідних досліджень. При опитуванні слід акцентувати увагу на тривалості та темпах захворювання
(Раптове зменшення до цього збільшених лімфатичних вузлів, що нерідко спостерігається при фолікулярній лімфомі). Наявність тих чи інших ознак характеризуватиме прогноз перебігу захворювання та відповідь на лікування. Вони включають пропасницю, вечірній піт і незрозумілу втрату маси тіла. Первинне пухлинне вогнище може локалізуватися в лімфатичних вузлах (нодальна поразка) або в інших органах і тканинах (екстранодальна поразка).
Поширення відбувається шляхом лімфогенного та гематогенного метастазування. Клінічні прояви визначаються розташуванням пухлинних осередків. Найчастіше першим проявом хвороби буває ураження лімфатичних вузлів (45-50% випадків); при цьому периферичні лімфатичні вузли залучаються до процесу значно частіше (35-38%), ніж медіастинальні, заочеревинні та внутрішньочеревні. Лімфатичні вузли можуть досягати великих розмірів (рис. 26.3), зливатися в конгломерати - так звані «target lesion» або «bulky», коли розмір одного з лімфатичних вузлів/конгломератів перевищує 7 см і (або) пухлину в середостінні видно на рентгенівському знімку прямий проекції. Поразка лімфатичних вузлів середостіння може виявлятися задишкою, кашлем, одутлим обличчя, синдромом ВПВ. При локалізації процесів у заочеревинних та мезентеріальних лімфатичних вузлах можуть відзначатися болі в животі, набряки нижніх кінцівок. Екстранодальні вогнища часто виникають у шлунково-кишковому тракті, лімфоїдному кільці Пирогова-Вальдейера, шкірі, ЦНС, рідше - у плеврі, легенях, кістках, м'яких тканинах і т.д. За скаргами, що пред'являються пацієнтам-
а б
Рис. 26.3.НХЛ. Конгломерат лімфатичних вузлів на шиї праворуч: а – вид спереду; б - вид збоку
тому, можна приблизно визначити рівень ураження (болі у грудях, животі чи кістках). Наприклад, ознаки лімфоми ЦНС включають головний біль, летаргію, центральні неврологічні ознаки, парастезію або параліч.
Фізикальні методи дослідження (огляд, пальпація, аускультація) з дослідженням усіх груп периферичних лімфатичних вузлів дозволяють оцінити залученість до процесу глоткового кільця, щитовидної залози, плевральної порожнини (плеврит), черевної порожнини (гепатомегалія, спленомегалія2, ас4). , 26.5).
Лабораторні методи дослідження повинні включати загальний аналіз крові та біохімічний її аналіз, а щоб оцінити функцію нирок та печінки – визначення глюкози сироватки крові, вмісту кальцію, альбуміну, рівні ЛДГ та Р2-мікроглобуліну. Мета цих досліджень полягає в тому, щоб допомогти у визначенні прогнозу (наприклад, ЛДГ, Р2-мікроглобулін, альбумін) та ідентифікувати відхилення у функціонуванні інших органів, які могли б ускладнити терапію (наприклад, ниркова або печінкова недостатність).
Діагноз слід виставляти на підставі гістологічного та імуногістохімічного дослідження біоптату (рис. 26.6, 26.7). Матеріал для морфологічного дослідження лімфатичного вузла може бути отриманий за допомогою біопсії - аспіраційної (завис клітин), пункційної (стовпчик тканини), відкритої інцизійної (фрагмент лімфатичного вузла) та відкритої ексцизійної
Рис. 26.4.НХЛ. Ураження пахвових лімфатичних вузлів зліва, специфічне ураження шкіри
Рис. 26.5.НХЛ. Поразка орбіти, проростання та деформація лівого очного яблука
Рис. 26.6.Біопсія у хворого на НХЛ
Рис. 26.7.Пункція стерна у хворого НХЛ
(Весь лімфатичний вузол або конгломерат лімфатичних вузлів). В основі гістологічного дослідження біопсій лімфатичних вузлів, як і всіх інших органів та тканин, лежить детальне дослідження тканинної структури (архітектоніки) та клітинного складу біоптату. Цитологічне дослідження є високоінформативним і повинно широко виконуватися в амбулаторних умовах. Значення цього останнім часом зростає, оскільки розроблені ефективні методи імунофенотипування на цитологічних препаратах. Однак остаточним слід вважати гістологічне дослідження біоптату пухлинної тканини з імунофенотипуванням. Цитологічна верифікація допускається лише у випадках, коли взяття матеріалу для гістологічного дослідження пов'язані з високим ризиком життя.
Імуногістохімічне дослідження пухлин лімфоїдної тканини є методом вибору, якщо необхідна диференціальна діагностика пухлин при вираженій подібності до гістологічної будови. Крім діагностичної біопсії всім пацієнтам повинна проводитися трепанобіопсія кісткового мозку. Залучення кісткового мозку до злоякісного процесу залежить від підтипу лімфоми. Так, у 70% пацієнтів з лімфоплазмоцитарною лімфомою та лімфомою мантійної зони є ураження кісткового мозку, у 50% - з фолікулярною лімфомою, приблизно у 15% пацієнтів з дифузною В-крупноклітинною лімфомою.
За певних ситуацій показано цитологічне дослідження спинномозкової рідини. До них відносяться ураження придаткових пазух носа, яєчка, перидуральна лімфома і, можливо,
залучення кісткового мозку при великоклітинній лімфомі. За таких варіантів ураження ймовірність поширення процесу на мозкові оболонки досить велика, у зв'язку з чим виправдане виконання діагностичної люмбальної пункції. Крім того, остання часто рекомендується для пацієнтів з високоагресивною гістологією та ВІЛ-інфікованими. При підозрі на ураження ЦНС чи периферичної нервової системи потрібна консультація невропатолога.
Достовірним підтвердженням пухлинного ураження лімфатичного апарату кільця Вальдейера є дані фіброларингоскопії з біопсією уражених ділянок. Рентгенологічне дослідження (переважно КТ) органів грудної клітки дозволяє уточнити стан медіастинальних лімфатичних вузлів (медіастинальна лімфаденопатія спостерігається в середньому у 15-25 % хворих, за винятком первинної НХЛ середостіння або лімфобластної лімфоми з симптомів ) та виявити паренхіматозне ураження легень, що спостерігається у 3-6 % випадків. Розвиток специфічного плевриту відзначається нечасто (8-10%), переважно при агресивних та високоагресивних НХЛ, або є єдиним клінічним симптомом при первинній В-клітинній НХЛ серозних оболонок (primary effusion lymphoma). Доказом пухлинної природи плевриту є цитологічне дослідження ексудату.
Дані про високу частоту залучення ШКТ (15-25%) роблять нагальною необхідністю виконання рентгенологічного дослідження шлунка або (переважніше) гастроскопії з множинною біопсією суспеціозних ділянок слизової оболонки. При виявленні специфічного поразки шлунка обов'язково рентгенологічне дослідження всіх відділів кишечника, оскільки у4% хворих у разі можливо поєднане залучення кількох відділів ДКТ. Всім пацієнтам, незалежно від визначених у момент діагностики клінічних проявів захворювання, виконують УЗД черевної порожнини та малого тазу.
Необхідним етапом в обстеженні є проведення КТ з контрастним посиленням та (або) МРТ органів шиї, середостіння, черевної порожнини та малого тазу. Ці методи дозволяють як повніше визначити обсяг поразки, а й дати об'єктивну оцінку ефективності проведеної терапії. Також МРТ є
методом вибору у разі ураження ЦНС і (меншою мірою) кісткового мозку, при цьому проведення трепанобіопсії не виключається.
Сцинтиграфію призначають при підозрі на ураження кісток, селезінки, а також для диференціювання фіброзу та залишкової активної (резидуальної) пухлини після лікування. Для діагностики лімфом використовується 67 Ga, який зв'язується з рецепторами трансферину в пухлинних клітинах. ПЕТ - це метод візуалізації, що ґрунтується на гліколітичній активності, яка збільшується в пухлинних тканинах, включаючи лімфоми. ПЕТ дозволяє провести дослідження всього організму з меншим дозовим навантаженням, ніж КТ. Метод має високу специфічність, дозволяє з більшим ступенем ймовірності віддиференціювати непухлинні процеси від специфічного ураження.
Диференційну діагностикуНХЛ проводять з лімфаденопатіями різної етіології, лімфогранулематозом, метастазами раку, гострим лейкозом, хронічним лімфолейкозом. Бактеріальний лімфаденіт може спостерігатися при різних захворюваннях – таких, як СНІД, туберкульоз та ін. Протозойний (при токсоплазмозі) та грибковий (при актиномікозі) лімфаденіт зустрічається відносно рідко. Можлива вірусна природа лімфаденітів при інфекційному мононуклеозі, грипі, краснусі. Лімфаденіт може бути локальним, у ділянці воріт інфекції (грип, ангіна), або генералізованим (сепсис). В основі диференціального діагнозу лежить імуноморфологічне дослідження лімфатичного вузла.
Визначення поширеності (стадування). Міжнародний прогностичний індекс
Для стадування НХЛ застосовується клінічна класифікація Анн Арбор, спочатку розроблена для лімфоми Ходжкіна. Класифікація TNM при лімфомах не використовується, оскільки лімфома є системним захворюванням, що частіше має вихідно генералізовану маніфестацію (стадія III і IV), ніж локальну (стадія I і II). Визначення поширеності процесу базується на даних анамнезу, клінічного обстеження, методів візуалізації та біопсії (табл. 26.1).
При ізольованому ураженні селезінка вважається лімфоїдною областю.
Таблиця 26.1.Розподіл НХЛ на стадіях (по Ann Arbor, 1971)
Наявність або відсутність симптомів інтоксикації, обумовлених лімфатичною пухлиною, має прогностичне значення та вказується у стадії:
категорія В- нез'ясовна втрата понад 10 % маси тіла за 6 міс. Незрозуміла лихоманка з підвищенням температури до 38 ° С і вище. Нічний піт («з мокрою подушкою»). Сверблячка (зазвичай генералізований), вираженість якого змінюється залежно від активності хвороби.
Крім зазначеного клінічного стадування (cS), виділяють патолого-анатомічне стадування (pS). Класифікація застосовується у випадках, коли є дані гістологічного дослідження, тобто. морфологічне підтвердження кожної локалізації ураження, встановленої внаслідок застосування хірургічних процедур.
З урахуванням варіабельності клінічного перебігу в межах гістологічного типу в ході спеціального міжнародного проекту було вироблено міжнародний прогностичний індекс (МПІ), в основу якого лягли 5 параметрів з приблизно рівним та незалежним впливом на виживання (табл. 26.2). Дана система має важливе значення у прогнозуванні та плануванні лікування кожного конкретного пацієнта.
Таблиця 26.2.Міжнародний прогностичний індекс (МПІ)
При несприятливому значенні кожному з цих параметрів надається 1 бал. МПІ дорівнює числу несприятливих факторів ризику: 0-1 – низька група ризику; 2 - проміжна/низька; 3 - проміжна/висока; 4 або 5 – висока.
МПІ залишається одним із основних показників, що використовуються для призначення сучасних терапевтичних режимів, що включають хіміоімунотерапію.
ЛІКУВАННЯ
Для загальних алгоритмів лікування НХЛ у кожному конкретному випадку визначальним для вибору принципів лікування є поділ НХЛ на імунофенотипи (В-клітинні та Т-клітинні НХЛ) і всередині них – за характером перебігу на індолентні, агресивні та високоагресивні.
Залежність між гістологічним варіантом лімфоми та виживання представлена в табл. 26.3.
Таблиця 26.3.Гістологічні варіанти НХЛ та виживання
Для лікування НХЛ застосовуються всі види протипухлинної терапії.
В даний час показанням до проведення хірургічного втручанняпри І стадії НХЛ ШКТ є лише ускладнення, що загрожує життю (перфорація, кровотеча, кишкова непрохідність). Надалі хірургічне лікування обов'язково доповнюють хіміотерапією.
Променева терапіяпри лімфомах як самостійний метод застосовується у виняткових випадках. Показання для застосування променевої терапії:
Комбінація із хіміотерапією;
Неможливість/безперспективність проведення хіміотерапії (паліативне опромінення).
При всіх гістологічних варіантах, локалізаціях та стадіях НХЛ основним методом лікування є хіміотерапія.
Стандартом лікування більшості В-клітинних агресивних лімфом можна вважати комбіновану хіміотерапію за відомою програмою СНОР (АСОР) у вигляді 6-8 циклів – з проведенням двох циклів після досягнення повної ремісії при 3-тижневих інтервалах (СНОР-21). Скорочення інтервалу між циклами
виразно підвищує ефективність: документовано переваги схеми СНОР-14 порівняно зі СНОР-21.
В даний час пацієнтам віком до 60 років рекомендується в 1-й лінії хіміотерапії призначати схему СНОЄР. Додавання етопозиду позитивно позначається загальної виживаності. У разі сприятливого прогнозу застосовують схему СНОЄР-21, несприятливого – СНОЄР-14 або СНОР-14. Пацієнтам старше 60 років схему СНОЕР не призначають, оскільки етопозид високотоксичний. Також у лікуванні пацієнтів похилого та старшого віку допустима заміна доксорубіцину (з вираженою кардіотоксичністю) на інші протипухлинні антибіотики: ідарубіцин у дозі 10 мг/м 2 (схема СОР), епірубіцин (фарморубіцин) у дозі 70-80 мг/м 2 ), Мітоксантрон (новантрон) у дозі 10-12 мг/м 2 (схема CNOP).
За останні 5 років суттєво покращилися результати лікування первинних хворих на агресивні лімфоми. У пацієнтів з В-клітинними лімфомами з вмістом антигену CD20 (виявляється в пухлини імуногістохімічним методом) доцільно використовувати моноклональні антитіла (МКА) - ритуксімаб (мабтера) у поєднанні зі схемою CHOP - режим R-СНОР: в 1-й день ритуксімаб мг/м 2 у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії, 2-й день – стандартна схема CHOP.
Для низки пацієнтів, у яких з якихось причин неприпустиме застосування СНОР, використовуються інші комбінації хіміопрепаратів. Пацієнтам з гіпертонічною хворобою або з цукровим діабетом необхідно підібрати схеми без кортикостероїдних гормонів – CytaBEP, MEV, VAMA, «3+7», із серцевою недостатністю – виключати антрацикліни та призначати СОРР, МОРР, POMP, СОАР, СОР-інтенсивний, COP- , MEV, VAMP, з функціональними порушеннями печінки, нирок, підшлункової залози – замінювати токсичні для паренхіматозних органів препарати (частіше циклофосфамід) на сарколізин або мелфалан.
CHOP: 25 мг/м 2 замість 750 мг/м 2 циклофосфаміду.
Сміття (5-денний): 10 мг/м> замість 400 мг/м 2 циклофосфаміду.
СОРР: 20 мг/м 2 замість 650 мг/м 2 циклофосфаміду.
Алгоритм лікування індолентних лімф відрізняється від методики лікування агресивних форм. Основна його особливість у тому, що він призначений для лікування В-клітинних варіантів, переважно фолікулярних лімфом І та ІІ ступеня. Однак при
трансформації їх у дифузні В-крупноклітинні (спостерігається у 20-30 % випадків) потрібне лікування за принциповою схемою для агресивних форм, до яких також примикають фолікулярні НХЛ ІІІ ступеня.
Променева терапія в І та ІІ стадіях (30-50 Гр на вогнище) дає від 54 до 88% 10-річної безрецидивної виживання. Ставлення до вичікувальної тактики (тобто. до появи симптомів інтоксикації чи прогресування) неоднозначне. Згідно з клінічними рекомендаціями ESMO (2003), вичікувальна тактика доцільна лише після початкового лікування. У вітчизняній практиці, особливо при досить великих пухлинних масах у III-IV стадіях, прийнято розпочинати лікування з хіміотерапії - моно-(алкілуючі агенти, вінкаалкалоїди) або комбінованої (LOPP, COP). Слід мати на увазі, що комбінована хіміотерапія збільшує частоту відповіді та безрецидивний період, але не впливає на загальне виживання, медіана якої становить 8-10 років. Втім, і при високодозній хіміотерапії з пересадкою стовбурових клітин щодо цього відзначені суперечливі результати навіть при досягненні молекулярних ремісій.
Абсолютним досягненням у лікуванні індолентних (фолікулярних І-ІІ ступеня) лімфом є застосування в III-IV стадії препарату ритуксимаб (мабтера), що індукує в моноімуннотерапії до 73% відповіді, з медіаною часу до прогресування 552 дня, а при первинно-рефрак - щонайменше 50 % тривалих ремісій. Значну підтримку у продовженні досягнутої ремісії при фолікулярних НХЛ І та ІІ ступеня надає застосування рекомбінантного ІФН-α, що достовірно збільшує тривалість ремісії та виживання при тривалому (12-18 міс) застосуванні цього цитокіну.
Схеми 1-ї лінії для терапії НХЛ:
СНОР-21:
преднізолон всередину 60 мг/м 2 в 1-й та 5-й дні. СНОЄР-21:циклофосфамід внутрішньовенно 750 мг/м 2 на 1-й день;
доксорубіцин внутрішньовенно 50 мг/м 2 на 1-й день;
вінкрістин внутрішньовенно 1,4 мг/м 2 на 1-й день;
етопозид 100 мг/м 2 в 3-5-й день;
преднізолон внутрішньо 60 мг/м 2 на 1-5-й день.
Сміття:циклофосфамід внутрішньовенно, внутрішньом'язово
750 мг/м 2 на 1-й день;
вінкрістин внутрішньовенно 1,4 мг/м 2 на 1-й день; преднізолон внутрішньо 60 мг/м 2 на 1-5-й день. СМІТКА-BLEO:циклофосфамід внутрішньовенно, внутрішньом'язово 125 мг/м 2 1-14-й день;
вінкрістин внутрішньовенно 1,4 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні; преднізолон внутрішньо 60 мг/м 2 на 1-5-й день; блеоміцин внутрішньовенно 10 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні. СОРР:циклофосфамід внутрішньовенно 650 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні;
вінкрістин внутрішньовенно 1,4 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні;
преднізолон внутрішньо 60 мг/м 2 1-14-й день. СУТ Р:циклофосфамід внутрішньовенно 650 мг/м 2 у 1-й, 8-й дні;
вінбластин внутрішньовенно 6 мг/м 2 у 1-й, 8-й дні;
прокарбазин внутрішньо 100 мг/м 2 1-14-й день;
преднізолон внутрішньо 60 мг/м 2 1-14-й день. Лікування рецидивів агресивних лімф залежить від тривалості ремісії. Якщо рецидиви настали після повної ремісії, що тривала щонайменше 6 місяців, тобто. у пізні терміни, повторюють колишнє лікування. Якщо рецидиви розвинулися і натомість часткової ремісії чи ранні терміни після закінчення лікування, схеми лікування необхідно переглянути, замінивши більш інтенсивними.
У схеми ПХТ 2-ї лінії входять у різних поєднаннях препарати, які поки що рідко застосовуються на перших етапах лікування: ломустин (ВАЄМ, LABO), кармустин (BVCPP), цитарабін ^НАР), ципла-
тин (СЕМР, РЕВ), іфосфамід (MINE, ICE, IVE), метил-гаг (MIME),
цепозид та мітоксантрон (СЕРР [В], OPEN, VEMP, BACOD-E). В інших – ці ж препарати використовуються у високих та підвищених дозах (АР, ESAP, DHAP).
У разі первинної резистентності можуть бути використані препарати та їх поєднання, які не застосовувалися в період початкового лікування, у звичайних та підвищених дозах. Для цього доцільне використання так званої Salvage therapy(MINE, E5HAP, DHAP, Dexa-BEAM).
При залученні в пухлинний процес кісткового мозку з бластною лейкемізацією необхідне лікування відповідно до типу лейкозу, що розвинувся. При бластній трансформації кісткового мозку,
лімфобластних, великоклітинних пухлинах, лімфомі яєчка та Беркітта, особливо з ураженням середостіння та шкіри, профілактику ураження ЦНС проводять, як при гострому лейкозі. У спинномозковий канал вводять метотрексат (12,5 мг/м2), цитарабін (20 мг/м2) та дексаметазон (4 мг/м2) або преднізолон (25-30 мг/м2). Препарати вводять у 1-й день кожного циклу лікування.
У багаторазово лікованих хворих можна отримати повну ремісію за допомогою флударабіну та кладрибіну в монорежимі. Флударабін вводять із розрахунку 25 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 5 днів поспіль кожні 4 тижні або 4 дні поспіль кожні 3 тижні. Кладрибін застосовують у дозі 0,1 мг/кг щодня протягом 7 днів кожні 4-5 тижнів. Проводять 6-8 циклів. Однак перевагу отримують при використанні комбінацій флударабіну з мітоксантроном або циклофосфамідом та кортикостероїдами (FMP, FC) або без них: ремісії настають швидше та набагато частіше.
При трансформації зрілоклітинних лімфом у бластні (синдром Ріхтера) рекомендується проведення тих же схем, як при лімфомах високого ступеня злоякісності.
Схеми 2-ї лінії терапії НХЛ:
ESHAP:етопозид внутрішньовенно 1-годинна інфузія 60 мг/м 2 в 1-4-й день;
метилпреднізолон внутрішньо 500 мг/м 2 в 1-4 день; цитарабін внутрішньовенно 2-годинна інфузія 2000 мг/м 2 в 1-4 день;
цисплатин внутрішньовенно 25 мг/м 2 на 1-й день.
Періодичність – 28 днів. FC:флударабін внутрішньовенно 25 мг/м 2 на 1-3-й день;
циклофосфамід внутрішньовенно 400 мг/м 2 на 1-3-й день.
Періодичність – 21 день. LABO:ломустин всередину 1000 мг/м 2 на 1-й день;
доксорубіцин внутрішньовенно 35 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні;
блеоміцин внутрішньом'язово 15 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні;
вінкрістин внутрішньовенно 1,4 мг/м 2 в 1-й та 8-й дні.
Періодичність – 21-28 днів. OPEN:вінкрістин внутрішньовенно 1,4 мг/м 2 на 1-й день;
преднізолон внутрішньо 60 мг/м 2 на 1-5-й день;
етопозид внутрішньовенно 100 мг/м 2 в 1-3-й день;
мітоксантрон внутрішньовенно 10 мг/м 2 на 1-й день.
Періодичність – 28 днів.
Обов'язковою частиною лікування НХЛ є критерії об'єктивної оцінки його ефективності,без якої неможливі не лише порівняння отриманих результатів, а й сам підхід до визначення первинної чи набутої резистентності, повноти та ступеня відповіді, рецидивів та інших клінічних ситуацій, які потребують стратегічних та тактичних рішень у питанні про відмову чи продовження терапії.
Виділено 6 категорій відповіді ефективності на лікування при НХЛ, при цьому вимірюють розмір лімфатичних вузлів тільки по найбільшому поперечному діаметру, враховують розміри селезінки та печінки, їх динаміку – у всіх випадках з використанням КТ та ЯМР. У критерії оцінки введено також результати дослідження (трепанобіопсія чи аспірат) кісткового мозку.
Повна ремісія (CR - complete remission) - повне зникнення всіх пухлинних проявів захворювання, підтверджене тими самими методами дослідження, якими ці зміни виявлялися, і за необхідності додатковими методами дослідження. Повна ремісія констатується після закінчення лікування, причому тільки в тому випадку, якщо вона зберігається не менше 4 місяців після закінчення програми.
Невпевнена повна ремісія, "не підтверджена/сумнівна повна ремісія" (CR[u] - unconfirmed/uncertain complete remission) констатується у хворих з залишковими вузлами розміром не більше 1,5 см, які неможливо верифікувати гістологічно. Як і повна ремісія, невпевнена повна ремісія підтверджується у разі, якщо вона зберігається не менше 4 місяців після закінчення лікування.
При відновленні пухлинного зростання раніше ніж через 4 місяці ремісія не констатується, а результат лікування оцінюється як прогресування.
Часткова ремісія (PR – partial remission) – зменшення розмірів пухлинних проявів більш ніж на 50 % від вихідних розмірів.
Стабілізація (SD) - зменшення розмірів пухлинних проявів більш ніж 25 %, але менш як 50 % від вихідних розмірів.
Без ефекту - зменшення або збільшення розмірів пухлинних проявів менш як на 25% від вихідних розмірів.
Прогресування (Pr) - збільшення розмірів пухлинних проявів більш ніж на 25% від їх мінімальних розмірів, досягнутих у процесі лікування, або поява хоча б одного нового вогнища
ураження, а також повернення хвороби після констатації ремісії протягом перших 4 місяців після закінчення програми лікування.
На додаток до перерахованих категорій пропонується використовувати ще кілька показників, обов'язкових для остаточної оцінки ефективності лікування порівнянних при клінічних випробуваннях у групах хворих на НХЛ. З них 3 є першорядними: 1) загальне виживаннясеред усіх хворих, яка обчислюється від моменту включення до дослідження до смертельного результату від будь-якої причини; 2) «безподії» (eventfree) виживання(для хворих з CR, CRu та PR - від того ж моменту до прогресії, рецидиву або смерті від будь-якої причини (time to treatment failure - TTF) та 3) виживання без прогресії(Для всіх хворих - з часу включення в дослідження або початку лікування до прогресування або до смерті від НХЛ). «Вторинними» (second end pоints) вважаються ще 4 показники, які застосовуються і в кожному окремому випадку: 1) тривалість безрецидивного періоду (disease free survival)- час від 1-ї оцінки відповіді до рецидиву (тільки для хворих із CR, CRu); 2) тривалість відповіді (response duration)для хворих з CR, CRu та PR - з того самого моменту до рецидиву або прогресування; 3) смертність,безпосередньо пов'язана з НХЛ (cause-specific death) - серед усіх хворих та 4) час до наступного лікування(Всі хворі - від початку лікування до початку іншого).
За даними American Cancer Society, загальна 5-річна виживання хворих на НХЛ у 1975-1977 рр. була 48%, у 1984-1986 pp. - 53%, у 1996-2002 pp. - 63%.
Запитання для самоконтролю
1. Дайте визначення злоякісним лімфомам, які групи захворювань поєднує ця нозологічна група?
2. Що таке лімфогранулематоз, хто вперше описав це захворювання?
3. У яких вікових групах може траплятися лімфогранулематоз?
4. Які групи лімфатичних вузлів уражаються найчастіше при лімфогранулематозі?
5. Що включає визначення «симптоми інтоксикації»?
6. Чим відрізняється пункційна біопсія від відкритої біопсії?
7. Які гістологічні варіанти лімфогранулематозу ви знаєте?
8. Як називається діагностична для лімфогранулематозу клітина?
9. Що можна побачити на рентгенограмі у хворих на лімфогранулематоз із поразкою медіастинальних лімфатичних вузлів?
10. Який радіоізотопний препарат використовується для діагностики поширеності ураження у хворих на лімфогранулематоз?
11. Скільки стадій лімфогранулематозу ви знаєте?
12. Які методи лікування використовуються у хворих на лімфогранулематоз?
13. Які схеми поліхіміотерапії (I лінії) найчастіше використовуються у хворих на лімфогранулематоз?
14. Які фактори є прогностично несприятливими у хворих на лімфогранулематоз?
15. Як і в яких дозах проводиться променева терапія у хворих на лімфогранулематоз?
16. Як оцінюють результати лікування хворих на лімфогранулематоз?
17. Які віддалені результати лікування хворих на лімфогранулематоз?
18. Охарактеризуйте захворюваність на неходжкінські лімфоми.
19. Які етіопатогенетичні особливості НХЛ?
20. Охарактеризуйте поняття лімфомогенезу та молекулярної генетики НХЛ.
21. Наведіть класифікацію неходжкінських лімфів з морфології та імунофенотипів.
Це різнорідна група онкологічних захворювань лімфатичної тканини, що характеризуються збільшенням лімфатичних вузлів та/або ураженням різних внутрішніх органів, у яких відбувається безконтрольне накопичення пухлинних лімфоцитів.
Як правило, першим симптомом лімфоми є значне збільшення розмірів лімфатичних вузлів на шиї, пахвових западинах або в пахвинній ділянці.
При цьому на відміну від інфекційних захворювань збільшені лімфатичні вузли безболісні, їх розміри не зменшуються з часом і при лікуванні антибіотиками.
Іноді внаслідок тиску з боку збільшених печінки, селезінки та лімфатичних вузлів виникає відчуття переповнення в животі, утруднення дихання, болі в нижній частині спини, що розпирають, відчуття тиску в особі або на шиї.
Іншими симптомами, що зустрічаються при лімфомі, є:
Слабкість,
підвищення температури тіла,
пітливість,
втрата ваги,
порушення травлення.
Терміном неходжкінські лімфоми позначають досить велику групу лімфом, які не є хворобою Ходжкіна (лімфогранулематозом). Рішення про належність лімфоми до групи неходжкінських лімфом або до хвороби Ходжкіна приймається після гістологічного дослідження зразка біопсованої тканини.
Якщо при мікроскопічному дослідженні знаходять специфічні для хвороби Ходжкіна клітини Березовського-Штернберга-Ріда, то ставлять діагноз хвороби Ходжкіна. Якщо ці специфічні клітини не знаходять, то лімфому відносять до групи неходжкінських.
Неходжкінські лімфоми мають багато варіантів, які відрізняються за гістологічною картиною, клінічними проявами та підходами до їх лікування. Одні види лімфом мають повільний та сприятливий перебіг, часом тривалий час не вимагають спеціального лікування. Такі лімфоми називають індолентними. Деякі інші лімфи, навпаки, характеризуються швидким прогресуванням, великою кількістю симптомів і вимагають негайного початку лікування.
Такі лімфоми називають агресивними. Зустрічаються лімфоми із проміжними характеристиками. Найчастіше аномальне зростання лімфоцитів починається в лімфатичних вузлах, при цьому розвивається класичний варіант лімфоми, що супроводжується збільшенням лімфатичних вузлів. Проте трапляються лімфоми, у яких лімфатичні вузли не збільшуються, т.к. захворювання первинно виникає над лімфатичному вузлі, а різних органах: селезінці, шлунку, кишці, легенях, мозку. Такі лімфоми називають екстранодальними.
Довгий час у багатьох країнах існували різні класифікації, що включають різні назви та терміни для позначення одного і того ж виду неходжкінських лімфів, що створювало великі труднощі як для лікарів, так і для пацієнтів. У 2001 міжнародне співтовариство виробило єдині підходи до класифікації лімфом, і було прийнято єдину, так звану класифікацію Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), якою сьогодні користуються у більшості країн світу. Надалі ця класифікація постійно доповнюється.
Класифікація неходжкінських лімфом
Класифікація неходжкінських лімфом Всесвітньої організації охорони здоров'я В-клітинні пухлини з попередників В-лімфоцитів:В-лімфобластна лімфома/лейкоз із клітин-попередників (В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз із клітин-попередників).
В-клітинні пухлини з периферичних (зрілих) В-лімфоцитів:
Хронічний лімфоцитарний лейкоз/лімфома з малих лімфоцитів (лімфоцитарна лімфома)
В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз
Лімфоплазмоцитарна лімфома
Селезінкова лімфома маргінальної зони (+/- ворсинчасті лімфоцити)
Волосатоклітинний лейкоз
Дифузна В-клітинна лімфома з малих лімфоцитів червоної пульпи селезінки
Лімфоплазмоцитарна лімфома
Хвороби важких ланцюгів
Плазмоклітинна мієлома/плазмоцитома
Екстранодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони MALT-типу
Нодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони (+/- моноцитоїдні В-лімфоцити)
Фолікулярна лімфома
Лімфома із клітин мантійної зони
Дифузна В-великліткова лімфома
Медіастинальна дифузна В-великоклітинна лімфома
Первинна ексудативна лімфома
Лімфома/лейкоз Беркітта
Т- та NK-клітинні пухлини з попередників Т-лімфоцитів:
Т-лімфобластна лімфома/лейкоз із клітин-попередників (Т-клітинний гострий лімфобластний лейкоз із клітин-попередників)
Т-клітинні лімфоми з периферичних (зрілих) Т-лімфоцитів:
Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз
Т-клітинний лейкоз із великих гранулярних лімфоцитів
Агресивний NK-клітинний лейкоз
Т-клітинна лімфома/лейкоз дорослих (HTLV1+)
Екстранодальна NK/T-клітинна лімфома, назальний тип
Т-клітинна лімфома, асоційована з ентеропатією
Гепатолієнальна Т-клітинна лімфома
Т-клітинна паннікулітоподібна лімфома підшкірної клітковини
Грибоподібний мікоз / синдром Сезарі
Анапластична великоклітинна лімфома, Т/0-клітинна, з первинним ураженням шкіри
Периферична Т-клітинна лімфома, неуточнена
Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома
Анапластична великоклітинна лімфома, Т/0-клітинна, з первинним системним ураженням
Стадії лімфом
Визначення стадії лімфоми допомагає зрозуміти міру поширеності захворювання. Це важлива інформація для прийняття правильного рішення щодо програми лікування. Підходи до лікування початкових (локальних) стадій та поширених стадій лімфом зазвичай відрізняються.При обранні програми лікування враховують не лише стадію, а й багато інших факторів: вид лімфоми, результати додаткових досліджень (цитогенетичних, імунологічних, молекулярних та ін.), стан хворого, його вік, супутні захворювання тощо. Проте, інформація про стадії захворювання є надзвичайно важливою для розробки ефективної програми лікування.
Відповідно до загальноприйнятої міжнародної класифікації (її називають класифікацією Анн-Арбор (за назвою міста в США, де вона була прийнята) виділяють 4 стадії захворювання: I, II, III і IV. До номера стадії зазвичай додають літери А або Б. За допомогою цих літер вказують на наявність або відсутність 3-х важливих симптомів, які можуть зустрічатися у хворих на лімфому: лихоманки, вираженої нічної пітливості і зниження ваги. наявності у хворого на вищевказані симптоми.
Таблиця 29
У класифікації виділено чотири стадії захворювання, які можуть бути умовно позначені як місцеві (локальні, обмежені) - І-а та ІІ-я стадії та поширені - ІІІ- і ІV-я стадії:
I-я стадія - допускається залучення до лімфомного процесу однієї області лімфатичних вузлів
Друга стадія – допускається залучення у процес двох і більше областей лімфатичних вузлів з одного боку діафрагми.
ІІІ-я стадія - допускається ураження лімфатичних вузлів з обох боків діафрагми.
IV-я стадія - захворювання поширюється крім лімфатичних вузлів на внутрішні органи: серце, печінка, нирки, кишку, кістковий мозок та ін.
Фолікулярна лімфома
Фолікуляна лімфома (ФО)- один із найчастіших видів неходжкінської лімфоми(НХЛ). Згідно з класифікацією ВООЗ, на підставі гістологічної картини виділяють три типи (градації) ФО. При фолікуляній лімфомі 1-го типу у полі зору виявляється 0-5 центробластів, при ФО 2-го типу - 6-15 центробластів, фолікуляній лімфомі 3-го типу - понад 15 цетробластів. ФО 1-го та 2-го типу відносяться до індолентних лімфом, фолікуляна лімфома 3-го типу - до агресивних.ФЛ - друга гістологічна група НХЛ (після лімфоми Беркітта), при якій була встановлена асоціація з певним цитогенетичним порушенням t(14;18)(q32;q21), що призводить до активації онкогену BCL-2, протеїн якого блокує програмовану клітинну загибель ( ) В-лімфоцитів фолікулярних центрів лімфатичного вузла та збільшує тривалість життя клітин з даною транслокацією.
Рідше при фолікуляній лімфомі зустрічаються інші кількісні (трисомія хромосом Х, 2, 5, 7, 8, 9, 12, 17, 18, 20, 21; втрата статевих хромосом) та структурні зміни: делеція 6q; ізохромосоми i(17) (q10) та i(18) (q10).
Характерний імунофенотип: CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10+, CD5-
Захворювання зустрічається частіше у осіб похилого віку (медіана віку 55 років). Клінічно ФЛ найчастіше маніфестує лімфаденопатією та спленомегалією. Локалізовані стадії (I і II) зустрічаються рідко, частіше у дебюті захворювання вже є генералізація процесу, зокрема з ураженням кісткового мозку, і тоді картина периферичної крові нагадує ХЛЛ.
Захворювання характеризується щодо повільним прогресуванням. Нерідко фолікуляна лімфома трансформується в агресивну лімфому (дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому), що супроводжується яскравою клінічною картиною (швидке збільшення лімфатичних вузлів зі зміною їх густини, поява симптомів пухлинної інтоксикації та додаткових). Екстранодальна ФО зустрічається рідко.
Дифузна В-великліткова лімфома
Дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома (ДККЛ)- Найчастіша форма агресивних НХЛ. Перед ДККЛ припадає близько 40% всіх В-клітинних лімфом. Пухлина, ймовірно, походить з периферичних клітин, хоча точне її походження не встановлено. Морфологічно ДККЛ досить різнорідна і представлена переважно великими клітинами, що нагадують центробласти або імунобласти.При цитогенетичному дослідженні в каріотипі у 25% хворих виявляється t(14; 18). Частина цих пухлин розвивається з попередньої фолікуляної лімфоми, але t(14;18) або її молекулярний еквівалент (BCL-2) виявляється і ДККЛ de novo. Більшість t(14;18)-позитивних ДККЛ мають додаткові зміни у каріотипі. Характерною є t(3;14) (q27;q32), при якій онкоген BCL-6/LAZ-3, розташований в 3q27,активується за рахунок переміщення до гена важкого ланцюга Ig.
Імунофенотип пухлинних клітин характеризується експресією CD19, CD20, CD22, CD45; у ряді випадків можуть експресуватися поверхневий Ig, CD5 та CD10.
Генетичний аналіз показав, що ДККЛ можуть бути розділені на дві групи, що відрізняються за клінічним перебігом та прогнозом: ДККЛ з генотипом герміногенних клітин та ДККЛ з генотипом активованих клітин. Існує кореляція між генетичним патерном та імуногістохімічними даними: ДККЛ з герміногенних клітин (з кращим прогнозом) характеризуються іншим фенотипом (CD10+,BCL-6+,MUM1-), ніж ДККЛ з активованих клітин (CD10-,BCL-6-, MUM
В останні роки відзначається чітке зростання захворюваності на ДККЛ. Захворювання може зустрічатися у будь-якому віці, проте частіше спостерігається у осіб похилого віку. Клінічно ДККЛ характеризується швидким зростанням уражених лімфатичних вузлів, які можуть досягати величезних розмірів.
Кістковий мозок уражається в 10-20% випадків. Нерідко зустрічаються первинні екстранодальні ДККЛ із поразкою центральної нервової системи (ЦНС), шлунка, кишечника, шкіри, молочних залоз, яєчок, кісток, щитовидної залози До найчастіших і прогностично несприятливих первинних екстранодальних варіантів відноситься первинна ДККЛ з ураженням ЦНС.
Екстранодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони MALT-типу
Особливістю цього виду НХЛ є гістологічне подібність до асоційованої зі слизовими оболонками лімфоїдної тканини: mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). Термін «В-клітинна лімфома маргінальної зони» наголошує на генетичній схожості з В-клітинами маргінальної зони фолікула лімфатичного вузла.Екстранодальні MALT-лімфоми виникають у різних органах: шлунку, кишечнику, слинних залозах, респіраторному тракті, щитовидній залозі, вилочковій залозі, сечостатевому тракті, шкірі та ін. Найчастіше пухлина виникає у шлунку. Характерною особливістю MALT-лімфом даної локалізації є їхня антигенна залежність від інфікування слизової оболонки шлунка Helicobacter pylori (НР).
Персистенція НР у шарі шлункового слизу веде до виникнення організованої лімфоїдної тканини у слизовій оболонці шлунка, а надалі до виникнення пухлини, що дозволяє розглядати НР як етіологічний фактор MALT-лімфомом шлунка.
До ранніх цитогенетичних змін при розвитку MALT-лімфом відносяться t(11;18)(q21; q21) і трисомія 3 - генетичні ушкодження, що виникають внаслідок генетичної нестабільності, що позначається англійською абревіатурою «replication error repair (RER)», а також мутації та с-myc. На цій стадії захворювання зростання лімфомної тканини безпосередньо залежить від взаємодії пухлинних клітин з H. Pylori-специфічними Т-лімфоцитами, присутніми в пухлинному субстраті.
У зв'язку з цим ерадикація мікроба може призводити до регресії лімфоми. В результаті t(11;18)(q21;21) відбувається юкстапозиція гена API2(MALT lymphoma-associated translocation gene) на 18 хромосомі. Це одне з найчастіших хромосомних ушкоджень при MALT-лімфомі (відзначається у 25-50% випадків).
Пізніше може виникати t(1;14)(p22;q32), яка асоціюється зі здатністю пухлини до автономного зростання, втратою чутливості до НР та дисемінації клітин за межі шлунка чи кишки. Це пов'язано з переміщенням гена-супресора bcl-10, розташованого в регіоні 1р22, до важкого гена ланцюга Ig. Порушення пухлинної супресії сприяє прогресу лімфоми.
Трансформація MALT-лімфоми в пухлини високого ступеня злоякісності може бути асоційована також з інактивацією р53 гена, делецією р16 і t(8;14).
Імунофенотип MALT-лімфом характеризується експресією пан-В-клітинних антигенів (CD19,20 та 79а), поверхневих імуноглобулінів, а також CD21 та CD35, характерних для В-клітин маргінальної зони.
MALT-лімфома шлунка найчастіше виникає у осіб зрілого віку (медіана віку – 50 років). Відмінності захворюваності між чоловіками та жінками не відзначається. Клінічна картина залежить від стадії захворювання. На ранніх стадіях MALT-лімфома характеризується відсутністю симптоматики або мінімальними проявами диспепсичного та болючого синдрому і мало відрізняється від інших хронічних хвороб шлунка.
У міру прогресування виникає виражений диспепсичний синдром (печія, відрижка повітрям або їжею), ниючі болі в епігастральній ділянці, частіше не пов'язані з прийомом їжі. Больовий синдром більше нагадує хронічний гастрит, ніж виразкову хворобу. До особливостей, що відрізняють клінічну картину MALT-лімфому шлунка від інших захворювань цього органу (за винятком раку), належать: 1) стійкість симптоматики; 2) часті (частіше 3 на рік) загострення хвороби з поступовим наростанням клінічних проявів ураження шлунка.
Подальший розвиток MALT-лімфоми шлунка супроводжується появою симптомів, характерних для злоякісних пухлин – зниження апетиту, схуднення, лімфаденопатія, пропасниця та інші ознаки пухлинної прогресії.
Лімфома із клітин мантійної зони
Лімфома із клітин мантійної зони (ЛКМЗ)- окремий вид лімфоми, точна ідентифікація якої можлива у порівнянні гістологічних даних з імунофенотипом і молекулярної генетикою пухлини.Виділяють два основні цитологічні варіанти ЛКМЗ: типовий (класичний) і бластоїдний, що характеризується більш агресивним перебігом. У зв'язку з цим класичний варіант відносять до індолентних лімфом, бластоїдний - до агресивних.
В цілому ЛКМЗ як нозологічна форма займає проміжне положення між індолентними та агресивними лімфомами і поєднує в собі гірші риси цих захворювань: з одного боку, воно невиліковно за допомогою стандартної хіміотерапії, з іншого боку, характеризується більш агресивним перебігом і меншою медіаною. лімфома.
Найбільш частим порушенням каріотипу є t(11;14)(q13;q32), що на молекулярному рівні характеризується юкстапозицією локусу bcl-1 на 11-ій хромосомі з послідовністю гена важкого ланцюга Ig на хромосомі 14. Це призводить до порушення регуляції та підвищення експресії гена цикліну D1, що контролює клітинний цикл.
Характерний імунофенотип: IgM+/IgD+, CD5+, CD10-, CD23-. Крім того, визначається експресія пан-У-клітинних антигенів (CD19, CD20, CD22).
ЛКМЗ зазвичай зустрічається у літніх пацієнтів (медіана віку-62 роки). Найчастіше хворіють чоловіки. Більшість хворих у дебюті визначаються вже пізні стадії захворювання. Найчастіше уражаються лімфатичні вузли, селезінка, кістковий мозок, кільце Вальдейєра, нерідко – шлунково-кишковий тракт.
Анапластична великоклітинна лімфома
Анапластична крупноклітинна лімфома (АККЛ)- морфофізіологічно, імунологічно та клінічно відокремлена група НХЛ. Захворювання характеризується бінодальним розподілом із переважанням пацієнтів молодого віку. Часто виявляється інфільтрація шкіри великими плеоморфними лімфомними клітинами; у лімфатичних вузлах такі клітини розташовані головним чином у синусах та паракортикальних областях. Кістковий мозок уражається відносно рідко, прогноз захворювання краще, ніж при інших В-клітинних НХЛ.Розвиток АККЛ корелює з певною транслокацією t(2;5)(p23;q35). В результаті взаємодії гена ALK (anaplastic lymphoma kinase gene), розташованого в 2p23, і гена NPM (nucleophosmin gene), локалізованого в 5q35, експресується гібридний білок NPM-ALK (p80, що може вести до пухлинної трансформації. З іншого боку, t 2;5) та її молекулярний еквівалент виявляється не завжди, причому ALK-негативна ASCI має найгірший прогноз порівняно з ALK-позитивною.
Імунофенотип АККЛ характеризується експресією CD3, що свідчить про Т-клітинне походження пухлини. Характерною є також експресія CD30, EMA, протеїну ALK. Не експресуються CD20 та CD15.
Лімфома Беркітта
Ліфома Беркітта - агресивне захворювання з екстранодальними проявами, що найчастіше виявляється у дітей. Виділяють дві форми захворювання: ендемічна та неендемічна. Ендемічна форма зустрічається в екваторіальній Африці та практично завжди пов'язана з інфікуванням вірусом Ебштейна-Барр (EBV); при неендемічній формі EBV виявляється лише у 20% випадків.За обох форм виявляється дуже висока частота t(8;14)(q24;q32) з перебудовою гена MYC. Точки розриву t(8;14) при ендемічній та неендемічній формах лімфоми Беркітта розрізняються на молекулярному рівні, але не ідентифікуються при цитогенетичному дослідженні.
Імунофенотип характеризується експресією CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10 та CD43, тоді як поверхневий IgM, CD5, CD23 та BLC-2 відсутні. Проліферативні індекси наближаються до 100%.
Клінічно лімфома Беркітта характеризується дуже швидкою течією (подвоєння пухлинної маси відбувається протягом 24-48 годин) і потребує негайного лікування. Ендемічна форма характеризується ураженням нижньої щелепи у вигляді великих солідних утворень, рідше органів черевної порожнини та яєчок. При спорадичній формі уражаються органи черевної порожнини, що швидко наростає асцит.
Лімфобластна лімфома
Лімфобластичні лімфоми біологічно та морфологічно не відрізняються від гострих лімфобластних лейкозів (ОЛЛ), у зв'язку з чим у ВООЗ-класифікації ці окремі нозологічні форми об'єднані в одну.
Раніше захворювання розцінювалося як ОЛЛ при первинному ураженні кісткового мозку та периферичної крові та як лімфобластна НХЛ-при первинному ураженні лімфатичних вузлів або екстранодальних органів. В даний час для лімфобластної лімфоми прийняті такі ж підходи до діагностики та лікування, як і для ОЛЛ.
В.В. Войцехівський, Т.В. Заболотських, С.С. Цілуйко, Ю.С. Ландишев, А.А. Григоренко
Злоякісні лімфоми- Пухлини, вихідним клітинним субстратом яких є переважно В-і Т-лімфоїдні клітини різного ступеня зрілості. Лімфоми характеризуються локальним пухлинним зростанням, при цьому на початку захворювання, а іноді протягом тривалого часу кістковий мозок не уражається.
Гістологічна та цитологічна класифікація неопластичних захворювань кровотворної та лімфоїдної тканин (ВООЗ, 1976)
1. Лімфосаркому модулярна:
а) пролімфоцитарна;
б) пролімфоцитарно-лімфобластна.
2. Лімфосаркома дифузна:
а) лімфоцитарна;
б) лімфоплазмоцитарна;
в) пролімфоцитарна;
г) лімфобластна;
д) імунобласна;
е) пухлина Беркітта.
3. Плазмоцитома.
4. Грибоподібний мікоз.
5. Ретикулосаркома.
6. Некласифіковані злоякісні лімфоми.
клініка.
Найбільш характерним та раннім симптомом злоякісної лімфоми є збільшення лімфатичних вузлів. Найчастіше на початку захворювання збільшуються лімфатичні вузли однієї або двох груп, хоча може бути і гене ралізована аденопатія. Лімфатичні вузли рано ущільнюються, утворюють конгломерати, проростають у сусідні тканини та органи.
Можуть виникати первинні ураження органів, де є лімфоїдна тканина.
Клінічні симптоми злоякісної лімфоми залежить від локалізації процесу.
Так, при ураженні середостіння розвиваються задишка, ціаноз і набряк обличчя та шиї, при збільшенні брижових та заочеревинних вузлів порушується функція кишок, сечовивідних органів, виникає кишкова непрохідність, асцит, при здавленні загальної жовчної протоки у воротах печінки спостерігається жовтяниця.
Рано з'являються симптоми інтоксикації: слабкість, лихоманка, пітливість, схуднення, кахексія, процес залучаються різні органи і тканини (печінка, селезінка, шлунок, плевра, легені, шкіра, кістковий мозок та ін.). Картина крові характеризується гіпохромною анемією, помірним нейтрофільним лейкоцитозом, ШОЕ підвищена.
Ураження кісткового мозку спостерігається при лейкемізації процесу, частіше - при пролімфоцитарній лімфосаркомі, і протікає на кшталт гострого пролімфоцитарного лейкозу або хронічного лімфолейкозу.
Клінічна та гематологічна картина злоякісної лімфоми має особливості залежно від її морфологічного варіанту.
Для Т-клітинного варіанта лімфоцитарної лімфоми характерні спленомегалія, високий лімфоцитоз, ураження шкіри. При лімфомі Беркітта спостерігається ураження кісток, нирок, яєчників, заочеревинних лімфатичних вузлів, легень, привушних залоз. Для грибоподібного мікозу характерне ураження шкіри.
За поширеністю процесу розрізняють 5 стадій злоякісної лімфоми (G.Mathe, 1976):
I-ураження одного лімфатичного вузла;
II - ураження кількох лімфатичних вузлів з одного боку діафрагми;
III - ураження кількох лімфатичних вузлів з обох боків діафрагми;
IV - генералізація поразки у всі вузли та органи (шкіру, печінку, селезінку тощо);
V – лейкемічне ураження кісткового мозку, можлива лейкемізація крові.
У кожній стадії захворювання розрізняють форму А (відсутність інтоксикації) та Б (наявність інтоксикації – лихоманка, підвищена пітливість, схуднення).
Діагностика
Діагноз ставлять лише після біопсії та вивчення віддаленої пухлини або її частини цитологічним, гістологічним та гістохімічними методами. Необхідна тре-панобіопсія та пункція кісткового мозку, визначення імуноглобулінів.
Диференціальну діагностику проводять з хронічним лімфолейкозом, лімфогранулематозом, метастазами раку та саркоми у лімфатичні вузли.
Лікування
включає променеву терапію та хіміотерапію, хірургічні методи лікування. Останніми роками рекомендується комбінація опромінення з хіміотерапією чи проведення лише хіміотерапії вже у I стадії захворювання.
Тільки при лімфомах низького ступеня злоякісності на початковій стадії терапією вибору є опромінення.
При генералізованих формах злоякісної лімфоми рекомендується поліхіміотерапія: СОР (циклофосфамід-fвінкристин+пред-нізолон), МОРР (мустарген+онковин-f прокарбазин + предні-золон), С+МОРР (циклофосфамід+МОРР).
Для лікування лімфом високого ступеня злоякісності застосовується поліхіміотерапія така сама, як при лікуванні гострого лейкозу.
Прогноз захворювання визначається стадією процесу та цитоморфологічним варіантом.
Тривалість життя хворих у середньому становить близько 2 років. Хворих на злоякісні лімфоми лікує і спостерігає онколог або гематолог і дільничний терапевт.
Loading...