ЯКІ ВИДИ РАНДОМІЗОВАНИХ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ІСНУЮТЬ? ПЕРЕВАГИ І НЕДОЛІКИ РАНДОМІЗОВАНИХ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Рандомізовані дослідження можуть бути відкритими та "сліпими" (маскованими). Відкритим рандомізоване випробування вважається у тому випадку, якщо і пацієнт, і лікар відразу після проведення рандомізації дізнаються про те, який вид лікування буде застосований у хворого. На практичних заняттях студенти легко та швидко запам'ятовують дизайн «сліпого» дослідження. При сліпому дослідженні хворому не повідомляється про вид лікування, і цей момент обговорюється з пацієнтом заздалегідь при отриманні поінформованої згоди на дослідження. Лікар дізнається, який варіант лікування отримає хворий після процедури рандомізації. При виконанні подвійного сліпого дослідження ні лікар, ні пацієнт не знають, яке втручання застосовується у конкретного пацієнта. У потрійному сліпому дослідженні про тип втручання не знають хворий лікар і дослідник (статистик), який обробляє результати дослідження. В даний час у світовій практиці "золотим стандартом" вважаються рандомізовані контрольовані (проспективні) випробування з подвійним або потрійним "сліпим" контролем.

Дослідження можуть бути одноцентровими або багатоцентровими. При проведенні багатоцентрових РКІ у випробуваннях бере участь кілька установ, що забезпечує формування однорідної за всіма прогностичними ознаками великої вибірки за короткий термін.

Переваги та недоліки рандомізованих контрольованих досліджень

Переваги:

· Результати досліджень не залежать від думки дослідників, систематична помилка не чинить великого впливу. забезпечує відсутність відмінностей між групами.
· Найбільш переконливий спосіб проведення
· Контролюють відомі та невідомі спотворюють фактори
· Можливість проведення у подальшому мета-аналізу

Недоліки:

· Висока вартість.
· Методика виконання складна, складність відбору пацієнтів (зазвичай у дослідження, якими б великими вони не були, можна включити лише 4-8% хворих з усієї популяції з цим захворюванням), що призводить до зниження узагальнення результатів на популяцію, тобто. доведені у дослідженні результати можна поширювати лише на хворих, ідентичних включеним до рандомізованих досліджень.
· Етичні проблеми.

), ми розглянемо такі важливі для організації та проведення клінічних досліджень процедури, як рандомізація та розкриття коду.

Термін « рандомізація» походить від англ. слова random (зроблений або вибраний навмання, безладний) і в контексті клінічних досліджень позначає випадковий характер процесу розподілу піддослідних в основну(-і) та контрольну(-і) групи. Застосування процедури рандомізації забезпечує більш надійну статистичну основу кількісної оцінки відмінностей між досліджуваним(-і) препаратом(-ами) та контролем, сприяє більш рівномірному розподілу прогностичних факторів (відомих та невідомих). У комбінації з процедурою засліплення рандомізація дозволяє звести до мінімуму систематичну помилку (невипадкове, односпрямоване відхилення результатів дослідження від справжніх значень), пов'язану з розподілом піддослідних груп лікування (бо забезпечує неможливість упередженого розподілу). Тому рандомізовані дослідження вважаються більш доказовими та інформативними, аніж ті, в яких відсутня процедура рандомізації, а золотим стандартом доказовості (клас I) є рандомізовані подвійні сліпі контрольовані дослідження. Процедура рандомізації в кожному конкретному клінічному дослідженні заздалегідь закріплюється протоколом, повинна неухильно виконуватися, а всі відхилення від неї повинні бути включені до звіту про дослідження (як фактори, що впливають на остаточний висновок).

Основні обов'язки відповідального дослідника та уповноважених дослідників, пов'язані з рандомізацією, зазначені у відповідному пункті ICH GCP:

4.7. Дослідник повинен дотримуватися методик рандомізації в ході дослідження, якщо така передбачена, і забезпечувати, щоб розкриття коду відбувалося тільки відповідно до протоколу. Якщо дослідження проводиться сліпим методом, дослідник повинен негайно зареєструвати та пояснити спонсору будь-яке передчасне розкриття коду досліджуваного препарату (наприклад, випадкове розкриття коду або розкриття коду у зв'язку з серйозним побічним явищем).

Основною метою введення цих вимог (як і рандомізації) є боротьба із системною помилкою на рівні дослідника. Очевидно, що процедура рандомізації, описана в протоколі, повинна виконуватися неухильно, як і всі інші процедури. Оскільки при порушенні процедури рандомізації на одній клінічній базі під сумнів можуть бути поставлені результати всього дослідження, складно переоцінити важливість прописаних інструкцій для кожного конкретного дослідника. Як відомо, будь-які дії під час клінічного дослідження необхідно ретельно документувати. Передчасне розкриття рандомізаційного коду при сліпому дослідженні (тобто отримання інформації про те, яке саме лікування отримує конкретний випробуваний) є подією, що впливає на збирання та оцінку даних, тому дослідник зобов'язаний негайно сповістити спонсора (або його представників), надати йому вичерпні пояснення, а потім слідувати отриманим інструкціям. Якщо розкриття коду відбулося у зв'язку з невиконанням обумовлених процедур одним із дослідників, відповідальний дослідник повинен провести додаткове навчання персоналу (і задокументувати цей факт у файлі дослідження) для запобігання повторенню подібної ситуації.

Питання відповідь
Які типи рандомізації? У чому їх переваги та недоліки?

Виділяють фіксовану рандомізацію(просту, блокову та стратифіковану), динамічний розподіл(метод «несиметричної монети» та адаптивну рандомізацію). При фіксованій рандомізації пацієнт розподіляється в ту чи іншу групу на підставі випадкових чисел, отриманих із спеціальних таблиць або згенерованих за допомогою комп'ютерної програми. Простарандомізація передбачає рівноймовірний розподіл випробуваних у групи. Так, у разі, якщо є дві групи - основна та контрольна, тобто ймовірність попадання до групи лікування дорівнює ймовірності попадання до групи контролю та дорівнює 50%. У такому разі можливе виникнення на певному етапі дослідження суттєвої різниці в чисельності груп, дисбалансу груп за віком, статтю, тяжкістю захворювання та іншими ознаками. Метод блокової рандомізаціїдопомагає досягти більшої збалансованості між групами за чисельністю досліджуваних у кожний момент проведення дослідження – рандомізаційна послідовність у цьому випадку формується з блоків заданої довжини, усередині яких і проводиться випадковий розподіл.

прикладготової рандомізаційної послідовності при блокової рандомізації 16 піддослідних (розмір блоку фіксований) наведено на малюнку. "А" означає розподіл у групу А, "Б" - в групу Б, довжина блоку 4, ймовірність розподілу в ту чи іншу групу відповідно до протоколу дорівнює 50%. У цьому прикладі перший рандомізований пацієнт буде розподілено до групи А, другий і третій до групи Б і так далі до 16 пацієнта, який потрапляє до групи А. Дослідник не має доступу до рандомізаційної послідовності і не знає, до якої групи потрапить кожен наступний випробуваний.

Однак при блоковій рандомізації дослідник може спрогнозувати, в яку групу буде розподілено наступний випробуваний (якщо відомий розмір блоку, попередні розподіли всередині блоку, а одна з двох груп усередині блоку повністю укомплектована) - наприклад, очевидно, що пацієнти 7 і 8 з малюнка будуть розподілені у групу А, якщо відомо, що довжина блоку 4, а пацієнти 5 і 6 були розподілені до групи Б. З метою недопущення такої можливості можна використовувати випадкове визначення розміру блоків (з використанням генератора випадкових чисел) або не розкривати інформацію про величину блоку, якщо вона фіксована.

ВАЖЛИВО!

Хоча в протоколі клінічного дослідження описується принцип рандомізації, ймовірність попадання в ту чи іншу групу, який використовується технічний метод здійснення процедури, протокол не повинен містити специфічних деталей, що дозволяють досліднику спрогнозувати результат рандомізації для певного випробуваного (наприклад, довжину блоків під час блокової рандомізації). Ця вимога міститься в документі ICH E9.

При стратифікованої (пошарової) рандомізаціївраховується якась одна або кілька (зазвичай не більше двох) важливих ознак, які можуть суттєво вплинути на результати лікування, а отже, мають бути рівномірно розподілені між групами. Такими ознаками можуть бути стать, вік, основний діагноз, основний препарат базової (недосліджуваної) терапії, тяжкість стану при вступі тощо. Це робиться для того, щоб формовані таким чином окремі вибірки (групи лікування) були репрезентативними по відношенню до генеральної сукупності (всіх піддослідних, включених до клінічного дослідження) за основними прогностичними факторами, іншими словами, щоб кожна група лікування була максимально схожа за складом на загальну популяцію піддослідних даного дослідження.

Метод "несиметричної монети"дозволять досягти більшої рівноваги між групами за будь-яким одним показником шляхом динамічної зміни ймовірності включення досліджуваних до тієї чи іншої групи залежно від поточного балансу груп за заданим показником. Так, для досягнення поточного балансу груп за кількістю випробуваних застосовується наступний алгоритм: при включенні досліджуваного у дослідження ймовірність віднесення його до групи з меншою кількістю учасників буде більше 50% (як правило, використовується ймовірність 66,6%), а якщо чисельність груп на певному етапі дорівнює, то ймовірність розподілу в одну з двох груп для наступного випробуваного становить 50%.

Методи адаптивної рандомізаціїзастосовують при адаптивному дизайні клінічних досліджень, в яких розподіл випробуваних у групи проводиться таким чином, щоб до кінця дослідження найбільша кількістьвипробуваних отримало найбільш ефективний (або найбезпечніший) препарат або дозу досліджуваного препарату.

У разі ймовірність розподілу пацієнтів у ту чи іншу групу лікування динамічно змінюється виходячи з результатів проміжних аналізів даних. Існує багато методів відгук-адаптивної рандомізації – наприклад метод «гра на переможця» (Randomized-Play-the-Winner), користозміщена модель (Utility-Offset Model), модель максимальної корисності (Maximum Utility Model).

Перевагою методу «гра на переможця» є те, що більшій кількості пацієнтів буде призначено більше ефективне лікування. До недоліків цього методу належить складність розрахунку розміру вибірки; необхідність того, щоб результати для кожного попереднього випробуваного були визначені до моменту включення наступного дослідника; періодичне або постійне розкриття даних при сліпих клінічних випробуваннях. Для боротьби з цими вадами застосовують автоматизацію процесу віднесення пацієнтів у групи шляхом розробки програмного забезпеченнята поетапне проведення дослідження.

При використанні як метод адаптивної рандомізації користозміщеної моделі ймовірність розподілу пацієнта в ту чи іншу групу обчислюється на підставі частоти позитивного відгуку на кожен з варіантів лікування та частки піддослідних, вже розподілених у цю групу.

У разі адаптивної рандомізації за допомогою моделі максимальної корисності наступний пацієнт завжди розподіляється в ту групу, в якій спостерігається (або на підставі моделі передбачається) більш висока ефективність лікування.

Однак існують певні труднощі та особливості застосування методів адаптивної рандомізації. При сліпому дизайні необхідно, наприклад, забезпечити періодичне чи постійне розкриття даних (часто при цьому залучається окрема група «неосліплених» статистиків); швидкість аналізу даних залежить від швидкості надходження, тому рандомізація наступного пацієнта може відбуватися до врахування реакції попереднього випробуваного і т.д.

Питання відповідь
Які основні практичні способиздійснення рандомізації у клінічних дослідженнях?

Рандомізація може здійснюватися безпосередньо на клінічній базі чи централізовано. У першому випадку часто використовують метод конвертів. При цьому спонсор (відділ статистики або підрядник, що відповідає за процедуру рандомізації) забезпечує дослідника серією пронумерованих та запечатаних конвертів, у кожному з яких зазначений один із видів лікування, що порівнюються. При включенні пацієнта до дослідження лікар-дослідник за передбаченою протоколом процедурою надає пацієнтові один з таких конвертів і, не розкриваючи його (при подвійному сліпому дизайні), видає досліджуваний препарат, який відповідає номеру конверта. У разі гострої необхідності (наприклад, загрозливе для життя серйозне побічне явище) дослідник має можливість роздрукувати відповідний конверт і дізнатися, який саме препарат отримував випробуваний.

ВАЖЛИВО!

При випадковому або навмисному розкритті коду рандомізації дослідник зобов'язаний негайно повідомити про це спонсору, письмово викласти суть і причину такого рішення/пригоди.

Як перевагу методу конвертів слід відзначити відносну автономність дослідника при рандомізації пацієнта, яка виключає залежність від стану технічного зв'язку. Однак ця автономність є і недоліком - кількість потенційних рандомізованих піддослідних обмежена кількістю доступних конвертів, дослідник повинен забезпечити надійне зберігання конвертів для виключення доступу до них сторонніх осіб, спонсор повинен регулярно контролювати режим зберігання та стан конвертів.

У Останнім часомнабула широкого поширення централізована рандомізація будь-яким методом. У цьому випадку для розподілу досліджуваного в якусь групу лікування лікар-дослідник повідомляє (по телефону, факсу або за допомогою інтернету) ідентифікуючу та значущу інформацію про нього (зазвичай ініціали та вік/рік народження відносяться до ідентифікуючої інформації; значуща інформація залежить від застосовуваної) стратифікації - наприклад, основний діагноз або тяжкість стану за відповідною шкалою) у відділ, який відповідає за процедуру рандомізації. У відповідь дослідник отримує повідомлення про групу лікування або номер упаковки препарату (при подвійному засліпленні дослідження) для даного хворого, щоб уникнути помилок, усна інформація дублюється повідомленням факсом або електронним листом. При необхідності розкриття коду дослідник звертається із запитом до відділу, який проводить рандомізацію, відповідно до отриманих до початку дослідження інструкцій. Часто для здійснення централізованої рандомізації використовуються повністю автоматизовані системи телефонного зв'язку – інтерактивні системи голосової відповіді (Interactive Voise Response System – IVRS) або зв'язку по мережі Інтернет – інтерактивні системи веб-відповіді (Interactive Web Response System – IWRS). Як перевагу централізованих методів рандомізації слід вказати більш високий захист від несанкціонованого доступу, швидке надходження інформації про нових пацієнтів до бази даних дослідження, умовну необмеженість числа потенційних рандомізованих у дослідному центрі, більш впорядковану процедуру розкриття коду. Недоліком можна назвати залежність від технічного стану засобів зв'язку та обладнання.

ВАЖЛИВО!

Зазвичай при використанні систем IVRS та IWRS кожному уповноваженому члену дослідницької команди надається свій унікальний код доступу до системи. Цей код необхідно тримати в секреті та не ділитися ним зі своїми колегами. Якщо ваш колега за командою дослідників забув свій конверт удома і просить допомогти, ви можете провести процедуру рандомізації самі, але в жодному разі не повідомляйте йому свій код доступу. Це важливо для правильного ведення документації та за необхідності відтворення процедур згодом (audit trail).

Питання відповідь
Які бувають види засліплення рандомізованих досліджень?

Відкрите рандомізоване дослідження – і пацієнт, і лікар відразу після проведення рандомізації дізнаються про те, який вид лікування буде застосовано. Цей вид досліджень зазвичай використовують у випадках, коли дуже складно чи етично недоцільно створити повну імітацію досліджуваного втручання (наприклад порівняння консервативного лікуваннянабряку мозку з хірургічною декомпресією).

Просте сліпе рандомізоване дослідження - пацієнтові не повідомляють про вид застосовуваного лікування, і цей момент застерігається з пацієнтом заздалегідь при отриманні у нього поінформованої згоди на дослідження. Лікар дізнається, який варіант лікування отримає хворий після процедури рандомізації.

Подвійне сліпе рандомізоване дослідження – ні лікар, ні пацієнт не знають, яке із втручань буде використано. У випадках, коли досліджуваний препарат необхідно готувати до введення ex tempore на клінічній базі (наприклад, розводити деякою кількістю фізіологічного розчину), хоча б одна людина з команди дослідників (яка безпосередньо займається приготуванням розчину) буде точно знати, що саме отримує пацієнт. Як правило, у таких випадках на клінічну базуделегуються два незалежні монітори клінічних досліджень, один з яких перевіряє документацію лише «засліплених» дослідників, а другий – лише «неосліплених». Надзвичайно важливо розуміти, що збереження в таємниці розподілу хворих за групами лікування принципово для неупередженої оцінки і самим пацієнтом, і «осліпленим» дослідником результатів лікування, що спостерігає за ним, тому «неосліплений» персонал ні за яких обставин не повинен ділитися наявною у нього інформацією зі своїми колегами.

Потрійне сліпе рандомізоване дослідження – про тип втручання у кожній із порівнюваних груп не знають ні пацієнт, ні лікар, ні статистик, який обробляє результати дослідження. У ключових дослідженнях часто створюється незалежний комітет з оцінки даних, який проводить проміжні аналізи ефективності та безпеки до повного укомплектування та закриття бази даних. Звичайно ж, членам комітету важливо отримати вже розшифровані дані, тобто знати, яке лікування отримував кожен із пацієнтів. У разі потрійного сліпого дослідження для підготовки звітів Комітету використовується окремий незалежний «неосліплений» статистик чи група статистиків. n

Олександр Олександрук, Павло Бабич

Список літератури

1. Наказ Міністерства охорони здоров'я від 22.07.2005 р. № 373 «Про затвердження документів з питань стандартизації, реєстрації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів».

2. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Statistical Principles for Clinical Trials (E9), 5 Feb 1998.

3. Мальцев В.І., Аляб'єва В.М., Єфімцева Т.К., Ковтун Л.І. Основні документи клінічних досліджень // Український медичний журнал. – 2001. – № 6(26) – XI/XII – С. 17-33.

5. Настанова 42-7.0:2005, ухвалена наказом Міністерства здравоохранения України від 22.07.2005 р. №373.

6. William F. Rosenberger, John M. Lachin. Randomization в клінічний тріал: Theory and Practice. – WILEY-Interscience, 2002. – 278 p.

7. Brian S. Everitt, Andrew Pickles. Statistical Aspects of Design and Analysis of Clinical Trials / Revised Edition. – Imperial College Press, 2004. – 336 p.

8. Посібники з клінічних досліджень. Лікарські засоби. Належна Клінічна практика. Керівництво 42-7.0:2005 // Клінічні випробування лікарських засобів. – Київ, 2006. – 317 с.

9. Планування та проведення клінічних досліджень лікарських засобів / За ред. Ю.Б. Білоусова. - М.: ТОВ «Изд-во Товариства клінічних дослідників». – 2000. – 579 с.

10. Власов В.В. Введення у доказову медицину. – М.: Медіа Сфера, 2001. – 392 с.

11. Ступаков І.М., Самородська І.В. Рандомізовані дослідження - проблеми та перспективи // Бюлл. НЦСГ ім. О.М. Бакульова РАМН. – 2001. – Том 2, № 5. – С. 12–15.

12. Флетчер Р., Флетчер З., Вагнер Еге. Клінічна епідеміологія. Основи доказової медицини/Пер. з англ. - М: Вид-во Медіа Сфера, 1998. - 352 с.

13. Бабич П.М., Чубенко О.В., Лапач С.М.. Принципи застосування статистичних методів під час проведення клінічних випробувань лікарських засобів // Здоров'я України. – 2004. – № 102.

14. Shein-Chung Chow. Adaptive Design Theory and Implementation Using SAS and R. - Chapman & Hall/CRC, 2008. - 441 p.

15. Chang M. Adaptive Design for Clinical Trials ( asmda2005.enst-bretagne.fr).

16. Бокерія Л.A., Ступаков І.М., Самородська І.В. Що і як ми оцінюємо у клінічних дослідженнях // Разом проти раку. Лікарям усіх спеціальностей. – 2006. – № 2 – С. 16–26.

Рандомізація є основним поняттям аналізу медичних даних.

Термін «рандомізація» стосується не вибірки, а способу її генерування.

Говорячи, що група цього розміру є простою випадковою вибіркою з більшої групи, ми маємо на увазі, що всі можливі вибірки цього розміру витягуються з рівними ймовірностями.

Говорячи, що обробка призначається об'єктам випадково, ми маємо на увазі, що можливість призначення кожного виду обробки однакова всім об'єктів.

На необхідність рандомізації вперше вказав Р. Фішер.

Рандомізація має три цілі:

гарантує, що наші переваги не вплинуть на формування груп з різними видами обробки

запобігає небезпеці, пов'язаній з вибором на основі особистих суджень

нарешті, при випадковому (рандомізованому) розподілі обробок найсуворіший критик не зможе сказати, що групи пацієнтів розглядалися по-різному внаслідок наших переваг

Рандомізація у клінічних випробуваннях

Припустимо, необхідно провести клінічні випробування лікарського засобу, щоб встановити його ефективність.

Для цього, наприклад, 50 хворим призначають ліки, а іншим 50 хворим призначають нейтральний препарат (пустушку),

Припустимо ще, що хворі надходять на випробування серіями протягом деякого часу, а не одночасно.

Розглянемо два методи рандомізації.

У першому методі потрібно вибрати 50 різних чисел між 1 і 100, активні ліки мають бути призначені тим із 100 хворих, чиї номери потрапили в цей набір. Інші 50 пацієнтів отримуватимуть нейтральний препарат.

Цей метод має два недоліки. По-перше, якщо доведеться передчасно завершити дослідження, то загальна кількість пацієнтів, які приймали активний препарат, з великою ймовірністю не дорівнюватиме кількості пацієнтів, які приймали нейтральний препарат.

Тим часом статистичні методи порівняння втрачають чутливість, якщо розміри вибірок різняться.

По-друге, якщо клінічний станпацієнтів, які включаються в випробування в один момент часу, відрізняється від стану пацієнтів, що включаються в інший момент, або змінюються правила прийому препаратів, то, незважаючи на рандомізацію, дві групи, можливо, відрізнятимуться за типом пацієнтів або правилами прийому ліків (див. ).

Другий можливий метод рандомізації позбавлений недоліків, властивих першому.

З допомогою цього методу проводиться незалежна послідовна рандомізація пацієнтів, які у протягом коротких проміжків часу, за групами лікування.

Припустимо, що щомісяця у випробуваннях починають брати участь десять хворих.

Розумно випадково призначати п'яти пацієнтам лікування одного виду, а решті п'яти пацієнтам іншого, повторюючи випадкове призначення щомісяця, у міру надходження нових партій хворих.

Реалізацію цієї процедури можна здійснити, наприклад, за допомогою таблиці випадкових чисел, згенерованої в STATISTICA.

Вестимемо перегляд по десяти цифрах від 0 до 9, оскільки вибір ведеться з 10 хворих. Нулем позначимо десятого хворого.

Якщо ми почнемо з п'ятого стовпця, то першими п'ятьма різними цифрами виявляться 2, 5, 4, 8, 6. Отже, з десяти хворих на другий, п'ятий, четвертий, восьмий і шостий буде призначений активний, а решті — нейтральний препарат.

Продовжуючи переглядати таблицю, побачимо, що з наступних десяти хворих перший, третій, п'ятий, восьмий та десятий прийматимуть активний, а решта — нейтральний препарат. Використовуючи перші цифри у стовпці, можна продовжувати перегляд за іншими цифрами цього стовпця.

Для кожної наступної групи хворих слід отримувати новий набір випадкових чисел, щоб уникнути зсувів, які можуть з'явитися внаслідок прихованої періодичності типу хворих або через те, що співробітникам клініки незабаром буде зрозумілий вид ліків (він повинен бути невідомим співробітникам, які контактують з пацієнтами).

Окремий випадок цього методу – випробування на парах пацієнтів, коли один із двох пацієнтів отримує активний, а інший – нейтральний препарат.

І тут рандомізацію проводити дуже просто.

Спочатку якимось чином, наприклад, за алфавітним порядком прізвищ, виділяють одного з двох хворих як першого.

Цей вибір треба зробити до проведення рандомізації. Потім, починаючи з будь-якого зручного місця, переглядають однозначні числа таблиці випадкових чисел.

Якщо цифра непарна – 1, 3, 5, 7 чи 9, то перший хворий приймає активний, а другий – нейтральний препарат. Якщо цифра парна - 0, 2, 4, б або 8, активні ліки призначають другому хворому.

Рандомізовані контрольовані клінічні дослідження (РКД) проводяться з середини минулого століття. Їхня гуманістична спрямованість стала відповіддю наукової спільноти на проведення експериментів на людях під час Другої світової війни у фашистських концтаборах. РКД є фундаментом доказової медицини, тому що на їх основі відбувається прийняття науково-обґрунтованих рішень і проводиться мета-аналіз. Тому доцільно докладніше зупинитися на особливостях їхнього планування та проведення. РКІ припускають використання тонких та чутливих операційних та статистичних методів під час проспективного дослідження, в якому зіставляються групи отримують різні видианалізованих втручань, особи контрольної групи - стандартне за сучасними уявленнями лікування.

Відмінною особливістю сучасних РКІ є неухильне дотримання етичних норм. Перед початком будь-якого РКД його протокол має бути схвалений національним або регіональним етичним комітетом (часто і тим, і іншим). Надалі етичний комітет в обов'язковому порядку інформується про серйозні побічні ефекти, що виникли в ході РКІ та всі зміни в протоколі. До включення до дослідження його потенційний учасник повинен на добровільній основі підписати поінформовану згоду, де у доступній формі має бути викладена мета дослідження, можливі ускладненняабо незручності, переваги, пов'язані з участю хворого у дослідженні, та альтернативні методилікування. Пацієнт повинен бути проінформований про те, що рішення про його участь чи неучасть у даному клінічному дослідженні на будь-якому етапі виконання ніяк не позначиться на подальшій тактиці його ведення, і він у будь-який момент може припинити свою участь у РКД. Тільки після отримання поінформованої згоди пацієнт може брати участь у дослідженні. Якщо РКІ передбачає проведення суб-дослідження

вань, що вимагають додаткового обстеження, то на них теж необхідно отримати поінформовану згоду пацієнта. У ряді випадків, наприклад під час проведення РКІ в дітей віком, поінформовану згоду підписують батьки чи опікуни.

ЦІЛІ ТА ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Для оцінки нових методів лікування та діагностики можуть застосовуватися два основні види дослідження – контрольовані та неконтрольовані. Неконтрольоване клінічне випробування (без порівняння з вже застосовуваним способом терапії або плацебо) нових методів лікування допустиме тільки в виняткових випадках, коли новий метод дозволяє врятувати життя або радикально покращити прогноз у пацієнтів, які страждають на невиліковне захворювання (нині більшість таких досліджень пов'язана з ВІЛ-інфекцією). Необхідно підкреслити, що навіть у цьому випадку передбачувана користь нового методу має бути переконливою та порівнянною, наприклад, з ефектом інсуліну при цукровому діабетіІ типу.

Особняком стоять неконтрольовані клінічні випробування щодо нових лікарських засобів на етапі фази I і II їх клінічного дослідження, коли на здорових добровольцях і обмеженому числі пацієнтів визначаються фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики нового методу лікування.

Актуальність проведення контрольованих клінічних досліджень у час істотно зросла, оскільки вони необхідні як доказової медицини, а й у виконанні рутинної наукової роботи, у тому числі і дисертаційних досліджень клінічного спрямування.

Планування РКІ починається з формулювання мети та завдань дослідження, які відрізняються новизною та практичною значимістю. Мета дослідження має відрізнятися як науковою новизною, і практичної значимістю. Наприклад, саме таким дослідженням було SYST-EUR, результати якого значною мірою реабілітували антагоністи кальцію в лікуванні артеріальної гіпертензії, коли на них почалася хвиля критики за результатами не зовсім коректного мета-аналізу.

Тому, як правило, великі багатоцентрові РКІ планують відомі у своїй галузі фахівці. Кожне нове РКИ оригінально по дизайну та популяції пацієнтів, що у ньому (визначається критеріями включення і виключення), тому вже існуючі протоколи неможливо знайти повністю відтворені знову, хоч і можуть бути певною базою адаптації. Як приклад вирішення подібного завдання можна навести два сильно різняться як у дизайні, і за підсумковими результатами протоколу досліджень ALLHAT і ASCOT. Точне формулювання основної мети має вирішальне значення. Так, можна як приклад навести дослідження ELITE I, в якому порівнювалася ефективність інгібітору АПФ каптоприлу та антагоніста рецепторів ангіотензину II лозартану у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Достовірних відмінностей між цими двома режимами терапії не виявлено, але мета дослідження була "довести переваги лозартану", і вона не була досягнута. Однак новий клас препаратів, що виявився не гіршим за еталонні інгібіторів АПФстав важливою подією для кардіологів. Якби метою дослідження було доказ рівнозначної ефективності лозартану та каптоприлу при хронічній серцевій недостатності, жодної подальшої полеміки просто не виникло.

Завдання, які вирішуються в РКД, не повинні бути численними, оскільки це може призвести до хибнопозитивних результатів і ускладнити інтерпретацію отриманих даних для практики.

КІНЦЕВІ ТОЧКИ

Існують «жорсткі» і «м'які» (сурогатні) кінцеві точки, що оцінюються в РКД. До жорстких кінцевих точок відносять, наприклад, загальну та серцево-судинну смертність, інсульт, інфаркт міокарда. Прикладами сурогатних кінцевих точок є гіпертрофія лівого шлуночка, фракція викиду, рівень ліпідів, глюкози та ін. RJ. Temple визначає сурогатні кінцеві точки як «...непрямий критерій оцінки в клінічному випробуванні - лабораторний показник або симптом, який замінює клінічно значущий результат, що прямо характеризує самопочуття хворого, його функціональний станта виживання. Зміни непрямого

критерію оцінки, що викликаються лікуванням, мають відображати зміни клінічно значущого критерію (виходу)». Необхідність використання сурогатних кінцевих точок обумовлена тим, що для отримання статистично достовірного впливу втручання на жорсткі точки необхідно обстежити велику кількість пацієнтів та спостерігати протягом тривалого часу. Сурогатні кінцеві точки (типові кожної нозології) дозволяють істотно зменшити тривалість дослідження та кількість хворих, що у ньому. Однак обов'язково потрібно пам'ятати: вибрані сурогатні точки повинні мати доведений вплив на прогноз захворювання, що досліджується. Безумовно, обраним кінцевим точкам необхідно мати як наукове, а й клінічне значення. Перевага надається об'єктивним (наприклад, розвиток інсульту, підтверджений комп'ютерною томографією), стандартизованим критеріям (індекс маси міокарда лівого шлуночка за даними ехокардіографії) та дискретним показникам ефективності (показники типу так/ні, живий/помер, госпіталізація/відсутність госпіталізації, поліпшення/погіршення), за якими розраховується абсолютний та відносний ефект втручання та їх інтерпретувати практичного лікаря.

У багатьох РКІ виділяють основні кінцеві точки, за якими оцінюється ефективність втручання, і другорядні кінцеві точки, що враховують інші аспекти цього втручання (наприклад, побічні ефекти, якість життя, когнітивні порушення, лабораторні показникиі т.д.). Хоча в ряді випадків останні самі можуть ставати основною кінцевою точкою (наприклад, когнітивні зміни у дослідженні SCOPE, холестерин – у дослідженнях з атеросклерозу, рівень креатиніну – у дослідженнях з ниркової недостатності, артеріальної гіпертензії та цукрового діабету).

Останнім часом у РКИ стали широко використовуватися звані комбіновані кінцеві точки, що об'єднують відразу кілька показників. Наприклад, у дослідженні PREAMI кінцевою точкою був показник смерть + госпіталізація із серцевою недостатністю + серцеве ремоделювання. Як бачимо, тут використані як жорсткі, і сурогатні кінцеві точки.

Істотно полегшити завдання щодо вибору оптимальних кінцевих точок при плануванні досліджень може використання існуючих баз даних про клінічні результати (табл. 7.1).

Таблиця 7.1.Джерела інформації, що рекомендуються для оцінки клінічних показників при проведенні досліджень

Ще однією особливістю сучасних РКД є проведення суб-досліджень (суб-протоколів) в рамках основного РКД, які використовують додаткові методиобстеження та дозволяють відповісти на додаткові питання, що залишалися за рамками основного РКД.

Тривалість дослідження (інтервал часу від моменту рандомізації хворого та здійснення втручання до моменту

оцінки кінцевого результату захворювання) визначається метою та завданнями дослідження, залежить від характеру патології, особливостей природного перебігу захворювання, ризику розвитку досліджуваних ускладнень та часу, необхідного втручанню для надання потенційного впливу на обрані кінцеві точки.

ВИБІР ХВОРИХ

Другим за значимістю розділом РКИ (після формулювання мети та завдань дослідження) є визначення критеріїв включення та виключення з дослідження. Критерії включення визначаються метою дослідження, ширші їх полегшують набір пацієнтів і дозволяють екстраполювати отримані результати велику популяцію хворих. Проте в цьому випадку існує небезпека формування різнорідних досліджуваних груп хворих як за вихідними клініко-демографічними показниками, так і ефективності втручання, що тестується. Зазвичай на РКІ включають пацієнтів з середньою вагоюзахворювання, хоча у пацієнтів з вихідно вищим ризиком ускладнень можна у більш стислі терміниоцінити ефект втручання у жорсткі кінцеві точки. Група пацієнтів з низьким ризиком та легким перебігомзахворювання вимагає тривалого спостереження та потенційно небезпечна в отриманні статистично достовірного ефекту втручання, тоді як насправді воно може виявитися ефективним.

Критерії виключення повинні мінімізувати можливість помилок при проведенні дослідження (наприклад, виключення з дослідження хворих на термінальною стадієюзахворювання, зниженою функцією печінки та нирок). Якщо цей контингент пацієнтів не є предметом РКІ, у нього зазвичай не включають неповнолітніх, жінок у період вагітності та лактації або не використовують контрацепцію, онкологічних та психічних хворих. Важливим завданням критеріїв виключення є забезпечення однакового лікування та ведення пацієнтів у досліджуваній та контрольній групах, а також виключення застосування у них під час дослідження препаратів, подібних до випробуваних.

Загалом чим більше РКІ і чим швидше його планують закінчити, ширше повинні бути критерії включення і тим менше критеріїв виключення.

РОЗМІР ДОСЛІДЖЕННЯ

Жодних нормативів, крім отримання необхідної статистичної достовірності щодо кількості пацієнтів, що у дослідженні, немає. Не велика кількістьпацієнтів не дозволяє досягти однорідності порівнюваних груп та статистично достовірного ефекту втручання. Розмір РКІ залежить від очікуваного клінічно значущого ефекту втручання.

Типовим вихідним показником, необхідним розрахунку розміру РКИ, є очікуваний результат захворювання при стандартному загальноприйнятому лікуванні на даний момент планування дослідження. Крім цього, дуже корисними виявляються дані закінчених РКІ з аналогічної тематики.

Прийнято вважати, що зниження відносного ризику захворювання на 20% є клінічно значущим. При цьому ступінь достовірності отримання хибнопозитивного зазвичай встановлюється на рівні 0,05 (а або I тип помилки). У свою чергу ступінь достовірності помилково-негативного результату зазвичай встановлюється на рівні 0,1 («b» або «II тип помилки»).

Розмір РКД, в якому як критерії ефективності втручання використовуються дискретні показники результату захворювання, завжди більший, ніж розмір такого ж РКД, але в якому критерієм ефективності втручання є продовжені показники результату захворювання (середні величини показника або функціонального результату).

Достатність груп спостереження залежить від ступеня гаданих відмінностей у ефекті втручання у дослідної та контрольної групах, видом статистичного показника ефекту втручання (частоти, середні величини). Природно, що більше очікуване різницю у ефекті з-поміж них, то менше виявиться необхідне число спостережень.

При однаковій мірі точності необхідна кількість спостережень буде значно меншою, коли для оцінки ефекту втручання використовуються середні величини, а чи не частотні показники.

При проведенні дослідження дуже важливо отримати достовірну інформацію про ефективність втручання у більш стислі терміни. Для цього використовують багатоцентрові РКІ. У них відбувається кооперування (часто міжнародне) та стандартизація дослідницьких центрів за єдиною програмою та методами спостереження, що дозволяє отримати порівняні дані різних установ.

РАНДОМІЗАЦІЯ

Надійність даних РКІ прямо залежить від сумісності порівнюваних груп. Категорично не можна порівнювати групи, в одну з яких були включені пацієнти з аналізованим втручанням, а в іншу - які відмовилися від участі в РКІ і отримували «традиційну» терапію. Також не можна зіставляти результати нового методу лікування в різних клініках, якщо вони не проводили його оцінку за одним загальним протоколом (відмінностей у технічній оснащеності, кваліфікації кадрів та прийнятих стандартах лікування). Аналогічні недоліки має метод «історичного контролю».

Одна з обов'язкових умов надійності дослідження - сумісність порівнюваних груп. Дуже часто в дослідженнях, що публікуються, порушується цей найважливіший принцип. Наприклад, групи неспівставні, якщо в одну з них включаються хворі, ліковані новим методом, а в іншу - відмовилися від нього. Згода хворого на лікування новим методом залежить від типу нервової діяльності, ступеня вираженості захворювання, загального стану, віку та інших факторів, які можуть мати прогностичне значення Іноді зіставляються результати нового методу лікування, що проводиться в одній клініці, з ефективністю стандартного способу лікування, що використовується в інших лікувальних закладах. У цьому випадку неоднорідність груп ще більше збільшується за рахунок відмінностей у технічній оснащеності та кваліфікації кадрів, використання різних допоміжних лікувальних методівта іншого. Приблизно так само недоліками характеризується метод так званого «історичного контролю», коли зіставляються результати лікування до запровадження нового методу з ефективністю сучасного лікування, тобто. порівнюють спеціально підібрану для застосування нового методу лікування групу хворих з неподобаною групою «минулого». До рандомізації також не належать методи, при яких хворих розподіляють у дослідну та контрольну групи в порядку надходження, за початковими літерами імен та прізвищ, за непарними та парними днями включення до дослідження, датою дня народження. За такого відбору лікар може упередити пацієнта з хорошим, на його думку, ефектом від втручання в «правильну» групу і навпаки.

Рандомізація є ключовим моментомпід час проведення РКИ. Вона має забезпечити випадковий розподіл хворих,

що не залежить від бажання лікаря або будь-яких інших факторів, та сумісність порівнюваних груп за клініко-демографічними характеристиками пацієнтів, тяжкості основного досліджуваного захворювання, супутньої патології та терапії, що проводиться.

При невеликій кількості пацієнтів у групах навіть правильно проведена рандомізація не може забезпечити їх однорідність. У цьому випадку використовується попередня стратифікація (stratum- шар, пласт), при якій розподіл варіантів втручання відбувається в більш однорідних групах хворих, спочатку сформованих за однією або декількома важливими ознаками. Відмінності пацієнтів за цим ключовими ознакамимають бути мінімальними. Такий підхід практично гарантує отримання надійних результатів та відсутність систематичної помилки. Відсутність систематичної помилки в РКІ називають обгрунтованістю (validity).

Найбільш частою причиноюнесумісності порівнюваних груп після рандомізації може бути включення в аналіз не всіх пацієнтів, які брали участь у дослідженні.

Існує велика кількість методів рандомізації: метод непрозорих запечатаних та послідовно пронумерованих конвертів, комп'ютерний метод(процедура рандомізації на основі методу генерації випадкових чисел проводиться спеціалістом, який безпосередньо не бере участі в лікуванні), метод пронумерованих ідентичних контейнерів, підготовлених фармацевтичною фірмою (код та справжній вміст контейнерів не відомі ні пацієнтам, ні лікарям, які беруть участь у дослідженні), централізована рандомізація по телефону (IVRS) спеціалістом фармацевтичної фірми. Найбільш об'єктивним вважається останній із них, а найменш об'єктивним - метод конвертів.

При рандомізації необхідно дотриматись одного важлива умова- непередбачуваний характер розподілу хворих на групи (не можна передбачити, до групи втручання чи контролю потрапить пацієнт). Ні пацієнт, ні дослідник не повинні знати, до яких груп потрапляють пацієнти. Це досягається при використанні сліпого, подвійного сліпого і навіть потрійного сліпого відбору. Якщо про призначення втручання відомо лише лікаря, така організація РКИ називається «простим сліпим випробуванням» (single-blind trial). Якщо всі особи дослідницького центру, спілкуюсь-

ті, що працюють і працюють з пацієнтами, не знають, хто з них яке лікування отримує, то це «подвійне сліпе випробування» (double-blind trial). Подібна організація РКІ абсолютно необхідна в тих випадках, коли велика роль супутнього лікування, наприклад при антибіотико- та хіміотерапії.

Часто процес «сліплення» досить складний, наприклад традиційна терапіяпередбачає застосування таблетованих форм, а нове втручання використовує ін'єкції. У цьому випадку в першій групі лікування доведеться доповнити введенням фізіологічного розчину, а в другому – прийомом плацебо. per os.Не зайве відзначити, що вид, органолептичні властивості та кратність призначення порівнюваних препаратів мають бути однаковими.

В даний час існує кілька причин, з яких у наукових дослідженнях рандомізація не використовується:

Незнання лікарями-дослідниками основ доказової медицини;

Сліпе дотримання традиційної практики і страх отримати результати, відмінні від загальноприйнятих і думки авторитетів;

Боязнь застосувати у пацієнта менше ефективний методвтручання, але саме задля виявлення його реальної ефективностіпроводиться РКІ;

Існуюча негативна громадська думка, що ототожнює РКІ з випробуваннями на людях.

Водночас у Останніми рокамитермін «рандомізація» став використовуватися авторами публікацій як «магічне заклинання», що гарантує авторам відсутність критики та підвищує їхній науковий рейтинг самооцінки. Справжня рандомізація підміняється її декларуванням, проявляється непорівнянністю порівнюваних груп та «інформаційним шумом» від висновків щодо неякісно зроблених досліджень. Так, KF. Schultz та ін. вважають, що лише 9-15% статей у медичних журналах мали справжню рандомізацію.

ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕНЬ

Сьогодні для вирішення конкретного клінічного питання ідентифіковано оптимальні типи (табл. 7.2) та дизайни (рис. 7.1) досліджень. Кожен із видів досліджень має свої переваги та недоліки (табл. 7.4).

Таблиця 7.2.Клінічні питання та оптимальні типи досліджень для їх вирішення

Важливо зрозуміти, що структура дослідження, яка значною мірою визначається поставленим клінічним питанням, прямо впливає на ступінь доказовості отриманих даних (табл. 7.3).

Мал. 7.1.Найчастіше використовувані дизайни проведення клінічних досліджень

Таблиця 7.3.Рівень доказовості досліджень в залежності від їхньої структури при оцінці ефективності втручання

Таблиця 7.4.Переваги та недоліки досліджень з різною структурою

АНАЛІЗ ТА ІНТЕРПРЕТАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Головним завданням статистичного аналізу РКІ є встановлення різниці та ступеня її достовірності за результатами (кінцевим

точками) між групою з аналізованим втручанням та контрольною групою. В даний час існує багато статичних програм для аналізу отриманих результатів (BMDP, SOLO, Statistica та інші). Для отримання об'єктивної інформації про ефективність втручання в аналіз необхідно включати всіх спочатку рандомізованих хворих (intention-to-treat analysis), а не лише тих, яким лікування проведено у суворій відповідності до протоколу дослідження (on protocol analysis). Це один із основних способів мінімізувати можливі помилки, коли при intention-to-treat analysis виходять з припущення, що всі пацієнти отримали лікування, запропоноване під час рандомізації.

Вибуття пацієнтів з дослідження з різних причин(відмова від подальшої участі, побічні ефекти та погана переносимість лікування, порушення протоколу пацієнтами або дослідниками) не має перевищувати 15% від вихідної кількості рандомізованих хворих. Якщо відсоток вищий, результати дослідження некоректні. Такий підхід суттєво знижує ймовірність отримання хибнопозитивного результатуколи насправді він відсутній. Вважається: якщо понад 80% включених хворих спостерігалися до кінця дослідження, його результати можуть бути досить надійними.

Для статистичного аналізу великого масиву дискретних кінцевих точок обчислюють c-квадрат. При малій вибірці (число пацієнтів менше 30 у кожній із груп втручання) використовують методи непараметричної статистики (тести Фішера або Йєтса).

Результати дослідження подаються з використанням наступних показників: кількість хворих, яких необхідно пролікувати для того, щоб запобігти одному небажаному результату захворювання, абсолютному/відносному ризику небажаного результату та їх зниження із зазначенням статистичної достовірності.

ПУБЛІКАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

Часто статтю з підсумками РКІ випереджає опублікування його найбільш значних результатів та висновків у матеріалах великих міжнародних конференцій та з'їздів. Структура статті має типовий характер. Обов'язковою вимогою є максимально широке представлення дизайну та статистичних аспектів РКД. Особливий інтерес може представляти обговорення результатів, оскільки вони

можуть дати додаткову інформаціюпро спірні моменти під час його проведення.

В даний час для проведення РКІ розроблено етичні та методологічні стандарти. Необхідно пам'ятати про те, що плацебо-контрольовані дослідження виправдані, коли не існує альтернативного способу лікування, ефективність якого не викликає сумнівів.

Сьогодні лікарям, дослідникам та організаторам досліджень необхідно безперервно підвищувати не лише професіоналізм, а й рівень знань у галузі доказової медицини, правознавства та GCP. У цьому саме проведення РКИ - як наука, а й особливий (і досить прибутковий) медичний бізнес, що висуває ще вищі етичні вимоги всім його учасникам.

Література

1. Pocock SJ. Clinical trials. A practical approach. - John Wiley & Sons

2. Guyatt G.H.та ін. Users" guides to the medical literature. II. Незважаючи на те, що використовує статтю про терапію або prevention.

3. Guyatt G.H.та ін. Users" guides to the medical literature. II. How use an article of therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63.

4. Begg C.та ін. Improving quality reporting randomized controlled trials. CONSORT statement // JAMA. – 1996. – Vol. 276 -

5. Jadad A. Randomized Controlled Trials. A Users Guide BMJ Publishing Group. – London, 1998.

Виділяють фіксовану рандомізацію(просту, блокову та стратифіковану), динамічний розподіл(метод «несиметричної монети» та адаптивну рандомізацію). При фіксованій рандомізації пацієнт розподіляється в ту чи іншу групу на підставі випадкових чисел, одержаних із спеціальних таблиць або згенерованих за допомогою комп'ютерної програми. Простарандомізація передбачає рівноймовірний розподіл випробуваних у групи. Так, у разі, якщо є дві групи — основна та контрольна, тобто ймовірність попадання до групи лікування дорівнює ймовірності попадання до групи контролю та дорівнює 50%. У такому разі можливе виникнення на певному етапі дослідження суттєвої різниці в чисельності груп, дисбалансу груп за віком, статтю, тяжкістю захворювання та іншими ознаками. Метод блокової рандомізаціїдопомагає досягти більшої збалансованості між групами за чисельністю випробовуваних у кожний момент проведення дослідження – рандомізаційна послідовність у цьому випадку формується з блоків заданої довжини, всередині яких проводиться випадковий розподіл.

Малюнок. Приклад рандомізації послідовності при блокової рандомізації.

Приклад готової послідовності рандомізаційної при блокової рандомізації 16 піддослідних (розмір блоку фіксований) наведено на малюнку. "А" означає розподіл у групу А, "Б" - в групу Б, довжина блоку 4, ймовірність розподілу в ту чи іншу групу відповідно до протоколу дорівнює 50%. У цьому прикладі перший рандомізований пацієнт буде розподілено до групи А, другий і третій до групи Б і так далі до 16 пацієнта, який потрапляє до групи А. Дослідник не має доступу до рандомізаційної послідовності і не знає, до якої групи потрапить кожен наступний випробуваний.

Метод "несиметричної монети"дозволять досягти більшої рівноваги між групами за будь-яким одним показником шляхом динамічної зміни ймовірності включення досліджуваних до тієї чи іншої групи залежно від поточного балансу груп за заданим показником. Так, для досягнення поточного балансу груп за кількістю піддослідних застосовується наступний алгоритм: при включенні досліджуваного в дослідження ймовірність віднесення його до групи з меншою кількістю учасників буде більше 50% (як правило, використовується ймовірність 66,6%), а якщо чисельність груп на певному етапі дорівнює, то ймовірність розподілу в одну з двох груп для наступного випробуваного становить 50%.

Методи адаптивної рандомізаціїзастосовують при адаптивному дизайні клінічних досліджень, у яких розподіл досліджуваних групи проводиться таким чином, щоб до кінця дослідження найбільша кількість піддослідних одержала найбільш ефективний (або найбільш безпечний) препарат або дозу досліджуваного препарату.

Перевагою методу «гра на переможця» є те, що більшій кількості пацієнтів буде призначено ефективніше лікування. До недоліків цього методу належить складність розрахунку розміру вибірки; необхідність того, щоб результати для кожного попереднього випробуваного були визначені до моменту включення наступного дослідника; періодичне чи постійне розкриття даних при сліпих клінічних випробуваннях. Для боротьби з цими недоліками застосовують автоматизацію процесу віднесення пацієнтів у групи шляхом розробки програмного забезпечення та поетапне проведення дослідження.