Клінічна фармакологія нестероїдних протизапальних засобів. Механізми дії НПВС. Негативний вплив нпвп на шлунок

Кафедра клінічної фармакології Волгоградської медичної академії

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) є великою і різноманітною за хімічною будовою групою лікарських засобів, що широко застосовуються в клінічній практиці. Історично це найстаріша група протизапальних (антифлогістичних) засобів. Її вивчення розпочалося у першій половині минулого століття. У 1827 році з кори верби, жарознижувальна дія якої була відома з давніх-давен, був виділений глікозид саліцин. В 1838 з нього була отримана саліцилова кислота, а в 1860 здійснений повний синтез цієї кислоти і її натрієвої солі. У 1869 році була синтезована ацетилсаліцилова кислота. В даний час є великий арсенал НПЗЗ (понад 25 найменувань), а в практичній медицині використовується для лікування понад 1000 створених на їх основі лікарських засобів. Велика "популярність" НПЗЗ пояснюється тим, що вони мають протизапальний, аналгезуючий і жарознижувальний ефект і приносять полегшення хворим з відповідними симптомами (запалення, біль, лихоманка), які відзначаються при багатьох захворюваннях. Особливістю сучасних НПЗЗ є різноманітність лікарських форм, у тому числі для місцевого застосування у вигляді мазей, гелів, спреїв, а також свічок та препаратів для парентерального введення. Більшість препаратів групи НПЗЗ відноситься, за сучасною термінологією, до "кислотних" протизапальних, названих так тому, що вони є похідними органічних кислот і є слабкими кислотами з рН=4,0. Деякі автори надають зазначеній величині рН велике значення, вважаючи, що це сприяє накопиченню цих сполук у вогнищі запалення.

За останні 30 років кількість НВПС значно зросла і в даний час ця група налічує велику кількість препаратів, що відрізняються за хімічною структурою, особливостями дії та застосування (табл. 1).

Таблиця 1.

Класифікація нпвс (за хімічною структурою та активністю).

I група - НПЗЗ із вираженою протизапальною активністю .

Саліцилати	а) ацетильовані: Ацетилсаліцилова кислота (АСК) - (аспірин); Лізинмоноацетилсаліцилат (аспізол, ласпал); б) неацетильовані: Саліцилат натрію; Холінсаліцилат (сахол); Саліциламід; Долобід (дифлунізал); Дисалцид; Трилісат.
Піразолідини	Азапропазон (реймокс); Клофезон; Фенілбутазон (бутадіон); Оксифенілбутазон.
Похідні індолоцтової кислоти	Індометацин (метіндол); Суліндак (клінорил); Це далак (лодин);
Похідні фенілоцтової кислоти	Диклофенак натрію (ортофен, вольтарен); Диклофенак калію (вольтарен – рапід); Фентіазак (донорест); Лоназалак кальцію (іррітен).
Оксиками	Піроксикам (роксікам); Теноксикам (теноктин); Мелоксикам (Моваліс); Лорноксикам (ксефокам).
Алканони	Набуметон (реліфекс).
Похідні пропіонової кислоти	Ібупрофен (бруфен, нурофен, солпафлекс); Напроксен (напросин); Натрієва сіль напроксену (апранакс); Кетопрофен (кнавон, профенід, орувель); Флурбіпрофен (флугалін); Фенопрофен (фенопрон); фенбуфен (ледерлен); Тіапрофенова кислота (сургам).

Для цитування:Насонов Є.Л. Нестероїдні протизапальні препарати // РМЗ. 1999. №8. С. 9

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є класом фармакологічних агентів, терапевтична активність яких пов'язана з запобіганням розвитку або зниженням інтенсивності запалення. В даний час існує більше 50 лікарських форм, що розрізняються за хімічною структурою, класифікуються як НПЗП, які в свою чергу поділяються на кілька основних підкласів (таблиця 1).

Н Естероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є класом фармакологічних агентів, терапевтична активність яких пов'язана з запобіганням розвитку або зниженням інтенсивності запалення. В даний час існує більше 50 лікарських форм, що розрізняються за хімічною структурою, класифікуються як НПЗП, які в свою чергу поділяються на кілька основних підкласів ( ).
Таблиця 1. Класифікація НПЗП

I. Похідні кислот
1. Арилкарбонові кислоти
Саліцилова кислота: . аспірин . дифлунісал . трисаліцилат . бенорилат . саліцилат натрію		Антранілова кислота (фенамати) . флуфенамова кислота . мефенамова кислота . меклофенамова кислота
2. Арилалканові кислоти
Ариоцтова кислота . диклофенак . фенклофенак . алклофенак .фентіазак Гетероарилоцтова кислота . толметин . зомепірак . клоперак . кеторолак триметамін Індол/інден оцтові кислоти . індометацин . суліндак . цедолак . ацеметацин		Арилпропіонова кислота . ібупрофен . флурбіпрофен . кетопрофен . напроксен . оксапрозин . фенопрофен . фенбуфен . супрофен . індопрофен . тіапрофенова кислота . беноксапрофен . пірпрофен
3. Енолікова кислота
Піразолідиндіони . фенілбутазон . оксифенілбутазон . азапропазон . фепразон		Оксиками . піроксикам . ізоксикам . судоксикам . мелоксикам
ІІ. Некислотні похідні
. проквазон . тіарамід . буфексамак . епіразол . набуметон		. флюрпроквазон . флуфізон . тінорідін . колхіцин
ІІІ. Комбіновані препарати
. артротек (диклофенак+мізопростол)

НПЗП є одними з найчастіше використовуваних у клінічній практиці лікарських засобів. Їх призначають приблизно 20% стаціонарних хворих, які страждають на різні захворювання внутрішніх органів.

Механізм дії

За винятком набуметону (про-ліки у формі основи), НПЗП є органічними кислотами з порівняно низькою рН. Завдяки цьому вони активно зв'язуються з білками плазми та накопичуються в осередку запалення, в якому на відміну від незапаленої тканини спостерігається підвищення судинної проникності та порівняно низька рН. НПЗП подібні за фармакологічними властивостями, біологічною активністю та механізмами дії.
У 1971 р. J. Vane вперше виявив, що ацетилсаліцилова кислота та індометацин у низьких концентраціях виявляють свою протизапальну аналгетичну та жарознижувальну дію за рахунок пригнічення активності ферменту ЦОГ, що бере участь у біосинтезі ПГ З того часу думка, згідно з якою протизапальний та інші ефекти НПЗП пов'язані в першу чергу з придушенням синтезу ПГє загальноприйнятою. Справді, практично всі синтезовані нині НПЗП in vitro блокують ЦОГ у складі ПГ-эндопероксидсинтетазного комплексу, меншою мірою впливаючи на активність інших ферментів, що у метаболізмі арахідонової кислоти (фосфолипаза А 2 , ліпоксигеназу, ізомеразу). Передбачається також, що придушення синтезу ПГ у свою чергу може призводити до різноманітних вторинних фармакологічних ефектів, що виявляються у хворих, лікованих НПЗП, у тому числі пов'язаних із зміною функції нейтрофілів, Т- та В-лімфоцитів, синтезом ЛТ та ін. Крім того, антипростагландинова активність НПЗП пояснює їх деякі судинні ефекти (зниження інтенсивності індукованого ПГ набряку та еритеми), аналгетичну дію та причини розвитку основних побічних реакцій (виразка, порушення функції тромбоцитів, бронхоспазм, гіпертензія, порушення клубочкової фільтрації).
Можливі точки застосування фармакологічної активності НВП
.Синтез ПГ
.Синтез ЛТ
. Утворення супероксидних радіаклів
. Вивільнення лізосомальних ферментів
. Активація клітинних мембран:
-ферменти
-NAPDH окислення
-фосфоліпази
-трансмембранний транспорт аніонів
-захоплення попередників ПГ
. Агрегація та адгезія нейтрофілів
. Функція лімфоцитів
. Синтез РФ
.Синтез цитокінів
.Метаболізм хряща

Проте в останні роки уявлення про точки застосування НПЗП у регуляції синтезу ПГ суттєво розширилися та уточнилися. Раніше вважали, що ЦОГ є єдиним ферментом, інгібіція якого знижує синтез ПГ, що беруть участь у розвитку запалення, та "нормальних" ПГ, що регулюють функцію шлунка, нирок та інших органів. Але нещодавно було відкрито дві ізоформи ЦОГ (ЦОГ-1 і ЦОГ-2), які грають різну роль регуляції синтезу ПГ. Як зазначалося, саме ЦОГ-2 регулює синтез ПГ, індукований різними прозапальними стимулами, тоді як активність ЦОГ-1 визначає продукцію ПГ, що у нормальних фізіологічних клітинних реакціях, які пов'язані з розвитком запалення. Попередні результати, отримані поки тільки в дослідах in vitro, показали, що деякі НПЗП однаковою мірою інгібують ЦОГ-1 і ЦОГ-2, тоді як інші в 10 - 30 разів сильніше пригнічували ЦОГ-1, ніж ЦОГ-2.
Ці результати хоч і є попередніми, мають дуже важливе значення, оскільки дозволяють пояснити особливості фармакологічної активності нестероїдних протизапальних засобів і причини розвитку деяких побічних ефектів, найбільш властивих сильним інгібіторам ЦОГ. Дійсно, добре відомо, що ПГЕ 2 та ПГІ 2 надають протективну дію на слизову оболонку шлунка, що пов'язують з їх здатністю знижувати шлункову секрецію соляної кислоти і збільшувати синтез цитопротективних речовин. Передбачається, що шлунково-кишкові ускладнення нестероїдних протизапальних засобів пов'язані з придушенням саме ЦОГ-1. Іншим циклооксигеназним продуктом є тромбоксан А 2 , інгібіція синтезу якого НПЗП порушує агрегацію тромбоцитів та сприяє кровоточивості Крім того, ПГ відіграють важливу роль у регуляції клубочкової фільтрації, секреції реніну та підтримці водно-електролітного балансу. Очевидно, що інгібіція ПГ може призводити до різноманітних порушень ниркової функції, особливо у хворих з супутньою нирковою патологією. Вважають, що саме здатність ГК селективно інгібувати ЦОГ-2 обумовлює суттєво нижчу частоту виразкового ураження шлунка на фоні лікування цими препаратами порівняно з нестероїдними протизапальними засобами, відсутність впливу на згортання крові та функцію нирок. Нарешті, пригнічення циклооксигеназної активності може потенційно сприяти переключенню метаболізму арахідонової.кислоти на ліпоксигеназний шлях, спричиняючи гіперпродукцію ЛТ. Саме цим пояснюють розвиток у деяких хворих, які отримують нестероїдні протизапальні засоби, бронхоспазму та інших реакцій негайної гіперчутливості. Вважають, що гіперпродукція ЛТВ4 у шлунку може бути однією з причин розвитку судинного запального компонента виразкового ураження шлунково-кишкового тракту. Відомо, що ЛТВ4 викликає активацію та гіперсекрецію лейкоцитарної молекули адгезії CD11b/CD18. При цьому антитіла до CD11b/CD18 здатні запобігати розвитку індукованого нестероїдних протизапальних засобів виразки шлунка. З цих позицій добре пояснимо потужний профілактичний ефект синтетичних ПГ серії Е1 при НПЗП-індукованих гастропатіях. Відомо, що ПГЕ1 мають здатність пригнічувати активацію нейтрофілів, запобігати прилипання нейтрофілів до ЕК, стимульоване НПЗП, інгібувати синтез ЛТВ4 нейтрофілами.
Загалом усі ці результати створюють теоретичну основу для цілеспрямованої розробки нових хімічних сполук, здатних селективно інгібувати ЦОГ-2, що дозволить підійти до створення препаратів із вищою протизапальною активністю та низькою токсичністю.
Таблиця 2. Рекомендовані дози нестероїдних протизапальних засобів при ревматичних захворюваннях

Препарат	Діапазон доз (мг/день)	Кратність прийому протягом дня
Ацетилсаліцилова кислота:
аспірин	1000 - 6000	2 - 4
холін саліцилат магнію	1500 - 4000	2 - 4
салсалат	1500 - 5000	2 - 4
дифлунізал	500 - 1500
меклофенамат натрію	200 - 400
Арилалканова кислота:
ібупрофен	1200 - 3200	3 - 6
фенопрофен	1200 - 3200	3 - 4
кетопрофен	100 - 400	3 - 4
диклофенак	75 - 150	2 - 3
флурбіпрофен	100 - 300	2 - 3
напроксен	250 - 1500
Індол/інденоцтова кислота:
індометацин	50 - 200	2 - 4
суліндак	300 - 400
цедолак	600 - 120	3 - 4
Гетероарилоцтова кислота:
толметин	800 - 1600	4 - 6
кеторолак	15 - 150
Енолікова кислота:
фенілбутазон	200 - 800	1 - 4
піроксикам	20 - 40
Нафтилалканони:
набуметон	1000 - 2000	1 - 2
Оксазолпропіонова кислота:
оксапрозин	600 - 1200

Одним з перших нестероїдних протизапальних засобів, що має більш високу селективність щодо ЦОГ-2 є німесулід (месулід). Майже всі нові селективні інгібітори ЦОГ-2, що розробляються в даний час (NS-398, CGP-28238 або флусулід, FK-3311, L-745337, MK-966 і Т-614) є хімічними аналогами німесуліду. Німесулід має приблизно в 1,3 - 2,512 разів вищу активність щодо ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1. Цей препарат має здатність залежним від часу чином інгібувати активність ЦОГ-2 з утворенням вторинного стабільного ("вторинного") комплексу фермент-інгібітор, що повільно дисоціюється, в той час як щодо ЦОГ-1 він проявляє активність конкурентного оборотного інгібітора ЦОГ. Ця унікальна особливість німесуліду зрештою і є важливим фактором, що визначає більш високу селективність препарату щодо ЦОГ-2, ніж ЦОГ-1.
Оптимальна доза препарату у хворих з остеоартритом, а також ураженням м'яких тканин становить 100 мг 2 рази на день, так само ефективна як піроксикам (20 мг на добу), напроксен (500 - 10 00 мг на добу), диклофенак (150 мг на добу), цедолак (600 мг на добу).
Частота побічних ефектів німесуліду становить 8,87%, тоді як у хворих, які отримували інші нестероїдні протизапальні засоби, вона досягає 16,7%.
Так, при аналізі 22 939 пацієнтів з остеоартритом, лікованих німесулідом у дозі 100 - 400 мг/добу протягом 5 - 21 дня (в середньому 12 днів), загальна частота побічних ефектів, головним чином з боку шлунково-кишкового тракту, спостерігалася лише у 8,2 % випадків. При цьому розвиток побічних ефектів став підставою для переривання лікування лише у 0,2%, а серйозних анафілактичних реакцій або ускладнень з боку ШКТ (виразки, кровотеча) зареєстровано не було. Примітно, що частота побічних ефектів у хворих віком від 60 років не відрізнялася від такої у загальній популяції хворих. При аналізі результатів 151 клінічного випробування німесуліду частота побічних ефектів склала 7,1% і не відрізнялася від такої групи плацебо. Препарат дуже рідко викликає посилення бронхоспазму у хворих, які отримують антиасматичні препарати. Загалом німесулід дуже добре переноситься хворими з бронхіальною астмою та гіперчутливістю до аспірину чи інших нестероїдних протизапальних засобів.
Таблиця 3. Середній період напівжиття різних нестероїдних протизапальних засобів

Препарат	Час напівжиття, год
Короткоживучі:
аспірин	0,25 (0,03)
диклофенак	1,1 (0,2)
цедолак	3,0; 6,5 (0,3)*
фенопрофен	2,5 (0,5)
флуфенамінова кислота	1,4; 9,0
флурбіпрофен	3,8 (1,2)
ібупрофен	2,1 (0,3)
індометацин	4,6 (0,7)
кетопрофен	1,8 (0,4)
пірпрофен	3,8; 6,8
тіапрофенова кислота	3,0 (0,2)
толметин	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Довготривалі:
Азапропазон	15 (4)
Дифлунізал	13 (2)
Фенбуфен	11,0
Набуметон	26 (5)
Напроксен	14 (2)
Оксапрозін	58 (10)
Фенілбутазон	68 (25)
Піроксикам	57 (22)
Суліндак	14 (8)
Теноксикам	60 (11)
Саліцилати	2 - 15**
*Примітка.* У дужках дано стандартне відхилення; одна зірочка – двофазна елімінація; дві зірочки – елімінація має залежний від дози характер.

В останні роки стало очевидним, що в простагландинову гіпотезу задовільно укладаються терапевтичні ефекти лише низьких доз нестероїдних протизапальних засобів, але вона не може повністю пояснити механізми дії високих доз препаратів. Виявилося, що протизапальна та аналгетична активність НПЗП часто не корелює з їхньою здатністю пригнічувати синтез ПГ. Наприклад, "протизапальна" доза аспірину значно вища, ніж та, яка необхідна для придушення синтезу ПГ, а саліциловий натрій та інші неацетильовані саліцилати, які дуже слабо пригнічують активність ЦОГ, не поступаються за протизапальною активністю НПЗП, що є сильними інгібіторами comparison study group, 1989). Вважають, що саме ці особливості визначають нижчу токсичність неацетильованих саліцилатів щодо ШКТ, відсутність дії на тромбоцити та хорошу переносимість цих препаратів навіть у хворих з гіперчутливістю до аспірину. Деякі токсичні реакції, такі як гепатит, неврологічні розлади (шум у вухах, депресія, менінгіт, дезорієнтація), інтерстиціальний нефрит також, ймовірно, не пов'язані з ПГ-залежними механізмами дії НПЗП.
До ефектів нестероїдних протизапальних засобів, які, як вважають, безпосередньо не пов'язані з їх антипростагландиновою активністю, відносяться такі:
1) пригнічення синтезу простеоглікану клітинами суглобового хряща;
2) придушення периферичного запалення з допомогою центральних механізмів;
3) посилення Т-клітинної проліферації та синтезу ІЛ-2 лімфоцитами;
4) пригнічення активації нейтрофілів;
5) порушення адгезивних властивостей нейтрофілів, опосередкованих CD11b/CD 18.
Зокрема, показано, що ацетилсаліцилова кислота та саліциловий натрій (але не індометацин) пригнічують розвиток запального набряку кінцівок при введенні препаратів у латеральний шлуночок мозку. Це не пов'язано з системними антипростагландиновими ефектами, оскільки аналогічні дози саліцилатів та індометацину в кров'яному руслі не чинили протизапальної дії. Ці дані свідчать, що саліцилати можуть пригнічувати нейрогенні (центральні) механізми розвитку периферичного запалення. За даними K.K. Wu та співавт. (1991), саліцилати пригнічують індуковану ІЛ-1 експресію гена ЦОГ у культурі ЕК. Крім того, за певних еспериментальних умов, деякі НПЗП мають здатність посилювати проліферативну активність Т-лімфоцитів і синтез ІЛ-2, що поєднується з підвищенням рівня внутрішньоклітинного кальцію, а також пригнічують хемотаксис і агрегацію нейтрофілів, утворення гіпохлорної кислоти та супероксидних радикатів, фосфоліпази С та синтез ІЛ-1 моноцитами. При цьому стабільний аналог ПГЕ1 мізопростол посилює інгібуючу дію нестероїдних протизапальних засобів на активацію нейтрофілів.
Молекулярні механізми, що визначають ці фармакологічні ефекти нестероїдних протизапальних засобів, до кінця не зрозумілі. Передбачається, що, будучи аніонними ліпофільними молекулами, НПЗП можуть проникати у фосфоліпідний бішар і змінювати в'язкість біомембран. Це у свою чергу призводить до порушення нормальних взаємодій між мембранними білками та фосфоліпідами та запобігає клітинній активації лейкоцитів.на ранніх етапах запалення. Цей ефект може реалізовуватись за рахунок переривання передачі активаційних сигналів на рівні гуанозинтрифосфатзв'язуючого білка(G-білок). Відомо, що G-білок відіграє важливу роль у регуляції процесу активації лейкоцитів під впливом анафілотоксину (С5а) та хемотаксичного пептиду форм-метіонін-лейцин-фенілаланіну (ФМЛФ). Зв'язування цих лігандів зі специфічними мембранними рецепторами лейкоцитів призводить до зміни їхньої конформації. Конформаційна перебудова передається через мембрану G-білку, внаслідок чого він набуває здатності зв'язувати внутрішньоклітинний гуанозинтрифосфат. Це веде до змін конформації G-білка, які індукують активацію фосфоліпази А 2 та С та генерацію вторинних месенджерів (діацилгліцерол, арахідонова кислота, інозитолтрифосфат), необхідних для реалізації функціональної активності лейкоцитів. В експериментальних дослідженнях було показано, що нестероїдні протизапальні засоби здатні блокувати зв'язування гуанозинтрифосфату з G-білком, що призводить до скасування хемотаксичних ефектів С5а та ФМЛФ та пригнічення клітинної активації. У свою чергу, арахідонова кислота, що вивільняється з мембранних фосфоліпідів при клітинній активації, посилює зв'язування гуанозинтрифосфату з G-білком, тобто дає ефект, протилежний дії НПЗП.
Таким чином, з урахуванням наведених вище даних можна припустити, що протизапальний ефект нестероїдних протизапальних засобів опосередковується двома незалежними механізмами: низькі концентрації нестероїдних протизапальних засобів, взаємодіючи з комплексом арахідонат - ЦОГ, запобігають утворенню стабільних ПГ, а у високі (протизапальні) концентрації - блокують асоціацію арахідонату з G-білком і, таким чином, пригнічують клітинну активацію.
Зовсім недавно E. Kopp і S. Ghosh (1994) виявили новий молекулярний механізм дії НПЗП, який, можливо, має найбільш важливе значення в реалізації протизапальної та імуномодулюючої активності цих препаратів. Виявилося, що саліцилова кислота та аспірин у терапевтичних концентраціях пригнічують активацію фактора транскрипції(NF-kB) у Т-лімфоцитах. Відомо, що NF-kB є фактором транскрипції, що індукується, присутнім у цитоплазмі еукаріотичних клітин, який активується під впливом різних прозапальних стимулів (бактеріальний ліпополісахарид, ІЛ-1, ФНП та ін.). Ці активаційні сигнали призводять до транслокації NF-kB з цитоплазми в ядро, де NF-kB зв'язується з ДНК і регулює транскрипцію декількох генів, більшість з яких кодують синтез молекул, що беруть участь у розвитку запалення та імунних реакціях; цитокіни (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІФ-b, ФНП-a) та молекули клітинної адгезії (молекули міжклітинної адгезії 1 (IСАМ-1), ендотеліально-лейкоцитарна молекула адгезії-1, судинна молекула адгезії-1 (VCAM-1) Примітно, що подібні механізми дії мають ГК та ЦСА, що дозволяє по-новому оцінити терапевтичні можливості використання НПЗП.
Практично всі НПЗП мають здатність зменшувати біль у меншій концентрації, ніж необхідно для придушення запалення. Раніше вважали,що оскільки ПГ посилюють больову відповідь, індукований брадикініном, придушення їх синтезу є одним з основних механізмів аналгетичних ефектів НПЗП. З іншого боку, є дані про вплив нестероїдних протизапальних засобів на центральні механізми болю, не пов'язані. із пригніченням синтезу ПГ. Наприклад, ацетоменофен має дуже високу аналгетичну активність, незважаючи на відсутність здатності інгібувати активність ЦОГ.
НПЗП ефективно пригнічують лихоманку у людини та експериментальних тварин. Відомо, що дуже багато цитокіни, включаючи ІЛ-1 a/b, ФНП- a /b , ІЛ-6, макрофагальний запальний білок 1 та ІФ- a мають активність ендогенних пірогенів, а ІЛ-2 та ІФ-g можуть індукувати лихоманку, збільшуючи синтез одного або більше з перерахованих вище цитокінів. Оскільки розвиток лихоманки пов'язаний з індукованим прозапальними цитокінами синтезом ПГ, передбачається, що антипіретичний ефект нестероїдних протизапальних засобів обумовлений їх антицитокіновою та антипростагландиновою активністю.
Під впливом аспірину та значно меншою мірою - інших нестероїдних протизапальних засобів послаблюється агрегаційна відповідь тромбоцитів на різні тромбогенні стимули, включаючи колаген, норадреналін, АДФ та арахідонат. Це з тим, що у тромбоцитах аспірин блокує синтез тромбоксана А 2 , який має судинозвужувальну активність і сприяє агрегації тромбоцитів. Механізм дії аспірину на синтез тромбоксану А 2 визначається незворотним ацетилюванням серинових залишків (Ser 529) та пригніченням активності ЦОГ та гідропероксиду, необхідних для синтезу тромбоксану А 2 . Вважають, що, крім антиагрегаційної дії, аспірин може мати й інші точки застосування у механізмах згортання крові: пригнічення синтезу вітамін-К-залежних факторів згортання, стимуляція фібринолізу та пригнічення липоксигеназного шляху арахідонового метаболізму в тромбоцитах та лейкоцитах. Встановлено, що тромбоцити особливо чутливі до аспірину: одноразовий прийом 100 мг аспірину призводить до зниження сироваткової концентрації тромбоксану В2 (продукт тромбоксану гідролізу А 2)на 98% протягом 1 години, і лише 30 мг на день ефективно пригнічують синтез тромбоксану. В той же час антитромбогенний ефект аспірину обмежений здатністю пригнічувати продукцію простацикліну (ПГІ2), що має вплив на судинний тонус і стан тромбоцитів, протилежним до тромбоксану А 2 . Однак, на відміну від тромбоцитів, синтез простацикліну ЕК після прийому аспірину дуже швидко відновлюється. Усе це разом узяте створило передумови використання саме аспірину для профілактики тромботичних порушень при різних захворюваннях.

Клінічне застосування

У ревматології НПЗП найчастіше використовуються за такими свідченням:

Крім того, нестероїдні протизапальні засоби часто використовують для зменшення вираженості менструальних спастичних реакцій; вони сприяють швидшому закриттю ductus arteriosus; НПЗП знайшли застосування при запальних офтальмологічних захворюваннях, шоці, періодонтитах, спортивних травмах та лікуванні ускладнень хіміотерапії злоякісних новоутворень. Є повідомлення про антипроліферативну дію аспірину та нестероїдних протизапальних засобів на слизову кишок, що дозволило обговорювати потенційну можливість їх застосування у хворих зі злоякісними новоутвореннями товстої кишки. За даними F.M. Giardello та співавт. (1993), суліндак пригнічує розвиток аденоматозного поліпозу кишечнику. Нещодавно виявлено клінічну ефективність індометацину при хворобі Альцгеймера. Особливо широко нестероїдні протизапальні засоби використовуються в лікуванні мігрені. Вважають, що вони є засобом вибору у хворих з помірними або вираженими мігренозними атаками. Наприклад, у подвійному сліпому контрольованому дослідженні було показано, що напроксен достовірно зменшує тяжкість і тривалість головного болю та фотофобії і що він більш ефективний у цьому відношенні, ніж ерготамін. Подібний ефект дає аспірин та інші нестероїдні протизапальні засоби. Для досягнення більш вираженої дії щодо нудоти та блювання рекомендується комбінувати нестероїдні протизапальні засоби з метоклопрамідом, що прискорює абсорбцію препаратів. Для швидкого усунення мігренозних нападів рекомендується використовувати кеторолак, який можна вводити парентерально. Передбачається, що ефективність нестероїдних протизапальних засобів при мігрені пов'язана з їхньою здатністю, пригнічуючи синтез ПГ, знижувати інтенсивність нейрогенного запалення або, інтерферуючи з серотоніном, зменшувати вираженість судинного спазму.
Незважаючи на схожість хімічних властивостей та основних фармакологічних ефектів різних нестероїдних протизапальних засобів, у окремих хворих одним захворюванням (наприклад, РА) або при різних ревматичних захворюваннях спостерігаються суттєві коливання у "відповіді" на той чи інший препарат. Справді, на популяційному рівні достовірних відмінностей між аспірином та іншими нестероїдними протизапальними засобами при РА не виявлено, проте вонистають очевидними під час аналізу ефективності різних НПЗП в окремих хворих. Це диктує необхідність індивідуального підборуНПЗП для кожного хворого.
Вибір НПЗП є, як правило, емпіричним і багато в чому ґрунтується на особистому досвіді лікаря та минулому досвіді хворого. Існує думка про доцільність на початку лікування використовувати найменш токсичні препарати, до яких насамперед відносяться похідні пропіонової кислоти. Необхідно поступово титрувати дозуНПЗП до ефективної, але не перевищує максимально допустимої, протягом 1 - 2 тижнів і за відсутності ефекту спробувати використовувати інший чи інші препарати. Призначення простих анальгетиків (парацетамолу) дозволяє зменшити потребу у НПЗП. Рекомендовані дози найбільш поширених у клінічній практиці НПЗП представлені в .
Особливо яскраво різницю між НПЗП видно при порівнянні їх клінічної ефективності у хворих різними ревматичними захворюваннями. Наприклад, при подагрі всі нестероїдні протизапальні засоби більш ефективні, ніж толметин, а при анкілозуючому спондилоартриті індометацин та інші нестероїдні протизапальні засоби більш ефективні, ніж аспріїн.
Можливі причини, що визначають різну клінічну ефективність нестероїдних протизапальних засобів та спектр токсичних реакцій у окремих хворих при різних ревматичних захворюваннях, а також практичні рекомендації щодо застосування нестероїдних протизапальних засобів нещодавно підсумововані в оглядах D.E. Furst (1994) та P.M. Brooks (1993).
Важливою характеристикою НПЗП є тривалість напівжиття у плазмі ( ).
Залежно від періоду напівжиття нестероїдні протизапальні засоби поділяються на дві основні категорії: короткоживучі, що мають тривалість напівжиття не більше 4 год, і довготривалі, у яких цей показник становить 12 год і більше. Однак необхідно мати на увазі, що кінетичні параметри нестероїдних протизапальних засобів у синовіальній рідині і тканині можуть істотно відрізнятися від сироваткових, і в цьому випадку відмінності між нестероїдними протизапальними засобами за періодом напівжиття в синовії стають менш істотними, ніж у кров'яному руслі. При цьому синовіальна концентрація тривалих препаратів корелює з рівнем в сироватці, а при прийомі короткоживучих препаратів вона спочатку низька, але потім істотно наростає і може перевищувати сироваткову концентрацію. Це дозволяє пояснити клінічну ефективність короткоживучих препаратів, що тривало зберігається. Наприклад, є дані про те, що при РА прийом ібупрофену 2 рази на день так само ефективний, як і прийом 4 рази, незважаючи на дуже короткий період напівжиття ібупрофену в плазмі.
Отримано дані про різних фармакологічних властивостях лівообертаючих (S) і правообертальних (R) ізомерів НПЗП. Наприклад, ібупрофен є рецемічною сумішшю ліво- і правообертальних ізомерів, причому R-ізомер в основному і визначає аналгетичний потенціал препарату. S-форма флурбіпрофену виявляє сильну аналгетичну активність, але слабо пригнічує синтез ПГ, а R-ізомер, навпаки, має більш високу протизапальну активність. Ці дані в майбутньому можуть бути стимулом для створення більш потужних і селективних нестероїдних протизапальних засобів, проте в даний час клінічне значення існування різних енантіомерних форм нестероїдних протизапальних засобів неясно.
Більше значення має білково-зв'язувальна здатністьНПЗП. Відомо, що всі НПЗП (крім піроксикаму та саліцилатів) більш ніж на 98% зв'язуються з альбуміном. Клінічне значення цієї властивості нестероїдних протизапальних засобів полягає в тому, що розвиток гіпоальбумінемії, печінкової або ниркової недостатності диктує необхідність призначення менших доз препаратів.
У процесі лікування необхідно враховувати добові коливаннявираженості клінічних симптомів та запальної активності хвороби. Наприклад, при РА максимальна інтенсивність скутості, болю в суглобах та зниження сили стиснення кисті спостерігаються в ранковий час, у той час як при остеоартриті симптоми посилюються до вечора. Є дані про те, що при РА прийом флурбіпрофену в нічний час дає більш сильний знеболюючий ефект, ніж ранковий, денний час або вдень і ввечері. Хворим на остеоартрит, у яких вираженість болю максимальна ввечері та рано вранці, краще призначати пролонгований індометацин перед сном. Примітно, що такий ритм прийому спричиняв суттєве зниження частоти побічних ефектів. Таким чином, синхронізація призначення НПЗП з ритмом клінічної активності дозволяє підвищити ефективність лікування, особливо препаратами з коротким періодом напів

В даний час нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є основою терапії цілого ряду захворювань. Слід зазначити, що до групи НПЗП належать кілька десятків препаратів, що різняться між собою за хімічною структурою, фармакокінетикою, фармакодинамікою, переносимістю та безпекою. У зв'язку з тим, що багато НПЗП мають порівнянну клінічну ефективність, саме профіль безпеки препарату та його переносимість на сьогоднішній день виходять на передній план серед найбільш значущих характеристик НПЗП. У цій роботі наводяться результати найбільших клінічних досліджень та метааналізів, у яких вивчався негативний вплив НПЗП на травну, серцево-судинну системи та нирки. Особливу увагу приділено механізму розвитку виявлених небажаних лікарських реакцій.

Ключові слова:нестероїдні протизапальні препарати, безпека, циклооксигеназа, мікросомальна ПГЕ2, синтетаза, гастротоксичність, кардіотоксичність, оксиками, коксиби.

Для цитування:Довгань О.В. Клінічна фармакологія нестероїдних протизапальних препаратів: курс на безпеку // РМЗ. 2017. №13. С. 979-985

Клінічна фармакологія з нестероїдних анти-інфламаторних методів: focus on safety
Dovgan E.V.

Smolensk Regional Clinical Hospital

На сьогоднішній день не-steroidal anti-inflammatory drog (NSAIDs) є основою терапіі для номерів розчинів. Вона повинна бути помічена, що групи NSAID включає в себе безліч статей з різними хімічними структурами, фармакокінетиками, фармакодинаміками, чутливістю і надійністю. Насправді, що багато NSAIDs мають відповідні клінічні ефективності, це є логічна сфера безпеки і його доцільність, що становлять першу серед найбільш значущих характеристик NSAIDs. Цей матеріал має результати великих клінічних тріалів і meta-analyzes, в яких negative effect NSAIDs на digestive, cardiovascular і kidney systems був вивчений. Також особливе поняття є рішенням до mechanismu development of adverse drug effects.

Key words:нестероїдальні анти-інфламаторні препарати, safety, cyclooxygenase, microsomal PGE 2 synthetase, gastro-toxicity, cardiotoxicity, oxicam, coxibes.
For citation: Dovgan E.V. Clinical farmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: focus on safety // RMJ. 2017. № 13. P. 979-985.

Стаття присвячена клінічній фармакології нестероїдних протизапальних препаратів

Незважаючи на те, що від початку використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у клінічній практиці пройшло вже понад 100 років, представники цієї групи препаратів досі широко затребувані лікарями різних спеціальностей та є основою терапії найширшого кола захворювань та патологічних станів, таких як гостра та хронічний скелетно-м'язовий біль, травматичний біль слабкої або помірної інтенсивності, нирковий кольк, головний біль та дисменорея.

Механізм дії НПЗП

НПЗП є досить неоднорідною групою препаратів, які розрізняються за хімічною структурою, протизапальною та аналгетичною активністю, профілем безпеки та рядом інших характеристик. Однак, незважаючи на цілу низку значних відмінностей, всі НПЗП мають схожий механізм дії, відкритим більше 40 років тому. Встановлено, що нестероїдні протизапальні засоби інгібують циклооксигенази (ЦОГ), що регулюють утворення різних простаноїдів. Як відомо, ЦОГ представлені двома ізоформами – ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-1 є конституційною, постійно присутня в тканинах і регулює синтез таких простаноїдів, як простагландини (ПГ) (ПГЕ2, ПГF2α, ПГD2, 15d-ПГJ2), простациклін ПГI2 і тромбоксан А2, які регулюють локальний гомеостаз в організмі. Слід зазначити, що ефекти простаноїдів реалізуються за допомогою їх впливу на специфічні рецептори, при цьому вплив на той самий рецептор, розташований у різних клітинах, призводить до різних ефектів. Наприклад, вплив ПГЕ2 на рецептор ЕР3 епітеліальних клітин шлунка супроводжується посиленням вироблення слизу та бікарбонатів, водночас активація даного рецептора, розташованого на парієтальних клітинах шлунка, призводить до зменшення вироблення соляної кислоти, що супроводжується гастропротективним ефектом. У зв'язку з цим вважається, що значна частина небажаних лікарських реакцій (НЛР), характерних для нестероїдних протизапальних засобів, зумовлена саме інгібуванням ЦОГ-1.
До недавнього часу вважали ЦОГ-2 індуцибельним ферментом, який у нормі відсутній і з'являється лише у відповідь на запалення, але роботи останніх років свідчать про те, що в організмі в незначній кількості є і конституційна ЦОГ-2, яка відіграє важливу роль у розвитку та функціонування головного мозку, тимусу, нирок та шлунково-кишкового тракту (ЖКТ). Тому інгібування конституційної ЦОГ-2, що спостерігається при призначенні селективних інгібіторів ЦОГ-2 (наприклад, коксібів), може супроводжуватися розвитком низки серйозних НЛР з боку серцево-судинної системи (ССС) та нирок.
Крім ряду фізіологічних функцій, ЦОГ-2 відіграє важливу роль у розвитку та підтримці запалення, болю та лихоманки. Саме під впливом ЦОГ-2 відбувається активне утворення ПГЕ2 та інших простаноїдів, що є основними медіаторами запалення. Надмірна освіта ПГЕ2, що спостерігається при запаленні, супроводжується цілим рядом патологічних реакцій. Наприклад, такі ознаки запалення, як набряк та почервоніння, зумовлені локальною вазодилатацією та збільшенням проникності судин при взаємодії ПГЕ2 з EP2 та EP4-рецепторами; Поряд з цим вплив даного ПГ на периферичні чутливі нейрони призводить до виникнення гіпералгезії. Як відомо, ПГЕ2 синтезується з ПГН2 за допомогою мікросомальної ПГЕ2-синтетази 1 (м-ПГE2С 1), цитозольної ПГЕ2-синтетази (ц-ПГE2С) та мікросомальної ПГЕ2 синтетази 2 (м-ПГE2С 2). Встановлено, що ц-ПГE2С працює узгоджено з ЦОГ-1 і під впливом даного ферменту (але не під впливом ЦОГ-2) перетворює ПГН2 на ПГЕ2, тобто дана синтетаза регулює вироблення ПГЕ2 в нормі. Навпаки, м-ПГE2С 1 є індуцибельною і працює узгоджено з ЦОГ-2 (але не ЦОГ-1) і перетворює ПГН2 на ПГЕ2 за наявності запалення. Таким чином, саме м-ПГE2С є одним з ключових ферментів, що регулюють синтез такого значущого медіатора запалення, як ПГЕ2 .
Встановлено, що активність м-ПГE2С 1 зростає під впливом прозапальних цитокінів (наприклад, інтерлейкіну-1b та фактора некрозу пухлини альфа), водночас дослідження останніх років свідчать про те, що представники групи оксикамів (наприклад, мелоксикам) здатні інгібувати м- ПГE2С 1 і за рахунок цього зменшувати вироблення ПГЕ2 при запаленні. Отримані дані говорять про наявність як мінімум двох механізмів дії у оксикамів: перший механізм, характерний і для інших нестероїдних протизапальних засобів, полягає у впливі на ЦОГ, а другий – пов'язаний з інгібуванням м-ПГE2С 1, що призводить до попередження надмірної освіти ПГЕ2. Можливо, саме наявність двох механізмів дії у оксикамів пояснює їх сприятливий профіль безпеки та, насамперед, низьку частоту НЛР з боку ССС та нирок при збереженні високої протизапальної ефективності.
Далі подаємо результати метааналізів та великих клінічних досліджень, у яких вивчалася безпека НПЗП.

Негативний вплив НПЗП на ШКТ

НЛР з боку ШКТ є найбільш поширеними та добре вивченими ускладненнями, що розвиваються на тлі терапії НПЗП. Описано 2 основних механізми негативного впливу НПЗП на слизову оболонку шлунка: по-перше, місцева дія, обумовлена тим, що деякі НПЗП є кислотами і при попаданні в шлунок можуть чинити пряму шкідливу дію на епітелій шлунка; по-друге, системний вплив за допомогою пригнічення синтезу ПГ через пригнічення ЦОГ.
Як відомо, ПГ грають дуже важливу роль у захисті слизової оболонки шлунка від впливу соляної кислоти, при цьому найбільш значущими є ПГЕ2 і ПГI2, освіта яких в нормі регулюється ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Було встановлено, що ці ПГ регулюють вироблення соляної кислоти в шлунку, секрецію бікарбонатів та слизу, що захищають слизову оболонку шлунка від негативного впливу соляної кислоти (табл. 1).
При цьому негативний вплив нестероїдних протизапальних засобів (насамперед неселективних) на шлунок пов'язаний з порушенням вироблення ПГЕ2 за рахунок інгібування ЦОГ-1, що супроводжується посиленням вироблення соляної кислоти та зменшенням вироблення речовин, що надають гастропротективну дію (бікарбонати та слиз) (рис. 1).

Слід зазначити, що ЦОГ-2 бере участь у підтримці нормальної функції шлунка, відіграє важливу роль у загоєнні виразкових дефектів у шлунку (за допомогою регулювання вироблення ПГЕ2, що взаємодіє з EP4-рецепторами), та використання суперселективних інгібіторів ЦОГ-2 може уповільнювати загоєння виразок у ряді випадків закінчується такими ускладненнями, як кровотеча чи перфорація. Дані деяких досліджень свідчать, що 1 з 600–2400 пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, госпіталізується до стаціонару зі шлунково-кишковою кровотечею або перфорацією, при цьому кожен 10–й госпіталізований пацієнт помирає.
Дані великомасштабного дослідження, проведеного іспанськими вченими, свідчать про більш високу частоту розвитку НЛР з боку шлунка при використанні неселективних щодо ЦОГ-2 НПЗП. Було встановлено, що порівняно з незастосуванням нестероїдних протизапальних засобів призначення неселективних інгібіторів ЦОГ-2 значно підвищувало ризик розвитку серйозних ускладнень з боку верхніх відділів ШКТ (скоригований відносний ризик (ОР) 3,7; 95% довірчий інтервал (ДІ): 3,1–4 ,3). Поруч із селективні інгібітори ЦОГ-2 меншою мірою викликали розвиток таких ускладнень (ОР 2,6; 95% ДІ: 1,9–3,6) . Слід зазначити, що найбільш високий ризик розвитку серйозних ускладнень виявлено при призначенні селективного інгібітору ЦОГ-2 – еторикоксибу (ОР 12), далі слідували напроксен (ОР 8,1) та індометацин (ОР 7,2), навпаки, найбезпечнішими нестероїдними протизапальними препаратами виявилися ібупрофен. (ОР 2), рофекоксиб (ОР 2,3) та мелоксикам (ОР 2,7) (рис. 2). Вищий ризик серйозних пошкоджень верхніх відділів ШКТ на фоні терапії еторикоксибом, ймовірно, пояснюється тим, що цей препарат порушує процес загоєння виразок шлунка за рахунок порушення вироблення ПГЕ2 (пов'язаного з ЦОГ-2), який, зв'язуючись з ЕР4, сприяє загоєнню виразкового дефекту.

У дослідженні Melero та ін. продемонстровано, що неселективні НПЗП значно частіше, ніж селективні інгібітори ЦОГ-2, спричиняють тяжкі ураження ШКТ. Так, ОР виникнення шлунково-кишкової кровотечі був мінімальним на фоні лікування ацеклофенаком (препарат порівняння, ОР 1) та мелоксикамом (ОР 1,3). Навпаки, найбільший ризик розвитку кровотеч викликав кеторолак (ОР 149).
Цікаві результати мережевого метааналізу Yang M. et al., в якому оцінювався вплив на ШКТ помірно селективних інгібіторів ЦОГ-2 (набуметон, етодолак і мелоксикам) і коксібів (целекоксиб, церикоксиб, парекоксиб і луміракоксиб). У метааналіз були включені результати 36 досліджень із загальним числом учасників 112 351, віком від 36 до 72 років (медіана 61,4 року), при цьому тривалість досліджень варіювала від 4 до 156 тижнів. (Медіана 12 тиж.). Було встановлено, що ймовірність розвитку ускладненої виразки шлунка у групі коксібів становила 0,15% (95% ДІ: 0,05–0,34), а у групі помірно-селективних інгібіторів ЦОГ-2 – 0,13% (95% ДІ: 0,04-0,32), різниця статистично недостовірна. Поряд із цим було показано, що ймовірність виникнення симптоматичної виразки шлунка в групі коксібів становила 0,18% (95% ДІ: 0,01–0,74) проти 0,21% (95% ДІ: 0,04–0,62). ) у групі помірно селективних інгібіторів, різниця статистично недостовірна. Також не було виявлено статистично значущих відмінностей між двома групами нестероїдних протизапальних засобів за ймовірністю виникнення виразок шлунка, виявлених методом гастроскопії. Слід зазначити порівнянну частоту небажаних явищ (НЯ) обох групах (табл. 2).

Таким чином, результати цього метааналізу демонструють порівнянну переносимість та безпеку з боку шлунково-кишкового тракту помірно селективних нестероїдних протизапальних засобів та коксібів.
Крім ураження шлунка та кишечника, на фоні застосування НПЗП можливий розвиток гепатотоксичних реакцій. За даними різних досліджень, частота уражень печінки, викликаних нестероїдними протизапальними засобами, є відносно невисокою і становить від 1 до 9 випадків на 100 тис. осіб. Різні типи ураження печінки описані практично для всіх нестероїдних протизапальних засобів, при цьому більшість реакцій протікають у безсимптомній або легкій формі. Гепатотоксичні реакції, спричинені нестероїдними протизапальними засобами, можуть проявлятися по-різному, наприклад: ібупрофен може викликати розвиток гострого гепатиту та дуктопенії (зниклі жовчні протоки); на фоні лікування німесулідом можливе виникнення гострого гепатиту, холестазу; оксиками здатні призводити до появи гострого гепатиту, гепатонекрозу, холестазу та дуктопенії.
Для деяких нестероїдних протизапальних засобів встановлена пряма залежність між тривалістю призначення та величиною дози та ризиком ураження печінки. Так, у роботі Donati M. et al. аналізувався ризик розвитку гострого серйозного ураження печінки і натомість застосування різних НПЗП. Встановлено, що при тривалості терапії менше 15 днів найвищий ризик ураження печінки викликали німесулід та парацетамол (скориговане відношення шансів (ЗШ) 1,89 та 2,66 відповідно). Ризик розвитку гепатотоксичних реакцій у разі тривалого призначення нестероїдних протизапальних засобів (більше 30 днів) підвищувався у ряду препаратів більш ніж у 8 разів (табл. 3).

Негативний вплив нестероїдних протизапальних засобів на ССС

Як відомо, ацетилсаліцилова кислота (АСК) у низьких дозах має кардіопротективний ефект, зменшуючи частоту ішемічних ускладнень з боку ССС та нервової системи, і у зв'язку з цим повсюдно використовується для профілактики інфаркту міокарда, інсульту та серцево-судинної смерті. На відміну від АСК багато НПЗП можуть негативно впливати на ССС, що проявляється погіршенням перебігу серцевої недостатності, дестабілізацією артеріального тиску та тромбоемболічними ускладненнями.
Ці негативні ефекти обумовлені впливом нестероїдних протизапальних засобів на функцію тромбоцитів та ендотелію. У нормі важливу роль у регуляції агрегації тромбоцитів відіграє співвідношення між простацикліном (ПГІ2) та тромбоксаном А2, при цьому ПГІ2 є природним антиагрегантом, а тромбоксан А2, навпаки, стимулює агрегацію тромбоцитів. При призначенні селективних інгібіторів ЦОГ-2 відбувається зменшення синтезу простацикліну, водночас тромбоксан А2 продовжує синтезуватися (процес контролює ЦОГ-1), що у результаті призводить до активації та посиленої агрегації тромбоцитів (рис. 3).

Слід наголосити, що клінічна значущість даного феномену підтверджена в ряді досліджень та метааналізів. Так, у систематичному огляді та метааналізі 42 обсерваційних досліджень було встановлено, що такі селективні інгібітори ЦОГ-2, як етодолак та еторикоксиб, найбільшою мірою підвищували ризик розвитку інфаркту міокарда (ОР 1,55 та 1,97 відповідно). Напроксен, целекоксиб, ібупрофен і мелоксикам практично не підвищували ризик розвитку тромботичних ускладнень з боку ССС.
Аналогічні дані отримані у метааналізі 19 досліджень, опублікованому у 2015 році. У своїй роботі Asghar та ін. встановили, що ризик розвитку тромботичних ускладнень з боку серця (коди захворювань I20-25, I46-52 згідно з МКХ-10) практично не збільшувався на фоні лікування ібупрофеном (ОР 1,03; 95% ДІ: 0,95-1,11) , напроксеном (ВР 1,10; 95% ДІ: 0,98–1,23) та мелоксикамом (ВР 1,13; 95% ДІ: 0,98–1,32) порівняно з відсутністю терапії НПЗП. У той же час рофекоксиб (ОР 1,46; 95% ДІ: 1,10-1,93) та індометацин (ОР 1,47; 95% ДІ: 0,90-2,4) збільшували ризик розвитку таких ускладнень. В рамках цього дослідження вивчався вплив дозування препарату на комбінований відносний ризик ускладнень (КОР), який розраховувався як сума ризиків тромботичних ускладнень з боку серця, судин та нирок. Виявилося, що КОР не зростав лише при призначенні високих доз мелоксикаму (15 мг на добу) та індометацину (100-200 мг на добу) порівняно з низькими дозами. Навпаки, при призначенні високих дозувань рофекоксибу (понад 25 мг на добу) КОР зростав більш ніж у 4 рази (з 1,63 до 6,63). У меншій мірі збільшення дозування сприяло зростанню КОР на фоні застосування ібупрофену (1,03 [≤1200 мг/добу] проти 1,72) та диклофенаку (1,17 проти 1,83). Резюмуючи результати даного метааналізу, можна зробити висновок, що серед селективних інгібіторів ЦОГ-2 мелоксикам є одним із найбезпечніших препаратів.
Поряд з розвитком інфаркту міокарда нестероїдні протизапальні засоби здатні призводити до розвитку або погіршувати перебіг хронічної серцевої недостатності (ХСН). Так, дані великомасштабного метааналізу показали, що призначення селективних інгібіторів ЦОГ-2 і високі дози «традиційних» нестероїдних протизапальних засобів (таких як диклофенак, ібупрофен і напроксен) в 1,9-2,5 рази в порівнянні з плацебо підвищували ймовірність госпіталізації. ХСН.
Привертають увагу результати великого дослідження типу «випадок – контроль», опублікованого в 2016 р. в Британському медичному журналі . Було встановлено, що використання нестероїдних протизапальних засобів протягом попередніх 14 днів підвищувало ймовірність госпіталізації через прогресування ХСН на 19%. Найбільш високий ризик госпіталізації спостерігався на фоні лікування кеторолаком (ОР 1,83), етороксиксом (ОР 1,51), індометацином (ОР 1,51), у той час як на фоні застосування цедолаку, целекоксибу, мелоксикаму та ацеклофенаку ризик прогресування ХСН практично не зростав.
Слід зазначити, що негативний вплив НПЗП протягом ХСН обумовлено підвищенням периферичного судинного опору (за рахунок вазоконстрикції), затримкою натрію та води (що призводить до збільшення об'єму циркулюючої крові та підвищення артеріального тиску).
Застосування низки нестероїдних протизапальних засобів, передусім високоселективних, супроводжується збільшенням ризику розвитку інсульту. Так, систематичний огляд та метааналіз обсерваційних досліджень, опублікований у 2011 р., продемонстрував збільшення ризику інсульту на фоні лікування рофекоксибом (ОР 1,64; 95% ДІ: 1,15–2,33) та диклофенаком (ОР 1,27; 95 % ДІ: 1,08-1,48). При цьому лікування напроксеном, ібупрофеном та целекоксибом практично не впливало на ризик виникнення інсульту.
У проспективному дослідженні популяційному Haag et al. взяли участь 7636 пацієнтів (середній вік 70,2 року), у яких на момент включення до дослідження не було вказівок на ішемію головного мозку. За більш ніж 10-річний період спостереження 807 пацієнтів перенесли інсульт (460 – ішемічний, 74 – геморагічний та 273 – неуточнений), при цьому у тих, хто отримував неселективні НПЗП та селективні інгібітори ЦОГ-2, ризик інсульту був вищим (ОР 1,72 75 відповідно) порівняно з пацієнтами, які отримували селективні інгібітори ЦОГ-1 (індометацин, піроксикам, кетопрофен, флубіпрофен та апазон). Слід підкреслити, що найвищий ризик інсульту серед неселективних нестероїдних протизапальних засобів був виявлений у напроксену (ОР 2,63; 95% ДІ: 1,47–4,72), а серед селективних інгібіторів ЦОГ-2 найбільш небезпечним щодо виникнення інсульту був рофекоксиб ОР 3,38;95% ДІ: 1,48-7,74). Таким чином, у цьому дослідженні встановлено, що застосування селективних інгібіторів ЦОГ-2 у пацієнтів похилого віку достовірно частіше, ніж використання інших нестероїдних протизапальних засобів, призводить до розвитку інсульту.

Негативний вплив нестероїдних протизапальних засобів на функцію нирок

Нефротоксичність є однією з найпоширеніших НЛР, що виникають на фоні використання НПЗП, при цьому в США щорічно у 2,5 млн. осіб реєструється порушення функції нирок на фоні лікування препаратами цієї групи.
Токсична дія НПЗЗ на нирки може виявлятися у вигляді преренальної азотемії, гіпоренінового гіпоальдостеронізму, затримки натрію в організмі, гіпертензії, гострого інтерстиціального нефриту та нефротичного синдрому. Основною причиною порушення функції нирок є вплив НПЗП на синтез низки ПГ. Одним з основних ПГ, що регулюють функцію нирок, є ПГЕ2, який, взаємодіючи з рецептором ЕР1, пригнічує реабсорбцію Na + і води в протоці збирання, тобто володіє натрійуретічним ефектом. Встановлено, що рецептор ЕР3 бере участь у затримці всмоктування води та натрію хлориду в нирках, а ЕР4 регулює гемодинаміку в ниркових клубочках. Слід зазначити, що простациклін розширює артеріоли нирок, а тромбоксан А2, навпаки, має виражений судинозвужувальний ефект щодо капілярів клубочка, що призводить до зменшення швидкості клубочкової фільтрації. Таким чином, зменшення вироблення ПГЕ2 і простацикліну, викликане застосуванням нестероїдних протизапальних засобів, супроводжується зменшенням припливу крові до нирок, призводить до затримки натрію і води.
У низці досліджень встановлено, що як селективні, і неселективні НПЗП здатні викликати гостре порушення функції нирок , крім цього, застосування неселективних НПЗП сприймається як однією з причин розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН). Результати 2-х епідеміологічних досліджень свідчать, що ОР виникнення ХПН і натомість лікування НПЗП становить від 2 до 8 .
У великомасштабному ретроспективному дослідженні, проведеному США за участю понад 350 тис. пацієнтів, вивчався вплив різних НПЗП в розвитку гострого порушення функції нирок (визначалося приростом рівня креатиніну більш як 50%) . Було встановлено, що застосування нестероїдних протизапальних засобів супроводжувалося збільшенням ризику гострого порушення функції нирок (скоригований ОР 1,82; 95% ДІ: 1,68–1,98) порівняно з незастосуванням препаратів цієї групи. Ризик ураження нирок значно варіював залежно від нестероїдних протизапальних засобів, при цьому токсичність препарату зростала зі зменшенням його селективності щодо ЦОГ-2. Наприклад, рофекоксиб (ОР 0,95), целекоксиб (ОР 0,96) і мелоксикам (ОР 1,13) практично не негативно впливали на функцію нирок, в той час як індометацин (ОР 1,94), кеторолак (ОР 2 ,07), ібупрофен (ОР 2,25) і високі дози АСК (ОР 3,64) значно підвищували ризик порушення функції нирок. Таким чином, це дослідження продемонструвало відсутність впливу селективних інгібіторів ЦОГ-2 на розвиток гострого порушення функції нирок.
У зв'язку з цим пацієнтам з високим ризиком порушення функції нирок слід уникати призначення як неселективних нестероїдних протизапальних засобів у високих дозах, так і суперселективних інгібіторів ЦОГ-2, які також можуть викликати порушення функції нирок.

Висновок

В даний час в арсеналі лікаря присутня велика кількість різних НПЗП, які розрізняються як за ефективності, так і за спектром НЛР. Говорячи про безпеку нестероїдних протизапальних засобів, необхідно підкреслити, що селективність препарату щодо ізоформ ЦОГ багато в чому визначає те, з боку яких органів та систем виникають НЛР. Наприклад, неселективні нестероїдні протизапальні засоби мають гастротоксичні ефекти, можуть погіршувати роботу нирок, навпаки, більш сучасні високоселективні інгібітори ЦОГ-2 (насамперед коксиби) частіше викликають тромботичні ускладнення – інфаркти та інсульти. Як лікарю серед такої кількості НПЗП вибрати оптимальний препарат? Як дотриматися балансу ефективності та безпеки? Дані численних клінічних досліджень та метааналізів показують, що НПЗП із середнім індексом селективності щодо ЦОГ-2 (наприклад, мелоксикам) значною мірою позбавлені НЛР, властивих як неселективним препаратам, так і суперселективним.

Література

1. Conaghan P.G. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity // Rheumatology international. 2011. Vol. 32(6). P. 1491-1502.
2. Каратеєв А.Є., Успенський Ю.П., Пахомова І.Г., Насонов Є.Л. Короткий курс історії НПЗП // Науково-практична ревматологія. 2012. №52(3). С. 101-116.
3. Каратеєв А.Є., Алейнікова Т.Л. Ейкозаноїди та запалення // Сучасна ревматологія. 2016. №10 (4). С. 73-86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandins and Inflammation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31(5). 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. та ін. Systematic study of constitutive cyclooxygenase-2 expression: роль NF-κB і NFAT transcriptional pathways // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113(2). P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, як клас нестероїдних anti-inflammatory drugs and beyond // IUBMB Life. 2014. Vol. 66(12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Діяльність COX-2-selective meloxicam на міокардіал, космічних і ренальних ризиків: systematic review // Inflammopharmacology. 2015. Vol. 23. P. 1–16.
8. Каратеєв А.Є., Насонов Є.Л., Яхно Н.М. та ін Клінічні рекомендації «Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у клінічній практиці» // Сучасна ревматологія. 2015. №1 (9). С. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandins, NSAIDs, і gastric mucosal protection: why doesn't the stomat digest itself? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88(4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Компаративна incidence of gastrointestinal bleeding, пов'язана з окремими нестероїдними анти-інфламаторними drogами // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94(1). P. 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications серед користувачів традиційних NSAIDs і COXIBs в загальному населенні // Gastroenterology. 2007. Vol. 132. P. 498-506.
12. Yang M., Wang H.T., Zhao M. та ін. Network Meta-Analysis Comparing Relatively Selective COX-2 Inhibitors Versus Coxibs for Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Injury // Medicine (Baltimore). 2015. Vol. 94(40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drogи і hepatic toxicity: systematic review of randomized controlled trials in arthritis patients // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 489-498.
14. Traversa G. Bianchi C. Da Cas R. et al. Cohort study hepatotoxicity поєднаний з німесулід та інших нестероїдних анти-інфламматорних drog // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Hepatic disorders в пацієнтів потрактований з COX-2 selective inhibitors or noselective NSAIDs: case/noncase analysis of spontaneous reports // Clin Ther. 2006. Vol. 28(8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Нестероїдальні анти-інфламаторні способи: What is the actual risk of liver damage? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16(45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. та ін. Risk of acute and serious liver injury associated to nimesulide and other NSAIDs: data from drug-induced liver injury case-control study in Italy // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82(1). P. 238-248.
18. Recommendations for use of selective and noselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: American College of Rheumatology white paper // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. та ін. Мийокардіальний артеріальний та індивідуальний нестероїдний анти-інфламаторний методи meta-analysis observational studies // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22(6). P. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. та ін. Пов'язані та нижчі gastrointestinal ефекти нестероїдних анти-інфламаторних способів: meta-analyses індивідуальних додаткових даних від randomised trials // Lancet. 2013. Vol. 382 (9894). P. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Нестероїдальні анти-інфламаторні drogи і ризик життєздатності в чотирьох європейських країнах: невтішний case-control study // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. та ін. Струменевий ризик і NSAIDs: systematic review of observational studies // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20(12). P. 1225-1236.
23. Haag M.D., Bos MJ, Hofman A. et al. Cyclooxygenase selectivity nonsteroidal anti-inflammatory drugs і risk of stroke // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168(11). P. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: ефекти на функцію Kidney // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31(7). P. 588-598.
25. Фісенко В. Різні ізоформи циклооксигенази, простагландини та діяльність нирок // Лікар. 2008. №12. С. 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. та ін. Дія cyclooxygenase-2 inhibition на ренальну функцію в більшості людей отримує low-salt diet. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. P. 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Нестероїдні антиінflammatory drogи і агресивна реальна неспроможність в природних осіб // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151(5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. та ін. Renal effects of selective cyclooxygenase 2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. P. 76-84.
29. Perneger TV, Whelton PK, Klag MJ. Risk of kidney failure поєднаний з використанням acetaminophen, aspirin, і нестероїдних antiinflammatory drog // N Engl J Med. 1994. Vol. 331(25). P. 1675-1679.
30. Sandler DP, Burr FR, Weinberg CR. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs і ризик для хронічної реалової хвороби // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115(3). P. 165-172.
31. Lafrance JP, Miller D.R. Selective and no-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18(10). 923-931.

Безсумнівно, найбільш важливим механізмом дії НПЗЗ є здатність інгібувати ЦОГ - фермент, що каталізує перетворення вільних поліненасичених жирних кислот (наприклад, арахідонової) на простагландини (ПГ), а також інші ейкозаноїди - тромбоксани (ТрА2) і простациклін (ПГ-I). 1). Доведено, що простагландини мають різнобічну біологічну активність:

а) є медіаторами запальної реакції: вони накопичуються в осередку запалення та викликають локальне розширення судин, набряк, ексудацію, міграцію лейкоцитів та інші ефекти (в основному ПГ-Е2 та ПГ-I2);

б) сенсибілізують рецепторидо медіаторів болю (гістаміну, брадикініну) та механічних впливів, знижуючи поріг чутливості;

в) підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляціїдо дії ендогенних пірогенів (інтерлейкіну-1 та ін), що утворюються в організмі під впливом мікробів, вірусів, токсинів (головним чином ПГ-Е2);

г) відіграють важливу фізіологічну роль у захисті слизової оболонки шлунково-кишкового тракту(збільшення секреції слизу та луги; збереження цілісності ендотеліальних клітин усередині мікросудин слизової оболонки, що сприяє підтримці кровотоку в слизовій оболонці; збереження цілісності гранулоцитів і, таким чином, збереження структурної цілісності слизової оболонки);

д) впливають на функцію нирок:викликають вазоделятацію, підтримують нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації, підвищують вивільнення реніну, виділення натрію та води, беруть участь у гомеостазі калію.

Рис.1. "Каскад" продуктів метаболізму арахідонової кислоти та їх основні ефекти.

Примітка: * - ЛТ-С 4 , Д 4 , Е 4 є основними біологічними компонентами анафілаксії МРС-А (SRS-A), що повільно реагує субстанції.

В останні роки було встановлено, що існує, як мінімум, два ізоферменти циклооксигенази, які інгібуються НПЗЗ. Перший ізофермент – ЦОГ-1 – контролює вироблення ПГ, що регулюють цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік, а другий ізофермент – ЦОГ-2 – бере участь у синтезі ПГ при запаленні. Причому ЦОГ-2 у нормальних умовах відсутня, а утворюється під дією деяких тканинних факторів, що ініціюють запальну реакцію (цитокіни та інші). У зв'язку з цим передбачається, що протизапальна дія НПЗЗ обумовлена пригніченням ЦОГ-2, а їх небажані реакції - пригніченням ЦОГ-1. Співвідношення активності НПЗЗ у плані блокування ЦОГ-1/ЦОГ-2 дозволяє судити про їхню потенційну токсичність. Чим менша ця величина, тим селективніший препарат щодо ЦОГ-2 і, тим самим, менш токсичний. Наприклад, для мелоксикаму вона становить 0,33, диклофенаку - 2,2, теноксикаму - 15, піроксикаму - 33, індометацину - 107.

Нові дані свідчать, що НПЗЗ не тільки пригнічують циклооксигеназний метаболізм, а й активно впливають на синтез ПГ, пов'язаний з мобілізацією Са в гладких м'язах. Так, бутадіон, інгібує перетворення циклічних ендоперекисів на простагландини Е2 і F2, а фенамати крім цього можуть блокувати рецепцію цих речовин у тканинах.

Важливу роль у протизапальній дії НПЗЗ грає їх вплив на метаболізм та біоефекти кінінів. У терапевтичних дозах індометацин, ортофен, напроксен, ібупрофен, ацетилсаліцилова кислота (АСК) на 70-80% знижують утворення брадикініну. В основі даного ефекту лежить здатність НПЗС надавати неспецифічне пригнічення взаємодії калікреїну з високомолекулярним кініногеном. НПЗЗ викликають хімічну модифікацію компонентів реакції кініногенезу, внаслідок чого через стеричні перешкоди порушується комплементарна взаємодія білкових молекул і не відбувається ефективного гідролізу високомолекулярного кініногену калікреїном. Зниження утворення брадикініну призводить до гальмування активації -фосфо-рилази, що веде до зменшення синтезу арахідонової кислоти та, як наслідок, прояву ефектів продуктів її метаболізму, представлених на рис. 1.

Не менш важливою є здатність НПЗЗ блокувати взаємодію брадикініну з тканинними рецепторами, що призводить до відновлення порушеної мікроциркуляції, зменшення перерозтягнення капілярів, зниження виходу рідкої частини плазми, її білків, прозапальних факторів та формених елементів, що опосередковано впливає на розвиток інших фаз запального процесу. Оскільки калікреїн-кінінова система відіграє найбільш важливу роль у розвитку гострих запальних реакцій, то і найбільша ефективність НПЗЗ відзначається на ранніх стадіях запалення за наявності вираженого ексудативного компонента.

Певне значення у механізмі протизапальної дії НПЗЗ мають інгібування звільнення гістаміну та серотоніну, блокада тканинних реакцій на ці біогенні аміни, які відіграють істотну роль у запальному процесі. Внутрішньомолекулярна відстань між реакційними центрами в молекулі антифлогістиків (з'єднань типу бутадіону) наближається до таких у молекулі медіаторів запалення (гістаміну, серотоніну). Це дає підстави припустити можливість конкурентної взаємодії згаданих НПЗЗ з рецепторами або ферментними системами, що беруть участь у процесах синтезу, вивільнення та перетворення зазначених речовин.

Як уже зазначалося вище, НПЗЗ мають мембраностабілізуючу дію. Зв'язуючись із G-білком у клітинній мембрані, антифлогістики впливають на передачу через неї мембранних сигналів, пригнічують транспорт аніонів, впливають на біологічні процеси, залежні від загальної рухливості мембранних ліпідів. Свою мембраностабілізуючу дію вони реалізують шляхом підвищення мікров'язкості мембран. Проникаючи через цитоплазматичну мембрану всередину клітини, НПЗЗ впливають також на функціональний стан мембран клітинних структур, зокрема лізосом і перешкоджають прозапальному ефекту гідролаз. Отримано дані про кількісні та якісні особливості спорідненості окремих препаратів до білкових та ліпідних компонентів біологічних мембран, що може пояснити їхній мембранний ефект.

Одним із механізмів пошкодження клітинних мембран є вільнорадикальне окиснення. Вільні радикали, що утворюються при перекисному окисленні ліпідів, відіграють важливу роль у розвитку запалення. Тому пригнічення НПЗЗ перекисного окислення в мембранах можна розглядати як прояв їхньої протизапальної дії. Треба враховувати, що одним із основних джерел генерації вільних радикалів є реакції метаболізму арахідонової кислоти. Окремі метаболіти її каскаду викликають накопичення в осередку запалення поліморфноядерних нейтрофілів та макрофагів, активація яких також супроводжується утворенням вільних радикалів. НПЗЗ, функціонуючи як пастки цих сполук, відкривають можливість нового підходу до профілактики та терапії ушкоджень тканин, що викликаються вільними радикалами.

Останніми роками значного розвитку набули дослідження впливу НПЗЗ на клітинні механізми запальної реакції. НПЗЗ зменшують міграцію клітин у вогнище запалення та знижують їхню флогогенну активність, причому вплив на поліморфноядерні нейтрофіли корелює з пригніченням ліпооксигеназного шляху окислення арахідонової кислоти. Цей альтернативний шлях перетворення арахідонової кислоти веде до утворення лейкотрієнів (ЛТ) (рис. 1), які відповідають усім критеріям медіаторів запалення. Беноксапрофен має здатність впливати на 5-ЛОГ та блокувати синтез ЛТ.

Менш вивчено вплив НПЗЗ на клітинні елементи пізньої стадії запалення – мононуклеарні клітини. Деякі НПЗЗ зменшують міграцію моноцитів, що продукують вільні радикали і викликають деструкцію тканини. Хоча важлива роль клітинних елементів у розвитку запальної реакції та лікувальному ефекті протизапальних засобів безсумнівна, механізм дії НПЗЗ на міграцію та функцію цих клітин чекає на з'ясування.

Існує припущення про звільнення НПЗЗ природних протизапальних речовин із комплексу з білками плазми, яке виходить із здатності цих препаратів витісняти лізин із зв'язку з альбуміном.

Рис.1. "Каскад" продуктів метаболізму арахідонової кислоти та їх основні ефекти.