Нестероїдні протизапальні препарати 2. Селективні протизапальні препарати: клінічна ефективність, механізм дії, побічні дії. з вираженою протизапальною активністю

а) незворотні інгібітори ЦОГ

1. Пр-ні саліцилової кислоти- саліцилат:ацетилсаліцилова к-та (аспірин), ацетилсаліцилат лізину

б) оборотні інгібітори ЦОГ

2. Піразолідини:Фенілбутазон (Бутадіон), анальгін

3. Індометацин (Метіндол), суліндак (Клінорил), цедолак (Ельдерін)

4. Диклофенак натрію (Вольтарен, ортофен), калію (Раптен-рапід)

5. Оксиками:Піроксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Моваліс)

ІІ. виборчі інгібітори ЦОГ-2

1. С-ва, що містять сульфонамідну групу:німесулід, целекоксиб

За активністю та хімічною структурою

Кислотні похідні:

з вираженою протизапальною активністю:

Саліцилати:Кислота ацетилсаліцилова, лізинмоноацетилсаліцилат, дифлунізал (долобіт), метилсаліцилат

Піразолідини:Фенілбутазон (Бутадіон)

Похідні індолоцтової к-ти:Індометацин (Метіндол), суліндак (Клінорил), цедолак (Ельдерін)

Похідні фенілоцтової кислоти:Диклофенак натрію (Вольтарен, ортофен), калію (Раптен-рапід)

Оксиками:Піроксикам (Фелден), лорноксикам (Ксефокам), мелоксикам (Моваліс)

З помірною протизапальною активністю

Похідні пропіонової кислоти:Ібупрофен (Бруфен, нурофен), напроксен (Напросин), кетопрофен

Похідні антранілової кислоти:Кислота мефенамова, кислота флуфенамова

НПЗЗ із вираженою протизапальною активністюНекислотні похідні

Алканони:Набуметон (Релафен)

Похідні сульфонаміду:Німесулід (Німесіл, Найз), Целекоксиб (Целебрекс), Рофекоксиб (Віокс)

НПЗЗ зі слабкою протизапальною активністю = анальгетики-антипіретики

Піразолони: Метамізол ( Анальгін),Амінофеназон ( Амідопірін)

Похідні пара-амінофенолу (аніліну): Фенацетин, Ацетамінафен ( Парацетамол, перфалган, панадол, ефералган, калпол)

Похідні гетероарилоцтової кислоти: Кеторолак (Кеторол), Толметин

Механізм дії нестероїдних протизапальних засобів(НПЗЗ) пов'язаний з конкурентним інгібуванням ЦОГ. Блокада нестероїдними протизапальними засобами ЦОГ призводить до порушення синтезу простагландинів Е 2 і 1 2 та розвитку трьох основних ефектів:

Протизапальний;

Аналгетичного;

Жарознижуючого.

Механізм д-я:

Протизапальний:

· Пригнічення вироблення PgE 2 і PgI 2 пов'язане з інгібуванням ЦОГ 2 (у малих дозах);

· Інгібування нейтрофілів, пов'язане з впливом на пов'язане G-білок (у великих дозах)

· Зниження освіти та інактивація медіаторів запалення;

· Гальмування перекисного окислення ліпідів

· Стабілізація лізосомальних мембран (що перешкоджає виходу лізосомальних ферментів та попереджає пошкодження клітинних структур);

· гальмування процесів утворення макроергічних сполук у процесах окисного фосфорилювання (порушення енергозабезпечення запального процесу);

· Пригніченням секреції хемокінів

· Пригніченням синтезу та експресії молекул клітинної адгезії та, відповідно, локомоторної функції лейкоцитів;

· гальмуванням адгезії нейтрофілів та взаємодії з рецепторами (порушується вивільнення з них медіаторів запалення, пригніченням синтезу);

Аналгезуючий ефект (через 20-40 хв в помірних дозах)

Периферичний компонент:

· Знижують кількість рецепторів, стабілізуючи мембрани

· Підвищення порога больової чутливості рецепторів;

· Зниження активності протеолітичних ферментів

· Обмеження ексудації (через 5-7 діб) з подальшим зменшенням здавлювання больових закінчень ексудатом у замкнутих порожнинах (суглоби, м'язи, періодонт, мозкові оболонки).

Центральний

· Зменшення освіти Pg-Е 2 у структурах спинного та головного мозку, що беруть участь у проведенні та сприйнятті болю;

· Інгібують ЦОГ-2 та синтез ПГЕ в ЦНС, де він бере участь у проведенні та сприйнятті болю

· Знижують гіпералгезію в результаті: блокади синтезу ПГ та простацикліну, які потенціюють дратівливо. дей-е ІЛ-1, ФНП-α, гістаміну, серотоніну, брадикініну та нейрокінінів на больові рецептори.

· Порушують проведення больових імпульсів по провідних шляхах спинного мозку, пригнічують латеральні ядра таламуса

· Стимулюють звільнення ендорфінів і тому посилюють гальмуючий вплив навколоводопровідного. сірої речовинина трансмісію ноцицептивної імпульсації

Жарознижувальний ефект (через 20-40 хв)

1. Інгібують синтез ендогенних пірогенів на периферії (ІЛ-1) Мон/Мф

2. Інгібуючи ЦОГ, зменшують синтез ПГ-Е 1 і ПГ-F 2 НА і серотоніну в ЦНС

· Відновлюють рівновагу центрів теплопродукції та тепловіддачі в нейронах преоптичної області гіпоталамуса.

· Розширюють судини шкіри та підвищують потовиділення

Гальмування енергопродукції у вогнищі запалення

Біохімічні реакції, що лежать в основі запалення – високоенерговитратні: синтез медіаторів запалення, хемотаксис, фагоцитоз, проліферація сполучної тканини

НПЗЗ порушують синтез АТФ (пригнічують гліколіз та аеробне окиснення, роз'єднують ОФ)

Вплив НПЗЗна процеси проліферації

НПЗЗ гальмують формування сполучної тканини (синтез колагену):

1. Знижують активність фібробластів

2. Порушують енергозабезпечення проліферативних процесів

Найбільший антипроліферативний ефект мають: індометацин, диклофенак натрію, ацеклофенак, піроксикам, лорноксикам, мелоксикам

Антиагрегаційний ефект TxA 2 /PgI 2

· Інгібуючи ЦОГ 1 у тромбоцитах, пригнічують синтез ендогенного проагреганта тромбоксану.

· Селективні інгібітори ЦОГ 2 не мають антиагрегаційний ефект.

Імунотропна діяНПЗЗ: Пригнічують активацію фактора транскрипції (NF-kB) у Т-лімфоцитах

Інгібують синтез цитокінів (ІЛ-1,6,8, інтерферон-β, ФНП-α), ревматоїдного фактора, комплементу та молекул адгезії

Знижують загальну імунологічну реактивність

Пригнічують специфічні реакції на нтигени

Показання НПЗЗ: Гострі ревматич. захворювання- подагра, псевдопадагра, загострення остеоартрозу . Хрон. ревматич. захворювання- ревматоїдний артрит, спондилоартропатія, остеоартроз . Гострі неревматич. захворювання- травми, біль у спині, післяопераційний біль, ниркова колька, дисменорея, мігрень та ін. Інші захворювання -плеврит, перикардит, вузлувата еритемаполіпоз товстого кишечника; профілактика – тромбоз, рак товстої кишки.

Ацетилсаліцилова кислота- похідне саліцилової кислоти, що незворотно блокує ЦОГ за рахунок ацетилювання активного центру ферменту. Має значно більшу спорідненість до ЦОГ-1, ніж до ЦОГ-2. А нальгезуюче, жарознижувальне, протизапальне, антиагрегаційне.

1. Інгібує циклооксигеназу (ЦОГ-1 і ЦОГ-2) і незворотно гальмує циклооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти, блокує синтез ПГ (ПГA 2 , ПГD 2 , ПГF 2aльфа, ПГE 1 , ПГE 2 та ін). Зменшує гіперемію, ексудацію, проникність капілярів, активність гіалуронідази, обмежує енергетичне забезпечення запального процесу шляхом пригнічення продукції АТФ.

2. Впливає на підкіркові центри терморегуляції та больової чутливості. Зниження вмісту ПГ (переважно ПГЕ 1) у центрі терморегуляції призводить до зниження температури тіла внаслідок розширення судин шкіри та збільшення потовиділення.

3. Знеболюючий ефект зумовлений впливом на центри больової чутливості, а також периферичною протизапальною дією та здатністю саліцилатів знижувати альгогенну дію брадикініну.

4. Зменшення вмісту тромбоксану А2 у тромбоцитах призводить до незворотного придушення агрегації, дещо розширює судини. Антиагрегантна дія зберігається протягом 7 діб після одноразового прийому. У ході ряду клінічних дослідженьпоказано, що суттєве пригнічення склеюваності кров'яних пластин досягається при дозах до 30 мг. Збільшує фібринолітичну активність плазми та знижує концентрацію вітаміну K-залежних факторів згортання (II, VII, IX, X). Стимулює виведення сечової кислотиоскільки порушується її реабсорбція в канальцях нирок.

5. Ф/кінетика: T 1/2 ацетилсаліцилової кислоти становить не більше 15-20 хв.В організмі циркулює (на 75–90% у зв'язку з альбуміном) та розподіляється у тканинах у вигляді аніону саліцилової кислоти. C max досягається через 2 год. З білками плазми крові ацетилсаліцилова кислотамало зв'язується. При біотрансформації у печінці утворюються метаболіти, що виявляються у багатьох тканинах та сечі. Екскреція саліцилатів здійснюється переважно шляхом активної секреції в канальцях нирок у незміненій формі та у вигляді метаболітів.

6. Застосування:ефективний антиагрегант у дозах 100-150 мг на добу для профілактики тромбозу. коронарних судинпри ішемічної хворобисерця, для профілактики ішемічного інсульту. Лікування гострих та хронічних ревматичних захворювань; невралгія, міалгія, суглобові болі.

Гіперчутливість, в т.ч. "аспіринова" тріада, "аспіринова" астма; геморагічний діатез(гемофілія, хвороба Віллебранда, телеангіоектазія), розшаровує аневризм аорти, серцева недостатність, гострі та рецидивні ерозивно-виразкові захворювання ШКТ, шлунково-кишкова кровотеча, гостра ниркова або печінкова недостатність, вихідна гіпопротромбінемія, дефіцит вітаміну К, тромбоцитопенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, вагітність (I та III триместр), грудне годування, дитячий та підлітковий вікдо 15 років при застосуванні як жарознижувальний засіб (ризик розвитку синдрому Рейє у дітей з лихоманкою на тлі вірусних захворювань).

8. Специфічними побічними ефектами ацетилсаліцилової кислоти є подразнення та виразка слизової оболонки шлунка,бронхоспазм - "Аспіринова астма".Бронхоспазм обумовлений активацією ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти.

9. Отруєння: головний біль, дзвін у вухах, розлади зору, психіки; нудота, блювання, діарея, біль у епігастрії; респіраторний алкалоз чи метаболічний ацидоз.

Диклофенак натрійпохідне фенілоцтової кислоти. Препарат є одним із найбільш часто застосовуваних протизапальних засобів з вираженою аналгетичною та жарознижувальною активністю. Має виражені анальгетичні властивості, жарознижувальну активність. Має низьку токсичну активність.

Лорноксикам- невибірковий інгібітор ЦОГ. Має виражений болезаспокійливий і протизапальний ефект. Жарознижувальна дія настає лише при прийомі великих доз.

Невибірково інгібує циклооксигеназу (ЦОГ-1 та ЦОГ-2). Знижує продукцію ПГ, лейкотрієнів, впливає на слизову оболонку шлунка, функцію тромбоцитів та нирковий кровотік. Пригнічує вивільнення активних форм кисню, кінінову систему.

Чинить вплив в основному на ексудативну та проліферативну фази запальної реакції. При призначенні хворим на ревматоїдний артрит виявляє виражену аналгетичну дію, зменшує тривалість ранкової скутості, суглобовий індекс Річі, число запалених і хворобливих суглобів; у низки пацієнтів знижує ШОЕ.

Показання: болезаспокійливе при запальних процесах: остеоартрит, ревматоїдний артрит) + післяопераційний період+ Болі, пов'язані з пухлинами. Вводять 2-3 десь у день. При вживанні швидко і повністю абсорбується, біодоступність наближається до 100%. Час досягнення C max становить близько 2 год (при внутрішньом'язовому введенні - 15 хв). У плазмі практично весь зв'язується з білками. У печінці гідроксилюється та перетворюється на фармакологічно неактивний метаболіт. Т 1/2 - 4 год. Близько 30% дози виводиться із сечею, переважно у вигляді метаболітів, решта – з жовчю. З побічних ефектів слід зазначити часті реакціїз боку шлунково-кишкового тракту.

Ібупрофен -фенілпропіонової кислоти, що застосовується при болях, зумовлених запаленням.

Фармакологічна дія .

Неселективно інгібує ЦОГ-1 та ЦОГ-2, зменшує синтез ПГ. Протизапальний ефект пов'язаний із зменшенням проникності судин, покращенням мікроциркуляції, зниженням вивільнення з клітин медіаторів запалення (ПГ, кінини, ЛТ) та придушенням енергозабезпечення запального процесу.

Аналгезуюча дія обумовлена зниженням інтенсивності запалення, зменшенням вироблення брадикініну та його альгогенності. При ревматоїдному артриті впливає переважно на ексудативний та частково на проліферативний компоненти запальної реакції, виявляє швидку та виражену знеболювальну дію, зменшує набряклість, ранкову скутість та обмеження рухливості в суглобах.

Зменшення збудливості теплорегулюючих центрів проміжного мозку результується в жарознижувальній дії. Вираженість антипіретичного ефекту залежить від вихідної температури тіла та дози. При одноразовому прийомі ефект триває до 8 год. При первинній дисменореї зменшує внутрішньоматковий тиск та частоту маткових скорочень. Оборотно інгібує агрегацію тромбоцитів.

Оскільки ПГ затримують закриття артеріальної протоки після народження, вважають, що пригнічення ЦОГ є основним механізмом дії ібупрофену при в/в застосуванні у новонароджених з відкритою артеріальною протокою.

Аналгетична дія в порівнянні з протизапальною розвивається при призначенні менших доз. При больовому синдромі початок дії препарату відзначається через 0,5 години, максимальний ефект – через 2-4 години, тривалість дії – 4-6 годин. високих значеньніж у плазмі крові. tскладає 2 год.

Для ібупрофену характерні всі типові побічні ефектиНПЗЗ, водночас він вважається (особливо в США) безпечнішим порівняно з диклофенаком та індометацином.

Препарат протипоказаний при небезпеці ангіоневротичного набряку, при бронхоспастичному синдромі.

Целекоксиб – виборчий інгібітор ЦОГ-2.В основному пригнічує активність ферменту, що утворюється у вогнищі запалення.

Фармакологічна дія- протизапальне, аналгетичне, жарознижувальне.

Селективно інгібує ЦОГ-2 та блокує утворення прозапальних ПГ. У терапевтичних концентраціях не пригнічує ЦОГ-1. У клінічних випробуваннях у здорових добровольців целекоксиб в одноразових дозах до 800 мг та багаторазових – 600 мг двічі на день протягом 7 днів (вище за рекомендовані терапевтичні дози) не знижував агрегацію тромбоцитів і не збільшував час кровотечі. Пригнічення синтезу ПГЕ 2 може призводити до затримки рідини через підвищення реабсорбції в товстому висхідному сегменті петлі Генле і, можливо, інших дистальних ділянках нефрону. ПГЕ 2 пригнічує реабсорбцію води в збиральних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

На агрегацію Тц впливає, т.к. ЦОГ-2 у тромбоцитах не утворюється. Виявлено активність запобігати розвитку пухлини та поліпозу товстої кишки та прямої кишки.

При прийомі внутрішньо швидко всмоктується, C max досягається приблизно через 3 години. багатою жирами, сповільнює всмоктування. Ступінь зв'язування з білками плазми – 97%. Рівноважна концентрація досягається до 5-го дня. Поступово розподіляється в тканинах, проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Біотрансформується у печінці переважно за участю ізоферменту CYP2C9 цитохрому Р450. Т 1/2 - 8-12 год, загальний кліренс - 500 мл/хв. Виводиться у вигляді неактивних метаболітів, переважно через шлунково-кишковий тракт, незначна кількість (менше 1%) незміненого целекоксибу виявляється у сечі.

Показання:Ревматоїдний артрит, остеоартроз, анкілозуючий спондилоартрит, псоріатичний артрит.

Побічна дія НПЗЗ

В даний час у медичної практикишироко застосовуються нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ). Їх призначають при різних захворюваннях, які супроводжуються больовим синдромом, пропасницею, а також для знеболювання пацієнтів у післяопераційному періоді.
НПЗЗ є симптоматичними засобами, оскільки вони найчастіше усувають клінічні прояви захворювання, не впливаючи на механізм розвитку. патологічного процесу. Ці лікарські препарати мають ряд серйозних побічних дій, тому в Останніми рокамиФармацевти намагаються розробити нові НПЗЗ - не тільки ефективні, а й безпечніші.
Механізм дії НПЗЗпояснюється здатністю пригнічувати вироблення простагландинів, особливих речовин, що впливають на прояв запальної реакції та болю. Блокування синтезу простагландинів нестероїдними протизапальними засобами відбувається з допомогою нівелювання ними активності ферменту циклооксигенази (ЦОГ). Згідно з отриманими даними в організмі людини циклооксигеназа представлена двома ізомерними формами ЦОГ 1 і ЦОГ 2. Існує така концепція, що протизапальна та аналгетична дія НПЗЗ обумовлюється їх здатністю пригнічувати активність ЦОГ 2, а розвиток побічних дій з боку шлунково-кишкового тракту, з інгібуванням ЦОГ 1. На підставі цієї концепції були синтезовані нові НПЗЗ, які чинили селективну дію (тобто переважну) на пригнічення активності ЦОГ 2. До лікарських препаратів цієї групи належать: німесулід, мелоксики, целекоксиби, цедолак, рофекоксиби. При проведенні клінічних випробувань було виявлено, що НПЗЗ нового покоління не поступалися за ефективністю свого лікувальної діїтрадиційним НПЗЗ, але при цьому вони вчетверо рідше викликали в процесі лікування ускладнення з боку органів шлунково-кишкового тракту.
Але, незважаючи на це у пацієнтів, які отримують терапію НПЗЗ селективної дії, також можуть виникати різні побічні ефекти (біль у животі, нудота, блювання і т.д.), що іноді змушує лікаря скасовувати призначене лікування. А в деяких випадках, селективні інгібітори ЦОГ2 так само як і традиційні НПЗЗ можуть призводити до розвитку вельми серйозних ускладненьз боку шлунково-кишкового тракту, що загрожують життю пацієнта ( шлункова кровотеча, перфорація виразки шлунка або дванадцятипалої кишки). Тому особам, які мають високий ризикрозвитку подібних захворювань, слід обов'язково призначати інтенсивне профілактичне лікування виразкової хворобиі гастритів, незалежно від того, які саме НПЗС вони отримують.
НПЗЗ селективної дії до ЦОГ 2 можуть призводити до посилення згортання крові, а, отже, і збільшувати ризик розвитку інфаркту міокарда, ішемічного інсульту. Тому пацієнтам, які мають захворювання серцево-судинної системи(атеросклероз, варикоз, гіпертонія тощо) одночасно з призначенням НПЗЗ селективної дії рекомендують мікродози аспірину (у кількості 0.25 г/добу). Але оскільки ацетилсаліцилова кислота сама по собі здатна призводити до розвитку серйозних ускладнень з боку органів шлунково-кишкового тракту, виникає питання: "А чи варто одночасно призначати ці препарати?".
Зі всього сказаного стає зрозуміло, що НПЗЗ, що належать до групи селективних інгібіторів ЦОГ 2, не позбавлені недоліків. Вони також як і традиційні НПЗЗ (хоча і значно рідше) можуть призводити до розвитку різних, а часом і загрозливих для життяускладнень. Тому перш ніж розпочинати лікування, якимось із нестероїдних протизапальних засобів, слід обов'язково проконсультуватися з лікарем. Лише фахівець зможе підібрати найбільш підходящий для даного пацієнта лікарський засіб, а також при необхідності призначить профілактичне лікування наявних інших соматичних захворювань. Тільки за такого підходу до вибору НПЗЗ можна значно знизити ймовірність розвитку ускладнень.

Механізм дії всіх нестероїдних протизапальних засобів полягає в пригніченні активності ферменту циклооксигенази (ЦОГ), який виробляє простагландини та тромбоксан з арахідонової кислоти. В організмі людини присутні два ізоферменти циклооксигенази: ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ 1 міститься в нормальних умовахв кровоносних судинах, шлунку, нирках та каталізує синтез простагландинів, які беруть участь у регуляції фізіологічних процесіворганізму. ЦОГ-2 утворюється у периферичних тканинах лише при запаленні. Традиційні нестероїдні протизапальні засоби, такі як індометацин і диклофенак, діють невибірково, інгібуючи однаково «корисну» ЦОГ-1 і ЦОГ-2, викликаючий більта запалення. При тривалому прийомітакі НПЗП вражають слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки з утворенням виразок та кровотеч. Недоліки неселективних НПЗП спричинили створення НПЗП нового покоління, які мають селективність по відношенню до ЦОГ-2.

Самим селективним ЦОГ-2 інгібітором в Росії є препарат "Еторикоксиб", якому був присвячений симпозіум. Новий препаратдля лікування болю: перший рік у Росії», що проходив у рамках XVII Російського національного конгресу«Людина та ліки». Він інгібує в 106 разів більше циклооксигенази-2, ніж циклооксигенази-1, тобто практично не впливає на ЦОГ-1, а отже, не повинен викликати великої кількостіускладнень із боку шлунково-кишкового тракту. Це підтверджують і дані клінічних досліджень: метааналіз 10 клінічних досліджень, до яких були включені пацієнти з остоартрозами, остеоартритами, ревматоїдним артритом та хронічним болему спині показав, що ризик шлунково-кишкових перфорацій, виявлень та кровотеч на 50% нижче при прийомі Аркоксиа, ніж при прийомі неселективних нестероїдних протизапальних засобів. Частота відміни терапії через симптоми з боку шлунково-кишкового тракту та небажаних явищ також нижча при прийомі Аркоксиа, ніж при прийомі неселективних нестероїдних протизапальних засобів.

Целекоксиб (Celecoxib, Celebrex) Целекоксиб було створено 90-ті роки ХХ століття і дав початок цілого класу високоспецифічних інгібіторів ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб у 375 разів вибірковіше блокує ЦОГ-2 порівняно з ЦОГ-1 ізоформою ферменту. Вважають, що це пов'язано з наявністю в молекулі целекоксибу 2 ділянок, жорстко фіксованих під кутом: полярна сульфонанилидная група молекули блокує гідрофільна бічна кишеня ЦОГ-2, а арилпиразоль частина молекули при цьому займає основний гідрофобний канал ферменту. У зв'язку з тим, що молекула ЦОГ-1 не має гідрофільної бічної кишені, целекоксиб не здатний щільно увійти в активний центр ферменту і зв'язок ліків з ЦОГ-1 досить неміцний. Вона реалізується тільки при прийомі високих доз целекоксибу (блокада ЦОГ-2 розвивається вже при призначенні целекоксибу в дозі 0,2 мг/кг або 150-200 мг/добу, тоді як для блокади ЦОГ-1 потрібна доза 200 мг/кг або близько 14000 мг/добу).

Таблиця 7. Порівняльна характеристикаНПЗЗ

Ліки	Антипіретичний	Протизапальний	Аналгетичний	Ефект.	ЦОГ-1 † ЦОГ-2
Аспірин (АСК)
Дифлунізал
Парацетамол
Фенілбутазон
Ібупрофен
Напроксен
Індометацин
Суліндак
Диклофенак
Піроксикам
Теноксикам
Кеторолак
Мефенам. до-та
Набуметон
Целекоксиб

Примітка: † – чим менше відношення ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[ IC 50 ЦОГ-1/IC 50 ЦОГ-2], тим більш селективний засіб щодо ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб має дуже низьку розчинність у воді, тому створити парентеральну форму ліків надзвичайно складно. При пероральному прийомі біодоступність целекоксибу становить близько 75%, прийом їжі може знизити швидкість абсорбції на 20-30%, але біодоступність стає повніше і зростає на 7-20%. У крові целекоксиб на 97% пов'язаний із білками крові. Після одноразового прийому дози 200 мг величина максимальної концентраціїу сироватці крові становить 1500 нг/мл і 5 разів перевищує межу мінімального терапевтичного рівня (300 нг/мл). Оскільки період напівелімінації ліків становить 10-12 год, зниження концентрації до мінімального терапевтичного рівня відбувається протягом трохи більше 2t ½ , тобто. Прийом целекоксибу можна проводити 1 раз на день.

Метаболізм целекоксибу протікає в печінці (>90%) переважно за рахунок ізоформи цитохрому Р 450 2С9. Даний цитохром не бере участі в метаболізмі переважної більшості ліків (наприклад, аміноглікозидів, антиконвульсантів та пероральних цукрознижувальних засобів), тому при лікуванні целекоксибом не потрібна корекція дози ліків, які приймаються спільно з ним.

ФЕ: Для целекоксибу характерні виражений протизапальний та аналгетичний ефекти. За своєю ефективністю целекоксиб у дозі 100-400 мг на добу не поступається АСК, напроксену та диклофенаку. Цікаво відзначити, що протизапальні та аналгетичні ефекти ліків не носять дозозалежного характеру. При використанні в дозі менше 100 мг на добу ефект ліків відсутній, в діапазоні доз від 100 до 400 мг на добу він виникає, але подальше підвищення дози з 400 до 1200 мг на добу практично не призводить до посилення ефекту.

Оскільки целекоксиб практично не впливає на ЦОГ-1, він не змінює агрегацію тромбоцитів та не призводить до розвитку дезагрегантної дії.

Показання для застосування та режими дозування: Целекоксиб застосовують для лікування хронічних запальних уражень органів опорно-рухового апарату:

остеоартроз – по 100-400 мг на добу на 1 прийом;

ревматоїдний артрит – по 200-800 мг на добу на 1-2 прийоми.

Оскільки є теоретичні передумови можливої участі ЦОГ-2 у процесах канцерогенезу в галузі колоректальної зони, розвитку хвороби Альцгеймера, деякі автори розглядають целекоксиб як перспективний засіб для профілактики цих захворювань в осіб старшої вікової групи.

НЕ: Внаслідок високої селективності щодо ЦОГ-2 та збереження нормального функціонування фізіологічної ізоформи ЦОГ-1 целекоксиб вважають більш безпечним НПЗЗ порівняно з неселективними інгібіторами ЦОГ.

Целекоксиб рідше викликає утворення виразкових дефектівна слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, що не призводить до розвитку кровотеч внаслідок зниження агрегації тромбоцитів і не чинить токолітичної дії (не знижує тонус міометрія). В осіб з артеріальною гіпертензією його прийом не супроводжується дестабілізацією тиску.

Однак, початкові надії на повну безпеку селективних інгібіторів ЦОГ-2 та самого целекоксибу загалом не справдилися. В даний час встановлено, що його прийом супроводжується виникненням таких небажаних ефектів:

Як згадувалося раніше, целекоксиб не викликає розвитку виразкової поразкислизових шлунково-кишкового тракту, але він затримує процес загоєння вже існуючих виразкових дефектів. Вважають, що це пов'язано з тим, що контроль над процесами репарації та мітозу епітелію ШКТ здійснюють простагландини, які утворюються під впливом ЦОГ-2.

Сульфонанілідна група целекоксибу здатна викликати шкірні алергічні реакціїта перехресну сенсибілізацію до сульфаніламідних засобів та пероральних цукрознижувальних ліків із групи похідних сульфонілсечовини.

У 1% людей, які тривало приймали целекоксиб, розвивалася гостра ниркова недостатність.

Для целекоксибу, як і для німесуліду у дослідженні CLASS (2000 р.) було доведено здатність індукувати розвиток тромбозів. Як вважають, це пов'язано з тим, що синтез тромбоксану А 2 контролюється переважно ЦОГ-1, а синтез простацикліну – ЦОГ-2. Тому на тлі блокади ЦОГ-2 в організмі може виникнути переважання рівня тромбоксану над простацикліном і агрегація тромбоцитів зростатиме аж до розвитку нефатального інфаркту міокарда.

Слід зазначити, що пізніші дослідження, що виконувались у 2002 р, не підтвердили висновків дослідження CLASS. Тому питання про вплив целекоксибу на гемостаз залишається до цього часу відкритим.

Прийом целекоксибу у жінок призводить до розвитку оборотного безпліддя (частота якого була в 2 рази вищою, ніж у контрольній популяції жінок, які не приймали інгібітори ЦОГ-2).

ФВ: капсули по 100 та 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) Так само як і целекоксиб відноситься до потужних селективних інгібіторів ЦОГ-2. Механізм дії рофекоксибу аналогічний такому у целекоксибу, але роль блокатора основного гідрофобного каналу у нього виконує арилфуранозная частина молекули.

Ф К: Рофекоксиб добре абсорбується із шлунково-кишкового тракту, але при підвищенні дози його абсорбція падає. Як вважають, це пов'язано з особливостями розчинення ліків. На відміну від целекоксибу він гірше зв'язується з білком (87%), але проте його період напівелімінації більше, ніж у целекоксибу і становить близько 17 годин (тому рофекоксиб можна призначати 1 раз на добу). Метаболізм рофекоксибу протікає за участю ізоформи цитохрому Р 450 3А4, яка активно окислює ліки як у печінці, так і у стінці кишківника.

ФЕ: Рофекоксиб має добре виражений аналгетичний, протизапальний та антипіретичний ефекти. При цьому, подібно до інших селективних інгібіторів ЦОГ-2, він позбавлений антиагрегантної активності.

Застосування та дозування: Рофекоксиб використовують для лікування остеоартрозу та ревматоїдного артриту в дозі 25 мг на добу одноразово.

НЕ: Загалом небажані ефекти рофекоксибу аналогічні до ефектів целекоксибу.

ФВ: таблетки по 12,5 та 25 мг.

Засоби, що впливають переважно на ліпоксигеназний шлях

метаболізму ейкозаноїдів.

Класифікація:

Інгібітори 5-ліпоксигенази: зилеутон;

Антагоністи лейкотрієнових cysLT 1 -рецепторів: зафірлукаст, монтелукаст, верлукаст, пранлукаст, циналукаст, іралукаст, побілукаст.

Зілеутон (Zileuton, Zyflo) Зілеутон був першим лікарським засобом, який впливав на функціонування ліпоксигеназного шляху метаболізму ейкозаноїдів.

М Д: У запаленій тканині частина арахідонової кислоти, яка утворилася з фосфоліпідів мембран клітини, метаболізується липоксигеназним шляхом. При цьому фермент 5-ЛОГ окислює арахідонову кислоту спочатку до 5-гідропероксиейкозатетраєнової кислоти, а потім гідролізує цей продукт до лейкотрієну А 4 (див. схему 3).

Подальший метаболізм LTA 4 може протікати двома альтернативними шляхами, вибір кожного з яких залежить від виду клітини, де протікає хімічна реакція.

У нейтрофілах та моноцитах за участю кисню та ферменту гідролази утворюється LTB 4 . В еозинофілах, базофілах і опасистих клітинах LTA 4 піддається кон'югації з SH-глутатіоном до LTC 4 який надалі розщеплюється до LTD 4 і LTE 4 . Найбільш інтенсивно процеси синтезу лейкотрієнів протікають у запалених тканинах бронхіального дерева. Так, в осіб з бронхіальною астмою вони в 5-10 разів інтенсивніші, ніж у здорових людей.

У тканинах-мішенях лейкотрієни впливають на спеціальні мембранні рецептори і викликають виникнення реакцій у відповідь (див. таблицю 8.):

Таблиця 8. Ефекти лейкотрієнів та типи лейкотрієнових рецепторів.

Лейкотрієн	Тканина-мішень	Рецептор: ефект
LTC 4, LTD 4, LTE 4	м'язи бронхів	cysLT 1: скорочення бронхів, проліферація клітин
	залози бронхів	cysLT 1: гіперсекреція слизу
		cysLT 1: посилення проникності та набряк cysLT 2: , потім  АТ, коронарного кровотоку
	еозинофіли	cysLT 1: хемотаксис у вогнище запалення
	n. vagus	cysLT 1: виділення Ach та розвиток бронхоспазму
	нейтрофіли	LT: хемотаксис у вогнище запалення

Таким чином, лейкотрієни сприяють розвитку бронхоспазму та нападу бронхіальної астми. За силою бронхоспастичного ефекту вони у 1000 разів перевищують гістамін (еталонний засіб для моделювання астми у тварин) 20 .

Зілеутон оборотно зв'язується з активним центром 5-ЛОГ та блокує синтез усіх лейкотрієнів.

ФЕ: Має протиастматичну дію. Прийом зилеутон знижує синтез лейкотрієнів і в результаті ймовірність розвитку бронхоспазму, набряку слизової оболонки бронхів зменшується.

Застосування та дозування: Зілеутон застосовують для профілактики нападів бронхіальної астми (особливо «аспіринової» форми астми, яка спровокована прийомом НПЗЗ, які інгібують ЦОГ-залежні шляхи метаболізму арахідонової кислоти, і компенсаторно підвищують її ЛОГ-залежний метаболізм). Для усунення вже розвиненого нападу астми зилеутон не використовується, оскільки при цьому синтез лейкотрієнів вже завершився, вони встигли активувати рецептори і запустити скорочення клітини. Таким чином, зилеутон – засіб базисної (тривалої) планової терапії астми.

За ефективністю протиастматичної дії зилеутон поступається глюкокортикостероїдним засобам та 2-адреноміметикам. Застосування зилеутон зазвичай рекомендують при наступних ситуаціях:

При бронхіальній астмі легеніперсистуючого перебігу зилеутон застосовують для монотерапії, як єдиний базисний засіб.

При бронхіальній астмі середнього ступенятяжкості його використовують на додаток до базисної терапіїглюкокортикостероїдами як альтернативу  2 -адреноміметикам тривалої дії (тобто комбінацію «ГКС+ 2 -АМ» можна замінити на «ГКС+Зілеутон»). Використання зилеутон дозволяє іноді знизити на 20% добову дозустероїдів, що приймаються.

Як правило, зилеутон приймають по 600 мг 4 рази на день.

НЕ: найбільш значущим небажаним ефектом зилеутон є його гепатотоксичність, яка значною мірою обмежує застосування препарату.

ФВ: пігулки по 600 мг.

Зафірлукаст (Zafirlukast, Accolate) МД: Зафірлукаст зв'язується з цистеїніловим cysLT 1 -типом лейкотрієнових рецепторів та блокує їх. При цьому лейкотрієни С 4 D 4 і Е 4 не здатні активувати ці рецептори і викликати відповідні ефекти з боку гладких м'язів бронхів.

ФЕ: Зафірлукаст запобігає розвитку нападу бронхіальної астми, зменшує набряк слизової оболонки бронхів. На жаль, вже напад астми зафірлукаст не здатний усунути, т.к. після активації лейкотрієнових рецепторів процес скорочення бронхів запускається за допомогою внутрішньоклітинних посередників незалежно від того, чи залишається рецептор пов'язаний з лейкотроїєном чи він витісняється ліками.

У зафірлукасту виявлено слабку протизапальну дію – він пригнічує синтез прозапальних цитокінів: IL-4,5 та GM-CSF (див. таблицю 2.) і тому пригнічує процеси хронічного запалення, що мають місце у бронхіальному дереві при астмі.

За ефективністю прийом зафірлукасту можна порівняти з прийомом інгаляційних стероїдів у дозі 400-500 мкг/добу (в беклометазоновому еквіваленті). Тому, якщо раніше пацієнт приймав кортикостероїди в дозі до 400 мкг на добу, при переході на зафірлукаст їх можна відмінити, а якщо добова доза стероїдів була вищою за 400 мкг на добу, то її можна знизити на 200-400 мкг на добу.

ФК: Зафірлукаст добре всмоктується при пероральному прийомі. Спільний прийом із їжею на 40% знижує біодоступність зафірлукасту. Метаболізм ліків протікає у печінці за участю цитохрому Р 450 2С9. Гідроксильовані похідні, що утворюються в процесі метаболізму, в 90 разів менш активні, ніж сам зафірлукаст. Виведення зафірлукасту на 90% здійснюється із жовчю. Слід пам'ятати, що прийом зафірлукасту супроводжується пригніченням функції цитохромів Р 450 (причому не тільки ізоформи 2С9, а й 3А4, яка бере участь у метаболізмі переважної більшості ліків).

Зафірлукаст приймають зазвичай натщесерце по 20 мг 2 рази на день, при необхідності дозу можна збільшити до 40 мг 2 рази на день.

Зафірлукаст використовують для профілактики нападів астми у дорослих та дітей віком від 12 років. При легкій течіїастми зафірлукаст використовують у вигляді монотерапії, а при середовищі

жовій течії зазвичай на додаток до інгаляційних стероїдів 21 . Слід пам'ятати, що прийом зафірлукасту не здатний купірувати напад астми, що вже почався.

НЕ: Зафірлукаст малотоксичний засіб. Основним його небажаним ефектом (хоч і досить рідкісним) є можливість розвитку синдрому Churg-Strauss. Даний синдром є варіантом системного еозинофільного васкуліту – захворювання при якому розвивається аутоімунне запалення судин малого кола кровообігу і виникають. наступні симптоми: посилення нападів астми, поява у тканинах легкого хмароподібних інфільтратів з еозинофілів, які на рентгенограмах нагадують картину пневмонії, еозинофілію в периферичній крові.

В останні роки було встановлено, що найбільший ризик розвитку даного синдрому у пацієнтів, які до початку терапії зафірлукастом приймали глюкокортикостероїди у високих дозах, а після призначення зафірлукасту раптово припинили їх прийом. Основою терапії синдрому Churg-Strauss є застосування високих доз глюкокортикостероїдів системно (всередину або внутрішньовенно).

Вкрай рідко, прийом зафірлукасту (особливо в дозах понад 80 мг на добу) може призводити до розвитку гепатотоксичної дії та супроводжуватися різким підвищенням рівня трансаміназ у периферичній крові.

ФВ: таблетки по 0,02 та 0,04.

Монтелукаст (Montelukast, Singulair) Монтелукаст за своїм механізмом дії та основними фармакологічними ефектами нагадує зафірлукаст, але має ряд позитивних особливостей:

ФВ: таблетки в оболонці по 10 мг, таблетки жувальні по 5 та 4 мг.

Лікарські засоби з активністю простагландинів.

Використання в медичній практиці простагландинів природного походження не завжди можливе. Це з тим, що їх існування в організмі обчислюється хвилинами (зазвичай трохи більше 10-15 хв), після чого вони руйнуються і незворотно втрачають свою активність.

У таблиці 9 сумовані відомості про основні лікарських засобахз активністю простагландинів та їх синтетичних аналогів.

Таблиця 9. Кошти на основі простагландинів та їх синтетичних аналогів.

Засіб		Коротка характеристика
		ФЕ:Впливає на ЕР-рецептори в матці та посилює її ритмічні скорочення. Дія проявляється незалежно від терміну вагітності та її наявності. Активує колагеназу шийки матки. Це призводить до руйнування колагенової мережі в шийці, збільшення вмісту в ній гідрофільних глікозаміногліканів і гіалуронової кислоти. У результаті шийка матки розм'якшується. ФК:метаболізм протікає у тканині легень. Період напівелімінації 25-50 хв. Показання:Індукція пологів: гель вводять інтравагінально 500 мкг, потім по 500-1000 мкг щогодини або внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 0,25 мкг/хв (якщо через 0,5 год ефект не розвивається швидкість підвищують до 0,5-1,0 мкг/ хв). Абортація: супозиторії по 20 мг кожні 3-5 годин інтравагінально або внутрішньовенна інфузія з початковою швидкістю 2,5 мкг/хв, через 0,5 год при необхідності підвищують до 5-10 мкг/хв. НЕ:розрив матки, припливи, нудота, блювання, діарея. ФВ:гель 0,5 мг у шприцах по 3,0 г.
Dinoprost		ФЕ:Діє аналогічно динопростону, але ефект сильніший і різкіший. Показання:Застосовують за тими ж показаннями, що і динопростон Абортація в термін до 15 тижнів: 250-1000 мг антраамніально кожні 1-2 години. Після 15 тижнів вагітності: 40 мг одноразово. Для індукції пологів: внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 5,0-7,5 мкг/хв, збільшуючи кожні 10-20 хв на 2,5 мкг/хв. максимальна швидкість 25 мкг/хв). НЕ:з боку шлунково-кишкового тракту – біль у животі, нудота, блювання, пронос; з боку серцево-судинної системи – тахікардія, коливання артеріального тиску, бронхоспазм. ФВ:розчин 0,5% у ампулах по 1 мл.
Alprostadil		ФЕ:Викликає розширення судин та скорочує гладкі м'язи. внутрішніх органів. При введенні в статевий член це призводить до підвищення кровонаповнення печеристих тіл та скорочення сфінктерів поблизу усть вен, що сприяє виникненню та підтримці ерекції. Знижує агрегацію та посилює дезагрегацію тромбоцитів. ФК:Метаболізм протікає у судинах легень. Період напівелімінації 0,5-1,0 хв. Показання:Лікування еректильної дисфункції. Інтрауретрально вводять по 125-250 мкг одноразово (на добу не більше 2 разів). Можливе інтракавернозне введення (в тканину печерних тіл пеніса). Лікування облітеруючих захворювань судин нижньої кінцівки(Атеросклероз, ендартеріїт, тромбангіїт та ін). Вводять внутрішньовенно по 10-40 мг у вигляді інфузії протягом 1-3 годин. НЕ:Біль у статевому члені, пріапізм (виникає у 4% осіб), гематоми при інтракавернозному введенні, відчуття жару в статевому члені, коливання артеріального тиску, аритмії. ФВ:порошок в ампулах 0,00002; 0,01 та 0,04; пелети для пенільної аплікації по 125, 250 та 500 мкг.
Latanoprost		ФЕ:Є проліками. Естераз передньої камери ока гідролізується до фенілпростанової кислоти, яка вибірково активуєFP-рецептори судин склери, викликаючи їх розширення. При цьому активується відтік внутрішньоочної рідини увеасклеральним трактом (судинами, які безпосередньо з'єднують. судинну оболонкуочі і склеру), минаючи традиційний шлях через кут передньої камери ока та каналу Шолома. У результаті внутрішньоочний тиск знижується. Показання:Для контролю внутрішньоочного тискупри відкритокутовій глаукомі. Вводять по 1 краплі у око ввечері. Ефект розвивається через 3-4 години та зберігається до 24 годин. НЕ:Відчуття стороннього тілав оці, зміна пігментації райдужної оболонки (потемніння), збільшення очної щілини. ФВ:розчин 0,005% у флаконах 1 мл.
Misoprostol		ФЕ:Є проліками. Після прийому всередину, у стінці ШКТ піддається біотрансформації в мізопростолову кислоту, яка вибірково активує ЕР-простагландинові рецептори парієтальних та слизових клітин шлунка. В результаті, знижується як базальна, нічна, так і стимульована їжею швидкість секреції шлункового соку та соляної кислоти. Зростає продукція слизу та бікарбонатів. Ефект розвивається через 30 хв та зберігається протягом 3 год. Викликає скорочення гладкої мускулатури кишечника та міометрію. ФК:Відносно стабільний аналог PgE 1 . Період напівелімінації становить 20-40 хв. Показання:Профілактика та лікування ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки ШКТ, спричинених прийомом НПЗЗ. Приймають внутрішньо по 200 мкг 2-4 рази на день під час або відразу після їди та перед сном. НЕ:біль у животі, нудота, блювання, діарея; порушення менструального циклу, Альгодисменорея. ФВ:таблетки по 0,0002

ПРОТИПОДАГРИЧНІ ЗАСОБИ

Подагру з Павуком саме пекло народило:

Слух цей Лафонтен світом розпустив.

Не стану я за ним вивішувати і міряти,

Наскільки правди тут і як, і чому;

До того ж, здається, йому,

Замружившись, у байках можна вірити.

І, сталося, немає сумніву в тому,

Що пеклом народжені Подагра з Павуком.

І.А. Крилов «Подагра та Павук».

Протиподагричними називають лікарські засоби, які застосовують для усунення нападів подагри, а також для їх попередження в міжприступний період.

Подагра - спадкове метаболічне захворювання, пов'язане з порушенням пуринового обміну, накопиченням сечової кислоти в організмі і виявляється повторними нападами артриту, внаслідок відкладення уратів у суглобах та хрящах. Іноді подагра не має спадкового характеру і може бути пов'язана з періодом інтенсивного розпаду нуклеїнових кислот в організмі (наприклад, при розпаді пухлини внаслідок цитостатичної або радіотерапії).

Таблиця 7. Порівняльна характеристика НПЗЗ

Ліки	Антипіретичний	Протизапальний	Аналгетичний	Ефект.	ЦОГ-1 † ЦОГ-2
Аспірин (АСК)
Дифлунізал
Парацетамол
Фенілбутазон
Ібупрофен
Напроксен
Індометацин
Суліндак
Диклофенак
Піроксикам
Теноксикам
Кеторолак
Мефенам. до-та
Набуметон
Целекоксиб

Примітка: † – чим менше відношення ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[ IC 50 ЦОГ-1/IC 50 ЦОГ-2], тим більш селективний засіб щодо ЦОГ-2.

ФК: Целекоксиб має дуже низьку розчинність у воді, тому створити парентеральну форму ліків надзвичайно складно. При пероральному прийомі біодоступність целекоксибу становить близько 75%, прийом їжі може знизити швидкість абсорбції на 20-30%, але біодоступність стає повніше і зростає на 7-20%. У крові целекоксиб на 97% пов'язаний із білками крові. Після одноразового прийому дози 200 мг величина максимальної концентрації в сироватці крові становить 1500 нг/мл і в 5 разів перевищує межу мінімального терапевтичного рівня (300 нг/мл). Оскільки період напівелімінації ліків становить 10-12 год, зниження концентрації до мінімального терапевтичного рівня відбувається протягом трохи більше 2t ½ , тобто. Прийом целекоксибу можна проводити 1 раз на день.

остеоартроз – по 100-400 мг на добу на 1 прийом;

ревматоїдний артрит – по 200-800 мг на добу на 1-2 прийоми.

Целекоксиб рідше викликає утворення виразкових дефектів на слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту, не призводить до розвитку кровотеч внаслідок зниження агрегації тромбоцитів і не чинить токолітичної дії (не знижує тонус міометрія). В осіб з артеріальною гіпертензією його прийом не супроводжується дестабілізацією тиску.

Як уже згадувалося раніше, целекоксиб не викликає розвиток виразкового ураження слизових шлунково-кишкового тракту, але він затримує процес загоєння вже існуючих виразкових дефектів. Вважають, що це пов'язано з тим, що контроль над процесами репарації та мітозу епітелію ШКТ здійснюють простагландини, які утворюються під впливом ЦОГ-2.

Сульфонанілідна група целекоксибу здатна викликати шкірні алергічні реакції та перехресну сенсибілізацію до сульфаніламідних засобів та пероральних цукрознижувальних ліків із групи похідних сульфонілсечовини.

У 1% людей, які тривало приймали целекоксиб, розвивалася гостра ниркова недостатність.

ФВ: капсули по 100 та 200 мг.

НЕ: Загалом небажані ефекти рофекоксибу аналогічні до ефектів целекоксибу.

ФВ: таблетки по 12,5 та 25 мг.

Засоби, що впливають переважно на ліпоксигеназний шлях

метаболізму ейкозаноїдів.

Класифікація:

Інгібітори 5-ліпоксигенази: зилеутон;

У нейтрофілах та моноцитах за участю кисню та ферменту гідролази утворюється LTB 4 . В еозинофілах, базофілах і опасистих клітинах LTA 4 піддається кон'югації з SH-глутатіоном до LTC 4 який надалі розщеплюється до LTD 4 і LTE 4 . Найбільш інтенсивно процеси синтезу лейкотрієнів протікають у запалених тканинах бронхіального дерева. Так, в осіб із бронхіальною астмою вони в 5-10 разів інтенсивніші, ніж у здорових людей.

Таблиця 8. Ефекти лейкотрієнів та типи лейкотрієнових рецепторів.

Лейкотрієн	Тканина-мішень	Рецептор: ефект
LTC 4, LTD 4, LTE 4	м'язи бронхів	cysLT 1: скорочення бронхів, проліферація клітин
	залози бронхів	cysLT 1: гіперсекреція слизу
		cysLT 1: посилення проникності та набряк cysLT 2: , потім  АТ, коронарного кровотоку
	еозинофіли	cysLT 1: хемотаксис у вогнище запалення
	n. vagus	cysLT 1: виділення Ach та розвиток бронхоспазму
	нейтрофіли	LT: хемотаксис у вогнище запалення

Зілеутон оборотно зв'язується з активним центром 5-ЛОГ та блокує синтез усіх лейкотрієнів.

При бронхіальній астмі легкої персистуючої течії зилеутон застосовують для монотерапії як єдиний базисний засіб.

При бронхіальній астмі середнього ступеня тяжкості його використовують на додаток до базисної терапії глюкокортикостероїдами як альтернативу  2 -адреноміметикам тривалої дії (тобто комбінацію «ГКС+ 2 -АМ» можна замінити на «ГКС+Зілеутон»). Використання зилеутона дозволяє іноді знизити на 20% добову дозу стероїдів.

Як правило, зилеутон приймають по 600 мг 4 рази на день.

ФВ: пігулки по 600 мг.

Зафірлукаст використовують для профілактики нападів астми у дорослих та дітей віком від 12 років. При легкій течії астми зафірлукаст використовують у вигляді монотерапії, а при середній -

НЕ: Зафірлукаст малотоксичний засіб. Основним його небажаним ефектом (хоч і досить рідкісним) є можливість розвитку синдрому Churg-Strauss. Даний синдром являє собою варіант системного еозинофільного васкуліту - захворювання при якому розвивається аутоімунне запалення судин малого кола кровообігу і виникають наступні симптоми: посилення нападів астми, поява в тканинах легкого хмароподібних інфільтратів з еозинофілів, що на рентгенограмах і нагадують.

ФВ: таблетки по 0,02 та 0,04.

ФВ: таблетки в оболонці по 10 мг, таблетки жувальні по 5 та 4 мг.

Лікарські засоби з активністю простагландинів.

У таблиці 9 сумовані відомості про основні лікарські засоби з активністю простагландинів та їх синтетичних аналогів.

Таблиця 9. Кошти на основі простагландинів та їх синтетичних аналогів.

Засіб		Коротка характеристика
		ФЕ:Впливає на ЕР-рецептори в матці та посилює її ритмічні скорочення. Дія проявляється незалежно від терміну вагітності та її наявності. Активує колагеназу шийки матки. Це призводить до руйнування колагенової мережі в шийці, збільшення вмісту в ній гідрофільних глікозаміногліканів і гіалуронової кислоти. У результаті шийка матки розм'якшується. ФК:метаболізм протікає у тканині легень. Період напівелімінації 25-50 хв. Показання:Індукція пологів: гель вводять інтравагінально 500 мкг, потім по 500-1000 мкг щогодини або внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 0,25 мкг/хв (якщо через 0,5 год ефект не розвивається швидкість підвищують до 0,5-1,0 мкг/ хв). Абортація: супозиторії по 20 мг кожні 3-5 годин інтравагінально або внутрішньовенна інфузія з початковою швидкістю 2,5 мкг/хв, через 0,5 год при необхідності підвищують до 5-10 мкг/хв. НЕ:розрив матки, припливи, нудота, блювання, діарея. ФВ:гель 0,5 мг у шприцах по 3,0 г.
Dinoprost		ФЕ:Діє аналогічно динопростону, але ефект сильніший і різкіший. Показання:Застосовують за тими ж показаннями, що і динопростон Абортація в термін до 15 тижнів: 250-1000 мг антраамніально кожні 1-2 години. Після 15 тижнів вагітності: 40 мг одноразово. Для індукції пологів: внутрішньовенна інфузія зі швидкістю 5,0-7,5 мкг/хв, збільшуючи кожні 10-20 хв на 2,5 мкг/хв (максимальна швидкість 25 мкг/хв). НЕ:з боку шлунково-кишкового тракту – біль у животі, нудота, блювання, пронос; з боку серцево-судинної системи – тахікардія, коливання артеріального тиску, бронхоспазм. ФВ:розчин 0,5% у ампулах по 1 мл.
Alprostadil		ФЕ:Викликає розширення судин та скорочує гладкі м'язи внутрішніх органів. При введенні в статевий член це призводить до підвищення кровонаповнення печеристих тіл та скорочення сфінктерів поблизу усть вен, що сприяє виникненню та підтримці ерекції. Знижує агрегацію та посилює дезагрегацію тромбоцитів. ФК:Метаболізм протікає у судинах легень. Період напівелімінації 0,5-1,0 хв. Показання:Лікування еректильної дисфункції. Інтрауретрально вводять по 125-250 мкг одноразово (на добу не більше 2 разів). Можливе інтракавернозне введення (в тканину печерних тіл пеніса). Лікування облітеруючих захворювань судин нижньої кінцівки (атеросклероз, ендартеріїт, тромбангіїт та ін.). Вводять внутрішньовенно по 10-40 мг як інфузії протягом 1-3 годин. НЕ:Біль у статевому члені, пріапізм (виникає у 4% осіб), гематоми при інтракавернозному введенні, відчуття жару у статевому члені, коливання артеріального тиску, аритмії. ФВ:порошок в ампулах 0,00002; 0,01 та 0,04; пелети для пенільної аплікації по 125, 250 та 500 мкг.
Latanoprost		ФЕ:Є проліками. Естераз передньої камери ока гідролізується до фенілпростанової кислоти, яка вибірково активуєFP-рецептори судин склери, викликаючи їх розширення. При цьому активується відтік внутрішньоочної рідини увеасклеральним трактом (судинами, які безпосередньо з'єднують судинну оболонку ока і склеру), минаючи традиційний шлях через кут передньої камери ока і Шлемів канал. У результаті внутрішньоочний тиск знижується. Показання:Для контролю внутрішньоочного тиску при відкритокутовій глаукомі. Вводять по 1 краплі у око ввечері. Ефект розвивається через 3-4 години та зберігається до 24 годин. НЕ:Відчуття стороннього тіла в оці, зміна пігментації райдужної оболонки (потемніння), збільшення очної щілини. ФВ:розчин 0,005% у флаконах 1 мл.
Misoprostol		ФЕ:Є проліками. Після прийому внутрішньо, у стінці шлунково-кишкового тракту піддається біотрансформації в мізопростолову кислоту, яка вибірково активує ЕР-простагландинові рецептори парієтальних та слизових клітин шлунка. В результаті, знижується як базальна, нічна, так і стимульована їжею швидкість секреції шлункового соку та соляної кислоти. Зростає продукція слизу та бікарбонатів. Ефект розвивається через 30 хв та зберігається протягом 3 год. Викликає скорочення гладкої мускулатури кишечника та міометрію. ФК:Відносно стабільний аналог PgE 1 . Період напівелімінації становить 20-40 хв. Показання:Профілактика та лікування ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки ШКТ, спричинених прийомом НПЗЗ. Приймають внутрішньо по 200 мкг 2-4 рази на день під час або відразу після їди та перед сном. НЕ:біль у животі, нудота, блювання, діарея; порушення менструального циклу; альгодисменорея. ФВ:таблетки по 0,0002

ПРОТИПОДАГРИЧНІ ЗАСОБИ

Подагру з Павуком саме пекло народило:

Слух цей Лафонтен світом розпустив.

Не стану я за ним вивішувати і міряти,

Наскільки правди тут і як, і чому;

До того ж, здається, йому,

Замружившись, у байках можна вірити.

І, сталося, немає сумніву в тому,

Що пеклом народжені Подагра з Павуком.

І.А. Крилов «Подагра та Павук».