Пригнічення агрегації тромбоцитів. Антиагреганти. Перекладіть фразу «Ноотропіл пригнічує агрегацію активованих тромбоцитів і відновлює конфігураційні властивості»

Агрегація тромбоцитів – прагнення кров'яних пластинок, уривків мегакаріоцитів, названих тромбоцитами або бляшками Біццоцеро, «відчувши» аварійну ситуацію, що супроводжується втратою крові зібратися разом, щоб за допомогою інших «ліквідаторів» (присутних або утворених у процесі).

Невелике поранення з порушенням цілісності дрібних судин, як правило (якщо із системою гемостазу все гаразд), великими неприємностями не загрожує. Кров, що випливає з ранки, через якийсь час зупиняється і в таких випадках люди, заперечуючи свою участь, кажуть: «Сама зупинилася». І, напевно, далеко не всім відомий такий процес, як агрегація тромбоцитів, який відіграє важливу роль у припиненні кровотеч та запобіганні втраті дорогоцінної для організму рідини.

Агрегація тромбоцитів – один із етапів зупинки кровотечі

За такою, здавалося б, дрібницею, як зупинка кровотечі з судин мікроциркуляторного русла (артеріоли, венули, капіляри) стоять складні процеси, що послідовно протікають:

• У відповідь на пошкодження мікроциркуляторні судини спазмуються і тим самим частково вже перешкоджають вільному току крові;
• До місця аварії спрямовуються кров'яні пластинки – тромбоцити, які прикріплюються до пошкодженої ділянки, намагаючись закрити «пролом» ( адгезія тромбоцитів);
• Кількість тромбоцитів на місці пошкодження швидко зростає (накопичення), вони починають нудьгувати і формувати конгломерати – відбувається агрегація тромбоцитів, Яка являє собою початковий, але дуже важливий етап утворення тромбу;
• Внаслідок агрегації кров'яних пластинок утворюється пухка тромбоцитарна пробка (незворотна агрегація тромбоцитів), ця пробка, хоч і непроникна для плазми, але не дуже стійка і надійна - трохи чіп і кров потече знову;
• Кров'яний потік під впливом скоротливого білка тромбоцитів (тромбопластину) стискається, фібринові нитки роблять кров'яний потік щільним, що і забезпечує зупинку кровотечі ( ретракція тромбінового тромбу).

етапи утворення тромбу

Очевидно, що агрегація тромбоцитів не є кінцевою стадією зупинки кровотечі, це лише один із щаблів процесу, проте від цього вона не стає менш важливою. Як здійснюється дана реакція, які компоненти у цьому беруть участь – буде викладено у наступних розділах, але, перш за все, слід повідомити читачеві, що агрегація тромбоцитів, виконуючи захисну функцію у здорових людей, може мати зворотний бік. Тромбоцити не завжди поводяться подібним чином - сидячи тихо і спокійно до певного часу, швидко активуються, приклеюються до стінок судин і склеюються між собою, якщо в цьому є необхідність (при пошкодженні кровоносної судини, з якої тече кров).

Підвищена агрегація тромбоцитівпередбачає зайву інтенсивність дій цих кров'яних пластинок, коли вони без потреби (без кровотечі) активуються, склеюються і таким чином сприяють утворенню непотрібних організму тромбів, які згодом, пересуваючись по кровотоку, закривають кровоносну судину і порушують харчування тканин життєво важливих органів. Подібне може статися будь-де: у судинах, що забезпечують кров'ю серце (інфаркт міокарда), легені (інфаркт легені), головний мозок (ішемічний інсульт) тощо, тому медикаментозні форми антиагрегантів так широко призначаються для профілактики та лікування даних патологічних станів.

Тромбоемболія провідних артерій нерідко має сумний результат, адже все починалося з дрібниці – зі спонтанної агрегації тромбоцитів, але, на жаль, коли така важлива (агрегаційна) функція з якихось причин вже зазнала патологічних змін…

Агрегація тромбоцитів в аналізі крові

Для дослідження агрегаційної здатності тромбоцитів клітинам створюються умови, наближені до природних (циркуляція у кровотоку). Тестування проводять на склі з використанням речовин-індукторів, взятих у певних концентраціях (індукована агрегація тромбоцитів), які, загалом, беруть участь у цьому процесі в живому організмі (in vivo) за стимульованої кровотечею агрегації кров'яних пластинок (АДФ, колаген, тромбоцитів) , Адреналін). В окремих лабораторіях для проведення аналізу застосовують речовини, що не присутні в організмі, але мають здатності викликати агрегацію, наприклад, ристоміцин (ристоцетин). Слід зазначити, що кожного індуктора існують свої межі нормальних значень, із якими можна ознайомитися, поглянувши на таблицю. Але тільки ознайомитись, тому що норма дана лише орієнтовно, вона може розширювати чи звужувати свої рамки у різних лабораторіях – це залежить від референсних значень кожної КДЛ.

Таблиця: норма агрегаційної здатності тромбоцитів залежно від речовини-індуктора

Особливе значення для діагностики патологічних станів (особливо, серцево-судинних захворювань) має спонтанна агрегація тромбоцитів (САТ), коли надмірна кількість склеєних між собою кров'яних пластин вільно циркулює по кровоносних судинах, викликаючи ряд порушень, і відбувається це, перш за все, в зоні мікроциркуля :

1. Спонтанна агрегація тромбоцитів протягом тривалого часу може призвести до зміни стінок судин (особливо це стосується судин мікроциркуляторного русла);
2. САТ створює умови для підвищення здатності тромбоцитів утворювати агрегати, збільшуючи тим самим ризик розвитку серцево-судинної патології, її прогресування та виникнення на цьому фоні серйозних ускладнень та наслідків.

Найчастіше спонтанну агрегацію тромбоцитів у лабораторних умовах визначають:

• Вимірювання оптичної щільності суспензії тромбоцитів;
• За допомогою морфологічної (візуальної) оцінки агрегованих кров'яних платівок.

З метою діагностики та визначення нозологічної форми тромбоцитопатій, безперечно, краще використовувати спеціальне сучасне обладнання – агрегометри (оптичні, що реєструють агрегацію кров'яних пластинок у збагаченій ними плазмі, або кондуктометричні, які вимірюють цей показник у цілісній крові). Дані прилади в безперервному режимі реєструє все, що відбувається з кров'яними пластинками, а потім відображає свої вимірювання графічно (крива - агрегатограма), Подібні методи діагностики досить надійні, проте, при цьому, трудомісткі і вимагають дослідження великих кількостей плазми.

Відхилення від норми створюють проблеми під час вагітності

І низька, і висока агрегаційна здатність однаково погано. У зв'язку з цим за конкретних обставин, коли агрегація тромбоцитів може бути підвищена або знижена порівняно з нормою, аналіз крові, який розраховує цей показник, стає обов'язковим.

Однією з таких обставин є обстеження жінок, які перебувають у стані виношування дитини, адже в акушерстві відхилення агрегаційної спроможності тромбоцитів від норми часто мають погані наслідки. У гестаційному періоді організм жінки задовго починає готуватися до майбутньої крововтрати, тому показники згортання дещо підвищуються, проте при цьому відзначається помірний ступінь підвищення, який ніяк не повинен свідчити про гіперагрегацію.

Підвищена агрегація тромбоцитів може спричинити тромбоз, але з іншого боку, якщо вона знижена – існує ризик кровотеч. Для сприятливого перебігу вагітності – потрібна серединка.

Норма при вагітності агрегаційних здібностей тромбоцитів зазвичай розташовується у межах – від 30 до 60%(незалежно від речовини-індуктора, що застосовується) і знову-таки: все орієнтовно – результати слід дізнаватися в лабораторії, яка проводила аналіз, де фахівці зіставлять їх з референсними значеннями і повідомлять про відхилення, якщо такі будуть мати місце. Тільки в таких випадках можна розраховувати не зіткнутися ні з гіпоні з гіперагрегацією та уникнути тромбозів та кровотеч.

Агрегація тромбоцитів з індукторами

Аналіз крові, що визначає агрегаційну здатність представників тромбоцитарної ланки, слід проводити одночасно з кількома індукторами (їх має бути не менше чотирьох), щоб знати, на якому рівні процесу відбувається збій.

Агрегація кров'яних платівок з АДФ

Дослідження агрегаційної здатності тромбоцитів з АДФ проводиться з метою виявлення спонтанної агрегації тромбоцитів або діагностики тромботичних станів, що мають місце за певної патології:

1. Атеросклеротичний процес;
2. артеріальної гіпертензії;
3. ІХС, інфаркті міокарда;
4. Порушення мозкового кровообігу;
5. Цукровому діабеті;
6. Гіперліпопротеїнемія (зміна показників ліпідного спектру, підвищення ліпопротеїдів низької щільності, збільшення коефіцієнта атерогенності);
7. Спадкових тромбопатіях;
8. тромбоцитопатиях, що супроводжують гемобластози;
9. При прийомі окремих лікарських засобів, здатних загальмовувати активність клітин тромбоцитарної ланки.

Відхилення у бік зниження дають:

• Тромбастенію Гланцмана (спадкова патологія, обумовлена ​​відсутністю або дефектом мембранного рецептора до фібриногену та глікопротеїнів IIb-IIIa);
• Есенційна атромбія (від тромбастенії відрізняється неповним порушенням функціональних здібностей тромбоцитів;
• Синдром Віскотта-Олдріча (рідкісна рецесивна хвороба, зчеплена зі статтю, що характеризується зміною форми та зменшенням розмірів клітин);
• Аспіриноподібний синдром (патологія, пов'язана з порушенням «реакції звільнення» та другої фази агрегації);
• Тромбоцитопатія при уремічному синдромі;
• Вторинні тромбоцитопатії (при гемобластозах, гіпотиреозі, лікуванні антиагрегантами, НПЗП – нестероїдними протизапальними препаратами, антибіотиками, діуретиками та лікарськими засобами, що знижують артеріальний тиск).

Підвищення показників відзначається при:

• синдром в'язких тромбоцитів (схильність до адгезії, підвищена агрегація тромбоцитів);
• Активації клітин тромбоцитарної ланки системи згортання, викликаної різними чинниками: психоемоційне навантаження, медикаментозні препарати, утворення імунних комплексів з окремих причин та інших.;
• Резистентність до ацетилсаліцилової кислоти.

Індукована агрегація з колагеном

Відхилення від норми при використанні реакції з колагеном може свідчити, що порушення мають місце вже на рівні адгезії. Показники прагнуть зниження, у принципі, за тієї ж патології, що у пробах з АДФ. Підвищена агрегація тромбоцитів відзначається при синдромі в'язких тромбоцитів та васкулітах різного походження.

Визначення агрегаційної здатності тромбоцитів у пробі з адреналіном

Адреналін, будучи індуктором загальної агрегаційної активності кров'яних пластинок, є найбільш інформативним показником усіх внутрішніх механізмів активації, включаючи дуже важливу, але дуже вразливу, «реакцію звільнення». Зміщення значень у бік зниження відзначається при станах, характерних для аналізу з АДФ та колагеном, тому немає сенсу все перераховувати наново. Що стосується підвищення агрегаційної активності кров'яних пластинок, то й тут нічого нового: підвищена в'язкість тромбоцитів та активація тромбоцитів гемостазу у певних ситуаціях (стрес, ліки тощо).

Дослідження ристоцетин-кофакторної активності

Значення цього показника відображають активність фактора Віллебранда, тест переважно використовується для діагностики хвороби з аналогічною назвою.

Слід зауважити, що проведення тестування з використанням індукторів корисне не тільки для визначення здібностей кров'яних пластинок до агрегації. Дані тести дозволяють оцінювати ефективність антиагрегантів при лікуванні та дають можливість підібрати правильні дози лікарських засобів.

Інформація для допитливих

Тим часом, читач справедливо може дорікнути, що, почавши опис теми з аналізів, варіантів їх норми та патологічних змін, автор занадто мало розповів про самі кров'яні платівки, їх функції та поведінку при стимульованій кровотечею агрегації. У тексті не виділено механізми активації тромбоцитів, не роз'яснено сутність усіх реакцій, що стоять за склеюванням клітин та утворенням гемостатичної пробки.

Все це можна легко виправити, надавши людям, які виявляють підвищений інтерес, простежити весь процес, описаний у розділах нижче, від початку до кінця, самостійно розібратися в окремих тонкощах і позначити важливість кожного компонента реакції.

Важлива роль тромбоцитів

Тромбоцити дуже важливі у здійсненні судинно-тромбоцитарного гемостазу, що відбивається у назві процесу. Загалом їх функції полягають у вирішенні наступних завдань:

1. Кров'яні пластинки, виконуючи ангіотрофічну функцію, підтримують нормальну будову та функціональні здібності стінок судин дрібного калібру;
2. Маючи адгезивно-агрегаційні здібності, які полягають у тому, що клітини збираються в «купки» та приклеюються до пошкоджених ділянок судин (адгезія), швидко утворюючи гемостатичну пробку (агрегація тромбоцитів), вони можуть за 1 – 2 хвилини зупинити невелику кровотечу;
3. У завдання кров'яних пластинок входить підтримка на належному рівні спазму травмованих гемокапілярів – ці клітини не дають змоги розслаблятися судинам, адже це викличе посилення кровотечі;
4. Тромбоцити не тільки присутні, а й беруть активну участь у процесах згортання, а, крім цього, впливають на реакцію фібринолізу.

Функції адгезії та агрегації тромбоцитів нерозривно пов'язані між собою та об'єднані в одну – адгезивно-агрегаційну (ця здатність кров'яних тілець була відкрита ще наприкінці позаминулого – IX століття). Справа в тому, що тромбоцитарна пробка починає формуватися ще до того моменту, коли тромбоцити прибули на місце і стали приклеюватися до базальної мембрани судинних стінок.

Хоча прикріпленню тромбоцитів до стінок капілярів допомагають різні сполучнотканинні компоненти, колаген визнаний основним стимулятором першого етапу судинно-тромбоцитарного гемостазу.

Змінивши «вигляд» – набувають нових можливостей

Цікаво, що кров'яні платівки, дізнавшись про аварійну ситуацію в організмі, перш ніж прибути на місце події вже починають інтенсивно готуватися:

• У частки секунди вони змінюють свій зовнішній вигляд: із плоских дископодібних клітин перетворюються на сферичні форми, викидають псевдоподії (довгі відростки, яких раніше не було і які терміново стали потрібні, щоб зачепитися за тканину та зв'язатися один з одним);
• До пошкодженого судини тромбоцити прибувають у всеозброєнні, тобто добре підготовленими і до адгезії, і до агрегації, тому на прикріплення у них йде до 5 секунд.
• У цей час циркулюючі в кровотоці тромбоцити без діла «не сидять», вони шукають і швидко знаходять своїх «побратимів», збираються групами (від 3 до 20 клітин) і склеюються між собою, утворюючи конгломерати;
• Конгломерати прямують до пошкодженої ділянки, щоб з'єднатися з тромбоцитами, що встигли першими (первинно адгезовані) прибути на місце події та приклеїтися до оголеної базальної мембрани кровоносної судини.

Всі ці дії тромбоцити здійснюють для того, щоб дуже швидко збільшити в розмірах гемостатичну пробку, яка протягом нетривалого часу (від 1 до 3 хвилин) стане здатною закрити будь-який пролом у кровоносній судині мікроциркуляторного русла з метою зупинити кровотечу.

За агрегацією стоїть складний біохімічний процес

Адгезія та агрегація тромбоцитів не така вже й проста реакція, як може здатися на перший погляд. Це – складний багатоступінчастий біохімічний процес, що протікає за участю різних екзогенних (зовнішніх) та ендогенних (внутрішніх, що виходять із самих кров'яних пластинок) факторів: стимуляторів реакції, енерговитрат, значної перебудови бляшок Біццоцеро. Наприклад, для повноцінного функціонування тромбоцитів необхідний фактор Віллебранда (глікопротеїн, плазмовий кофактор адгезії кров'яних пластинок до колагену), його продукція здійснюється в судинних стінках. Так ось, тромбоцити, пересуваючись по кровоносних судинах, запасаються цим глікопротеїном про запас, відкладаючи його у своїх гранулах, щоб у разі потреби (при активації) виділяти його в навколишнє середовище.

Агрегація тромбоцитів неможлива без участі ряду стимуляторів, які пов'язано включаються при запуску реакції:

1. Колаген – головний стимулятор адгезії тромбоцитів;
2. АДФ - цей компонент бере на себе провідну роль на першому ступені агрегації: спочатку АДФ у невеликих кількостях виділяється з травмованої стінки судини та червоних кров'яних тілець (еритроцитів), які також присутні на місці аварії. Потім вже цим стимулятором зону гемостазу постачають самі бляшки Біццоцеро (АТФ → АДФ), які встигли первинно адгезуватися та активуватись (характерна для тромбоцитів «реакція звільнення»);
3. Паралельно з АДФ з гранул тромбоцитів надходять інші агоністи агрегації - адреналін і серотонін, в кров'яних пластинках активуються мембранні ферменти, що сприяють утворенню потужних стимуляторів реакції - арахідонової кислоти (С 20 Н 32 О 2) і її похідних, серед яких знаходиться найактивніша агре тромбоксан;
4. Значною ланкою в регуляції агрегаційних здібностей тромбоцитів є система простагландинів: в активному режимі йде освіта в ендотелії та клітинах гладкої мускулатури ендоперекисів простагландинів, вони також можуть перетворюватися на тромбоксан. Однак на останній стадії агрегації, коли в ній вже відпадає необхідність, ці речовини змінюють напрямок і починають забезпечувати вихід в кров вазодилататора простацикліну (PGI 2), що розширює судини та значною мірою пригнічує агрегацію тромбоцитів;
5. Завершує «реакцію звільнення» внутрішньотромбоцитарних факторів, зміцнення та збільшення міцності гемостатичної пробки фібрином дуже сильний агент, що агрегує – тромбін, він здатний викликати агрегацію в дозах, мізерних порівняно з тими, які потрібні для того, щоб кров згорнулася.

Зрозуміло, перелічені механізми перебувають у зоні уваги лікарів певного профілю, проте, можливо, вони зацікавлять і особливо допитливих читачів, які поставили за мету досконало розібратися у складних реакціях тромбоцитарного гемостазу. Крім цього, подібне знайомство допоможе зрозуміти походження низки захворювань, пов'язаних із порушенням згортання крові на даному етапі.

Вразливі місця

Порушення певних ланок тромбоцитарного гемостазу формують ряд патологічних станів (спадкових та набутих).

Найуразливішою в механізмі агрегації тромбоцитів виявилася дуже значуща «реакція звільнення» – без неї процес нудьгування та склеювання клітин обривається, щойно розпочавшись. Гемостатична пробка, звісно, ​​у разі не формується.

Крім цього, для якісного здійснення зсідання крові в зоні мікроциркуляції існує необхідність у присутності різних речовин небілкової (Са 2+ , Mg 2+ , фосфоліпідний фактор), а також білкової (альбумін, фібриноген, окремі складові гамма-фракції та ін) природи.

Білки потрібні тромбоцитам для того, щоб створити їм комфортні умови, так звану «плазматичну атмосферу», і лише тоді кров'яні платівки якісно виконуватимуть покладені на них завдання. Однак багато продуктів білкового розщеплення (зокрема, отримані при розпаді фібриногену та фібрину) втручаються в агрегацію тромбоцитів та значною мірою загальмовують її.

Тим часом, за умови нормальної роботи всіх учасників тромбоцитарного гемостазу, агрегація тромбоцитів цілком здатна зупинити кровотечу в зоні мікроциркуляції, але у великих судинах, де тиск на стінки вищий, не укріплена фібрином пробка, виявиться неспроможною і, просто кажучи, «ви відновивши кровотечу.

Антиагреганти(грец. anti- проти + лат. aggregans, aggregantis приєднує) - лікарські засоби, що пригнічують агрегацію тромбоцитів. У зв'язку з відсутністю препаратів, що вибірково блокують агрегацію тромбоцитів, як А. у медичній практиці використовують лікарські засоби, у яких антиагрегаційний ефект є супутнім. До них належать ненаркотичний аналгетик кислота ацетилсаліцилова (див. Аналгезуючий засіб ), протиподагричний препарат антуран (див. Протипідагричні засоби ), деякі судинорозширювальні та спазмолітичні засоби (наприклад, дипіридамол, пентоксифілін, ксантинолу нікотинат). а також кровозамінник реополіглюкін.

Механізми дії А. можуть бути зумовлені здатністю препаратів порушувати метаболізм арахідонової кислоти, підвищувати внутрішньоклітинний рівень циклічного АМФ (цАМФ), змінювати стан цитоплазматичної мембрани тромбоцитів та ін.

Кислота ацетилсаліцилова незворотно пригнічує простагландин-Н-синтетазу (циклооксигеназу) шляхом ацетилювання активних центрів даного ферменту. В результаті цього блокується утворення з арахідонової кислоти простагландину Н 2 і тромбоксану А 2 які є ендогенними індукторами агрегації тромбоцитів. Пригнічення агрегації тромбоцитів розвивається через 1-3 годпісля прийому цього препарату внутрішньо і продовжується протягом декількох днів. Останнє пов'язано з тим, що відновлення циклооксигеназної активності після незворотного інгібування даного ферменту кислотою ацетилсаліцилової можливе тільки за рахунок утворення нового ферменту, а тромбоцити не мають здатності синтезувати білки, і в т.ч. ферменти, т.к. є без'ядерними клітинами. Т.ч., після одноразового прийому ацетилсаліцилової кислоти тривалість її антиагрегаційного ефекту відповідає середній тривалості життя тромбоциту (8-11 днів). У зв'язку з цим як А. ацетилсаліцилову кислоту призначають по 0,05-0,1 г 1 раз на день або по 1-1,5 г 2-3 рази на тиждень; застосування у вищих дозах чи з більшою частотою недоцільно, т.к. при цьому ацетилсаліцилова кислота тривало інгібує циклооксигеназу в судинній стінці і тим самим порушує утворення з арахідонової кислоти простацикліну, що є ендогенним антагоністом тромбоксану А 2 за впливом на агрегацію тромбоцитів і тонус судин. Відновлення циклооксигеназної активності судинної стінки у людини після одноразового прийому ацетилсаліцилової кислоти в дозі 0,5 гвідбувається протягом 6 годза рахунок утворення циклооксигенази в ендотелії та клітинах інтими судин. Агрегаційна здатність крові після відміни кислоти ацетилсаліцилової відновлюється повільно (протягом кількох днів) і відбувається за рахунок зміни популяції тромбоцитів із блокованою циклооксигеназою на новостворені тромбоцити з непорушеною циклооксигеназною активністю.

За механізмом на агрегацію тромбоцитів антуран дещо відрізняється від кислоти ацетилсаліцилової.

Здатністю оборотно блокувати циклооксигеназу мають утворюються в організмі сульфідні метаболіти антурану. Однак це, мабуть, не є основною причиною його антиагрегаційного ефекту, т.к. при одноразовому прийомі антуран є оборотним, а при тривалому застосуванні незворотно пригнічує агрегацію тромбоцитів. Останнє зумовлено тим, що при тривалому використанні антуран викликає незворотні зміни цитоплазматичної мембрани тромбоцитів. Внаслідок адгезія тромбоцитів до ендотелію судин послаблюється, порушуються процеси виділення з цих клітин ряду речовин (АДФ, серотоніну, тромбоксану), що індукують агрегацію тромбоцитів. Антиагрегаційний ефект антурану розвивається поступово і досягає максимуму за кілька місяців його постійного застосування. При відміні препарату після його тривалого (протягом 3 місяців) прийому пригнічення агрегації тромбоцитів зберігається 1-2 тижні. Як А. антуран призначають у добовій дозі 0,6-0,8 г(зазвичай у 2-4 прийоми).

Дипіридамол (синонім: курантил, персантин), ксантинолу нікотинат (синонім: компламін, ксавін, теонікол) та пентоксифілін (синонім трентал) пригнічують агрегацію тромбоцитів шляхом підвищення вмісту в них цАМФ, т.к. ці препарати гальмують активність цАМФ-фосфодіестерази - ферменту, що метаболізує цАМФ. Як А. дипіридамол призначають внутрішньо (за 1 годдо їди) зазвичай по 0,1 г 4 десь у день; пентоксифілін - на початку лікування по 0,

2-0,4 г 3 рази на день, потім у підтримуючій дозі (0,1 г 3 рази на день). При необхідності досягнення швидкого антиагрегаційного ефекту дипіридамол вводять внутрішньовенно 0,01-0,02 м.Іноді вдаються до краплинного внутрішньовенного введення 0,1 гпентоксифіліну в 250-500 мл 5% розчину глюкози або ізотонічного розчину хлориду натрію (зі швидкістю 30-60 крапель в 1 хв). Пентоксифілін можна також застосовувати внутрішньоартеріально у дозах 0,1-0,3 г(зі швидкістю 0,01 гв 1 хв). Ксантинолу нікотинат в екстрених випадках вводять внутрішньовенно 0,3-0,6 гна добу. Для підтримуючої терапії його призначають внутрішньо, рідше внутрішньом'язово. На відміну від інгібіторів циклооксигенази, зазначені А., що підвищують вміст цАМФ, не тільки не пригнічують, але навіть дещо стимулюють антиагрегаційну активність судинної стінки. Однак їх ефект щодо агрегації тромбоцитів не стабільний, у зв'язку з чим А. цієї групи застосовують зазвичай у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

Вираженими антиагрегаційними властивостями має простациклін. Він підвищує рівень цАМФ у тромбоцитах за рахунок активації аденілатциклази, що стимулює утворення цАМФ. Однак дія простацикліну дуже нетривала (кілька хвилин), у зв'язку з чим він не отримав широкого практичного застосування. Ведуться пошуки нових активних А. серед аналогів простацикліну, що відрізняються від нього більшою тривалістю дії.

Іноді для досягнення швидкого антиагрегаційного ефекту використовують кровозамінник реополіглюкін, який є препаратом низькомолекулярного декстрану. Механізм його дії мало вивчений і, мабуть, багато в чому зумовлений гемодилюцією.

Показаннями для застосування А. є передтромботичні стани, тромбози, порушення мікроциркуляції різної локалізації. Зокрема, А. показані при інфаркті міокарда, ішемічному.

Наприклад, при пошкодженні кровоносної судини тромбоцити за допомогою мембранних глікопротеїнових рецепторів швидко прилипають до доступних компонентів субендотеліального простору (до колагену); цей процес регулюється фактором Віллебранд. Слідом за адгезією тромбоцитів до судинної стінки вивільняється вміст їх цитоплазматичних гранул (включаючи кальцій, АДФ, серотонін і тромбін). Активація тромбоцитів та секреція вмісту гранул стимулюються при їх зв'язуванні з агоністами (зокрема, з колагеном та тромбіном). В ході цього процесу активація тромбоцитів індукує синтез de novo та секрецію тромбоксану А2 (ТХА2), потужного вазоконстриктора та індуктора агрегації (рис. 17.17). АДФ, тромбін і ТХА2 сприяють агрегації тромбоцитів і, тим самим, роблять внесок у формування первинного кров'яного згустку. У процесі активації тромбоцитів відбуваються важливі конформаційні зміни мембран глікопротеїну мембранних рецепторів Ilb/IIIa. Ці зміни призводять до того, що раніше неактивні Hb/Ша-рецептори пов'язують молекули фібриногену, у результаті тромбоцити міцно з'єднуються один з одним, утворюючи агрегати.

Регуляція активації тромбоцитів значною мірою здійснюється з допомогою вивільнення Са++ з депо тромбоцитів. В результаті цього підвищується концентрація кальцію в цитозолі клітини, активуються протеїнкінази і, зрештою, відбувається фосфорилювання регуляторних білків усередині тромбоцитів. Підвищення [Са++] у цитозолі клітини стимулює, крім того, фосфоліпазу А2, викликаючи вивільнення арахідонової кислоти - попередника ТХА2 (Рис-17.17). Вивільнення кальцію регулюється кількома чинниками. При зв'язуванні тромбіну та інших агоністів з відповідними рецепторами на мембрані тромбоцитів утворюються проміжні сполуки, що стимулюють вивільнення кальцію з депо. ТХА2 підвищує рівень внутрішньоклітинного [Са++], зв'язуючись на поверхні тромбоцитів зі своїм рецептором, який пригнічує активність аденілатциклази, знижуючи тим самим продукцію цАМФ та підвищуючи вихід [Са++] з депо (рис. 17.17). На відміну від цього, продукований ендотеліальними клітинами простациклін (PGI2) стимулює активність аденілатциклази, підвищує концентрацію цАМФ у тромбоцитах і гальмує секрецію [Са++] з депо.

Мал. 17.17. Активація тромбоцитів опосередковується внутрішньоклітинним [Са++]. Показані фактори, що прискорюють та гальмують вивільнення кальцію з його депо в тромбоцитах. Тромбін і серотонін, зв'язуючись із специфічними рецепторами, стимулюють продукцію інозитолтрифосфату (ІФз) з фосфатидилінозитолдифосфату (ФІФг) під дією фосфоліпази С (ФЛС). ІФз посилює вихід кальцію до цитоплазми клітини. Тромбоксан Аг (ТХА2) також сприяє вивільненню кальцію: він пригнічує активність аденілатцик-лази (АЦ), що супроводжується зниженням продукції циклічного АМФ (цАМФ). За нормальних умов цАМФ перешкоджає вивільненню [Са++] з ЕР, тому зменшення цього ефекту, зумовлене дією ТХАг, підвищує вихід кальцію до цитоплазми. Простациклін, що утворюється в клітинах ендотелію, має протилежну дію: стимулюючи активність АЦ і утворення цАМФ, він зменшує вивільнення кальцію всередині тромбоцитів. Кальцій посилює активність фосфоліпази Kj (ФЛА2), під дією якої з фосфоліпідів клітинної мембрани утворюються попередники ТХАг. При активації тромбоцитів [Са++] змінюється, у результаті вивільняється вміст кальцієвих депо, відбувається реорганізація цитоскелета і істотно змінюється конформація глікопротеїнових ІЬ/Ша-рецепторів, т. е. відбуваються процеси, необхідні агрегації тромбоцитів. Певний внесок у агрегацію тромбоцитів робить і АДФ, проте посередники цього процесу поки що не встановлені

Сучасні антитромбоцитарні засоби впливають на функцію тромбоцитів на різних стадіях їх активації та агрегації. Найпоширенішим антитромбоцитарним препаратом є аспірин. Серед інших застосовуваних у клініці лікарських засобів слід назвати дипіридамол та тиклопідин. Активно вивчаються потенційні нові препарати, що блокують IIb/Ша-рецептори тромбоцитів, уточнюється їхнє значення в терапії серцево-судинних захворювань.

Інгібітори агрегації тромбоцитів (за винятком гепарину) - АТХ-класифікація лікарських препаратів

В даному розділі сайту зібрана інформація про лікарські препарати групи - B01AC Інгібітори агрегації тромбоцитів (за винятком гепарину). Кожен лікарський препарат докладно описаний фахівцями порталу EUROLAB.

Анатомо-терапевтично-хімічна класифікація (АТХ) – це міжнародна система класифікації лікарських засобів. Латинська назва – Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Виходячи з цієї системи всі ліки поділяються на групи відповідно до їхнього основного терапевтичного застосування. АТХ-класифікація має, зрозумілу, ієрархічну структуру, що полегшує пошук корисних лікарських засобів.

Кожні ліки мають свою фармакологічну дію. Правильне визначення необхідних ліків - основний крок для успішного лікування захворювань. Для того, щоб уникнути небажаних наслідків перед використанням тих чи інших ліків, проконсультуйтеся з лікарем і прочитайте інструкцію щодо застосування. Зверніть особливу увагу на взаємодію з іншими ліками, а також умови використання при вагітності.

ATХ B01AC Інгібітори агрегації тромбоцитів (за винятком гепарину):

Ліки групи: Інгібітори агрегації тромбоцитів (за винятком гепарину)

• Агрегаль (Таблетки)
• Аклотин (Таблетки)
• Аспірель (Капсула)
• Аспікор (Таблетки пероральні)
• Аспінат (Таблетки пероральні)
• Аспінат (Таблетки шипучі)
• Аспірин (Таблетки пероральні)
• Аспірин 1000 (Таблетки шипучі)
• Аспірин Кардіо (Таблетки пероральні)
• АТРОГРЕЛ (Таблетки пероральні)
• Ацекардол (Таблетки пероральні)
• Ацетилсаліцилова кислота «Йорк» (Таблетки пероральні)
• Ацетилсаліцилова кислота Кардіо (Таблетки пероральні)
• Ацетилсаліцилова кислота Кардіо (Капсула)

• Ацетилсаліцилова кислота-ЛекТ (Таблетки пероральні)
• Ацетилсаліцилова кислота-Русфар (Таблетки пероральні)
• Ацетилсаліцилова кислота-УБФ (Таблетки пероральні)
• Вентавіс (Аерозоль)
• Детромб (Таблетки пероральні)
• Дипіридамол (Суспензія для перорального застосування)
• Дипіридамол (Таблетки пероральні)
• Зілт (Таблетки пероральні)
• Ібустрин (Таблетки пероральні)
• Іломедін (Концентрат для приготування розчину для інфузій)
• КардіАСК (Таблетки пероральні)
• Кардіомагніл (Таблетки пероральні)
• Коплавікс (Таблетки пероральні)
• Лістаб 75 (Таблетки пероральні)

• Лопірел (Таблетки пероральні)
• Мікристин (Таблетки пероральні)
• Парседіл (Драже)
• Персантин (Концентрат для приготування розчину для інфузій)
• Плавікс (Таблетки пероральні)
• Плагрил (Таблетки пероральні)
• Плідол 100 (Таблетки пероральні)
• Плоґрель (Таблетки пероральні)
• Саноміл-Сановель (Таблетки пероральні)
• Тагрен (Таблетки пероральні)
• Таргетек (Таблетки пероральні)
• Тиклід (Таблетки пероральні)
• Тикло (Таблетки пероральні)
• Тромбо АСС (Таблетки пероральні)

Якщо Вас цікавлять ще якісь лікарські засоби та препарати, їх описи та інструкції із застосування, синоніми та аналоги, інформація про склад та форму випуску, показання до застосування та побічні ефекти, способи застосування, дозування та протипоказання, примітки про лікування ліками дітей, новонароджених та вагітних, ціна та відгуки про медикаменти або ж у Вас є якісь інші питання та пропозиції – напишіть нам, ми обов'язково постараємося Вам допомогти.

Актуальні теми

• Лікування геморою Важливо!
• Вирішення проблем вагінального дискомфорту, сухості та сверблячки Важливо!
• Комплексне лікування застуди Важливо!
• Лікування спини, м'язів, суглобів Важливо!
• Комплісне лікування захворювань нирок Важливо!

Інші послуги:

Ми в соціальних мережах:

Наші партнери:

АТХ (АТС) – класифікація ліків та медичних препаратів на порталі EUROLAB.

Торгова марка та торговий знак EUROLAB™ зареєстровані. Всі права захищені.

Агрегація тромбоцитів - важливий показник зсідання крові

Тромбоцити, безбарвні кров'яні клітини, відіграють найважливішу функцію захисту організму від крововтрат. Їх можна назвати швидкою допомогою, оскільки вони миттєво прямують до місця пошкодження та блокують його. Цей процес називається агрегацією.

Агрегація тромбоцитів – що це?

Агрегація тромбоцитів – процес, при якому відбувається склеювання клітин. При цьому утворюється корок, що закриває рану. На початковому етапі кров'яні тільця злипаються між собою, а потім чіпляються до стінок судини. В результаті утворюється потік крові, який називається тромбом.

У здоровому організмі агрегація має захисний характер: тромбоцити закупорюють рану і кровотеча зупиняється. У деяких випадках утворення тромбів небажане, оскільки вони перекривають судини у життєво важливих органах та тканинах.

1. Підвищена активність безбарвних кров'яних клітин може спричинити інсульт, інфаркт.
2. Знижений виробіток тромбоцитів часто призводить до великої втрати крові. Часті кровотечі, які довго не припиняються, призводять до виснаження та анемії (малокрів'я).

Згідно зі статистикою, щороку від тромбозу помирає одна з 250 осіб.

Для того щоб попередити захворювання, необхідно контролювати рівень тромбоцитів та їхню здатність до агрегації.

• часті кровотечі - маткові, з носа;
• появі синців від найменших забитих місць;
• погано гояться ранах;
• набряклості.

Показники норми

У нормі агрегація становить 25-75%. Такі показники говорять про хороше кровотворення та достатнє постачання киснем тканин та органів.

Норма тромбоцитів – таблиця

Дитина до року

Чоловіки старше 18 років

Жінки віком від 18 років

Аналіз на агрегацію тромбоцитів

Аналіз крові дозволяє виявити відхилення від норми, діагностувати патології кровотворної та серцево-судинної систем. Крім того, процедуру призначають для відстеження динаміки при низці хвороб та призначення відповідного лікування.

Аналіз проводиться у лабораторних умовах. Для цього береться кров із вени. Перед дослідженням пацієнту рекомендується:

• протягом 1-3 днів дотримуватися дієти, складеної фахівцем;
• за 8 годин до процедури відмовитись від продуктів з великим вмістом жиру, а також від прийому медикаментів, у тому числі Вольтарен гелю (по можливості);
• за 24 години виключити вживання імуностимуляторів, у тому числі кави, алкоголю, часнику, відмовитись від куріння.

Дослідження проводиться в ранкові години натще. Перед процедурою дозволяється вживати лише чисту негазовану воду.

Після забору венозної крові до неї додаються спеціальні речовини - індуктори, які за своїм складом схожі на клітини людського організму, що сприяють тромбоутворенню. Для цього використовують:

Методика визначення агрегації ґрунтується на пропусканні світлових хвиль через плазму крові перед та після згортання. Враховується також характер, форма та швидкість світлової хвилі.

Слід врахувати, що дослідження не проводиться, якщо в організмі є запальний процес.

Показник залежить від речовини, яка була додана в кров, та її концентрації.

Норма агрегації в залежності від індуктора – таблиця

Види агрегації

Медики розрізняють кілька видів агрегації:

• спонтанна – визначається без речовини-індуктора. Для визначення агрегаційної активності тромбоцитів забрану з вени кров поміщають у пробірку, яку закладають у спеціальний прилад, де прогрівають її до температури 37°C;
• індукована – дослідження проводиться з додаванням до плазми індукторів. Як правило, використовують чотири речовини: АДФ, колаген, адреналін та ристоміцин. Метод застосовується визначення низки захворювань крові;
• помірна – спостерігається при вагітності. Викликана плацентарним кровообігом;
• низька – зустрічається при патологіях кровоносної системи. Зниження рівня тромбоцитів може призвести до різних кровотеч. Спостерігається у жінок у період менструації;
• підвищена – призводить до збільшеного тромбоутворення. Це проявляється у вигляді набряків, почуття оніміння.

Гіперагрегація тромбоцитів

У разі підвищення рівня агрегації (гіперагрегації) відбувається підвищене тромбоутворення. При цьому стані кров повільно рухається судинами, швидко згортається (норма - до двох хв).

Гіперагрегація зустрічається при:

• цукровий діабет;
• гіпертонії – підвищеному кров'яному тиску;
• рак нирок, шлунка, крові;
• атеросклероз судин;
• тромбоцитопатії.

Підвищений рівень агрегації може призвести до таких станів:

• інфаркт міокарда – гостре захворювання серцевого м'яза, яке розвивається внаслідок недостатнього кровопостачання;
• інсульт – порушення мозкового кровообігу;
• тромбоз вен нижніх кінцівок

Ігнорування проблеми може призвести до смерті.

Методи лікування залежить від складності хвороби.

Медикаментозна терапія

На початковій стадії рекомендується прийом лікарських засобів, дія яких спрямована на розрідження крові. Для цього підходить звичайний аспірин. Щоб виключити кровотечу, препарат у захисній оболонці приймають після їди.

Використання спеціальних препаратів допоможе уникнути утворення нових тромбів. Усі лікарські засоби приймають тільки після консультації у лікаря.

Після додаткових досліджень пацієнту призначають:

• антикоагулянти - ліки, що перешкоджають швидкій згортання крові;
• новокаїнову блокаду, знеболювальні засоби;
• препарати, що сприяють розширенню судин.

Дієта

Дуже важливо дотримуватися питного режиму, оскільки недостатня кількість рідини викликає звуження судин, внаслідок чого кров ще більше згущується. У день слід споживати щонайменше 2–2,5 л води.

З харчування виключають продукти, що сприяють кровотворенню:

Заборонені продукти – галерея

Народна медицина

Для лікування підвищеної агрегації тромбоцитів застосовують нетрадиційні методи лікування. Перш ніж застосовувати відвари та настої, слід проконсультуватися з лікарем, оскільки багато лікарських трав заборонені при тромбоцитозі.

1. Буркун. Залити склянкою окропу 1 ст. л. перемеленої трави, наполягати 30 хв. Рідину поділити на 3–4 рівні частини, випити протягом доби. Курс терапії – місяць. За необхідності лікування повторити.
2. Півонія. Корінь подрібнити та залити 70% спиртом у пропорції 1 ст. л. на 250мл. Наполягати у темному місці 21 день. Приймати до їди по 30 крапель 3 десь у день протягом двох тижнів. Потім потрібно зробити перерву на тиждень і повторити курс.
3. Зелений чай. Змішати по 1 ч. л. кореня імбиру та зеленого чаю, залити 500 мл окропу, додати на кінчику ножа кориці. Чай наполягати близько 15 хв. До смаку можна додати лимон. Випити протягом дня.
4. Апельсини. Щодня рекомендується випивати по 100 мл свіжого апельсинового соку. Можна змішувати з гарбузовим соком у співвідношенні 1:1.

Про густу кров та тромби в судинах - відео

Гіпоагрегація тромбоцитів

Знижений рівень агрегації не менш небезпечний для здоров'я та життя пацієнта. Недостатнє склеювання тромбоцитів (гіпоагрегація) викликає погану згортання крові (тромбоцитопенію). В результаті не відбувається утворення згустків (тромбів), що призводить до утворення сильних кровотеч.

Медики розрізняють спадкову та набуту гіпоагрегацію тромбоцитів.

Згідно з ВООЗ, на захворювання страждає близько 10% населення планети.

Низька агрегаційна здатність активізується вірусною чи бактеріальною інфекцією, фізіопроцедурами, прийомом лікарських препаратів.

Гіпоагрегація зустрічається при:

• ниркової недостатності;
• хронічному лейкозі – злоякісному захворюванні кровоносної системи;
• зниженою функцією щитовидної залози;
• анемії (малокрів'я).

Дієта

Харчування є важливим чинником нормалізації рівня тромбоцитів. У раціоні повинні бути продукти, що сприяють кровотворенню:

• гречка;
• риба;
• червоне м'ясо – готують будь-яким способом;
• яловича печінка;
• яйця;
• зелень;
• салати з морквою, кропивою, болгарським перцем, буряком;
• гранати, банани, ягоди горобини, сік шипшини.

При цьому слід знизити або виключити споживання імбиру, цитрусових, часнику.

Традиційне лікування

У запущених випадках лікування проводиться лише за умов стаціонару. Пацієнту призначають:

1. Розчин амінокапронової кислоти 5% внутрішньовенно.
2. Аденозинтрифосфат натрію внутрішньом'язово чи підшкірно.
3. Препарати: Емосинт, Діцинон, Транексамова кислота.

При сильних кровотечах проводять переливання тромбоцитної донорської маси.

Пацієнтам слід виключити прийом лікарських препаратів, які сприяють розрідженню крові:

Препарати для лікування гіпоагрегації.

Нетрадиційне лікування

Народні методи лікування застосовують як допоміжний засіб, оскільки підняти показник тромбоцитів тільки за допомогою лікарських трав неможливо.

1. Кропива. Подрібнити 1 ст. л. рослини, залити склянкою окропу та поставити на невеликий вогонь на 10 хвилин. Рідина остудити, профільтрувати. Приймати перед кожним прийомом їжі. Курс – один місяць.
2. Буряковий сік. Сирий буряк натерти на тертці, додати 1 ст. л. цукровий пісок. Залишити кашку на ніч. Зранку віджати сік і випити перед сніданком. Тривалість прийому – 2–3 тижні.
3. Кунжутну олію. Використовують як лікування, так профілактики. Приймають 3-4 рази на день після їди.

Особливості вагітності

Велике значення має рівень агрегації під час вагітності. Справа в тому, що порушення цього процесу призводить до серйозних наслідків.

Нормою при вагітності вважається показник 150-380 х 10^9/л.

Невелике збільшення показника пов'язане з плацентарним кровообігом та вважається нормою. Верхній поріг не повинен перевищувати 400 х 10^9/л.

Норма рівня агрегації із додаванням будь-якого індуктора становить 30–60%.

Гіперагрегація

Гіперагрегація тромбоцитів небезпечна не лише для матері, а й для малюка, оскільки може спровокувати викидень або мимовільний аборт на ранніх термінах. Медики називають основні причини підвищеної агрегації тромбоцитів при вагітності:

• зневоднення організму внаслідок блювання, частого випорожнення, недостатнього питного режиму;
• захворювання, які можуть спровокувати вторинне підвищення рівня тромбоцитів

Вагітним обов'язково треба проходити медогляд та регулярно здавати аналізи. Тільки таким чином можна вчасно помітити відхилення від норми та вжити відповідних заходів.

При помірному підвищенні рівня згортання рекомендується скоригувати раціон. Слід вживати продукти, що розріджують плазму. Це лляна та оливкова олії, цибуля, томатний сік. У харчуванні повинні бути присутніми магнійсодержащие продукти:

Якщо дієта не дає результатів, призначається медикаментозне лікування.

Гіпоагрегація

Зниження агрегаційної здатності не менш небезпечне для здоров'я вагітної жінки та плода, ніж гіперагрегація. При такому стані судини стають крихкими, виникають синці на тілі, починають кровоточити ясна. Це відбувається через порушення якісного складу кров'яних тілець або їх недостатню продукцію. Гіпоагрегація може спровокувати маткову кровотечу під час та після пологів.

Зниження рівня тромбоцитів провокують такі фактори:

• прийом лікарських препаратів – сечогінні, антибактеріальні;
• аутоімунні та ендокринні захворювання;
• алергія;
• сильний токсикоз;
• неправильне харчування;
• нестача вітамінів В12 та С.

Для поліпшення синтезу кров'яних тілець жінці рекомендується вживати продукти, багаті на вітаміни В і С:

Лікар призначає спеціальні препарати, які благотворно впливають на систему кровотворення, не впливаючи на малюка.

Щоб уникнути негативних наслідків та ризиків, пов'язаних із гіпер- або гіпоагрегацією, медики рекомендують провести дослідження на агрегаційну здатність тромбоцитів ще при плануванні вагітності.

Особливості у дітей

Незважаючи на те, що підвищена агрегаційна здатність, як правило, зустрічається у дорослого населення, останнім часом відзначається збільшення випадків розвитку хвороби у дітей.

1. Гіперагрегація може мати як спадковий, і набутий характер. Причини підвищеного рівня тромбоцитів мало чим відрізняються від дорослих. В основному це:
   • захворювання кровоносної системи;
   • інфекційні та вірусні хвороби;
   • хірургічне втручання.

У дітей до року гіперагрегація може бути викликана зневодненням, недокрів'ям. У підлітковому віці велику роль відіграють стресові ситуації та фізіологічне зростання організму.

Лікування починають із з'ясування причин відхилення від норми агрегаційної здатності тромбоцитів. Іноді достатньо коригування дієти та питного режиму. У деяких випадках потрібне лікування захворювання, яке спричинило аномалію.

При необхідності лікар-гематолог проведе додаткове обстеження та призначить медикаментозне лікування відповідно до віку пацієнта та тяжкості хвороби.

Чому падає рівень тромбоцитів

Дослідження на показник рівня агрегації тромбоцитів є важливою діагностичною процедурою, яка дає змогу виявити серйозні захворювання, знизити ризик розвитку ускладнень та провести своєчасну терапію.

• Роздрукувати

Матеріал публікується виключно з ознайомлювальною метою і за жодних обставин не може вважатися заміною медичної консультації з фахівцем у лікувальному закладі. За результати використання інформації, що розміщена, адміністрація сайту відповідальності не несе. З питань діагностики та лікування, а також призначення медичних препаратів та визначення схеми їхнього прийому рекомендуємо звертатися до лікаря.

27.1. Засоби, що знижують агрегацію тромбоцитів (антиагреганти)

Тромбоцити – невеликі за розміром формові елементи крові дископодібної форми утворюються як фрагменти мегакаріоцитів кісткового мозку. Тромбоцити циркулюють у крові протягом 6-12 днів, а потім захоплюються тканинними макрофагами.

Ендотелій судин впливає на функціональну активність тромбоцитів. Ендотеліальні клітини виділяють у кровотік простациклін (простагландин I 2) та ендотеліальний релаксуючий фактор, який ідентифікують з оксидом азоту - NO. Ці речі перешкоджають агрегації тромбоцитів. Крім того, ендотеліальні клітини секретують речовини, що зменшують згортання крові та сприяють лізису тромбу. Все це забезпечує антитромбогенні властивості неушкодженого ендотелію судин.

При пошкодженні ендотелію судин, що може бути викликано різними факторами (механічна травма, інфекції, атеросклеротичні зміни судинної стінки, підвищення артеріального тиску та ін.), антитромбогенні властивості ендотелію знижуються, що створює умови для формування тромбу. Порушується синтез простацикліну та ендотеліального релаксуючого фактора і це полегшує контакт

тромбоцитів із пошкодженою поверхнею ендотелію. Тромбоцити накопичуються в місці пошкодження і взаємодіють із субендотелією судин: безпосередньо або через фактор Віллебранда (його секретують активовані тромбоцити та ендотеліальні клітини) вони зв'язуються з колагеном та іншими білками субендотелію за участю специфічних глікопротеїнів, локалізованих у мембрані. Фактор Віллебранда зв'язується з глікопротеїном Ib, а колаген – з глікопротеїном Ia тромбоцитарної мембрани (див. рис. 27-1). Вплив колагену (а також тромбіну, який у невеликих кількостях утворюється локально вже на початковому етапі тромбоутворення) на тромбоцити викликає зміну їхнього стану – активацію. Тромбоцити змінюють свою форму (з дископодібних вони стають розпластаними з безліччю відростків – псевдоподій) та покривають пошкоджену поверхню судини.

При активації тромбоцити вивільняють різні біологічно активні речовини, що у неактивованих тромбоцитах перебувають у гранулах (α-гранули, щільні гранули). Щільні гранули є сховищем речовин, що стимулюють агрегацію тромбоцитів: АДФ та серотоніну. Вивільнення цих речовин із тромбоцитарних гранул відбувається внаслідок підвищення внутрішньоклітинної концентрації Са 2+ при дії на тромбоцити колагену, тромбіну та інших індукторів агрегації, у тому числі й самого АДФ. АДФ, що вивільняється в кровотік, стимулює специфічні (пуринергічні) рецептори, локалізовані в мембрані тромбоцитів. Через рецептори, пов'язані з G-білками (Р2Y12-пуринергічні рецептори), АДФ викликає пригнічення аденілатциклази та зниження рівня цАМФ, що призводить до підвищення рівня Са2 у цитоплазмі тромбоцитів (рис. 27-2).

Крім того, при активації тромбоцитів підвищується активність фосфоліпази А 2 тромбоцитарних мембран - ферменту, що бере участь в утворенні арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів. У тромбоцитах з арахідонової кислоти під впливом циклооксигенази спочатку синтезуються циклічні ендопероксиди (простагландини G 2 /H 2), а з них за участю тромбоксансин-

Тетази утворюється тромбоксан А 2 - активний стимулятор агрегації тромбоцитів та вазоконстриктор. Після вивільнення в кровотік тромбоксан А2 стимулює тромбоксанові рецептори тромбоцитарних мембран. В результаті через пов'язані з цими рецепторами Сq-білки активується фосфоліпаза C і збільшується утворення

Мал. 27-1. Адгезія та агрегація тромбоцитів при поваленні судинної стінки: ЕК – ендотеліальна клітина; ФВ – фактор фон Віллебранда; ТхА 2 - тромбоксан А 2; ПГІ 2 – простациклін; NO – ендотеліальний релаксуючий фактор; GP – глікопротеїни; GP llb/llla - глікопротеїни llb/llla (З: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, з ізм.)

інозитол-1,4,5-трифосфату, що сприяє вивільненню Са 2+ з внутрішньоклітинного депо тромбоцитів (роль кальцієвого депо в тромбоцитах виконує система щільних трубочок). Це призводить до збільшення цитоплазматичної концентрації Са2+ (рис. 27-2). Тромбоксан А 2 викликає підвищення концентрації Са 2+ та у гладком'язових клітинах судин, що призводить до вазоконстрикції.

Мал. 27-2. Мехінізми дії антиагрегантів (ацетилсаліцилової кислоти, тиклопідину та епопростенолу): ЕК – ендотеліальна клітина; ФО - фосфоліпіди клітинних мемебран; АК - архідонова кислота; ФЛА 2 - фосфоліпаза А 2; ЦОГ – циклооксигеназа; ТС – тромбоксансинтетаза; ПС – простациклінсинтетаза; ПГG 2 /H 2 - циклічні ендопероксиди; ТхА 2 - тромбоксан А 2; ПГІ 2 – простациклін; АЦ – аденілатциклаза; ФЛС – фосфоліпаза С; IP 3 - інозитол-1, 4, 5-трифосфат

Таким чином, АДФ та тромбоксан А 2 підвищують рівень Са 2+ у цитоплазмі тромбоцитів. Цитоплазматичний Са 2+ викликає зміну конформації глікопротеїнів IIb/IIIa в мембрані тромбоцитів, внаслідок чого вони набувають здатності зв'язувати фібриноген. Одна молекула фібриногену має дві ділянки зв'язування для глікопротеїнів IIb/IIIa і таким чином може поєднати між собою два тромбоцити (рис. 27-3). Поєднання багатьох тромбоцитів фібриногеновими містками призводить до утворення тромбоцитарних агрегатів.

Протилежним чином агрегацію тромбоцитів впливає простациклін (простагландин I 2). Як і тромбоксан, простациклін

утворюється із циклічних ендопероксидів, але під дією іншого ферменту - простациклінсинтетази. Простациклін синтезується ендотеліальними клітинами і вивільняється в кровотік, де стимулює простациклінові рецептори в мембрані тромбоцитів і пов'язану з ними через G s-білок аденілатциклазу. В результаті в тромбоцитах підвищується рівень цАМФ та знижується концентрація цитоплазматичного Са 2+ (див. рис. 27-2). Це перешкоджає зміні конформації глікопротеїнів IIb/IIIa, і вони втрачають здатність зв'язувати фібриноген. Таким чином, простациклін попереджає агрегацію тромбоцитів. Під дією простацикліну знижується концентрація Са 2+ у клітинах гладком'язових судин, що призводить до розширення судин.

Можна виділити таку послідовність основних подій, що призводять до агрегації тромбоцитів (див. схему 27-1).

Основна спрямованість дії антиагрегантів, які нині застосовуються у клінічній практиці, пов'язана з усуненням дії тромбоксану А 2 та АДФ, а також із блокадою глікопротеїнів IIb/IIIa мембран тромбоцитів. Використовують також речовини іншого механізму дії, які підвищують концентрацію цАМФ у тромбоцитах і, отже, знижують концентрацію Са 2+ .

Виділяють такі групи засобів, що зменшують агрегацію тромбоцитів.

Засоби, що інгібують синтез тромбоксану A 2 . - інгібітори циклооксигенази:

Схема 27.1. Механізм агрегації тробоцитів

Інгібітори циклооксигенази та тромбоксансинтетази: індобуфен.

Засоби, що стимулюють простациклінові рецептори:

Засоби, що перешкоджають дії АДФ на тромбоцити:

Засоби, що інгібують фосфодіестеразу тромбоцитів:

Засоби, які блокують глікопротеїни IIb/IIIa мембран тромбоцитів.

Моноклональні антитіла: абциксимаб.

Синтетичні блокатори глікопротеїнів IIb/IIIa: ептифібатид; тирофібан.

Засоби, що інгібують синтез тромбоксану A 2

Ацетилсаліцилова кислота (аспірин*) - відомий протизапальний, аналгетичний та жарознижувальний засіб. В даний час широко застосовується як антиагрегант. Антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти пов'язують із її інгібуючим впливом на синтез тромбоксану A 2 у тромбоцитах.

Ацетилсаліцилова кислота незворотно інгібує циклооксигеназу (викликає незворотне ацетилювання ферменту) і таким чином порушує утворення з арахідонової кислоти циклічних ендопероксидів, попередників тромбоксану A 2 та простагландинів. Тому під дією ацетилсаліцилової кислоти зменшується не тільки синтез тромбоксану A 2 у тромбоцитах, а й синтез простацикліну в ендотеліальних клітинах судин (див. рис. 27-2). Однак шляхом підбору відповідних доз і режиму застосування можна досягти переважної дії ацетилсаліцилової кислоти на синтез тромбоксану A 2 . Це пов'язано із суттєвими відмінностями між тромбоцитами та ендотеліальними клітинами.

Тромбоцити – без'ядерні клітини – не мають системи ресинтезу білка і, отже, не здатні синтезувати циклооксигеназу. Тому при необоротному інгібуванні цього ферменту порушення синтезу тромбоксану A 2 зберігається протягом усього життя тромбоциту, тобто. протягом 7-10 днів. Внаслідок утворення нових тромбоцитів антиагрегантна дія ацетилсаліцилової кислоти триває менший період часу, і тому для досягнення стабільного ефекту препарату (тобто стабільного зниження рівня тромбоксану) його рекомендують призначати 1 раз на добу.

У клітинах ендотелію судин відбувається ресинтез циклоксигенази, і активність цього ферменту відновлюється через кілька годин після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Тому при призначенні препарату 1 раз на добу суттєвого зниження синтезу простацикліну не відбувається.

Крім того, ацетилсаліцилова кислота приблизно на 30% піддається пресистемному метаболізму в печінці, тому її концентрація в системному кровотоку нижча, ніж у портальній крові. В результаті на тромбоцити, що циркулюють у портальному кровотоку, ацетилсаліцилова кислота діє у більш високих концентраціях, ніж на ендотеліальні клітини системних судин. Тому для придушення синтезу тромбоксану A 2 у тромбоцитах необхідні менші дози ацетилсаліцилової кислоти, ніж для придушення синтезу простацикліну в клітинах ендотелію.

З цих причин при збільшенні дози та кратності призначення ацетилсаліцилової кислоти її пригнічує на синтез простацикліну стає більш вираженим, що може призвести до зменшення антиагрегантного ефекту. У зв'язку із зазначеними особливостями ацетилсаліцилову кислоту як антиагрегант рекомендують призначати у невеликих дозах (в середньому 100 мг) 1 раз на добу.

Як антиагрегант ацетилсаліцилову кислоту використовують при нестабільній стенокардії, для профілактики інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та тромбозів периферичних судин, для запобігання утворенню тромбів при аортокоронарному шунтуванні та коронарній ангіопластикі. Ацетилсаліцилову кислоту призначають внутрішньо у дозахмг (за окремими показаннями – в інтервалі доз від 50 до 325 мг) 1 раз на добу протягом тривалого часу. В даний час у розпорядженні лікарів є препарати ацетилсаліцилової кислоти, призначені для профілактики тромбозів, які містять мг діючої речовини, в тому числі таблетки, вкриті кишковорозчинною оболонкою - Ацекардол *, Аспікор *, Кардіопірін *, Аспірин кардіо *, * та ін. Антиагрегантна дія ацетилсаліцилової кислоти настає швидко (протягом хвилин). Лікарські форми з кишково-розчинною оболонкою починають діяти повільніше, проте при тривалому застосуванні їхня ефективність практично не відрізняється від ефективності звичайних таблеток. Для досягнення швидшого ефекту таблетки ацетилсаліцилової кислоти слід розжувати.

Основні побічні ефекти ацетилсаліцилової кислоти пов'язані з пригніченням циклооксигенази. При цьому порушується утворення простагландинів Е2 і I2, які мають антисекреторну та гастропротекторну дію (знижують секрецію хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка, підвищують секрецію слизу та бікарбонатів). В результаті навіть при нетривалому застосуванні ацетилсаліцилова кислота може спричинити пошкодження епітелію шлунка та дванадцятипалої кишки (ульцерогенний ефект). Вплив на слизову оболонку шлунка менш виражено при використанні лікарських форм з кишковорозчинною оболонкою. При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти можливі шлунково-кишкові кровотечі та інші геморагічні ускладнення. Ризик таких ускладнень нижче при призначенні ацетилсаліцилової кислоти в дозі 100 мг на добу та менше. Виборче інгібування ЦОГ призводить до активації ліпоксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти та утворення лейкотрієнів, що мають бронхоконстрикторні властивості. У хворих на бронхіальну астму ацетилсаліцилова кислота може провокувати початок нападу («аспіринова астма»). Можливі алергічні реакції.

Для зменшення ульцерогенної дії ацетилсаліцилової кислоти запропоновано комбінований препарат Кардіомагніл*, що містить гідроксид магнію. Гідроксид магнію нейтралізує хлористоводневу кислоту шлунка (антацидну дію), знижуючи її шкідливий вплив на слизову оболонку. Препарат застосовують за тими ж показаннями, що і ацетилсаліцилову кислоту, у тому числі для вторинної профілактики ішемічного інсульту.

Індобуфен (ібустрин *) зменшує синтез тромбоксану A 2 одночасно інгібуючи циклооксигеназу і тромбоксансинтетазу. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, індобуфен викликає оборотне інгібування циклооксигенази. При прийомі препарату відбувається відносне збільшення кількості простацикліну (збільшується співвідношення простациклін/тромбоксан A 2 ). Індобуфен пригнічує адгезію та агрегацію тромбоцитів. Показання до застосування та побічні ефекти такі ж, як у ацетилсаліцилової кислоти.

Засоби, що стимулюють простациклінові рецептори

Ще один шлях зменшення агрегації тромбоцитів – стимуляція простациклінових рецепторів. З цією метою використовують

препарат простацикліну е п о п о с т е н о л * . Дія простацикліну протилежна дії тромбоксану A 2 як на тромбоцити, а й у тонус судин. Він викликає вазодилатацію та зниження АТ. Цей ефект простацикліну використовують при легеневій гіпертензії. Так як простациклін швидко руйнується в крові (t 1/2 близько 2 хв) і тому діє нетривало, препарат вводять інфузійно. Через коротку дію епопростенол * не знайшов широкого застосування як антиагреганту. Можлива сфера використання антиагрегантної дії епопростенолу – профілактика агрегації тромбоцитів при екстракорпоральному кровообігу.

Засоби, що перешкоджають дії АДФ на тромбоцити

Тиклопідін (тиклід*) - похідне тієнопіридину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, що викликається АДФ. Тиклопідін є проліками, його антиагрегантний ефект пов'язаний з утворенням активного метаболіту за участю мікросомальних ферментів печінки. Метаболіт тиклопідину містить тіолові групи, за допомогою яких він незворотно зв'язується з Р2Y12-пуринергічними рецепторами в мембрані тромбоцитів. Це призводить до усунення стимулюючої дії АДФ на тромбоцити та зниження концентрації цитоплазматичного Са 2+ . В результаті зменшується експресія глікопротеїнів IIb/IIIa у мембрані тромбоцитів та їх зв'язування з фібриногеном (див. рис. 27-2). Через незворотний характер дії тиклопідин має тривалий антиагрегантний ефект.

Максимальний ефект при постійному прийомі тиклопідину досягається через 7-11 днів (час, необхідний для утворення та розвитку дії активного метаболіту) і після відміни препарату зберігається протягом усього періоду життя тромбоцитів (7-10 днів).

Тиклопідін призначають для вторинної профілактики ішемічного інсульту, для запобігання тромбозу при облітеруючих захворюваннях нижніх кінцівок, при аортокоронарному шунтуванні та стентуванні коронарних артерій. Препарат ефективний при вживанні, призначають 2 рази на добу під час їди.

Застосування тиклопідину обмежено у зв'язку з його побічними ефектами. Можливі зниження апетиту, нудота, блювання, діарея (20%), біль у животі, шкірні висипання (11-14%). Позначено

підвищення у плазмі крові рівня атерогенних ліпопротеїнів. Кровоточивість - загальне ускладнення при використанні антиагрегантів. Небезпечним ускладненням є нейтропенія, яка трапляється протягом перших трьох місяців лікування у 1-2,4% хворих. Можливі тромбоцитопенія, агранулоцитоз, дуже рідко – апластична анемія. У зв'язку з цим протягом перших місяців лікування потрібний систематичний контроль картини крові.

Клопідогрел (плавікс*, зілт*) подібний до тиклопідину за хімічною структурою, основними ефектами та механізмом дії. Як і тиклопідин, є проліками і піддається перетворенню в печінці з утворенням активного метаболіту. Значне пригнічення агрегації тромбоцитів відмічено з другого дня лікування, максимальний ефект досягається через 4-7 днів. Після відміни препарату його дія зберігається протягом 7-10 днів. Клопідогрел перевершує тиклопідин за активністю - у добовій дозі 75 мг він викликає таке ж зниження агрегації тромбоцитів та подовження часу кровотечі, як і тиклопідин у добовій дозі 500 мг.

Застосовують клопідогрел за тими ж показаннями, що і ацетилсаліцилову кислоту, при її непереносимості. Приймають внутрішньо 1 раз на день незалежно від їди. Клопідогрел можна поєднувати з ацетилсаліциловою кислотою, оскільки препарати інгібують різні механізми агрегації тромбоцитів і тому посилюють дію один одного (проте при такому поєднанні вище небезпека геморагічних ускладнень).

Порівняно з тиклопідином побічні ефекти клопідогрелу менш виражені (діарея – 4,5%, висип – 6%). Застосування клопідогрелу пов'язане з меншим ризиком виникнення такого серйозного ускладнення, як нейтропенія (0,1%), рідше виникає тромбоцитопенія. Як рідкісне ускладнення, як і при прийомі тиклопідину, можливий розвиток тромботичної тромбоцитопенічної пурпури.

Засоби, що інгібують фосфодіестеразу тромбоцитів

Дипіридамол (курантил, персантин) спочатку був запропонований як коронаророзширювальний засіб. Пізніше було виявлено його здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів. В даний час дипіридамол застосовують в основному як антиагрегант для профілактики тромбозів. Антиагрегантну дію дипіридамолу пов'язують із підвищенням рівня цАМФ у тромбоцитах, внаслідок чого у них знижується концентрація цитоплазматичного Ca 2+ . Відбувається це з кількох причин. По-перше, дипіридамол пригнічує фосфодіестеразу, яка інактивує цАМФ. Крім того, дипіридамол пригнічує захоплення аденозину ендотеліальними клітинами та еритроцитами та його метаболізм (інгібує аденозиндезаміназу), тим самим підвищуючи рівень аденозину в крові (рис. 27-4). Аденозин стимулює А 2 -рецептори тромбоцитів та підвищує активність пов'язаної з цими рецепторами аденілатциклази, в результаті в тромбоцитах збільшується утворення цАМФ та знижується рівень цитоплазматичного Ca 2+ . Дипіридамол також підвищує рівень цАМФ у клітинах гладком'язових судин, викликаючи вазорелаксацію.

Застосовують дипіридамол для профілактики ішемічного інсульту, а також при захворюваннях периферичних артерій (в основному в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, оскільки сам дипіридамол має слабку антиагрегантну дію). Призначають внутрішньо 3-4 рази на день за 1 годину до їди. У поєднанні з пероральними антикоагулянтами дипіридамол призначають для попередження утворення тромбів при мітральному ваді серця.

При застосуванні дипіридамолу можливі головний біль, запаморочення, гіпотензія, диспептичні явища,

шкірні висипки. Небезпека кровотеч менша, ніж при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. Дипіридамол протипоказаний при стенокардії напруги (можливий «синдром обкрадання»).

Мал. 27-4. Механізм антиагрегатної дії дипіридамолу: ЕК – ендотеліальна клітина; А2-Р - аденозиновий А2-рецептор; ФДЕ-фосфодіестераза цАМФ; АЦ – аденілатциклаза; GP IIb/IIIa - глікопротеїни IIb/IIIa

Пентоксифілін (агапурин*, трентал*), як і дипіридамол, інгібує фосфодіестеразу та підвищує рівень цАМФ. В результаті в тромбоцитах знижується рівень цитоплазматичного Ca 2+, що призводить до зменшення їхньої агрегації. Пентоксифілін має й інші властивості: підвищує деформованість еритроцитів, знижує в'язкість крові, виявляє судинорозширювальну дію, покращуючи мікроциркуляцію.

Пентоксифілін застосовують при порушеннях мозкового кровообігу, розладах периферичного кровообігу різного генезу, судинної патології очей (див. розділ «Засоби, що застосовуються при порушенні мозкового кровообігу»). Можливі побічні ефекти: диспептичні явища, запаморочення, почервоніння обличчя, зниження АТ, тахікардія, алергічні реакції, кровотечі. Як і дипіридамол, може провокувати напади при стенокардії напруги.

Засоби, що блокують глікопротеїни IIb/IIIa мембран тромбоцитів

Ця група антиагрегантів, які безпосередньо взаємодіють з глікопротеїнами IIb/IIIa мембран тромбоцитів та порушують їх зв'язування з фібриногеном, з'явилася відносно недавно.

Абциксимаб (реопро*) - перший препарат із цієї групи є «химерними» мишачими/людськими моноклональними антитілами (Fab-фрагмент мишачих антитіл до глікопротеїнів IIb/IIIa, поєднаний з Fc-фрагментом Ig людини). Абциксимаб неконкурентно пригнічує зв'язування фібриногену з глікопротеїнами IIb/IIIa на мембрані тромбоцитів, порушуючи їх агрегацію (див. рис. 27-3). Агрегація тромбоцитів нормалізується через 48 годин після одноразового введення. Препарат вводять внутрішньовенно (у вигляді інфузії) для профілактики тромбозу при ангіопластику коронарних артерій. При застосуванні абциксимабу можливі кровотечі, зокрема внутрішні (шлунково-кишкові, внутрішньочерепні, кровотечі з сечостатевих шляхів), нудота, блювання, гіпотензія, брадикардія, алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, тромбоцитопенія.

Пошуки менш алергогенних препаратів з таким самим механізмом дії призвели до створення синтетичних блокаторів глікопротеїнів IIb/IIIa. На основі барборину (пептид, виділений з отрути карликової гримучої змії) був отриманий препарат е п т і ф і ба т і д (інтегрилін *) - циклічний гектапептид, що імітує амінокислотну послідовність ланцюга фібриногену, яка безпосередньо зв'язується з глікопротеїнами IIb/III. Ептифібатід конкурентно витісняє фібриноген із зв'язку з рецепторами, викликаючи оборотне порушення агрегації тромбоцитів. Препарат вводять внутрішньовенно як інфузії; Антиагрегантний ефект настає протягом 5 хв і зникає через 6-12 годин після припинення введення. Препарат рекомендований для запобігання тромбоутворенню при черезшкірній коронарній ангіопластиці, при нестабільній стенокардії, для профілактики інфаркту міокарда. Небезпечне ускладнення при застосуванні ептифібатиду – кровотеча; можлива тромбоцитопенія.

Тирофібан (аграстат*) – непептидний блокатор глікопротеїнів IIb/IIIa, аналог тирозину. Як і ептифібатид, тирофібан блокує глікопротеїнові IIb/IIIa рецептори конкурентно. Вводять препарат внутрішньовенно (інфузійно). Швидкість настання ефекту, тривалість дії та показання до застосування такі ж, як у ептифібатиду. Побічні ефекти – кровотечі, тромбоцитопенія.

Щоб розширити можливості застосування препаратів цієї групи, були створені блокатори глікопротеїнів IIb/IIIa, ефективні при введенні внутрішньо - ксемилофібан*, сибрафібан* та ін. Проте випробування цих препаратів виявили їх недостатню ефективність та побічний ефект у вигляді вираженої тромбоцитопенії.

Для продовження завантаження необхідно зібрати картинку:

Препарати, що знижують агрегацію тромбоцитів та еритроцитів. Особливості фармакокінетики. Побічні ефекти. 19.1.1. ЗАСОБИ, ЗМЕНШУЮЧІ АГРЕГАЦІЮ ТРОМБОЦИТІВ (АНТИАГРЕГАНТИ)

Агрегація тромбоцитів значною мірою регулюється системою тромбокс-простациклін. Обидві сполуки утворюються з циклічних ендопероксидів, які є продуктами перетворення в організмі арахідонової кислоти (див. схему 24.1), і діють відповідно на тромбоксанові та простациклінові рецептори.

Тромбоксан А 2 (ТХА 2) підвищує агрегацію тромбоцитів та викликає виражену вазоконстрикцію (рис. 19.1). Синтезується він у тромбоцитах. Механізм підвищення агрегації тромбоцитів, очевидно, пов'язаний із стимуляцією фосфоліпази С внаслідок активуючого впливу тромбоксану на тромбоксанові рецептори. Це збільшує утворення інозитол 1,4,5-трифосфату та діацилгліцеролу і таким чином підвищується вміст у тромбоцитах Са 2+ . Тромбоксан - з'єднання дуже нестійке (t 1/2 = 30 с при 37 ° С).

Поряд з тромбоксаном до стимуляторів агрегації тромбоцитів відносяться також колаген судинної стінки, тромбін, АДФ, серотонін, простагландин Е 2 , катехоламіни.

Прямо протилежну роль грає простациклін (простагландин I 2; ПГ1 2). Він перешкоджає агрегації тромбоцитів та викликає вазодилатацію. Це найактивніший ендогенний інгібітор агрегації тромбоцитів. У великих концентраціях він пригнічує адгезію (прилипання) тромбоцитів до субендотеліального шару стінки судин (запобігає їх взаємодії з колагеном). Синтезі-

ється простациклін в основному ендотелією судин; Найбільша його кількість міститься в інтимі судин. Простациклін циркулює також у крові. Основна його дія полягає в тому, що він стимулює простациклінові рецептори та пов'язану з ними аденілатциклазу та підвищує вміст цАМФ у тромбоцитах та стінці судин (зміст внутрішньоклітинного Са 2+ знижується).

Крім простацикліну, агрегацію знижують простагландини Е 1 і D, окис азоту (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагоністи серотоніну та ін.

Для практичних цілей велике значення мають засоби, що перешкоджають агрегації тромбоцитів. Діють вони у таких напрямках:

I. Придушення активності тромбоксанової системи

1. Зниження синтезу тромбоксану

а. Інгібітори циклооксигенази (ацетилсаліцилова кислота)

б. Інгібітори тромбоксансинтетази (дазоксибен)

2. Блок тромбоксанових рецепторів

3. Речовини змішаної дії(1б + 2; рідогрел)

ІІ. Підвищення активності простациклінової системи

1. Засоби, що стимулюють простациклінові рецептори(епопростенол)

ІІІ. Засоби, що пригнічують зв'язування фібриногену з тромбоцитарними глікопротеїновими рецепторами (GP IIb/IIIа)

1 Отримано ряд блокаторів тромбоксанових рецепторів, що знаходяться на стадії дослідження (дальтробан).

1. Антагоністи глікопротеїнових рецепторів(абциксимаб, тирофібан)

2. Кошти, які блокують пуринові рецептори тромбоцитів і перешкоджають стимулюючій дії на них АДФ (глікопротеїнові рецептори при цьому не активуються)(тиклопідін, клопідогрел)

IV. Засоби різного типу дії (дипіридамол, антуран).

Найбільш поширеним у практиці антиагрегантом є ацетилсаліцилова кислота (аспірин) (див. глави 8; 8.2 і 24). Вона є інгібітором циклооксигенази, внаслідок чого порушується синтез циклічних ендопероксидів та їх метаболітів тромбоксану та простацикліну. Однак циклооксигеназа тромбоцитів чутливіша, ніж аналогічний фермент судинної стінки. Тому синтез тромбоксану пригнічується більшою мірою, ніж простацикліну. Ця відмінність ефекту особливо чітко проявляється при використанні препарату у невеликих дозах. В результаті переважає антиагрегантний ефект, який може зберігатися кілька днів, що пояснюється незворотністю інгібуючої дії ацетилсаліцилової кислоти на циклооксигеназу тромбоцитів. Наново циклооксигеназу тромбоцити не синтезують. Вона заповнюється лише у процесі утворення нових тромбоцитів (тривалість життя тромбоцитів вимірюється 7-10 днями). Разом з тим, циклооксигеназа стінки судин відновлює свою активність протягом декількох годин. Тому тривалість зниження вмісту тромбоксану більша, ніж простацикліну.

Синтезовано новий препарат нітроаспірин, що відщеплює в організмі окис азоту. Як відомо, остання є однією з ендогенних антиагрегантних сполук. Таким чином, пригнічення агрегації тромбоцитів нітроаспірином обумовлено інгібуванням циклооксигенази (що призводить до зниження біосинтезу тромбоксану) та продукцією NO. Негативний вплив на слизову оболонку травного тракту у нітроаспірину виражено меншою мірою, ніж у кислоти ацетилсаліцилової (аспірину). Крім того, завдяки вивільненню NO препарат має антигіпертензивну дію.

Значний інтерес привернули дослідження, створені задля створення речовин, ингибирующих тромбоксансинтазу, тобто. речовин, що вибірково знижують синтез тромбоксану (див. рис. 19.1). Такі засоби теоретично мають більш спрямовано та ефективно пригнічувати агрегацію тромбоцитів. Принципово це завдання було вирішено: синтезували похідне імідазолу, назване дазоксибеном, яке вибірково блокує тромбоксансинтазу. Проте очікування не виправдалися, оскільки монотерапія дазоксибеном виявилася малоефективною. Пов'язано це, очевидно, з накопиченням на тлі його дії проагрегуючих речовин (циклічні ендопероксиди), що утворюються в циклооксигеназному шляху перетворення арахідонової кислоти, які стимулюють тромбоксанові рецептори. У практичній медицині дазоксибен застосовують у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою. Більш перспективними є блокатори тромбоксанових рецепторів тромбоцитів (дальтробан) і особливо препарати, що поєднують таку дію з інгібуванням тромбоксансинтази (рідогрел), проте необхідне ретельніше їх вивчення.

Наведені вище препарати знижують агрегацію тромбоцитів за рахунок гноблення тромбоксанової системи. Друга можливість полягає у активуванні простациклінової системи. Це можна зробити шляхом впливу на відповідні рецептори або за рахунок підвищення активності простациклінсинтази.

Принцип антиагрегантної дії простацикліну розглянуто вище. Крім того, препарат викликає вазодилатацію та знижує артеріальний тиск. З урахуванням малої стійкості (t 1/2 = 3 хв при 37 ° С) його намагалися вводити хворим у вигляді тривалої (багатогодинної) внутрішньоартеріальної інфузії при судинних захворюваннях нижніх кінцівок. Простациклін викликав стійке (протягом 3 днів) поліпшення кровообігу м'язів та інших тканин, усував ішемічні болі та сприяв загоєнню трофічних виразок. Цей ефект пов'язаний з локальним пригніченням агрегації тромбоцитів та розширенням судин. Препарат простацикліну отримав назву епопростенол.

Синтезований хімічно стійкіший аналог простацикліну карбациклін. Однак у біологічному середовищі він також виявився нестійким. Карбациклін при внутрішньовенній інфузії знижує агрегацію тромбоцитів. В експерименті було показано, що ефект зберігається на час інфузії та не більше 10 хв після її припинення. Обидві речовини через короткочасність дії малозручні для практичного застосування. Бажано створення тривалих препаратів, ефективних при різних шляхах введення. Однак епопростенол знайшов свою сферу застосування: його рекомендують використовувати при проведенні гемодіалізу (замість гепарину), оскільки він зменшує адгезію тромбоцитів на діалізній мембрані і не викликає кровотеч. Препарат застосовують також при гемосорбції та екстракорпоральному кровообігу. Крім того, його використовують при легеневій гіпертензії (судинно-розширювальна + антиагрегантна дія).

Ідея створення антиагрегантів, що вибірково активують синтез ендогенного простацикліну, представляє безперечний інтерес. Простациклінсинтаза, що забезпечує цей процес, міститься в ендотеліальних клітинах і відсутня в тромбоцитах і може бути мішенню для дії фармакологічних речовин. Однак препарати такого роду поки що не отримані.

В останні роки велику увагу привернули речовини, що діють на глікопротеїнові рецептори (GP IIb/IIIa) тромбоцитів (рис. 19.2). Ці рецептори відіграють найважливішу роль агрегації тромбоцитів. Препарати, які впливають на їхню активність, поділяються на 2 групи. Перша – це конкурентні чи неконкурентні блокатори глікопротеїнових рецепторів (абциксимаб, тирофібан та ін.). Друга група представлена ​​препаратами, які перешкоджають активуючій дії АДФ на тромбоцити та експресії їх глікопротеїнових рецепторів (тиклопідин, клопідогрел). В обох випадках не відбувається або зменшується зв'язування з глікопротеїновими рецепторами фібриногену та ряду інших факторів, що лежить в основі антиагрегантної дії зазначених речовин.

Блокатори глікопротеїнових рецепторів за хімічною структурою відносяться до наступних груп:

1. Моноклональні антитіла- Абциксимаб.

2. Синтетичні пептиди- Ептифібатід.

3. Синтетичні непептидні сполуки- тирофібан.

Першим препаратом цієї групи, запровадженим у медичну практику, був абциксимаб (реопро) – неконкурентний блокатор глікопротеїнових рецепторів (IIb/IIIa) тромбоцитів. Він перешкоджає зв'язування з цими рецепторами фібриногену та інших сполук. Завдяки цьому препарат зменшує агрегацію тромбоцитів та подальше утворення тромбів. Максимальний антиагрегантний ефект спостерігається при зв'язуванні щонайменше 80% глікопротеїнових рецепторів. Препарат має також антикоагулянтну активність.

Абциксимаб є фрагментом спеціальних моноклональних антитіл.

Вводять його внутрішньовенно одномоментно або інфузією. Зв'язування з рецепторами відбувається швидко (через 5-30 хв). Максимальний ефект розвивається приблизно через 2 години. Після припинення введення препарату виражений ефект триває до 1 доби, а залишкові явища блокади глікопротеїнових рецепторів можуть зберігатися понад 10 днів.

Використовують його за хірургічних втручань на коронарних судинах, при стенокардії, інфаркті міокарда. Нерідко комбінують з гепаринами, а також із фібринолітиками.

З побічних ефектів найбільше часто відзначається підвищена кровоточивість різної локалізації. Можливі алергічні реакції, тромбоцитопенія, гіпотензія, брадикардія, диспепсія та ін.

Подальші пошуки антагоністів глікопротеїнових рецепторів спрямовані створення препаратів, одержуваних шляхом хімічного синтезу. Зараз відома низка таких антиагрегантів для внутрішньовенного та ентерального введення. Одним із них є циклічний пептид ептифібатид (інтегрилін). Він специфічно зв'язується з глікопротеїновими рецепторами IIb/IIIa, перешкоджаючи взаємодії з ними фібриногену. Вводиться внутрішньовенно. Діє швидше і менш довго, ніж абциксимаб. Після припинення інфузії ефект проходить через 2-8 годин;

1,5-2,5 год. Близько 25% речовини зв'язується з білками плазми. Частково метаболізується у печінці. 40-50% виділяється нирками, переважно у незміненому вигляді.

До групи конкурентних блокаторів глікопротеїнових рецепторів відноситься також непептидна сполука тирофібан (аграстат). Механізм зниження агрегації тромбоцитів та показання до застосування аналогічні таким для абциксимабу.

Препарат вводять внутрішньовенно. Діє він менш тривало, ніж абциксимаб. Після припинення інфузії агрегація тромбоцитів відновлюється через 4-8 годин. Метаболізується невеликою мірою. = приблизно 2 год. Виділяється переважно у незміненому вигляді нирками (65%) та кишечником (25%).

Синтетичні препарати можуть викликати кровоточивість, тромбоцитопенію, алергічні реакції.

Друга група речовин (тіклопідін, клопідогрел) діє за іншим принципом. Безпосередньо на глікопротеїнові рецептори вони впливають. Механізм їхнього антиагрегантного ефекту полягає в тому, що вони перешкоджають стимулюючій дії АДФ на пуринові рецептори (P 2Y) тромбоцитів. При цьому тромбоцити та глікопротеїнові рецептори не активуються, що перешкоджає взаємодії останніх із фібриногеном.

Тиклопідін (тиклід) має виражену антиагрегантну активність. Ефективний при ентеральному введенні. Дія розвивається поступово та досягає максимуму через 3-5 днів. Сам тиклопідін неактивний. У печінці він швидко метаболізується і з неї утворюються активні сполуки, тобто. тиклопідін є проліками. Застосовують при нестабільній стенокардії для профілактики інфаркту міокарда, зменшення частоти тромботичних ускладнень після операцій на серце і судинах та інших. Побічні ефекти спостерігаються досить часто. До них відносяться диспепсичні явища, висипання на шкірі, підвищення в крові рівня атерогенних ліпопротеїнів. Іноді виникають лейкопенія, агранулоцитоз та панцитопенія, тому необхідний систематичний контроль крові. За перших ознак порушення лейкопоезу препарат слід відмінити. Тиклопідін зазвичай призначають при непереносимості ацетилсаліцилової кислоти.

До препаратів групи тиклопідину відноситься також клопідогрел. Є проліками. У печінці з нього утворюється активний метаболіт, який забезпечує антиагрегантний ефект. Він вибірково та незворотно блокує рецептори, з якими взаємодіє АДФ, та аналогічно тиклопідину усуває активацію глікопротеїнових рецепторів GP IIb/IIIa. Внаслідок цього порушується агрегація тромбоцитів.

Препарат вводять внутрішньо один раз на день. Всмоктується швидко, але не повністю (близько 50%). Максимальна концентрація в крові накопичується приблизно через 1 год. Велика частина речовини та метаболітів зв'язується з білками плазми.

крові. Виділяються вони нирками та кишечником. t 1/2 метаболіту

8 год. При щоденному введенні препарату максимальний антиагрегантний ефект (пригнічення на 40-60%) розвивається через 3-7 днів.

Переноситься препарат відносно добре. У порівнянні з тиклопідином рідше виникають побічні ефекти з боку шкірних покривів (різні висипки), травного тракту (кровотечі), складу периферичної крові (нейтропенія). Рідше, ніж кислота ацетилсаліцилова, викликає шлунково-кишкові кровотечі та виразку слизової оболонки, проте частіше відзначаються діарея та шкірні висипання.

Група препаратів різного типу діївключає дипіридамол та антуран.

Дипіридамол (курантил) відомий як коронаророзширювальний засіб (див. розділ 14.3). Разом з тим він має деяку антиагрегантну активність. Механізм його дії недостатньо вивчений. Відомо, що він пригнічує фосфодіестеразу та значно підвищує вміст у тромбоцитах цАМФ. Крім того, він потенціює дію аденозину, який гальмує агрегацію тромбоцитів і має судинорозширювальний ефект. Останнє пов'язано з тим, що дипіридамол пригнічує захоплення та метаболізм аденозину еритроцитами та ендотеліальними клітинами. Крім того, він потенціює дію простацикліну. З побічних ефектів найчастіше виникають головний біль, диспепсичні порушення, висипання на шкірі. Зазвичай дипіридамол застосовують у поєднанні з антикоагулянтами непрямої дії або з ацетилсаліциловою кислотою.

Препарат антуран (сульфінпіразон) є протиподагричним засобом (див. розділ 25). Поряд з цим він пригнічує адгезію тромбоцитів 1 і має антиагрегантну активність. Можливо, останнє пов'язане з пригніченням циклооксигенази та (або) дією на мембрану тромбоцитів, а також зниженням вивільнення АДФ та серотоніну, що сприяють агрегації тромбоцитів. Ефективність препарату невелика.

46. ​​Агоністи центральних α-адренорецепторів. Класифікація. Механізм дії. Фармакодинаміка, фармакокінетика. Показання, протипоказання, побічні ефекти. Можливі взаємодії із препаратами інших груп. Агоністи центральних альфа2-адренорецепторів

Агоністи центральних α 2 -адренорецепторів стимулюють α 2 -адренорецептори в області ядра солітарного тракту з подальшим пригніченням симпатичної імпульсації довгастого мозку. Це призводить до зниження активності симпатичної нервової системи та підвищення тонусу блукаючого нерва, що зумовлює зменшення загального периферичного судинного опору та серцевого викиду. В результаті знижується артеріальний тиск.

До цієї групи препаратів належать гуанфацин (Естулік), клонідин (Гемітон, Катапресин, Клофелін), метилдопа (Альдомет, Допегіт).

Гуанфацин при пероральному прийомі практично повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в крові створюється через 2 години, а в структурах мозку - через 4 години. Період напіввиведення гуанфацину складає, тому його можна приймати 1-2 рази на добу. Стабільний рівень гуанфацину в крові встановлюється на 4 добу після початку прийому препарату. Після його відміни АТ повертається до вихідного рівня через 2-4 дні.

Клонідин добре абсорбується після прийому внутрішньо. Його максимальна концентрація в плазмі досягається через 3-5 годин. Період напіввиведення препарату складає, тривалість дії коливається від 2 до 24 годин. Після прийому внутрішньо 60% препарату екскретується нирками, в основному в неактивному вигляді.

Після прийому внутрішньо метилдопи у системний кровотік потрапляє близько 50% речовини. Максимальний гіпотензивний ефект настає через 4-6 годин після прийому внутрішньо і продовжується. При курсовому лікуванні гіпотензивний ефект настає на 2-5 день. Препарат порівняно швидко виділяється із сечею, переважно у незміненому вигляді.

§ Місце в терапії

Агоністи α2-адренорецепторів застосовуються для лікування артеріальної гіпертонії.

Гуанфацин може застосовуватись при опіоїдному абстинентному синдромі.

Клонідин також призначається при відкритокутовій глаукомі (як монотерапія або в поєднанні з іншими препаратами, що знижують внутрішньоочний тиск).

На фоні застосування агоністів центральних α 2 -адренорецепторів можуть виникати такі побічні ефекти:

§ З боку травної системи: сухість у роті, втрата апетиту, нудота, блювання, спазми у шлунку, запори, зниження шлункової секреції.

§ З боку ЦНС: сонливість, запаморочення, біль голови, непритомність, уповільнення швидкості психічних і рухових реакцій, слабкість, депресія, тривога, напруженість, нервозність, психомоторне збудження, тремор рук і пальців, сплутаність свідомості.

§ З боку серцево-судинної системи: ортостатична гіпотензія, брадикардія.

§ З боку органу зору: кон'юнктивіт (сухість, свербіж, печіння в очах).

§ Інші: пітливість, закладеність носа, зниження потенції, зниження лібідо.

При різкому припиненні прийому гуанфацину та клонідину можливе виникнення синдрому відміни (підвищення артеріального тиску, нервозність, головний біль, тремор, нудота).

Метилдопа може призводити до розвитку міокардиту, гемолітичної анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, вовчаково-подібного синдрому, захворювань печінки.

При тривалому прийомі метилодопів (1,5-3 місяці) можливий розвиток тахіфілаксії. У таких випадках необхідно збільшити дозу препарату.

Протипоказаннями до призначення препаратів цієї групи є гіперчутливість, артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок, порушення серцевої провідності, депресія, вагітність, лактація.

Метилдоп протипоказаний при захворюваннях печінки в активній фазі, виражених порушеннях функції нирок, паркінсонізмі, феохромоцитомі, порфірії.

Агоністи центральних α 2 -адренорецепторів призначаються з обережністю при вираженому атеросклерозі коронарних артерій та судин головного мозку після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.

Зниження антигіпертензивної дії гуанфацину можливе при одночасному застосуванні з антагоністами α 2 -адренорецепторів (фентоламіном, йохімбіном), нестероїдними протизапальними засобами, естрогенами. Посилення антигіпертензивного ефекту гуанфацину спостерігається при одночасному застосуванні з діуретиками, β-адреноблокаторами, периферичними вазодилататорами.

При одночасному застосуванні гуанфацину з нейролептиками може посилюватися седативна дія цього препарату.

Симпатолітики (резерпін та гуанетидин) виснажують запаси норадреналіну в адренергічних закінченнях симпатичних волокон та пригнічують гіпотензивний ефект клонідину. Гіпотензивна дія клонідину знижується при одночасному застосуванні з трициклічними антидепресантами (іміпрамін, кломіпрамін, дезіпрамін).

Трициклічні антидепресанти та β-адреноблокатори підвищують ризик розвитку гіпертензії після відміни клонідину.

При одночасному призначенні клонідину з пропранололом та атенололом спостерігається адитивний гіпотензивний ефект, з'являється сухість у роті, посилюється седативна дія препарату.

Седативний ефект на фоні прийому клонідину стає більш вираженим при одночасному застосуванні пероральних гормональних контрацептивів.

На тлі поєднаного прийому клонідину та циклоспорину концентрація останнього в плазмі може підвищуватися.

Посилення антигіпертензивної дії метилдопи можливе при одночасному застосуванні з транквілізаторами, фенфлураміном, хлорпромазином.

Зниження антигіпертензивної дії метилдопи спостерігається при одночасному застосуванні з трициклічними антидепресантами, нестероїдними протизапальними засобами, солями заліза (заліза сульфатом, заліза глюконатом).

При призначенні метилдопи з β-адреноблокаторами може розвиватися ортостатична гіпотензія. При введенні засобів для наркозу (фторотану, тіопенталу натрію) на фоні терапії метилдопою можливий колапс.

Метилдопу не рекомендується призначати одночасно з інгібіторами МАО та леводопою. В останньому випадку це спричинено тим, що може спостерігатися посилення протипаркінсонічної дії леводопи та гіпотензивного ефекту мітилдопи.

47. Інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту. Блокатори ангіотензинобих рецепторів. Класифікація. Механізм дії. Фармакодинаміка, фармакокінетика. Показання, протипоказання, побічні ефекти. Можливі взаємодії з препаратами інших груп. Інгібітори АПФ (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, іАПФ) - група природних та синтетичних хімічних сполук, що застосовуються для лікування та профілактики серцевої (зазвичай у дозах, що не знижують артеріальний тиск) та ниркової недостатності, для зниження артеріального тиску. пластичної хірургії для захисту від іонізуючих випромінювань. Відкриті щодо пептидів, які у отруті звичайної жарараки ( Bothrops jararaca). Препарати на основі інгібіторів АПФ найбільш широко використовуються для лікування артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності.

Інгібітори АПФ пригнічують дію ангіотензинперетворюючого ферменту, який перетворює біологічно неактивний ангіотензин I на гормон ангіотензин II, що має судинозвужувальну дію. Внаслідок впливу на ренін-ангіотензинову систему, а також посилення ефектів калікреїн-кінінової системи інгібітори АПФмають гіпотензивний ефект.

Інгібітори АПФ уповільнюють розпад брадикініну, сильного вазодилататора, який стимулює розширення кровоносних судин за допомогою викиду оксиду азоту (NO) та простацикліну (простагландину I2).

Класифікація інгібіторів АПФ

· Препарати, що містять сульфгідрильні групи: каптоприл, зофеноприл.

· Дикарбоксилат-містять препарати: еналаприл, раміприл, хінаприл, периндоприл, лізиноприл, беназеприл.

· Фосфонат-вмісні препарати: фозиноприл.

· Природні інгібітори АПФ.

Казокініни та лактокінини є продуктами розпаду казеїну та сироватки, які природним чином з'являються після вживання молочних продуктів. Роль у зниженні артеріального тиску неясна. Лактотрипептиди Вал-Про-Про та Іле-Про-Про виробляються пробіотиками Lactobacillus helveticus або є продуктами розпаду казеїну і мають антигіпертензивний ефект. Інгібітори АПФ знижують тиск за рахунок зниження загального периферичного судинного опору. Серцевий викид та частота серцевих скорочень змінюються не сильно. Ці препарати не викликають рефлекторну тахікардію, характерну для прямих вазодилататорів. Відсутність рефлекторної тахікардії досягається завдяки встановленню рівня активації барорецепторів на нижчий рівень або активізації парасимпатичної нервової системи.

Клінічна користь інгібіторів АПФ

Інгібітори АПФ зменшують протеїнурію, тому особливо важливі для терапії пацієнтів із хронічними хворобами нирок. Цей ефект також важливий у пацієнтів з діагнозом на цукровий діабет, тому ці препарати мають статус препаратів вибору для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів з діабетом. Ці ефекти, мабуть, пов'язані з покращенням ренальної гемодинаміки, зниженням резистентності еферентних артеріол, що знижує тиск у капілярах клубочків. Також ці препарати знижують смертність від інфаркту міокарда та серцевої недостатності. Користь іАПФ була продемонстрована для всіх ступенів тяжкості СН, а також у пацієнтів з асимптомною формою дисфункції лівого шлуночка; також користь була продемонстрована у пацієнтів із перенесеним інфарктом міокарда. Загалом було відзначено значне зниження кількості випадків інфаркту міокарда та госпіталізацій із СН (Ставлення шансів 0.72, 95 % ДІ 67 – 78 %). Це означає, що лікування 100 пацієнтів запобігатиме розвитку хоча б однієї події у 7 пацієнтів.

Інгібітори АПФ добре переносяться, оскільки вони викликають менше ідіосинкразичних реакцій і не мають побічних метаболічних ефектів порівняно з бета-блокаторами та діуретиками.

Спектр побічних ефектів: гіпотонія, сухий кашель, гіперкаліємія, гостра ниркова недостатність (у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркових артерій), фетопатичний потенціал (протипоказані при вагітності), висипання, дизгезія, ангіоотёк, нейтропенія, гепатотоксичність, зниження.

Канадські дослідники повідомляють, що вживання інгібіторів АПФ на 53% підвищує у пацієнтів ризик падіння та переломів. Передбачається, що цей ефект препаратів може бути пов'язаний як зі зміною структури кісток, так і ймовірністю значного зниження тиску при зміні положення тіла.

Блокатори повільних кальцієвих каналів Класифікація. Механізм дії. Фармакодинаміка, фармакокінетика. Показання, протипоказання, побічні ефекти. Можливі взаємодії із препаратами інших груп. Блокатори кальцієвих каналів

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію) ефективно усувають симптоми багатьох серцево-судинних захворювань, сприяють зменшенню патологічних порушень, в окремих випадках сприятливо впливають на прогноз.

Класифікація антагоністів кальцію побудована відповідно до відмінностей у хімічній структурі та тканинній селективності. До антагоністів кальцію I покоління відносять звичайні таблетки та капсули ніфедипіну, верапамілу ідилтіазему. Антагоністи кальцію II покоління представлені новими лікарськими формами ніфедипіну, верапамілу та дилтіазему, а також новими похідними дигідропіридинамлодипіном та лацидипіном, які іноді відносять до III покоління антагоністів кальцію.

Нові лікарські форми антагоністів кальцію представлені ретардованими таблетками або капсулами, таблетками із двофазним вивільненням лікарської речовини або лікарськими терапевтичними системами.

Антагоністи кальцію є селективними блокаторами "повільних кальцієвих каналів" (L-типу), локалізованими в синоатріальних, атріовентрикулярних шляхах, волокнах Пуркіньє, міофібрил міокарда, гладком'язових клітин судин, скелетних м'язах. Вони мають виражену судинорозширювальну дію і мають наступні основні ефекти:

1. антиангінальний, антиішемічний;

3. органопротективний (кардіопротективний, нефропротективний);

6. зниження тиску в легеневій артерії та дилатація бронхів – деякі антагоністи кальцію (дигідропіридини);

7. Зниження агрегації тромбоцитів.

Антиангінальний ефект пов'язаний як із прямою дією антагоністів кальцію на міокард та коронарні судини, так і з їх впливом на периферичну гемодинаміку. Блокуючи надходження іонів кальцію в кардіоміоцит, вони знижують перетворення пов'язаної з фосфатами енергії на механічну роботу, зменшуючи таким чином здатність міокарда розвивати механічну напругу, а отже, і знижуючи його скоротливість. Дія цих ЛЗ на стінку коронарних судин веде до їхнього розширення (антиспастичний ефект) та збільшення коронарного кровотоку. Завдяки цьому збільшується постачання міокарда киснем, а вплив на периферичні артерії (артеріальна вазодилатація) призводить до зниження периферичного опору та АТ (зменшення постнавантаження), що зменшує роботу серця та потребу міокарда в кисні. У такому разі антиангінальний ефект поєднується з кардіопротективним (наприклад, під час ішемії міокарда, у механізмі якого лежить запобігання навантаженню кардіоміоцитів іонами кальцію).

Гіпотензивний ефект антагоністів кальцію пов'язаний з периферичною вазодилатацією, при цьому відбувається не тільки зниження артеріального тиску, але й підвищується приплив крові до життєво важливих органів – серцю, головного мозку, нирок. Гіпотензивний ефект поєднується з помірним натрійуретичним та діуретичним ефектами, що призводить до додаткового зниження судинного опору та об'єму циркулюючої крові. Крім того, антагоністи кальцію сприятливо впливають на морфологічні зміни в судинах та інших органах-мішенях АГ. Кардіопротективний ефект антагоністів кальцію у пацієнтів з артеріальною гіпертензією пов'язаний з їх здатністю призводити до регресу гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та поліпшення діастолічної функції міокарда. В основі цих ефектів лежить гемодинамічна дія (зниження постнавантаження) та зменшення навантаження кардіоміоцитів іонами кальцію.

В результаті зниження артеріального тиску антагоністи кальцію можуть надавати тригерний вплив на ренін-ангіотензин-альдостеронову та симпато-адреналову системи, призводячи до розвитку побічних ефектів і, як наслідок, поганої переносимості. Особливо це властиво короткодіючим формам ніфедипіну (не рекомендовано для планової терапії АГ). Сьогодні створені лікарські форми дигідропіридинів пролонгованої дії, які завдяки повільному збільшенню плазмової концентрації не викликають активації контррегуляторних механізмів і показують кращу переносимість.

Нефропротективний ефект антагоністів кальцію заснований на усуненні вазоконстрикції ниркових судин та підвищенні ниркового кровотоку. Крім того, антагоністи кальцію збільшують швидкість клубочкової фільтрації. Внаслідок внутрішньониркового перерозподілу кровотоку збільшується Na + -уріз, що доповнює гіпотензивну дію антагоністів кальцію. Важливо відзначити, що антагоністи кальцію ефективні навіть у пацієнтів з початковими проявами нефроангіосклерозу та завдяки здатності пригнічувати проліферацію клітин мезангіуму здійснюють нефропротекцію. До інших механізмів нефропротективного ефекту антагоністів кальцію відносяться гальмування ниркової гіпертрофії та запобігання нефрокальцинозу завдяки зменшенню навантаження клітин ниркової паренхіми іонами кальцію.

Антиатерогенний ефект антагоністів кальцію підтверджений у клінічних дослідженнях та виникає за рахунок наступних механізмів:

1. ↓ адгезії моноцитів;

2. ↓ проліферації та міграції ГМК;

3. депонування ефірів холестерину;

4. відтоку холестерину;

5. ↓ агрегація тромбоцитів;

6. ↓ вивільнення факторів зростання;

7. ↓ продукції супероксиду;

8. перекисного окислення ліпідів;

9. ↓ синтезу колагену.

Верапаміл і дилтіазем мають тропність дії одночасно до міокарда та судин, дигідропіридини відрізняються більшою тропністю до судин, причому у деяких з них є вибіркова тропність до коронарних (нісолдипін) або мозкових судин (німодипін).

Подібна тканинна селективність антагоністів кальцію зумовлює відмінність їх ефектів:

1. помірна вазодилатація у верапамілу, який має негативні хронотропні, дромотропні та інотропні ефекти;

2. виражена вазодилатація у ніфедипіну та інших дигідропіридинів, які практично не впливають на автоматизм, провідність та скоротливість міокарда;

3. Фармакологічні ефекти дилтіазему займають проміжне положення.

Більшість антагоністів кальцію призначають внутрішньо. Верапаміл, дилтіазем, ніфедипін, німодипін мають форми для парентерального введення.

Антагоністи кальцію є ліпофільними ЛЗ. Після внутрішнього прийому вони характеризуються швидкою швидкістю всмоктування, але значно варіабельною біодоступністю, що пов'язано з наявністю у них "ефекту першого проходження" через печінку. У плазмі крові ЛЗ сильно зв'язуються з білками, переважно з альбумінами та меншою мірою - з ліпопротеїдами. Швидкість досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (C max ) та TS залежать від лікарської форми антагоністів кальцію: від 1-2 год – у ЛЗ І покоління, до 3-12 год – у II-III покоління.

Оскільки гемодинамічні ефекти антагоністів кальцію є залежними від дози, то важливою фармакокінетичною характеристикою антагоністів кальцію з пролонгованою дією є співвідношення Cmax до Cmin у плазмі.

Чим ближче величина співвідношення C max до C min до одиниці, тим стабільніша плазмова концентрація протягом доби, відсутні різкі "піки" та "спади" концентрації препаратів у плазмі, що, з одного боку, забезпечує стабільність ефекту, а з іншого, не стимулює стресорні системи організму.

Місце у клінічній практиці

Особливості фармакологічної активності окремих представників антагоністів кальцію визначають показання для їх використання при різних серцево-судинних захворюваннях.

Фармакологічна дія дилтіазему і особливо верапамілу багато в чому схожа на бета-адреноблокатори. Тому ці антагоністи кальцію часто застосовують у пацієнтів, які не мають серцевої недостатності або вираженого зниження скоротливості міокарда, у випадках, коли бета-адреноблокатори протипоказані, не переносяться або недостатньо ефективні.

Дигідропіридини (ніфедипін GITS, лацидипін, амлодипін) є препаратами вибору для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів з ураженнями сонних артерій.

Крім того, є підстави вважати, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією деякі дигідропіридини (лацидипін, ніфедипін GITS) здатні не тільки ефективно контролювати симптоми захворювання та попереджати серцево-судинні ускладнення, але й уповільнювати прогресування атеросклерозу.

Протипоказання для призначення антагоністів кальцію обумовлені їх несприятливими ефектами на функції міокарда (брадикардичний, зниження скоротливості міокарда – верапаміл та дилтіазем) та гемодинаміку, особливо при гострих станах, що супроводжуються схильністю до гіпотонії та підвищеною активністю симпатоадреналової системи.

Наступні побічні ефекти є спільними для всіх антагоністів кальцію:

1. ефекти, пов'язані з периферичною вазодилатацією: головний біль, гіперемія шкірних покривів обличчя та шиї, серцебиття, набряки гомілок, артеріальна гіпотонія;

2. порушення провідності: брадикардія, атріовентрикулярні блокади;

3. шлунково-кишкові розлади: запори, діарея.

Частота виникнення окремих побічних ефектів залежить від особливостей дії ЛЗ, що використовується. При прийомі короткодіючої лікарської форми ніфедипіну поряд з гіпотензією артеріальної можливі появи тахікардії, виникнення або посилення ішемії міокарда; при використанні тривалих діючих похідних дигідропіридину, верапамілу і дилтіазему такої реакції не виникає. Виражена артеріальна гіпотонія найчастіше розвивається при внутрішньовенному введенні або застосуванні високих доз ЛЗ. Поява набряків гомілок, зазвичай, пов'язані з дилатацией артеріол і є проявом серцевої недостатності. Вони зменшуються при зниженні дози ЛЗ, проте часто проходять без зміни терапії при обмеженні фізичної активності.

Випадки передозування антагоністів кальцію при використанні терапевтичних доз наразі невідомі. Лікування проводиться за допомогою внутрішньовенної інфузії хлориду кальцію.

Фармакодинамічні взаємодії проявляються зміною вираженості антигіпертензивного ефекту (посиленням або зниженням) та посиленням кардіодепресивних ефектів (зниженням скоротливості міокарда, уповільненням проведення по провідних шляхах тощо).

Такі взаємодії спостерігаються на рівні зміни активності метаболізму в печінці (верапаміл та дилтіазем пригнічують цитохром Р450) та зв'язування з білками плазми (для ЛЗ з високим зв'язуванням та вузьким терапевтичним індексом).

49. Бета-адреноблокатори. Класифікація. Механізм дії. Фармакодинаміка, фармакокінетика. Показання, протипоказання, побічні ефекти. Можливі взаємодії із препаратами інших груп. Бета-адреноблокатори Бета-адреноблокаторами називаються препарати, які оборотно (тимчасово) блокують різні види (β1-, β2-, β3-) адренорецепторів.

Значення бета-адреноблокаторів важко переоцінити. Вони є єдиним класом препаратів у кардіології, за розробку якого вручено Нобелівську премію з медицини. Присуджуючи премію 1988 року, Нобелівський комітет назвав клінічну значимість бета-адреноблокаторів. найбільшим проривом у боротьбі з хворобами серця після відкриття дигіталісу 200 років тому».

Препаратами дигіталісу (рослини Наперстянки, лат. Digitalis) називають групу серцевих глікозидів (дигоксин, строфантин та ін), які використовуються для лікування хронічної серцевої недостатності приблизно з 1785 року.

Артикул 00206

Термін готовності аналізів в експрес-режимі (Cito)

Час здачі		Готовність
Будні	Вихідні
Клініка при Лабораторії ЦІР на Дубрівці
08:00-17:00	09:00-17:00	2-4 години
Мар'їно, Новокузнецька, Войківська
08:00-12:00	09:00-12:00	4-6 годин
Бутове
08:00-12:00	09:00-12:00	до 17:00
Подільськ
08:00-09:00	09:00-10:00	до 15:00
09:00-11:00	10:00-11:00	до 17:00

Значення аналізів

Для оцінки функції тромбоцитів у лабораторіях ЦІР проводиться аналіз на індуковану агрегацію тромбоцитів. Це аналіз високої якості, що виконується на автоматичному агрегометрі. Оскільки цей аналіз різко змінюється прийому препаратів, які впливають згортання крові (антиагреганти, наприклад, аспірин, тромбо-ас, антикоагулянти, наприклад, гепарин), бажано здавати його на початок прийому цих ліків. За кожною агрегатограмою лікар-лаборант видає висновок.

Аналіз на агрегацію тромбоцитів рекомендується у таких випадках: невиношуванні вагітності, невдалих спробах ЕКЗ, важких ускладненнях вагітності в анамнезі, безплідності неясного генезу, а також при підвищеній кровоточивості: легке утворення синців, менорагії, носові кровотечі.

У кривій агрегації оцінюються амплітуда агрегації, форма кривої, наявність однієї чи двох хвиль, і навіть наявність дезагрегації.

На наведеному зразку позначено: 1 - обнулення приладу, 2 - до додавання індуктора, 3 - пік, пов'язаний з розведенням проби індуктором, 4 - початок відліку, перша хвиля, 5 - друга хвиля, 6 - дезагрегація.

Важлива інформація: поєднання прийому харчових продуктів, фітопрепаратів та харчових добавок, що містять компоненти цього списку, з прийомом антиагрегантів (тромбоАСС) і антикоагулянтів (гепарин) є небезпечною за ризиком кровотечі комбінацією (категорія D за класифікацією FDA). Ризик кровотечі здебільшого перевищує потенційну користь.

У лабораторіях ЦІР виконується агрегація тромбоцитів з наступними індукторами:

• Агрегація з АДФ
  
• Агрегація з арахідоновою кислотою
• Агрегація з адреналіном (епінефрином)
• Агрегація із ристоцетином.
  Три перші індуктори дозволяють оцінити функцію тромбоцитів різних сторін, вони доповнюють одне одного. Агрегація з ристоцетином дозволяє запідозрити небезпечний за кровотечами стан – хвороба Віллебранда (дефіцит фактора фон Віллебранда). При плануванні вагітності цей аналіз важливий для виключення ризику кровотечі під час пологів.

Агрегація з АДФ (синя лінія) та арахідоновою кислотою.Агрегаційна відповідь різко знижена. Дезагрегація практично відсутня.

Агрегація з АДФ.
Агрегаційна відповідь знижена. Дезагрегація практично відсутня.

Також при цьому може знижуватись агрегація тромбоцитів з АДФ та адреналіном.

Агрегація з АДФ, відповідь знижена. Часткова дезагрегація.

Агрегація з ристоцетином, агрегаційна відповідь різко знижена.

Аналіз здається в Мар'їно у будні та в суботу з 9.00 до 11.00, на Третьяковській та Войківській у будні з 8.00 до 10.00.

Які ліки впливають на агрегацію тромбоцитів

Патогенетичний механізм	Шлях реалізації впливу	Препарати
Інгібітори утворення тромбоксану А2
Інгібітори фосфоліпаз	Перешкоджають утворенню арахідонової кислоти, інгібують колаген-, АДФ- та адреналін-агрегацію	Хінакарпін, великі дози кортикостероїдів
Інгібітори ЦОГ	Ацителюють мембрани тромбоцитів та ЦОГ, блокують утворення простацикліну в ендотелії, інгібуючи агрегацію та реакції вивільнення. На тлі ліків, які блокують ЦОГ, різко знижена на арахідонову кислоту.	ПВП (аспірин, індометацин, бутадіон, ібупрофен, сульпіразон), індоцид, фенопрофен
Інгібітори тромбоксан-синтетази	Блокують синтез тромбоксану А2, не впливаючи на синтез простацикліну.	Простациклін та його синтетичні аналоги, імідазол та його деривати (чутливість індивідуальна)
Конкурентні антагоністи тромбоксану А2	Блокують рецептори тромбоксану та пригнічують агрегацію. Інгібують агрегацію під впливом арахідонової кислоти	1,3-азопростаноїкоєва кислота та її похідні
Препарати, що підвищують рівень цАМФ у тромбоцитах.
Стимулятори аденілатциклази	Блокують синтез тромбоксану A2, не впливаючи на синтез простацикліну. Інгібують агрегацію під впливом арахідонової кислоти.	Простациклін, ПГЕ, дитерпен фосколін
Інгібітори фосфодіестерази	Запобігають деградації цАМФ. Інгібують адгезію тромбоцитів до субендотелію, другу хвилю агрегації, порушують реакцію вивільнення	Дипіридамол, папаверин, еуфілін, інтенсаїн
Стимулятори синтезу простацикліну	Посилює синтез простацикліну, його вивільнення з ендотелію, послаблює його деградацію.	Анаболічні стероїди, нікотинова кислота, вазопресин
Препарати, що порушують транспорт кальцію
	Пригнічують другу хвилю агрегації	Ізоптін, ніфедипін
	Порушують адгезивноагрегаційну функціютромбоцитів	Фуросемід у великих концентраціях
	Порушують початкову та другу хвилю АДФ-колаген-і адреналін-агрегації тромбоцитів	Нітрофурантоїн, аміназин, іміпрамін, амітриптилін, антигістамінні, а- та β-адреноблокатори, високі (понад 20 млн ОД/добу) дози пеніциліну, карбеніцилін
Препарати різних груп
Антикоагулянти	У високих концентраціях знижують агрегацію	Пелентан, варфарин
Деккрани	Знижують агрегацію тромбоцитів	Реополіглюкін
Засоби для наркозу	Знижують АДФ-агрегацію	Закис азоту, циклопропан, фенобарбітал
Алкоголь	Знижує колаген- та АДФ-агрегацію
Антиагреганти	Знижують всі види агрегації, значнопосилюють ефект простацикліну, порушують зв'язок між тромбоцитами та фібриногеном.	Тиклід

Презентація "Агрегація тромбоцитів"

• що таке агрегація тромбоцитів
• що таке гранули тромбоцитів і що в них міститься
• які є активатори тромбоцитів у живому організмі та що використовує лабораторія
• вимоги до проведення дослідження
• фактори, що впливають на агрегацію тромбоцитів
• інтерпретація агрегатограм

Тромбоцити беруть участь у процесі первинної зупинки кровотечі. Їх активація включає три стадії: 1) адгезію до ураженої ділянки, 2) реакцію вивільнення (секрецію тромбоцитарних продуктів та активацію ключових рецепторів) та 3) агрегацію.

Наприклад, при пошкодженні кровоносної судини тромбоцити за допомогою мембранних глікопротеїнових рецепторів швидко прилипають до доступних компонентів субендотеліального простору (до колагену); цей процес регулюється фактором Віллебранд. Слідом за адгезією тромбоцитів до судинної стінки вивільняється вміст їх цитоплазматичних гранул (включаючи кальцій, АДФ, серотонін і тромбін). Активація тромбоцитів та секреція вмісту гранул стимулюються при їх зв'язуванні з агоністами (зокрема, з колагеном та тромбіном). В ході цього процесу активація тромбоцитів індукує синтез de novo та секрецію тромбоксану А2 (ТХА2), потужного вазоконстриктора та індуктора агрегації (рис. 17.17). АДФ, тромбін і ТХА2 сприяють агрегації тромбоцитів і, тим самим, роблять внесок у формування первинного кров'яного згустку. У процесі активації тромбоцитів відбуваються важливі конформаційні зміни мембран глікопротеїну мембранних рецепторів Ilb/IIIa. Ці зміни призводять до того, що раніше неактивні Hb/Ша-рецептори пов'язують молекули фібриногену, у результаті тромбоцити міцно з'єднуються один з одним, утворюючи агрегати.

Регуляція активації тромбоцитів значною мірою здійснюється з допомогою вивільнення Са++ з депо тромбоцитів. В результаті цього підвищується концентрація кальцію в цитозолі клітини, активуються протеїнкінази і, зрештою, відбувається фосфорилювання регуляторних білків усередині тромбоцитів. Підвищення [Са++] у цитозолі клітини стимулює, крім того, фосфоліпазу А2, викликаючи вивільнення арахідонової кислоти - попередника ТХА2 (Рис-17.17). Вивільнення кальцію регулюється кількома чинниками. При зв'язуванні тромбіну та інших агоністів з відповідними рецепторами на мембрані тромбоцитів утворюються проміжні сполуки, що стимулюють вивільнення кальцію з депо. ТХА2 підвищує рівень внутрішньоклітинного [Са++], зв'язуючись на поверхні тромбоцитів зі своїм рецептором, який пригнічує активність аденілатциклази, знижуючи тим самим продукцію цАМФ та підвищуючи вихід [Са++] з депо (рис. 17.17). На відміну від цього, продукований ендотеліальними клітинами простациклін (PGI2) стимулює активність аденілатциклази, підвищує концентрацію цАМФ у тромбоцитах і гальмує секрецію [Са++] з депо.

Мал. 17.17. Активація тромбоцитів опосередковується внутрішньоклітинним [Са++]. Показані фактори, що прискорюють та гальмують вивільнення кальцію з його депо в тромбоцитах. Тромбін і серотонін, зв'язуючись із специфічними рецепторами, стимулюють продукцію інозитолтрифосфату (ІФз) з фосфатидилінозитолдифосфату (ФІФг) під дією фосфоліпази С (ФЛС). ІФз посилює вихід кальцію до цитоплазми клітини. Тромбоксан Аг (ТХА2) також сприяє вивільненню кальцію: він пригнічує активність аденілатцик-лази (АЦ), що супроводжується зниженням продукції циклічного АМФ (цАМФ). За нормальних умов цАМФ перешкоджає вивільненню [Са++] з ЕР, тому зменшення цього ефекту, зумовлене дією ТХАг, підвищує вихід кальцію до цитоплазми. Простациклін, що утворюється в клітинах ендотелію, має протилежну дію: стимулюючи активність АЦ і утворення цАМФ, він зменшує вивільнення кальцію всередині тромбоцитів. Кальцій посилює активність фосфоліпази Kj (ФЛА2), під дією якої з фосфоліпідів клітинної мембрани утворюються попередники ТХАг. При активації тромбоцитів [Са++] змінюється, у результаті вивільняється вміст кальцієвих депо, відбувається реорганізація цитоскелета і істотно змінюється конформація глікопротеїнових ІЬ/Ша-рецепторів, т. е. відбуваються процеси, необхідні агрегації тромбоцитів. Певний внесок у агрегацію тромбоцитів робить і АДФ, проте посередники цього процесу поки що не встановлені

Сучасні антитромбоцитарні засоби впливають на функцію тромбоцитів на різних стадіях їх активації та агрегації. Найпоширенішим антитромбоцитарним препаратом є аспірин. Серед інших застосовуваних у клініці лікарських засобів слід назвати дипіридамол та тиклопідин. Активно вивчаються потенційні нові препарати, що блокують IIb/Ша-рецептори тромбоцитів, уточнюється їхнє значення в терапії серцево-судинних захворювань.

Інгібітори агрегації тромбоцитів (за винятком гепарину) - АТХ-класифікація лікарських препаратів

В даному розділі сайту зібрана інформація про лікарські препарати групи - B01AC Інгібітори агрегації тромбоцитів (за винятком гепарину). Кожен лікарський препарат докладно описаний фахівцями порталу EUROLAB.

Анатомо-терапевтично-хімічна класифікація (АТХ) – це міжнародна система класифікації лікарських засобів. Латинська назва – Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Виходячи з цієї системи всі ліки поділяються на групи відповідно до їхнього основного терапевтичного застосування. АТХ-класифікація має, зрозумілу, ієрархічну структуру, що полегшує пошук корисних лікарських засобів.

Кожні ліки мають свою фармакологічну дію. Правильне визначення необхідних ліків - основний крок для успішного лікування захворювань. Для того, щоб уникнути небажаних наслідків перед використанням тих чи інших ліків, проконсультуйтеся з лікарем і прочитайте інструкцію щодо застосування. Зверніть особливу увагу на взаємодію з іншими ліками, а також умови використання при вагітності.

Перекладіть фразу «Ноотропіл пригнічує агрегацію активованих тромбоцитів і відновлює конфігураційні властивості»

підвищена агрегація тромбоцитів супроводжується ІХС та розвитком інфаркту міокарда, .

тобто послаблює, знижує твердість судин, дає еритроцитам можливість

змінити свою форму, щоб легше пройти судинами.

У великих судинах руху еритроцитів нічого не перешкоджає, а в капілярах, коли густа кров і багато тромбоцитів, які утворили грудки, еритроцити вже рухатися не можуть. Звідси і виникає гіпоксія.

потім з'ясуйте які конфігураційні властивості має зовнішні мембрани

ригідних еритроцитів. (Ригідні еритроцити – це еритроцити, перевантажені холестерином, так?) http://humbio.ru/humbio/har/0069e456.htm

Шпороподібні еритроцити не можуть пройти через червону пульпу селезінки - це і є властивість конфігурації.

Напишіть кожне визначення своїми словами, з'єднайте все за змістом – і готове!

Інгібування агрегації тромбоцитів, що це

Це препарати, що пригнічують початковий процес тромбоутворення, тобто агрегацію (склеювання тромбоцитів між собою) та адгезію (приклеювання тромбоцитів до поверхні стінок судин), що нормалізують реологічні властивості крові, мікроциркуляцію тканин.

До них належать кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол, тіклопідін (тиклід) та ін.

Ацетилсаліцилова кислота впливає на початкову фазу тромбоутворення в невеликих дозах 0,08-0,3 г 1 раз на день або через день тривалий час. У таких дозах препарат порушує синтез тромбоксану А шляхом ацетилювання циклооксигенази тромбоцитів. Антиагрегантна дія зберігається кілька днів, тому що інгібуючий вплив ацетилсаліцилової кислоти на циклооксигеназу тромбоцитів незворотний. Відновлюється циклооксигеназа лише у процесі утворення нових тромбоцитів. Відновлення рівня цього ферменту у стінці судин здійснюється протягом кількох годин, тому нормалізація вмісту тромбоксану A2 настає за кілька діб, а простацикліну – значно швидше. При збільшенні дози ацетилсаліцилова кислота починає пригнічувати утворення в ендотеліальних клітинах судин простацикліну, який протидіє агрегації тромбоцитів, і антиагрегантний ефект препарату зменшується.

Показання для застосування: тромбофлебіти, тромбози судин сітківки, порушення мозкового кровообігу, для попередження післяопераційних тромбів та профілактики тромбоемболічних ускладнень при стенокардії та інфаркті міокарда.

Дипіридамол (курантил), як і ацетилсаліцилова кислота, пригнічує агрегацію тромбоцитів і протидіє утворенню тромбів у судинах, пригнічуючи фосфодіестеразу, що сприяє накопиченню в тромбоцитах цАМФ. Це призводить до зменшення виходу активаторів агрегації тромбоксану серотоніну, АДФ. Пригнічує також аденозиндезаміназу. Сприяє накопиченню аденозину в еритроцитах та тромбоцитах, що супроводжується розширенням судин та пригніченням агрегації тромбоцитів. Дипіридамол переноситься краще, ніж ацетилсаліцилова кислота, не має ульцерогенної дії. В окремих випадках спостерігаються почервоніння обличчя, тахікардія, алергічний шкірний висип. Препарат протипоказаний при атеросклерозі вінцевих артерій.

Тиклопідін (тиклід), клопідогрел (плавик) інгібують АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів (I, II фази), заважають утворенню фібринових містків між тромбоцитами за рахунок інгібування глікопротеїнових рецепторів II в/III а (порушуючи зв'язування фібрино а також посилює утворення антиагрегантних простагландинів J2, D2, Е через систему тромбоцитарного цАМФ.

Пентоксифілін (трентал) пригнічує фосфодіестеразу, зменшує агрегацію тромбоцитів та еритроцитів, підвищує фібриноліз, знижує в'язкість крові, покращує мікроциркуляцію.

Антиагрегантні властивості мають також інші похідні ксантину – теофілін, теобромін, еуфілін, які пригнічують фосфодіестеразу.

27.1. Засоби, що знижують агрегацію тромбоцитів (антиагреганти)

Тромбоцити – невеликі за розміром формові елементи крові дископодібної форми утворюються як фрагменти мегакаріоцитів кісткового мозку. Тромбоцити циркулюють у крові протягом 6-12 днів, а потім захоплюються тканинними макрофагами.

Ендотелій судин впливає на функціональну активність тромбоцитів. Ендотеліальні клітини виділяють у кровотік простациклін (простагландин I 2) та ендотеліальний релаксуючий фактор, який ідентифікують з оксидом азоту - NO. Ці речі перешкоджають агрегації тромбоцитів. Крім того, ендотеліальні клітини секретують речовини, що зменшують згортання крові та сприяють лізису тромбу. Все це забезпечує антитромбогенні властивості неушкодженого ендотелію судин.

При пошкодженні ендотелію судин, що може бути викликано різними факторами (механічна травма, інфекції, атеросклеротичні зміни судинної стінки, підвищення артеріального тиску та ін.), антитромбогенні властивості ендотелію знижуються, що створює умови для формування тромбу. Порушується синтез простацикліну та ендотеліального релаксуючого фактора і це полегшує контакт

тромбоцитів із пошкодженою поверхнею ендотелію. Тромбоцити накопичуються в місці пошкодження і взаємодіють із субендотелією судин: безпосередньо або через фактор Віллебранда (його секретують активовані тромбоцити та ендотеліальні клітини) вони зв'язуються з колагеном та іншими білками субендотелію за участю специфічних глікопротеїнів, локалізованих у мембрані. Фактор Віллебранда зв'язується з глікопротеїном Ib, а колаген – з глікопротеїном Ia тромбоцитарної мембрани (див. рис. 27-1). Вплив колагену (а також тромбіну, який у невеликих кількостях утворюється локально вже на початковому етапі тромбоутворення) на тромбоцити викликає зміну їхнього стану – активацію. Тромбоцити змінюють свою форму (з дископодібних вони стають розпластаними з безліччю відростків – псевдоподій) та покривають пошкоджену поверхню судини.

При активації тромбоцити вивільняють різні біологічно активні речовини, що у неактивованих тромбоцитах перебувають у гранулах (α-гранули, щільні гранули). Щільні гранули є сховищем речовин, що стимулюють агрегацію тромбоцитів: АДФ та серотоніну. Вивільнення цих речовин із тромбоцитарних гранул відбувається внаслідок підвищення внутрішньоклітинної концентрації Са 2+ при дії на тромбоцити колагену, тромбіну та інших індукторів агрегації, у тому числі й самого АДФ. АДФ, що вивільняється в кровотік, стимулює специфічні (пуринергічні) рецептори, локалізовані в мембрані тромбоцитів. Через рецептори, пов'язані з G-білками (Р2Y12-пуринергічні рецептори), АДФ викликає пригнічення аденілатциклази та зниження рівня цАМФ, що призводить до підвищення рівня Са2 у цитоплазмі тромбоцитів (рис. 27-2).

Крім того, при активації тромбоцитів підвищується активність фосфоліпази А 2 тромбоцитарних мембран - ферменту, що бере участь в утворенні арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів. У тромбоцитах з арахідонової кислоти під впливом циклооксигенази спочатку синтезуються циклічні ендопероксиди (простагландини G 2 /H 2), а з них за участю тромбоксансин-

Тетази утворюється тромбоксан А 2 - активний стимулятор агрегації тромбоцитів та вазоконстриктор. Після вивільнення в кровотік тромбоксан А2 стимулює тромбоксанові рецептори тромбоцитарних мембран. В результаті через пов'язані з цими рецепторами Сq-білки активується фосфоліпаза C і збільшується утворення

Мал. 27-1. Адгезія та агрегація тромбоцитів при поваленні судинної стінки: ЕК – ендотеліальна клітина; ФВ – фактор фон Віллебранда; ТхА 2 - тромбоксан А 2; ПГІ 2 – простациклін; NO – ендотеліальний релаксуючий фактор; GP – глікопротеїни; GP llb/llla - глікопротеїни llb/llla (З: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, з ізм.)

інозитол-1,4,5-трифосфату, що сприяє вивільненню Са 2+ з внутрішньоклітинного депо тромбоцитів (роль кальцієвого депо в тромбоцитах виконує система щільних трубочок). Це призводить до збільшення цитоплазматичної концентрації Са2+ (рис. 27-2). Тромбоксан А 2 викликає підвищення концентрації Са 2+ та у гладком'язових клітинах судин, що призводить до вазоконстрикції.

Мал. 27-2. Мехінізми дії антиагрегантів (ацетилсаліцилової кислоти, тиклопідину та епопростенолу): ЕК – ендотеліальна клітина; ФО - фосфоліпіди клітинних мемебран; АК - архідонова кислота; ФЛА 2 - фосфоліпаза А 2; ЦОГ – циклооксигеназа; ТС – тромбоксансинтетаза; ПС – простациклінсинтетаза; ПГG 2 /H 2 - циклічні ендопероксиди; ТхА 2 - тромбоксан А 2; ПГІ 2 – простациклін; АЦ – аденілатциклаза; ФЛС – фосфоліпаза С; IP 3 - інозитол-1, 4, 5-трифосфат

Таким чином, АДФ та тромбоксан А 2 підвищують рівень Са 2+ у цитоплазмі тромбоцитів. Цитоплазматичний Са 2+ викликає зміну конформації глікопротеїнів IIb/IIIa в мембрані тромбоцитів, внаслідок чого вони набувають здатності зв'язувати фібриноген. Одна молекула фібриногену має дві ділянки зв'язування для глікопротеїнів IIb/IIIa і таким чином може поєднати між собою два тромбоцити (рис. 27-3). Поєднання багатьох тромбоцитів фібриногеновими містками призводить до утворення тромбоцитарних агрегатів.

Протилежним чином агрегацію тромбоцитів впливає простациклін (простагландин I 2). Як і тромбоксан, простациклін

утворюється із циклічних ендопероксидів, але під дією іншого ферменту - простациклінсинтетази. Простациклін синтезується ендотеліальними клітинами і вивільняється в кровотік, де стимулює простациклінові рецептори в мембрані тромбоцитів і пов'язану з ними через G s-білок аденілатциклазу. В результаті в тромбоцитах підвищується рівень цАМФ та знижується концентрація цитоплазматичного Са 2+ (див. рис. 27-2). Це перешкоджає зміні конформації глікопротеїнів IIb/IIIa, і вони втрачають здатність зв'язувати фібриноген. Таким чином, простациклін попереджає агрегацію тромбоцитів. Під дією простацикліну знижується концентрація Са 2+ у клітинах гладком'язових судин, що призводить до розширення судин.

Можна виділити таку послідовність основних подій, що призводять до агрегації тромбоцитів (див. схему 27-1).

Основна спрямованість дії антиагрегантів, які нині застосовуються у клінічній практиці, пов'язана з усуненням дії тромбоксану А 2 та АДФ, а також із блокадою глікопротеїнів IIb/IIIa мембран тромбоцитів. Використовують також речовини іншого механізму дії, які підвищують концентрацію цАМФ у тромбоцитах і, отже, знижують концентрацію Са 2+ .

Виділяють такі групи засобів, що зменшують агрегацію тромбоцитів.

Засоби, що інгібують синтез тромбоксану A 2 . - інгібітори циклооксигенази:

Схема 27.1. Механізм агрегації тробоцитів

Інгібітори циклооксигенази та тромбоксансинтетази: індобуфен.

Засоби, що стимулюють простациклінові рецептори:

Засоби, що перешкоджають дії АДФ на тромбоцити:

Засоби, що інгібують фосфодіестеразу тромбоцитів:

Засоби, які блокують глікопротеїни IIb/IIIa мембран тромбоцитів.

Моноклональні антитіла: абциксимаб.

Синтетичні блокатори глікопротеїнів IIb/IIIa: ептифібатид; тирофібан.

Засоби, що інгібують синтез тромбоксану A 2

Ацетилсаліцилова кислота (аспірин*) - відомий протизапальний, аналгетичний та жарознижувальний засіб. В даний час широко застосовується як антиагрегант. Антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти пов'язують із її інгібуючим впливом на синтез тромбоксану A 2 у тромбоцитах.

Ацетилсаліцилова кислота незворотно інгібує циклооксигеназу (викликає незворотне ацетилювання ферменту) і таким чином порушує утворення з арахідонової кислоти циклічних ендопероксидів, попередників тромбоксану A 2 та простагландинів. Тому під дією ацетилсаліцилової кислоти зменшується не тільки синтез тромбоксану A 2 у тромбоцитах, а й синтез простацикліну в ендотеліальних клітинах судин (див. рис. 27-2). Однак шляхом підбору відповідних доз і режиму застосування можна досягти переважної дії ацетилсаліцилової кислоти на синтез тромбоксану A 2 . Це пов'язано із суттєвими відмінностями між тромбоцитами та ендотеліальними клітинами.

Тромбоцити – без'ядерні клітини – не мають системи ресинтезу білка і, отже, не здатні синтезувати циклооксигеназу. Тому при необоротному інгібуванні цього ферменту порушення синтезу тромбоксану A 2 зберігається протягом усього життя тромбоциту, тобто. протягом 7-10 днів. Внаслідок утворення нових тромбоцитів антиагрегантна дія ацетилсаліцилової кислоти триває менший період часу, і тому для досягнення стабільного ефекту препарату (тобто стабільного зниження рівня тромбоксану) його рекомендують призначати 1 раз на добу.

У клітинах ендотелію судин відбувається ресинтез циклоксигенази, і активність цього ферменту відновлюється через кілька годин після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Тому при призначенні препарату 1 раз на добу суттєвого зниження синтезу простацикліну не відбувається.

Крім того, ацетилсаліцилова кислота приблизно на 30% піддається пресистемному метаболізму в печінці, тому її концентрація в системному кровотоку нижча, ніж у портальній крові. В результаті на тромбоцити, що циркулюють у портальному кровотоку, ацетилсаліцилова кислота діє у більш високих концентраціях, ніж на ендотеліальні клітини системних судин. Тому для придушення синтезу тромбоксану A 2 у тромбоцитах необхідні менші дози ацетилсаліцилової кислоти, ніж для придушення синтезу простацикліну в клітинах ендотелію.

З цих причин при збільшенні дози та кратності призначення ацетилсаліцилової кислоти її пригнічує на синтез простацикліну стає більш вираженим, що може призвести до зменшення антиагрегантного ефекту. У зв'язку із зазначеними особливостями ацетилсаліцилову кислоту як антиагрегант рекомендують призначати у невеликих дозах (в середньому 100 мг) 1 раз на добу.

Як антиагрегант ацетилсаліцилову кислоту використовують при нестабільній стенокардії, для профілактики інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та тромбозів периферичних судин, для запобігання утворенню тромбів при аортокоронарному шунтуванні та коронарній ангіопластикі. Ацетилсаліцилову кислоту призначають внутрішньо у дозахмг (за окремими показаннями – в інтервалі доз від 50 до 325 мг) 1 раз на добу протягом тривалого часу. В даний час у розпорядженні лікарів є препарати ацетилсаліцилової кислоти, призначені для профілактики тромбозів, які містять мг діючої речовини, в тому числі таблетки, вкриті кишковорозчинною оболонкою - Ацекардол *, Аспікор *, Кардіопірін *, Аспірин кардіо *, * та ін. Антиагрегантна дія ацетилсаліцилової кислоти настає швидко (протягом хвилин). Лікарські форми з кишково-розчинною оболонкою починають діяти повільніше, проте при тривалому застосуванні їхня ефективність практично не відрізняється від ефективності звичайних таблеток. Для досягнення швидшого ефекту таблетки ацетилсаліцилової кислоти слід розжувати.

Основні побічні ефекти ацетилсаліцилової кислоти пов'язані з пригніченням циклооксигенази. При цьому порушується утворення простагландинів Е2 і I2, які мають антисекреторну та гастропротекторну дію (знижують секрецію хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка, підвищують секрецію слизу та бікарбонатів). В результаті навіть при нетривалому застосуванні ацетилсаліцилова кислота може спричинити пошкодження епітелію шлунка та дванадцятипалої кишки (ульцерогенний ефект). Вплив на слизову оболонку шлунка менш виражено при використанні лікарських форм з кишковорозчинною оболонкою. При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти можливі шлунково-кишкові кровотечі та інші геморагічні ускладнення. Ризик таких ускладнень нижче при призначенні ацетилсаліцилової кислоти в дозі 100 мг на добу та менше. Виборче інгібування ЦОГ призводить до активації ліпоксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти та утворення лейкотрієнів, що мають бронхоконстрикторні властивості. У хворих на бронхіальну астму ацетилсаліцилова кислота може провокувати початок нападу («аспіринова астма»). Можливі алергічні реакції.

Для зменшення ульцерогенної дії ацетилсаліцилової кислоти запропоновано комбінований препарат Кардіомагніл*, що містить гідроксид магнію. Гідроксид магнію нейтралізує хлористоводневу кислоту шлунка (антацидну дію), знижуючи її шкідливий вплив на слизову оболонку. Препарат застосовують за тими ж показаннями, що і ацетилсаліцилову кислоту, у тому числі для вторинної профілактики ішемічного інсульту.

Індобуфен (ібустрин *) зменшує синтез тромбоксану A 2 одночасно інгібуючи циклооксигеназу і тромбоксансинтетазу. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, індобуфен викликає оборотне інгібування циклооксигенази. При прийомі препарату відбувається відносне збільшення кількості простацикліну (збільшується співвідношення простациклін/тромбоксан A 2 ). Індобуфен пригнічує адгезію та агрегацію тромбоцитів. Показання до застосування та побічні ефекти такі ж, як у ацетилсаліцилової кислоти.

Засоби, що стимулюють простациклінові рецептори

Ще один шлях зменшення агрегації тромбоцитів – стимуляція простациклінових рецепторів. З цією метою використовують

препарат простацикліну е п о п о с т е н о л * . Дія простацикліну протилежна дії тромбоксану A 2 як на тромбоцити, а й у тонус судин. Він викликає вазодилатацію та зниження АТ. Цей ефект простацикліну використовують при легеневій гіпертензії. Так як простациклін швидко руйнується в крові (t 1/2 близько 2 хв) і тому діє нетривало, препарат вводять інфузійно. Через коротку дію епопростенол * не знайшов широкого застосування як антиагреганту. Можлива сфера використання антиагрегантної дії епопростенолу – профілактика агрегації тромбоцитів при екстракорпоральному кровообігу.

Засоби, що перешкоджають дії АДФ на тромбоцити

Тиклопідін (тиклід*) - похідне тієнопіридину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, що викликається АДФ. Тиклопідін є проліками, його антиагрегантний ефект пов'язаний з утворенням активного метаболіту за участю мікросомальних ферментів печінки. Метаболіт тиклопідину містить тіолові групи, за допомогою яких він незворотно зв'язується з Р2Y12-пуринергічними рецепторами в мембрані тромбоцитів. Це призводить до усунення стимулюючої дії АДФ на тромбоцити та зниження концентрації цитоплазматичного Са 2+ . В результаті зменшується експресія глікопротеїнів IIb/IIIa у мембрані тромбоцитів та їх зв'язування з фібриногеном (див. рис. 27-2). Через незворотний характер дії тиклопідин має тривалий антиагрегантний ефект.

Максимальний ефект при постійному прийомі тиклопідину досягається через 7-11 днів (час, необхідний для утворення та розвитку дії активного метаболіту) і після відміни препарату зберігається протягом усього періоду життя тромбоцитів (7-10 днів).

Тиклопідін призначають для вторинної профілактики ішемічного інсульту, для запобігання тромбозу при облітеруючих захворюваннях нижніх кінцівок, при аортокоронарному шунтуванні та стентуванні коронарних артерій. Препарат ефективний при вживанні, призначають 2 рази на добу під час їди.

Застосування тиклопідину обмежено у зв'язку з його побічними ефектами. Можливі зниження апетиту, нудота, блювання, діарея (20%), біль у животі, шкірні висипання (11-14%). Позначено

підвищення у плазмі крові рівня атерогенних ліпопротеїнів. Кровоточивість - загальне ускладнення при використанні антиагрегантів. Небезпечним ускладненням є нейтропенія, яка трапляється протягом перших трьох місяців лікування у 1-2,4% хворих. Можливі тромбоцитопенія, агранулоцитоз, дуже рідко – апластична анемія. У зв'язку з цим протягом перших місяців лікування потрібний систематичний контроль картини крові.

Клопідогрел (плавікс*, зілт*) подібний до тиклопідину за хімічною структурою, основними ефектами та механізмом дії. Як і тиклопідин, є проліками і піддається перетворенню в печінці з утворенням активного метаболіту. Значне пригнічення агрегації тромбоцитів відмічено з другого дня лікування, максимальний ефект досягається через 4-7 днів. Після відміни препарату його дія зберігається протягом 7-10 днів. Клопідогрел перевершує тиклопідин за активністю - у добовій дозі 75 мг він викликає таке ж зниження агрегації тромбоцитів та подовження часу кровотечі, як і тиклопідин у добовій дозі 500 мг.

Застосовують клопідогрел за тими ж показаннями, що і ацетилсаліцилову кислоту, при її непереносимості. Приймають внутрішньо 1 раз на день незалежно від їди. Клопідогрел можна поєднувати з ацетилсаліциловою кислотою, оскільки препарати інгібують різні механізми агрегації тромбоцитів і тому посилюють дію один одного (проте при такому поєднанні вище небезпека геморагічних ускладнень).

Порівняно з тиклопідином побічні ефекти клопідогрелу менш виражені (діарея – 4,5%, висип – 6%). Застосування клопідогрелу пов'язане з меншим ризиком виникнення такого серйозного ускладнення, як нейтропенія (0,1%), рідше виникає тромбоцитопенія. Як рідкісне ускладнення, як і при прийомі тиклопідину, можливий розвиток тромботичної тромбоцитопенічної пурпури.

Засоби, що інгібують фосфодіестеразу тромбоцитів

Дипіридамол (курантил, персантин) спочатку був запропонований як коронаророзширювальний засіб. Пізніше було виявлено його здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів. В даний час дипіридамол застосовують в основному як антиагрегант для профілактики тромбозів. Антиагрегантну дію дипіридамолу пов'язують із підвищенням рівня цАМФ у тромбоцитах, внаслідок чого у них знижується концентрація цитоплазматичного Ca 2+ . Відбувається це з кількох причин. По-перше, дипіридамол пригнічує фосфодіестеразу, яка інактивує цАМФ. Крім того, дипіридамол пригнічує захоплення аденозину ендотеліальними клітинами та еритроцитами та його метаболізм (інгібує аденозиндезаміназу), тим самим підвищуючи рівень аденозину в крові (рис. 27-4). Аденозин стимулює А 2 -рецептори тромбоцитів та підвищує активність пов'язаної з цими рецепторами аденілатциклази, в результаті в тромбоцитах збільшується утворення цАМФ та знижується рівень цитоплазматичного Ca 2+ . Дипіридамол також підвищує рівень цАМФ у клітинах гладком'язових судин, викликаючи вазорелаксацію.

Застосовують дипіридамол для профілактики ішемічного інсульту, а також при захворюваннях периферичних артерій (в основному в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, оскільки сам дипіридамол має слабку антиагрегантну дію). Призначають внутрішньо 3-4 рази на день за 1 годину до їди. У поєднанні з пероральними антикоагулянтами дипіридамол призначають для попередження утворення тромбів при мітральному ваді серця.

При застосуванні дипіридамолу можливі головний біль, запаморочення, гіпотензія, диспептичні явища,

шкірні висипки. Небезпека кровотеч менша, ніж при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. Дипіридамол протипоказаний при стенокардії напруги (можливий «синдром обкрадання»).

Мал. 27-4. Механізм антиагрегатної дії дипіридамолу: ЕК – ендотеліальна клітина; А2-Р - аденозиновий А2-рецептор; ФДЕ-фосфодіестераза цАМФ; АЦ – аденілатциклаза; GP IIb/IIIa - глікопротеїни IIb/IIIa

Пентоксифілін (агапурин*, трентал*), як і дипіридамол, інгібує фосфодіестеразу та підвищує рівень цАМФ. В результаті в тромбоцитах знижується рівень цитоплазматичного Ca 2+, що призводить до зменшення їхньої агрегації. Пентоксифілін має й інші властивості: підвищує деформованість еритроцитів, знижує в'язкість крові, виявляє судинорозширювальну дію, покращуючи мікроциркуляцію.

Пентоксифілін застосовують при порушеннях мозкового кровообігу, розладах периферичного кровообігу різного генезу, судинної патології очей (див. розділ «Засоби, що застосовуються при порушенні мозкового кровообігу»). Можливі побічні ефекти: диспептичні явища, запаморочення, почервоніння обличчя, зниження АТ, тахікардія, алергічні реакції, кровотечі. Як і дипіридамол, може провокувати напади при стенокардії напруги.

Засоби, що блокують глікопротеїни IIb/IIIa мембран тромбоцитів

Ця група антиагрегантів, які безпосередньо взаємодіють з глікопротеїнами IIb/IIIa мембран тромбоцитів та порушують їх зв'язування з фібриногеном, з'явилася відносно недавно.

Абциксимаб (реопро*) - перший препарат із цієї групи є «химерними» мишачими/людськими моноклональними антитілами (Fab-фрагмент мишачих антитіл до глікопротеїнів IIb/IIIa, поєднаний з Fc-фрагментом Ig людини). Абциксимаб неконкурентно пригнічує зв'язування фібриногену з глікопротеїнами IIb/IIIa на мембрані тромбоцитів, порушуючи їх агрегацію (див. рис. 27-3). Агрегація тромбоцитів нормалізується через 48 годин після одноразового введення. Препарат вводять внутрішньовенно (у вигляді інфузії) для профілактики тромбозу при ангіопластику коронарних артерій. При застосуванні абциксимабу можливі кровотечі, зокрема внутрішні (шлунково-кишкові, внутрішньочерепні, кровотечі з сечостатевих шляхів), нудота, блювання, гіпотензія, брадикардія, алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, тромбоцитопенія.

Пошуки менш алергогенних препаратів з таким самим механізмом дії призвели до створення синтетичних блокаторів глікопротеїнів IIb/IIIa. На основі барборину (пептид, виділений з отрути карликової гримучої змії) був отриманий препарат е п т і ф і ба т і д (інтегрилін *) - циклічний гектапептид, що імітує амінокислотну послідовність ланцюга фібриногену, яка безпосередньо зв'язується з глікопротеїнами IIb/III. Ептифібатід конкурентно витісняє фібриноген із зв'язку з рецепторами, викликаючи оборотне порушення агрегації тромбоцитів. Препарат вводять внутрішньовенно як інфузії; Антиагрегантний ефект настає протягом 5 хв і зникає через 6-12 годин після припинення введення. Препарат рекомендований для запобігання тромбоутворенню при черезшкірній коронарній ангіопластиці, при нестабільній стенокардії, для профілактики інфаркту міокарда. Небезпечне ускладнення при застосуванні ептифібатиду – кровотеча; можлива тромбоцитопенія.

Тирофібан (аграстат*) – непептидний блокатор глікопротеїнів IIb/IIIa, аналог тирозину. Як і ептифібатид, тирофібан блокує глікопротеїнові IIb/IIIa рецептори конкурентно. Вводять препарат внутрішньовенно (інфузійно). Швидкість настання ефекту, тривалість дії та показання до застосування такі ж, як у ептифібатиду. Побічні ефекти – кровотечі, тромбоцитопенія.

Щоб розширити можливості застосування препаратів цієї групи, були створені блокатори глікопротеїнів IIb/IIIa, ефективні при введенні внутрішньо - ксемилофібан*, сибрафібан* та ін. Проте випробування цих препаратів виявили їх недостатню ефективність та побічний ефект у вигляді вираженої тромбоцитопенії.