Для надання терапевтичного ефекту лікарська речовина має бути доставлена в ті органи або тканини, в яких здійснюється його специфічна дія (біофазу). При внутрішньосудинному введенні ліки відразу і повністю потрапляють у кровоносне русло. При інших шляхах введення (перорально, в/м, п/к і т. д.) перш ніж потрапити в кровотік, лікарська речовина повинна пройти ряд біологічних мембран клітин (слизової оболонки шлунка, клітин печінки, м'язів і т. д.) і тільки тоді якась частина його потрапить у системний кровотік. Ефект препарату багато в чому залежить від того, яка частина введеної дози лікарського засобу потрапляє в системний кровотік. Цей показник характеризує біологічну доступність засобу (F). Таким чином, по суті, біодоступність ліків відображає концентрацію його у рецепторів, тобто в крові та тканинах організму після всмоктування. Природно, що біодоступність однієї й тієї ж кошти буде різна в кожного хворого. Очевидно, що при внутивенному введенні ліки біодоступність його дорівнює приблизно 100%, а за інших шляхів введення біодоступність майже ніколи не досягає 100%.

Розрізняють АБСОЛЮТНУ І ВІДНОСНУ БІОДОСТУПНІСТЬ. Абсолютна біодоступність - це частка поглиненого препарату при позасудинному введенні по відношенню до його кількості після внутрішньовенного введення.

Важливим показником є ВІДНОСНА БІОДОСТУПНІСТЬ, яка визначає відносний ступінь всмоктування лікарської речовини з випробуваного препарату та препаратів порівняння. Іншими словами, відносна біодоступність визначається для різних серій препаратів, лікарських засобівпри зраді

ні технології виробництва, для препаратів, випущених різними виробниками, для різних лікарських форм. Для визначення відносної біодоступності можуть використовуватися дані про рівень вмісту лікарської речовини в крові або його екскреції з сечею після одноразового або багаторазового введення. Цей термін важливий у порівнянні 2-х препаратів між собою.

Порівняльна біодоступність тих самих препаратів, зроблених різними фірмами (приклад: кокарбоксиназа польського походження та зроблена в м. Дніпропетровську), визначається шляхом зіставлення хімічної, біологічної та терапевтичної еквівалентностей.

ХІМІЧНА ЕКВІВАЛЕНТНІСТЬ- це збіг у препаратів не тільки хімічної формулиантибіотиків, а й збіг ізомерії, просторової зміни атомів у молекулі лікарської речовини.

БІОЛОГІЧНА ЕКВІВАЛЕНТНІСТЬозначає однакову, рівну концентрацію діючої речовиниу крові при прийомі препарату різних фірм.

Зрештою, ТЕРАПЕВТИЧНА ЕКВІВАЛЕНТНІСТЬмає на увазі однаковий, рівноцінний терапевтичний ефект.

Якщо перераховані 3 характеристики збігаються, кажуть, що лікарські препарати мають рівну біодоступність (біодоступні). В даний час є багато прикладів того, що аналогічні препарати біологічно нееквівалентні внаслідок відмінностей у біодоступності. Практикуючий лікар повинен пам'ятати про це, особливо при переведенні хворого з одного препарату на аналогічний препаратіншої фірми.

Безумовно, що на всі ці питання може дати відповідь лише нова наука- а саме КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ. Це самостійна наука зі своїм предметом та завданнями дослідження. Чому вона виділилася у самостійний предмет? Насамперед тому, що, як виявилося, не все можна вивчати в експерименті на тваринах. Наприклад, психічні процеси, які найвищою мірою властиві лише людині.

Бурхливий розвиток фармацевтичної промисловості спричинив створення величезної кількостілікарських засобів. З'явилася лавина препаратів, які створили своєрідні лікарські джунглі. Ситуація, що склалася, дуже ускладнює вибір потрібного засобу навіть в одній групі лікарських препаратів, заважає лікарю зорієнтуватися на оптимальне для конкретного хворого засіб. На ці питання допомагає відповісти клінічна фармакологія.

Як приклад можна навести можливості вибору препарату при колагенозах (хвороби сполучної тканини, ревматоїдний артрит, ревматизм, системний червоний вовчак і т. д.). З одного боку - ацетилсаліцилова кислота (аспірин), але водночас є інші сучасні ненаркотичні анальгетики, що мають, порівняно з аспірином, ряд переваг: напроксен, піроксикам і т.д.

Що краще, який препарат даному хворому буде адекватнішим, який дає найбільш виражений терапевтичний ефект? На ці питання допомагає відповісти клінічна фармакологія.

Основними завданнями клінічного фармаколога є:

1) Вибір лікарських засобів на лікування конкретного хворого.

2) Визначення найбільш придатних для нього лікарських форм та режиму їх застосування.

3) Вибір шляху запровадження препарату.

4) Моніторне нагляд за дією препарату.

З цією метою ставлять датчики, дають постійну картину концентрації препарату у крові моніторі. Вивчаються й інші аспекти фармакокінетики.

5) Вивчення небажаних реакцій та побічних ефектівна ліки, їх усунення, і навіть вивчення наслідків взаємодії ліків в даного хворого.

6) Передача накопичених знань шляхом навчання.

7) Організація лабораторних та інформаційних служб, а також консультації щодо планування досліджень (ВООЗ, 1971).

Фармакодинаміка(ФД) - це розділ фармакології, що вивчає

1) механізми дії (тобто сутність процесів взаємодії з тканинними, клітинними чи субклітинними рецепторами – специфічними чи неспецифічними)1.

2) фармакологічні ефекти(тобто зміст та зміни впливу препарату залежно від віку, статі хворого, характеру та перебігу захворювання, супутньої патології), а також 3) локалізацію дії ліків. Коротше ФД можна визначити як розділ фармакології, що вивчає дію лікарських засобів на організм.

Зазвичай механізм дії лікарського засобу вивчається в експериментах на тваринах, оскільки майже завжди вони однакові у тварин та людини. Знання механізму дії лікарського засобу дозволяє лікарю осмислено вибрати необхідний препаратдля лікування.

Механізмів дії лікарських засобів багато, але їх умовно можна звести в 2 групи.

Перша група механізмів пов'язана з тими випадками, коли ліки діють на специфічні рецептори, тобто це РЕЦЕПТОРНІ МЕХАНІЗМИ.

Друга група механізмів пов'язана з ліками, які через свої фізико-хімічні властивості діють не через рецептори. Тут насамперед можна вказати дію лікарських засобів на специфічні ферменти їх фізико-хімічний вплив на мембрани клітин та пряму хімічну взаємодію з речовинами клітин.

Як приклад нерецепторних механізмів можна навести

випадок із засобами для наркозу, скажімо з фторотаном. Він є чудовим розчинником жирів, тому насамперед діє на мембрани нервових клітин, викликаючи фармакологічний ефект – наркоз.

Розберемо основні механізми дії лікарських засобів, що найчастіше зустрічаються рецептори.

Рецептори у фармакологічному плані є функціональними біохімічними макромолекулярними мембранними структурами, вибірково чутливими до дії певних. хімічних сполук, а нашому випадку до дії лікарських засобів. Дослідження останніх років показали, що фармакологічні рецептори є білками або ферментами (G-білки - одиночний пептидний ланцюг з 7 доменів) - у цьому їх принципова відмінність від морфологічних рецепторів.

Виборча чутливість ліків до рецептора означає той факт, що лікарська речовина може, по-перше, зв'язуватися з рецептором, тобто має афінітет або спорідненість до нього. Іншими словами, спорідненість або афінітет означає здатність лікарської речовини до зв'язку з рецептором.

Спорідненість або афінітет відображає кінетичні константи, що зв'язують лікарську речовину, рецептор та реакцію на молекулярному рівні. Взаємодія лікарських речовинз рецептором призводить до виникнення ряду біохімічних та фізіологічних змінв організмі, які виражаються у тому чи іншому ефекті.

Другою характеристикою лікарської речовини є здатність викликати фармакологічну відповідь, ефект після взаємодії з рецептором. Ця здатність позначається як внутрішня активність лікарського засобу або ефективність. До певної міри біологічна реакція регулюється шляхом зміни числа рецепторів та їхньої чутливості.

У процесі еволюції утворилися рецептори, чутливі до різноманітних ендогенних регуляторів. Відповідно до рецепторної теорії, механізм дії лікарських засобів полягає у зміні швидкості функціонування специфічних систем організму при дії природних медіаторів або екзогенних речовин на рецептори.

Лікарські засоби, дія яких пов'язана з прямим збудженням або підвищенням функціональних можливостей (здібностей) рецепторів, називаються агоністами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агоністів, - антагоністи. Іншими словами, якщо лікарська речовина має обидві характеристики (тобто і спорідненість і внутрішню активність), вона є агоністом. Тому агоніст - це речовина з високим афінітетом до рецептора та високою внутрішньою активністю. Якщо ж речовина має здатність тільки зв'язуватися з рецептором (тобто має спорідненість), але при цьому нездатна викликати фармакологічні ефекти, вона викликає блокаду рецептора і називається антагоністом.

Препарати, що мають ту ж спорідненість до рецептора, що і агоніст, або більш слабке, але мають менш виражену внутрішню

активністю, називаються частковими агоністами або агоністом-антагоністом. Ці препарати, що використовуються одночасно з агоністами, знижують дію останніх внаслідок їхньої здатності займати рецептор.

Приклад: атропін має більшу активність, ніж ацетилхолін (ендогенний медіатор). Атропін провзаємодіє з рецепторами, але не має внутрішньої активності, фізіологічного ефектуне викличе. Зважаючи на більшу спорідненість до рецептора в порівнянні з ацетилхоліном, він перешкоджатиме дії агоніста, а саме ацетилхоліну, а значить бути його антагоністом.

Лікарські речовини можуть діяти подібно або протилежно до ендогенних медіаторів. Якщо лікарська речовина діє подібно до медіатора (ацетилхоліну, норадреналіну та ін.), - така речовина називається МІМЕТИК. Mim – корінь "мім", пантоміма, мімікрія. Звідси холіноміметік, адреноміметик.

Лікарська речовина, що перешкоджає взаємодії медіатора з рецептором, називається блокатором (холіноблокатор, адреноблокатор, гістамінблокатор і т. д.).

У літературі можна зустріти термін "літик" (лізис - розчинення, фізичний процес). Термін досить старий, проте іноді використовується (холінолітик, адренолітик). Таким чином, терміни "літик" та "блокатор" використовують як синоніми.

У медичної практикидедалі ширше застосування знаходить одночасне призначення кількох лікарських засобів. При цьому вони можуть взаємодіяти один з одним, змінюючи вираженість та характер основного ефекту, його тривалість або послаблюючи побічні та токсичні впливи. У зв'язку з цим спеціальний розділ фармакодинаміки присвячений ВЗАЄМОДІЇ ЛІКІВ, які класифікують наступним чином. Виділяють ФАРМАКОЛОГІЧНА взаємодія та ФАРМАЦЕВТИЧНА взаємодія.

Фармацевтична взаємодія пов'язана з фармацевтичною несумісністю ліків у процесі виготовлення або зберігання, а також при змішуванні в одному шприці. При цьому фармакологічна активність, що була раніше, у препаратів знижується або зникає, а іноді з'являються навіть нові, токсичні властивості.

Фармакологічна взаємодія ліків пов'язана зі змінами їх фармакокінетики, фармакодинаміки або заснована на хімічній та фізико-хімічній взаємодії у середовищах організму. При цьому лікарські препарати можуть взаємодіяти один з одним на будь-якому етапі їх проходження через організм хворого: при всмоктуванні, у транспортній фазі, у процесі метаболізму, а також екскреції (фармакокінетична взаємодія).

Фармакодинамічна взаємодія відображає зміну викликаних кожним препаратом окремо процесів, пов'язаних з реалізацією ефекту. Інакше кажучи, фармакодинамічний тип взаємодії ґрунтується на особливостях змін механізмів та локалізації дії використовуваних лікарських засобів, їх основних ефектів. Якщо взаємодія складає рівні рецепторів, воно переважно стосується агоністів і антагоністів різних типів рецепторів. При цьому одна лікарська речовина може посилювати чи послаблювати дію іншої. Якщо лікарські речовини діють щодо ефекту односпрямовано – це препарати синергісти (син – разом, ерго – робота). Таким чином, синергізм супроводжується посиленням кінцевого ефекту. Як правило, ці лікарські речовини діють на ті самі рецептори. Виділяють 2 варіанти синергізму:

1) Ефекти збігаються за принципом простої суми. Підсумований (або адитивний, - лат. - additio - додаток). Ефект спостерігається при простому додаванні ефектів кожного з компонентів. Наприклад, так взаємодіють засоби для наркозу (закис азоту + фторотан). Аналогічний варіант адитивного ефекту при одночасному використанні аспірину та анальгіну. Для чого це треба знати? Якщо аспірин хворий змушений приймати довгий час, то потрібно врахувати, що Аспірин діє ульцерогенно, тобто викликає виразки слизової оболонки ШКТ, а Анальгін має такий небажаний ефект як пригнічення кровотворення. Враховуючи адитивний аналгетичний ефект, можна без істотного ризику виникнення знизити, істотно зменшити дозування обох засобів, що приймаються хворим.

2) Другий варіант синергізму - потенціювання чи посилення ефекту. Даний варіантвиникає тоді, коли при введенні двох речовин загальний ефектперевищує суму ефектів обох коштів. Як приклад можна навести взаємодію нейролептиків (аміназин) та засобів для наркозу, взаємодію антибіотиків та протимікробних сульфоніламідів.

Іноді виділяють третій (3) варіант синергізму - сенситизацію. Сенситизація – коли один препарат у мінімальній дозі посилює дію іншого у їх комбінації (застосування малих доз інсуліну у поєднанні з KCl збільшує рівень проникнення калію у клітини).

Крім синергізму, існує явище антагонізму. Здатність однієї речовини тією чи іншою мірою зменшувати ефект іншої називають антагонізмом, тобто в даному випадку один лікарський засіб перешкоджає дії іншої.

Виділяють фізичний, хімічний та фізіологічний антагонізм. Цей видвзаємодії найчастіше використовується при передозуванні або гострому отруєннілікарськими засобами. Прикладом ФІЗИЧНОГО антагонізму може бути зазначена здатність адсорбуючих засобів ускладнювати всмоктування речовин із травного тракту ( активоване вугілля, що адсорбує на своїй поверхні отруту; холестирамін).

Ілюстрацією ХІМІЧНОЇ взаємодії може бути утворення комплексонів (іони деяких важких металів- ртуті, свинцю - пов'язує пеніциламін, ЕДТА), або так взаємодіє соляна кислота шлунка та бікарбонат натрію (луг).

ФІЗІОЛОГІЧНИЙ антагонізм пов'язаний із взаємодією ліків на рівні рецепторів, про характер якого вже говорилося вище.

За аналогією з синергізмом виділяють ПРЯМИЙ (коли обидві лікарські сполуки діють на одні й ті ж рецептори) і НЕпрямий (різна локалізація дії лікарських засобів) антагонізм. У свою чергу прямий антагонізм буває конкурентним і не

КОНКУРЕНТНИЙ. При конкурентному антагонізмі лікарська речовина входить у конкурентні відносини з природними регуляторами (медіаторами) за місця зв'язування у специфічних рецепторах. Блокада рецептора, спричинена конкурентним антагоністом, може бути знята великими дозами речовини-агоніста або природного медіатора.

Неконкурентний антагонізм - це ситуація, коли лікарська речовина не може витіснити природний медіатор з рецептора, але утворює з ним (медіатором) ковалентні зв'язки.

ТОЧКИ ВЗАЄМОДІЇ ЛІКІВНИХ ЗАСОБІВ.Основна маса рецепторів розташована на зовнішній та внутрішній сторонімембрани клітини та її органелах. До найчастіших точок взаємодії ЛЗ відносяться: 1) медіатори та гормональні рецептори; 2) АТФ-фаза Na/K насоса, Ca, K та Na - внутрішньомембранні канали.

Останнє ще раз доводить, що ЛЗ діють на доступні ключові механізми біологічних реакцій, тобто філогенетично детерміновані процеси, а не шляхом створення якихось нових реакцій.

Взаємодія ЛЗ із рецептором відбувається на рівні хімічних або фізико-хімічних процесів. Найчастіше характер реакції, її сила, оборотність і тривалість обумовлені властивостями зв'язку ЛЗ із рецептором. Міцність зв'язку залежить від відстані електростатичної взаємодії між двома атомами. Як правило, характер взаємодії складний, у ньому можуть брати участь різні види зв'язку, що визначається комплементарністю ЛЗ та рецептора, ступенем зближення їх між собою.

Найслабші зв'язки - вандерваальсові (визначають специфічність взаємодії речовин із реактивними системами). У більшості випадків між ЛЗ та рецептором виникають іонні зв'язки(оборотний характер).

Фармацевтичні тести для визначення біологічної доступності лікарських засобів

1. Біологічна доступність лікарських засобів

Біологічна діяЛВ значною мірою визначається особливостями їх потрапляння в системний кровотік, а також ті органи і тканини, в яких відбувається їх специфічна дія. Ця властивість препаратів характеризує поняття біодоступності. Саме з відмінностями в біодоступності в більшості випадків пов'язані відмінності в терапевтичній ефективності препаратів, що містять одні й ті самі активні речовини.

Біодоступність (БД) – частина введеного ЛХ, яка потрапляє в системний кровотік при пероральному, внутрішньом'язовому, інгаляційному та інших шляхах введення.

Відповідно до рекомендацій ВООЗ ООН мірою біологічної доступності є відношення (у відсотках) кількості всмоктаного ЛХ, призначеного в досліджуваній ЛФ (А), до кількості того ж ЛВ, що всмоктався, призначеного в тій же дозі, але у вигляді стандартної ЛФ (Б), то є:

БД = (А: Б) 100%

Найчастіше БД ліки визначають шляхом порівняльного вивчення змін концентрації ЛХ у плазмі крові при призначенні досліджуваної та стандартної ЛФ. Якщо в якості стандартної ЛФ використовується розчин для внутрішньовенного введення, який забезпечує 100% БД, можна визначити абсолютну БД. Вона визначається шляхом вимірювання площі під кривою (AUC) зміни концентрації речовини у плазмі або сироватці у часі.

Важливим показникомє також відносна БД, яка характеризує відносний ступінь всмоктування ЛХ із випробуваного ЛП та препарату порівняння. Відносну БД визначають для різних серій ЛП за зміни технології виробництва, для препаратів, вироблених різними фірмами, а також для порівняння БД двох різних ЛФ для позасудинного введення одного й того ж ЛХ .

При вивченні БД найважливішими є такі параметри:

· максимум (пік) концентрації ЛВ у крові;

· Час досягнення максимальної концентрації;

· Площу під кривою зміни концентрації ЛВ у плазмі або сироватці крові в часі. ЛП відразу потрапляє у системний кровотік тільки при внутрішньосудинному введенні. За всіх інших способів запровадження цьому передує низку процесів. Насамперед, ЛВ має вивільнитися з ЛФ. Коли ЛВ перейшло в розчинну форму, йому належить подолати ряд мембран та бар'єрів, перед тим як проникнути в капілярне русло і потрапити до системного кровотоку. Таким чином, коли ЛЗ вводиться в організм позасудинним шляхом, надати істотний вплив на БД може цілий ряд хіміко-фармацевтичних. фізичний станЛВ; його хімічна модифікація; допоміжні речовини; ЛФ та технологічний процес) та медико-біологічних (шлях введення ЛЗ; температура тіла та довкілля; вік та стать людини; патологічні процесита індивідуальні особливості організму; фармакологічна, фармакокінетична, фармакодинамічна та фізіологічна взаємодія ЛЗ) факторів.

Біодоступність лікарських препаратів(ЛП) залежить від розпадності, розчинення та вивільнення ЛЗ з ЛФ, тому оцінка зазначених фармако-технологічних параметрів є обов'язковою при розробці складу нових препаратів, а також при контролі їх якості на виробництві. Дані процеси необхідно досліджувати за допомогою таких фармко-технологічних методів, які давали б результати, які можна порівняти з методами in vivo. Для цього потрібні прості, швидкі, точні методи in vitro, які дозволяють за необхідності проводити багаторазові дослідження .

Генеричні препарати містять ту ж активну речовину, в тій же дозі і тій же лікарській формі, що і відповідний оригінальний засіб. У той же час клінічна практика показала, що препарати...

Біофармація – теоретична основатехнології ліків

З поняттям біодоступності тісно пов'язане поняття біоеквівалентності. Два лікарські засоби вважаються біоеквівалентними.

Взаємодія та несумісність лікарських засобів

Взаємодія антибіотиків може реалізуватися як интракорпорально, тобто. во внутрішніх середовищахорганізму, і екстракорпорально - в лікарських формах. Крім того, за своїм характером взаємодія ліків може бути фізичною.

Діяльність фармацевтичної компанії"АртЛайф"

Компанія "Артлайф" більше шести років займається розробкою БАД, їх створенням та впровадженням у широке застосування на практиці.

Лікарські засоби

"Прогрес фармакології характеризується безперервним пошуком та створенням нових, більш сучасних препаратів. Шлях їх від хімічної сполуки до лікарського засобу представлений на наступній схемі.

Лікарські засоби

Методи самоконтролю стану здоров'я та фізичного розвитку

Лікарські засоби - це хімічні сполуки природного або синтетичного походження, що застосовуються для лікування, діагностики та профілактики захворювань.

Організація з товарами, що мають обмежений термін придатності

Лікарські засоби - фармакологічні засоби (речовини або суміші речовин), що пройшли клінічні випробуваннята дозволені до застосування для профілактики...

Лікарський засіб - фармакологічний засіб, дозволене уповноваженим на те органом відповідної країни в установленому порядку для застосування з метою лікування.

Застосування папоротей у медицині

I. Засоби, що діють на ЦНС 1. Засоби для наркозу 2. Снодійні засоби 3. Психотропні препарати 4. Протисудомні (протиепілептичні засоби) 5. Засоби для лікування паркінсонізму 6...

Проблема фальсифікації лікарських засобів відома людству вже щонайменше дві тисячі років. Однак лише наприкінці ХХ століття фальсифікація медикаментів перетворилася на глобальну проблему.

Шляхи боротьби з поширенням фальсифікованих лікарських засобів у Російської Федерації

Підроблені медикаменти, що реалізуються на російському ринку, Залежно від умов їх виробництва поділяють на 4 групи. Перша – це препарати, у яких відсутні всі інгредієнти зареєстрованого, так звані «плацебо» (муляжі).

Фармакологія

Фармакокінетика - це розділ фармакології про всмоктування, розподіл в організмі, депонування, метаболізм і виведення речовин. Основний зміст - це біологічні ефекти речовин, а також локалізація та механізм їхньої дії.

Зберігання та якість лікарських засобів

В аптечній організації має бути сформована система управління якістю аптечної організації. Кожна аптечна організаціяповинна мати правила внутрішнього трудового розпорядку, затверджені керівником організації.

Епідуральна та каудальна анестезія

Вазоконстриктори. Ефекти від введення вазоконстрикторів в епідуральний простір не дуже добре вивчені. При додаванні адреналіну до бупівакаїну час двосегментарної регресії не збільшувався.

При внутрішньосудинному введенні лікарська речовина повністю потрапляє у кровоносне русло. При пероральному, внутрішньом'язовому, підшкірному введенні воно має пройти через низку біологічних мембран клітин (слизової оболонки шлунка, печінки, м'язів тощо), і лише частина його потрапляє у системний кровотік. Дія препарату багато в чому залежить від того, наскільки велика ця частина. Цей показник характеризує біодоступність лікарської речовини.
Біологічна доступність фактично характеризує якість ліків. Мірою біологічної доступності (БД) служить відношення (в %) кількості ЛХ, що надійшов у кровотік, призначеного в досліджуваній лікарській формі (S), до кількості тієї ж ЛХ, призначеної в тій же дозі, але у вигляді стандартної лікарської форми (S 1) :

БД = (S / S 1) x100.

Стандартною лікарською формою є внутрішньовенна ін'єкціяяк забезпечує негайне і повне надходження ЛВ у велике коло кровообігу. Таким шляхом визначається абсолютна БД. Для визначення відносної біодоступності стандартними формами є розчин або інша лікарська форма для прийому внутрішньо, яка добре всмоктується.
Біодоступність – характеристика лікарських препаратів, що описує здатність чинного початку(лікарської речовини) доходити до місця його дії у незміненому вигляді та визначальна вибір оптимального дозування. Крім хімічних та фізико-хімічних властивостей, БД залежить від способу введення препарату (зазвичай при парентеральному введеннівона вища, ніж при прийомі всередину). При внутрішньовенному введенні біодоступність дорівнює 100%. При інших шляхах введення (навіть при внутрішньом'язовому та підшкірному) біодоступність майже ніколи не досягає 100%.
На біодоступність лікарської речовини впливають шлях введення препарату в організм, індивідуальні особливості організму хворого, стан шлунково-кишковий тракт, серцево-судинної системи, печінки, нирок, а також біофармацевтичні фактори (лікарська форма, її склад, особливості технології виробництва препарату), які особливо важливі у застосуванні лікарських форм внутрішньо (ентерально) у вигляді таблеток або капсул. Допоміжні речовини, що входять до складу лікарського засобу, також впливають на біодоступність препарату. Для пресування таблеток та наповнення капсул використовують речовини, які можуть негативно вплинути на швидкість розчинення діючої сполуки. Розчину лікарських речовин може перешкоджати низька здатність диспергує частинок наповнювача, а їх дезагрегації сприяють поверхнево-активні або інші речовини, що впливають на електростатичні властивості частинок. Технологія грануляції порошків на фармацевтичних заводах також впливає характер вивільнення діючої речовини з лікарської форми. Важливе значення для біодоступності препаратів мають характер і склад покриття таблеток і капсул.
Відносну біодоступність визначають для різних серій препаратів, для лікарських засобів за зміни технології виробництва, для препаратів, випущених різними виробниками, для різних лікарських форм. Зазвичай відносну біодоступність вимірюють при тому самому шляху введення лікарських препаратів. Однак цей показник можна визначати і при різних шляхахвведення. Для визначення відносної біодоступності можуть використовуватися дані про рівень вмісту лікарської речовини в крові або його екскреції з сечею після одноразового або багаторазового введення. Показник відносної біодоступності має велике практичного значення. У клінічній практицівже давно зазначено, що препарати, що містять одні й самі лікарські речовини, але випускаються різними фармацевтичними фірмами, істотно різняться як у терапевтичної ефективності, і за частотою виникнення і вираженості побічних ефектів. У більшості випадків відмінності в терапевтичній ефективності препаратів, що містять одні й ті ж активні речовини, обумовлені зміною їхньої біодоступності - кількості лікарської речовини, яка потрапляє в системний кровотік, та швидкості, з якою цей процес відбувається. У зв'язку з цим виникло нове поняття – біоеквівалентність. Лікарські препарати називають біоеквівалентними у тих випадках, коли вони забезпечують однакову концентрацію діючої речовини у крові та тканинах організму.
При вивченні біоеквівалентних лікарських препаратів найважливішими є такі фармакокінетичні параметри:

максимум (або пік) концентрації лікарської речовини у крові
час досягнення максимальної концентрації ЛВ у крові;
площа під фармакокінетичною кривою – крива зміни концентрації ЛВ у плазмі або сироватці крові у часі (AUC).

Впровадження визначення біоеквівалентності як методу дозволяє зробити обґрунтований висновок про якість, ефективність та безпеку порівнюваних препаратів на підставі меншого обсягу первинної інформаціїі в більш стислий термін, ніж при проведенні клінічних випробувань.
Нині вже є регламенти вивчення біоеквівалентності: ВООЗ (1996), ЄС (1992), Російської Федерації (1995). У них викладено основні обґрунтування необхідності проведення таких досліджень.
Так, вивчення біоеквівалентності проводять, якщо існує ризик відсутності біоеквівалентності та/або існує ризик зниження фармакотерапевтичної дії та клінічної безпеки препарату.

Наприклад, обов'язково оцінюють:

препарати на лікування станів, у яких необхідний гарантований терапевтичний ефект;
препарати із вузьким терапевтичним коридором безпеки;
препарати, фармакокінет яких ускладнена зниженням абсорбції менше 70% або з високою елімінацією (понад 70%);
препарати із незадовільними фізико-хімічними властивостями (низька розчинність, нестабільність, поліморфізм).

ЗАГАЛЬНА ФАРМАКОЛОГІЯ (ПРОДОВЖЕННЯ). Фармакодинаміка. ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФАРМАКОКІНЕТИКУ І ФАРМАКОДИНАМІКУ. ПОБОЧНА І ТОКСИЧНА ДІЯ ЛІКІВ. БІОЛОГІЧНИЙ ПЕРІОД НАПІВЖИЗНИ І ЙОГО ЗНАЧЕННЯ

Інформація про час всмоктування, розподілу та елімінації, тобто про фармагокінетику лікарських речовин, може бути виражена математично. Це необхідно під час планування режимів клінічного застосуваннялікарських засобів. З фармакокінетичних даних розробляються принципи раціонального вибору та дозування останніх. Разом з тим, поряд з цими розрахунками потрібен постійний клінічний контроль за дією препарату, оскільки фармакокінетичні дослідження лише доповнюють цей контроль і дозволяють робити більш об'єктивні висновки.

Елімінація більшості лікарських речовин відбувається відповідно до експоненційної кінетики, а саме таким чином, що за кожен рівний проміжок часу з організму зникає постійна частина від загальної кількостівведеної лікарської речовини. У більшості випадків швидкість зникнення лікарської речовини з організму відображається у відповідній швидкості зниження рівня препарату у плазмі.

Концентрація препаратів у біологічних рідинах визначається методом рідинної або газорідинної хроматографії, радіоімунного або ферментнохімічного аналізу, полярографічно або спектрофотометрично. Повторне визначення концентрацій препарату в крові протягом курсу лікування називається ТЕРАПЕВТИЧНИМ МОНІТОРИНГОМ. З цією метою іноді використовують слину, що є безбілковим ультрафільтратом крові.

З отриманих значень будується графік, на осі абсцис якого відзначається час відбору проб, але в осі ординат - концентрація лікарської речовини в біологічної пробі (найчастіше - у плазмі крові) у відповідних одиницях. Отримана крива характеризує фармакокінетичні процеси, що відбуваються із препаратом. Так, після одноразового внутрішньовенного введення концентрація лікарської речовини в плазмі зменшується експоненційно. Швидкість експоненційного процесу може бути охарактеризована через константу швидкості (К), що відображає зміну концентрації за одиницю часу або через період напівекспоненційного процесу (позначається як Т1/2 або t/2). Цей період дорівнює часу, необхідного для завершення процесу на 50%.

Про виведення лікарських засобів з організму можна судити за періодом напіввиведення або періодом напівелімінації, напівжиття, напівіснування, який визначають час зниження концентрації препарату в крові на 50% від введеної кількості препарату або виведення 50% біодоступної кількості препарату.

Термін "ПЕРІОД НАПІВЕЛІМІНАЦІЇ" більш вдалий, ніж "ПЕРІОД НАПІВВИВЕДЕННЯ", оскільки ліки не тільки виводяться, а й біотрансформуються. Період напівелімінації можна визначити за графіком "концентрація часу", вимірявши інтервал часу, за який будь-яка концентрація речовини на кривій зменшилася наполовину.

Практично важливо пам'ятати, що за один період напіввиведення з організму виводиться 50% лікарського засобу, за два періоди – 75%, за три періоди – 90%, за чотири – 94%.

Оскільки для повної елімінації експоненціального типу потрібен час триваліший, ніж чотири (4) періоди напівжиття, то при повторному введенні препарату через короткі проміжки часу відзначається кумуляція (накопичення) його. Підраховано, що для досягнення плато концентрації, тобто постійної концентрації препарату в плазмі, потрібно близько чотирьох періодів біологічного напівжиття препарату.

Важливо, що зниження елімінації лікарського засобу призводить до подовження біологічного періоду напівжиття та пролонгування дії препарату.

У деяких же лікарських засобів Фармакологічна діяможе бути тривалішим, ніж можна припустити на підставі їх t/2. У зв'язку з цим такі препарати, як гормон росту, анаприлін можна вводити з більш тривалими проміжками, ніж їх Т/2.

Щоб уникнути небезпечного підвищення рівня препарату в плазмі у хворих зі зниженою елімінацією при порушенні функції печінки, нирок або серцево-судинної системи, слід знизити його підтримуючі дози або за рахунок зменшення кожної дози, або за рахунок подовження інтервалів між введенням пропорційно подовженню періоду їх біологічного напівжиття .

БІОЛОГІЧНА ДОСТУПНІСТЬ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Важливим показником є ВІДНОСНА БІОДОСТУПНІСТЬ, яка визначає відносний ступінь всмоктування лікарської речовини з випробуваного препарату та препаратів порівняння. Іншими словами, відносна біодоступність визначається для різних серій препаратів, для лікарських засобів при зраді

ХІМІЧНА ЕКВІВАЛЕНТНІСТЬ- це збіг у препаратів як хімічної формули ліків, а й збіг ізомерії, просторової зміни атомів у молекулі лікарської речовини.

БІОЛОГІЧНА ЕКВІВАЛЕНТНІСТЬозначає однакову, рівну концентрацію діючої речовини крові при прийомі препарату різних фірм.

Зрештою, ТЕРАПЕВТИЧНА ЕКВІВАЛЕНТНІСТЬмає на увазі однаковий, рівноцінний терапевтичний ефект.

Безперечно, що на всі ці питання може дати відповідь лише нова наука – а саме КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ. Це самостійна наука зі своїм предметом та завданнями дослідження. Чому вона виділилася у самостійний предмет? Насамперед тому, що, як виявилося, не все можна вивчати в експерименті на тваринах. Наприклад, психічні процеси, які в вищого ступенявластиві лише людині.

Бурхливий розвиток фармацевтичної промисловості спричинило створення величезної кількості лікарських засобів. З'явилася лавина препаратів, які створили своєрідні лікарські джунглі. Ситуація, що склалася, дуже ускладнює вибір потрібного засобу навіть в одній групі лікарських препаратів, заважає лікарю зорієнтуватися на оптимальне для конкретного хворого засіб. На ці питання допомагає відповісти клінічна фармакологія.

Як приклад можна навести можливості вибору препарату при колагенозах (хвороби сполучної тканини, ревматоїдний артрит, ревматизм, системний червоний вовчак і т. д.). З одного боку - ацетилсаліцилова кислота(аспірин), але водночас є інші сучасні ненаркотичні анальгетики, які мають, порівняно з аспірином, ряд переваг: напроксен, піроксикам і т.д.

Основними завданнями клінічного фармаколога є:

1) Вибір лікарських засобів на лікування конкретного хворого.

2) Визначення найбільш придатних для нього лікарських форм та режиму їх застосування.

3) Вибір шляху запровадження препарату.

4) Моніторне нагляд за дією препарату.

5) Вивчення небажаних реакцій та побічних ефектів на ліки, їх усунення, а також вивчення наслідків взаємодії ліків у даного хворого.

6) Передача накопичених знань шляхом навчання.

Фармакодинаміка(ФД) - це розділ фармакології, що вивчає

2) фармакологічні ефекти (тобто зміст та зміни впливу препарату залежно від віку, статі хворого, характеру та перебігу захворювання, супутньої патології), а також 3) локалізацію дії ліків. Коротше ФД можна визначити як розділ фармакології, що вивчає дію лікарських засобів на організм.

Зазвичай механізм дії лікарського засобу вивчається в експериментах на тваринах, оскільки майже завжди вони однакові у тварин та людини. Знання механізму дії лікарського засобу дозволяє лікарю осмислено вибрати потрібний препарат для лікування.

Механізмів дії лікарських засобів багато, але їх умовно можна звести в 2 групи.

Як приклад нерецепторних механізмів можна навести

Розберемо основні механізми дії лікарських засобів, що найчастіше зустрічаються рецептори.

Рецептори у фармакологічному плані є функціональними біохімічними макромолекулярними мембранними структурами, вибірково чутливими до дії певних хімічних сполук, а в нашому випадку до дії лікарських засобів. Дослідження останніх років показали, що фармакологічні рецептори є білками або ферментами (G-білки - одиночний пептидний ланцюг з 7 доменів) - у цьому їх принципова відмінність від морфологічних рецепторів.

Спорідненість або афінітет відображає кінетичні константи, що зв'язують лікарську речовину, рецептор та реакцію на молекулярному рівні. Взаємодія лікарських речовин з рецептором призводить до виникнення низки біохімічних та фізіологічних змін в організмі, які виражаються у тому чи іншому ефекті.

Приклад: атропін має більшу активність, ніж ацетилхолін (ендогенний медіатор). Атропін провзаємодіє з рецепторами, але оскільки немає внутрішньої активності, фізіологічного ефекту не викличе. Зважаючи на більшу спорідненість до рецептора в порівнянні з ацетилхоліном, він перешкоджатиме дії агоніста, а саме ацетилхоліну, а значить бути його антагоністом.

У літературі можна зустріти термін "літик" (лізис – розчинення, фізичний процес). Термін досить старий, проте іноді використовується (холінолітик, адренолітик). Таким чином, терміни "літик" та "блокатор" використовують як синоніми.

У медичній практиці дедалі ширше застосування знаходить одночасне призначення кількох лікарських засобів. При цьому вони можуть взаємодіяти один з одним, змінюючи вираженість та характер основного ефекту, його тривалість або послаблюючи побічні та токсичні впливи. У зв'язку з цим спеціальний розділ фармакодинаміки присвячений ВЗАЄМОДІЇ ЛІКІВ, які класифікують наступним чином. Виділяють ФАРМАКОЛОГІЧНА взаємодія та ФАРМАЦЕВТИЧНА взаємодія.

Фармакодинамічна взаємодія відображає зміну викликаних кожним препаратом окремо процесів, пов'язаних з реалізацією ефекту. Інакше кажучи, фармакодинамічний тип взаємодії ґрунтується на особливостях змін механізмів та локалізації дії використовуваних лікарських засобів, їх основних ефектів. Якщо взаємодія здійснюється на рівні рецепторів, то вона в основному стосується агоністів та антагоністів. різних типіврецепторів. При цьому одна лікарська речовина може посилювати чи послаблювати дію іншої. Якщо лікарські речовини діють щодо ефекту односпрямовано – це препарати синергісти (син – разом, ерго – робота). Таким чином, синергізм супроводжується посиленням кінцевого ефекту. Як правило, ці лікарські речовини діють на ті самі рецептори. Виділяють 2 варіанти синергізму:

1) Ефекти збігаються за принципом простої суми. Підсумований (або адитивний, - лат. - additio - додаток). Ефект спостерігається при простому додаванні ефектів кожного з компонентів. Наприклад, так взаємодіють засоби для наркозу (закис азоту + фторотан). Аналогічний варіант адитивного ефекту при одночасному використанні аспірину та анальгіну. Для чого це треба знати? Якщо аспірин хворий змушений приймати тривалий час, то потрібно врахувати, що Аспірин діє ульцерогенно, тобто викликає виразки слизової оболонки ШКТ, а Анальгін має такий небажаний ефект як пригнічення кровотворення. Враховуючи адитивний аналгетичний ефектможна без істотного ризику його виникнення знизити, істотно зменшити дозування обох засобів, що приймаються хворим.

2) Другий варіант синергізму - потенціювання чи посилення ефекту. Цей варіант виникає тоді, коли при введенні двох речовин загальний ефект перевищує суму ефектів обох засобів. Як приклад можна навести взаємодію нейролептиків (аміназин) та засобів для наркозу, взаємодію антибіотиків та протимікробних сульфоніламідів.

Крім синергізму, існує явище антагонізму. Здатність однієї речовини тією чи іншою мірою зменшувати ефект іншої називають антагонізмом, тобто в даному випадкуодин лікарський засіб перешкоджає дії іншого.

Виділяють фізичний, хімічний та фізіологічний антагонізм. Даний вид взаємодії найчастіше використовується при передозуванні чи гострому отруєнні лікарськими засобами. Прикладом ФІЗИЧНОГО антагонізму може бути зазначена здатність адсорбуючих засобів ускладнювати всмоктування речовин з травного тракту(активоване вугілля, що адсорбує на своїй поверхні отруту; холестирамін).

Ілюстрацією ХІМІЧНОЇ взаємодії може бути утворення комплексонів (іони деяких важких металів – ртуті, свинцю – пов'язує пеніциламін, ЕДТА), або так взаємодіє соляна кислота шлунка та бікарбонат натрію (луг).

ТОЧКИ ВЗАЄМОДІЇ ЛІКІВНИХ ЗАСОБІВ.Основна маса рецепторів розташована на зовнішній та внутрішній стороні мембрани клітини та її органелах. До найчастіших точок взаємодії ЛЗ відносяться: 1) медіатори та гормональні рецептори; 2) АТФ-фаза Na/K насоса, Ca, K та Na - внутрішньомембранні канали.

Взаємодія ЛЗ із рецептором відбувається на рівні хімічних або фізико-хімічних процесів. Найчастіше характер реакції, її сила, оборотність і тривалість обумовлені властивостями зв'язку ЛЗ із рецептором. Міцність зв'язку залежить від відстані електростатичної взаємодії між двома атомами. Як правило, характер взаємодії складний, у ньому можуть брати участь різні видизв'язку, що визначається комплементарністю ЛЗ та рецептора, ступенем зближення їх між собою.

ВИДИ ДІЇ ЛІКІВ

1) МІСЦЕВЕ ДІЯ- дія речовини, що виникає на місці її застосування. Приклад: використання місцевих анестетиків- Внесення розчину дикаїну в порожнину кон'юктиви. Використання 1% розчину новокаїну під час екстракції зуба. Цей термін ( місцева дія) Дещо умовний, так як місцева дія спостерігається вкрай рідко, в силу того, що так як речовини можуть частково всмоктуватися, або надавати рефлекторну дію.

2) РЕФЛЕКТОРНА ДІЯ- це коли лікарська речовина діє на шляхах рефлексу, тобто вона впливає на екстеро- або інтерорецептори і ефект проявляється зміною стану або відповідних нервових центрів, чи виконавчих органів. Так, використання гірчичників при патології органів дихання покращує їхню трофіку рефлекторно (ефірна гірчична олія стимулює екстерорецептори шкіри). Препарат цититон (дихальний аналептик) має збуджуючу дію на хеморецептори каротидного клубочка і, рефлекторно стимулюючи центр дихання, збільшує об'єм та частоту дихання. Інший приклад - використання нашатирного спиртупри непритомності (аміак), що рефлекторно покращує мозковий кровообігта тонізуючого життєві центри.

3) РЕЗОРБТИВНА ДІЯ- це коли дія речовини розвивається після її всмоктування (резорбція - всмоктування; лат. - resorbeo - поглащаю), надходження у загальний кровотік, потім у тканини. Резорбтивна дія залежить від шляхів запровадження лікарського засобу та його здатності проникати через біологічні бар'єри. Якщо речовина взаємодіє тільки з функціонально однозначними рецепторами певної локалізації і не впливає на інші рецептори, дія такої речовини називається ВИБОРЧОЮ. Так, деякі курареподібні речовини (міорелаксанти) досить вибірково блокують холінорецептори кінцевих пластинок, викликаючи розслаблення кістякових м'язів. Дія препарату празозину пов'язана з вибірковим, блокуючим постсинаптичним альфа-один адренорецептором ефектом, що веде в кінцевому рахунку до зниження артеріального тиску. Основою вибірковості дії ЛЗ (селективності) є спорідненість (афінітет) речовини до рецептора, що визначається наявністю в молекулі цих речовин певних функціональних угруповань та загальною структурною організацією речовини, найбільш адекватною для взаємодії з цими рецепторами, тобто компетентністю.

Біодоступність

Як вище зазначено, в системний кровотік надходить не весь препарат, що всмоктався. Кількість лікарського засобу, що надійшов у системний кровотік, залежить не тільки від дози, але й біодоступності. Остання визначається ступенем всмоктування, а також ступенем елімінації, якою лікарський засіб піддається до надходження у системний кровотік. Крім неповного всмоктування (див. вище), низька біодоступність може бути зумовлена інтенсивним метаболізмом у кишечнику або печінці або екскрецією з жовчю.

Швидкість всмоктування

Швидкість всмоктування, як правило, не впливає на середню концентрацію препарату в сироватці крові в стаціонарному стані, але може суттєво впливати на фармакологічні ефекти. Якщо препарат надходить у системний кровотік швидко (наприклад, при внутрішньовенному струминному введенні) і спочатку розподіляється в невеликому обсязі, концентрація його в сироватці може бути досить високою. У міру розподілу препарату в менш інтенсивно кровопостачальні органи та тканини вона знижується. Якщо препарат надходить у системний кровотік повільніше (наприклад, при внутрішньовенній інфузії), його розподіл починається ще до того, як буде введена вся доза. Тому максимальна концентраціяу сироватці крові нижче і досягається пізніше. Препарати тривалої дії забезпечують повільне, рівномірне всмоктування лікарських засобів, знижуючи коливання концентрації препарату у сироватці крові у період між введеннями. Швидкість розподілу лікарської речовини в різні тканини-мішені може бути різною, тому при зміні швидкості введення виразність терапевтичних ефектів і побічних реакційможе тимчасово змінюватись.

Підбір та корекція дози

Терапевтичний ефект при одноразовому введенні препарату з'являється через деякий час після введення, поступово досягається максимуму, потім слабшає та зникає. Його динаміка відповідає концентрації препарату у сироватці крові, що визначається його фармакологічними особливостями (всмоктування, розподіл, елімінація). Терапевтичний ефект з'являється після досягнення терапевтичної концентрації і зростає в міру її підвищення. Тривалість ефекту залежить від часу, протягом якого концентрація препарату в сироватці перевищує терапевтичну. Аналогічним чином, побічні реакції залежать від токсичної концентрації препарату. У діапазоні між цими концентраціями (терапевтичний діапазон) лікарський засіб є ефективним, але не чинить побічних реакцій. При багаторазовому введенні препарату дозу та інтервал між введеннями підбирають таким чином, щоб досягти максимального терапевтичного ефекту при мінімальному побічну дію. Нижньою межею терапевтичного діапазону зазвичай вважають концентрацію препарату в сироватці крові, при якій терапевтичний ефект становить приблизно половину максимального. Верхня межа відповідає концентрації, в якій побічні реакції виникають не більше ніж у 5-10% хворих. Токсична концентрація деяких лікарських засобів перевищує терапевтичну менш ніж у 2 рази. Слід пам'ятати і про індивідуальні особливості пацієнтів: одні добре переносять концентрацію препарату в сироватці крові, що перевищує токсичну, а в інших виникають побічні реакції, коли концентрація в сироватці крові залишається в межах терапевтичного діапазону.

Якщо фармакологічні ефекти лікарських засобів легко оцінювати (наприклад зі зміни АТ або рівнем глюкози плазми крові), то дозу можна підбирати методом проб і помилок. Щоб визначити, у яких межах і наскільки часто можна змінювати дозу, застосовують емпіричні правила, що враховують вищенаведені фармакологічні закономірності (наприклад, дозу змінюють не більше ніж на 50% і не частіше ніж через 3–4 Т?). Якщо дозозалежної токсичності немає, для забезпечення максимальної ефективності та збільшення часу дії препарату можна застосовувати його в дозі значно вище за середню терапевтичну. Так, наприклад, надходять з більшістю β-адреноблокаторів.

Якщо фармакологічні ефекти оцінити важко, лікарський засіб має вузький терапевтичний діапазон, високий ризик побічних реакцій при неефективності лікування або препарат застосовують з профілактичною метою, дозу незначно змінюють, ретельно спостерігаючи хворих для виявлення побічних реакцій. Так чи інакше, середня концентрація лікарського засобу в стаціонарному стані повинна знаходитися в межах терапевтичного діапазону. У більшості випадків визначати фактичну концентрацію препарату в сироватці крові немає необхідності: достатньо лише знати, як вона залежить від дози та частоти введення. Однак для невеликої кількості препаратів терапевтична концентрація відрізняється від токсичної всього в 2-3 рази (дигоксин, теофілін, лідокаїн, аміно-глікозиди, циклоспорини, протисудомні засоби) у стаціонарному стані, в якій він ефективний, але обумовлює мінімум побічних реакцій. Потім вимірюють фактичну концентрацію препарату і при необхідності дозу коригують так, щоб фактична концентрація була максимально наближена до необхідної.

Підтримуюча доза

У більшості випадків лікарські засоби вводять дрібно або у вигляді інфузії так, щоб стаціонарна концентрація знаходилася в межах терапевтичного діапазону. У стаціонарному стані швидкість надходження препарату дорівнює швидкості його елімінації. Підставивши в рівняння необхідну концентрацію препарату в сироватці крові, отримаємо:

Швидкість надходження = Середнь × Сl / F, (1.9)

де F - біодоступність.

Знаючи необхідну сироваткову концентрацію препарату, його кліренс та біодоступність, можна розрахувати дозу та частоту введення.

Дозу та частоту прийому (тобто швидкість надходження препарату) можна розрахувати на підставі рівняння 1.9. Біодоступність дигоксину дорівнює 0,7.

Швидкість надходження = Середнь × Сl / F = 1,5 нг/мл × 1,6 / 0,7 мл / хв / кг = 3,43 нг / кг / хв = 236 нг / хв = 236 × 60 × 24 / 1000 мкг/добу = 340 мкг/добу = 0,34 мг/добу.

На практиці дозу округляють до найближчої стандартної, наприклад, до 375 мкг/добу або до 0,25 мг/добу. У першому випадку середня концентрація у плазмі крові в стаціонарному стані становитиме 1,5×375/340 = 1,65 нг/мл, у другому – 1,5×250/340 = 1,1 нг/мл.

Інтервал між вступами

Бажано, щоб у проміжку між введеннями не було різких коливань концентрації препарату у сироватці крові. Якби всмоктування та розподіл препарату відбувалися миттєво, розмах цих коливань залежав би тільки від Т? Коли інтервал між введеннями дорівнює Т ½ мінімальна і максимальна концентрація різняться в 2 рази, що цілком допустимо.

Якщо терапевтичний діапазон лікарського засобу досить широкий, тобто в концентраціях, що значно перевищують терапевтичну, переноситься добре, можна призначати максимальні дози. В даному випадку інтервал між введеннями може бути набагато більшим за Т ½ , що дуже зручно для хворого.

Для лікарського засобу з вузьким терапевтичним діапазоном нерідко доводиться вимірювати максимальну та мінімальну концентрацію препарату в сироватці крові. Мінімальну концентрацію в стаціонарному стані (Смін) дигоксину розраховують за таким рівнянням:

Змін = (F × Доза / Vp) / 1-е-kТ × е-kТ, (1.10)

де k = 0,693 / Т?, а Т - інтервал між введеннями. Величина е-kТ є частиною попередньої дози, що залишилася в організмі до моменту введення наступної дози (з урахуванням біодоступності).

Дозу, що насичує, можна приймати внутрішньо або вводити внутрішньовенно. Щоб знизити ризик побічних реакцій, її подрібнюють. Спочатку вводять 0,5 мг, через 6-8 годин - ще 0,25 мг, ретельно спостерігаючи за хворим. Останні 0,25 мг при необхідності також можна розділити на 2 дози по 0,125 мг і вводити з інтервалом 6-8 годин, особливо якщо на прийом дигоксину в підтримуючій дозі планується перейти протягом 24 годин з моменту початку лікування.

Індивідуальний підбір дози

Схему лікування визначають на підставі закономірностей всмоктування, розподіл та елімінації препарату та фармакокінетичних параметрів (F, Cl, V p і Т ½). Рекомендовані схеми зазвичай розраховані на "середнього" хворого. Для багатьох лікарських засобів стандартне відхилення таких параметрів, як F, Cl і V p становить відповідно 20; 50 та 30%. Іншими словами, у 95% випадків концентрація препарату в сироватці крові в стаціонарному стані знаходиться в межах від 35 до 270% необхідної, що є неприйнятним для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном. Тому індивідуальний підбір дози та частоти введення – найважливіша умова ефективності лікування. Ґрунтуючись на вищеописаних фармакологічних закономірностях, схему лікування підбирають таким чином, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект та звести до мінімуму ризик побічних реакцій. По можливості вимірюють концентрацію лікарських засобів у сироватці крові. На підставі отриманих даних за спеціальними методиками коригують дозу препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад серцевих глікозидів, антиаритмічних засобів, дифеніну, теофіліну).

Кількісні та якісні методи фармакокінетики складні та дорогі для звичайного застосування, яке до того ж у багатьох випадках не виправдане, тому що існують відпрацьовані схеми дозування лікарських засобів та їх корекція з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнтів. Однак у ряді випадків для цього необхідний терапевтичний лікарський моніторинг, який є обов'язковим у таких ситуаціях, до яких насамперед належать (Бєлоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значна індивідуальна варіація фармакокінетичних параметрів препаратів. Наприклад, відомі випадки, коли лікувальний ефектпрепарату в плазмі досягався при мінімальній терапевтичній концентрації. Так, гострі гепатотоксичні ефекти в результаті застосування парацетамолу були відзначені у плазмі крові відповідно до терапевтичного коридору, а інші фактори, які могли б призвести до подібного ускладнення (наприклад, алкоголізм), були виключені.

2. Особливості фармакокінетики у дітей та осіб похилого віку. У перших відзначають суттєві варіації у розвитку систем метаболізму та екскреції лікарської речовини. Практично у всіх осіб похилого віку виявляють захворювання, що змінюють фармакокінетичні параметри відомих лікарських препаратів або потребують комплексної терапії, при якій можуть виникнути непередбачувані лікарські взаємодії. Крім того, з віком навіть у осіб без захворювання нирок відзначається зниження ниркового кліренсу креатиніну, що характеризує зниження ефективності системи елімінації лікарських засобів.

3. Вузький терапевтичний діапазон лікарського препарату, висока ймовірність розвитку побічних реакцій навіть за використання мінімальних терапевтичних концентрацій лікарської речовини.

4. Період вагітності, годування груддю та інші стани, за яких необхідно повністю виключити ризик розвитку побічних реакцій лікарської терапії, або ситуації, за яких суттєво змінюються фармакокінетичні параметри препаратів.

5. Нелінійна фармакокінетика препаратів, коли немає чіткого зв'язку між концентрацією лікарської речовини в крові та терапевтичним ефектом. При цьому зазвичай постулюється, що розвиток побічних реакцій пов'язаний із зміною концентрації лікарської речовини в плазмі або ефекторної тканини.

6. Захворювання, що змінюють фармакокінетичні параметри лікарських препаратів: СН, печінкова та ниркова недостатність, захворювання ШКТ.

7. Необхідність проведення комплексного лікування, непередбачуваність ефектів поєднаної фармакотерапії При цьому слід зважати на прийом пацієнтом безрецептурних препаратів, рослинних компонентів, а також характер харчування. Зазвичай терапевтичний моніторинг необхідний при одночасному застосуванні ≥5 лікарських засобів, включаючи лікарські формидля місцевого застосування, вітамінні засоби, гормональні контрацептиви, засоби народної медицинигомеопатичні субстанції і т.д. Однак при призначенні сильнодіючих або мають однакові системи метаболізму препаратів або у всіх зазначених у п. 1-6 випадках терапевтичний моніторинг може знадобитися вже при застосуванні ≥2 лікарських засобів.

А.П. Вікторів "Клінічна фармакологія"