Інгаляційні глюкокортикоїди препарати. Інгаляційні глюкокортикостероїди – найбільш ефективні та безпечні протизапальні препарати для лікування астми. Лікування, спрямоване на підтримку контролю

У статті розглянуто фактори, що впливають на ступінь ефективності та безпеки, особливості фармакодинаміки та фармакокінетики сучасних інгаляційних глюкокортикостероїдів, у тому числі нового для російського ринку інгаляційного глюкокортикостероїду – циклесоніду.

Бронхіальна астма (БА) є хронічним запальним захворюванням дихальних шляхів, що характеризується оборотною бронхіальною обструкцієюта гіперреактивністю бронхів. Поряд із запаленням, а можливо, і в результаті відновлювальних процесів у дихальних шляхах формуються структурні зміни, які розглядаються як процес ремоделювання бронхів (незворотня трансформація), що включає гіперплазію келихоподібних клітин та келихоподібних залоз підслизового шару, гіперплазію та гіпертрофію гладкої мускулатури, збільшення васкуляризації підслизового шару, накопичення колагену в зонах, розташованих нижче базальної мембрани.

Згідно з міжнародними (Global Initiative for Asthma - "Глобальна стратегія з лікування та профілактики бронхіальної астми", перегляд 2011 р.) та національним погоджувальним документам інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС), що мають протизапальний ефект і є засобами.

Інгаляційні глюкокортикостероїди при тривалому їх застосуванні покращують або нормалізують функцію легень, зменшуються денні коливання пікової швидкості видиху, а також знижується потреба в системних глюкокортикостероїдах (ГКС) аж до повного скасування. При тривалому застосуванні препаратів запобігається антиген-індукований бронхоспазм та розвиток незворотної обструкції дихальних шляхів, знижуються частота загострень захворювання, кількість госпіталізацій та смертність хворих.
Механізм дії інгаляційних глюкокортикостероїдів націлений на протиалергічний та протизапальний ефект, в основі даного ефекту лежать молекулярні механізми двоетапної моделі дії глюкокортикоїдів (геномний та позагеномний ефекти). Терапевтичний ефект глюкокортикостероїдів (ГКС) пов'язаний з їх здатністю інгібувати утворення в клітинах прозапальних білків (цитокінів, оксиду азоту, фосфоліпази А2, молекул адгезії лейкоцитів та ін.) та активувати утворення білків, що володіють протизапальним ефектом (ліп. ).

Місцева дія інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) проявляється підвищенням кількості бета-2-адренергічних рецепторів на клітинах гладкої мускулатури бронхів; зниженням судинної проникності, зменшенням набряку та секреції слизу в бронхах, зниженням кількості опасистих клітин у слизовій оболонці бронхів та посиленням апоптозу еозинофілів; зменшенням викиду запальних цитокінів Т-лімфоцитами, макрофагами та епітеліальними клітинами; зменшенням гіпертрофії субепітеліальної мембрани та пригніченням тканинної специфічної та неспецифічної гіперреактивності. Інгаляційні кортикостероїди пригнічують проліферацію фібробластів і зменшують синтез колагену, що уповільнює темпи розвитку склеротичного процесу в стінках бронхів.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) на відміну від системних мають високу селективність, виражену протизапальну та мінімальну мінералокортикоїдну активність. При інгаляційному шляху введення препаратів у легенях відкладається приблизно 10–50 % номінальної дози. Відсоток відкладення залежить від властивостей молекули ІГКС, системи доставки препарату в дихальні шляхи (тип інгалятора) і від техніки інгаляції. Більшість дози ІГКС проковтується, абсорбується зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і швидко метаболізується в печінці, що забезпечує високий терапевтичний індекс ІГКС.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) розрізняються за активністю та біодоступністю, що забезпечує деяку варіабельність клінічної ефективності та вираженості побічних ефектів у різних лікарських засобів цієї групи. Сучасні інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають високу ліпофільність (для кращого подолання мембрани клітини), високий ступінь спорідненості до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), що забезпечує оптимальну місцеву протизапальну активність, і низьку системну біодоступність, а отже.

При використанні різних типів інгаляторів, ефективність деяких препаратів змінюється. Зі збільшенням дози ІГКС протизапальний ефект зростає, проте починаючи з певної дози крива доза-ефект набуває вигляду плато, тобто. ефект від лікування не збільшується, а ймовірність розвитку побічних ефектів, притаманних системних глюкокортикостероїдів (ГКС), зростає. Основними небажаними метаболічними ефектами кортикостероїдів є:

1. стимулюючу дію на глюконеогенез (в результаті - гіперглікемія та глюкозурія);
2. зниження синтезу білка та підвищення його розпаду, що проявляється негативним азотистим балансом (схуднення, м'язова слабкість, атрофія шкіри та м'язів, стрії, крововиливу, уповільнення росту у дітей);
3. перерозподіл жиру, підвищення синтезу жирних кислот та тригліцеридів (гіперхолестеринемія);
4. мінералокортикоїдна активність (призводить до збільшення об'єму циркулюючої крові та підвищення артеріального тиску);
5. негативний баланс кальцію (остеопороз);
6. пригнічення гіпоталамо-гіпофізарної системи, внаслідок чого зменшується продукція адренокортико-тропного гормону та кортизолу (надниркова недостатність).

У зв'язку з тим, що лікування інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС), як правило, має тривалий (а в деяких випадках постійний) характер, то закономірно збільшується занепокоєння лікарів та хворих щодо здатності інгаляційних глюкокортикостероїдів викликати системні побічні ефекти.

Препарати, що містять інгаляційні глюкокортикостероїди

На території Російської Федерації зареєстровані та дозволені до застосування такі інгаляційні глюкокортикостероїди: препарат будесонід (суспензію для небулайзеру застосовують з 6 міс, у вигляді порошкового інгалятора - з 6 років), флутиказону пропіонат (застосовують з 1 року), беклометазону дипропі ), Мометазону фуроат (на території РФ дозволено у дітей з 12 років) та циклесонід (дозволений у дітей з 6 років). Всі препарати мають доведену ефективність, проте відмінності в хімічній структурі відбиваються на фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостях ІГКС і, отже, на рівні ефективності та безпеки препарату.

Ефективність інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) залежить насамперед від місцевої активності, що визначається високою афінністю (спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), високою селективністю і тривалістю персистування в тканинах. ГКР (зазвичай у порівнянні з дексаметазоном, активність якого приймають за 100) та модифікованими фармакокінетичними властивостями.

Циклесонід (афінність 12) і беклометазону дипропіонат (афінність 53) не мають вихідної фармакологічної активності, і тільки після інгаляції, потрапляючи в органи-мішені і піддаються дії естераз, вони перетворюються на свої активні метаболіти - дезцикл- логічно активними. Спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР) у активних метаболітів вище (1200 і 1345 відповідно).

Висока ліпофільність та активне зв'язування з дихальним епітелієм, а також тривалість асоціації з ГКР обумовлюють тривалість дії препарату. Ліпофільність збільшує концентрацію інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) у дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, збільшує спорідненість та подовжує зв'язок з ГКР, хоча досі не визначено межу оптимальної ліпофільності ІГКС.

Найбільшою мірою ліпофільність проявляється у циклесоніду, мометазону фуроату та флутиказону пропіонату. Для циклесоніду і будесоніду характерна естеріфікація, що відбувається внутрішньоклітинно в тканинах легень, і утворення конвертованих кон'югатів дезциклесоніду і будесоніду з жирними кислотами. Ліпофільність кон'югатів у багато десятків разів перевищує ліпофільність інтактних дезциклесоніду та будесоніду, що обумовлює тривалість перебування останніх у тканинах дихальних шляхів.

Вплив інгаляційних глюкокортикостероїдів на дихальні шляхи та їх системна дія залежать переважно від використовуваного інгаляційного пристрою. Враховуючи те, що процеси запалення та ремоделювання відбуваються у всіх відділах дихальних шляхів, включаючи дистальні відділи та периферичні бронхіоли, постає питання про оптимальний спосіб доставки лікарського препаратуу легені незалежно від стану бронхіальної прохідності та дотримання техніки інгаляції. Переважний розмір частинок інгаляційного препарату, що забезпечує рівномірний розподіл його у великих та дистальних бронхах, становить для дорослих 1,0-5,0 мкм, а для дітей – 1,1-3,0 мкм.

Для зменшення кількості пов'язаних з технікою інгаляції помилок, що спричиняють зниження ефективності лікування та підвищення частоти та вираженості побічних ефектів, способи доставки лікарських засобів постійно удосконалюються. Дозований аерозольний інгалятор (ДАІ) можна використовувати разом із спейсером. Використання небулайзера дозволяє ефективно усунути загострення бронхіальної астми (БА) в амбулаторних умов, знижуючи або скасовуючи необхідність інфузійної терапії.

Згідно з міжнародною угодою про збереження озонового шару землі (Монреаль, 1987), усі виробники інгаляційних лікарських засобів перейшли на безфреонові форми дозованих аерозольних інгаляторів (ДАІ). Новий пропелент норфлуран (гідрофторалкан, ГФА 134а) значно вплинув на розмір частинок деяких інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), зокрема циклесоніду: істотна частка частинок препарату має розмір від 1,1 до 2,1 мкм (екстрадрібнодисперсні частинки). У зв'язку з цим ІГКС у вигляді ДАІ з ДФА 134а мають найвищий відсоток легеневої депозиції, наприклад, 52% для циклесоніду, а його депозиція в периферичних відділахлегень становить 55%.
Безпека інгаляційних глюкокортикостероїдів і ймовірність розвитку системних ефектів визначаються їх системною біодоступністю (абсорбція зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту та легенева абсорбція), рівнем вільної фракції препарату в плазмі крові (зв'язок з білками плазми) та рівнем інактивації глюкокортикостероїдів. ).

Інгаляційні глюкокортикостероїди швидко всмоктуються в ШКТ та дихальних шляхах. На абсорбцію глюкокортикостероїдів (ГКС) з легень можуть впливати розміри частинок, що інгалюються, так як частинки розміром менше 0,3 мкм відкладаються в альвеолах і всмоктуються в легеневий кровотік.

При використанні дозованого аерозольного інгалятора (ДАІ) тільки 10-20% інгальованої дози доставляється в дихальні шляхи, при цьому до 90% відкладається дози в ротоглотковій ділянці і проковтується. Далі ця частина інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), абсорбуючись із шлунково-кишкового тракту, потрапляє в печінковий кровотік, де більша частина препарату (до 80% і більше) інактивується. У системний кровотік ІГКС надходять переважно як неактивних метаболітів. Тому системна пероральна біодоступність для більшості інгаляційних глюкокортикостероїдів (циклесоніду, мометазону фуроату, флутиказону пропіонату) дуже низька, практично дорівнює нулю.

Слід враховувати, що частина дози ІГКС (приблизно 20% номінально прийнятої, а у разі беклометазону дипропіонату (беклометазону 17-монопропіонату) – до 36%), надходячи у дихальні шляхи та швидко абсорбуючись, потрапляє у системний кровотік. Більше того, ця частина дози може викликати позалегеневі системні небажані ефекти, особливо при призначенні високих доз ІГКС. Важливе значення в цьому аспекті надається типу інгалятора, що використовується з ІГКС, так як при вдиханні сухої пудри будесоніду через Турбухалер легеневе відкладення препарату збільшується в 2 рази і більше в порівнянні з показником при інгаляції з ДАІ.

Для інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) з високою фракцієюінгаляційної біодоступності (будесонід, флутиказону пропіонат, беклометазону 17-монопропіонат) системна біодоступність може зростати за наявності запальних процесів у слизовій оболонці бронхіального дерева. Це було встановлено при порівняльному дослідженні системних ефектів за рівнем зниження кортизолу в плазмі крові після одноразового використання будесоніду та беклометазону пропіонату в дозі 2 мг у 22 годин здоровими курцями та некурцями. Слід зазначити, що після інгаляції будесоніду рівень кортизолу у курців був на 28% нижчим, ніж у некурців.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають досить високий зв'язок із білками плазми; у циклесоніду та мометазону фуроату цей зв'язок дещо вищий (98-99%), ніж у флутиказону пропіонату, будесоніду та беклометазону дипропіонату (90, 88 та 87% відповідно). Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають швидкий кліренс, його величина приблизно однакова з величиною печінкового кровотоку, і це одна з причин мінімальних проявів системних небажаних ефектів. З іншого боку, швидкий кліренс забезпечує ІГКС високий терапевтичний індекс. Найбільш швидкий кліренс, що перевищує швидкість печінкового кровотоку, виявлений у дезциклесоніду, що зумовлює високий профіль безпеки препарату.

Таким чином, можна виділити основні властивості інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), від яких переважно залежать їх ефективність та безпека, особливо при тривалій терапії:

1. велика частка дрібнодисперсних частинок, що забезпечує високу депозицію препарату у дистальних відділах легень;
2. висока місцева активність;
3. висока ліпофільність чи здатність утворювати жирові кон'югати;
4. низький ступінь абсорбції в системний кровотік, високий зв'язок з білками плазми та високий печінковий кліренс, щоб перешкоджати взаємодії кортикостероїдів з ГКР;
5. низька мінералокортикоїдна активність;
6. висока комплієнтність та зручність дозування.

Циклесонід (Альвеско)

Циклесонід (Альвеско) – негалогенізований інгаляційний глюкокортикостероїд (ІГКС), є проліками та під дією естераз у тканині легень перетворюється на фармакологічно активну форму – дезциклесонід. Дезциклесонід має у 100 разів більшу спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), ніж циклесонід.

Зворотна кон'югація дезциклесоніду з високоліпофільними жирними кислотами забезпечує формування депо препарату в легеневій тканині та підтримання ефективної концентрації протягом 24 годин, що дозволяє застосовувати Альвеско одноразово на добу. Молекула активного метаболіту характеризується високою афінністю, швидкою асоціацією та повільною дисоціацією з глюкокортикоїдним рецептором (ГКР).

Наявність як пропелент норфлурану (ГФА 134а) забезпечує істотну частку екстрамелкодисперсних частинок препарату (розмір від 1,1 до 2,1 мкм) і високу депозицію діючої речовини в дрібних дихальних шляхах. Враховуючи те, що процеси запалення та ремоделювання відбуваються у всіх відділах дихальних шляхів, включаючи дистальні відділи та периферичні бронхіоли, постає питання про оптимальний спосіб доставки лікарського препарату в легені незалежно від стану бронхіальної прохідності.

У дослідженні T.W. de Vries та ін. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ингаляционных глюкокортикостероидов ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг.

Середній аеродинамічний розмір частинок будесоніду становив 3,5 мкм, флутиказону пропіонату – 2,8 мкм, беклометазону та циклесоніду – 1,9 мкм. Вологість навколишнього повітря та швидкість інспіраторного потоку не надавали значного впливу на розмір частинок. Циклесонід та беклометазон (ГФА) мали найбільшу фракцію дрібнодисперсних частинок розміром від 1,1 до 3,1 мкм.

За рахунок того, що циклесонід є неактивним метаболітом, його пероральна біодоступність прагне нуля, а також це дозволяє уникати таких місцевих небажаних ефектів, як орофарингеальний кандидоз та дисфонія, що було продемонстровано у низці досліджень.

Циклесонід та його активний метаболіт дезциклесонід при попаданні в системний кровотік практично повністю зв'язуються з білками плазми (98-99%). У печінці дезциклесонід інактивується ферментом СУР3А4 системи цитохрому Р450 до гідроксильованих неактивних метаболітів. Циклесонід та дезциклесонід мають найшвидший серед інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) кліренс (152 та 228 л/год відповідно), його величина суттєво перевищує швидкість печінкового кровотоку та забезпечує високий профіль безпеки.

Питання безпеки інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) найбільш актуальні у педіатричній практиці. У низці міжнародних досліджень була встановлена ​​висока клінічна ефективність та хороший профіль безпеки циклесоніду. У двох ідентичних багатоцентрових подвійних сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях з вивчення безпеки та ефективності Альвеско (циклесонід) взяла участь 1031 дитина у віці 4-11 років. Застосування циклесоніду 40, 80 або 160 мкг одноразово на добу протягом 12 тижнів не призводило до пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи та зміни рівня кортизолу в сечі (порівняно з плацебо). В іншому дослідженні терапія циклесонідом протягом 6 місяців не призвела до статистично значимих відмінностей у швидкості лінійного зростання у дітей в активній групі лікування та групі плацебо.

Екстрадисперсний розмір частинок, висока легенева депозиція циклесоніду та підтримання ефективної концентрації протягом 24 годин, з одного боку, низька пероральна біодоступність, низький рівень вільної фракції препарату в плазмі крові та швидкий кліренс – з іншого, забезпечують високий терапевтичний індекс та гарний профіль безпеки Альвеско. Тривалість персистування циклесоніду в тканинах зумовлює його високу тривалість дії та можливість одноразового застосування на добу, що суттєво підвищує комплайнс пацієнта до даному препарату.

© Оксана Курбачова, Ксенія Павлова

Для цитування:Княжа Н.П. Глюкокортикостероїди у терапії бронхіальної астми // РМЗ. 2002. №5. С. 245

Кафедра пульмонології ФУВ РДМУ

Уостанні роки відзначено значний прогрес у лікуванні бронхіальної астми (БА). Очевидно, це пов'язано з визначенням бронхіальної астми, як хронічного запального захворювання дихальних шляхів, і внаслідок цього - з широким застосуванням інгаляційних глюкокортикостероїдів (ГКС)як базисні протизапальні препарати. Однак, незважаючи на досягнуті успіхи, рівень контролю над перебігом захворювання не можна вважати задовільним. Так, наприклад, майже кожен третій хворий на БА, як мінімум, 1 раз на місяць прокидається вночі у зв'язку з симптомами хвороби. Більше половини хворих мають обмеження фізичної активності, понад третину змушені пропускати заняття у шкільництві чи бути на роботі. Понад 40% хворих змушені звертатися за невідкладною допомогою через загострення захворювання. Причини подібної ситуації різноманітні, і не останню роль у цьому відіграє недостатня обізнаність лікаря в патогенезі бронхіальної астми і, відповідно, вибір неправильної тактики лікування.

Визначення та класифікація БА

Бронхіальна астма - хронічне захворювання дихальних шляхів, в якому беруть участь багато клітин: огрядні клітини, еозинофіли та Т-лімфоцити У схильних осіб це запалення призводить до повторних епізодів хрипів, задишки, тяжкості в грудній клітці та кашлю, особливо вночі та/або рано вранці. Ці симптоми супроводжуються поширеною, але варіабельною обструкцією бронхіального дерева, яка принаймні частково оборотна, спонтанно або під впливом лікування. Запалення також викликає збільшення відповіді дихальних шляхів різні стимули (гиперреактивность).

Ключовими положеннями визначення слід вважати такі:

1. бронхіальна астма - хронічне персистуюче запальне захворювання дихальних шляхів незалежно від тяжкості перебігу.

2. Запальний процес призводить до гіперреактивності бронхів, обструкції та появи респіраторних симптомів.

3. Обструкція дихальних шляхів оборотна принаймні частково.

4. Атопія - генетична схильність до продукції імуноглобулінів класу Е (може бути не завжди).

Бронхіальну астму можна класифікувати на основі етіології, тяжкості перебігу та особливостей прояву бронхіальної обструкції.

Однак в даний час бронхіальну астму в першу чергу слід класифікувати за ступенем тяжкості, оскільки саме це відображає ступінь виразності запального процесуу дихальних шляхах та визначає тактику протизапальної терапії.

Ступінь тяжкостівизначається за такими показниками:

• Кількість нічних симптомів на тиждень.
• Кількість денних симптомів на день та на тиждень.
• Кратність застосування b 2 -агоністів короткої дії.
• Виразність порушень фізичної активності та сну.
• Значення пікової швидкості видиху (ПСВ) та її відсоткове співвідношення з належним чи найкращим значенням.
• Добові коливання ПСВ.
• Обсяг терапії, що проводиться.

Існує 5 ступенів тяжкості перебігу бронхіальної астми: легка інтермітуюча; легка персистуюча; середньої тяжкостіперсистуюча; важка персистуюча; важка персистуюча стероїдозалежна (табл. 1).

БА інтермітує течії: симптоми астми рідше за 1 раз на тиждень; короткі загострення (від кількох годин за кілька днів). Нічні симптоми 2 рази на місяць чи рідше; відсутність симптомів та нормальна функціялегень між загостреннями: пікова швидкість видиху (ПСВ) > 80% від належного та коливання ПСВ менше 20%.

БА легкої персистуючої течії. Симптоми 1 раз на тиждень або частіше, але рідше за 1 раз на день. Загострення захворювання можуть порушувати активність та сон. Нічні симптоми виникають найчастіше 2 рази на місяць. ПСВ понад 80% належного; коливання ПСВ 20-30%.

БА середньої тяжкості. Щоденні симптоми. Загострення порушують активність та сон. Нічні симптоми виникають понад 1 раз на тиждень. Щоденний прийом b 2 -агоністів короткої дії. ПСВ 60-80% від належного. Коливання ПСВ понад 30%.

БА важкої течії:постійні симптоми, часті загострення, часті нічні симптоми, фізична активністьобмежена проявами астми. ПСВ менше ніж 60% від належного; коливання понад 30%.

Необхідно відзначити, що визначення ступеня тяжкості астми за цими показниками можливе лише перед початком лікування. Якщо хворий вже отримує необхідну терапію, її обсяг також повинен враховуватися. Таким чином, якщо у пацієнта за клінічною картиною визначається легка персистуюча астма, але при цьому він отримує медикаментозне лікування, Що відповідає тяжкій персистуючій астмі, то у даного пацієнта діагностується бронхіальна астма тяжкого перебігу.

БА важкої течії стероїдозалежна:незалежно від клінічної картинипацієнт, який отримує тривале лікування системними кортикостероїдами, повинен бути розцінений як страждає на бронхіальну астму тяжкого перебігу.

Інгаляційні кортикостероїди

Рекомендований ступінчастий підхід до терапії БАзалежно від тяжкості її перебігу (табл. 1). Всі препарати для лікування бронхіальної астми розділені на дві основні групи: для тривалого контролю запального процесу та засоби для усунення гострих симптомів астми. Основою терапії для тривалого контролю запального процесу є інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС), які слід застосовувати, починаючи з другого ступеня (легка персистуюча течія) до п'ятої (важка стероїдозалежна течія). Тому в даний час ІГКС розглядаються як засоби першої лінії для терапії бронхіальної астми. Чим вище ступінь тяжкості перебігу бронхіальної астми, тим більші дози ІГКС слід застосовувати. За даними низки досліджень, у пацієнтів, які почали лікування ІГКС не пізніше двох років від початку захворювання, відзначені суттєві переваги в поліпшенні контролю над симптомами астми порівняно з групою, яка розпочала лікування ІГКС після більш ніж 5 років від дебюту захворювання.

Механізми дії та фармакокінетика

ІГКС здатні зв'язуватися зі специфічними рецепторами в цитоплазмі, активують їх і утворюють з ними комплекс, який потім димеризується та переміщається в ядро ​​клітини, де зв'язується з ДНК та взаємодіє з механізмами транскрипції ключових ферментів, рецепторів та інших складних білків. Це призводить до прояву фармакологічної та терапевтичної дії.

Протизапальний ефект ІГКС пов'язаний з їх інгібуючою дією на клітини запалення та їх медіатори, включаючи продукцію цитокінів, втручання в метаболізм арахідонової кислоти та синтез лейкотрієнів та простагландинів, запобігання міграції та активації клітин запалення. ІГКС збільшують синтез протизапальних білків (ліпокортину-1), збільшують апоптоз та знижують кількість еозинофілів шляхом інгібування інтерлейкіну-5. Таким чином, ІГКС призводять до стабілізації клітинних мембран, зменшують проникність судин, покращують функцію b-рецепторів як шляхом синтезу нових, так і підвищуючи їхню чутливість, стимулюють епітеліальні клітини.

ІГКС відрізняються від системних глюкокортикостероїдів своїми фармакологічними властивостями: ліпофільністю, швидкістю інактивації, коротким періодом напіввиведення із плазми крові. Важливо враховувати, що лікування ІГКС є місцевим (топічним), що забезпечує виражені протизапальні ефекти безпосередньо в бронхіальному деревіза мінімальних системних проявів. Кількість ІГКС, що доставляється в дихальні шляхи, залежить від номінальної дози препарату, типу інгалятора, наявності або відсутності палива, а також техніки інгаляції. До 80% пацієнтів зазнають складнощів при використанні дозованих аерозолів.

Найбільш важливою характеристикою для прояву селективності та часу затримки препарату у тканинах є ліпофільність. Завдяки ліпофільності ІГКС накопичуються в дихальних шляхах, сповільнюється їх вивільнення з тканин та збільшується їх спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора. Високополіпофільні ІГКС швидше і краще захоплюються з просвіту бронхів і довго затримуються в тканинах дихальних шляхів. ІГКС відрізняється від системних препаратівїх топічна (місцева) дія. Тому марно призначати інгаляції системних кортикостероїдів (гідрокортизону, преднізолону і дексаметазону): ці препарати незалежно від способу застосування мають тільки системну дію.

У численних рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях у хворих на бронхіальну астму показана ефективність усіх доз ІГКС у порівнянні з плацебо.

Системна біодоступністьскладається з пероральної та інгаляційної. Від 20 до 40% від інгальованої дози препарату потрапляє у дихальні шляхи (це величина значно варіює залежно від засобу доставки та від інгаляційної техніки пацієнта). Легенева біодоступність залежить від відсотка потрапляння препарату у легені, наявності або відсутності носія (найкращі показники мають інгалятори, що не містять фреон) та від абсорбції препарату в дихальних шляхах. 60-80% інгаляційної дози осідає в ротоглотці і проковтується, піддаючись потім повному або частковому метаболізму в шлунково-кишковому тракті та печінці. Пероральна доступність залежить від абсорбції у шлунково-кишковому тракті та від вираженості ефекту «першого проходження» через печінку, завдяки чому в системний кровотік надходять вже неактивні метаболіти (за винятком беклометазону 17-монопропіонату – активного метаболіту беклометазону дипропіонату). Дози ІГКС до 1000 мкг/добу (для флютиказону до 500 мкг/добу) мають незначну системну дію.

Всі ІГКС мають швидкий системний кліренс, Порівняний з величиною печінкового кровотоку Це один із факторів, що знижують системну дію ІГКС.

Характеристика препаратів, що найчастіше використовуються

До ІГКС відносяться беклометазону дипропіонат, будесонід, флютиказону пропіонат, флунізолід, тріамсинолону ацетонід, мометазону фуроат. Вони випускаються у вигляді дозованих аерозолів, порошкових інгаляторів, а також у вигляді розчинів для інгаляції через небулайзер (будесонід).

Беклометазону дипропіонат . Застосовується в клінічній практиці понад 20 років і залишається одним із найефективніших і найчастіше використовуваних препаратів. Дозволено застосування препарату у вагітних. Випускається у вигляді дозованого аерозольного інгалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 і 250 мкг, Бекломет 50 і 250 мкг/доза), дозованого ингелятора 50 мкг/доза) , порошкового інгалятора (Бекодиск 100 та 250 мкг/доза інгалятор Дискхалер; мультидозовий інгалятор Ізихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для інгаляторів Бекотид і Беклофорте виготовляються спеціальні спейсери - Волюматик (клапанний спейсер великого об'єму для дорослих) і Бебіхалер (2-клапанний спейсер малого об'єму з силіконовою лицьовою маскою для дітей раннього віку).

Будесонід . Сучасний препарат високоактивний. Використовується у вигляді дозованого аерозольного інгалятора (Будесонід-мите 50 мкг/доза; Будесонід-форте 200 мкг/доза), порошкового інгалятора (Пульмікорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалера 200 0,5 та 0,25 мг/доза). Пульмікорт Турбухалер - єдина лікарська формаІГКС, яка не містить носія. Для дозованих інгаляторів Будесонід міте та Будесонід форте виробляється спейсер. Будесонід є складовою комбінованого препарату Сімбікорт.

Будесонід має найбільш сприятливий терапевтичний індекс, що пов'язано з його високою спорідненістю до глюкокортикоїдних рецепторів, та прискореним метаболізмом після системної абсорбції у легенях та кишечнику. Будесонід є єдиним ІГКС, для якого доведено можливість одноразового застосування. Фактор, що забезпечує ефективність застосування будесоніду один раз на день, – ретенція будесоніду в дихальних шляхах у вигляді внутрішньоклітинного депо завдяки оборотній естерифікації (утворенню ефірів жирних кислот). При зниженні концентрації вільного будесоніду в клітині активуються внутрішньоклітинні ліпази, що вивільняється з ефірів будесонід знову зв'язується з рецептором. Подібний механізм не властивий іншим кортикостероїдам і дозволяє пролонгувати протизапальний ефект. У ряді досліджень показано, що внутрішньоклітинне депонування може виявитися більш важливим щодо активності препарату, ніж спорідненість до рецептора.

Дослідження останніх років щодо препарату Пульмікорт Турбухалер довели, що він не впливає на кінцеве зростання при тривалому застосуванні у дітей, на мінералізацію кістки, не викликає ангіопатії та катаракти. Пульмікорт також рекомендований для застосування у вагітних: встановлено, що його застосування не викликає збільшення кількості аномалій плода. Пульмікорт Турбухалер є першим і єдиним ІГКС, якому FDA (організація з контролю за лікарськими засобами в США) надала категорію «В» у рейтингу ліків, що призначаються при вагітності. До цієї категорії включаються ліки, прийом яких у період вагітності є безпечним. Інші ІГКС належать до категорії «С» (прийом їх під час вагітності не рекомендується).

Флютиказону пропіонат . Найвищий активний препарат на сьогоднішній день. Має мінімальну пероральну біодоступність (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Представлений у вигляді дозованого аерозольного інгалятора (Фліксотид 50, 125 і 250 мкг/доза) та порошкового інгалятора (Фліксотид Дискхалер - ротадиски 50, 100, 250 і 500 мкг/доза); Для аерозольних інгаляторів виготовляються спеціальні спейсери – «Волюматик» (клапанний спейсер великого об'єму для дорослих) та «Бебіхалер» (2-клапанний спейсер малого об'єму з силіконовою маскою для дітей раннього віку). Флютиказон є складовою комбінованого препарату Серетид Мультидиск.

Флунізолід . Препарат із низькою глюкокортикоїдною активністю. На вітчизняному ринку представлений торговою маркою Інгакорт (дозований інгалятор 250 мкг/доза зі спейсером). Незважаючи на високі терапевтичні дози, практично не має системних ефектів у зв'язку з тим, що вже при першому проходженні через печінку на 95% перетворюється на неактивну речовину. В даний час у клінічній практиці використовується досить рідко.

Тріамсинолону ацетонід . Препарат із низькою гормональною активністю. Дозований інгалятор 100 мкг/доза. Торгова марка "Азмакорт", на російському ринку не представлений.

Мометазону фуроат . Препарат із високою глюкокортикоїдною активністю. На російському ринку представлений лише як назального спрею Назонекс.

Клінічні випробування, що порівнювали ефективність ІГКС у вигляді покращення симптомів та показників функції зовнішнього дихання, показують, що:

• Будесонід та беклометазону дипропіонат в аерозольних інгаляторах при однакових дозах практично не відрізняються за ефективністю.
• Флютиказон пропіонат забезпечує таку ж дію, як подвоєна доза беклометазону або будесоніду в дозованому аерозолі.
• Будесонід, що застосовується через Турбухалер, має таку ж дію, як подвоєна доза будесоніду в дозованому аерозолі.

Небажані ефекти

Сучасні ІГКС відносяться до препаратів з високим терапевтичним індексом та мають високий профіль безпеки навіть при тривалому застосуванні. Виділяють системні та місцеві небажані ефекти. Системні небажані ефекти можуть стати клінічно значущими лише за умови використання високих доз. Вони залежать від спорідненості препаратів до рецептора, ліпофільності, обсягу розподілу, періоду напіввиведення, біодоступності та інших факторів. Ризик виникнення системних небажаних для всіх ІГКС корелює з бажаними ефектами в дихальних шляхах. Застосування ІГКС у середньотерапевтичних дозах знижує ризик виникнення системних ефектів.

В основному побічні ефекти ІГКС пов'язані з їх шляхом застосування і зводяться до кандидозу порожнини рота, осиплість голосу, подразнення слизової оболонки та кашлю. Щоб уникнути цих явищ, потрібна правильна техніка інгаляції та індивідуальний підбір ІГКС.

Комбіновані препарати

Незважаючи на те, що ІГКС є основою терапії бронхіальної астми, вони не завжди дозволяють повністю контролювати запальний процес у бронхіальному дереві і, відповідно, прояви бронхіальної астми. У зв'язку з цим виникала необхідність у призначенні b 2 -агоністів короткої дії за потребою або регулярно. Таким чином з'явилася гостра потреба в новому класі препаратів, вільних від недоліків, які властиві b 2 -агоністам короткої дії, і які мають доведену тривалу протективну та протизапальну дію на дихальні шляхи.

Були створені і в даний час широко застосовуються b 2 -агоністи тривалої дії, які на фармацевтичному ринку представлені двома препаратами: формотеролу фумаратом та сальметеролу ксинафоатом. У сучасних посібниках з терапії астми рекомендовано додавання b 2 -агоністів тривалої дії при недостатньому контролі бронхіальної астми монотерапією інгаляційними глюкокортикостероїдами (починаючи з другого ступеня). У низці досліджень було показано, що комбінація інгаляційного глюкокортикостероїдів з b 2 -агоністом тривалої дії більш ефективна, ніж подвоєння дози інгаляційних глюкокортикостероїдів, і призводить до більш значного поліпшення функції легень і кращого контролю над симптомами астми. Було показано також зниження кількості загострень та значне покращення якості життя у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію. Таким чином, поява комбінованих препаратів, що містять інгаляційний глюкокортикоїд та b 2 -агоніст тривалої дії, - відображення еволюції поглядів на терапію бронхіальної астми.

Головною перевагою комбінованої терапії є підвищення ефективності лікування при використанні нижчих доз ІГКС. Крім того, поєднання двох препаратів в одному інгаляторі полегшує пацієнтові виконання призначень лікаря та потенційно покращує комплайнс.

Серетид Мультидиск . Складовими компонентами є сальметеролу ксинафоат та флютиказону пропіонат. Забезпечує високий рівень контролю за симптомами бронхіальної астми. Використовується тільки як базисна терапія, може призначатися, починаючи з другого ступеня. Препарат представлений у різних дозах: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметеролу/флютиказону в 1 дозі. Мультидиск відноситься до інгаляційних пристроїв малого опору, що дозволяє використовувати його у пацієнтів зі зниженою швидкістю вдиху.

Симбікорт Турбухалер . Складовими компонентами є будесонід та формотеролу фумарат. На російському ринку представлений дозування 160/4,5 мкг в 1 дозі (дози препаратів зазначені як доза на виході). Важлива особливість Симбікорту – можливість використовувати його як для базової терапії (для контролю запального процесу), так і для негайного полегшення симптомів астми. Це обумовлено насамперед властивостями формотеролу (швидкий початок дії) та здатністю будесоніду активно діяти протягом 24 годин на слизову оболонку бронхіального дерева.

Симбікорт дає можливість індивідуального гнучкого дозування (1-4 інгаляційні дози на добу). Симбікорт можна використовувати, починаючи з 2 ступеня, але особливо він показаний пацієнтам з нестабільною астмою, для якої характерні раптові важкі напади утрудненого дихання.

Системні ГКС

Системні глюкокортикостероїди застосовуються в основному для усунення загострення бронхіальної астми. Найбільш ефективні пероральні кортикостероїди. Внутрішньовенно кортикостероїди призначають при загостренні бронхіальної астми, якщо більш бажаний внутрішньовенний доступ, або при порушенні всмоктування зі шлунково-кишкового тракту, використовуючи високі дози (до 1 г преднізолону, метилпреднізолону та гідрокортизону). Кортикостероїди призводять до клінічно значущого поліпшення через 4 години після їхнього введення.

При загостренні бронхіальної астми показаний короткий курс пероральних глюкокортикоїдів (7-14 днів), причому починають з високих доз (30-60 мг преднізолону). В останніх публікаціях рекомендують наступний короткий курс системних глюкокортикоїдів при загостреннях, що не загрожують життю: 6 таблеток преднізолону вранці (30 мг) протягом 10 днів з подальшим припиненням прийому. Хоча схеми лікування системними глюкокортикостероїдами можуть бути різними, основними принципами є призначення їх у високих дозах для швидкого досягнення ефекту і подальше швидке скасування. Слід пам'ятати, що як пацієнт виявляється готовим до прийому інгаляційних кортикостероїдів, вони повинні бути йому призначені з дотриманням ступінчастого підходу.

Системні глюкокортикоїди слід призначити, якщо:

• Загострення середньої тяжкості чи тяжке.
• Призначення інгаляційних b 2 -агоністів короткої дії на початку лікування до поліпшення не призвело.
• Загострення розвинулося, незважаючи на те, що хворий перебував на тривалому лікуванні пероральними кортикостероїдами.
• Для усунення попередніх загострень були потрібні пероральні кортикостероїди.
• 3 і більше разів на рік проводилися курси глюкокортикоїдів.
• Хворий перебуває на ШВЛ.
• Раніше були загрозливі для життя загострення.

Небажано використання пролонгованих форм системних стероїдів для усунення загострень та проведення підтримуючої терапії БА.

Для тривалої терапії при тяжкому перебігу бронхіальної астми системні глюкокортикостероїди (метилпреднізолон, преднізолон, триамсинолон, бетаметазон) слід призначати в найменшій ефективній дозі. При тривалому лікуванні альтернуюча схема призначення та прийом у першій половині дня (для зменшення впливу на циркадні ритми секреції кортизолу) викликають найменшу кількість побічних ефектів. Слід наголосити, що у всіх випадках призначення системних стероїдів хворому мають бути призначені високі дози інгаляційних глюкокортикоїдів. З пероральних глюкокортикостероїдів перевага надається тим, у яких відзначається мінімальна мінералокортикоїдна активність, відносно короткий період напіврозпаду та обмежена дія на поперечно-смугасту мускулатуру (преднізолон, метилпреднізолон).

Стероїдозалежність

Пацієнтам, які змушені постійно приймати системні кортикостероїди, слід приділяти особливу увагу. Існує кілька варіантів формування стероїдозалежності у пацієнтів з бронхіальною астмою та іншими захворюваннями, що супроводжуються бронхообструкцією:

• Відсутність комплаєнсу (взаємодії) лікаря та пацієнта.
• Непризначення інгаляційних кортикостероїдів пацієнтам. Багато лікарів вважають, що немає необхідності призначати інгаляційні кортикостероїди хворим, які отримують системні стероїди. Якщо пацієнт з бронхіальної астми отримує системні стероїди, його слід розцінювати, як хворого з тяжкою формою бронхіальної астми, що має прямі показання до призначення високих доз інгаляційних глюкокортикоїдів.
• У хворих на системні захворювання (включаючи легеневі васкуліти, наприклад, синдром Чардж-Стросса) бронхіальна обструкція може бути розцінена, як бронхіальна астма. Скасування системних стероїдів у цих хворих може супроводжуватися тяжкими проявами системного захворювання.
• У 5% випадків трапляється стероїдорезистентність, для якої характерна резистентність стероїдних рецепторів до стероїдних препаратів. В даний час розрізняють дві підгрупи: хворі з істинною стероїдною резистентністю (тип II), що не мають побічних ефектів при тривалому прийомівисоких доз системних кортикостероїдів, і пацієнти з набутою резистентністю (тип I) - мають побічні ефекти системних кортикостероїдів. В останній підгрупі резистентність можна подолати, швидше за все, підвищенням дози кортикостероїдів та призначенням препаратів, що мають адитивний ефект.

Необхідна розробка діагностичних програм для пацієнтів, які отримують адекватну терапію, чутливі до кортикостероїдів, мають високий комплайнс, але незважаючи на це, відчувають симптоми астми. Ці пацієнти є «незрозумілими» з точки зору терапії та з точки зору патофізіології. У них слід проводити ретельну диференціальну діагностику для виключення інших захворювань, що імітують клінічну картину бронхіальної астми. Література:

1. Бронхіальна астма. Глобальна стратегія: спільна доповідь Національного інституту Серце, Легкі, Кров та Всесвітньої організації охорони здоров'я. Пульмонологія, 1996.

2. Бронхіальна астма. Посібник для лікарів Росії (формулярна система). "Пульмонологія", додаток-99.

3. Провідні напрямки у діагностиці та лікуванні бронхіальної астми. Основні положення звіту групи експертів EPR-2. National Institute of Health. Національний Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication-97. Переклад за ред. Проф. Цой А.Н., М, Грант, 1998.

4. Ільїна Н.І. Інгаляційні глюкокортикоїди. Астма. Алергічні та респіраторні захворювання. 0*2001 (пілотний випуск).

5. Огородова Л.М. Системи інгаляційної доставки препаратів у дихальні шляхи. Пульмонологія, 1999; №1, 84-87

6. Формулярна система: лікування бронхіальної астми. Астма. ru ,0. 2001, 6-9

7. Чучалін А.Г. Бронхіальна астма. Москва, 1997.

8. Цой О.М. Інгаляційні глюкокортикоїди: ефективність та безпека. РМЗ 2001; 9: 182-185

9. Цой О.М. Порівняльна фармакокінетика інгаляційних глюкокортикоїдів. Алергологія 1999; 3: 25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Діяльність тривалого терміну з усуненням budesonide на adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Висока частка busonide/formoterol в 1 inhaler була добре tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster

12. Barnes P.J. Усунути glucocorticoides для asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75

13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. Clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)

14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1-20.

15. Burney PGJ. Основні питання в епідеміології астма, в Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Іммунологія, і догляд. London, Academic Press, 1993, pp 3-25.

16. Crisholm S et al. Один-день будесоніда в сім'ю астма. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Довготривалий розслідування антиінфламаторії ефект low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide в asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB та ін. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler до subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Bratztsand R. Реверсивний практичний хімічний настрій budesonide: новий mechanismus foe розповсюджений розподіл топічно applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. та ін. Розповсюджена сфера діяльності і несприятлива selectivity of budesonide можливе до esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1455-1461

21. Pauwels RA та ін. Діяльність у неповноцінних матеролах і budesonide на розв'язання астма. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Compairson of efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.

23. Woolcock A. та ін. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.

Княжа Н.П., Чучалін А.Г.

В даний час бронхіальну астму(БА) розглядають як особливе хронічне запальне захворювання дихальних шляхів із прогресуючим перебігом цього запалення без спеціальної терапії. Є достатня кількість різних лікарських препаратів, які дозволяють ефективно боротися із цим запаленням. Основою терапії для тривалого контролю запального процесу є ІГКС, які слід застосовувати при персистуючій бронхіальної астми будь-якого ступеня тяжкості.

Історія питання

Одним із найбільш значущих досягнень медицини ХХ століття стало впровадження в клінічну практику глюкокортикостероїдних препаратів (ГКС). Широке застосування ця група препаратів набула і в пульмонології.

ГКС були синтезовані наприкінці 40-х років минулого століття і спочатку існували виключно у вигляді системних препаратів (пероральні та ін'єкційні форми). Практично відразу почалося їх застосування при лікуванні важких форм бронхіальної астми, проте, незважаючи на позитивну відповідь на терапію, їх використання обмежувалося вираженими системними побічними ефектами: розвитком стероїдного васкуліту, системного остеопорозу, стероїд-індукованого цукрового діабету, синдрому Іценко . Тому лікарі та пацієнти вважали призначення кортикостероїдів крайнім заходом, "терапією відчаю". Спроби інгаляційного застосування системних кортикостероїдів не увінчалися успіхом, оскільки незалежно від способу введення цих препаратів зберігалися їх системні ускладнення, а терапевтичний ефект був мінімальним. Таким чином, неможливо навіть розглядати використання системних глюкокортикостероїдів через небулайзер.

І хоча практично відразу після створення системних кортикостероїдів постало питання про розробку топічних форм, але на вирішення цієї проблеми знадобилося майже 30 років. Перша публікація про успішне застосування топічних стероїдів датована 1971 роком і стосувалася застосування беклометазону дипропіонату при алергічному риніті, а в 1972 цей препарат був успішно застосований для лікування бронхіальної астми.

В даний час ІГКС розглядаються як засоби першої лінії в терапії бронхіальної астми. Чим вище тяжкість перебігу бронхіальної астми, тим більші дози інгаляційних стероїдів слід застосовувати. За даними ряду досліджень, у пацієнтів, які почали лікування ІГКС не пізніше двох років від початку захворювання, відзначені суттєві переваги в поліпшенні контролю над симптомами астми порівняно з групою, що розпочала лікування ІГКС після більш ніж 5 років від дебюту захворювання.

ІГКС є базисними, тобто основними препаратами в лікуванні всіх патогенетичних варіантів бронхіальної астми (БА) персистуючого перебігу, починаючи з легкого ступеня тяжкості.

Топічні форми практично безпечні та не викликають системних ускладнень навіть при тривалому застосуванні у високих дозах.

Несвоєчасна та неадекватна терапія ІГКС може призвести не тільки до неконтрольованого перебігу бронхіальної астми, але й до розвитку життєзагрозних станів, що вимагають призначення набагато більш серйозної системної стероїдної терапії. У свою чергу тривала системна стероїдна терапія навіть невеликими дозами може сформувати ятрогенні хвороби. Слід враховувати, що препарати для контролю захворювання (базисна терапія) слід застосовувати щодня та тривало. Тому основна вимога до них – вони мають бути не лише ефективними, а й передусім безпечними.

Протизапальний ефект ІГКС пов'язаний з їх інгібуючою дією на клітини запалення та їх медіатори, включаючи продукцію цитокінів, втручання в метаболізм арахідонової кислоти та синтез лейкотрієнів та простагландинів, зниження проникності мікросудин, запобігання прямій міграції та запобігання прямій міграції. ІГКС збільшують синтез протизапальних білків (ліпокортину-1), збільшують апоптоз та знижують кількість еозинофілів шляхом інгібування інтерлейкіну-5. Таким чином, ІГКС призводять до стабілізації клітинних мембран, зменшують проникність судин, покращують функцію рецепторів як шляхом синтезу нових, так і підвищуючи їх чутливість, стимулюють епітеліальні клітини.

ІГКС відрізняються від системних глюкокортикостероїдів своїми фармакологічними властивостями: ліпофільністю, швидкістю інактивації, коротким періодом напіввиведення із плазми крові. Важливо враховувати, що лікування ІГКС є місцевим (топічним), що забезпечує виражені протизапальні ефекти безпосередньо у бронхіальному дереві за мінімальних системних проявів. Кількість ІГКС, що доставляється в дихальні шляхи, залежатиме від номінальної дози препарату, типу інгалятора, наявності або відсутності палива, а також техніки інгаляції.

До ІГКС належать беклометазон дипропіонат (БДП), будесонід (БУД), флутиказону пропіонат (ФП), мометазону фуроат (МФ). Вони випускаються у вигляді дозованих аерозолів, сухої пудри, а також у вигляді розчинів для використання в небулайзерах (Пульмікорт).

Особливості будесоніду як інгаляційного глюкокортикостероїду

З усіх інгаляційних глюкокортикоїдів будесонід має найбільш сприятливий терапевтичний індекс, що пов'язано з його високою спорідненістю до глюкокортикоїдних рецепторів та прискореним метаболізмом після системної абсорбції у легенях та кишечнику. Відмінними рисами будесоніду серед інших препаратів цієї групи є: проміжна ліпофільність, тривала затримка в тканині завдяки кон'югації з жирними кислотами та висока активність щодо кортикостероїдного рецептора. Поєднання цих властивостей визначає виключно високу ефективність та безпеку будесоніду у ряді інших ІКС. Будесонід відрізняється дещо меншою ліпофільністю порівняно з іншими сучасними ІКС, такими як флутиказон та мометазон. Менша ліпофільність дозволяє будесоніду швидше та ефективніше проникати через шар слизу, що покриває слизову оболонку порівняно з більш ліпофільними препаратами. Ця дуже важлива особливість препарату багато в чому визначає його клінічну ефективність. Передбачається, що в основі більшої ефективності БУД у порівнянні з ФП при застосуванні у вигляді водних суспензій при алергічному риніті лежить менша ліпофільність БУД. Потрапляючи всередину клітини, будесонід утворює ефіри (кон'югати) з довголанцюговими жирними кислотами, такими як олеїнова та ряд інших. Ліпофільність таких кон'югатів дуже висока, завдяки чому БУД може тривалий час затримуватись у тканинах.

Будесонід є ІГКС, у якого доведено можливість одноразового застосування. Фактором, що сприяє ефективності застосування будесоніду один раз на добу, є ретенція будесоніду в дихальних шляхах шляхом формування внутрішньоклітинного депо завдяки оборотній естерифікації (утворенню ефірів жирних кислот). Будесонід здатний утворювати всередині клітин кон'югати (ефіри в 21 положенні) з довголанцюговими жирними кислотами (олеїнової, стеаринової, пальмітинової, пальмітолеїнової). Ці кон'югати відрізняються виключно високою ліпофільністю, яка значно перевищує таку в інших ІГКС. Було встановлено, що інтенсивність утворення ефірів БУД не однакова у різних тканинах. При внутрішньом'язовому введенні препарату щурам у м'язовій тканині естерифікується близько 10% препарату, а в легеневій – 30-40%. При цьому при інтратрахеальному віданні естерифікується не менше 70% БУД, а в плазмі його ефіри не визначаються. Таким чином, БУД має виражену селективність щодо тканини легень. При зниженні концентрації вільного будесоніду в клітині активуються внутрішньоклітинні ліпази, що вивільняється з ефірів будесонід знову зв'язується з ГК-рецептором. Подібний механізм не властивий іншим глюкокортикоїдам та сприяє пролонгації протизапального ефекту.

У ряді досліджень показано, що внутрішньоклітинне депонування може виявитися більш важливим щодо активності препарату, ніж спорідненість до рецептора. Як було показано, БУД затримується у тканині трахеї та головних бронхів щура значно довше, ніж ФП. Необхідно відзначити, що кон'югація з довголанцюговими жирними кислотами є унікальною особливістю БУД, завдяки чому створюється внутрішньоклітинне депо препарату та забезпечується його тривала дія (до 24 годин).

Крім того, БУД відрізняється високою спорідненістю з кортикостероїдним рецептором та місцевою кортикостероїдною активністю, що перевищує показники "старих" препаратів беклометазону (включаючи його активний метаболіт Б17МП), флунізоліду і тріамцинолону і порівнянної з активністю ФП.

Кортикостероїдна активність БУД практично не відрізняється від такої ФП у широкому діапазоні концентрацій. Таким чином, БУД поєднує всі необхідні властивості інгаляційного кортикостероїду, що забезпечують клінічну ефективність цього класу лікарських засобів: за рахунок помірної ліпофільності швидко проникає в слизову; за рахунок кон'югації з жирними кислотами довго затримується в тканині легень; при цьому препарат має винятково високу кортикостероїдну активність.

При використанні інгаляційних кортикостероїдів виникають певні занепокоєння, пов'язані з потенційною здатністю цих препаратів надавати системну дію. Загалом системна активність ІКС залежить від їхньої системної біодоступності, ліпофільності та об'єму розподілу, а також від ступеня зв'язку препарату з білками крові. Для будесоніду характерне унікальне поєднання цих властивостей, які роблять цей препарат найбезпечнішим серед відомих.

Відомості щодо системного ефекту ІГКС дуже суперечливі. Системна біодоступність складається з пероральної та легеневої. Пероральна доступність залежить від абсорбції у шлунково-кишковому тракті та від вираженості ефекту "першого проходження" через печінку, завдяки чому в системний кровотік надходять вже неактивні метаболіти (за винятком беклометазону 17-монопропіонату – активного метаболіту беклометазону дипропіонату). Легенева біодоступність залежить від відсотка потрапляння препарату в легені (що залежить від типу інгалятора, що використовується), наявності або відсутності носія (найкращі показники мають інгалятори, що не містять фреон) і від абсорбції препарату в дихальних шляхах.

Загальна системна біодоступність ІКС визначається тією часткою препарату, яка потрапила в системний кровотік з поверхні слизової бронхів, та частиною проковтнутої частки, яка не була метаболізована при першому проходженні через печінку (оральна біодоступність). У середньому близько 10-50% препарату чинить свою терапевтичну дію в легенях і в подальшому потрапляє в системний кровотік в активному стані. Ця фракція повністю залежить від ефективності легеневої доставки. 50-90% препарату проковтується і кінцева системна біодоступність цієї фракції визначається інтенсивністю подальшого метаболізму в печінці. БУД входить до числа препаратів із найменшою оральною біодоступністю.

Більшості хворих для досягнення контролю бронхіальної астми достатньо використовувати низькі або середні дози ІГКС, оскільки крива "доза-ефект" досить плоска для таких показників, як симптоми захворювання, параметри функції зовнішнього дихання, гіперреактивність дихальних шляхів. Переведення на високі та надвисокі дози не покращує контроль бронхіальної астми, але збільшує ризик розвитку побічних ефектів. Однак існує чіткий зв'язок між дозою ІГКС та профілактикою тяжких загострень бронхіальної астми. Отже, у ряду хворих з тяжкою астмою переважно тривале призначення високих доз ІГКС, які дозволяють зменшити або відмінити дозу пероральних глюкокортикостероїдів (або уникнути їх тривалого застосування). При цьому профіль безпеки високих доз ІГКС явно сприятливіший, ніж у пероральних глюкокортикоїдів.

Наступна властивість, що визначає безпеку будесоніду – це його проміжна ліпофільність та обсяг розподілу. Препарати з високою ліпофільністю відрізняються великим обсягом розподілу. Це означає, що велика частка лікарського засобу може мати системний ефект, а отже, менше препарату знаходиться в циркуляції і доступне для перетворення на неактивні метаболіти. БУД має проміжну ліпофільність та відносно невеликий обсяг розподілу порівняно з БДП та ФП, що, безумовно, впливає на профіль безпеки цього інгаляційного кортикостероїду. Ліпофільність впливає і на потенційну здатність препарату надавати системну дію. Для ліпофільних препаратів характерний значний обсяг розподілу, що теоретично може супроводжуватися дещо більшим ризиком розвитку системних побічних ефектів. Чим більший обсяг розподілу, тим краще препарат проникає у тканини та всередину клітин, він має більший період напіввиведення. Іншими словами, ІГКС із більшою ліпофільністю в цілому будуть ефективнішими (особливо при інгаляційному застосуванні), але при цьому можуть мати найгірший профіль безпеки.

У зв'язку з жирними кислотами БУД має найменшу ліпофільність серед використовуваних в даний час ІГКС і, отже, має менший обсяг позалегкового розподілу. Цьому сприяє також незначна естеріфікація препарату в м'язовій тканині (що визначає значну частку системного розподілу препарату в організмі) та відсутність ліпофільних ефірів у системній циркуляції. Зважаючи на те, що частка вільного БУД, не пов'язаного з білками плазми, як і у багатьох інших ІГКС дещо перевищує 10%, а період напіввиведення становить лише 2,8 години, можна припускати, що потенційна системна активність цього препарату буде зовсім незначною. Ймовірно, саме цим пояснюється менша дія БУД на синтез кортизолу в порівнянні з ліпофільними препаратами (при застосуванні у високих дозах). Будесонід є єдиним інгаляційним КС, ефективність та безпека якого були підтверджені у значній кількості досліджень у дітей віком від 6 місяців і старше.

Третя складова, що забезпечує низьку системну активність препарату - це ступінь зв'язування з білками плазми крові. БУД відноситься до ІГКС, що володіє найбільшим ступенем зв'язку, не відрізняючись при БДП, МФ і ФП.

Таким чином, БУД відрізняється високою кортикостероїдною активністю, тривалою дією, що забезпечує його клінічну ефективність, а також низькою системною біодоступністю та системною активністю, що, у свою чергу, робить цей інгаляційний кортикостероїд одним із найбезпечніших.

Необхідно також зазначити, що БУД є єдиним препаратом цієї групи, який не має доказів ризику застосування при вагітності (рівень доказовості В) та за класифікацією FDA (Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США).

Як відомо, при реєстрації будь-якого нового препарату FDA надає певну категорію ризику при застосуванні цього препарату у вагітних жінок. Визначення категорії проводиться на підставі даних про результати досліджень тератогенності у тварин та інформації щодо попереднього застосування у вагітних жінок.

В інструкціях до будесоніду (форми для інгаляційного та інтраназального введення) під різними торговими назвами, які офіційно зареєстровані в США, вказано однакову категорію застосування при вагітності. Крім того, у всіх інструкціях посилаються на результати тих самих досліджень у вагітних, проведених у Швеції, з урахуванням даних яких будесоніду була присвоєна категорія B.

Під час проведення досліджень вченими зі Швеції збиралася інформація про перебіг вагітності та її результат у пацієнток, які приймали інгаляційний будесонід. Дані заносилися до спеціального реєстру Swedish Medical Birth Registry, де реєструються практично всі вагітності у Швеції.

Таким чином, будесонід має наступні властивості:

ефективність: контроль симптомів астми у більшості пацієнтів;

хороший профіль безпеки, відсутність системних ефектів у терапевтичних дозах;

швидке накопичення у слизових респіраторного тракту та швидке настання протизапального ефекту;

тривалість дії до 24 годин;

не впливає на кінцеве зростання при тривалому застосуванні у дітей, мінералізацію кістки, катаракту, не викликає ангіопатію;

допускається застосування у вагітних – не викликає збільшення числа аномалій плода;

гарна переносимість; забезпечує високий комплайнс.

Безперечно, пацієнти з персистуючою бронхіальною астмою повинні використовувати адекватні дози інгаляційних кортикостероїдів для досягнення протизапального ефекту. Але слід зауважити, що для ІГКС точне та правильне виконання дихального маневру є особливо важливим (як для жодного іншого інгаляційного препарату), щоб забезпечити необхідну депозицію препарату в легенях.

Інгаляційний шлях введення ліків є основним при бронхіальній астмі, оскільки ефективно створює високі концентрації препарату в дихальних шляхах і дозволяє мінімізувати системні небажані ефекти. Існують різні типи систем доставки: дозовані аерозольні інгалятори, порошкові інгалятори, небулайзери.

Саме слово "небулайзер" (від латинського "nebula" - туман, хмарка), вперше було вжито в 1874 для позначення пристрою, "перетворює рідку речовину в аерозоль для медичних цілей". Зрозуміло, сучасні небулайзери відрізняються від своїх історичних попередників за своєю конструкцією, технічними характеристиками, розмірами та ін., але принцип дії залишився тим самим: перетворення рідкого лікарського препарату на лікувальний аерозоль з певними характеристиками.

Абсолютними показаннями для небулайзерної терапії (за даними Muers M.F.) є: неможливість доставки лікарського препарату до дихальних шляхів жодним іншим видом інгаляторів; необхідність доставки препарату до альвеол; стан пацієнта, що не дозволяє використовувати інший вид інгаляційної терапії. Небулайзер є єдиним способом доставки деяких ліків: для антибіотиків і муколітиків дозованих інгаляторів просто не існує. Інгаляційна терапія дітей до 2 років без використання небулайзерів важкоздійснити.

Таким чином, можна виділити кілька категорій хворих, для яких небулайзерна терапія є оптимальним рішенням:

особи з розладами інтелекту

особи зі зниженою реакцією

хворі у стані загострення БА та ХОЗЛ

частина літніх хворих

Пульмікорт суспензії для небулайзерів в терапії бронхіальної астми

Базисна терапія у разі неефективності інших форм інгаляційної глюкокортикостероїдної терапії або неможливості використання інших форм доставки, зокрема базисна терапія дітей віком до 2-х років.

Су Суспензію Пульмікорту можна використовувати у дітей перших років життя. Безпека Пульмікорту для дітей складається з кількох складових: низька легенева біодоступність, затримка препарату у тканинах бронхів в етерифікованій формі тощо. У дорослих потік повітря, створюваний при вдиху, значно перевищує потік, створений небулайзером. У підлітків дихальний обсяг менший, ніж у дорослих, отже, оскільки потік небулайзера залишається незмінним, діти при інгаляціях одержують концентрованіший розчин, ніж дорослі. Але при цьому після призначення у вигляді інгаляцій у крові дорослих та дітей різного віку Пульмікорт виявляється в однакових концентраціях, хоча відношення прийнятої дози до маси тіла у дітей 2-3 років у кілька разів вище, ніж у дорослих. Ця унікальна особливість є тільки у Пульмікорту, оскільки незалежно від початкової концентрації більша частина препарату "затримується" в легенях і не надходить у кров. Таким чином, суспензія Пульмікорту не тільки безпечна для дітей, але навіть безпечніша у дітей, ніж у дорослих.

ефективність і безпека суспензії Пульмікорту підтверджені численними дослідженнями, проведеними в різних вікових групах, починаючи з періоду новонародженості і самого раннього віку (це більшість досліджень) до підліткового і старшого підліткового віку. Ефективність та безпека суспензії Пульмікорту для небулайзерної терапії оцінювалася у групах дітей з персистуючою бронхіальною астмою різного ступеня тяжкості, а також при загостреннях захворювання. Таким чином, Пульмікорт, суспензія для небулайзера є одним із найбільш вивчених препаратів базисної терапії, що застосовуються у педіатрії.

Застосування суспензії Пульмікорту за допомогою небулайзера супроводжувалося суттєвим зниженням потреби у препаратах швидкої допомоги, позитивним впливом на функцію легень та частоту загострень.

Також було встановлено, що при терапії суспензією Пульмікорту порівняно з плацебо значно меншою кількістю дітей було потрібне додаткове призначення системних кортикостероїдів.

Пульмікорт суспензія для небулайзера також добре зарекомендував себе як засіб стартової терапії у дітей з бронхіальною астмою, починаючи з віку 6 міс.

Купірування загострень бронхіальної астми як альтернатива призначенню системних стероїдів, а в ряді випадків спільне призначення суспензії Пульмікорту та системних стероїдів.

Було встановлено, що застосування суспензії Пульмікорту у високій дозі еквівалентне використанню преднізолону при загостреннях астми та ХОЗЛ. При цьому однакові зміни функції легень спостерігалися як після 24 так і 48 годин терапії.

У дослідженнях також було встановлено, що застосування інгаляційних кортикостероїдів, включаючи суспензію Пульмікорту, супроводжується достовірно більшим показником ОФВ1 порівняно з використанням преднізолону вже через 6 годин після початку лікування.

Більше того, було показано, що при загостреннях ХОЗЛ або астми у дорослих пацієнтів додаткове введення системного кортикостероїду в терапію суспензією Пульмікорту не супроводжується додатковим ефектом. У цьому монотерапія суспензією Пульмикорта також відрізнялася від такої системним кортикостероїдом. У дослідженнях було встановлено, що застосування суспензії Пульмікорту при загостреннях ХОЗЛ супроводжується достовірним та клінічно значущим (більше 100 мл) приростом показника ОФВ1.

При порівнянні ефективності суспензії Пульмікорту з преднізолоном у пацієнтів із загостренням ХОЗЛ було встановлено, що цей інгаляційний кортикостероїд не поступається системним препаратам.

Застосування небулайзерної терапії суспензією Пульмікорту у дорослих із загостреннями бронхіальної астми та ХОЗЛ не супроводжувалося змінами синтезу кортизолу та метаболізму кальцію. У той час як використання преднізолону, не відрізняючись більшою клінічною ефективністю, призводить до вираженого зниження синтезу ендогенних кортикостероїдів, зниження рівня сироваткового остеокальцину та підвищення екскреції кальцію із сечею.

Таким чином, застосування небулайзерної терапії суспензією Пульмікорту при загостреннях бронхіальної астми і ХОЗЛ у дорослих супроводжується швидким і клінічно значущим поліпшенням функції легень, в цілому має ефективність, порівнянну з такою системними кортикостероїдами, на відміну від яких не призводить до пригнічення функції надниркових залоз.

Базова терапія для зниження дози системних стероїдів.

Застосування високодозової небулайзерної терапії суспензією Пульмікорту дає можливість ефективно скасувати системні кортикостероїди у пацієнтів, чия астма потребує їх регулярного застосування. Було встановлено, що на тлі терапії суспензією Пульмікорту в дозі 1 мг двічі на день можна ефективно знизити дозу системного кортикостероїду при збереженні рівня контролю астми. Висока ефективність небулайзерної терапії інгаляційним кортикостероїдом дозволяє вже за 2 місяці застосування зменшити дозу системних глюкокортикостероїдів без погіршення функції легень.

Зниження дози системного кортикостероїду на фоні застосування суспензії будесоніду супроводжується запобіганням загостренням. Було показано, що порівняно з використанням плацебо пацієнти, які використовували суспензію Пульмікорту, мали вдвічі менший ризик розвитку загострень при зниженні дози препарату.

Також було встановлено, що при відміні системних кортикостероїдів на тлі терапії суспензією Пульмікорту протягом 1 року відбувається відновлення не тільки базового синтезу кортизолу, але також нормалізація функції надниркових залоз та їх здатності забезпечувати "стресову" системну кортикостероїдну активність.

Таким чином, застосування небулайзерної терапії суспензією Пульмікорту у дорослих дозволяє ефективно та швидко знизити дозу системних кортикостероїдів при збереженні вихідної функції легень, поліпшенні симптоматики та меншій частоті загострень порівняно з плацебо. Цей підхід супроводжується також зменшенням частоти побічних ефектів від системних кортикостероїдів та відновленням функції кори надниркових залоз.

Література
1. Авдєєв С.М., Жестков А.В., Лещенко І.В. та ін. Небулізований будесонід при тяжкому загостренні бронхіальної астми: порівняння із системними стероїдами. Мультицентрове рандомізоване контрольоване дослідження // Пульмонологія. 2006. № 4. С. 58-67. 2.
2. Овчаренко С.І., Передільська О.А., Морозова Н.В., Маколкін В.І. Небулайзерна терапія бронхолітиками та суспензією пульмікорту у лікуванні тяжкого загострення бронхіальної астми // Пульмонологія. 2003. № 6. С. 75-83.
3. Цой А.М., Аржакова Л.С., Архіпов В.В. Фармакодинаміка та клінічна ефективність інгаляційних глюкокортикостероїдів у хворих із загостренням бронхіальної астми. Пульмонологія 2002; - №3. – С. 88.
4. Цой О.М. Порівняльна фармакокінетика інгаляційних глюкокортикоїдів. Алергологія 1999; 3: 25-33
5. Цой О.М. Інгаляційні глюкокортикоїди: ефективність та безпека. РМЗ 2001; 9: 182-185
6. Barnes P.J. Усунути glucocorticoides для asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
7. Brattsand R., Miller-Larsson A. Роль intracellular esterification в budesonide once-daily dosing and airway selectivity // Clin Ther. – 2003. – Vol. 25. – P. C28-41.
8. Boorsma M. та ін. Assessment of relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide // Eur Respir J. - 1996. - Vol. 9(7). – P. 1427-1432. Grimfeld A. та ін. Longterm study of nebulised budesonide в молодих хлопчиків з moderate to severe asthma // Eur Respir J. - 1994. - Vol. 7. – P. 27S.
9. Code of Federal Regulations - Title 21 - Food and Drugs 21 CFR 201.57(f)(6) http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfmCrisholm S et al. Один-день будесоніда в сім'ю астма. Respir Med 1998; 421-5
10. Derom E. та ін. Systemic Effects of Inhaled Fluticasone Propionate and Budesonide in Adult Patients with Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – P. 157-161.
11. FDA Pregnancy Labeling Task Force http://www.fda.gov/cder/handbook/categc.htm.

Глюкокортикостероїди як основні медикаментозні засоби для лікування бронхіальної астми. ІГКС.

Як відомо, в основі перебігу бронхіальної астми (БА) лежить хронічне запалення, і основним методом лікування цього захворювання єзастосування протизапальних засобів. На сьогоднішній день глюкокортикостероїди визнаніосновними медикаментозними засобами для лікування бронхіальної астми.

Системні кортикостероїди залишаються і сьогодні препаратами вибору в лікуванні загострення бронхіальної астми , але в кінці 60х років минулого століття почалася нова ера в лікуванні бронхіальної астми і пов'язана вона з появою і впровадженням в клінічну практику інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС).

ІГКС у лікуванні пацієнтів з бронхіальною астмою в даний час розглядаються як препарати першої лінії . Основна перевага ІГКС полягає у безпосередній доставці активної речовиниу дихальні шляхи та створення там більш високих концентрацій препарату, при одночасному усуненні або мінімізації системних побічних ефектів. Першими ІГКС для лікування БА були створені аерозолі водорозчинного гідрокортизону та преднізолону. Однак у зв'язку з високою системною та низькою протизапальною дією їх використання було малоефективним. На початку 1970-х років. були синтезовані ліпофільні глюкокортикостероїди, що мають високу місцеву протизапальну активність і слабку системну дію. Таким чином, в даний час ІГКС стали найефективнішими препаратами для базисної терапії бронхіальної астми у хворих будь-якого віку (рівень доказовості А).

ІГКС здатні зменшувати вираженість симптомів бронхіальної астми , пригнічувати активність алергічного запалення , знижувати бронхіальну гіперреактивність до алергенів і неспецифічних подразників (фізичного навантаження, холодного повітря, поллютантам та ін), покращувати бронхіальну прохідність , покращувати якість життя хворих. Показано, що застосування ІГКС пацієнтами з бронхіальної астми призводить до значного зниження кількості загострень і госпіталізацій, зменшує летальність від бронхіальної астми, а також попереджає розвиток незворотних змін у дихальних шляхах (рівень доказовості А). ІГКС також успішно використовуються для лікування ХОЗЛ та алергічного риніту як найбільш потужні препарати з протизапальною активністю.

На відміну від системних глюкокортикостероїдів, ІГКС характеризуються високою спорідненістю до рецепторів, нижчими терапевтичними дозами та мінімальним числом побічних ефектів.

Перевага ІГКС у лікуванні бронхіальної астми над іншими групами протизапальних засобів не викликає сумніву і на сьогоднішній день, за даними більшості вітчизняних і зарубіжних фахівців, ІГКС є найбільш ефективними препаратами для лікування хворих на бронхіальну астму. Але навіть у добре вивчених галузях медицини існують недостатньо обґрунтовані, а іноді й хибні уявлення. До сьогодні тривають дискусії щодо того, як рано необхідно починати терапію ІГКС, в яких дозах, яким ІГКС і за допомогою якого доставочного пристрою, як довго проводити терапію, і найголовніше, як бути впевненим, що призначена терапія ІГКС не завдає шкоди організму, тобто. не виявляється системна дія та інші побічні ефекти кортикостероїдів. Саме на боротьбу з такими тенденціями, які існують на думці як лікарів, так і пацієнтів, що знижують ефективність лікування та профілактики бронхіальної астми, спрямована медицина, заснована на доказах (evidence–based medicine).

У клінічній практиці нині використовують такі ІГКС: беклометазону дипропіонат (БДП), будесонід (БУД), флутиказону пропіонат (ФП), тріамцинолону ацетонід (ТАА), флунізолід (ФЛУ) та мометазону фуроат (МФ). Ефективність терапії ІГКС безпосередньо залежить від: активної речовини, дози, форми та способу доставки, комплаєнсу. термінів початку лікування, тривалості терапії, тяжкості перебігу (загострення) бронхіальної астми, а також ХОЗЛ.

Який ІГКС ефективніший?

В еквівалентних дозах всі ІГКС однаково ефективні (рівень доказовості А). Фармакокінетику препаратів, а отже, терапевтичну ефективність визначають фізико-хімічні властивості молекул кортикостероїдів. Оскільки молекулярна структура ІГКС відрізняється, вони мають різну фармакокінетику та фармакодинаміку. Для порівняння клінічної ефективності та можливих побічних ефектів ІГКС запропоновано використовувати терапевтичний індекс співвідношення позитивних (бажаних) клінічних та побічних (небажаних) ефектів, іншими словами, ефективність ІГКС оцінюють за їх системною дією та місцевою протизапальною активністю. При високому терапевтичному індексі має місце найкраще співвідношення ефект/ризик. Багато фармакокінетичних показників є важливими для визначення терапевтичного індексу. Так, протизапальна (місцева) активність ІГКС визначається такими властивостями препаратів: ліпофільністю, що дозволяє їм швидше та краще захоплюватися з дихальних шляхів та довше затримуватись у тканинах органів дихання; спорідненістю до глюкорецепторів; високим первинним ефектом інактивації у печінці; тривалістю зв'язку з клітинами мішені.

Одним із найбільш важливих показників є ліпофільність, яка корелює з афінністю препарату до стероїдних рецепторів та періодом його напіввиведення. Чим вище ліпофільність, тим ефективніший препарат, оскільки при цьому він легко проникає через клітинні мембрани та збільшується його накопичення у легеневій тканині. Це збільшує тривалість його дії в цілому та місцевого протизапального ефекту шляхом формування резервуару препарату.

Найбільшою мірою ліпофільність проявляється у ФП, далі за цим показником випливають БДП та БУД. . ФП та МФ є високоліпофільними сполуками, як наслідок, мають більший обсяг розподілу, порівняно з препаратами, що відрізняються меншою ліпофільністю БУД, ТОВ. БУД приблизно в 6-8 разів менше ліпофілену, ніж ФП, і, відповідно, в 40 разів менше ліпофілену порівняно з БДП. Водночас низка досліджень показала, що менш ліпофільний БУД затримується в легеневій тканині довше, ніж ФП та БДП. Це пояснюється ліпофільністю кон'югатів будесоніду з жирними кислотами, яка в десятки разів перевищує ліпофільність інтактного БУД, чим забезпечується тривалість його перебування в тканинах дихальних шляхів. Внутрішньоклітинна естеріфікація БУД жирними кислотами в тканинах дихальних шляхів призводить до місцевої затримки та формування «депо» неактивного, але повільно регенеруючого вільного БУД. Більше того, великий внутрішньоклітинний запас кон'югованого БУД та поступове виділення вільного БУД з кон'югованої форми може подовжити сатурацію рецептора та протизапальну активність БУД, незважаючи на його меншу, порівняно з ФП та БДП, спорідненість до ГКСрецептора.

Найбільша спорідненість до глюкокортикостероїдів-рецепторів має ФП (приблизно в 20 разів вище, ніж у дексаметазону, в 1,5 рази вище, ніж у активного метаболіту БДП -17-БМП, і в 2 рази вище, ніж у БУД). Індекс спорідненості до рецепторів БУД - 235, БДП - 53, ФП - 1800. Але, незважаючи на те, що індекс спорідненості БДП найнижчий, він високоефективний за рахунок перетворення при попаданні в організм на монопропіонат, що володіє індексом спорідненості 1400. за спорідненістю до глюкокортикостероїдів-рецепторів є ФП і БДП.

Як відомо, ефективність препарату оцінюється його біодоступністю. Біодоступність ІГКС складається з біодоступності дози, абсорбованої із шлунково-кишкового тракту, та біодоступності дози, абсорбованої з легенів.

Високий відсоток відкладення препарату у внутрішньолегеневих дихальних шляхах у нормі дає найкращий терапевтичний індекс для тих ІГКС, які мають низьку системну біодоступність за рахунок всмоктування з боку слизових порожнини рота та ШКТ. Це відноситься, наприклад, до БДП, що має системну біодоступність за рахунок кишкової абсорбції, на відміну від БУД, що має системну біодоступність переважно за рахунок легеневої абсорбції. Для ІГКС з нульовою біодоступністю (ФП) ефективність лікування визначають лише вид пристрою доставки препарату та техніка проведення інгаляції, і ці параметри не впливають на терапевтичний індекс.

Що стосується метаболізму ІГКС, то БДП швидко, протягом 10 хв, метаболізується в печінці з утворенням одного активного метаболіту - 17БМП та двох неактивних - беклометазону 21- монопропіонату (21-БМН) та беклометазону. ФПшвидко та повністю інактивується у печінці з утворенням одного частково активного (1% активності ФП) метаболіту – 17β-карбоксильної кислоти. Будесонід швидко і повністю метаболізується в печінці за участю цитохрому р450 3А (CYP3A) з утворенням 2 головних метаболітів:6β-гідроксибудесонід (утворює обидва ізомери) і16β-гідроксипреднізолон (утворює лише 22R). Обидва метаболіти мають слабку фармакологію.ської активністю.

Порівняння застосовуваних ІГКС утруднено внаслідок відмінностей їх фармакокінетики та фармакодинаміки. ФП за всіма досліджуваними показниками фармакокінетики та фармакодинаміки перевершує інші ІГКС. Результати останніх досліджень свідчать, що ФП щонайменше вдвічі ефективніший, ніж БДП і БУД в однакових дозах.

Нещодавно опубліковано результати проведеного метааналізу 14 порівняльних клінічних досліджень: ФП з БДП (7 досліджень) або БУД (7 досліджень) У всіх 14 дослідженнях ФП призначався у половинній (або меншій) дозі порівняно з БДП чи БУД. При порівнянні ефективності БДП (400/1600 мкг/добу) з ФП (200/800 мкг/добу) автори не виявили достовірних відмінностей у динаміці максимальної ранкової максимальної швидкості видиху (PEFR) в жодному з 7 проаналізованих досліджень. Клінічна ефективність, а також рівень кортизолу у сироватці крові в ранковий час достовірно не відрізнялися. При порівнянні ефективності БУД (400/1600 мкг/добу) з ФП (200/800 мкг/сут) показано, що ФП статистично достовірно більш суттєво збільшує PEFR, ніж БУД. При використанні низьких доз препаратів немає відмінностей між цими препаратами щодо зниження рівня кортизолу в сироватці крові в ранковий час, проте при використанні більш високих доз препаратів встановлено, що ФП меншою мірою впливає на цей показник. Таким чином, результати метааналізу свідчать про те, що ефективність БДП та ФП у половинній дозі еквівалентна за впливом на показники PEFR та клінічної ефективності. ФП у половинній дозі ефективніший, ніж БУД щодо впливу на PEFR. Ці дані підтверджують фармакокінетичні характеристики, відносну афінність трьох досліджуваних препаратів до рецепторів стероїдів.

Клінічні випробування, що порівнювали ефективність ІГКС у вигляді поліпшення симптомів та показників функції зовнішнього дихання, показують, УД та БДП в аерозольних інгаляторах при однакових дозах практично не відрізняються за ефективністю, ФП забезпечує таку ж діюві, як подвоєна доза БДП або БУД у дозованому аерозолі.

Порівняльну клінічну ефективність різних ІГКС нині активно вивчають.

Уыбір дози ІГКС. Розрахункова рекомендована чи оптимальна? Що ефективніше?Значний інтерес для лікарів становить вибір добової дози ІГКС та тривалість терапії під час проведення базисної терапії бронхіальної астми з метою контролю над симптомами астми. Найкращий рівень контролю за перебігом бронхіальної астми швидше досягається при використанні більш високих доз ІГКС (рівень доказовості А, таблиця 1) .

Початкова денна доза ІГКС зазвичай повинна становити 400-1000 мкг (у перерахунку на беклометазон), при більш тяжкому перебігу бронхіальної астми можна рекомендувати вищі дози ІГКС або почати лікування системними глюкокортикостероїдами (С). Стандартні дози ІГКС (еквівалентні 800 мкг беклометазону) при неефективності можуть бути збільшені до 2000 мкг у перерахунку на беклометазон (А).

Дані про дозозалежні ефекти, наприклад, ФП неоднозначні. Так, деякі автори відзначають дозозалежне зростання фармакодинамічних ефектів цього препарату, тоді як інші дослідники вказують, що застосування низьких (100 мкг/добу) та високих доз (1000 мкг/добу) ФП ефективні практично однаково.

Таблиця 1. Роблікові еквівалентні дози ІГКС (мкг) А.Г. Чучалін, 2002 у модифікації

	Низька	Середня	Висока	Низька	Середня	Висока
БДП(Беклозон Еко Легке дихання, Беклат, Беклофорт)	200–500	500–1000	> 1000	100- 400	400- 800	> 800
БУД(Будесонід, Будекорт)	200-400	400-800	> 800	100-200	200-400	> 400
ФЛУ *	500-1000	1000 2000	> 2000	500 750	1000 1250	> 1250
ФП (Фліксотід, Флохал)	100-250	250-500	> 500	100-200	200-500	> 500
ТА *	400 -1000	1000 2000	> 2000	400 800	800 1200	> 1200

* активні речовини, препарати яких в Україні не зареєстровані

Однак, з підвищенням дози ІГКС збільшуєтьсявиразність їх системних небажаних ефектів, тоді як у низьких та середніх дозах ці препаратирати рідко викликають клінічно значущі ніжлательние лікарські реакції і характеризуються хорошим співвідношенням ризик/користування (рівень доказовості А).

Доведено високу ефективність ІГКС при призначенні 2 рази на день; при застосуванні ІГКС 4 рази на день у тій же добовій дозі ефективність лікування зростає незначною мірою (А).

Pedersen S. та співавт. показали, що низькі дози ІГКС знижують частоту загострень та потребу в бета2-адреноміметиках, покращують показники ФЗД, але для кращого контролю запального процесу у дихальних шляхах та максимального зниженнябронхіальної гіперреактивності потрібні високі дози цих препаратів.

ІГКС донедавна не застосовували для лікування загострень бронхіальної астми, т.к. вважали їх менш ефективними при загостренні, ніж системні кортикостероїди. Ряд досліджень свідчить про високу ефективність прийому системних глюкокортикоїдів при загостреннях бронхіальної астми (рівень доказовості А). Проте, з 90-х років минулого століття, коли з'явилися нові активні ІГКС (БУД та ФП), їх почали застосовувати для лікування загострень бронхіальної астми. У ряді клінічних досліджень доведено, що ефективність ІГКС БУД та ФП у високих дозах коротким курсом (2 – 3 тижні) не відрізняється від ефективності дексаметазону при лікуванні легеніта тяжкого загострення БА. Застосування ІГКС при загостренні бронхіальної астми дозволяє досягти нормалізації клінічного стану хворих і показників функції дихання, не викликаючи при цьому побічні системні ефекти.

У більшості досліджень було встановлено помірну ефективність ІГКС у лікуванні загострень бронхіальної астми, яка коливалася в межах 50 – 70 % при застосуванні подвоєної дози (від дози базисної терапії) ФП, та підвищення ефективності лікування при додатковому застосуванніпролонгованого бета 2 - агоніста сальметеролу на 10-15%. Відповідно до рекомендацій міжнародних консенсусів щодо лікування бронхіальної астми альтернативою підвищенню дози препарату при неможливості забезпечити оптимальний контроль бронхіальної астми з використанням ІГКС у низьких та середніх дозах є призначення b-агоністів пролонгованої дії.

Посилення ефекту ІГКС при їх поєднанні з пролонгованими агоністами бета2адренорецепторів у хворих на ХОЗЛдоведена в рандомізованому контрольованому подвійному сліпому дослідженні TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting бета2-agonists), що включало 1465 пацієнтів. На тлі комбінованої терапії (ФП 500 мкг + сальметерол 50 мкг 2 рази на день) частота загострень ХОЗЛ знизилася на 25% порівняно із застосуванням плацебо. Комбінована терапія забезпечувала більше виражений ефекту хворих з тяжкою формою ХОЗЛ, у ко торих вихідний ОФВ1 був менше 50%го.

Ефективність використовуваних при ХА лікарських засобів багато в чому залежить від засобів доставки , що впливає депозицію препарату в дихальних шляхах. Легенева депозиція лікарських засобів при використанні різних систем доставки коливається від 4 до 60 % введеної дози. Існує чітка залежність між легеневою депозицією та клінічним ефектом препарату. Дозовані аерозольні інгалятори (ДАІ), впроваджені у клінічну практику 1956 року, є найпоширенішими інгаляційними пристроями. При використанні ДАІ приблизно 10-30% препарату (у разі інгаляції без спейсера) потрапляє у легені, а потім у системний кровотік. Більшість препарату, яка становить приблизно 70-80%, осідає в порожнині рота і гортані, і проковтується. Помилки при використанні ДАІ досягають 60%, призводять до недостатньої доставки лікарської речовини в дихальні шляхи і тим самим знижують ефективність терапії ІГКС. Застосування спейсера дозволяє знизити розподіл препарату в ротовій порожнині до 10 % і оптимізувати надходження активної речовини в дихальні шляхи, т.к. не потребує абсолютної координації дій пацієнтів.

Чим важче у хворого протікає бронхіальна астма, тим менш ефективна терапія за допомогою звичайних дозуючих аерозолів, оскільки тільки 20-40% пацієнтів можуть відтворити правильну техніку інгаляції при їх використанні. У зв'язку з цим у Останнім часомстворено нові інгалятори, які вимагають від пацієнта координації рухів під час інгаляції. У цих приладах подача препарату активізується вдихом пацієнта, це так звані BOI (Breathe Operated Inhaler) - інгалятор, що активується вдихом. До них відносяться інгалятор Easi-Breath ("Ізі-бриз" легке дихання). В даний час в Україні зареєстрований Беклазон Еко Легке Дихання. Сухопорошкові інгалятори (дипіхалер (Флохал, Будекорт), дискус (Фліксотид (ФП), Серетид – ФП + сальметерол), небулайзери – доставочні пристрої, що забезпечують оптимальність дози ІГКС і зменшують небажані побічні ефекти терапії. як подвоєна доза БУД у дозованому аерозолі.

Ранній початок протизапальної терапії ІГКС знижує ризик розвитку незворотних змін у дихальних шляхах та полегшує перебіг астми. Пізніше початок лікування ІГКС у подальшому призводить до нижчих результатів функціональних тестів (рівень доказовості С).

Рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження START показало, чим раніше розпочато базисну терапію при БА ІГКС, тим легше протікає захворювання. Результати START були опубліковані в 2003 році. Ефективність ранньої терапії БУД була підтверджена зростанням показників функції зовнішнього дихання.

Тривале лікування ІГКС покращує або нормалізує функцію легень, зменшує денні коливання пікової швидкості видиху, потребу в бронхолітиках та глюкокортикостероїдах для системного застосування, аж до повного їх скасування. Більше того, при тривалому прийомі препаратів знижується частота загострень, госпіталізацій та смертність хворих.

Нбажані ефекти ІГКС або безпека лікування

Незважаючи на те, що ІГКС мають місцеву дію на дихальні шляхи, існують суперечливі відомості про прояв небажаних системних ефектів (НЕ) ІГКС, від їх відсутності і до виражених проявів, що становлять ризик для хворих, особливо для дітей. До таких НЕ необхідно віднести пригнічення функції кори надниркових залоз, вплив на метаболізм кісткової тканини, синці та витончення шкіри, кандидоз. ротової порожнини, утворення катаракти.

Переконливо доведено, що довготривала терапія ІГКС не призводить до значних змін структури кісткової тканини, не впливає на ліпідний обмін, стан імунної системине підвищує ризик розвитку субкапсулярної катаракти. Однак питання, що стосуються потенційного впливу ІГКС на швидкість лінійного зростання дітей та стан гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ДГНС), продовжують обговорюватися.

Прояви системних ефектів переважно визначаються фармакокінетикою препарату і залежать від загальної кількостіГКС, що надходить у системний кровотік (системна біодоступність)та величини кліренсу кортикостероїдів. Тому основним фактором, що визначає ефективність та безпеку ІГКС, є селективність препарату попо відношенню до дихальних шляхів - наявність високоної місцевої протизапальної активності та низької системної активності (табл. 2).

Таблиця 2 . Селективність ІГКС та системна активність ІГКС

ІГКС	Місцева активність	Системна активність	Співвідношення місцевої/системної активності
БУД	1,0	1,0	1,0
БДП	0,4	3,5	0,1
ФЛУ	0,7	12,8	0,05
ТОВ	0,3	5,8	0,05

Безпека ІГКС визначається головним чиномзом його біодоступністю із шлунково-кишкового тракту і знаходиться у зворотному пропорційній залежності від неї. Пероральна біодоступність різних ІГКС знаходиться в межах від 1% до 23%. Прийміня спейсера і полоскання порожнини рота після інгаляції значно знижують пероральну біодоступність (рівень доказовості). Оральна біодоступність майже нульова у ФП та 6-13% у БУД, а інгаляційна біодоступність ІГКС долеблется у межах від 20 (ФП) до 39% (ФЛУ).

Системна біодоступність ІГКС є сумою інгаляційної та оральної біодоступності. У БДП системна біодоступність становить приблизно 62%, що дещо перевищує таку в інших ІГКС.

ІГКС мають швидкий кліренс, його величина приблизно збігається з величиною печінкового кровотоку, і це одна з причин мінімальних проявів системних НЕ. У системний кровотік ІГКС, після проходження через печінку, надходять переважно у вигляді неактивних метаболітів, за винятком активного метаболіту БДП - беклометазону 17-монопропіонату (17-БМП) (приблизно 26%), і лише незначна частина (від 23% ТОВ до менше 1 % ФП) – у вигляді незміненого препарату. При першому проходженні через печінку інактивується приблизно 99 % ФП та МФ, 90 % БУД, 80 90 % ТОВ та 60 70 % БДП. Висока активність метаболізму нових ІГКС (ФП та МФ основна фракція, що забезпечує їх системну активність, становить не більше 20 % від прийнятої дози (як правило, що не перевищує 750-1000мкг/добу)) може пояснити їхній кращий профіль безпеки порівняно з іншими ІГКС, і ймовірність розвитку клінічно значимих небажаних лікарських явищ вкрай низька, і якщо такі, то зазвичай трохи виражені і вимагають припинення терапії.

Всі перелічені системні ефекти ІГКС є наслідком їхньої здатності, як агоністів ГКС-рецептора, впливати на гормональне регулюванняв ДМПС. Тому занепокоєння лікарів та пацієнтів, пов'язані із застосуванням ІГКС, можуть бути цілком виправдані. В той же час, деякі дослідження не продемонстрували значного впливу ІГКС на ДГНС.

Великий інтерес викликає МФ, новий ІГКС з дуже високою протизапальною активністю, яка не має біодоступності. В Україні він представлений лише назальним спреєм Назонексу.

Деякі типові для глюкокортикостероїдів ефекти ніколи не були відзначені при застосуванні ІГКС, як, наприклад, пов'язані з імуносупресивними властивостями цього класу препаратів або з розвитком субкапсулярної катаракти.

Таблиця 3. Зпорівняльні дослідження ІГКС, які включали визначення терапевтичної ефективностідотивності та системної активності за вихідним рівнем сироваткового кортизолу або тесту зі стимуляцією аналогом АКТГ.

Кількість пацієнтів	ІГКС/денна доза мкг двох препаратів	Ефективність (ранкова ПСВ *)	Системна активність
672 дорослих	ФП/100, 200, 400, 800 та БДП/400	ФП 200 = БДП 400	ФП 400 = БДП 400
36 дорослих	БДП/1500 та БУД/1600	БДП = БУД	БДП = БУД - немає ефекту
398 дітей	БДП/400 та ФП/200	ФП > БДП	ФП = БДП – немає ефекту
30 дорослих	БДП/400 та БУД/400	БДП = БУД	БДП = БУД - немає ефекту
28 дорослих	БДП/1500 та БУД/1600	БДП = БУД	БДП = БУД
154 дорослих	БДП/2000 та ФП/1000	ФП = БДП	БДП > ФП
585 дорослих	БДП/1000 та ФП/500	ФП = БДП	ФП = БДП – немає ефекту
274 дорослих	БДП/1500 та ФП/1500	ФП > БДП	БДП = ФП – немає ефекту
261 дорослих	БДП/400 та ФП/200	ФП = БДП	БДП > ФП
671 дорослих	БУД/1600 та ФП/1000,2000	ФП 1000 > БУД, ФП 2000 > БУД	ФП 1000 = БУД, ФП 2000 > БУД
134 дорослих	БДП/1600 та ФП/2000	ФП = БДП	ФП > БДП
518 дорослих	БУД/1600 та ФП/800	ФП > БУД	БУД > ФП
229 дітей	БУД/400 та ФП/400	ФП > БУД	БУД > ФП
291 дорослих	ТОВ/800 та ФП/500	ФП > ТОВ	ФП = ТАА
440 дорослих	ФЛУ/1000 та ФП/500	ФП > ФЛУ	ФП = ФЛУ
227 дорослих	БУД/1200 та ФП/500	БУД = ФП	БУД > ФП

Примітка: * ПСВ пікова швидкість видиху

Залежність системного ефекту ІГКС від дозипрепарату не очевидна, результати досліджень суперечливі (таблиця 3). Недивлячись на питання, що виникають, представлені клінічні випадки змушують задуматися про безотривалості тривалої терапії високими дозами ІГКС. Ймовірно, існують пацієнти високочутливі до стероїдної терапії. Призначеннявисоких доз ІГКС таким особам може обумовлювати підвищену частоту розвитку системних систем.бічних ефектів. Поки що невідомі фактори, що зумовлюють високу чутливість пацієнта до кортикостероїдів. Можна лише помітити, що кількість такиххворих вкрай невелико (4 описані випадки на16 млн. пацієнтів/років застосування одного тількиФП починаючи з 1993 р.).

Найбільші занепокоєння викликає потенційна здатність ІГКС впливати на зростання дітей, оскільки ці препарати зазвичай застосовуються протягом тривалого часу. На зростання дітей, хворих на бронхіальну астму, які не отримують кортикостероїдів у будь-якій формі, може впливати ціла низка факторів, як-то: супутня атопія, тяжкість астми, стать та інші. Дитяча астма, ймовірно, асоційована з деякою затримкою зростання, хоча і не призводить до зниження фінального дорослого зростання. Через багато факторів, що впливають на зростання у дітей, хворих на бронхіальну астму, дослідження ні впливу ІГКС або системних кортикостероїдів на зростання,мають суперечливі результати.

До їх місцевих побічних ефектів ІГКС відносять: кандидоз порожнини рота і ротоглотки, дисфонію, іноді кашель, що виникає внаслідок подразнення верхніх дихальних шляхів, парадоксальний бронхоспазм.

При прийомі низьких доз ІГКС частота розвитку місцевих побічних ефектів невелика. Так, кандидоз ротової порожнини зустрічається у 5 % пацієнтів, які використовують низькі дози ІГКС, і у до 34 % хворих, які застосовують високі дози цих препаратів. Дисфонія відзначається у 5-50% хворих, які застосовують ІГКС; її розвиток також асоціюється із вищими дозами препаратів. У деяких випадках при використанні ІГКС можливий розвиток рефлекторного кашлю. У відповідь на введення ІГКС, проведене за допомогою ДАІ, може розвиватись парадоксальний бронхоспазм. У клінічній практиці прийом бронходилатуючих препаратів часто маскує бронхоконстрикцію такого роду.

Таким чином, ІГКС були і залишаються наріжним каменем терапії БА у дітей та дорослих. Безпека довготривалого застосування низьких та середніх доз ІГКС не викликає сумніву. Тривале призначення високих доз ІГКС може призводити до розвитку системних ефектів, найбільш значущими є уповільнення СЛР дітей і пригнічення функції надниркових залоз.

Останні міжнародні рекомендації щодо лікування бронхіальної астми у дорослих та дітей передбачають призначення комбінованої терапії ІГКС та бета-2-агоністами тривалої дії у всіх випадках, коли використання низьких доз ІГКС не дозволяє досягти ефекту. Доцільність цього підходу підтверджується не лише його вищою ефективністю, а й найкращим профілем безпеки.

Призначення високих доз ІГКС доцільне лише за неефективності комбінованої терапії. Ймовірно, у цьому випадку рішення про використання високих доз ІГКС має бути ухвалене пульмонологом або алергологом. Після досягнення клінічного ефекту доцільним є титрування дози ІГКС до найменшої ефективної. У разі тривалої терапії бронхіальної астми високими дозами ІГКС необхідне проведення моніторингу безпеки, який може включати вимірювання СЛР у дітей та визначення рівня кортизолу в ранкові години.

Запорукою успішної терапії є взаємини хворого з лікарем та ставлення хворого до лікування комплаєнс.

Потрібно пам'ятати, що це загальна установка. Не виключається індивідуальний підхід до лікування хворих на бронхіальну астму, коли лікар обирає препарат, режим і дозу його призначення. Якщо лікар, ґрунтуючись на рекомендаціях угод з ведення БА, керуватиметься своїми знаннями, наявною інформацією та особистим досвідом, то успіх лікування гарантовано.

ЛІТЕРАТУРА

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Національні інститути охорони здоров'я, національні центри, Lung і Blood Institute. Revised 2005. NIH publication № 02-3659 // www.ginasthma.co m. Barnes PJ. Діяльність в inhaled corticosteroids в asthma. J Allergy Clin Immunol 1998; 102 (4 pt 1): 531-8.

2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Clinical experience with fluticason propinote in asthma: meta-analysis efficacy і systemic activity compared with budesonide and beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respir. Med., 1998; 92: 95.104.

3. Pauwels R, Pedersen S, Busse W, et al. Прежде intervention with budesonide в малій неспроможний asthma: randomized, double-blind trial. Lancet 2003; 361: 1071-76.

4. Основні положення звіту групи експертів EPR-2: провідні напрямки у діагностиці та лікуванні бронхіальної астми. Національний інститут серця, легенів та крові. NIH publication N 97-4051A. Травень 1997 р. / Пер. за ред. О.М. Цой. М., 1998.

5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glucocorticoids inhibit proliferation і interleukin 4 і interleukin 5 secretion з aeroallergenspecific T-helper type 2 cell lines. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 509-16.

6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. Спосіб впливу топічно активних glucocorticoids на IL4, IL5 і інтерферон гаму production cultured primary CD4+ T cells. J. Allergy Clin. Immunol 1997; 100: 511-19.

7. Derendorf H. Pharmacokinetik and pharmakodynamic properties of inhaled corticosteroids in rela tion to effecacy and safety. Respir Med 1997; 91 (suppl. A): 22-28.

8. Johnson M. Pharmakodynamics and pharmacokinetiks of inhaled glucocorticoids. J Allergy Сlin Immunol 1996; 97:169-76.

9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Хронічна астма покрита аерозолом hydrocortisone. Lancet 1956: 807.

10. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma // N. Engl. J.Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1054-1063.

11. Suissa S, Ernst P.// J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.

12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. та ін. // N Engl J Med.-2000.-Vol 343, N 5.-P.332. Lipworth BJ, Jackson C.M. Безпека вкриті і внутрішньосанальний кортикостероїди: природи для нового міллінія // Drug Safety. - 2000. - Vol. 23. – P. 11–33.

13. Смоленов І.В. Безпека інгаляційних глюкокортикостероїдів: нові відповіді старі питання // Атмосфера. Пульмонологія та алергологія. 2002. №3. - C. 10-14.

14. Burge P, Calverley P, Jones P, та ін. Зблизька, двостороння блискавка, placebo controlled study Fluticasone propinate в пацієнта з модернізацією до severne chronic obstructive pulmonary diseases: ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-303.

15. Суточникова О.А., Черняєв А.Л., Чучалін А.Г. Інгаляційні глюкокортикостероіди при лікуванні бронхіальної астми // Пульмонологія. -1995. - Том 5. - С. 78 - 83.

16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Мета-аналіз з ефекту oral and inhaled corticosteroids on growth // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Vol. 93. - P. 967-976.

17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Dissolution, tissue binding and kinetiks receptor binding of inhaled glucocorticoids. Eur Respir J 1993; 6 (suppl.17): 584S.

18. Цой А.М. Параметри фармакокінетики сучасних інгаляційних глікокортико-стероїдів// Пульмонологія. 1999. № 2. С. 73-79.

19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reversible formation fatty acid esters of budesonide, anti-asthma glucocorticoid, в людських луг і лібер microsomes // Drug. Metabolic. Dispos. 1997; 25: 1311-1317.

20. Van den Bosch JM, Westermann CJ J., Edsbacker J. et al. Relationship between lung tissue and blood plasma concentrations of inhaled budesonide // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455–459.

21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. та ін. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1998; 19: 1-9.

22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Lung deposition of budesonide від Turbuhaler є twice, що з pressured metered-dose-inhaler p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844

23. Derendorf H. Pharmacokinetic і pharmacodynamic properties of inhaled corticosteroids у відношенні до efficacy and safety // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28

24. Jackson W. F. Nebulised Budesonid Therapy в asthma scientific and Practical Review. Oxford, 1995: 1-64

25. Trescoli-Serrano C., Ward WJ, Garcia-Zarco M. et al. Гастроінституційне поглинання у вкритому булонунідом і броклометасоном: Чи має він будь-який значний systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (№ 4 part 2): A. Borgstrom L. E, Derom E., Stahl E. та ін. У вогнепальних діях впливу глибокого становища і bronchodilating effect of terbutaline //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.

26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. High dose fluticasone propionate, 1 mg daily, versus fluticasone propionate, 2 mg daily, або budesonide, 1.6 mg daily, у пацієнтів з хронічним severe asthma // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol.8 (4). - P. 579-586.

27. Boe J., Bakke P., Rodolen T., et al. Висока кількість усунутих steroids в astmatics: Модерна ефficacy gain і сприйняття hypothalamicpituitary-адрена (HPA) axis // Eur. Respir. J. -1994. – Vol. 7. - P. 2179-2184.

28. Dahl R., Lundback E., Malo JL, et al. При дослідженні вивчення fluticasone propinate в дорослих пацієнтів з moderate asthma // Chest. - 1993. - Vol. 104. - P. 1352-1358.

29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al.Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability, фармакокінетики і metabolism, що продовжують intravenous, oral, intranasal і inhaled administration in man // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 51. - P. 400-409.

30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. та ін. з fluticasone propionate after inhaled administrativetion // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 53. - P. 459-467.

31. Ninan T.K., Russell G. Asthma, внесений кортикостероїдним лікуванням, і зростання // Arch. Dis. Діти. -1992. – Vol. 67(6). - P. 703 705.

32. Pedersen S., Byrne P. O. A comparison of efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). - P.1-34

33. Thompson P. I. Drug delivery до малих аероways // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - P.199 - 202.

34. Boker J., McTavish D., Budesonide. У оновленому вигляді його фармакологічних властивостей, і терапетичної ефективності в asthma і rhinitis // Drugs. -1992. - V. 44. - № 3. - 375 - 407.

35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, et al. Поєднується salmeterol і Fluticasone в дослідженні хронічної обструктивної pulmonary disease: randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 449-56.

36. Assesment of airway inflammation in asthma / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez та ін. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V. 157. - P. 184-187.

37. Яшина Л.О., Гогунська І.В. Ефективність та безпечність інгаляційних кортикостероїдів у лікуванні загострень бронхіальної астми // Астма та алергія. - 2002. № 2. - С. 21 - 26.

38. Ефективність і надійність внесених кортикостероїдів у регулюючій боротьбі з астмою, які в дітей, які були понесені в емергенному відділі: контрольована comparative study with oral prednisolon / B.Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein et al. //J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - P.605 - 609.

39. Синопальніков А.І., Клячкіна І.Л. Засоби доставки ліків в дихальні шляхи при бронхіальній астмі // Російські медичні вісті. -2003. №1. С. 15-21.

40. Nicklas RA. Paradoxical bronchospasm поєднана з використанням inhaled beta agonists. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 959-64.

41. Pedersen S. Asthma: Basic Mechanisms and Clinical Management. Ed. P. J. Barnes. London 1992, p. 701-722

42. Ebden P. Jenkins A. Houston G. et al. Складається з двох високих кількостей кортикостероїдів аерозоляних препаратів, броклометазону диpropionate (1500 mcg/day) і budesonide (1600 mcg/day), для хронічної asthma // Thorax. - 1986. - Vol. 41. - P.869-874.

43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. та інших. - 1993. - Vol. 48. - P. 967-973.

44. Здоров'я незмінних і внутрішньочервоних corticosteroids: lessons for new millennium // Drug Safety. -2000. – Vol. 23. – P. 11–33.

45. Doull IJM, Freezer NJ, Holgate S.T. Зростання попередньо-пубертальних хлопчиків з мілдою asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Vol. 151. - P.1715-1719.

46. ​​Goldstein D.E., Konig P. Діяльність у вкритому баклометазоном диpropionate на hypothalamicpituitary-adrenal axis функцію в дітей з asthma // Pediatrics. - 1983. - Vol. 72. - P. 60-64.

47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glucocorticoids і зростає в астматичних дітей // Pediatr. Allergy Immunol. - 1995. - Vol. 6. - P. 145-154.

48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenocortical функція в дітей на високому рівні steroid aerosol therapy // Allergy. - 1987. - Vol.42. - P. 541-544.

49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honour J.W. Dis. Діти. -1990. – Vol. 65. - P. 838-840.

50. Balfour-Lynn L. Growth and childhood asthma // Arch. Dis. Діти. - 1986. - Vol. 61(11). - P. 1049-1055.

51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Adrenal Suppression, Evaluated by Low Dose Adrenocorticotropin Test, і Growth in Athmatic Children Treated with Inhaled Steroids // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - P. 652 - 657.

52. Prahl P. Adrenocortical suppression наступного ходу з вегетаріаном диpropionate і budesonide // Clin. Exp. Allergy. - 1991. - Vol. 21. - P. 145-146.

53. Tabachnik E., Zadik Z. Diurnal cortisol secretion при терапіі з inhaled beclomethasone dipropionate в children with asthma // J. Pediatr. -1991. – Vol. 118. - P. 294-297.

54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. та інші. - 1990. Vol.300. - P. 1548-1551.

Інгаляційні глюкокортикостероїди у лікуванні бронхіальної астми

В даний час інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) є найбільш ефективними препаратами для базової терапії бронхіальної астми (БА). У великому числідосліджень доведена здатність ІГКС зменшувати вираженість симптомів бронхіальної астми, покращувати функцію зовнішнього дихання (ФЗД), знижувати гіперреактивність бронхів, в результаті призводячи до поліпшення якості життя.

У клінічній практиці при ХА в даний час використовують наступні ІГКС (табл. 1):

Беклометазону дипропіонат (БДП);

Будесонід (БУД);

Тріамцинолону ацетонід (ТА);

Флунізолід (ФЛУ);

Флутіказону пропіонат (ФП).

Механізм дії ІГКС

Для виникнення протизапального ефекту молекула глюкокортикостероїду (ГКС) має активувати внутрішньоклітинний рецептор. Молекули кортикостероїдів, що осіли при інгаляції на поверхні епітелію дихальних шляхів, завдяки своїй ліпофільності дифундують через клітинну мембрану і проникають у цитоплазму клітини. Там вони взаємодіють зі сполучною областю стероїдного рецептора, утворюючи комплекс глюкокортикостероїдів. Цей активний комплекс за рахунок формування димеру проникає через ядерну мембрану і зв'язується з геном-мішенню в ділянці, яка називається елементом ГКС-відповіді. В результаті кортикостероїдів впливає на генну транскрипцію, пригнічуючи транс-

^ А.Б. Рядок

Кафедра клінічної фармакології РДМУ

крипцію прозапальних молекул або збільшуючи транскрипцію протизапальних. Цей процес називається трансактивацією.

В кінці взаємодії рецепторний комплекс відривається від ДНК або фактора транскрипції, глюкокортикостероїд-складова вивільняється і піддається метаболізму, а

Таблиця 1. Препарати ІГКС

Торгове діюча Форма випуску

назва речовина ( разова доза, мкг)

Беклазон Еко

Беклазон Еко Легке дихання

Беклоджет

Беклофорте

Бенакорт

Пульмікорт

суспензія

Пульмікорт

турбухалер

Фліксотид Серетид*

БДП ДАІ (100, 250)

БДП ДАІ, що активується вдихом (100, 250)

БДП ДАІ зі спейсером (250)

БДП ДАІ (250)

БДП ДАІ (50, 100)

БУД ДПІ (200)

Суспензія для інгаляції через небулайзер (250, 500 мкг/мл)

БУД ДПІ (100, 200)

ФП ДАІ (25, 50, 125, 250), ДПІ (50, 100, 250, 500)

Сімбікорт

турбухалер*

Сальме-ДПІ (50/100, 50/250, терол + 50/500), ДАІ (25/50, + ФП 25/125, 25/250)

БУД + ДПІ (80/4,5; 160/4,5) + фор-мотерол

Позначення: ДАІ - дозований аерозольний інгалятор, ДПІ - дозований порошковий інгалятор. * Комбіновані препарати, що містять ІГКС і тривалий в2-агоніст.

Клінічна фармакологія

Таблиця 2. Фармакокінетичні показники ІГКС (за Expert Panel Report-2, 1997; Цой А.Н., 1999)

Фармакокінетичні БДП БУД ТА ФЛУ ФП

показники

Пероральна біодоступність, % 20 11 23 20<1

Інгаляційна біодоступність, % 25 28 22 39 16

Вільна фракція препарату в плазмі, % 13 12 29 20 10

?! § о к л CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8

Місцева активність* 600 980 3 Про 3 Про 1200

Час напівдисоціації з глюкокортикостероїдами-рецептором, год 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5

Афінність до глюкокортикостероїдів** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0

Системний кліренс, л/год 230 84 37 58 69

* У тесті МакКензі, де активність дексаметазону прийнята за 1. ** У порівнянні з дексаметазоном.

рецептор входить у новий цикл функціонування.

Фармакокінетика ІГКС

ІГКС розрізняються за співвідношенням системної дії та місцевої протизапальної активності, яка часто оцінюється за судинозвужувальним ефектом препаратів на шкіру (тест МакКензі).

Місцева активність ІГКС визначається такими властивостями:

Ліпофільність;

Здатність затримуватись у тканинах;

Неспецифічна (не рецепторна) тканинна спорідненість;

Спорідненість до глюкокортикостероїдів;

Ступінь первинної інактивації у печінці;

Тривалість зв'язку з клітинами-мішенями.

Фармакокінетичні показники ІГКС представлені у табл. 2.

Біодоступність ІГКС складається з біодоступності дози, абсорбованої з

шлунково-кишкового тракту (ЖКТ), та біодоступності дози, абсорбованої з легенів. При використанні ДАІ (без спейсера) приблизно 10-20% дози препарату потрапляє в легені і потім у системний кровотік, а більша частина (близько 80%) проковтується. Кінцева системна біодоступність цієї фракції залежить від першого проходження через печінку. Безпека препарату визначається, головним чином, його біодоступністю із ШКТ і знаходиться у зворотній пропорційній залежності від неї.

Заходи, що зменшують осідання препарату в ротоглотці (застосування спейсера, що активується вдихом ДАІ, полоскання рота та горла після інгаляції), значно знижують пероральну біодоступність ІГКС. Зменшити кількість кортикостероїдів, що надходить у кровотік з легенів, теоретично можна, якщо посилити його метаболізм у легенях, але при цьому знижується і сила місцевої дії.

ІГКС розрізняються і за ліпофільністю. Найбільш ліпофільний препарат - ФП, далі розташовуються БДП та БУД, а ТА та ФЛУ є гідрофільними препаратами.

Клінічна ефективність ІГКС

Значний інтерес становить вибір добової дози ІГКС, внаслідок призначення якої можна досягти швидкого та стійкого ефекту.

Доза ІГКС, необхідна для запобігання загостренням бронхіальної астми, може відрізнятися від необхідної для контролю симптомів стабільної бронхіальної астми. Показано, що низькі дози ІГКС ефективно зменшують частоту загострень та потребу в Р2-агоністах, покращують показники ФЗД, знижують вираженість запалення в дихальних шляхах та бронхіальну гіперреактивність, але для кращого контролю запалення та максимального зниження бронхіальної гіперреактивності потрібні високі до-

зи ІГКС. Крім того, контроль перебігу бронхіальної астми може бути досягнутий значно швидше при застосуванні більш високих доз ІГКС (рівень доказовості А). Однак із підвищенням дози ІГКС збільшується ймовірність системних небажаних ефектів (НЕ). Проте ІГКС у низьких та середніх дозах рідко викликають клінічно значущі НЕ та характеризуються добрим співвідношенням ризик/користування (рівень доказовості А).

Все це свідчить про необхідність коригування терапії ІГКС (дозування, зміна препарату або пристрою доставки) залежно від стану хворого та з урахуванням фармакокінетичного профілю ІГКС. Наведемо основні позиції медицини доказів щодо застосування ІГКС при ХА.

Усі препарати ІГКС у еквіпотентних дозах однаково ефективні (рівень доказовості А).

Дані про дозозалежність ефектів ФП неоднозначні. Так, деякі автори відзначають їхнє дозозалежне зростання, тоді як в інших дослідженнях застосування низьких (100 мкг/добу) і високих (1000 мкг/добу) доз ФП виявляється ефективним практично однаково.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) було покликане отримати відповідь на питання про користь раннього призначення ІГКС (будесоніду) пацієнтам з легкою бронхіальної астмою. При аналізі динаміки ФЗД було підтверджено сприятливий ефект ранньої терапії ІГКС.

При застосуванні ІГКС 4 рази на добу їхня ефективність дещо вища, ніж при використанні 2 рази на добу (рівень доказовості А).

При недостатньому контролі бронхіальної астми додавання до ІГКС лікарського засобу іншого класу краще, ніж збільшення дози ІГКС (рівень доказовості А). Найбільш ефективною визнано

комбінація ІГКС з довготривалими в2-агоністами (сальметеролом або формотеролом).

Хворі з дуже важким перебігом бронхіальної астми, яким потрібний постійний прийом системних кортикостероїдів, повинні поряд з ними отримувати ІГКС (рівень доказовості А).

У ряді посібників міститься рекомендація подвоювати дози ІГКС у разі загострення бронхіальної астми, але ця рекомендація не спирається на будь-які докази. Навпаки, рекомендація призначати системні кортикостероїди при загостренні бронхіальної астми відноситься до рівня доказовості А.

Безпека ІГКС

Проблема вивчення безпеки ІГКС є особливо актуальною, враховуючи кількість хворих, які страждають на бронхіальну астму і змушені приймати ІГКС роками.

Системні НЕ у ІГКС різні і залежать від їхньої дози, фармакокінетичних параметрів та типу інгалятора. Потенційні системні НЕ включають:

Пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи (ДГНС);

Зниження швидкості лінійного зростання в дітей віком;

вплив на кістковий метаболізм;

Вплив на ліпідний обмін;

Розвиток катаракти та глаукоми. Найчастішим предметом дискусій

залишається вплив на ДГНС та швидкість лінійного зростання у дітей.

Вплив на ДМПС

До найчутливіших тестів для оцінки функції ГГНС відносяться: моніторування сироваткового рівня кортизолу протягом доби; вимір кортизолу сечі, зібраної за ніч або за добу; тест із стимуляцією адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

Вплив різних ІГКС на ДГНС був предметом багатьох досліджень. Їхні результати нерідко були суперечливими.

Клінічна фармакологія

Так, у дорослих добровольців зазначено, що БДП має більшу, ніж БУД, дію на ДГНС, оцінену за добовою екскрецією кортизолу з сечею. В іншому дослідженні БДП, БУД, ТА та ФП у дозі 2000 мкг/добу викликали статистично достовірну супресію плазмового кортизолу, причому найбільшою мірою - ФП. У третьому випробуванні при порівнянні однакових доз ФП та БДП (1500 мкг/добу), що застосовувалися протягом 1 року для лікування середньотяжкої та тяжкої бронхіальної астми, не було виявлено відмінностей між групами за станом ГГНС (рівнем кортизолу плазми та екскреції кортизолу з сечею).

Таким чином, здатність пригнічувати ГГНС була показана для всіх ІГКС (особливо у високих дозах), і був зроблений висновок про важливість використання мінімальної дози ІГКС, необхідної для збереження контролю над симптомами бронхіальної астми.

Вплив на швидкість лінійного зростання у дітей

У дослідженні START швидкість лінійного зростання у дітей віком 5-15 років при лікуванні будесонідом була достовірно меншою, ніж при застосуванні плацебо: різниця між групами склала 0,43 см на рік. Слід зазначити, що затримка зростання суттєво не відрізнялася між дітьми, які отримували будесонід у дозах 200 або 400 мкг/добу. Затримка зростання була більш вираженою протягом першого року лікування, а потім зменшувалась. Подібні дані були отримані і в інших тривалих дослідженнях ІГКС у дітей з бронхіальною астмою.

Місцеві НЕ

Місцеві НЕ ІГКС включають кандидоз ротової порожнини та ротоглотки, дисфонію, кашель, що виникає внаслідок подразнення верхніх дихальних шляхів, парадоксальний бронхоспазм.

При прийомі низьких доз ІГКС частота розвитку місцевих НЕ невелика. Так, кан-дидоз порожнини рота зустрічається у 5% паци-

ентів, що використовують низькі дози ІГКС, а при використанні високих доз частота може досягати 34%. Дисфонія відзначається у 5-50% хворих, які застосовують ІГКС, а також асоційована з високими дозами.

У деяких випадках можливий розвиток рефлекторного кашлю або навіть парадоксального бронхоспазму у відповідь на інгаляцію кортикостероїдів. У клінічній практиці прийом бронходилататорів часто маскує бронхоконстрикцію такого роду. При використанні ДАІ, що містять фреон, ці НЕ можуть бути пов'язані з низькою температурою (ефект холодного фреону) і великою швидкістю струменя аерозолю на виході з балончика, а також з гіперреактивністю дихальних шляхів на вплив лікарського засобу або додаткових компонентів аерозолю. Для безфреонових ДАІ (наприклад, Беклазон Еко) характерна менша швидкість та вища температура аерозолю, що знижує ймовірність рефлекторного кашлю та бронхоспазму.

Для запобігання розвитку місцевих НЕ хворі, які регулярно приймають ІГКС, повинні після інгаляцій полоскати рот водою та користуватися спейсером (рівень доказовості А). При використанні ДАІ зі спейсером відпадає необхідність у координації вдиху та натискання на балончик. На стінках спейсера осідають великі частки ліки, завдяки чому зменшується його депозиція на слизовій оболонці рота та глотки і, як наслідок, мінімізується системна абсорбція ІГКС. Ефективність комбінації ДАІ зі спейсером можна порівняти з такою при використанні небулайзерів.

Вплив засобів доставки ІГКС на ефективність терапії БА

Основна перевага інгаляційного шляху доставки кортикостероїдів безпосередньо в дихальні шляхи - більш ефективне створення високих концентрацій препарату в дихальних шляхах і мінімізація сис-

темні НЕ. Ефективність інгаляційної терапії бронхіальної астми безпосередньо залежить від депозиції препарату в нижніх дихальних шляхах. Легенева депозиція препаратів при використанні різних інгаляційних пристроїв коливається від 4 до 60% від відміреної дози.

Серед усіх інгаляційних пристроїв найменш ефективними є звичайні ДАІ. Це пов'язано зі складнощами проведення інгаляції і насамперед із синхронізацією вдиху та натискання на балончик. Тільки 20-40% хворих можуть відтворити правильну техніку інгаляції під час використання звичайних ДАІ. Особливо гостро це питання стоїть у людей похилого віку, дітей, а також при важких формах бронхіальної астми.

Вирішити проблеми з інгаляцією дозволяє використовувати спейсера або інших типів інгаляторів, які не вимагають від пацієнта точної координації рухів під час інгаляції. До таких пристроїв відносяться ДПІ (турбухалер, мультидиск та ін) та ДАІ, що активуються вдихом (Беклазон Еко Легке дихання).

Сучасні мультидозові порошкові інгалятори (турбухалер, мультидиск) дозволяють підвищити легеневу депозицію препаратів приблизно в 2 рази порівняно з ДАІ. Проте слід враховувати, що низка хворих із суб'єктивних чи об'єктивних причин не може користуватися ДПІ, до того ж їх поширення обмежує високу вартість.

ДАІ, що активуються вдихом, представлені в Росії інгаляційним пристроєм під назвою Легке дихання. У вигляді такого інгалятора випускається ІГКС дипропіонат бекло-метазону (Беклазон Еко Легке дихання). Цей препарат не містить фреону, а новий пропелент гідрофторал-кан при розпиленні створює ультрадисперсний аерозоль БДП. Дрібніші частинки аерозолю краще проникають у нижні

дихальні шляхи – легенева депозиція Беклазону Еко у 2 рази вища, ніж у інших препаратів БДП. Це відображається в підході до дозування Беклазону Еко: при переході на цей препарат з інших препаратів БДП або будесоніду доза зменшується в 2 рази, а при переході з флутиказону пропіонату залишається такою ж.

ДАІ Легке дихання виключає складнощі з інгаляцією: при відкриванні ковпачка інгалятора зводиться пружина, що автоматично вивільняє дозу ліків у момент вдиху. Немає необхідності натискати на інгалятор і правильно вдихати, оскільки інгалятор "підлаштовується" під вдих (якщо мундштук не обхоплений губами і не розпочато вдих, вивільнення препарату не відбувається). Також завдяки новому пропеленту відсутня необхідність струшувати балон перед інгаляцією.

Дітям особливо важко координувати вдих із натисканням на балончик. Тому Беклазон Еко Легке дихання може бути використаний і в педіатричній практиці.

Немаловажна деталь: Беклазон Еко Легке дихання комплектується оптимайзером - компактним спейсером, що надає додаткову профілактичну дію щодо НЕ та покращує якість лікування.

Глобальна стратегія лікування та профілактики бронхіальної астми. Перегляд 2002 / Пер. з англ. за ред. Чучаліна А.Г. М., 2002. Ємельянов А.В., Шевельов С.Е., Амосов В.І. та ін. Терапевтичні можливості інгаляційних глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі // Тер. архів. 1999. № 8. С. 37-40. Цой О.М. Параметри фармакокінетики сучасних інгаляційних глюкокортикостероїдів//Пульмонологія. 1999. № 2. С. 73-79.

Чучалін А.Г. Бронхіальна астма. М., 1997. Т. 2. З. 213-269.