Міодистрофія дюшенна беккера як спадкове захворювання. Міопатія беккера. Прогноз дистрофії Беккера

Міопатія є вродженою патологією, спричиненою генною мутацією. Механізм розвитку захворювання до кінця не вивчений, тому передбачити ймовірність народження хворої дитини неможливо. Трапляється, що у двох абсолютно здорових людей народжується дитина з якоюсь формою міопатії. Встановлено, що причиною є порушення обміну в м'язових тканинах, внаслідок чого вони втрачають креатин та виснажуються.

Міопатія Беккера, або доброякісна псевдогіпертрофічна міопатія, - найлегша форма захворювання, яка вперше була описана в 1955 Беккером і Кінером. Встановлено генетичну спільність міопатії Беккера і Дюшенна – обидва різновиди викликають алельні мутації тих самих генів. Характерною особливістю дистрофії Беккера є те, що хворіють лише особи чоловічої статі, на 20 тис. новонароджених припадає 1 хвора дитина.

Причини

Ген, який відповідає за кодування дистрофіну, мутує і відбувається синтез аномально усіченого білка. Дистрофін продовжує вироблятися, але у недостатній кількості. Проте свої функції він частково виконує, як і зумовлює доброякісний перебіг хвороби, на відміну дистрофії Дюшенна, коли синтез білка повністю припиняється.

Білок дистрофін необхідний організму підтримки цілісності м'язових волокон, їх еластичності і стійкості при скороченнях м'язів. Усічений білок не справляється з цією функцією в повному обсязі, і порушується цілісність мембран м'язових волокон. Далі починають відбуватися дегенеративні зміни цитоплазми в м'язах, а міоцити надходить занадто багато іонів калію. Як результат – руйнування міофібрил та м'язових волокон, які заміняє сполучна тканина. Цим і пояснюється псевдогіпертрофія – об'єм і щільність м'язів збільшуються, які скоротлива здатність різко знижується.

Симптоми

Старт захворювання припадає на вік від 5 до 15 років, але може бути набагато пізніше, після 40 років. Перші ознаки – підвищена стомлюваність та м'язова слабкість у сфері тазу та нижніх кінцівок. У деяких пацієнтів відзначаються періодичні судоми литкових м'язів, що виникають спонтанно. Важко підніматися сходами, вставати і сідати, при спробі встати зі стільця доводиться шукати точку опори. Може мати місце так званий симптом Говерса, коли людина переступає руками по поверхні ніг, допомагаючи таким чином тілу випрямитися.

Біль і судоми у м'язах ніг – характерна ознака міопатії.

Всім спадковим міопатіям властивий симетричний розвиток м'язової атрофії. Спочатку уражаються стегнові м'язи та тазовій ділянці, пізніше процес переходить до мускулатури плечей та верхньої частини рук. На початкових стадіях формується псевдогіпертрофія в литкових м'язах, пізніше до них приєднуються дельтовидний, три- і чотириголовий м'яз (квадрицепс стегна). Надалі псевдогіпертрофія трансформується у м'язову гіпотрофію.

Симптоми міопатії Беккера виражаються:

порушенням серцевого ритму – аритмією;
болем у м'язах рук та ніг, а також інших частин тіла;
болючі відчуття в ногах посилюються при ходьбі;
хода набуває нових рис і стає схожою на качину;
у м'язах ніг відчуваються постійні посмикування;
нормально пересуватися та обходити перешкоди стає дедалі важче;
навіть незначне фізичне навантаження супроводжується задишкою та втомою, а також набряканням ніг.

Повний комплекс симптомів рідко присутній у одного хворого, проте стомлюваність та слабкість у ногах відчувають абсолютно всі пацієнти.

Особливість міопатії Беккера в тому, що прогресує вона досить повільно, але в будь-якому випадку призводить до знерухомленості та скутості суглобів. Процес триває приблизно до 40 років, після досягнення цього віку рухова активність зазвичай припиняється. Слід зазначити, що скелетні деформації, наприклад, викривлення хребта, не відбувається. Мозкова діяльність залишається нормальною, серце і судини уражаються слабкою мірою. У деяких випадках можливе настання імпотенції та зниження статевого потягу, іноді спостерігається гінекомастія та атрофія яєчок.

Діагностика

Діагноз «прогресуюча м'язова дистрофія» ставиться виходячи з характерних симптомів – м'язової слабкості та атрофії мускулатури, і навіть спадкового анамнезу. Для підтвердження проводиться біохімічний аналіз крові на КФК, який виявляє значне перевищення рівня креатинкінази. Крім цього, призначаються такі клінічні дослідження:

електроміографія – для оцінки функціонального стану скелетних м'язів та периферичних нервових закінчень. За допомогою цього обстеження визначається характер та тяжкість ураження м'язових тканин;
рентгенографія кісток;
біопсія м'язових волокон;
електро- та ехокардіографія.

Морфологічне дослідження матеріалу, взятого шляхом біопсії, дозволяє визначити нерівномірність, некротичні та дистрофічні ураження м'язів, а також встановити процес розростання сполучних тканин. Крім того, отриманий біоптат забарвлюється імуноцитохімічним методом виявлення параметрів дистрофіну.

За допомогою рентгенограми трубчастих кісток виявляються дистрофічні зміни. У деяких випадках встановити точний діагноз можна лише після проведення молекулярно-генетичних тестів.

Одним із порушень при дистрофії є втрата колінних рефлексів

Огляд та лікування проводить лікар-невролог, диференціаційна діагностика здійснюється з міопатією Дрейфуса, Дюшена, Ерба-Рота та іншими видами м'язових дистрофій. У випадках коли мати є носієм дефектного гена, показана пренатальна діагностика. Якщо новонароджений чоловічої статі, ймовірність успадкування захворювання становить 50%. Зробити необхідні аналізи можна, починаючи з 11 тижня вагітності.

Лікування

Дистрофія Беккера є невиліковним захворюванням, і пацієнти отримують переважно симптоматичну та метаболічну терапію. Проте вчені ведуть активні пошуки ефективних методів лікування, включаючи генні та клітинні. В даний час можна розраховувати тільки на підтримку рухової здатності та самостійності пацієнта. Лікувальні препарати, здатні уповільнити прогресування м'язової дистрофії:

актопротектори (етилтеобензімідазол). Стимулюють фізичну працездатність та перешкоджають втомі;
інгібітори холінестерази (Неостигмін). Сприяють нервово-м'язовій провідності, підвищують тонус гладких м'язів;
аденозинтрифосфорна кислота, або скорочено АТФ. Застосовується поліпшення трофіки м'язів внутрішньом'язовим введенням 1-2 десь у день. Курс лікування – 30-40 ін'єкцій, після місячної перерви курс за необхідності повторюють;
анаболічні стероїди (метіладростендіол). Використання ліків цієї групи допомагає прискорити розвиток та оновлення клітин, тканин та м'язів;
серцеві препарати;
вітаміни групи В та Е.

Медикаментозну терапію міопатії поєднують з фізіотерапією, масажем та ЛФК. Комплекс заходів складається з урахуванням фізичного навантаження на пацієнта, щоб уникнути надмірного перенапруги ослабленої мускулатури. У певних випадках хворі потребують консультації ортопеда, який допоможе підібрати спеціальні коригувальні пристрої – корсети, взуття та ін.

Мануальна терапія – один із способів корекції стану пацієнта

Хірургічне втручання проводиться у випадках, коли пацієнт відчуває надто болючі відчуття у сухожиллях м'язів – операція сприяє їх подовженню шляхом корекції контрактур.

Профілактика та прогноз

Найбільш інформативним та дієвим методом профілактики є генетичні тести, які необхідно проводити під час планування вагітності. Такі дослідження проводяться в жіночих консультаціях, за їх результатами оцінюється рівень ризику появи патології у новонародженого. Особливо це актуально для членів сімей, у яких мали місце випадки захворювання.

У сім'ях, де діти вже є, звернутися до лікаря рекомендується у таких випадках:

якщо є ознаки відставання у розвитку дитини до 1 року;
хлопчик швидко втомлюється, і це не проходить із дорослішанням;
дитині стає важко долати сходові марші, вона часто падає і спотикається;
спостерігається небажання грати в активні ігри, стрибати, бігати.

Характерні ознаки найчастіше виявляються у віці від 3 до 5 років, саме в цей час їх важливо помітити і звернутися до лікаря. Це допоможе надовго відстрочити безпорадність та інвалідизацію.

Прогноз захворювання несприятливий, зрештою пацієнти гинуть від дихальної чи серцевої недостатності. Невеликий відсоток юнаків вже до 20 років потребує інвалідного візка, проте 9 із 10 чоловіків досить благополучно проходять 20-річний рубіж.

Поліпшити якість життя та продовжити його допоможуть лікувальні заходи та заняття фізичними вправами, а також використання ортопедичних пристроїв. Безперечно, міопатія Беккера – серйозне захворювання, проте сучасна медицина не стоїть на місці, і методи лікування постійно вдосконалюються. Застосовуючи всі доступні способи, можна досягти багато і збільшити період активності, бадьорості та доброго самопочуття.

Варіант спадкової зчепленої з Х-хромосомою міодистрофії, що відрізняється більш уповільненою та доброякісною течією. Захворювання характеризується поступово посилюваною і поширюваною м'язовою слабкістю, гіпотонією і атрофією, що спочатку виникає в м'язах стегон та тазового пояса. Діагностичний пошук включає неврологічне обстеження, консультацію генетика та кардіолога, нейрофізіологічне тестування нервово-м'язового апарату, ДНК-діагностику, біопсію м'язів з морфологічним, імунологічним та гістохімічним вивченням отриманих зразків. Лікування симптоматичне та, на жаль, малоефективне. Прогресування хвороби призводить до втрати хворими на здатність самостійно пересуватися до віку 40 років.

Загальні відомості

Прогресуюча м'язова дистрофія Беккера вперше була описана в 1955 як доброякісний варіант перебігу м'язової дистрофії Дюшенна. Надалі численні дослідження в галузі клінічної неврології, генетики та біохімії виявили суттєві відмінності в характері течії, біохімічній та морфологічній основі цих захворювань. В результаті клінічна форма Бекера була виділена як самостійна нозологія.

М'язова дистрофія Беккера входить до групи міопатій (міодистрофій) - захворювань, що виникають внаслідок порушень будови та метаболізму м'язової тканини та м'язової слабкістю. Патологія успадковується рецесивно зчеплено з Х-хромосомою, тому хворіють лише особи чоловічої статі. Частота народження становить 1 новонароджений на 20 тис. дітей.

Причини виникнення

В основі захворювання лежить мутація у гені, відповідальному за кодування білка дистрофіну. Приблизно 30% від загальної кількості випадків м'язової дистрофії Беккера посідає т. зв. "свіжі" мутації. Ген розташований у 21 локусі (у регіоні Хр21.2–р21.1) короткого плеча Х-хромосоми. Приблизно в 65-70% хворих виявляються великі делеції зазначеної ділянки, в 5% - дуплікації, в інших - точкові мутації. Зазначені структурні перебудови гена не спричиняють повного припинення синтезу дистрофіну, як із дистрофії Дюшенна , а потенціюють синтез аномального усіченого білка, певною мірою здатного виконувати свої функції. Це і зумовлює доброякісніший характер дистрофії Беккера в порівнянні з варіантом Дюшенна.

У нормі білок дистрофін підтримує цілісність сарколеми – мембрани міоцитів (м'язових волокон), забезпечує еластичність та стійкість міофібрил при м'язовому скороченні. Нездатність аномального дистрофіну адекватно виконувати ці функції призводить до порушення цілісності мембран м'язових волокон. Внаслідок цього відбуваються дегенеративні зміни цитоплазматичних компонентів останніх та підвищене транспортування іонів калію всередину міоцитів. Результатом таких біохімічних та морфологічних зрушень є загибель міофібрил та руйнування м'язових волокон. На місці загиблих міоцитів відбувається утворення сполучної тканини, що зумовлює феномен псевдогіпертрофії – збільшення об'єму та щільності м'яза при різкому зниженні його скорочувальної здатності.

Симптоми

Прогресуюча м'язова дистрофія Беккера зазвичай маніфестує в період від 10 до 15 років, в деяких випадках раніше. Початковими ознаками захворювання виступають надмірна стомлюваність та м'язова слабкість у тазовому поясі та нижніх кінцівках. У ряду пацієнтів першими проявами є періодичні болючі м'язові судоми (крампи), що локалізуються в ногах. М'язова слабкість обумовлює складне становище при підйомі сходами, при необхідності встати зі становища сидячи. З часом формується «качина» хода, що перевалюється. Для того, щоб підвестися, пацієнт змушений використовувати допоміжні міопатичні прийоми - спиратися руками про розташовані поруч предмети меблів або, за відсутності таких, використовувати як опору власне тіло (симптом Говерса).

Як і інші спадкові міопатії, захворювання Беккера характеризується симетрично атрофіями м'язів, що розвиваються. Насамперед уражаються м'язи стегна та тазового пояса, потім процес поширюється на мускулатуру плечового пояса та проксимальних м'язів рук. На початку хвороби формуються псевдогіпертрофії, найбільш виражені в литкових, дельтоподібних, три- та чотириголових м'язах. У міру прогресування міодистрофії вони трансформуються у м'язові гіпотрофії.

Клінічна картина м'язової дистрофії Беккера багато в чому подібна до міодистрофії Дюшенна. Посилення м'язової слабкості з часом призводить до знерухомлення пацієнта та формування контрактур суглобів. Однак розвиток дистрофічного процесу в м'язовій тканині при дистрофії Беккера йде набагато повільніше, що зумовлює тривалу рухову активність хворих. У середньому пацієнти зберігають здатність самостійно пересуватись до 35-40-річного віку. Крім того, дистрофія Беккера не супроводжується олігофренією, вираженим викривленням хребта та іншими скелетними деформаціями. Можлива кардіоміопатія дилятаційного або гіпертрофічного типу, блокада ніжок пучка Гісса, але серцево-судинні розлади виражені помірно. Може спостерігатися зниження лібідо, гінекомастія, атрофія яєчок, імпотенція.

Діагностика

Прогресуюча м'язова дистрофія Беккера діагностується неврологом на підставі анамнезу, клінічних даних, додаткових обстежень та генетичного тестування. У неврологічному статусі спостерігається зниження м'язової сили та помірне зниження м'язового тонусу в проксимальних відділах кінцівок, випадання колінних рефлексів при симетричному зниженні сухожильних рефлексів дистальних відділів ніг та верхніх кінцівок, повне збереження чутливості.

Серед клінічних аналізів найбільше значення має біохімічний аналіз крові, який виявляє багаторазове підвищення КФК. Дані електронейрографії дозволяють виключити ураження нервових волокон, електроміографія свідчить про первинно-м'язовий тип ураження. Біопсія м'язів проводиться лише після негативних результатів генетичного аналізу. Морфологічне дослідження отриманого матеріалу визначає дифузну різнокаліберність, дистрофічні та некротичні зміни м'язових волокон, розростання сполучної тканини. Проводиться спеціальне імунне фарбування зразків з подальшим визначенням наявності дистрофіну.

Підтвердити діагноз м'язової дистрофії Беккер дозволяє консультація генетика з проведенням аналізу ДНК. Виявлення дуплікацій чи делецій у гені Хр21 дає можливість встановити точний діагноз. Негативний результат аналізу ДНК не говорить про відсутність патології, оскільки можуть мати місце точкові мутації, пошук яких є складною і дорожчою процедурою.

З метою виявлення серцевої патології призначається електрокардіографія, Ехо-КГ, консультація кардіолога. Кардіологічне обстеження може виявити порушення внутрішньошлуночкової провідності, АВ-блокаду, дилатацію шлуночків, гіпертрофічні зміни міокарда, кардіоміопатію, серцеву недостатність.

Диференціальна діагностика проводиться з прогресуючою м'язовою дистрофією Дрейфуса, міодистрофією Дюшена, м'язовою дистрофією Ерба-Рота, метаболічною міопатією, поліміозитом та дерматоміозитом, запальною міопатією, спінальною аміотрофією, спадковою поліневою.

Пренатальна діагностика рекомендована коли мати є носієм патогенного гена. Якщо дитина чоловічої статі, то ймовірність розвитку захворювання становить 50%. Біопсія хоріона може проводитись у терміні 11-14 тижнів. вагітності, амніоцентез – після 15-го тижня, забір пуповинної крові (кордоцентез) – на терміні більше 18 тижнів.

Лікування

На сучасному етапі кількома групами вчених ведуться наполегливі дослідження у сфері пошуку ефективних методів лікування прогресуючих міодистрофій. В даний час пацієнти отримують в основному метаболічну та симптоматичну терапію. Розроблено різні схеми лікування, що дозволяють покращити рухові можливості хворого та дещо уповільнити прогресування хвороби. Пацієнтам призначають актопротектори (етилтіобензімідазол), неостигмін, АТФ, анаболічні стероїди (метиландростендіол), серцеві засоби. Щодо тривалої терапії глюкокортикоїдами (преднізолоном) клініцисти мають різні думки. Одні вважають, що подібне лікування гальмує прогрес міодистрофії, інші відкидають це припущення.

Спостереження показали, що постільний режим посилює м'язову слабкість. Тому пацієнтам рекомендується помірна фізична активність, заняття плаванням. Підтримка м'язової еластичності та сили, а також профілактика контрактур проводиться засобами масажу, фізіотерапії та лікувальної гімнастики. За показаннями проводиться хірургічне лікування контрактур. Застосування різних ортопедичних засобів (ходунків, інвалідних колясок, фіксаторів для ніг, екзоскелетів) дозволяє розширити рухові можливості пацієнтів та їхню здатність до самообслуговування. За показаннями проводиться хірургічне лікування контрактур.

Прогноз та профілактика

Прогресуюча м'язова дистрофія Беккер має несприятливий прогноз. Хоча знерухомленість у пацієнтів настає набагато пізніше, ніж при дистрофії Дюшенна, зрештою ураження серцевого м'яза та дихальної мускулатури призводять до загибелі пацієнтів від серцевої або дихальної недостатності. Продуманий догляд, адекватна терапія, вентиляційна підтримка дихання, застосування ортопедичних засобів можуть лише збільшити тривалість та покращити якість життя пацієнта. Профілактика полягає у попередженні народження дитини з патологією шляхом генетичного консультування майбутніх батьків та проведення пренатальної діагностики.

М'язова дистрофія Дюшенна - тяжке Х-пов'язане захворювання, ефективного лікування якого досі немає. В одному з останніх номерів Scienceвийшли аж три статті про успішне тестування на мишачих моделях технології CRISPR/Cas9 для лікування цієї хвороби. Можливо, цей підхід має шанс дістатися і до клінік?

Дистрофін знаходиться на внутрішньоклітинній поверхні сарколеми вздовж усієї довжини м'язових волокон і входить до складу дистрофінасоційованого глікопротеїнового комплексу (ДАГК, DGC). Він зв'язується одним кінцем з F-актином цитоскелета, а іншим – з β-дистрогліканом, що стабілізує волокна під час скорочення. Ген дистрофіну - один із найдовших у людини.

Малюнок 1. Мутації у дистрофіні – причина розвитку міодистрофії Дюшенна. а - Дистрофін зв'язується з актиновими філаментами (частина цитоскелета) через домени N-ABD та ABD2) та з ДАГК через домени CR та CT. б - Кристалічна структура N-ABD дистрофіну. Зони зв'язування з актином показано жовтим, чотири добре вивчені мутації, що викликають захворювання, - червоним.

Лікувати м'язову дистрофію Дюшенна поки не вміють, а сьогоднішня терапія спрямована на уповільнення прогресування хвороби та лікування ускладнень. «Золотий стандарт» - це кортикостероїди, які були запропоновані як лікування ще кілька десятиліть тому. Однак їх застосування викликає багато побічних ефектів.

Не дивно, що багато груп генетиків і молекулярників займаються розробкою пре-і постнатального лікування міодистрофії Дюшенна. Хворобу переважно вивчають на різних лініях мишей. В одному з останніх номерів Scienceопублікували відразу три незалежні роботи з методів лікування м'язової дистрофії Дюшенна. Дослідницькі групи очолили Ерік Олсон ( Eric Olson) з Техаського університету , Емі Уаджерс ( Amy Wagers) з Гарвардського університету та Чарльз Герсбах ( Charles Gersbach) з Університету Дьюка . Всі групи для відновлення функції м'язів використовували методику пропуску екзонів, за якої один або кілька екзонів видаляються з мРНК (рис. 2). У такому разі білок виходить коротшим, але все ж таки може виконувати свою підтримуючу і заякорювальну функції в м'язовому волокні, а «неприємна обставина» - зайвий стоп-кодон - теж виявляється «пропущеним».

Малюнок 2. Перепустка екзонів у гені дистрофіну при міодистрофії Дюшенна. а - У пацієнтів із МДД у гені DMDє мутації, що порушують рамку зчитування при синтезі білка. Наприклад, при делеції екзону 50 з'являється "позарамкова" мРНК, що призводить до синтезу зрізаного дисфункція або нестабільного дистрофіну (зліва). В одному з терапевтичних підходів антисмисловий олігонуклеотид «маскує» екзон 51, і він «пропускається» при сплайсингу, рамка зчитування відновлюється. В результаті виходить коротший, але частково функціональний дистрофін. (праворуч). У нових роботах «зайві» екзони просто вирізують із геному за допомогою CRISPR/Cas9. б - мультиекзонний пропуск у терапії МДД. Якщо здійснити пропуск екзонів 45-55, мутації яких зустрічаються приблизно у 63% пацієнтів, то короткий дистрофін, що утворився, призведе до трансформації стандартного МДД-фенотипу в безсимптомний або більш м'який МДБ-фенотип.

У стратегії видалення екзонів є навіть переваги перед відтворенням повної довжини гена: її простіше розробити, ніж відновити індивідуальні делеції кожного пацієнта.

Для вирізування «зайвих» нуклеотидних послідовностей дослідники скористалися технологією редагування геному CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) / Cas9 (CRISPR-associated protein 9), яку, між іншим, щойно дозволили застосувати в дослідах на ембріон.

Докладніше про цю методику, запозичену у бактерій, можна почитати у статтях: « CRISPR-системи: імунізація прокаріотів», « Мутагенна ланцюгова реакція: редагування геномів на межі фантастики» та « А чи не замахнутися нам на... зміну геному?» .

Конкуруючі лабораторії: хто першим реалізує технологію в терапію для людини?

Вчені трьох лабораторій успішно застосували технологію пропуску екзонів in vivoна стандартному об'єкті – мишах – і показали, що їх метод допомагає відновити рамку зчитування та частково відновити синтез дистрофіну. Оскільки навіть невисокий рівень (3–15% від нормального) приносить терапевтичну користь, результати робіт можна назвати успішними.

Група Еріка Олсона вже не вперше використовує метод CRISPR/Cas9 у своїх роботах з дистрофії м'язів Дюшенна. У 2014 році вчені виправили мутацію у зародковій лінії мишей та запобігли розвитку хвороби. Однак, оскільки пренатальне редагування геному на людських ембріонах (поки що?) заборонено, дослідникам довелося вигадати спосіб постнатального застосування технології.

В їх останній роботі для доставки необхідних для редагування компонентів тканини використовувався аденоасоційований вірус-9 (AAV9, adeno-associated virus-9) . Дослідники випробували кілька способів введення AAV9 у різні дні після народження мишенят. У всіх випадках експресія гена дистрофіну в серцевому та скелетних м'язах відновилася, але різною мірою. Більше того, продукція білка збільшувалася з 3 до 12 тижнів після ін'єкцій, а через 4 тижні після ін'єкцій покращилася функція скелетних м'язів. «Зараз завдання для дослідників із центру Уеллстоун полягає в тому, щоб перенести відкриття з мишачої моделі на пацієнтів з міодистрофією», - Каже Прадіп Маммен (Pradeep Mammen), співдиректор центру Уеллстоун.

Група Емі Уаджерс провела багато в чому схожий експеримент. Після безлічі підготовчих етапів роботи з редагування геному і пропуску екзону на клітинах і тваринах їх досвід також увінчався успіхом: програмовані CRISPR-комплекси у складі аденоасоційованого вірусу (AAV) були доставлені за допомогою локального та системного введення до диференційованих скелетних волокон, кардіом новонароджених та дорослих мишей. Якщо редагування спрямоване лише на м'язові волокна, ефект з часом може зійти нанівець. Однак, як зазначає Уаджерс, редагування генів у сателітних клітинах може забезпечити набагато більший результат. Воно здатне призвести до створення пулу регенеративних клітин, що несуть відредагований ген дистрофіну, і в результаті звичайної репарації м'язів відредагований ген виявиться і м'язових волокнах.

Нарешті, вчені під керівництвом Чарльза Герсбаха теж виявили терапевтичний ефект застосування AAV-CRISPR/Cas9 в мишачій моделі. Внутрішньочеревне введення вірусного вектора новонародженим мишам призвело до відновлення синтезу дистрофіну в абдомінальних м'язах (м'язах живота), діафрагмі та серці через сім тижнів після ін'єкції. Як відзначають автори, терапія серцевого та легеневого м'язів вкрай важлива, оскільки саме їх відмова найчастіше призводить до смерті пацієнтів із хворобою Дюшенна. Внутрішньовенне введення AAV-векторів шеститижневим мишам також призвело до значного відновлення продукції дистрофіну в серцевому м'язі. «Залишається ще багато роботи з переробки [технології] в терапію для людини та підтвердження її безпеки, – каже Герсбах. - Але результати наших перших експериментів вже дуже надихають». Група збирається оптимізувати систему доставки та оцінювати ефективність та безпеку стратегії на більших тваринах (рис. 3). Яка з трьох лабораторій обжене інших і першою зможе провести випробування на людині?

Терапія міодистрофії Дюшенна: старі та нові підходи

Інші дослідження показують, що відновлення нормального рівня синтезу оксиду азоту (NO), який знижується у хворих через порушення активності NO-синтази (nNOS), послаблює запалення, підвищує активність власних стовбурових клітин та реконструює морфологію та функції скелетних м'язів.

Вже у фазі II клінічних випробувань знаходиться препарат Givinostat – інгібітор гістондеацетилаз, який уповільнює прогресування хвороби у мишачій моделі.

Такий масований експериментальний удар по міодистрофії Дюшенна вселяє надію. Чи стане технологія CRISPR/Cas9 провідною у розробці терапії, яку зможуть використати клініцисти? Можливо, не за горами та публікації схожих робіт з інших захворювань, де потрібно позбавитися мутацій в одному-єдиному гені? Це ми дізнаємось із найближчих випусків Science(А також інших почесних журналів).

Література

van Putten M., Hulsker M., Nadarajah V.D., van Heiningen S.H., van Huizen E., van Iterson M. et al. (2012). Ефекти низьких рівнів дистрофії на muscle muscle function and pathology . PLoS One. 7 , E31937;
Russo F.B., Cugola F.R., Fernandes I.R., Pignatari G.C., Beltrão-Braga P.C. (2015). Induced pluripotent stem cells for modeling neurological disorders . World J. Transplant. 5 , 209–221;
Falzarano MS, Scotton C., Passarelli C., Ferlini A. (2015). Duchenne muscular dystrophy: від diagnosis to therapy . Molecules. 20 , 18168–18184;
Bushby K., Finkel R., Birnkrant DJ, Case L.E., Clemens P.R., Cripe L. et al. (2010).

«Я не зможу це пережити...», - перша думка, яка спадає на думку матері, яка дізналася подробиці про хворобу її дитини. До встановлення діагнозу більшість навіть не знає, що це за захворювання - міопатія Дюшенна (також відома як дистрофія і міодистрофія Дюшенна). І не дивно, адже частота народження досить низька: всього 1 випадок на 3500 народжень хлопчиків. Вкрай рідко ця генетична хвороба зустрічається і у дівчаток. Але що вам до рідкості захворювання, коли в картці вашого малюка з'являється запис, який вам хотілося б стерти безслідно?

Не прогаяти час

Мила незграбність, що супроводжує малюка до трьох років, до п'яти перетворюється на м'язову слабкість. У 10-12 років дитина перестає ходити, до 15 – частково чи повністю втрачає здатність рухатися самостійно. Усього 20 років життя - так мало, що у це неможливо повірити.

Лікарі обробляються загальними фразами, і батькам доводиться шукати інформацію самостійно. Лікарі, які вперше зіткнулися з таким діагнозом, і самі часто не уявляють, що робити.

Міопатія Дюшенна - захворювання, яке характеризується мутацією в гені, що відповідає за синтез білка дистрофіну в м'язових волокнах, що призводить до порушення їх будови. Носії мутацій - жінки, які самі на міопатію Дюшенна не хворіють, але з 50% ймовірністю передають її своїм нащадкам. У хлопчиків у своїй розвивається м'язова дистрофія, а дівчатка, своєю чергою, стають носіями мутації. У деяких випадках захворювання не є результатом передачі у спадок, а виникає спонтанно.

У Росії її гігантський провал у цій галузі наукових досліджень про. Фахівців із нейром'язових патологій вкрай мало, потрапити до них складно. Тільки уявіть, як багато означає один рік для прогресуючого захворювання! А саме стільки в середньому триває черга до федеральної медустанови.

Зазвичай спочатку батьки через труднощі під час ходьби звертаються до ортопедів, які можуть просто не знати про це захворювання. Як показує практика російських поліклінік, навіть неврологи у багатьох випадках помиляються з діагнозом. Тим більше, що у 30% хлопчиків міопатія супроводжується затримкою розумового розвитку.

Судячи з частоти захворювання, у Росії має бути близько 4000 дітей із дистрофією Дюшенна. На обліку в московському дитячому нервово-м'язовому центрі – у 10 разів менше. Де решта пацієнтів?

У цьому й криється найбільша проблема вітчизняної медицини. Невролог, який нарешті правильно поставив діагноз, свідомо чи мимоволі переконує батьків, що міопатія Дюшенна не лікується, швидко прогресує і завжди призводить до смерті. В результаті – батьки просто опускають руки, нікуди не їдуть і ні до кого не звертаються, намагаючись просто вижити у поставлених умовах.

Чи правда, що ситуація настільки безвихідна? Невже немає надії на те, що дитині справді допоможуть? Хіба невиліковне захворювання – це привід відмовитись від пошуків найбільш ефективного лікування?

Вчитися та працювати з дистрофією Дюшенна - реально

Будемо чесні. Поки дива миттєвого лікування чекати не варто, хто б вам що не обіцяв. Однак продовжити життя дитини та в рази покращити її якість – можливо вже зараз! Великий шанс, що за ті роки, що ви йому подаруєте, вчені знайдуть засіб зупинити або повернути назад розвиток захворювання.

Центр комплексного лікування нейром'язових порушень Дитячої лікарні Цинциннаті (Comprehensive Neuromuscular Center, Цинциннаті, США) доводить це щодня:

Тут регулярно проводять клінічні випробування нових ліків та методів, що дозволило досягти відмінних результатів у лікуванні м'язової міопатії Дюшенна.

На даний момент у Центрі спостерігається близько 600 дітей із цим захворюванням. Сюди приїжджають із усього світу, щоб отримати сучасне лікування та емоційну підтримку. Медична команда надає своїм пацієнтам та їхнім сім'ям довгострокову допомогу.

Спостереження за пацієнтами 13-16 років, які виконували всі призначення лікарів Центру, підтверджують: до цього віку 40% можуть самостійно встати з підлоги, 50% - пройти 10 метрів без сторонньої допомоги. Тоді як без лікування ходьба стає абсолютно неможливою вже до 12-13 років.

Усі фахівці зібрані в одній установі. Спільна робота неврологів, кардіологів, пульмонологів, ендокринологів, генетиків, фізіотерапевтів, дієтологів призводить до того, що середня тривалість життя людей з міопатією Дюшенна збільшилася на 10 років.

Завдяки комплексному лікуванню та постійному спостереженню замість 20 років пацієнти можуть жити 30 і більше. Відповідно, і основні рухові функції також зберігаються набагато довше.

А це означає, що діти можуть успішно здобути професійну освіту і навіть працювати. Такі приклади серед пацієнтів Центру є!

Ефективні методики лікування міопатії Дюшенна від Comprehensive Neuromuscular Center

Центр комплексного лікування нейром'язових порушень працює за продуманою схемою, яка робить лікування максимально комфортним для пацієнта та його законних представників (батьків чи опікунів).

Переваги лікування міодистрофії Дюшенна у Comprehensive Neuromuscular Center:

Спеціалізація на нейром'язових порушеннях. До Центру звертаються пацієнти з міопатіями Дюшенна та Беккера, спинальною м'язовою атрофією (СМА), вродженим міастенічним синдромом, спадковою атаксією Фрідрейха, іншими патологіями нервової та м'язової системи.
Пацієнти Центру першими отримують максимальний доступ до нових наукових відкриттів та досягнень, до останніх методик та фармацевтичних засобів. А ще – беруть участь у клінічних дослідженнях.
За результатами обстеження лікар складає індивідуальний план залежно від поточного стану дитини та супутніх захворювань. Враховується навіть спосіб життя сім'ї в цілому – все для того, щоб надати найкращу допомогу.
Управління побічними діями. Стан дитини постійно контролюється для того, щоб своєчасно коригувати кількість і вид препаратів, що приймаються.
Всебічний амбулаторний та стаціонарний догляд, які виражаються у постійній турботі. 100% ведення пацієнта протягом усього життя аж до консультування з питань якості життя, навчання та адаптації у суспільстві.

Лікування міодистрофії Дюшенна буде набагато результативнішим, якщо в сім'ї підтримується сприятлива психологічна обстановка. Тому на закінчення ми підготували кілька порад, які допоможуть вам зберігати спокій та впевненість, а дитині – стати щасливішими.

Не приховуйте від дитини діагноз, правдиво та зрозуміло розповідайте йому про захворювання.
Допоможіть вашій дитині зрозуміти, що вона може і має бути активним учасником процесу лікування. Правильно харчуючись та виконуючи рекомендовані фізичні вправи, пацієнт і сам позитивно впливає на перебіг хвороби.
Пам'ятайте, що ваша дитина – це особистість, що складається з багатьох аспектів. І міопатія Дюшенна - лише один із них, причому не найголовніший.
Звертайте увагу, що дитина ще може зробити. Не зациклюйтесь на втрачених вміннях.
Вирішуйте лише актуальні проблеми. Не думайте про те, як дитина почуватиметься через місяць чи через рік.
Виховуйте дитину так само, як здорову. Намагайтеся уникнути надмірної опіки, надайте йому право бути незалежним у доступних йому сферах.
Просіть про допомогу близьких, друзів, лікарів, коли вам це потрібно.
По можливості ходите разом у кіно, їздіть у відпустки, розважайтеся – даруйте собі та дитині радісні моменти, сповнені позитивних емоцій.
Потрібна докладна консультація щодо нейром'язових порушень? Надішліть запит прямо з сайту та дізнайтесь, як зв'язатися зі спеціалістами Центру комплексного лікування нейром'язових порушень Дитячої лікарні Цинциннаті.