Лімфолейкоз – аналіз крові, симптоми, причини, види, лікування. Основні показники лімфолейкозу в аналізах крові У клітинний лімфолейкоз

Лімфолейкоз - що це таке, і що означає цей термін, стає зрозумілим, коли вживається синонім, лімфоцитарний лейкоз. Лейкоз – це онкологічний процес, злоякісне, клональне, неопластичне захворювання кровотворної системи. Лімфолейкоз – також злоякісне, клональне онкогематологічне захворювання.

Лімфоїдна тканина піддається патологічного розростання, що спостерігається в лімфатичних вузлах, гепатобіліарній системі, селезінці та кістковому мозку, і згодом поширюється в різних органах і тканинах, і відбувається це залежно від характеру та стадії патологічного процесу. Причинами виникнення є варіабельні фактори, до яких відносять спадкову схильність, стать пацієнта, вікові критерії та расову приналежність. Поява цієї хвороби вважається найпоширенішою онкогематологічною поразкою серед чоловічої половини представників європеоїдної раси.

Багато пацієнтів не знають, що це за хвороба лімфолейкозу, і навіть не підозрюють про її існування. З терміном лейкоз зазвичай знайомі люди з мінімальним запасом медичних знань, але, припускаючи, що це рак крові, вони й не підозрюють, що це не одне захворювання, а ціла група хвороб, варіабельна за етіологією. У лімфолейкозі уражаються лімфатичні тканини, вузли та клітини. Лімфолейкоз – це злоякісний процес, який призводить до негативних змін у лімфоцитах, поступово поширюючись на лімфовузли, та лімфоїдні тканини.

Будь-які клітини крові перебувають у безперервному кровотоку. Це результат характерної зміни імунофенотипу лімфоцитів, що являють собою ракові клітини. Процес поширюється по кістковому мозку та периферичної крові. Ці клітини залучають до процесу патологічного перетворення та імунну систему, та інші клітини крові. Результатом цього є збільшення кількості лейкоцитів, у складі яких не звичні 19-37% лімфоцитів, а понад 90%. Але високий відсоток лімфоцитів у крові не означає, що вони виконують свої функції, адже це так звані «нові», атипові клітини вже не несучі відповідальностіза імунітет.

У нормальному станіВ-лімфоцити проходять через кілька стадій розвитку та відповідають за гуморальний імунітет, досягнувши кінцевої стадії та утворивши плазмову клітину. Перетворившись на атипове утворення, вони починають у незрілому вигляді накопичуватися в кровотворних органах, внаслідок чого відбувається зараження здорових тканин і збільшення кількості лейкоцитів. Розвиваються серйозні патології, відбувається зниження імунітету, відзначаються функціональні збої в органах та системах. Стан пацієнта починає погіршуватися, організм не може чинити опір вірусним та інфекційним захворюванням. Але і уражені селезінка, і печінка, і деструкція клітин кісткового мозку – все це призводить до того, що стан хворого погіршується. Він набагато важче переносить прояви захворювань через ослаблення імунітету, і з часом виявляється беззахисним перед лімфолейкозом, який уразив органи та тканини організму.

Причини появи

Лімфолейкоз у дітей – це специфічне захворювання, відоме ще як гостра лімфобластна анемія, симптоми якої найчастіше спостерігаються у дітей віком із 2 до 4-х років. Відзначено появу випадків захворювання і у дорослих і людей похилого віку, що часто виявляються в сучасних умовах. Це пояснюється погіршенням екологічної обстановки та ослабленням природного імунітету. Першопричиною патології вважається утворення клітинного клону, групи клітин крові атипової будови, що виникає за різних причин– від обміну ділянками між двома хромосомами до ампліфікації, коли відбувається додаткове копіювання однієї з ділянок. Це відбувається, ймовірно, ще в внутрішньоутробний розвитокі належить до найпоширеніших явищ. Але для того, щоб атипові клітини розпочали безконтрольне розмноження, необхідний додатковий фактор, що провокує. До причин, що запускають поділ атипових клітин, інвазування лімфоїдних тканин та ураження лімфатичних вузлів, відносять різні негативні приводи:

• несприятливі умови виношування плода та контакт матері у період гестації з токсичними речовинами;
• вірусні та інфекційні захворювання(є не доведена теорія про вірус, що запускає процес розподілу та прискорює розвиток пухлини);
• генетична схильністьчи вроджені аномалії;
• прийом цитостатиків та наявність онкології в анамнезі у близьких родичів;
• недоведене припущення про вплив променевої терапіїпісля іншого перенесеного онкологічного захворювання.

Жодна з наведених причин не підтверджується в процесі вивчення перебігу захворювання. Немає ні достовірних статистичних даних, ні достатньої кількості клінічних досліджень, які б підтвердили запропоновані гіпотези.

Класифікація

Захворювання стандартно класифікують на два типи: гострий лімфолейкоз та хронічний. Гострий лімфолейкоз називають ще лімфобластним, хронічну форму іноді позначають як лімфоцитарний лімфолейкоз.

Гостра стадія визначається за численними супутнім симптомамта підтверджується дослідженням кількості лейкоцитів в аналізі крові. Однак лабораторні дослідження робляться тільки для підтвердження діагнозу, який, ймовірно, вже можна встановити по стрімкому погіршенню самопочуття хворого, що раптово і різко проявилася. загальної слабкості, присутності гострої стадіїхвороби з негативним сценарієм, що стрімко розвивається.

Хронічна форма відрізняється разючим різноманіттям, спостерігаються та виділяються наступні:

• доброякісна, що протікає з відносно повільним зростанням лімфоцитів, іноді десятиліттями, що залишаються на колишньому рівні;
• прогресуюча форма, іноді звана класичною: дана формарозвивається швидше та супроводжується поразкою лімфатичних вузлів;
• пухлинна характеризується зростанням лімфатичних вузлів, що збільшуються у розмірі та мигдалини, але не відбувається збільшення рівня лейкоцитів, або він підвищується незначно;
• спленомегалічна супроводжується значним зростанням печінки та селезінки, іноді з супутньою помірною інтоксикацією;
• кістковомозкова, при якій лімфоцити, що розростаються, частково або масово заміщають кістковий мозок, а ускладнення спостерігаються у формі цитолізу;
• пролімфоцитарна – форма, що стрімко розвивається, зі збільшенням і лімфатичних вузлів, і селезінки:
• парапротеїнемічний лімфолейкоз, для якого відмітною ознакоюслужить патологічна секреція В-лімфоцитів клітинним клоном (моноклональна гаммапатія);
• волосатоклітинний лейкоз, що супроводжується розвитком геморагічного синдромупов'язаний як із зміною структури лімфоцитів, так і гранулоцитопенією, або цитопенією;
• Т-клітинний, що досить рідко проявляється, з характерною наявністю анемії (тромбоцитопенія та анемія з'являються через ураження шкірної клітковинита нижніх дермальних шарів у результаті процесу інфільтрації).

Гострий і хронічний (ХЛЛ) процеси мають на увазі різні методи терапії, диференційований підхіддо прогнозів тривалості життя при лімфолейкозі та варіабельні тактики стосовно хворих після лікування.

Стадії

Розрізняють 4 стадії ХЛЛ, коли розвиток захворювання досягає певних негативних ознак:

1. Поразка 1 органу чи групи лімфовузлів;
2. Освіта кількох лімфоцитарних зон;
3. Запальний процес у лімфовузлах навколо діафрагми;
4. Активний розвиток симптоматики попередніх стадій із ураженням тканин не лімфоїдних органів.

У хворих ураження лімфатичної системинерідко протікає у досить змащеній формі, і визначити стадію можна лише за лабораторних досліджень.

Симптоми

Симптоми лімфолейкозу не завжди дають основу для підозр. Вони виражаються у значній слабкості, втраті апетиту, підвищеному потовиділенні, падіння опірності та схильності до різним захворюванням. Лабораторні дослідженнядають можливість виявити анемію та тромбоцитопенію, зменшення кількості нейтрофілів, наявність патологічних клітин у периферичній крові. Нерідко захворювання виявляється під час проведення досліджень у ревматології чи терапії при підозрі на патологію гепатобіліарної системи. Але основні ознаки – збільшення вузлів лімфотоку та різке ослаблення імунітету призводять до необхідності ретельного обстеження.

Діагностика

Попередня діагностика лімфолейкозу здійснюється на підставі збору анамнезу, візуального обстеження, пальпування лімфовузлів, вивчення стану шкірних покривів. Але остаточна діагностика, у дитячому віці та у дорослих, можлива лише після вивчення показників аналізів крові, які дають підстави діагностувати лімфолейкоз. Аналізи крові здаються такі:

• загальний;
• біохімічний;
• імунофенотипування (на наявність специфічного онкомаркера);
• мієлограма.

Лікування

Тактика лікування лімфолейкозу визначається на підставі існуючих ознак розвитку та стадії та лабораторних аналізів. Лікування лімфолейкозу доброякісного може зводитися до спостереження, дієти або періодичного лікуваннятравами. При пролімфоцитарному лімфолейкозі проводиться масоване медикаментозне лікування, кардинальна зміна раціону харчування За деяких форм основна умова – повноцінне харчуваннята лікування народними засобами, що проводиться за бажанням хворого та за погодженням з лікарем. Але при лімфолейкозі, який супроводжується стрімким зростанням атипових лімфоцитів, ураженням лімфовузлів та внутрішніх органів, необхідна хіміотерапія і навіть іноді видалення селезінки На такій стадії лімфолейкозу народними засобами навряд чи можна покращити стан.

Прогноз

Прогноз залежить від індивідуального прояву лімфолейкозу і від того, наскільки своєчасно було розпочато лікування. Якщо не настала поразка всіх лімфатичних вузлів, проміжна категорія ризику та виживання за статистикою залишають певні шанси на одужання та оптимістичні прогнози за своєчасного розпочатого лікування.

Складається з лімфоцитів. Захворювання може протікати безсимптомно на перших стадіях, але загрожує серйозними ускладненнямиякщо вчасно не приступити до його лікування.

Епідеміологія

Захворювання широко поширене серед всього населення, проте найчастіше вражає європейців.

Показує, що щорічно реєструє 3 випадки на 100000 осіб, а також:

1. хвороба вражає здебільшого людей похилого віку;
2. жіноча стать хворіє на них 2 рази рідше;
3. захворювання може передаватися у спадок;

Класифікація

У сучасній медичної практикивиділяють 9 форм хронічного лімфолейкозу:

• Доброякісну.Захворювання протікає вкрай повільно, ускладнення, якщо розвиваються, то до старості. З доброякісною формою пацієнт може жити до 50 років.
• Прогресуючу.Кількість лейкоцитів у крові та розмір лімфовузлів, селезінки швидко зростає. Це зумовлює ранній розвитокускладнень та нетривалий термін життя (до 10 років).
• Пухлинну.Характеризується зростанням розміру лімфовузлів.
• Костномозкову.Характеризується великими ураженнями кісткового мозку.
• Спленомегалітичну.Характеризується швидким збільшенням розміру селезінки.
• Ускладнену цитолітичним син-мом.При цій формі клітини пухлини гинуть під впливом імунної системи, що викликає інтоксикацію організму.
• Пролімфоцитарну.Особливістю даної форми служить швидкий її розвиток, збільшення селезінки та периферичних лімфатичних вузлів. Імунологічний аналізпоказує то В-клітинний хронічний лімфолейкоз, то Т-клітинну природу лімфолейкозу найчастіше першу.
• Ускладнену парапротеїнемію.У цьому випадку пухлинні клітини виділяють білок, який в організмі не повинен бути присутнім.
• . Названа так тому, що пухлинні клітини мають відростки, на вигляд схожі з ворсинками.
• Т-форму.Хвороба швидко розвивається, більшою мірою вражаючи шкіру.

Від форми залежить як прогноз, а й групи ризику. Так, Т-форма найчастіше вражає молодих японців.

Причини

Достеменно невідомо, чому виникає хронічний лімфолейкоз. Існує кілька теорій, найпопулярнішою є вірусно-генетична.

Ця теорія свідчить, що вірус, що впроваджується в організм людини, підриває захисні можливості організму завдяки певним факторам. Через ослабленість імунної системи вірус проникає в недозрілі клітини кісткового мозку та лімфовузли, тим самим викликає їх неконтрольований поділ без стадії дозрівання. Сьогодні відомо 15 типів вірусів, які здатні на такий процес.

До факторів, що зумовлюють руйнівну дію вірусу, можна віднести:

1. вплив іонізуючої радіації;
2. вплив сильного рентгенівського випромінювання;
3. вплив пари лаків та інших хімічних речовин;
4. тривалий прийом солей золота та сильних антибіотиків;
5. супутні вірусні захворювання;
6. наявність кишкових інфекцій;
7. постійне перебування у стресі;
8. перенесені операції;

Визначальну роль має генетична схильність до захворювання. Переважна більшість пацієнтів у сімейному анамнезі виявляли випадки хронічного лімфолейкозу.

Клінічні симптоми

Симптоматику хронічного лімфолейкозу можна поєднати під кількома синдромами, для яких характерна певна сукупність ознак:

• Гіперпластичний.В основі лежить зростання пухлинних клітин, що виражається збільшенням лімфатичних вузлів, набряками шиї та обличчя. Через збільшення селезінки пацієнт може відчувати гострий більлокалізується вгорі живота.
• Інтоксикаційний.Коли клітини пухлини знищуються, продукти розпаду накопичуються в організмі, викликаючи його отруєння. Це породжує загальний станслабкості, підвищену стомлюваність та потовиділення, стійко підвищену температуру, зниження ваги.
• Анемічний.Пов'язаний із нестачею в організмі певних металів та мікроелементів. Виражений слабкістю, запамороченнями, шумом у вухах, задишкою, болями у грудній ділянці.
• Геморагічний.Якщо й проявляється, то слабко. Виражений підшкірними та підслизовими крововиливами, а також кровотечами з носа, ясен, матки та інших органів.

Також захворювання може супроводжуватись імунодефіцитним синдромом, вираженим ослабленим імунітетом. Справа в тому, що при хронічному лімфолейкозі лейкоцити утворюються в малій кількості, тому організм не може протистояти інфекціям.

Стадії хвороби

Хронічний лейкоз розподіляється на 3 стадії:

• Початкову.Єдина стадія, що не потребує лікування. Під час цієї стадії кількість лейкоцитів у крові незначно підвищується, а селезінка трохи збільшується у розмірах.
• Розгорнуту.Під час цієї стадії починають проявлятись синдроми, описані вище. Необхідно звернутися до лікаря, щоб захворювання не перетекло на наступну стадію.
• Термінальну.Супроводжується ускладненнями, виникненням вторинних пухлин.

При ранній діагностиці захворювання можна усунути, тому при появі будь-яких сумнівів варто відвідати лікаря.

Ускладнення

Найчастіше пацієнти помирають не від безпосереднього лімфолейкозу, а від його ускладнень. Найпоширеніші - інфекційні, спричинені вірусами та бактеріями. Також хвороба може ускладнюватись:

• алергічною реакцією на укуси комах;
• анемією;
• підвищеною кровоточивістю;
• появою вторинної пухлини;
• нейролейкемія;
• нирковою недостатністю;

Виникнення ускладнень залежить від форми та стадії пухлини. Іноді захворювання може протікати без них.

Методи діагностики

Діагностування хронічного лімфолейкозу починається зі збору анамнезу та аналізу ознак. Після цього пацієнту призначають:

• та біохімічний.
• Аналіз сечі.
• Пункція кісткового мозку. Вчасно процедури проколюють кістку та витягають її вміст. Дослідження дозволяє виявити характер пухлинних клітин.
• Трепанобіопсію. Точне дослідження, що дозволяє оцінити стан кісткового мозку.
• Пункцію або видалення лімфовузлів з метою вивчення.
• Цитохімічні випробування, що визначають вид пухлини.
• Цитогенетичні дослідження кісткового мозку. Виявляють спадкові мутації.
• Люмбальну пункцію, що визначає ураження нервової системи.
• УЗД та рентген для оцінки стану органів.
• МРТ виявлення поширеності процесу.
• ЕКГ виявлення порушень серцевих ритмів.

Під час діагностики може знадобитися додаткова консультація лікарів, наприклад, терапевта, кардіолога та інших.

Картина крові

При хронічному лімфолейкозі в аналізі крові виявляється підвищена кількістьлейкоцитів.

Значення значною мірою підвищується через зрілі клітини. Серед них можуть зустрічатися молоді форми, які називаються про-лімфоцитами та лімфобластами. Кількість останніх може зростати до 70% під час загострення захворювання.

Для хронічного лейкозухарактерно збільшене число клітин лейколізу. На другій та третій стадії аналіз може виявляти анемію та тромбоцитопенію.

Лікування хронічного лімфолейкозу у дітей та літніх людей

Варто зазначити, що хронічний лімфолейкоз не завжди потребує лікування. Так, на ранній стадіїпоказано спостереження лікаря.

Радикальним та ефективним методомЛікування вважається пересадка кісткового мозку. Однак до неї вдаються вкрай рідко через складність процедури та велику ймовірність відторгнення матеріалу.

Основним методом лікування хронічного лімфолейкозу вважається хіміотерапія, яка може проводитись за такими сценаріями:

• Монотерапія глюкокортикостероїдами.Застосовується за наявності аутоімунних ускладнень. Основний препарат – Преднізолон у дозуванні 60-90 мг/добу.
• Терапія алкілуючі засобинаприклад, Хлорамбуцилом або Циклофосфамідом. Іноді може поєднуватись із преднізолоном.
• Кладрібін + Преднізолон.Часто така терапія дозволяє досягти повних ремісій.

Поряд з цим можу застосовуватися гемостатичні та дезінтоксикаційні препарати.

живлення

При виявленні хронічного лейкозу показано дотримання правильного харчування. Необхідно обмежити споживання жирів до 40 г, замінивши його на білок.

Важливо наголошувати на свіжу рослинну їжу, в якій міститься багато вітамінів.Також показана фітотерапія з високим вмістом заліза та аскорбінової кислоти.

Прогноз та тривалість життя

Прогнозувати перебіг хвороби можна, лише з показників її активності.

• Як показує статистика, хронічний лімфолейкоз має повільну течію лише у 30%. У цьому випадку летальний кінець настає не через хворобу, а з інших причин.
• З іншого боку, різкий розвиток спостерігається у 15% випадків, які закінчуються смертю через 2-3 роки з того моменту, як встановлено діагноз.
• В іншому, захворювання спостерігається у двох стадіях:у повільно прогресуючій та термінальній, які тривають до 10 років, до моменту смерті хворого.

Профілактика

Специфічної профілактики проти хронічного лейкозу немає. Основний профілактичний засіб – своєчасне лікування лейкозу із застосуванням антибіотиків. Зменшити ризик перетікання в хронічну форму може і здоровий образжиття, основні правила якого полягають у:

1. дотримання режиму дня;
2. помірної фізичної активності;
3. відмові від шкідливих звичок;

Бажано дотримуватись дієти з мінімальною кількістю жирів і підвищеною клітковиною.

Що таке хронічний лімфолейкоз, його симптоми та методи лікування в даному відео:

РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколиМОЗ РК – 2015

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (C91.1)

Онкогематологія

Загальна інформація

Короткий опис

Рекомендовано
Експертною порадою
РДП на ПХВ «Республіканський центр
розвитку охорони здоров'я»
Міністерства охорони здоров'я
і соціального розвитку
Республіки Казахстан
від «9» липня 2015 року
Протокол №6

Назва протоколу:

Хронічний лімфолейкоз/лімфома з малих лімфоцитів- пухлинне захворювання системи крові, що характеризується проліферацією та накопиченням у крові, кістковому мозку та лімфоїдних органах морфологічно зрілих та імунологічно некомпетентних В-лімфоцитів, що мають характерний імунофенотип (коекспресія СD5 та СD23).
Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) та лімфома з малих лімфоцитів є різними маніфестаціями того самого захворювання. В обох випадках основним субстратом є клональні малі В-лімфоцити. Відмінності полягають лише в тому, що при ХЛЛ основна маса пухлинних лімфоцитів зосереджена в кістковому мозку та периферичній крові, а при лімфомі з малих лімфоцитів у лімфатичних вузлах.

Код протоколу:

Код МКЛ -10:
С91.1 – хронічний лімфолейкоз

Дата розробки протоколу: 2015 рік.

Скорочення, що використовуються в протоколі:
* - препарати, що закуповуються в рамках разового ввезення
ХЛЛ – хронічний лімфолейкоз
NCCN - National Comprehensive Cancer Network
ГСК - гемопоетичні стовбурові клітини
МРБ – мінімальна резидуальна (залишкова) хвороба
ПХТ – поліхіміотерапія
ТКІ - тирозинкіназні інгібітори
ТКМ - трансплантація кісткового мозку стовбурових клітин
FISH – флюоресцентна in situ гібридизація
HLA – система лейкоцитарних антигенів людини
АГ – артеріальна гіпертензія
АТ - артеріальний тиск
АЛаТ - аланінамінотрансфераза
АСаТ - аспартатамінотрансфераза
ВІЛ – вірус імунодефіциту людини
ІФА – імуноферментний аналіз
КТ – комп'ютерна томографія
ЛДГ - лактатдегідрогеназа
МДС – мієлодиспластичний синдром
МПО - мієлопероксидаза
НЕ - нафтилестераза
ОАК - загальний аналізкрові
ПЛР - полімеразна ланцюгова реакція
ШОЕ - швидкість осідання еритроцитів
УЗДГ - ультразвукова доплерографія
УЗД - ультразвукове дослідження
ФВ – фракція викиду
ФГДС - фіброгастродуоденоскопія
ЧД – частота дихання
ЧСС – частота серцевих скорочень
ЕКГ – електрокардіографія
ЕхоКГ - ехокардіографія
ЯМРТ – ядерно-магнітна резонансна томографія
ПЕТ/КТ - позитронно-емісійна томографія/комп'ютерна томографія

Користувачі протоколу:терапевти, лікарі загальної практики, онкологи, гематологи

Шкала рівнів доказовості

Рівень доказовості	Характеристика досліджень, що лягли в основу рекомендацій
А	Високоякісний мета-аналіз, систематичний огляд рандомізованих клінічних досліджень (РКІ) або велике РКІ з дуже низькою ймовірністю (++) систематичної помилки, результати яких можуть бути поширені на відповідну популяцію.
У	Високоякісний (++) систематичний огляд когортних або досліджень випадок-контроль або Високоякісний (++) когортний або досліджень випадок-контроль з дуже низьким ризиком систематичної помилки або РКІ з невисоким (+) ризиком систематичної помилки, результати яких можуть бути поширені на відповідну популяцію .
З	Когортове або дослідження випадок-контроль або контрольоване дослідження без рандомізації з невисоким ризиком систематичної помилки (+). Результати яких можуть бути поширені на відповідну популяцію або РКІ з дуже низьким або невисоким ризиком систематичної помилки (++ або +), результати яких не можуть бути безпосередньо поширені на відповідну популяцію.
D	Опис серії випадків або
	Неконтрольоване дослідження або
	Думка експертів

Класифікація

Клінічна класифікація

Таблиця 1. Класифікація стадій ХЛЛ за K. Rai. [цит.по 2]

Стадія	Характеристика	Прогноз	Медіана виживання
	Лише лімфоцитоз більше 15 × 109/л у крові, більше 40% у кістковому мозку	Гарний	Така сама, як у популяції
	Лімфоцитоз + збільшення лімфатичних вузлів	Проміжний	9 років
	Лімфоцитоз + спленомегалія та/або гепатомегалія незалежно від збільшення лімфатичних вузлів	Проміжний	6 років
III	Лімфоцитоз + гемоглобін менше 100 г/л незалежно від збільшення лімфатичних вузлів та органів	Поганий	1,5 року
	Лімфоцитоз + тромбоцити менше 100×109/л незалежно від наявності анемії, збільшення лімфатичних вузлів і органів	Поганий	1,5 року

Таблиця 2. Класифікація стадій ХЛЛ з J. Binet. [цит.по 2]

Стадія	Характеристика	Медіана виживання
	Гемоглобін більше 100 г/л, тромбоцитів більше 100-109/л, збільшення лімфатичних вузлів в 1-2 областях	Така сама, як у популяції
	Гемоглобін більше 100 г/л, тромбоцитів понад 100 г. 109/л, збільшення лімфатичних вузлів у трьох і більше областях	7 років
	Гемоглобін менше 100 г/л, тромбоцитів менше 100 г. 109/л при будь-якій кількості зон зі збільшеними лімфатичними вузлами і незалежно від збільшення органів	2 роки

клінічна картина

Симптоми, перебіг

Діагностичні критеріїпостановки діагнозу :
· Абсолютний моноклональний В-лімфоцитоз (лімфоцити ≥5×109/л) у периферичній крові не менше 3х місяців;
· Цитологічна характеристика лімфоцитів периферичної крові: малі вузькоцитоплазмові лімфоцити з конденсованим хроматином ядра, що не містять нуклеоли.
· Підтвердження клональності В-лімфоцитів по легких ланцюгах (λ або κ) та виявлення абберантного імунофенотипу (CD19+/CD5+/CD23+/CD20dim+/CD79βdim+) методом проточної цитометрії.
· При підтвердженні діагнозу хронічного лімфолейкозу даними проточної цитометрії лімфоцитів периферичної крові в цитологічному та гістологічному/імуногістохімічному дослідженнях кісткового мозку та лімфовузлів немає необхідності.

Скарги на:
· Слабкість;
· Пітливість;
· Стомлюваність;
· Субфебрилітет;
· Позначення;
· Болі в кістках або суглобах;
· Зниження маси тіла;
· геморагічні висипання у вигляді петехій та екхімозів на шкірі;
· епістаксис;
· Меноррагії;
· Підвищена кровоточивість
· Збільшення лімфатичних вузлів
· Біль та тяжкість у лівій верхній частині живота (збільшення селезінки);
· тяжкість у правому підребер'ї.

Анамнезслід звернути увагу на:
· Довготривалу слабкість;
· Швидку стомлюваність;
· часті інфекційні захворювання;
· Підвищену кровоточивість;
· Поява геморагічних висипань на шкірі та слизових оболонках;
· Збільшення лімфовузлів, печінки, селезінки.

Фізичне обстеження:
· Блідість шкірних покривів;
· геморагічні висипання – петехії, екхімози;
· Задишка;
· Тахікардія;
· Збільшення печінки;
· Збільшення селезінки;
· Збільшення лімфовузлів;
· Набряки шиї, обличчя, рук - з'являються при тиску збільшеними внутрішньогрудними лімфовузлами верхньої порожнистої вени (судина, що приносить кров до серця від верхньої половини тіла).

Діагностика

Перелік основних та додаткових діагностичних заходів:

Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:



· УЗД периферичних лімфовузлів, органів черевної порожнини, в т.ч. селезінки.

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:
· Мієлограма;





· ІФА на маркери ВІЛ;
· ІФА на маркери вірусів герпес-групи;
· β2 мікроглобулін;
· Пряма проба Кумбса, гаптоглобін
· Проба Реберга-Тарєєва;
· загальний аналіз сечі;
· Коагулограма;

· HLA типування;
· ЕКГ;
· Ехо-кардіографія;
· ПЕТ/КТ всього тіла при підозрі на синдром Ріхтера для визначення кращого лімфатичного вузладля біопсії;
· КТ грудного та черевного сегментів з контрастуванням.

Мінімальний перелік обстеження, який необхідно провести при направленні на планову госпіталізацію:
· ОАК (підрахунок лейкоформули, тромбоцитів у мазку);
· Група крові та резус фактор;
· Біохімічний аналіз крові ( загальний білок, альбумін, глобуліни, рівень IgA, IgM, IgG, сечова кислота, креатинін, сечовина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, білірубін загальний та прямий);
· УЗД органів черевної порожнини та селезінки, периферичних лімфовузлів;
· Рентгенографія органів грудної клітки.

Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:
· ОАК (з підрахунком тромбоцитів та ретикулоцитів);
· ОАМ;
· імунофенотипування периферичної крові на проточному цитофлюориметрі (CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1, легкі ланцюги, IgM);
· Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, глобуліни, рівень IgA, IgM, IgG, сечова кислота, креатинін, сечовина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, білірубін загальний та прямий);
· Ультразвукове дослідження периферичних лімфовузлів, органів черевної порожнини, в т.ч. селезінки;
· Рентгенографія органів грудної клітки;
· Мієлограма;
· Цитогенетичне дослідження кісткового мозку;
· Дослідження кісткового мозку методом FISH (t (11; 14), t (11q, v); + 12; del (11q); del (13q); del (17p));
· Молекулярно-генетичне дослідження: мутаційний статус генів варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів (IGHV);
· імунохімічне дослідження сироватки крові та сечі (вільні легкі ланцюги сироватки крові, електрофорез з імунофіксацією сироватки крові та добової сечі). За відсутності можливості проведення імунохімічного дослідження – електрофорез білків сироватки;
· ІФА та ПЛР на маркери вірусних гепатитів;
· ІФА на маркери ВІЛ;
· β2 мікроглобулін;
· Пряма проба Кумбса, гаптоглобін;
· ЕКГ;
· Ехокардіографія;
· Проба Реберга-Тарєєва;
· Коагулограма;
· Група крові та резус фактор;
· HLA типування.

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:
· pro-BNP (передсердний натрійуретичний пептид) у сироватці крові;
· бактеріологічне дослідженнябіологічного матеріалу;
· цитологічне дослідженнябіологічного матеріалу;
· імунограма;
· гістологічне дослідження біоптату (лімфовузол, гребінь клубової кістки);
· ПЛР на вірусні інфекції(вірусні гепатити, цитомегаловірус, вірус простого герпесувірус Епштейна-Барр, вірус Varicella/Zoster);
· Рентгенографія придаткових пазухноса;
· Рентгенографія кісток та суглобів;
· ФГДС;
· УЗДГ судин;
· Бронхоскопія;
· Колоноскопія;
· Добове моніторування АТ;
· Добове моніторування ЕКГ;
· Спірографія.

Діагностичні заходи, що проводяться на етапі швидкої медичної допомоги:
· Збір скарг та анамнезу захворювання;
· Фізикальне обстеження (визначення ЧД, ЧСС, оцінка шкірних покривів, визначення розмірів печінки, селезінки, периферичних лімфатичних вузлів).

12.4 Інструментальні дослідження:
· УЗД органів черевної порожнини, лімфовузлів:збільшення розмірів печінки, селезінки, периферична лімфоаденопатія.
· КТ грудного сегмента:виявлення збільшених внутрішньогрудних лімфовузлів.
· ЕКГ: порушення провідності імпульсів у серцевому м'язі
· ЕхоКГ:для виключення у пацієнтів вад серця, аритмій та інших захворювань, що супроводжуються ураженням відділів серця.
· ФГДС: лейкемічна інфільтрація слизової оболонки. шлунково-кишкового тракту, що може зумовити виразкову поразку шлунка, 12-палої кишки, шлунково-кишкову кровотечу.
· Бронхоскопія:Виявлення джерела кровотечі.

Показання для консультації вузьких спеціалістів:
· Лікар з рентгенендоваскулярної діагностики та лікування - встановлення центрального венозного катетераіз периферичного доступу (PICC);
· гепатолог - для діагностики та лікування вірусного гепатиту;
· гінеколог - вагітність, метрорагії, менорагії, консультація при призначенні комбінованих оральних контрацептивів;
· Дерматовенеролог-шкірний синдром;
· інфекціоніст – підозра на вірусні інфекції;
· кардіолог – неконтрольована АГ, хронічна серцева недостатність, порушення серцевого ритмута провідності;
· Невропатолог гостре порушення мозкового кровообігу, менінгіт, енцефаліт, нейролейкоз;
· Нейрохірург - гостре порушення мозкового кровообігу, дислокаційний синдром;
· Нефролог (еферентолог) - ниркова недостатність;
· Онколог – підозра на солідні пухлини;
· оториноларинголог – для діагностики та лікування запальних захворювань придаткових пазух носа та середнього вуха;
· офтальмолог - порушення зору, запальні захворюванняочі та придатків;
· Проктолог - анальна тріщина, Парапроктит;
· психіатр – психози;
· психолог – депресія, анорексія тощо;
· Реаніматолог - лікування важкого сепсису, септичного шоку, синдрому гострого легеневого ушкодження при синдромі диференціювання та термінальних станів; встановлення центральних венозних катетерів
· Ревматолог - синдром Світу;
· торакальний хірург – ексудативний плеврит, пневмоторакс, зигомікоз легень;
· трансфузіолог – для підбору трансфузійних середовищ при позитивному непрямому антиглобуліновому тесті, неефективності трансфузій, гострій масивній крововтраті;
· Уролог - інфекційно-запальні захворювання сечовидільної системи;
· фтизіатр – підозра на туберкульоз;
· хірург - хірургічні ускладнення(інфекційні, геморагічні);
· щелепно-лицьовий хірург - інфекційно-запальні захворювання зубо-щелепної системи.

Лабораторна діагностика

Лабораторні дослідження:

• Загальний аналіз крові:проводиться підрахунок лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Даний аналізпроводиться одним із перших у пацієнтів із підозрою на захворювання крові. Цей аналіз може виявити наявність у периферичній крові не менше 5,0х10/9 л малих, морфологічно зрілих лімфоцитів, присутність яких під час проведення диференціальної діагностикине може бути обумовлено іншими захворюваннями, що протікають із лімфоцитозом. При первинному обігу на ранній стадії захворювання кількість лейкоцитів може коливатися в межах 10-20х10/л, основну масу (понад 60%) яких становлять малі лімфоцити з невеликим вмістом їх перехідних форм (лімфобластів, пролімфоцитів).
• Біохімічний аналізкрові: відзначається збільшення активності ЛДГ, гіпогаммаглобулінемія, ознаки гемолізу.
• Морфологічне дослідження:в аспіраті кісткового мозку інфільтрація лімфоцитів і повинна бути не менше 30%.
• Імунофенотипування:лімфоїдні кліті при ХЛЛ в основному є моноклональним і В-лімфоцитами, що експресують і CD19, CD20, CD23 і CD5, з одночасним вмістом низького рівняна поверхні клітини slg. Т-клітинний антиген (наприклад, CD2, CD3) відсутні.

Диференціальний діагноз

Диференціальний діагноз.
· Використовуючи фенотипічні характеристики клітин при ХЛЛ, можна провести диференціальний діагнозз іншими захворюваннями, що протікають з підвищеним числомциркулюючих атипових лімфоцитів (плазмоклітинний, пролімфоцитарний, волосатоклітинний та варіантний волосатоклстковий лейкози, а також неходжкінська лімфома в стадії лейкемізації).
· Пролімфоцитарний лейкоз.Морфологічний субстракт представлений клітинами з великим круглим ядром і ядерцями, що виділяються. При ППЛ більшість мононуклеарів периферичної крові мають морфологічну характеристику пролімфоцитів; при ППЛ, трансформованому з ХЛЛ, присутня поліморфна популяція лімфоцитів. Клітини хворих на ПЛЛ несуть імуноглобуліни, відмінні від імуноглобулінів при В-ХЛЛ. Вони можуть бути CD5 та експресувати СВ20-антиген. При ПЛЛ описана висока частота соматичної мутації V(H) гена.
· Волосатоклітинний лейкоз. Для хворих на ВКЛ характерна наявність клітин з ворсинчастою цитоплазмою, тромбоцитопенії (менше 100 х 109 /л), анемії, нейтропенії (<0,5х 10/ 9). Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моноцитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. Наличие мутации BRAFV600E при классической форме ВКЛ и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы ВКЛ .
· Лімфоплазмоцитарна лімфома. Пухлина представлена ​​дифузною проліферацією малих та плазмоцитоїдних лімфоцитів та плазматичних клітин з різним числом імунобластів. Об'єм інфільтрації зазвичай менший, ніж при В-ХЛЛ, і містить плазматичні та плазмоцитоїдні клітини додатково до малих лімфоцитів. Пухлинні клітини мають поверхневі та цитоплазматичні імуноглобуліни зазвичай класу IgM, менше – IgD, і обов'язково експресують антигени, що характеризують В-клітини (CD 19, СВ20, CD22, CD79a). Клітини CD5 - негативні і не містять CD10, CD23, CD43+"~; CD25 або CDllc в деяких випадках. Відсутність CD5 і CD23, високий вміст slg і CD20, присутність цитоплазматичних імуноглобулінів використовуються для диференціальної діагностики з ХЛЛ. При поєднанні В-мелк мозку та IgM-моноклональної гаммапатії з будь-якої концентрації моноклонального білка підтверджується діагноз лімфоплазмоцитарної лімфоми.
· Лімфома із клітин маргінальної зони.Екстранодальна В-клітинна лімфома з маргінальної зони визначається як екстранодальна лімфома з гетерогенних малих В-лімфоцитів, що містять клітини (центроцитоподібні) з маргінальної зони, моноцитоїдні клітини, малі лімфоцити в різних співвідношеннях, розсіяні иммунобласто-, иммунобласто-, Пухлинні клітини експресують slg (IgM>IgG>IgA), меншою мірою - IgD і від 40 до 60% цитоплазматичний Ig, що свідчить про плазмоцитоїдну диференціацію. Клітини несуть В-клітинні антигени (CD19, CD20, CD22, CD79a) і є CD5 та CDlO-негативними. Імунофенотипові дослідження зазвичай проводяться для підтвердження пухлини та виключення В-ХЛЛ (CD5+), лімфоми з мантійної зони (CD5+) та лімфоми з центру фолікула (CD1O, CD43, CD11с та clg).
· Лімфома із клітин зони мантії.Клітини, що утворюють пухлину, складаються з лімфоцитів дрібного або середнього розміру, ядра яких мають неправильну форму з ядерцем, що погано виявляється, і визначають вузький обідок блідої цитоплазми. Серед пухлинних клітин виявляються центробласти чи імунобласти. Пухлинні клітини із зони мантії відносять CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 позитивними, несуть поверхневі імуноглобуліни (slg+), але CD10 та CD23-негативні. У 50-82% хворих на лімфому з клітин зони мантії спостерігається інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, яка може носити нодулярний, паратрабекулярний або інтерстиціальний характер. Цитогенетичні зміни пухлинних клітин із зони мантії характеризуються наявністю транслокації t(ll;14)(ql3;q32).
· Фолікулярна лімфома.ФО складаються з клітин, які морфологічно і імунофенотипово схожі на нормальні клітини зародкових центрів і є одним з варіантів, що найчастіше зустрічаються, лімфом. Гістологічна картина лімфовузла характеризується нодулярним чи фолікулярним типом росту пухлинних клітин. Наявність дифузної інфільтрації лімфовузла погіршує прогноз захворювання.

Лікування за кордоном

Пройти лікування в Кореї, Ізраїлі, Німеччині, США

Лікування за кордоном

Отримати консультацію з медтуризму

Лікування

Цілі лікування:
· Досягнення та утримання ремісії.

Тактика лікування:

Немедикаментозне лікування:
Режим:загальноохоронний.
Дієта:нейтропенічним пацієнтам не рекомендується дотримуватись певної дієти ( рівень доказовості).

Медикаментозне лікування

Показання до початку лікування:

· Наявність В-симптомів, що погіршують якість життя;
· Анемія та/або тромбоцитопенія, обумовлені інфільтрацією кісткового мозку лейкемічними клітинами (просунута стадія хвороби: С Binet, III-IV Rai);
· Масивна лімфаденопатія або спленомегалія, що створює компресійні проблеми;
· Подвоєння абсолютного числа лімфоцитів у крові менш ніж за 6 міс (тільки у пацієнтів з лімфоцитозом більше 30×109/л);
· Аутоімунна гемолітична анемія або тромбоцитопенія, резистентні до стандартної терапії.
· Показання до початку терапії необхідно оцінювати критично.
· При аутоімунних ускладненнях (гемолітична анемія, тромбоцитопенія) якщо немає додаткових показань до початку терапії ХЛЛ, проводиться лікування за протоколами лікування аутоімунної гемолітичної анемії та аутоімунної тромбоцитопенії.

Лікування ранніх стадій ХЛЛ без ознак прогресування (стадії A і В Binet, стадії 0-II по Rai з симптомами, стадії III-IV по Rai).

Терапія ранніх стадій ХЛЛ не збільшує виживання. Стандартна тактика при ранніх стадіях – стратегія «watch and wait» (англ. Спостерігати і чекати). Контрольне клініко-лабораторне обстеження з обов'язковим дослідженням розгорнутого ОАК повинно проводитись кожні 3-6-12 місяців.

Лікування просунутих стадій ХЛЛ стадії A і B Binet з ознаками активності, стадія С Binet; стадії 0-II по Rai із симптомами, стадії III-IV за Rai (рівень доказовості В).

· У цій групі у пацієнтів є показання до проведення хіміотерапії. Вибір лікування залежить від соматичного статусу пацієнта та наявності супутніх захворювань.
· У пацієнтів віком до 70 років без супутніх захворювань терапією першої лінії є FCR (Флударабін + Циклофосфамід + Ритуксимаб), BR (Бендамустин + Ритуксимаб). Пентостатині кладрибін можуть використовуватися як терапія першої лінії ХЛЛ, але комбінація FCR є кращою. Використання Бендамустину у складі першої лінії терапії є менш токсичним варіантом лікування порівняно з FCR, більш ефективним, ніж хлорамбуцил (медіани безподійного виживання 21,6 місvs 8,3 міс; р<0,0001) и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
· У пацієнтів старше 70 років та/або з тяжкими супутніми захворюваннями стандартною терапією першої лінії є хлорамбуцил. Найчастішими альтернативами можуть бути Бендамустин, монотерапія Ритуксимабом або курси з редукованими дозами пуринових аналогів.

Лікування ХЛЛ з del(17p) та del(11q)(Рівень доказовості В) .
· Час початку хіміотерапії у пацієнтів з ХЛЛ не залежить від результатів цитогенетичного та молекулярно-генетичного досліджень. Однак за наявності показань до лікування тактика терапії у деяких випадках при прогностично несприятливих хромосомних аномаліях може змінюватися.
· Пацієнти, що мають хромосомний дефект del (17p) або мутацію p53-препаратом вибору є Ібрутініб.
Ібрутініб - перший препарат, специфічною мішенню якого є тирозинкіназа Брутона, білок, що грає важливу роль у дозріванні та функціонуванні B-лімфоцитів, задіяний у патогенезі В-клітинних онкогематологічних захворювань. Як інгібітор тирозинкінази Брутона, ібрутініб знищує пухлинні B-лімфоцити і, на відміну від інших методів хіміотерапії, майже не впливає на здорові Т-лімфоцити. Це означає, що його вплив на імунну систему пацієнта є не таким негативним, як при діючій терапії, що покращує самопочуття хворого під час лікування та прискорює процес одужання.
· Пацієнтам молодого віку, які мають HLA-ідентичного донора, після досягнення відповіді на терапію необхідно направити на алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин.

Лікування рецидивів та рефрактерних варіантів ХЛЛ(Рівень доказовості З) .
Препаратом вибору при лікуванні рецидивів та рефрактерних варіантів ХЛЛ є Ібрутініб. Ефективність показана в дослідженнях Resonate (Рандомізоване, багатоцентрове, відкрите дослідження, Фаза 3. Ібрутініб (PCI-32765) у порівнянні з Офатумумабом у пацієнтів з рецидивуючим або резистентним хронічним лімфолейкозом малих лімфоцитів).
Застосовується Ібрутініб у дозі 420 мг (3 x 140 мг у капсулах).

Показання для лікування ібрутинібом:
· ECOG статус 0-1.
· Діагноз ХЛЛ, встановлений відповідно до критеріїв міжнародної робочої групи з вивчення ХЛЛ, 2008 року;
· Наявність показань на початок терапії (див. вище).
· Пацієнту повинен бути проведений хоча б один курс терапії ХЛЛ із включенням пуринових аналогів або виявлено del(17p).

Протипоказання для лікування ібрутинібом:
· Лімфома та лейкемія з ураженням ЦНС.
· Немає документації цитогенетичних та/або FISH у записах пацієнтів до призначення першої дози препарату або діагноз ХЛЛ не верифікований з використанням імунофенотипування.
· Наявність в анамнезі трансформації чи пролімфоцитарної лейкемії чи синдром Ріхтера.
· Неконтрольована аутоімунна гемолітична анемія або ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП).
· Раніше вже було проведено лікування з офатумумабом або ібрутінібом.
· Протягом 6 місяців після попередньої аутотрансплантації до першої дози препарату.
· Протягом 6 місяців після попередньої алогенної трансплантації стовбурових клітин або будь-яких доказів реакції трансплантату проти господаря хвороби чи потреби в імунодепресантах протягом 28 днів до першої дози досліджуваного препарату.
· Наявність в анамнезі попереднього злоякісного захворювання, за винятком деяких раку шкіри та злоякісних пухлин, пролікованих та не мають ознак активного захворювання більше 3 років.
· Серологічний статус, що підтверджує наявність активного гепатиту B або C;
· Пацієнт не здатний проковтнути капсули чи хворобу, що впливає на функції шлунково-кишкового тракту.
· Неконтрольовані активні системні грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції
· Потрібно проведення антикоагулянтної терапії з варфарином.

Трансфузійна підтримка.
Показання до проведення трансфузійної терапії визначаються насамперед клінічними проявами індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням віку, супутніх захворювань, переносимості хіміотерапії та розвитку ускладнень на попередніх етапах лікування.
Лабораторні показники для визначення показань мають допоміжне значення, в основному для оцінки необхідності профілактичних трансфузій концентрату тромбоцитів.
Показання до трансфузій також залежать від часу, після проведення курсу хіміотерапії - беруться до уваги прогнозоване зниження показників у найближчі кілька днів.
Еритроцитарна маса / суспензія (рівень доказовостіD):
· Рівень гемоглобіну не потрібно підвищувати, поки звичайні резерви та компенсаційні механізми достатні для задоволення потреб тканин у кисні;
· Існує тільки одне показання для трансфузій еритроцитовмісних середовищ при хронічних анеміях - симптомна анемія (проявляється тахікардією, задишкою, стенокардією, синкопе, de novo депресією або елевацією ST);
· Рівень гемоглобіну менше 30 г/л є абсолютним показанням для трансфузії еритроцитів;
· За відсутності декомпенсованих захворювань серцево-судинної системи та легких показань для профілактичної трансфузії еритроцитів при хронічних анеміях можуть бути рівні гемоглобіну:

Концентрат тромбоцитів (рівень доказовостіD):
· При зниженні рівня тромбоцитів менше 10х109/л або появі геморагічних висипань на шкірі (петехії, синці) проводиться профілактична трансфузія аферезних тромбоцитів.
· Профілактична трансфузія аферезних тромбоцитів у пацієнтів з лихоманкою, пацієнтам, яким планується інвазивне втручання може проводитись при вищому рівні – 10х109/л.
· За наявності геморагічного синдрому петехіально-плямистого типу (носові, ясенові кровотечі, мено-, метрорагії, кровотечі інших локалізацій) трансфузія концентрату тромбоцитів проводиться з лікувальною метою.

Свіжозаморожена плазма (рівень доказовостіD):
· Трансфузії СЗП проводяться у пацієнтів з кровотечею або перед проведенням інвазивних втручань;
· Пацієнти з МНО 2.0 (при нейрохірургічних втручаннях 1.5) розглядаються як кандидати для трансфузії СЗП при плануванні інвазивних процедур. При планових втручаннях можливе призначення не менше ніж за 3 дні до втручання фітоменадіону не менше 30 мг на добу внутрішньовенно або внутрішньо.

Таблиця 2. Основні схеми терапії ХЛЛ у різних клінічних групах (рівень доказовості В).

Група пацієнтів	Перша лінія терапії	Терапія при рецидиві/рефрактерності
Пацієнти молодші 70 років і без тяжких супутніх захворювань	Хемоімунотерапія; Флударабін+Циклофосфамід+Рітуксимаб (FCR); Флударабін + Ритуксимаб (FR); Обінутузумаб + Хлорамбуцил.	Ібрутініб; Іделалісіб + ритуксімаб; Хемоімунотерапія; FCR; PCR; Бендамустин ± ритуксімаб; Флударабін+Алемтузумаб; OFAR (Оксаліплатин, Флударабін, Цитарабін, Ритуксимаб); Офатумумаб; Леналідомід ± ритуксімаб; Алемтузумаб± ритуксімаб;
Пацієнти старше 70 років, або з тяжкими супутніми захворюваннями	Обінутузумаб + Хлорамбуцил; Ритуксимаб + хлорамбуцил; Ритуксимаб; Флударабін±Рітуксимаб; Кладрібін; Хлорамбуціл.	Ібрутініб; Іделалісіб + ритуксімаб; Хемоімунотерапія; FCR із редукцією дози; PCR з редукцією дози; Бендамустин ± ритуксімаб; Високі дози Метилпреднізолону±Рітуксимаб Ритуксимаб + хлорамбуцил; Офатумумаб; Леналідомід ± ритуксімаб; Алемтузумаб± ритуксімаб; Ритуксимаб.
Ослаблені пацієнти з тяжкими супутніми захворюваннями	Хлорамбуцил±Преднізолон; Ритуксимаб (монотерапія).	Тривала відповідь (більше 3 років) – аналогічно першій лінії терапії; Коротка відповідь (менше 2 років) - Бендамустин±Рітуксимаб.
Пацієнти молодші 70 років і без тяжких супутніх захворюваньсdel(11q)	Флударабін+Циклофосфамід+Рітуксимаб (FCR); Бендамустін + Ритуксимаб (BR); Флударабін + Ритуксимаб (FR); Пентостатин+Циклофосфамід+Рітуксимаб (PCR); Бендамустін + Ритуксимаб (BR); Обінутузумаб + Хлорамбуцил.	Ібрутініб; Іделалісіб + ритуксімаб; Хемоімунотерапія; FCR; PCR; Бендамустин ± ритуксімаб; Флударабін+Алемтузумаб; R-CHOP (Циклофосфамід, Доксорубіцин, Вінкрістін, Преднізолон); OFAR (Оксаліплатин, Флударабін, Цитарабін, Ритуксимаб); Офатумумаб; Леналідомід ± ритуксімаб; Алемтузумаб± ритуксімаб; Високі дози Метилпреднізолону±Рітуксимаб
Пацієнти старше 70 років, або з тяжкими супутніми захворюваннями з del(11q)	Обінутузумаб + Хлорамбуцил; Ритуксимаб + хлорамбуцил; Бендамустин (70 мг/м2 у 1 циклі з підвищенням до 90 мг/м2) + Ритуксимаб (BR); Циклофосфамід+Преднізолон± Ритуксимаб; FCR у редукованих дозах; Ритуксимаб; Хлорамбуціл.	Ібрутініб; Іделалісіб + ритуксімаб; Хемоімунотерапія; FCR із редукцією дози; PCR з редукцією дози; Бендамустин ± ритуксімаб; Високі дози Метилпреднізолону±Рітуксимаб; Ритуксимаб + хлорамбуцил; Офатумумаб; Леналідомід ± ритуксімаб; Алемтузумаб± ритуксімаб; Ритксимаб.

Таблиця3. Супровідна терапія (рівень доказовості В).

Проблема	Варіанти розв'язання
Рецидивні респіраторні інфекції, що вимагають призначення внутрішньовенних антибіотиків або госпіталізації	При зниженні рівня Ig G у сироватці менше ніж 500 мг/дл щомісяця імуноглобулін білки плазми людини 0,3-0,5 г/кг
Збільшення ризику вірусних інфекцій (герпес, цитомегаловірус) та пневмоцистної пневмонії після терапії з включенням пуринових аналогів, Алемтузумаба	При терапії пуриновими аналогами та/або Алемтузамабом необхідна профілактика інфекцій, пов'язаних з вірусом простого герпесу (Ацикловір або аналоги) та пневмоцистної пневмонії (Сульфаметоксазол/Триметоприм або аналоги). При лікуванні Алемтузумабом високий ризик реактивації цитомегаловірусної інфекції. Лікування можливе лише за умови моніторування CMV віремії з використанням кількісної ПЛР кожні 2-3 тижні. Профілактика проводиться ганцикловіром (в/в або перорально).
Аутоімунні цитопенії	Аутоімунна гемолітична анемія є протипоказанням до використання Флударабіну. Якщо вона розвинулася на тлі терапії Флударабіном, то введення препарату негайно припиняється і з подальшого лікування Флударабін виключається. При незрозумілій ізольованій тромбоцитопенії для виключення імунного характеру може бути проведено цитологічне дослідження кісткового мозку. За підозри на парціальну червоно-клітинну аплазію показано дослідження кісткового мозку на парвовірус В19. Лікування аутоімунних цитопеній включає кортикостероїди, ритуксимаби, внутрішньовенні білки плазми людини, циклоспорин, спленектомію, при імунній тромбоцитопенії - елтромбопаг або роміплостім.
Вакцинація	Щорічна вакцинація від грипу може проводитись пацієнтам не раніше ніж через 6 місяців після завершення терапії Ритуксимабом, Алемтузумабом або пуриновими аналогами за умови В-клітинного відновлення. Вакцинація від гепатиту В за наявності В-клітинної деплеції не проводиться. Вакцинація пневмококової вакцини рекомендується проводити кожні 5 років. Уникати вакцинації будь-якими живими вакцинами, включаючи HerpesZoster

Таблиця 4. Основні схеми хіміотерапії хронічного лімфолейкозу.

Препарати	Режим вступу
Монотерапія ібрутінібом
Ібрутініб	420 мг/добу (3 x 140-мг у капсулах)
Монотерапія хлорамбуцилом
Хлорамбуцил	10 мг/м 2 /добу всередину х 7 днів 2 мг на добу щодня до курсової дози 300-350 мг, далі підтримуюча терапія 10-15 мг 1-2 рази на місяць.
Монотерапія бендамустином
Бендамустін	100 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 30 хв 1-2 дні 1 раз на місяць Х 6 курсів
Монотерапія флударабіном
Флударабін	25 мг/м 2 /добу внутрішньовенно 5 днів 1 раз на місяць Х 6 курсів
Монотерапіяритуксимабом
Ритуксимаб	375 мг/м 2 внутрішньовенно 1 раз на тиждень №4, повторювати кожні 6 місяців х 4 курси
Хлорамбуцил + Преднізолон	1 раз на 2 тижні
Хлорамбуцил	30 мг/м 2 усередину - 1 день
Преднізолон	80 мг внутрішньо 1-5 дні
Бендамустін+Рітуксимаб (BR)	1 раз на 4 тижні Х 6 курсів
Бендамустін	90 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 30 хв 1-2 дні 1 раз на місяць Х 6 курсів
Ритуксимаб
Флударабін+Преднізолон	1 раз на 4 тижні
Флударабін	30 мг/м 2 /добу внутрішньовенно 1-5 дні
Преднізолон	30 мг/м 2 /добу внутрішньо 1-5 дні
Флударабін+Циклофосфамід+Рітуксимаб (FCR)	1 раз на 4 тижні Х 6 курсів
Флударабін	25 мг/м 2 внутрішньовенно 1-3 дні
Циклофосфамід	250 мг/м 2 внутрішньовенно 1-3 дні
Ритуксимаб	375 мг/м 2 внутрішньовенно в 1 день 1-го курсу, 500 мг/м 2 внутрішньовенно в 1 день 2-6 курсів
Циклофосфамід + Вінкрістин + Преднізолон (СVP)	1 раз на 3 тижні до 18 місяців
Циклофосфамід	300 мг/м 2 внутрішньо 1-5 дні
Вінкрістін	1,4 мг/м 2 (max 2 мг) внутрішньовенно 1 день
Преднізолон	100 мг/м 2 внутрішньо 1-5 дні
Ібрутініб	Довго
Ібрутініб	420 мг (3 капсули по 140 мг) 1 раз на добу

Медикаментозне лікування на амбулаторному рівні:
− перелік основних лікарських засобів із зазначенням форми випуску (мають 100% ймовірність застосування):

Антинеопластичні та імуносупресивні лікарські засоби:
· Бендамустин, 100мг флакон;
· Вінкрістин, 1 мг флакон;
· Дексаметазон, 4мг ампула;

· Ібрутініб, 140 мг, капсула;
· Преднізолон 30 мг ампула, 5мг таблетка;
· ритуксімаб, флакон

· хлорамбуцил, 2 мг, таблетка;

· цисплатин, 100мг флакон;
· цитарабін, 100мг флакон;
· Етопозид, 100 мг розчин для ін'єкцій.

Лікарські засоби, що послаблюють токсичну дію протипухлинних препаратів:
· Філграстим, розчин для ін'єкцій 0,3 мг/мл, 1 мл;

Антибактеріальні засоби:
· азитроміцин, таблетка/капсула, 500 мг;
· Амоксицилін/клавуланова кислота, таблетка, покрита плівковою оболонкою, 1000мг;
· Моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· Офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· Ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· Метронідазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологічний 20г;
· Еритроміцин, таблетка 250мг.

Протигрибкові лікарські засоби:
· анідулафунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 100 мг/флакон;



· Клотримазол, розчин для зовнішнього застосування 1% 15мл;

· Флуконазол, капсула/пігулка 150 мг.

Противірусні лікарські засоби:
· ацикловір, таблетка, 400 мг, гель у тубі 100000 ОД 50г;


· Фамцикловір, таблетки, 500мг.

Лікарські засоби, що застосовуються при пневмоцистозі:
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Розчини, що застосовуються для корекції порушень водного, електролітного та кислотно-основного балансу:

· Декстроза, розчин для інфузій 5% 250мл;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 500мл.

Лікарські засоби, що впливають на систему згортання крові:
· гепарин, розчин для ін'єкцій 5000 МО/мл, 5 мл; (Для промивання катетера)

· рівароксабан, таблетка;
· Транексамова кислота, капсула/таблетка 250 мг;

Інші лікарські засоби:
· амброксол, розчин для прийому внутрішньо та інгаляцій, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· Дротаверин, таблетка 40 мг;


· Левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· Лізіноприл, таблетка 5мг;
· Метилпреднізолон, таблетка, 16 мг;

· Омепразол, капсула 20 мг;

· Преднізолон, таблетка, 5 мг;
· смектит діоктаедричний, порошок для приготування суспензії для вживання всередину 3,0 г;

· Торасемід, таблетка 10мг;


· хлоргексидин, розчин 0,05% 100мл;

Медикаментозне лікування, що чиниться на стаціонарному рівні:
− перелік основних лікарських засобів із зазначенням форми випуску (мають 100% ймовірність застосування):

Антинеопластичні та імуносупресивні лікарські засоби
· Циклофосфамід, 200 мг флакон;
· Доксорубіцин, 10 мг флакон;
· Вінкрістин, 1 мг флакон;
· Преднізолон, 30 мг ампула;
· ритуксімаб, флакон
· Бендамустин, 100мг флакон;
· флударабін, 25мг концентрат для приготування розчину, флакон;
· Преднізолон, 5мг таблетка;
· Етопозид, 100 мг розчин для ін'єкцій;
· цисплатин, 100мг флакон;
· Дексаметазон, 4мг ампула;
· Цитарабін, 100 мг флакон.

− перелік додаткових лікарських засобів із зазначенням форми випуску (менше 100% ймовірності застосування):

Лікарські засоби, що послаблюють токсичну дію протипухлинних препаратів
· Філграстим, розчин для ін'єкцій 0,3 мг/мл, 1 мл;
· Ондансетрон, розчин для ін'єкцій 8 мг/4мл;
· Уромітексан, флакон.

Антибактеріальні засоби
· азитроміцин, таблетка/капсула, 500 мг, ліофілізований порошок для приготування розчину для внутрішньовенних інфузій, 500 мг;
· Амікацин, порошок для ін'єкцій, 500 мг/2 мл або порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 0,5 г;
· амоксицилін/клавуланова кислота, таблетка, покрита плівковою оболонкою, 1000мг, порошок для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення 1000мг +500мг;
· ванкоміцин, порошок/ліофілізат для приготування розчину для інфузій 1000 мг;
· гентаміцин, розчин для ін'єкцій 80мг/2мл 2мл;
· іміпінем, циластатин порошок для приготування розчину для інфузій, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрію*, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 1 млн ОД/флакон;
· Метронідазол таблетка, 250 мг, розчин для інфузій 0,5% 100мл, гель стоматологічний 20г;
· Левофлоксацин, розчин для інфузій 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· Лінезолід, розчин для інфузій 2 мг/мл;
· меропенем, ліофілізат/порошок для приготування розчину для ін'єкцій 1,0 г;
· Моксифлоксацин, таблетка 400 мг, розчин для інфузій 400 мг/250 мл
· Офлоксацин, таблетка 400 мг, розчин для інфузій 200 мг/100 мл;
· піперацилін, тазобактам порошок для приготування розчину для ін'єкцій 4,5г;
· тигециклін*, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 50 мг/флакон;
· тикарцилін/клавуланова кислота, ліофілізований порошок для приготування розчину для інфузій 3000мг/200мг;
· цефепім, порошок для приготування розчину для ін'єкцій 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготування розчину для ін'єкцій 2 г;
· Ципрофлоксацин, розчин для інфузій 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· Еритроміцин, таблетка 250мг;
· Ертапенем ліофілізат, для приготування розчину для внутрішньовенних та внутрішньом'язових ін'єкцій 1 г.

Протигрибкові лікарські засоби
· Амфотерицин В *, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкції, 50 мг/флакон;
· анідулофунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 100 мг/флакон;
· Вориконазол, порошок для приготування розчину для інфузій 200 мг/флакон;
· Вориконазол, таблетка, 50 мг;
· ітраконазол, розчин для прийому внутрь10мг/мл 150,0;
· Каспофунгін, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 50 мг;
· Клотримазол, крем для зовнішнього застосування 1% 30г, розчин для зовнішнього застосування 1% 15мл;
· Мікафунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/пігулка 150 мг, розчин для інфузій 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противірусні лікарські засоби
· ацикловір, крем для зовнішнього застосування, 5% – 5,0, таблетка – 400 мг, порошок для приготування розчину для інфузій, 250 мг;
· валацикловір, таблетка, 500мг;
· валганцикловір, таблетка, 450мг;
· ганцикловір*, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 500мг;
· Фамцикловір, таблетки,500мг №14.

Лікарські засоби, що застосовуються при пневмоцистозі
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготування розчину для інфузій (80мг+16мг)/мл, 5мл, таблетка 480мг.

Додаткові імуносупресивні лікарські засоби:
· Дексаметазон, розчин для ін'єкцій 4 мг/мл 1 мл;
· Метилпреднізолон, таблетка 16 мг, розчин для ін'єкцій 250 мг;
· Преднізолон, розчин для ін'єкцій 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Розчини, що застосовуються для корекції порушень водного, електролітного та кислотно-основного балансу, парентерального харчування
· Альбумін, розчин для інфузій 10%, 100мл;
· Альбумін, розчин для інфузій 20% 100 мл;
· Вода для ін'єкцій, розчин для ін'єкцій 5мл;
· Декстроза, розчин для інфузій 5% – 250м, 5% – 500мл; 40% – 10 мл, 40% – 20 мл;
· калію хлорид, розчин для внутрішньовенного введення 40мг/мл, 10мл;
· Кальцію глюконат, розчин для ін'єкцій 10%, 5 мл;
· Кальцію хлорид, розчин для ін'єкцій 10% 5мл;
· Магнію сульфат, розчин для ін'єкцій 25% 5 мл;
· манітол, розчин для ін'єкцій 15%-200,0;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 500мл;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 250мл;
· натрію хлорид, калію хлорид, натрій оцтовокислий розчин для інфузій у флаконі 200мл, 400мл;
· натрію хлорид, калію хлорид, натрію ацетат розчин для інфузій 200мл, 400мл;
· натрію хлорид, калію хлорид, натрію гідрокарбонат розчин для інфузій 400мл;
· L-аланін, L-аргінін, гліцин, L-гістидин, L-ізолейцин, L-лейцин, L-лізину гідрохлорид, L-метіонін, L-фенілаланін, L-пролін, L-серин, L-треонін, L- триптофан, L-тирозин, L-валін, натрію ацетат тригідрат, натрію гліцерофосфату пентигідрат, калію хлорид, магнію хлорид гексагідрат, глюкоза, кальцію хлорид дигідрат, оливкової та бобів соєвих олій суміш емульсія д/інф.: контейнери три
· гідроксиетилкрохмаль (пентакрахмал), розчин для інфузій 6% 500 мл;
· Комплекс амінокислот, емульсія для інфузій, що містить суміш оливкової та соєвої олій у співвідношенні 80:20, розчин амінокислот з електролітами, розчин декстрози, із загальною калорійністю 1800 ккал 1500 мл трисекційний контейнер.

Лікарські засоби, що застосовуються для проведення інтенсивної тепрапії (кардіотонічні засоби для лікування септичного шоку, міорелаксанти, вазопресори та засоби для наркозу):
· амінофілін, розчин для ін'єкцій 2,4%, 5 мл;
· Аміодарон, розчин для ін'єкцій, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· Атракурій безілат, розчин для ін'єкцій, 25мг/2,5мл;
· Атропін, розчин для ін'єкцій, 1 мг/мл;
· діазепам, розчин для внутрішньом'язового та внутрішньовенного застосування 5мг/мл 2мл;
· Добутамін *, розчин для ін'єкцій 250 мг/50,0 мл;
· Допамін, розчин/конценрат для приготування розчину для ін'єкцій 4%, 5 мл;
· Інсулін простий;
· Кетамін, розчин для ін'єкцій 500 мг/10 мл;
· Морфін, розчин для ін'єкцій 1% 1мл;
· Норепінефрін *, розчин для ін'єкцій 20мг/мл 4,0;
· піпекуронію бромід, порошок ліофілізований для ін'єкцій 4 мг;
· Пропофол, емульсія для внутрішньовенного введення 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· Роронію бромід, розчин для внутрішньовенного введення 10мг/мл, 5 мл;
· тіопентал натрій, порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення 500 мг;
· Фенілефрин, розчин для ін'єкцій 1% 1мл;
· Фенобарбітал, таблетка 100мг;
· Людський нормальний імуноглобулін, розчин для інфузій;
· Епінефрін, розчин для ін'єкцій 0,18% 1 мл.

Лікарські засоби, що впливають на систему згортання крові.
· амінокапронова кислота, розчин 5%-100 мл;
· Антиінгібіторний коагулянтний комплекс, ліофілізований порошок для приготування ін'єкційного розчину, 500 МО;
· гепарин, розчин для ін'єкцій 5000 МО/мл, 5 мл, гель у тубі 100000 ОД 50г;
· Гемостатична губка, розмір 7 * 5 * 1, 8 * 3;
· Надропарин, розчин для ін'єкцій у попередньо наповнених шприцах, 2850 МО анти-Ха/0,3 мл, 5700 МО анти-Ха/0,6 мл;
· Еноксапарин, розчин для ін'єкцій у шприцах 4000 анти-Ха МО/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Інші лікарські засоби
· Бупівакаїн, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл, 4 мл;
· Лідокаїн, розчин для ін'єкцій, 2% по 2 мл;
· Прокаїн, розчин для ін'єкцій 0,5% по 10 мл;
· імуноглобулін людини нормальний розчин для внутрішньовенного введення 50 мг/мл-50 мл;
· Омепразол, капсула 20 мг, порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій 40 мг;
· фамотидин, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 20 мг;
· амброксол, розчин для ін'єкцій, 15 мг/2 мл, розчин для прийому внутрішньо та інгаляцій, 15 мг/2 мл, 100 мл;
· Амлодипін, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеїн, порошок для приготування розчину для прийому внутрішньо, 3 г;
· Дексаметазон, краплі очні 0,1% 8 мл;
· дифенгідрамін, розчин для ін'єкцій 1% 1 мл;
· Дротаверин, розчин для ін'єкцій 2%, 2 мл;
· Каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, розчин для ін'єкцій 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· Левоміцетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаїн мазь для зовнішнього застосування 40г;
· Лізіноприл, таблетка 5мг;
· Метилурацил, мазь для місцевого застосування в тубі 10% 25г;
· Нафазолін, краплі в ніс 0,1% 10мл;
· Ніцерголін, ліофілізат для приготування розчину ін'єкцій 4 мг;
· Повідон-йод, розчин для зовнішнього застосування 1 л;
· сальбутамол, розчин для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдіоктаедричний, порошок для приготування суспензії для прийому внутрішньо 3,0 г;
· спіронолактон, капсула 100 мг;
· Тобраміцин, краплі очні 0,3% 5мл;
· Торасемід, таблетка 10мг;
· Трамадол, розчин для ін'єкцій 100 мг/2 мл, капсули 50 мг, 100 мг;
· фентаніл, система терапевтична трансдермальна 75 мкг/год (для лікування хронічних болів у онкологічних хворих);
· фолієва кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемід, розчин для ін'єкцій 1% 2 мл;
· хлорамфенікол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаїн мазь для зовнішнього застосування 40г;
· хлоргексидин, розчин 0,05% 100мл
· хлоропірамін, розчин для ін'єкцій 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозне лікування, яке надається на етапі швидкої невідкладної допомоги:не проводиться.

Інші види лікування:

Інші види лікування на амбулаторному рівні:не застосовуються.

Інші види, що надаються на стаціонарному рівні:
Показання до трансплантації гемопоетичних стволових клітин.
Алогенна трансплантація кісткового мозку є основним методом лікування при рефрактерності та/або варіантах з del(17p) та мутаціями р53. Аутологічна трансплантація не покращує результати порівняно з хемоімунотерапією.

Інші види лікування, що здійснюються на етапі швидкої медичної допомоги:не застосовуються.

Хірургічне втручання:

Хірургічне втручання, яке надається в амбулаторних умовах:не проводиться.

Хірургічне втручання, що надається у стаціонарних умовах:при розвитку інфекційних ускладнень та життєзагрозних кровотеч пацієнтам за екстреними показаннями можуть проводитися хірургічні втручання.

Індикатори ефективності лікування

Таблиця 1. Критерії відповіді терапію хронічного лімфолейкозу (NCCN, 2014).

Параметр	Повна відповідь	Часткова відповідь	Прогресія захворювання	Стабілізація захворювання
Лімфоаденопатія	Не більше 1 см	Зменшення більш ніж на 50%	Збільшення більш ніж на 50%
Розміри печінки та/або селезінки	Нормальні розміри	Зменшення більш ніж на 50%	Збільшення більш ніж на 50%	Зміни від -49% до +49%
Конституційні симптоми	Ні	Будь-які	Будь-які	Будь-які
Лейкоцити	Більше 1,5 х109/л	Більше 1,5х109/л або покращення на 50%	Будь-які	Будь-які
Циркулюючі В-лімфоцити	Нормальні		Підвищення понад 50% від вихідного	Зміни від -49% до +49%
Тромбоцити	Більше 100х109/л	Більше 100х109/л або підвищення понад 50% від вихідного	Зниження понад 50% від вихідного	Зміни від -49% до +49%
Гемоглобін	Більше 110 г/л без трансфузій	Понад 20 г/л від вихідного	Менш 20 г/л від вихідного	Підвищення менше 110 г/л або менше 50% від вихідного або зниження менше 20 г/л

Препарати (діючі речовини), що застосовуються при лікуванні

Губка гемостатична

Азітроміцин (Azithromycin)

Алемтузумаб (Alemtuzumab)

Альбумін людини (Albumin human)

Амброксол (Ambroxol)

Амікацин (Amikacin)

Амінокапронова кислота (Aminocaproic acid)

Амінокислоти для парентерального харчування + Інші препарати (Жирові емульсії для парентерального харчування + Декстроза + Мінерали)

Амінофілін (Aminophylline)

Аміодарон (Amiodarone)

Амлодипін (Amlodipine)

Амоксицилін (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Анідулафунгін (Anidulafungin)

Антиінгібіторний коагулянтний комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Атенолол (Atenolol)

Атракурія бесилат (Atracurium besylate)

Атропін (Atropine)

Ацетилцистеїн (Acetylcysteine)

Ацикловір (Acyclovir)

Бендамустін (Bendamustine)

Бупівакаїн (Bupivacaine)

Валацикловір (Valacyclovir)

Валганцикловір (Valganciclovir)

Ванкоміцин (Vancomycin)

Вінкрістин (Vincristine)

Вода для ін'єкцій (Water for Injection)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловір (Ganciclovir)

Гентаміцин (Gentamicin)

Гепарин натрію (Heparin sodium)

Гідроксіетилкрохмаль (Hydroxyethyl starch)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Діазепам (Diazepam)

Дифенгідрамін (Diphenhydramine)

Добутамін (Dobutamine)

Доксорубіцин (Doxorubicin)

Допамін (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Ібрутініб (Ibrutinib)

Іделалісіб (Idelalisib)

Іміпенем (Imipenem)

Імуноглобулін людини нормальний (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))

Імуноглобулін людський нормальний (Human normal immunoglobulin)

Ітраконазол (Itraconazole)

Калію хлорид (Potassium chloride)

Кальцію глюконат (Calcium gluconate)

Кальцію хлорид (Calcium chloride)

Каптоприл (25 мг)

Каспофунгін (Caspofungin)

Кетамін (Ketamine)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавуланова кислота (Clavulanic acid)

Кладрібін (Cladribine)

Клотримазол (Clotrimazole)

Колистиметат натрію (Colistimethate sodium)

Комплекс амінокислот для парентерального харчування

Концентрат тромбоцитів (КТ)

Лактулоза (Lactulose)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Лідокаїн (Lidocaine)

Лізіноприл (Lisinopril)

Лінезолід (Linezolid)

Магнію сульфат (Magnesium sulfate)

Маннітол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Месна (Mesna)

Метилпреднізолон (Methylprednisolone)

Метилурацил (Діоксометилтетрагідропіримідин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))

Метронідазол (Metronidazole)

Мікафунгін (Micafungin)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфін (Morphine)

Надропарин кальцію (Nadroparin calcium)

Натрію ацетат (Sodium acetate)

Натрію гідрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрію хлорид (Sodium chloride)

Нафазолін (Naphazoline)

Ніцерголін (Nicergoline)

Норепінефрін (Norepinephrine)

Обінутузумаб (Obinutuzumab)

Оксаліплатин (Oxaliplatin)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Офатумумаб (Ofatumumab)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Пентостатин (Pentostatin)

Піпекуронія бромід (Pipekuroniyu bromide)

Плазма свіжозаморожена

Повідон – йод (Povidone – iodine)

Преднізолон (Prednisolone)

Прокаїн (Procaine)

Пропофол (Propofol)

Рівароксабан (Rivaroxaban)

Ритуксимаб (Rituximab)

Рокуронія бромід (Rocuronium)

Сальбутамол (Salbutamol)

Смектіт діоктаедричний (Dioctahedral smectite)

Спіронолактон (Spironolactone)

Сульфадіметоксин (Sulfadimethoxine)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Тигециклін (Tigecycline)

Тикарцилін (Ticarcillin)

Тіопентал-натрій (Thiopental sodium)

Тобраміцин (Tobramycin)

Торасемід (Torasemide)

Трамадол (Tramadol)

Транексамова кислота (Tranexamic acid)

Тримекаїн (Trimecaine)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фамотідін (Famotidine)

Фамцикловір (Famciclovir)

Фенілефрин (Phenylephrine)

Фенобарбітал (Phenobarbital)

Фентаніл (Fentanyl)

Філграстім (Filgrastim)

Флударабін (Fludarabine)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолієва кислота (Folic acid)

Фуросемід (Furosemide)

Хлорамбуцил (Chlorambucil)

Хлорамфенікол (Chloramphenicol)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Хлоропірамін (Chloropyramine)

Цефепім (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Циклофосфамід (Cyclophosphamide)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Цисплатин (Cisplatin)

Цитарабін (Cytarabine)

Еноксапарин натрію (Enoxaparin sodium)

Епінефрін (Epinephrine)

Еритроміцин (Erythromycin)

Еритроцитарна маса

Еритроцитна завись

Ертапенем (Ertapenem)

Етопозид (Etoposide)

Групи препаратів згідно з АТХ, що застосовуються при лікуванні

Госпіталізація

Показання для госпіталізації:

Показання для екстреної госпіталізації:
· інфекційні ускладнення;
· Аутоімунний гемоліз;
· Геморагічний синдром.

Показання для планової госпіталізації:
для верифікації діагнозу

Профілактика

Профілактичні заходи:ні.

Подальше ведення:
Ефективність консолідації чи підтримуючої терапії при ХЛЛ не доведена. Проведення будь-якої підтримуючої терапії при ХЛЛ можливе лише у межах клінічних досліджень.

Інформація

Джерела та література

1. Протоколи засідань Експертної ради РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список використаної литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer's handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin's Lymphomas, 2014 (http://www.nccn.org). 3. EichhorstB., HallekM., DreylingM. 3. Parker A., ​​Bain B., Devereux S. et al. , Goulart B, Veenstra DL, Blough DK, Devine EB 6. Гематологія; загальною редакцією доктора медичних наук, професора К. М. Абдулкадирова, Москва: Видавництво Ексмо, Санкт-Петербург: Видавництво Сова, 2004;, 414-422. pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines J. Pediatr Hematol Oncol., 2006 Mar; A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison cooked і noncooked dietes в пацієнтів під керуванням поводження з анатомією для мієлоіду leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5684-8. 9. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 10. Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep;18(9):1318-9. 11. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Встановлюючи роль неутропінської дієти, що досліджує hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387-1392. 12. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., та Jacobs, L.A. Діяльність neutropenic diet в outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337-343. 13. Raul C. Ribeiro і Eduardo Rego Management of APL в Розвитку Countries: Epidemiology, Challenges and Opportunitiesfor International Collaboration Hematology 2006: 162-168. 14. Shanshal M, Haddad RY. Chronic lymphocytic leukemia Dis Mon. 2012 Apr;58(4):153-67. 15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin's Lymphomas, 2014 16. http://www.nccn.org/about/nhl.pdf 17. Bruton's tyrosine kinase inhibitors і їхні клінічні потенційні в ході B-cell malignancies: focus on ibrutinib. 18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212313/ 19. A Phase 3 Study of Ibrutinib (PCI-32765) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01578707.

Інформація

Список розробників протоколу із зазначенням кваліфікаційних даних:
1) Кемайкін Вадим Матвійович - кандидат медичних наук, АТ "Національний науковий центр онкології та трансплантології", завідувач відділення онкогематології та трансплантації кісткового мозку.
2) Клодзінський Антон Анатолійович – кандидат медичних наук, АТ "Національний науковий центр онкології та трансплантології", лікар гематолог відділення онкогематології та трансплантації кісткового мозку.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетівна – доктор медичних наук, професор АТ "Казахський медичний університет безперервної освіти", завідувач курсу гематології.
4) Габбасова Сауле Телембаївна – РДП на ПХВ «Казахський науково-дослідний інститут онкології та радіології» завідувач відділення гемобластозів.
5) Каракулов Роман Каракулович – доктор медичних наук, професор, Академік МАІ РДП на ПХВ «Казахський науково-дослідний інститут онкології та радіології», головний науковий співробітник відділення гемобластозів.
6) Табаров Адлет Берикболович – Начальник відділу інноваційного менеджменту РДП на ПХВ "Лікарня медичного центру Управління справами Президента Республіки Казахстан" клінічний фармаколог, лікар педіатр.

Вказівка ​​на відсутність конфлікту інтересів:Відсутнє.

Рецензенти:
1) Афанасьєв Борис Володимирович – Доктор медичних наук, директор Науково-дослідного Інституту Дитячої онкології, гематології та трансплантології імені Р.М. Горбачова, Завідувач кафедри гематології, трансфузіології та трансплантології Державної бюджетної загальноосвітньої установи вищої професійної освіти Першого Санкт-Петербурзького Державного Медичного Університету ім. І.П. Павлова.
2) Рахімбекова Гульнара Айбеківна – доктор медичних наук, професор, АТ «Національний науковий медичний центр», керівник відділу.
3) Пивоварова Ірина Олексіївна – Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Головний позаштатний гематолог Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку Республіки Казахстан.

Вказівка ​​умов перегляду протоколу:перегляд протоколу через 3 роки та/або з появою нових методів діагностики та/або лікування з більш високим рівнем доказовості.

Прикріплені файли

Увага!

• Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
• Інформація, розміщена на сайті MedElement, не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних закладів за наявності будь-яких захворювань або симптомів, що вас турбують.
• Вибір лікарських засобів та їх дозування повинен бути обумовлений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки та його дозування з урахуванням захворювання та стану організму хворого.
• Сайт MedElement є виключно інформаційно-довідковим ресурсом. Інформація, розміщена на цьому сайті, не повинна використовуватись для самовільної зміни приписів лікаря.
• Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, які виникли в результаті використання даного сайту.

Хронічний лімфоїдний лейкоз є групою захворювань, що характеризуються збільшенням у крові кількості лімфоїдних клітин. Ці захворювання класифікують на підставі морфологічних особливостей, імунофенотипових ознак, цитогенетичних та молекулярно-онкологічних відхилень. Деякі лімфоми проявляються збільшенням кількості лімфоїдних клітин у крові та інфільтрацією ними кісткового мозку.

Перед В-клеточного хронічного лімфолейкозу припадає 30-40% всіх лейкозів, діагностованих у країнах Європи та Північної Америки. Захворюваність на В-клітинний хронічний лімфолейкоз становить 2,5 випадки на 100 000 населення, чоловіки хворіють у 2 рази частіше за жінок. Медіана віку, в якому діагностують захворювання, дорівнює 65-70 років, вік 79% хворих на момент постановки діагнозу перевищує 60 років. Чіткий зв'язок виникнення В-клітинного хронічного лімфолейкозу з будь-якими факторами довкілля не виявлено. В етіології захворювання, мабуть, грають роль генетичні чинники. Так, японці, які проживають в Японії, так і емігрували в інші країни, хворіють на В-клітинний хронічний лімфолейкоз рідше. Описано також сімейні випадки захворювання.

Ставлення чоловіків та жінок -2:1; середній вік прояву хвороби – 65-70 років. Накопичується маса неімунокомпетентних клітин, страждають функції імунітету та гематопоез у кістковому мозку.

Стадії хронічного лімфолейкозу

Клінічна стадія А (60% хворих)

• Відсутність анемії та тромбоцитопенії; збільшення менше трьох груп лімфатичних вузлів

Клінічна стадія (30% хворих)

• Відсутність анемії та тромбоцитопенії;

Клінічна стадія С (10% хворих)

• Анемія та/або тромбоцитопенії

Причини хронічного лімфолейкозу

Неконтрольоване зростання клону лейкозних клітин – результат того, що вони не реагують на сигнали до апоптозу. Ці клітини експресують білок Bcl-2, який пригнічує апоптоз.

Поступове накопичення малих лімфоцитів у лімфатичних вузлах, селезінці, кістковому мозку та крові призводить до прогресуючого збільшення розмірів лімфатичних вузлів, інфільтрації селезінки та кісткового мозку. Результати останніх досліджень у цій галузі дозволили виділити два підтипи В-клітинного хронічного лімфолейкозу. Обидва підтипи розвиваються з В-лімфоцитів, активованих антигенами та перебудували свої імуноглобулінові гени. Однак для одного підтипу лейкозних клітин характерні додаткові набуті мутації в імуноглобулінових генах, що відбуваються в міру дозрівання афінності (гіпермутація), тоді як в іншому підтипі такі мутації не відбуваються.

До інших патоморфологічних особливостей В-клітинного хронічного лімфолейкозу відносять такі, як:

• ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура;
• гіпогамаглобулінемія;
• Порушення функцій Т-лімфоцитів.

Симптоми та ознаки хронічного лімфолейкозу

Часто захворювання починається непомітно і довгий час не проявляється симптомами.

Надалі збільшуються лімфовузли на шиї, пахвових і пахвинних областях. Лімфатичні вузли не болючі і не завдають хворим занепокоєння, проте продовжують збільшуватися, утворюючи конгломерати. Одночасно відбувається також збільшення селезінки. Іноді гіперплазія лімфатичного апарату починається із порожнини глотки, переважно часто збільшуються лімфатичні вузли черевної порожнини, середостіння.

Турбує тяжкість у животі. Відбувається зниження маси тіла.

Зазначається підвищена чутливість хворих до інфекції. Вона обумовлена ​​порушеннями імунологічного статусу хворих, зниженням синтезу антитіл, лейкемічною інфільтрацією органів. Найбільш часті пневмонії, бронхіти, плеврити, ангіни, абсцеси, флегмони, оперізуючий герпес, інфекції сечовивідних шляхів.

Початок захворювання дуже непомітний. Діагноз встановлюють випадково і під час звичайного аналізу крові в 70% хворих. Захворювання може виявлятися анемією, інфекціями, безболісною лімфаденопатією та загальними симптомами, такими як нічна пітливість або зниження маси тіла. Однак найчастіше симптоми з'являються пізніше при прогресуванні хвороби.

Клінічні прояви різноманітні, але загалом хронічний лімфолейкоз розвивається поступово. В даний час його часто діагностують на ранній стадії, нерідко на підставі аналізу крові, виконаного з інших причин. Захворювання проявляється безболісною лімфаденопатією, анемією чи інфекціями, наприклад оперізуючим герпесом. Загальні симптоми виникають у хворих з розгорнутою стадією лімфолейкозу та включають підвищену стомлюваність, проливні поти ночами, схуднення. Для цієї стадії характерна недостатність функцій кісткового мозку у вигляді вираженої різною мірою анемії, тромботопеніі і нейтропенії.

Лімфаденопатія має симетричний характер, часто буває генералізованою. Спленомегалію на момент постановки діагнозу виявляють у 66% хворих, гепатомеалію рідше.

Поразку інших органів за першому зверненні до лікаря виявляють рідко.

Діагностика хронічного лімфолейкозу

З діагностичною метою виконують такі дослідження.

• Клінічний аналіз крові.
• Дослідження мазка крові.
• Пункційна та трепанобіопсія кісткового мозку.
• Імунофенотипування лімфоцитів.
• Цитогенетичне дослідження при каріотипуванні і флюоресцентна гібридизація in situ з використанням зондів до локусів, що найчастіше уражуються.

У Національному онкологічному інституті розробили діагностичні критерії хронічного лімфолейкозу. Підвищується кількість лімфоцитів, а в мазку крові з'являються малі лімфоцити і численні тіні зруйнованих лімфоцитів, пов'язані з технічними похибками приготування мазка. Для хронічного лімфолейкозу характерна експресія антигенів лімфоцитами і слабка експресія поверхневих IgМ. До характерних цитогенет відхилень, що мають прогностичне значення, відносять делецію довго хромосоми 11 і короткого плеча хромосоми 17.

Діагноз ґрунтують на виявленні в периферичній крові зрілого лімфоцитозу (>5х109/л) з характерною морфологією та поверхневими клітинними маркерами. Імунне фенотипування показує, що лімфоцитоз обумовлений моноклональними В-клітинами з поверхневими В-клітинними антигенами CD19 та CD23 та іншими імуноглобуліновими легкими ланцюгами каппа або лямбда і, що характерно, Т-клітинним антигеном CD5.

Інші цінні дослідження при ХЛЛ - кількість ретикулоцитів і пряма проба Кумбса, оскільки цілком можлива гемолітична анемія. Для оцінки ступеня імуносуппресії, характерної для цієї хвороби та прогресуючої, визначають рівні імуноглобулінів сироватки. Для діагностики ХЛЛ необхідності в дослідженні пунктату кісткового мозку та трепанобіопсії немає, але вони можуть бути корисними у важких випадках для прогнозу та моніторингу ефективності лікування. Стадія хвороби – головний прогностичний фактор. Про поганий прогноз свідчать нещодавно відкриті маркери, такі як експресія CD38, мутації IgVH генів та цитогенетичні поломки у хромосомах 11 та 17.

Диференціальний діагноз

За наявності збільшення лімфатичних вузлів насамперед необхідно проводити диференціальний діагноз із лімфомами - пухлинами лімфатичних вузлів.

Лімфогранулематоз, або лімфома Ходжкіна, характеризується злоякісним новоутворенням лімфатичної тканини та виявляється виявленням у гістологічному препараті лімфатичного вузла багатоядерних клітин Березовського-Штернберга або великих одноядерних клітин Ходжкіна.

Зі збільшенням лімфатичних вузлів протікає ряд інфекційних захворювань: інфекційний мононуклеоз, туберкульоз, ВІЛ-інфекція, інфекційний паротит, туляремія, цитомегаловірусна інфекція, токсоплазмоз та ін. Поряд з лихоманкою виявляють типові для кожного інфекційного захворювання.

Лімфаденіт пов'язаний із місцевим гнійним процесом, носить локалізований характер.

Лікування хронічного лімфолейкозу

Лікування не збільшує тривалість життя хворих з ранньою стадією хронічного лімфолейкозу, коли він проявляється в основному лімфоцитозом та неускладненою лімфаденопатією. Системна терапія показана з появою клінічних симптомів і стадії розгорнутих проявів.

Нижче наведено показання до лікування хворих на хронічний лімфолейкоз відповідно до рекомендацій, розроблених Британською комісією за стандартами в гематології.

• Загальні симптоми, пов'язані з лімфолейкозом [схуднення понад 10% за 6 місяців, підвищена стомлюваність або низька функціональна активність (2 бали), лихоманка без явних ознак інфекції, нічний гіпергідроз].
• Лімфаденопатія та гепатоспленомегалія з клінічними проявами.
• Прогресуюча анемія.
• Прогресуюча тромбоцитопенія.
• Прогресуючий лімфоцитоз (більше 300×109/л) або швидке збільшення кількості лімфоцитів (короткий період подвоєння лімфоцитів).
• Аутоімунне захворювання, рефрактерне до преднізолону.
• Рецидивна інфекція з гіпогаммаглобулінемією або без неї.

Специфічного лікування не потрібно більшості пацієнтів клінічної стадії А, якщо не настає прогресія. Життєвий прогноз у пацієнтів похилого віку зазвичай нормальний. Пацієнтам необхідно давати точну інформацію про ХЛЛ та переконати у «доброякісній» природі захворювання, оскільки діагноз лейкозу – неминуча причина занепокоєння.

Хворим, які потребують лікування, як засіб вибору дають внутрішньо алкілувальний препарат хлорамбуцил. Він призводить до зменшення загальної маси лімфоцитів та дає симптоматичне покращення більшості пацієнтів. Середня виживання хворих – 5-6 років. Ефективний також пуриновий аналог флударабін, хоч і збільшує ризик інфекцій. Недостатність кісткового мозку та аутоімунні цитопенії можуть відповісти на лікування кортикостероїдами.

У міру прогресування хвороби зростає необхідність підтримуючого лікування, наприклад, трансфузії при симптоматичній анемії або тромбоцитопенії, швидке лікування інфекцій і для деяких пацієнтів з гіпогаммаглобулінемією - замісна терапія імуноглобуліном. Променеве лікування використовують для лімфатичних вузлів, що викликають дискомфорт або місцеву обструкцію, та для симптоматичної спленомегалії. Спленектомія може знадобитися для покращення низьких показників крові через аутоімунну деструкцію або гіперспленізм і для ліквідації масивної спленомегалії.

Терапія першої лінії

Найчастіше застосовують алкілюючий препарат хлорамбуцил або аналог нуклеозидів флударабін. Обидва препарати можна призначати внутрішньо. Зазвичай вони мають частковий ефект: зменшення лімфоцитозу, підвищення вмісту гемоглобіну та кількості тромбоцитів у крові, зменшення розмірів лімфатичних вузлів та спленомегалії, зменшення ступеня вираженості загальних симптомів. За даними рандомізованих досліджень, флударабін мав більш повний ефект, що зберігався триваліший час, ніж хіміотерапія за схемою САР (циклофосфамід, доксорубіцин, преднізолон) або хлорамбуцил. Однак статистично достовірної різниці у виживаності хворих, які отримували флударабін як терапію першої лінії та інші препарати, не виявлено. Існують дані, що свідчать про високу ефективність (понад 90%) флударабіну у поєднанні з циклофосфамідом (FC) та ритуксімабом (FCR). Нещодавно у Сполученому Королівстві завершилося дослідження CLL4, присвячене порівняльному аналізу ефективності лікування флударабіном, флударабіном та циклофосфамідом та хлорамбуцилом.

Терапію хлорамбуцилом зазвичай продовжують 6-12 місяців, поки не покращаться показники крові та стан хворого, і припиняють, як тільки нормалізується 1 кількість лімфоцитів. Флударабін призначають шістьма курсами. Він має виражену імуносупресивну властивість, особливо знижуючи кількість лімфоцитів CD4, тому у хворих підвищується ризик опортуністичних інфекцій, таких як герпетична та пневмоцистна, що зберігається протягом багатьох місяців після лікування. У зв'язку з цим хворим із профілактичною метою призначають септрин та ацикловір протягом 6-12 міс. Алкілуючі препарати та флударабін можуть викликати аутоімунний гемоліз, тому їх слід обережно застосовувати у хворих, у яких пряма антиглобулінова реакція позитивна. У «давно завершеному дослідженні CLL4 хлорамбуцил викликав гемоліз частіше, ніж флударабін, хоча гемоліз, що викликається останнім, протікав важче.

Глюкокортикоїди

Преднізолон у вигляді монотерапії викликає зменшення лімфоцитарної інфільтрації кісткового мозку та суттєво зменшує цитопенію та інші клінічні прояви. Терапію преднізолоном тривалістю 1-2 тижні доцільно призначити на початку лікування хворим з вираженою панцитопенією і лише потім приступити до хіміотерапії. Його слід призначати також при аутоімунному гемолізі та тромбоцитопенії.

Терапія другої лінії та подальше лікування

У разі рецидиву після первинної ремісії, досягнутої хлорамбуцилом, можна знову призначити хлорамбуцил, якщо ремісія була тривалою. Хворим, рефрактерним до малих доз хлорамбуцилу або з нетривалою первинною ремісією, призначають флударабін. Поліхіміотерапія за схемою CVP або CHOP стає альтернативою в тих випадках, коли терапія флударабіном неможлива. Хворим, у яких через рік і більше після лікування флударабін з'являються ознаки прогресування хронічного лімфолейкозу, знову можна призначити монотерапію флударабін.

Якщо ознаки прогресування хронічного лімфолейкозу з'являються до закінчення року після лікування флударабіном, призначають поєднану терапію флударабіном та цикпофосфамідом.

У хворих, що рефрактерні до флударабіну або у яких надалі з'явилася резистентність до цього препарату, прогноз несприятливий.

Алемтузумаб

Алемтузумаб є химерним анти-С052 антитілом, яке експресується широким спектром лімфоцитів, включаючи лейкозні. Препарат був випробуваний на 341 хворому, рефрактерному до флударабіну, у п'яти рандомізованих обстеженнях. Загальна ефективність його склала 39% (повна ремісія відзначена в 9,4% випадків, часткова - у 40%), відмічено збільшення медіани виживання по хавненню з відомою виживаністю хворих з резистентністю до флударабіну. Алемтузумаб - ліцензійний препарат для лікування хворих на хронічний лімфо-1єїкоз, яким флударабін не допомагає. Терапія триває 12 тижнів і більше, ефективна щодо порушених показників крові та меншою мірою сприяє зменшенню проявів лімфаденопатії. Алемтузумаб має виражену імуносупресивну дію та підвищує ризик вірусних інфекцій, зокрема реактивації цитомегаловірусу.

Трансплантація стовбурових клітин

Традиційну алотрансплантацію стовбурових клітин при хронічному лімфолейкозі виконують рідко, оскільки вона пов'язана з високою летальністю (40-70%) від ускладнень, пов'язаних значною мірою з літнім віком хворих і серйозними супутніми змінами, пов'язаними з проведеними раніше курсами хіміотерапії. Тим не менш, враховуючи можливу реакцію «трансплантат проти пухлини», в даний час вивчають можливість застосування алотрансплантації стовбурових клітин після підготовки хворого на хіміотерапію за щадною схемою.

Тривалість ремісії при хронічному лімфолейкозі залежить від її повноти, тому слід досягти відсутності мінімальної резидуальної хвороби для дослідження за допомогою молекулярних методів або флоуцитометрії. Цього можна досягти за допомогою високодозної хіміотерапії та аутотрансплантації стовбурових клітин. Хворі, що підходять за своїми показниками, можуть бути включені в дослідження CLL5, що проводиться в даний час в Сполученому Королівстві, для вивчення ефективності ранньої та відстроченої аутотрансплантації стовбурових клітин після першої ремісії хронічного лімфолейкозу.

Променева терапія

При здавленні життєво важливих органів збільшеними лімфатичними вузлами ефективна фокальна променева терапія. Опромінення селезінки приносить полегшення хворим зі спленомегалією, що супроводжується болем, хоча в тих випадках, коли селезінка досягає значних розмірів і стан хворого дозволяє, її краще видалити.

Спленектомія

Спленектомія ефективна при значній спленомегалії. супроводжується вираженою анемією або тромбоцитопенією, пов'язаними з гіперспленізмом, і при аутоімунній гемолітичній анемії, рефрактерної до преднізолону та цитотоксичних препаратів.

Перед тим як виконати спленектомію, хворому вводять вакцину проти пневмококової. менінгококової та гемофільної інфекцій. Після спленектомії необхідна довічна пеніцилінопрофілактика для попередження інфекцій, які у дітей супроводжуються високою летальністю.

При відносно невеликому розмірі селезінки можна видалити лапароскопічно, що пов'язано з меншим ризиком ускладнень, але при вираженій спленектомії необхідна традиційна операція.

Прогноз при хронічному лімфолейкозі

Радикальна хіміотерапія призводить до досягнення повної ремісії у 20-45% випадків, з високою 5-річною виживаністю, проте токсичність даної терапії у 10% випадків може викликати летальний кінець.

Хворі на хронічний лімфолейкоз. лімфоцити яких містять гіпермутовані гени імуноглобулінів, можуть жити довго: медіана виживання у них досягає 25 років. Але у хворих з генами, що не мутували, імуноглобулінів медіана виживання становить лише 8 років Експресія деяких антигенів, включаючи CD38 і ZAP-70, пов'язана з менш сприятливим прогнозом. Експресія ZAP-70 корелює з кількістю мутацій в генах імуноглобулінів, тому цей антиген може служити маркером, що має прогностичне значення. Генетичні відхилення, що включають делецію довгого плеча хромосоми 11 і короткого плеча хромосоми 17 а також резистентність до флударабіну пов'язані з несприятливим прогнозом.

Загальне середнє виживання для хворих на ХЛЛ близько 6 років. У більшості пацієнтів клінічної стадії А життєва перспектива нормальна, проте на стадії С середня виживання – 2-3 роки.

Перспективи

Стає все очевиднішим, що ефективність лікування хронічного лімфолейкозу залежить від тривалості ремісії. Результати високодозної хіміотерапії та лікування алемгузумабом показали важливість досягнення повної ремісії та відсутності мінімальної резидуальної хвороби при дослідженні за допомогою чутливих молекулярних методів чи флоуцитометрії. Подальші заходи, спрямовані на досягнення повної ремісії та підвищення ефективності терапії, такі:

• поєднання високодозної хіміотерапії з призначенням алемтузумабу;
• поєднане призначення антитіл, наприклад алемтузумабу та ритуксимабу;
• підтримуюча терапія антитілами та хіміопрепаратами;
• алогенна трансплантація стовбурових клітин за нових схем підготовки хворого;
• лікування, спрямоване на подолання придбаної блокади апоптозу, наприклад, за допомогою флавопіридолу.