Ветеринар вдома в будь-який час доби. Використання центральних міорелаксантів. Класифікація опіоїдних рецепторів

М'язові релаксанти (Курареподібні препарати).
Залежно від особливостей механізму їх дії курареподібні м'язові релаксанти ділять на дві основні групи:
А. Недеполяризуючі (антидеполяризуючі) міорелаксанти (па-хікураре). Паралізують нервово-м'язову передачу внаслідок зниження чутливості Н-холінорецепторів до ацетилхоліну і цим виключають можливість деполяризації кінцевої платівки та збудження м'язового волокна. В результаті м'язовий тонус знижується і настає параліч усіх кістякових м'язів.
Родоначальником цієї групи є тубокурарін.
Фармакологічними антагоністами цієї групи є антихолінестеразні речовини. Пригнічуючи активність холінестерази, вони призводять до накопичення в області синапсів ацетилхоліну, який з підвищенням концентрації послаблює взаємодію курареподібних речовин з Н-холінорецепторами та відновлює нервово-м'язову провідність.
Диплацин Diplacinum.

Форма випуску: 2% розчин у ампулах по 5 мл.
Сильно знижує тонус скелетної мускулатури, пригнічує рухову активність, а з підвищенням доз настає параліч мускулатури і повне знерухомлення (через 7 - 10 хвилин і триває 35 - 50 хвилин).
Вимикаючи функції дихальної мускулатури, послаблює дихання та вимикає довільне дихання.
Застосовують у хірургічній практиці для більш повного розслаблення мускулатури при операціях на органах черевної та в грудної порожнин, для знерухомлення диких тварин при лові та фіксації їх.
Протиотрута - прозерин.
Дози (на 1 кг ваги): внутрішньовенно - великої рогатої худоби 2,5 мг; в/м – собакам 2,5 – 3 мг.
Тубокурарин хлорид Tubocurarine chloride.
Білий кристалічний порошок легко розчинний у воді.
Форма випуску: 1% розчин в ампулах по 1,5 мл (15 мг на 1 мл).
Розслаблює м'язи (м'язи пальців рук очей ніг ​​шиї спини, потім міжреберні м'язи і діафрагма).
Може спричинити зупинку дихання, зниження артеріального тиску. Сприяє вивільненню з тканин гістаміну і іноді може викликати спазм м'язів бронхів.
Застосовують, головним чином, в анестезіології як міорелаксанту, що викликає розслаблення мускулатури під час операції (хворий повинен бути переведений на штучну вентиляціюлегенів.
До цієї групи також відносять: піпекуроній бромід, атракурій, квалідил, теркуроній, мелліктін та ін.

Б. Деполяризуючі препарати (лептокурарі) викликають м'язове розслаблення за рахунок холіноміметичної дії, пов'язаної з відносно стійкою деполяризацією Н-холінорецепторів кінцевої пластинки, тобто діє подібно до того, як діють надлишкові кількості ацетилхоліну, що також порушує проведення збудження з рухових нервівна кістякові м'язи.
Надлишок ацетилхоліну в нервово-м'язовому синапсівикликає стійку електронегативність синаптичних зон, що спочатку викликає фібрилярне посмикування м'язів, а потім рухова пластинка паралізується і настає м'язове розслаблення - міорелаксанти двофазної дії.
Дитилін Dithylinum.
Білий кристалічний порошок добре розчинний у воді. Синтетичний препарат
Форма випуску: 2% розчин у ампулах по 5 або 10 мл. Список А.
Ефект знерухомлення настає після внутрішньовенного введення через 1 - 2 хвилини і триває 10 - 30 хвилин.
Діє нетривало, тому що в організмі руйнується холін-стеразою на холін і бурштинову кислоту.
Від високих доз може статися зупинка дихання.
Застосовують при хірургічних втручаннях, вправленні вивихів, для передзабійного знерухомлення тварин, для адинамії диких тварин при лові та фіксації, при роботі із зоопарковими тваринами.
Дози внутрішньом'язової (на 1 кг ваги тварини): великої рогатої худоби 0,1 мг; коням 1 мг; свиням 0,8 мг; вівцям 0,6 мг; собакам 0,25 мг; морським котикам 1 – 1,2 мг; ведмедям 0,3 – 0,4 мг; вовкам 0,1 мг; шакалам, лисицям 0,075 мг.
Ветеринар додому Мінськ. ветеринар Мінськ.

Н.А. Данилов, Л.Л. Мацевич, С.А. Арештов, Є.М. Анашкіна, В.А. Рибалка

1. Загальний погляд на ситуацію

Найпоширенішим способом регулювання чисельності бездомних тварин в Росії в останні 20 років є їх дистанційне умертвіння ("відстріл") за допомогою "літаючих шприців" або дротиків, що містять міорелаксанти курареподібної дії (дитилін, листенон; Останніми роками- Аділін).

При цьому, як правило, відсутня практика тимчасового утримання відловлених тварин: умертвлення проводиться прямо на місці. Подібний метод піддається жорсткій критиці з боку зоозахисної спільноти, а також у низці регіонів вже потрапив під формальну заборону - або за рішенням судів, що посилаються на його суперечність деяким федеральним законодавчим актам (наприклад, Цивільному кодексу), або в ході ухвалення регіонального законодавства, яке прямо забороняє. умертвіння тварин на місці вилову. Ефективність цього методу також обмежена - тому що він не супроводжується додатковими заходами щодо запобігання бездомності, а також має низьку популярність серед населення: люди часто аж ніяк не поспішають викликати ловців при контакті з бездомними собаками, шкодуючи тварин, яким уготована лише гарантована смерть.

Причини поширення в Росії практики таких відстрілів полягають у наступному:

*відсутність несуперечливого федерального законодавства, що регламентує питання вилову, утримання та евтаназії бездоглядних тварин;

*небажання муніципалітетів по-справжньому цивілізовано організувати вилов; *економія сил і коштів безпосередніми виконавцями, у тому числі через мізерність коштів, що відпускаються (що надходять) на вилов, що виражається, у тому числі, і у відсутності обладнаних приміщень (пунктів тимчасового тримання, притулків) для розміщення відловлених тварин;

*відсутність в Росії установ з професійної підготовки ловців і, відповідно, вимог з боку муніципальних органів (як замовників) щодо обов'язкової наявності подібної підготовки;

*порочна практика оцінки результатів роботи та нарахування зарплати працівників служб вилову за кількістю не відловлених, а знищених голів.

У цій роботі ми зупиняємось на одному з негативних аспектів використання курареподібних міорелаксантів - страждання тварин при умертвленні.

2. Загальна характеристикаміорелаксантів курареподібної дії та механізмів їх дії

Для чіткого розуміння механізму дії міорелаксантів звернемося до коротких відомостей з нервово-м'язової фізіології.

Нервово-м'язовий синапс – це з'єднання між нервовим волокном та волокном скелетного м'яза. Передача сигналу від нерва до м'яза здійснюється за допомогою вивільнення молекул особливої ​​речовини-посередника, ацетилхоліну – з боку нервового волокна. Потім ацетилхолін зв'язується з н-холінорецептором мембрани м'язової клітини («пост-синаптичний рецептор»), викликаючи зміну його стану. Змінюється розподіл електричних зарядів зовні та всередині мембрани м'язової клітини (деполяризація), генеруючи короткочасний перепад електричного потенціалу, що запускає процес м'язового скорочення. Для наступного запуску процесу скорочення м'язового волокна зарядовий стан м'язової мембрани має бути скинуто у вихідний стан (реполяризація). Після активації скорочення ацетилхолін дуже швидко (~0.001 с) руйнується ферментом холінестеразою, а мембрана реполяризується і стає здатною до прийому нового сигналу від нервового волокна.

Міорелаксанти курареподібної дії впливають на процес передачі сигналу в нервово-м'язовому синапсі. Вони поділяються на деполяризуючі та недеполяризуючі.

Недеполяризуючі міорелаксанти (наприклад, тубокурарин) блокують дію ацетилхоліну на н-холінорецептори м'язової мембрани, тим самим перешкоджаючи проходженню сигналу, що активує м'язове скорочення, але стан самого рецептора не змінюють. Деполяризуючі міорелаксанти (дитілін, листенон) за структурою молекули споріднені з ацетилхоліном і впливають на рецептори подібно до ацетилхоліну, проте не розщеплюються ферментом холінестеразою в синаптичній щілині, і тому викликають стійку деполяризацію м'язової мембрани, роблячи її нечутливою. (Фермент крові псевдохолінестераза поступово розщеплює деполяризуючі міорелаксанти, нейтралізуючи їхню дію, проте це повільний процес).

Після ін'єкції курареподібні міорелаксанти викликають розслаблення та параліч м'язів у такій послідовності: мімічні м'язи, м'язи гортані ( голосових зв'язок), шиї, м'язи кінцівок, тулуба і, нарешті, м'язи діафрагми, відповідальні дихання . При введенні критичних доз міорелаксантів можлива зупинка дихання (у медицині в цьому випадку хворого переводять на штучну вентиляцію легень) та подальша загибель. Зауважимо, що безпосередній вплив препарату, що потрапив у кровоносне русло, на інші життєво важливі органи (наприклад, серце) не є фактором, здатним викликати смерть.

3. Ветеринарний аспект застосування міорелаксантів, думка міжнародних та зарубіжних організацій.

Одним з найбільш авторитетних, точних та всеосяжних джерел, що характеризує різні методиумертвіння тварин, придатні та непридатні для проведення евтаназії представників різних видів, є «Посібник з евтаназії», розроблене Американською асоціацією ветеринарних лікарів шляхом аналізу та синтезу існуючих наукових даних. Останнє оновлене видання Керівництва вийшло 2007 року; таким чином, ці дані також є найбільш актуальними.

Усі речовини, що діють як нервово-м'язові блокатори (магнію сульфат, нікотин, усі курареподібні міорелаксанти), у цьому Посібнику віднесені до категорії препаратів, застосування яких допустиме лише після попереднього занурення тварини у стан наркозу. Застосування нервово-м'язових блокаторів без попередньої наркотизації є, безумовно, неприпустимим.

У науковій лабораторній практиці також не допускається застосування міорелаксантів для евтаназії тварин, у тому числі собак та котів, без попереднього наркозу. Таке використання міорелаксантів входить у суперечність і з рекомендаціями Міжнародного гуманного суспільства (HSI), і з Європейською конвенцією щодо захисту тварин-компаньйонів (згідно з якою заборонено використання методів умертвіння, заснованих на штучне припиненнядихання, якщо такі методи не ініціюють негайну втрату свідомості, або починаються з занурення в глибокий наркоз) .

Причиною такого висновку є те, що ці препарати призводять до виникнення болісного почуття ядухи, але при цьому вони не мають ні наркотизуючих, ні седативних властивостей. Застосування летальних доз нервово-м'язових блокаторів викликає параліч кістякових м'язів, у тому числі дихальної мускулатури. У тварини, що перебуває в повній свідомості, настає гостра дихальна недостатність нервово-м'язової етіології.

При цьому застосування міорелаксантів є негуманним навіть незважаючи на те, що, починаючи з певних концентрацій вуглекислоти в крові, у тварини розвивається несвідомий стан, і зупинка серця настає вже після згасання електричної активностіголовного мозку – оскільки наростання концентрації вуглекислоти відбувається надто повільно. Накопичення вуглекислоти при використанні міорелаксантів йде не за рахунок хімічного розкладання введеного препарату, а лише за рахунок обмінних процесів самого організму (як і в будь-якому іншому випадку припинення надходження повітря в легені). Обмінні процеси протікають недостатньо швидко, щоб дати високу концентрацію вуглекислоти в крові за проміжок часу, досить малий, щоб тварина не встигла відчути ядуху.

В результаті втрати свідомості і згасання електричної активності головного мозку при застосуванні міорелаксантів передує досить протяжний (до декількох хвилин) період, коли тварина, що знаходиться в повній свідомості, відчуває болісну ядуху. Таким чином, можна стверджувати, що умертвіння за допомогою міорелаксантів курепоподібної дії тварин, які перебувають у свідомості, завдає їм страждань.

Для порівняння відзначимо: при інгаляційній евтаназії тварин вуглекислим газом, заснованої саме на наркозному ефекті високих концентрацій вуглекислоти, використовують газові суміші з балонів з концентрацією вуглекислого газу не менше 70-80%, щоб потрібна концентрація вуглекислоти в крові тварини була досягнута в найкоротший час.

Зустрічається іноді твердження, що момент загибелі при використанні міорелаксантів настає за відсутності чутливості, непомітно для організму, насправді взагалі не має відношення до суті питання, тому що тут важливо не сам момент загибелі - а процеси, що протікають задовго до нього, коли тварина ще перебуває у свідомості. Параліч дихальних м'язів і ядуха відбуваються до втрати свідомості та згасання електричної активності мозку (і наступного після неї припинення серцевої діяльності).

4. "Аділін" як один з міорелаксантів

У нашому розпорядженні є низка документів, в яких містяться твердження про нібито дуже швидке настання смерті тварини після введення одного з міорелаксантів – а саме, «Адиліна» (який виробляється казанським об'єднанням ТОВ «Ветбіосервіс»). Так, наприкінці застосування препарату «Адилін», наданому співробітниками ФДБОУ ВПО «Донський державний аграрний університет» В.Х.Федоровим, В.С. Степаненко та Н.В. Суміним у 2012 році, зазначається, що термін настання смерті становить 15-60 секунд після введення препарату. Однак, такі відомості не підтверджуються науковими джерелами; такий термін відносять лише до стадії початку розслаблення кістякової мускулатури. Більше того, самі виробники препарату вказують на час настання смерті вже близько 1-3 хв.

При цьому нам недоступні будь-які відомості, що підтверджують поза всяким сумнівом, що механізм впливу препарату «Адилін» чимось відрізняється від механізму впливу інших міорелаксантів. Більш того, препарат «Адилін» (біс-диметилсульфат біс-диметиламіноетилового ефіру янтарної кислоти) є близьким хімічним аналогомпрепаратів «Дитилін» (дійодметилат біс-диметиламіноетилового ефіру бурштинової кислоти) та «Лістенон» (дихлорметилат біс-диметиламіноетилового ефіру бурштинової кислоти), що володіють курареподібними властивостями, і непридатними для гуманної евтаназії без попереднього занурення.

Таким чином, є всі підстави віднести препарат «Адилін» до групи речовин, застосування яких для евтаназії допустиме лише після введення тварини в стан наркозу за допомогою призначених для цієї мети сертифікованих ветеринарних препаратів - але в жодному разі не єдиним використовуваним засобом.

З іншого боку, ми визнаємо вимушену необхідність застосування евтаназії під час заходів щодо регулювання чисельності бездоглядних тварин. Росія належить до країн із «європейським стилем» утримання собак (більшість собак є володарськими, а бездомні собаки є їхніми нащадками). Для таких країн оптимальним основним методом роботи з вже наявними бездоглядними собаками є безповоротний вилов з подальшим розміщенням у муніципальному притулку.

З такого притулку відловлені тварини можуть бути передані для подальшого утримання колишнім власникам, або громадянам та громадським організаціям, що виявили бажання стати новими власниками тварини, та утримувати її відповідно до чинних Правил утримання домашніх тварин. Однак термін утримання відловлених тварин у муніципальному притулку повинен бути обмежений розумними рамками, так як муніципальний притулок повинен мати можливість прийняти всіх безнаглядних тварин, що підлягають відлову. В іншому випадку безповоротний вилов бездоглядних тварин у місті буде паралізований, і заходи щодо регулювання чисельності бездомних тварин стануть неефективними.

Згідно з чинним законодавством РФ, для власників тварин цей термін повинен становити не менше 6 місяців, оскільки набуття права власності на цей вид майна відбувається саме після проходження такого терміну - проте для безгосподарних тварин термін обов'язкового утримання може бути скорочений, оскільки вилов таких тварин провадиться з метою регулювання їх чисельності, а не набуття права власності на них.

Тому, у разі, якщо кількість тварин, повернутих колишнім власникам і переданих новим власникам, менша, ніж кількість тварин, що відловлюються; або ж тварини, що надійшли з вилову, в силу особливостей поведінки або стану здоров'я, не можуть бути передані новим власникам – виникає необхідність евтаназії незатребуваних тварин. Для усунення необхідності в евтаназії здорових тварин необхідна тривала робота з профілактики бездомності та бездоглядності в рамках комплексного підходу, що передбачає у тому числі й боротьбу з надмірним розмноженням свійських тварин.

Хоча в Росії відсутні сертифіковані ветеринарні препарати, які можуть бути використані для гуманної евтаназії, що виробляється в один прийом - залишається можливим використання схем евтаназії, що передбачають два етапи:

а) занурення тварини у стан наркозу за допомогою сертифікованих для такого застосування ветеринарних препаратів (наприклад, внутрішньом'язова ін'єкціяпрепарату «Золетіл» або його суміші з препаратом «Ксілазин» або внутрішньовенне введення препарату «Пропофол»);

б) після цього, введення тварині, що перебуває в стані наркозу, одного з препаратів, сертифікованих для застосування з метою умертвіння тварин (наприклад, препарату «Адилін»);

6. Тимчасова іммобілізація при вилові.

Використання препарату «Адилін» не для умертвіння, а для тимчасової іммобілізації тварин також викликає питання, оскільки відсутні офіційні інструкції щодо дозувань для тимчасового знерухомлення тварин цим препаратом. Тому перш за все ми пропонуємо розглянути можливість використання для цієї мети препаратів «Ксілазин» («Рометар», «Ксила» та інші ксилазиновмісні) та «Золетіл» (його сумішей з препаратом «Ксілазин»). Такий спосіб тимчасового знерухомлення собак при відлові вже використовується в низці міст Росії (Москва, Санкт-Петербург, Ярославль).

Що стосується використання для тимчасового знерухомлення міорелаксантів, у цьому випадку необхідно звернутися до використання не «Адиліну», а іншого препарату – «Дитиліну», для якого існують офіційно затверджена інструкція щодо його застосування саме для тимчасового знерухомлення. Що ж до застосування для цієї мети препарату «Адилін», то нам видається, що таку можливість можна буде розглядати лише після того, як Міністерством сільського господарстваРФ або іншим уповноваженим органом виконавчої влади буде розроблено та затверджено офіційна інструкціяіз зазначенням точних дозувань препарату, які свідомо не викликають летальний результат.

У будь-якому випадку, використання міорелаксантів швидкої діїповинно бути лише крайнім заходом, що застосовується при відлові тварин, що сильно диких, яких неможливо відловити за допомогою менш небезпечних засобів; Крім цього, бригади ловців, які використовують такі міорелаксанти, повинні мати при собі ін'єкційні препарати, що послаблюють дію міорелаксанту (вітамін B1 – тіамін, а також 0.1% розчин адреналіну в гіпертонічному розчині хлориду натрію), та вміти застосовувати їх за відповідних.

1. WF. Ganong. Neuromuscular junction, p. 53-54. In Ganong, WF, Review of Medical Physiology. Lange Medical Publ., Los Altos, Calif. 577 pp. 1963

2. J. Appiah-Ankam, J. Hunter. Pharmacology of neuromuscular blocking drugs.//Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain. Vol.4(1), p.2-7, 2004

3. Фармакологія// За ред. Р.М. Аляутдіна. - 2-ге вид., Випр. - М: ГЕОТАР-МЕД, 2004. - 592 с

4. AVMA Guidelines on Euthanasia. //American Veterinary Medical Association, June 2007. Документ доступний за посиланням: https://www.avma.org/KB/Policies/Documents/euthanasia.pdf

5. Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 1.//Laboratory Animals, Vol.30, p.293-316, 1996

6. Recommendations for euthanasia of experimental animals: Part 2.//Laboratory Animals, Vol.31, p.1-32, 1997

7. European Convention for the Protection of Pet Animals//Strasbourg, 13.XI.1987. Документ на англійськоюдоступний за посиланням на веб-сайті Ради Європи:

8. General Statement Regarding Euthanasia Methods for Dogs and Cats//Humane Society International Electronic Library, 1999. Документ англійською доступний за посиланням на веб-сайті HSI: http://www.hsi.org/assets/pdfs/eng_euth_statement.pdf

9. Настанова щодо застосування дитиліну для тимчасового знерухомлення тварин // Департамент Ветеринарії Міністерства сільського господарства та продовольства РФ, документ № i3-5-2/i236, 12.05.1998. Документ доступний за посиланням: http://agrozoo.ru/text/vetprep_html/94.html

10. Офіційна письмова відповідь співробітників ФДМ ФЦТРБ, проф. Ю.А. Зимакова, проф. Р.Д.Гарєєва №678 від 17.12.2006 на запит про гуманність застосування міорелаксантів для евтаназії свійських тварин. Скан письмової відповіді доступний за посиланням:

У медицині досить часто бувають ситуації, коли потрібно розслабити м'язові волокна. Для цього застосовують введені в організм, блокують нейром'язові імпульси, і поперечнополосата мускулатура розслабляється.

Ліки цієї групи використовують часто в хірургії, для зняття судом, перед вправленням вивиху суглоба і навіть при загостреннях остеохондрозу.

Механізм дії препаратів

При сильних больових відчуттях у м'язах може виникати спазм, в результаті обмежуються рухи у суглобах, що може призвести до повної нерухомості. Особливо гостро це питання стоїть при остеохондрозі. Постійний спазм заважає правильному функціонуванню м'язових волокон і, відповідно, лікування розтягується на невизначений термін.

Щоб привести загальне самопочуття хворого на нормальний стан, призначають міорелаксанти. Препарати при остеохондрозі цілком здатні розслабити м'язи та зменшити запальний процес.

З огляду на властивості міорелаксантів можна сказати, що вони знаходять своє застосування на будь-якій стадії лікування остеохондрозу. Більше ефективно при їх застосуванні протікають такі процедури:

• Масаж. Розслаблені м'язи найбільше добре відгукуються на вплив.
• Мануальна терапія. Ні для кого не секрет, що вплив лікаря тим ефективніший і безпечніший, чим більш розслаблені м'язи.
• Фізіотерапевтичні процедури.
• Посилюється дія знеболювальних препаратів.

Якщо у вас часто трапляються або ви страждаєте на остеохондроз, то не варто самостійно собі прописувати міорелаксанти, препарати цієї групи повинні призначатися тільки лікарем. Справа в тому, що вони мають досить великий перелік протипоказань і побічних ефектів, тому тільки лікар може підібрати вам ліки.

Класифікація міорелаксантів

Поділ препаратів цієї групи на різні категорії можна розглядати з різних поглядів. Якщо говорити про те, які бувають міорелаксанти, класифікація існує різна. Аналізуючи механізм на організм людини, можна розрізнити всього два виду:

1. Препарати периферичної дії.
2. Центральні міорелаксанти.

Ліки можуть мати різний за тривалістю вплив, залежно від цього виділяють:

• Ультракороткої дії.
• Короткого.
• Середній.
• Тривалого.

Тільки лікар може точно знати, який препарат вам підійде кращеу кожному конкретному випадку, тому не займайтеся самолікуванням.

Периферичні міорелаксанти

Чи здатні блокувати нервові імпульси, які проходять до м'язових волокон. Знаходять досить широке застосування: під час наркозу, судомах, паралічі під час правця.

Міорелаксанти, препарати периферичної дії, можна поділити на такі групи:

Всі ці ліки впливають на холінорецептори у скелетних м'язах, тому й ефективні при м'язових спазмах та болях. Діють вони досить м'яко, що дозволяє їх використовувати за різних хірургічних втручань.

Ліки центральної дії

Міорелаксанти цієї групи можна ще поділити на наступні види, враховуючи їх хімічний склад:

1. Похідні гліцерину. Це "Мепротан", "Прендерол", "Ізопротан".
2. На основі бензімідазолу - "Флексін".
3. Змішані препарати, наприклад, "Мідокалм", "Баклофен".

Центральні міорелаксанти здатні блокувати рефлекси, що мають багато синапсів у м'язовій тканині. Роблять це вони шляхом зниження активності вставних нейронів спинному мозку. Ці ліки не тільки розслаблюють, а мають ширший вплив, з чим пов'язане їх застосування при лікуванні різних захворювань, які супроводжуються підвищеним тонусом м'язів.

Дані міорелаксанти практично не впливають на моносинаптичні рефлекси, тому їх можна застосовувати для зняття і при цьому не вимикати дихання.

Якщо вам призначено міорелаксанти (препарати), назви можете зустріти такі:

• "Метакарбамол".
• "Баклофен".
• "Толперизон".
• "Тизанідин" та інші.

Починати прийом препаратів краще під контролем лікаря.

Принцип використання міорелаксантів

Якщо говорити про застосування даних препаратів в анестезіології, можна відзначити такі принципи:

1. Використовувати міорелаксанти необхідно, тільки коли пацієнт непритомний.
2. Застосування таких ліків значно полегшує штучну вентиляцію легень.
3. Зняти ще не найголовніше, основне завдання – це проведення комплексних заходів для здійснення газообміну та підтримки кровообігу.
4. Якщо використовуються міорелаксанти під час анестезії, це не виключає застосування анестетиків.

Коли в медицину міцно увійшли препарати цієї групи, можна було сміливо говорити про початок нової ери в анестезіології. Їх використання дозволило одночасно вирішувати кілька завдань:

Після впровадження в практику таких ліків анестезіологія одержала можливість стати самостійною галуззю.

Область застосування міорелаксантів

Враховуючи те, що речовини з цієї групи ліків мають значний вплив на організм, вони знаходять широке застосування в медичній практиці. Можна перерахувати такі напрямки:

1. При лікуванні неврологічних захворювань, які супроводжуються підвищеним тонусом
2. Якщо застосовувати міорелаксанти (препарати), біль у попереку також відступить.
3. Перед хірургічним втручанням у черевну порожнину.
4. Під час проведення складних діагностичних процедур за деяких захворювань.
5. У процесі електросудомної терапії.
6. Під час проведення анестезіології без відключення природного дихання.
7. Для профілактики ускладнень після травмування.
8. Міорелаксанти (препарати) при остеохондрозі часто призначають пацієнтам.
9. Для полегшення процесу відновлення після
10. Наявність міжхребцевої грижітакож є показанням прийому міорелаксантів.

Незважаючи на такий великий список використання цих препаратів, не варто їх призначати самостійно, без консультації з лікарем.

Побічні ефекти після прийому

Якщо вам призначили міорелаксанти (препарати), біль у попереку повинен обов'язково дати вам спокій, тільки при прийомі даних ліків можуть спостерігатися побічні дії. На деякі можна і є і більш серйозні, серед них варто відзначити такі:

• Зниження концентрації уваги є найбільш небезпечним для людей, що сидять за кермом автомобіля.
• Зниження артеріального тиску.
• Підвищена нервова збудливість.
• Нічне нетримання сечі.
• Алергічні прояви.
• Проблеми з боку шлунково-кишкового тракту.
• Судомні стани.

Особливо часто всі ці прояви можна діагностувати при неправильне дозуванняпрепаратів. Особливо це стосується антидеполяризуючих ліків. Терміново необхідно припинити їх прийом та звернутися до лікаря. Зазвичай призначають внутрішньовенно розчин неостигміну.

Деполяризуючі міорелаксанти у цьому відношенні більш нешкідливі. При їх скасуванні спостерігається нормалізація стану пацієнта і використання медикаментів для усунення симптомів не потрібно.

Слід обережно приймати ті міорелаксанти (препарати), назви яких вам незнайомі. І тут краще проконсультуватися з лікарем.

Протипоказання до застосування

Прийом будь-яких ліків необхідно починати лише після консультації з лікарем, а ці ліки тим паче. Вони мають цілий список протипоказань, серед них можна відзначити:

1. Не можна приймати їх людям, які мають проблеми з нирками.
2. Протипоказаний прийом вагітним жінкам і матерям, що годують.
3. Психологічні розлади.
4. Алкоголізм.
5. Епілепсія.
6. Хвороба Паркінсона.
7. Печінкова недостатність.
8. Дитячий вік віком до 1 року.
9. Виразкова хвороба.
10. Міастенія.
11. Алергічні реакції на препарат та його складові.

Як бачимо, міорелаксанти (препарати) мають багато протипоказань, тому не варто ще більше завдавати шкоди своєму здоров'ю та починати їх прийом на свій страх та ризик.

Вимоги до міорелаксантів

Сучасні препарати повинні бути не тільки ефективними в плані зняття м'язового спазму, а й відповідати деяким вимогам:

Одним із таких препаратів, який практично відповідає всім вимогам, є "Мідокалм". Напевно, тому він у медичній практиці використовується вже понад 40 років, причому не лише у нашій країні, а й у багатьох інших.

Серед центральних міорелаксантів він істотно відрізняється від інших на краще. Цей препаратвпливає відразу на кількох рівнях: знімає посилену імпульсацію, пригнічує формування у больових рецепторах, уповільнює проведення гіперактивних рефлексів.

В результаті прийому препарату не тільки знижується м'язова напруга, а й спостерігається його судинорозширювальна дія. Це, мабуть, єдині ліки, які знімають спазм м'язових волокон, але при цьому не викликає м'язової слабкості, а також не взаємодіють з алкоголем.

Остеохондроз та міорелаксанти

Це захворювання досить поширене у світі. Наш спосіб життя поступово призводить до того, що з'являються болі в спині, на які ми намагаємось не реагувати. Але настає такий момент, коли біль уже не можна ігнорувати.

Ми звертаємося до лікаря за допомогою, але дорогоцінний час часто вже втрачено. Виникає питання: "А чи можна використовувати міорелаксанти при захворюваннях опорно-рухового апарату?"

Оскільки одним із симптомів остеохондрозу є м'язовий спазм, тобто сенс говорити про використання препаратів для розслаблення спазмованих м'язів. Під час терапії найчастіше застосовують такі лікарські препарати із групи міорелаксантів.

У терапії зазвичай прийнято приймати кілька препаратів одночасно. Це передбачено для того, щоб можна було відразу виявити побічні ефекти, якщо такі виявлятимуться, та призначити інші ліки.

Практично всі препарати випускаються у формі таблеток, а й ін'єкції. Найчастіше при сильному спазмі і вираженому больовому синдромі для екстреної допомогипризначають другу форму, тобто у вигляді уколів. Діюча речовина швидше проникає в кров і починає свою лікувальну дію.

Таблетки зазвичай не приймають на голодний шлунок, щоб не завдати шкоди слизовій оболонці. Запивати треба водою. Як уколи, і таблетки призначають приймати двічі на день, якщо немає особливих рекомендацій.

Використання міорелаксантів тільки тоді принесе бажаний ефект, якщо вони застосовуються в комплексної терапіїобов'язково поєднання з фізіотерапевтичними процедурами, лікувальною гімнастикою, масажем.

Незважаючи на їх високу ефективність, приймати ці препарати не варто без попереднього консультування з лікарем. Ви не можете самостійно визначати, які ліки підійде у вашому випадку і принесе більший ефект.

Не забувайте, що є безліч протипоказань та побічних ефектів, які також не варто скидати з рахунків. Тільки грамотне лікування дозволить вам назавжди забути про біль і спазмовані м'язи.

480 руб. | 150 грн. | 7,5 дол. ", MOUSEOFF, FGCOLOR, "#FFFFCC", BGCOLOR, "#393939");" onMouseOut="return nd();"> Дисертація - 480 руб., доставка 10 хвилин, цілодобово, без вихідних та свят

Ларіна Юлія Вадимівна. Фармако- токсикологічна оцінка міорелаксанту адилінсульфаму: дисертація... кандидата біологічних наук: 16.00.04 / Ларіна Юлія Вадимівна; [Місце захисту: ФДМ "Федеральний центр токсикологічної та радіаційної безпеки тварин"]. - Казань, 2009. - 117 с.: іл.

Вступ

2. Огляд літератури

2.1 Історія застосування міорелаксантів 9

2.2 Класифікація міорелаксантів за механізмом дії 12

2.3 Нові міорелаксанти та проблеми використання їх у ветеринарії 29

3. Матеріал та методи дослідження 3 5

4. Результати власних досліджень

4.1 Визначення гострої токсичності адилінсульфаму та особливості прояву міорелаксації у різних видівтварин 42

4.2 Визначення кумулятивних властивостей адилінсульфаму 47

4.3 Вплив адилінсульфаму на морфологічні та біохімічні показникикрові 49

4.4 Вивчення ембріотоксичних, тератогенних та мутагенних властивостей адилінсульфаму 50

4.5 Оцінка нешкідливості м'яса, отриманого від тварин, убитих за допомогою адилінсульфаму 56

4.6 Оцінка небезпеки тимчасової іммобілізації вагітних самок 60

4.7 Визначення стабільності препарату при зберіганні 65

4.8 Випробування препарату адилінсульфаму на стерильність та пірогенність 66

4.9 Випробування на наявність у адилінсульфаму алергічних та дратівливих властивостей 68

4.10 Розробка методу індикації адилінсульфаму в розчинах, органах та тканинах тварин 69

4.11 Відпрацювання лікарської форми адилінсульфаму 74

4.12 Скринінг потенційних антагоністів 76

5. Обговорення результатів 90

Список використаної літератури 101

Додатки 120

Введення в роботу

Актуальність теми. Застосування засобів для тимчасового знерухомлення тварин - міорелаксантів є однією з актуальних проблем при роботі з "домашніми і" дикими-тваринними наданням лікувальної допомоги, відлові, міченні або транспортуванні (Стоув К.М., 1971; Чижов М.М., 1992 ; Jalanka Н.Н., 1992). Вони ж у великих дозах застосовуються як засоби масового безкровного забою тварин, що захворіли або підозрілі на захворювання, у практиці попередження та ліквідації епізоотії, коли збудниками є особливо небезпечні інфекції(ящур, сибірська виразката ін.). Безкровний метод забою незамінний у хутровому звірівництві для одержання повноцінного якісного хутра (Ільїна О.Д., 1990). Крім того, досі залишається невивченою проблема можливості використання в їжу м'яса продуктивних сільськогосподарських та мисливських тварин, які були вбиті або випадково загинули з використанням міорелаксантів, що деполяризують (Макаров В. А., 1991).

У нашій країні давно відомо застосування для знерухомлення тварин отриманого в 1958 р дитиліну, що відноситься до міорелаксантів, що деполяризують (Харкевич Д. А., 1989). Препарати цієї групи спочатку викликають активізацію Н-холінорецепторів, у результаті якої виникає стійка деполяризація постсинаптичної мембрани, після чого настає розслаблення кістякових м'язів.

В даний час застосування дитиліну у практиці тваринництва утруднено, у зв'язку зі складністю його придбання та виробництва, оскільки для цього необхідно імпортувати вихідний реагент – хлористий метил. Він має деякі побічні ефекти при використанні його для тимчасового знерухомлення тварин, а саме: мала широта міопаралітичної дії – коефіцієнт безпеки; і, крім того, у великих кількостях препарат обмежено розчиняється у воді, що ускладнює його використання на великих тварин і при низьких температурах (Сергєєв П.В., 1993; Царьов А., 2002).

В останні роки з'являлися публікації про нових міорелаксантів - пірокурин і амідокурин, які мають значно більшу «широту міорелаксуючої дії» в порівнянні з відомими і застосовувалися раніше і тепер d-тубокурарин, дитиліном та їх аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов; . М., 1992). Однак поки що інформація про них мізерна і недостатня для судження про їхню перспективність і доступність.

Також у ветеринарній практиці набув широкого поширення ксилазин, який за механізмом дії відноситься до агоністів альфа2-адренорецепторів і, за деякими даними (Sagner G., Haas G., 1999), викликає тварин сноподібний стан, тобто. як би дозволяє їх розбудити. Однак, саме тривале пробудження, як і відсутність антагоністів, нерідко вказується як недоліки рецептур на основі як ксилазину, так і його пізніших аналогів з числа альфагадренорецепторних агоністів - детомідину та медетомідину (Jalanka Н.М., наведені літературні дані вказують на необхідність удосконалення Фактори ефективності, надійності, економічності, доступності в практиці їх використання в даний час набувають вирішального значення.

У зв'язку з цим пошук нових ефективних та безпечних препаратівє актуальним завданням теоретичної та практичної ветеринарної медицини.

У ФДМ «ФЦТРБ-ВНИВИ» накопичено досвід тимчасового знерухомлення та забою тварин за допомогою деполяризуючих міорелаксантів – дитиліну та його структурного аналога адиліну.

Новий міорелаксант цієї групи адилинсульфам був синтезований Р.Д.Гареевым і співавторами як більш технологічного, дешевого і стабільного аналога дитилина і адилина.

Мета дослідження: "" фармако-токсикологічна оцінка адилінсульфаму та експериментальне обґрунтування можливості застосування його у ветеринарії як потенційного лікарського засобу ветеринарної медицини для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровного забою тварин.

Завдання дослідження. Для досягнення мети було поставлено такі завдання:
. визначити параметри гострої токсичності та специфічної міорелаксуючої активності адилінсульфаму для різних видів тварин;
. оцінити безпеку застосування адилінсульфаму, включаючи токсичність при вступі всередину та віддалені наслідки (ембріотоксичність, тератогенність, постнатальний розвиток та ін.) на лабораторних тваринах за прийнятими критеріями;
. вивчити стабільність препарату при зберіганні, його фармакодинаміку та фармакокінетику в організмі тварин;
. на підставі результатів досліджень розробити проект нормативної документації та інструкцію щодо застосування адилінсульфаму у ветеринарії.

Наукова новизна. Вперше на лабораторних, домашніх та деяких видах продуктивних тварин вивчено токсичність та специфічну ефективність та безпеку застосування адилінсульфаму для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровного забою тварин. Розроблено метод тонкошарової хроматографії для визначення препарату в органах та тканинах тварин, за допомогою якого вивчено фармакокінетику адилінсульфаму в організмі тварин та встановлено високу швидкість його метаболізму. При скринінгу потенційних антидотів і коректорів вперше виявлено 4 сполуки – антагоністи, які запобігають загибелі тварин після введення їм летальних доз адилінсульфаму.

Практична цінність. На підставі результатів досліджень пропонується для ветеринарної практики-новий лікарський засіб - адилінсульфам для безкровного забою і знерухомлення тварин.

Отримані експериментальні дані використані при складанні проектів нормативних документів: лабораторного регламенту, ТУ та Інструкції щодо застосування препарату, які будуть представлені для держреєстрації аділінсульфаму. застосування адилінсульфаму для тимчасового, передзабійного знерухомлення та безкровної евтаназії тварин;
. обґрунтування нешкідливості та технології застосування адилінсульфаму у ветеринарії.

Апробація роботи. Результати досліджень з теми дисертації доповідені, обговорені та схвалені на наукових сесіях ФДМ «ФЦТРБВНІВІ» за підсумками НДР за 2005-2008 рр.; на міжнародній науковій конференції «Токсикози тварин та актуальні проблеми хвороб молодняку», Казань – 2006 р; науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців «Актуальні проблеми ветеринарії», Казань – 2007 р., «Першому З'їзді ветеринарних фармакологів Росії», Воронеж – 2007 р., науково-практичній конференції молодих учених та спеціалістів «Досягнення молодих учених – у виробництво» , Казань – 2008 р.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 119 сторінках комп'ютерного тексту та складається із вступу, огляду літератури, матеріалу та методів досліджень, власних результатів, обговорення, висновків, практичних пропозицій, списку літератури. Робота містить 26 таблиць та 2 рисунки. Список використаної літератури включає 204 джерела, зокрема 69 іноземних.

Класифікація міорелаксантів за механізмом дії

Виходячи з локалізації дії міорелаксантів, їх прийнято поділяти на дві групи: центральні та периферичні. До центральних частіше відносять деякі транквілізатори: мепробамат (мепротан) та тетразепам; міанезин, зоксазоламін, а також центральні холінолітики: циклодол, амізил та інші (Машковський М.Д., 1998). Периферичні чи курареподібні лікарські засоби(d-тубокурарин-хлорид, параміон, диплацин, дитилін, декаметоній та ін.) Поділяються за механізмом їх дії. Курареподібні засоби характеризуються тим, що вони блокують нервово-м'язову передачу, у той час як міанезиноподібні препарати знижують м'язовий тонус внаслідок порушення проведення збудження в центральній нервової системи. Ці речовини діють подібно до природного передавача нервових імпульсів ацетилхоліну в області з'єднання нерва і м'яза - так званої, кінцевої пластинки синапсу. Вступаючи зі струмом крові в це місце після парентерального введення, вони, на відміну від ацетилхоліну, або перешкоджають деполяризації пластинки і тим самим порушують проведення по нерву, або викликають її стійку деполяризацію з аналогічним ефектом. В результаті цього м'язи розслаблюються, хоча при цьому і спостерігаються дрібні скорочення (фасцикуляції) окремих м'язів, особливо помітні на грудній клітці та в ділянці черевних м'язів (Жуленко В.М., 1967).

У хірургічній практиці при операціях черевної порожнини, малого тазу та грудної клітини міорелаксація є невід'ємним компонентом загальної анестезіїпоряд з седацією, аналгезією та арефлексією (Гологорський В.А., 1965).

Були запропоновані варіанти класифікації: за хімічною будовою, механізмом дії та тривалістю дії. В даний час загальноприйнятим є поділ міорелаксантів за механізмом дії: по генезу нейром'язового блоку, що викликається ними. Перші -речовини групи d-тубокурарину перешкоджають деполяризуючу дію ацетилхоліну. Другі - речовини групи сукцинілхоліну викликають деполяризацію постсинаптичної мембрани і тим самим викликають блокаду, що цілком обгрунтовано для першої фази дії з дії як міорелаксантів, що деполяризують (Thesleff S., 1952; Брискин А.І., 1961; Ререг К., 197 За даними Данилова А.Ф. (1953) і Бунатяна А.А., (1994), в основі 2-ї фази лежать механізми прогресуючої десенситизації та тахіфілаксії, що розвивається.

Дослідження фізіології нервово-м'язової провідності та фармакології нервово-м'язових блокаторів показали, що природа блокади провідності при введенні релаксантів щшгіціігшально не відрізняється-(Франсуа Ш., 1984), але механізм її у деоляризуючих та антидеполяризуючих. , 1996). Деполяризуючі утворюють хіба що «острівець» стійкої деполяризації на кінцевій платівці у середині нормально деполяризованої мембрани м'язового волокна (BuckM.L., 1991; Харкевич Д.А., 1981).

Деполяризуючі міорелаксанти широко застосовують для знерухомлення тварин, як у нашій країні (дитілін), так і за кордоном (міорелаксин, сукцинілхолін йодид або хлорид, анектин).

Термін «холіноміметичний» відносять до ефектів ліків, подібних до дії ацетилхоліну, який зазвичай сприяє збудженню (стимуляції), а у більш високих дозах, блокаді нервово-м'язової сполуки, будь то в скелетних м'язах або гладких м'язах. внутрішніх органів. Класичним прикладом такого подвійного впливу на холінорецептори в залежності від дози/концентрації може служити і всім відомий нікотин (Харкевич Д.А., 1981; Машковський М.Д., 1998).

Щодо дитиліну та інших деполяризуючих міорелаксантів слід зазначити, що при їх введенні у міру того, як посилюється міорелаксація, прогресує паралітичний ефект, - послідовно залучаються м'язи шиї, кінцівок, знижується тонус м'язів голови: жувальних, лицьових, язичних та гортані. На цій стадії суттєвого ослаблення дихальних м'язів ще не спостерігається, і життєва ємність легень знижується лише до 25% (Unna KR, Pelican E.W., 1950).

На основі послідовності залучення до процесу розслаблення скелетних м'язів було постулюовано, що деполяризуючі міорелаксанти, зокрема, декаметоній (СЮ), відрізняється від d-тубокурарину, який відноситься до антидеполяризуючих міорелаксантів. За даними ряду авторів (Unna K.K., Pelican E.W., 1950; Foldes F.F., 1966; Grob D., 1967), найбільш важлива їх відмінність проявляється в тому, що СЮ викликає м'язову релаксацію в дозах, які "щадять" дихальні м'язи.

Нижче нами будуть розглянуті деякі суттєві для нашого - - дослідження теоретичні аспекти, пов'язані із загальною фармакологічною класифікацією та практикою застосування курареподібних речовин.

За цією класифікацією міорелаксанти відносяться до засобів, що впливають головним чином на еферентну іннервацію, а саме – на передачу збудження в Н-холінергічних синапсах (Харкевич Д.А., 1981, 2001; Суботін В.М., 2004). Рухові нейрони, що іннервують поперечно-смугасту мускулатуру, є Н-холінергічними. Залежно від дози речовин можна спостерігати різні ступені ефекту - від незначного зниження рухової активності до розслаблення (паралічу) всіх м'язів і зупинки дихання.

На даний час з рослинних джерелта синтетичним шляхом отримано велика кількістькурареподібних речовин, що належать до різних класів хімічних сполук.

При класифікації курареподібних засобів зазвичай виходять їх наступних принципів (Харкевич Д.А., 1969, 1981, 1989, 1983; Foldes F., 1958; Cheymol J., 1972; Zaimis E., 1976; Bowman W., 1989) будови та механізму нервово-м'язового блоку, тривалості ефекту, широти міопаралітичної дії, послідовності розслаблення різних групм'язів, ефективності при різних шляхах введення, побічних ефектів, за наявності антагоністів та ін. За хімічною будовою вони поділяються на: - біс-четвертинні амонієві сполуки (d-тубокурарин-хлорид, диплацин, параміон, дитилін, декаметоній та ін.); - третинні аміни (алкалоїди еритрини - b-еритроїдин, дигідро-Ь-еритроїдин; алкалоїди живокості - кондельфін, мелліктін).

Нові міорелаксанти та проблеми використання їх у ветеринарії

Використання міорелаксантів у поєднанні з наркотичними речовинами та місцевоанестезуючими властивостями набуває велике значенняпри знерухомленні диких та домашніх тварин. Іммобілізація тварин фармакологічними засобами заснована на втраті ними рухової активності на певний проміжок часу, що дозволяє безпечно працювати і фіксувати тварин при наданні їм будь-якої допомоги, в тому числі лікувальної (Koelle G.B., 1971; Магда І.І., 1974; Харкевич; Д.А., 1983).

В якості альтернативних засобівдля тимчасового знерухомлення тварин у різні роки та з різними результатами використовували D-тубокурарин, диметилтубокурарин, три-(діетиламіноетокси)-бензил-триетил йодид (флакседил), нікотин-саліцилат і сукцинілхолін-хлорид (Jalanka Н., 1991). Терапевтичний індекс при застосуванні зазначених засобів був малий, часто траплялися вдихання (аспірація) вмісту шлунка та зупинка дихання, рівень смертності був дуже високим. Відмінність результатів за оцінками різних авторів частково відносили на рахунок неточного дозування та недосконалості техніки введення з використанням металевих або пластикових дротиків, споряджених препаратом, частіше розчиненим у розчині глюкози (Ворнер Д., 1998).

Згодом було знайдено антагоністи антидеполяризуючих міорелаксантів, у т.ч. оборотні інгібітори холінестераз: прозерин (неостигмін), галантамін та тензилон, Вони дозволили дещо знизити ризик передозування препаратів зазначеної групи. Проте, за даними Бутаєва Б.М. (1964) недеполяризуючі міорелаксанти мають велику здатність кумулювати, що проявляється при їх повторному введенні. Тому однією з важливих вимог до міорелаксантів нового покоління є відсутність кумулятивних властивостей.

Важливе місце при оцінці курареподібних засобів займають побічні ефекти. У принципі міорелаксанти повинні мати високу вибірковість дії і не викликати побічних ефектів. Але для деполяризуючих міорелаксантів, у тому числі дитиліну, якраз характерні несприятливі ефекти, зумовлені механізмом їх дії (Smith7 S.E. 1976). Крім виборчого впливу на нервово-м'язову передачу, курареподібні засобиможуть викликати побічні ефекти, пов'язані з вивільненням гістаміну, пригніченням вегетативних гангліїв, збудженням або блокуванням М-холінорецепторів.

В окремих випадках, особливо в умовах шоку від переляку при використанні міорелаксантів (Макушкін А.К. та співавт., 1982), це набуває життєво важливого характеру і супроводжується зниженням температури тіла та артеріального тиску, викликаного гангліоблокуючим або антихолінестеразним властивостями препаратів; гострим бронхоспазмом; посиленням секреції шлункового соку; підвищенням моторики кишківника; появою набряклості та сверблячки шкіри; збільшенням лімфотоку (Харкевич Д.А., 1969; Colonhoun D., 1986). Зрештою шок може закінчитися летальним кінцем вже після припинення дії міорелаксанту.

На думку, антагоністи деполяризуючих міорелаксантів досі не знайдено, хоча Thomas W.D. ще в 1961 згадував як їхній антагоніст 1-амфетамін (фенамін). Ці дослідження чомусь не отримали подальшого розвиткучи не підтвердились. Можливо, що перешкодою для докладного вивчення і впровадження в практику цього потенційного антидоту стало те, що, поряд з ЛСД, 1-амфетамін був віднесений до «наркотиків», як речовина, що викликає наркотичну залежність.

В даний час проблема впровадження в практику тимчасового знерухомлення тварин нових міорелаксантів залишається актуальною. За даними фахівців Держохотконтролю, ризик випадкової загибелі тварин при застосуванні відомих засобів знерухомлення, у т.ч. дитилина, часом досягає 70% (Царьов С.А., 2002). Це вказує на необхідність збільшення широти терапевтичної (міорелаксуючої) дії та розробки надійних антагоністів. Одним із недоліків препаратів, що використовуються в практиці тимчасового знерухомлення, є їх відносно невисока розчинність і пов'язана з цим необхідність при роботі з великими тваринами введення великих кількостей їх розчинів, а також труднощі використання їх в умовах низьких температур, оскільки вони випадають в осад ( Сергєєв П.В., 1993).

В останні роки з'являлися публікації про нових міорелаксантів-пірокурину та амідокурину, які мають значно більшу «широту міорелаксуючої дії» в порівнянні з відомими і застосовувалися раніше і тепер d-тубокурарином, дитиліном та їх аналогами (Харкевич Д.А., 1989; Чижов; . М., 1992). Однак поки що інформація про них мізерна і недостатня для судження про їхню перспективність і доступність.

Разом з тим, поряд з міорелаксантами в останні роки у ветеринарній практиці тимчасового знерухомлення тварин успішно проявили себе деякі психотропні препарати. Як анестетики -опіоїди (діетилтіамбутен, фентаніл і етерфін), циклогексаміни, фенотіазини і ксилазин, у поєднанні з міорелаксантами або без них, увійшли до ряду широко відомих в нашій країні і за кордоном рецептур для тимчасового знерухомлення і наркотизації тварин (Jalanka Н.). ., 1991).

Визначення кумулятивних властивостей адилінсульфаму

Під кумуляцією прийнято розуміти посилення дії речовини при її повторному впливі. Визначення кумулятивного ефекту необхідне правильного вибору коефіцієнта запасу, оскільки процеси кумуляції лежать у основі хронічного отруєння (Саноцький І.В. 1970).

p align="justify"> При визначенні кумулятивних властивостей за формулою Кагана Ю.С. та Станкевича В.В. (1964) щурам внутрішньом'язово вводили адилінсульфам, починаючи з його оптимальної міорелаксуючої дози - 3,25 мг/кг з поступовим збільшенням її на 7% у кожній наступній групі тварин з інтервалом 1 добу. Результати дослідів представлені в таблиці 5. Таблиця 5 - Зміна чутливості щурів обох статей масою 120-180 г при повторному щодобовому внутрішньом'язовому введенні адилінсульфаму (п=4)

Згідно з отриманими результатами при повторному щодобовому введенні адилінсульфаму підвищення токсичності не спостерігалося, навіть добре помітні ознаки толерантності. Наприкінці досвіду тварини гинули від підвищених смертельних доз препарату. ЛД5о в даному досвіді була розрахована пробитий аналізом (Муканов Р.А., 2005) і вона склала 23,1 мг/кг. та Станкевича В.В. (1964).

За результатами досліджень коефіцієнт кумуляції становив 6,6. Це свідчить про те, що препарат, по-перше, швидко метаболізується і виявляє функціональної кумуляції, і по-друге, стимулює системи, які його метаболізують. 4.3 Вплив адилінсульфаму на морфологічні та біохімічні показники крові

Оцінка впливу препарату, передбачуваного для використання як лікарський засіб, на гематологічні показники є одним із стандартних методів визначення його нешкідливості. Це дослідження проведено на 10 білих щурах масою 180-200г. Пацюкам вводили внутрішньом'язово одноразово адилінсульфам у дозі ЛД5о- Через 1; 3; 7 і 24 години після введення у 6 тварин, що вижили, шприцом з серця відбирали кров для дослідження. Отримані результати наведено у таблиці 6.

Згідно з отриманими даними, найбільш суттєві відхилення в картині крові спостерігаються до 3-ї години. Кількість гемоглобіну знижується на 12,3%, загального білка на 4% та у-глобулінів на 13,2% з одночасним підвищенням кількості а-глобулінів на 15,9%. Проте вже до 7-ї години можна відзначити тенденцію до нормалізації показників, і до 24-ї години - повне повернення їх до вихідних значень. Отже, зазначені зміни носили тимчасовий, минущий характер, і мабуть, вони вказують на оборотний процес адаптації, пов'язаний зі станом іммобілізації у тварин і, можливо, частково, з гіпоксією.

Для визначення ембріо токсичної діїадилінсульфама використовували 36 вагітних самок білих щурів вагою 180-220г. На першому етапі досліджень було підібрано 2 групи запліднених самок по 12 голів у кожній. Пацюкам першої групи протягом всієї вагітності включали до раціону м'ясний фарш, який заздалегідь вносили субстанцію (порошок) адилінсульфаму з розрахунку 40 мг/кг маси щура. Ця доза перевищує в 10 разів смертельну дозупрепарату, що дорівнює 4 мг/кг при внутрішньом'язовому введенні. Це перевищення було зроблено визначення коефіцієнта запасу рівня безпеки. Для порівняння другій групі дослідних щурів вводили з кормом адилінсульфам 12 мг/кг як альтернативну проміжну дозу, що також перевищує смертельну, але лише в 3 рази. Щура контрольної групи також протягом усього терміну вагітності отримували той самий м'ясний фарш у рівних кількостях, але без додавання препарату. Для виявлення можливої ​​токсичної дії препарату щодня проводили спостереження за станом і поведінкою вагітних самок і один раз на тиждень проводили контрольне зважування.

Наведені результати показують, що вагітні щури добре переносили введення з кормом досліджуваного препарату, у всіх групах він не надавав негативного впливуна тривалість вагітності та масу тіла (р 0,5).

Для врахування наслідків введення міорелаксанту та впливу його на ембріони на 21-й день вагітності щурів декапітували під легким ефірним наркозом, розкривали черевну порожнину та витягували ембріони для проведення подальших досліджень.

Далі відповідно до прийнятої методики підраховували кількість місць імплантацій, місць резорбцій, кількість живих та мертвих плодів та жовтих тілу яєчниках, показники передімплантаційної, постімплантаційної загибелі ембріонів та загальної ембріональної смертності.

Аналіз проведених досліджень показав, що введення адилінсульфаму вагітним тваринам у розрахунковій дозі 40 та 12 мг/кг щодня протягом 20 діб не мало негативного впливу на їх клінічний стан, але збільшувало показники передімплантаційної та, відповідно, загальної смертності ембріонів, хоч і статистично недостовірно (р 0,05). Значні індивідуальні коливання показників дозволяють говорити лише про виражену тенденцію. Крім того, у 1-й групі тварин - на рівні розрахункової дози 40 мг/кг при щоденному згодовуванні її з кормом вагітним самкам щурів виявлено ознаки ембріотоксичності у вигляді зниження кількості живих плодів у порівнянні з контрольною групою, відповідно, 6,6 та 8, 6 (р 0,05).

Далі для виявлення тератогенних ефектів відповідно до описаної в розділі 3 методики за допомогою Гсерййних зрізів гго "Методу-Вільсона та розвитку скелета за методом Даусона під бінокулярною лупою, вивчали внутрішні органи ембріонів, отриманих від вагітних самок щурів, що отримували з фаршем протягом свідомо високі дози адилінсульфаму 40 і 12 мг/кг При виявленні тератогенності зовнішній огляд ембріонів не виявив аномалій очей, лицьового черепа, кінцівок, хвоста та передньої черевної стінки. В результаті порівняння зрізів плодів контрольної та 2-х дослідних груп також не було виявлено суттєвих аномалій внутрішніх органів. Звідси можна дійти невтішного висновку, що порошок адилинсульфам при включенні їх у раціон вагітних щурів з м'ясним фаршем з розрахунку 40 і 12 мг/кг не викликав тератогенного ефекту.

В результаті проведеного дослідження ембріонів було встановлено, що топографія кісткових та хрящових закладок у скелеті не порушується. Кількість хребців шийних, спинних, поперекових у контрольній та дослідній групі відповідає нормі. У плодів обох груп порушень в осифікації кісток черепа, плечового, тазового пояса та кінцівок, а також кількісних відхилень у будові кістяка не встановлено.

Випробування препарату адилінсульфаму на стерильність та пірогенність

Далі препарахдровіряли на стерильність згідно з прийнятим методом (Державна фармакопея XI). В окремих ємностях були виготовлені водні розчини з субстанції препарату. З них відбирали розчин, у кількості, що відповідає 200 мг препарату на колбу з стерильною водою 100мл. Приготовлені розчини фільтрували і поміщали в колби з тіогліколевим середовищем та середовищем Сабуро. Посіви переглядали у розсіяному світлі щодня і до закінчення прийнятого періоду інкубації: для середовища Сабуро – 72 години, для тіогліколевого середовища – 48 годин. При огляді ємностей з живильними середовищами, підданих впливу препарату у зазначеній концентрації, появи каламутності, плівки, осаду та інших макроскопічних змін, що свідчать про зростання мікроорганізмів, не виявлено. Отже, адилінсульфам задовольняє вимогам до стерильності.

При оцінці якості лікарських засобів важлива роль приділяється результатам випробування на пірогенність - один з основних показників безпеки ліків. Випробовування на пірогенність підлягають усі лікарські засоби для парентерального застосування при об'ємі одноразової дози 10 мл і більше. Застосування деполяризуючих міорелаксантів зазвичай буває значно нижчим від зазначеного обсягу, як правило, не більше 2-3 мл навіть для великих тварин. Це зумовлено високою ефективністю та хорошою розчинністю препаратів.

Введення пірогенних розчинів особливо небезпечно, так як пірогенна реакція залежить від кількості препарату, що надійшов в організм. Відомо, що стерилізація звільняє розчин від життєздатних організмів. Однак у розчинах залишаються мертві клітини та продукти їх розпаду, що мають пірогенні властивості завдяки присутнім у клітинній стінці бактерій ліпополісахаридам.

Метою цього досвіду було визначення можливої ​​пірогенної активності препарату адилінсульфаму. Відповідно до прийнятої методики випробування проводили на здорових кроликахобох статей вагою 2-2,3 кг, не альбіносах, що містяться на повноцінному раціоні. Препарат вводили внутрішньом'язово в міорелаксуючій дозі - 3,1 мг/кг, з наступною термометрією тварин протягом 3 годин. Кожен кролик знаходився в окремій клітці у приміщенні з постійною температурою. Піддослідні кролики не повинні втрачати в масі тіла протягом 3-х діб перед випробуванням. У кожного вимірювали температуру до корми. Термометр вводили в пряму кишку на глибину 7 см. Початкова температура піддослідних кроликів повинна бути в межах 38,5-39,5С.

Досліджуваний препарат перевіряли на 3-х кроликах самцях. Перед введенням розчину кожен двічі вимірювали температуру з інтервалом 30 хвилин. Відмінності у показаннях не перевищували 0,2С. Розчин міорелаксанту ввели через 15 хвилин після останнього вимірювання температури.

Препарат вважається не пірогенным, якщо сума підвищень температур у 3-х кроликів була меншою або дорівнює 1,4С. Після введення адилінсульфаму загальний станкролів було задовільним без явищ токсикозу. Тварини через 10 хвилин прийняли бічне становище, у якому перебували протягом 20 хвилин. Результати термометрії показали, що при внутрішньом'язовому введенні адилінсульфаму сума підвищення температур була меншою за 1,4°С, що свідчить про відсутність у адилінсульфаму пірогенних властивостей.

Багато лікарські речовиниу нормальних терапевтичних дозах і навіть мінімальних кількостях викликають сенсибілізацію організму (Адо А.Д., 1957; Алексєєва О.Г., 1974). Алергічні властивості препарату вивчали на кролях масою 2,5-Зкг. Дію адилінсульфаму на слизову оболонку очей визначали шляхом одноразового нанесення 2 краплі 50% розчину на кон'юнктиву ока кроликів. При нанесенні розчину відтягували внутрішній кут кон'юнктивального мішка потім протягом 1 хвилини притискали слізно-носовий канал. Тварини контрольної групи на кон'юнктиву правого ока закопували 2 краплі дистильованої води кімнатної температури. Стан тварин оцінювали через 5, 30 і 60 хв і через 24 години після нанесення препарату, при цьому звертали увагу на стан оболонки ока, набряклість, гіперемію, сльозогінність. Поведінка тварини була спокійною, дихання трохи прискорене, протягом 30 хвилин спостерігалося почервоніння ока без набряку. Через 1 годину стан тварин та оболонка їх очей нормалізувалися. Через 24 години ознаки подразнення чи запалення були відсутні. Через 2 добу на кон'юнктиву очей тих же кроликів було повторно нанесено розчин препарату тієї ж 50% концентрації. Спостережуваний ефект через 1 годину і наступного дня був ідентичний тому, що спостерігався при первинному нанесенні, і тому було зроблено висновок, що препарат не викликає алергічної реакції.

Принцип багатокомпонентності (збалансованості) загальної анестезії передбачає управління кожною її складовою окремо. Саме такий варіант анестезії нині вважається найбільш ефективним та універсальним. При збалансованій анестезії необхідне поєднання аналгезії, медикаментозного сну, м'язової релаксації та блокади автономних рефлексів. Необхідні ефекти можуть бути досягнуті як застосуванням засобів, що впливають на два або три компоненти анестезії (наприклад, інгаляційних анестетиків, здатних забезпечити також певний ступінь міорелаксації), так і роботою з вибірково діючими препаратами, що забезпечує більш спрямований контроль окремих процесів (компонентів анестезії) . Принцип збалансованої анестезії передбачає створення м'язової релаксації запровадженням міорелаксантів – препаратів, які блокують проведення електричних імпульсів лише на рівні нейром'язових синапсів, що зупиняє скорочувальну роботу м'язових волокон поперечнополосатой мускулатури. Міорелаксанти представлені різними за структурою та фармакологічними властивостями препаратами з різними механізмами та тривалістю дії.

Історія міорелаксантів

По праву одним із перших міорелаксантів можна вважати екстракт «кураре», з рослин пологів Strychnos Toxifera , Chondrodendron та ін (Південна Америка).

Історія відкриття та застосування кураре довга та захоплююча. Перші відомості про кураря проникли до Європи понад 400 років тому після повернення експедиції Колумба з Америки. Протягом багатьох століть індіанці, що мешкають по берегах Амазонки та Оріноко, застосовували його для полювання – поранені тварини гинули від паралічу. Виготовлення кураре було вкрите таємницею, якою володіли лише чаклуни.

У 1617 році англійський мандрівник і письменник Уолтер Райлі вирушив подорожувати в оринокські джунглі, що знаходяться в північній частині Амазонки, супроводжуваний перекладачем та місцевими індіанцями. Райлі був дуже зацікавлений тим фактом, що підстрелені ними тварини помирали від найменших поранень, які завдавали стріли тубільцям. Коли він попросив пояснити, в чому ж загадка, ті відповіли, що наконечники просякнуті рідиною, яка називається тубільцями "кураре", що в дослівному перекладі означало "рідина, яка швидко вбиває птахів". Уолтер вирішив перевірити дію отрути на собі, зробивши невеликий надріз і капнувши лише дві краплі. Їх вистачило, щоб він знепритомнів і потім довго приходив до тями.

Після робіт мандрівника і дослідника природи фон Гумбольдта, проведених в 1805 р., почалися пошуки рослин - джерел кураре. Виявилося, що кураре зі східних областей Амазонки міститься у рослинах роду стрихнос (Strychnos).

Саме за допомогою кураре Клод Бернар вперше показав, що точкою застосування фармакологічних речовин може бути область з'єднання нерва з м'язом (Bernard, 1856). У клініці ж курарі, мабуть, вперше застосував Вест у 1932 р.: він використовував високоочищені препарати цієї речовини у хворих зі правцем та спастичними станами.

У 1935 р. Кінг (King) виділив із кураре його основний природний алкалоїд - тубокурарин. Вперше м'язовий релаксант тубокурарин (інтокострин) був використаний в клініці 23 січня 1942 р. в Монреальському Гомеопатичному госпіталі доктором Гарольдом Гріффітом (Гарольд Гріффіт (1894-1985). Президент канадської асоціації анестезіологів хтомія під циклопропановим наркозом 20-річному водопровіднику Це стало віхою у розвитку анестезіології. До цього при загальній анестезії застосовувалися лише інгаляційні анестетики (закис азоту, ефір, циклопропан та хлороформ), що ускладнювало виконання деяких оперативних втручань через недостатню міорелаксацію. Для досягнення значного розслаблення м'язів доводилося поглиблювати анестезію, що сприяло частому розвитку серцево-судинних та респіраторних ускладнень. Єдиною альтернативою у разі була місцева анестезія. Використання м'язових релаксантів значно полегшувало інтубацію трахеї та дозволяло проводити наркоз на поверхневому та безпечнішому рівні.

У 1949 р. Бове та його співробітники опублікували дані про кілька синтетичних курареподібних речовин, у тому числі - галаміну (Bovet, 1972). Ранні дослідження залежності активності таких речовин від їхньої структури привели до розробки поліметилен-ди-триметиламонієвих сполук - так званих метонієвих похідних (Barlow and Ing, 1948; Patonand Zaimis, 1952). Найпотужнішим із них як міорелаксант виявився декаметоній, що містить у поліметиленовому ланцюзі 10 атомів вуглецю (рис. 9.2). Гексаметоній, що містить 6 таких атомів, на нервово-м'язове проведення не діяв, але виявився потужним гангліоблокатором.

У 1949 р. було описано курареподібну дію суксаметонія хлориду, і незабаром його почали застосовувати для короткочасної міорелаксації. Так, в 1952 р. Theselff і Folders зі співробітниками впровадили в клінічну практику сукцинілхолін, який став революційним препаратом в анестезіології, забезпечуючи більш виражений нейром'язовий блок, дуже швидкий початок дії та його коротку тривалість, і, відповідно, значно полегшуючи інтубацію трахеї. У наступне десятиліття у практичній анестезіології з'явилися синтетичні та напівсинтетичні препарати, які були альтернативою d-тубокурарину: Галаміну, диметилтубокурарин, алкуроній. У 1967 р. Baird та Reid першими повідомили про клінічне застосування синтетичного аміностероїду панкуронію. На початку 80-х років з'явилися два нові міорелаксанти середньої тривалостідії – атракурій та векуроній. На початку 1990 р. в США почали застосовувати два міорелаксанти тривалої дії, що практично не мають побічних ефектів: піпекуроній і доксакурій. Крім того, в арсеналі анестезіолога з'явився недеполяризуючий міорелаксант короткої дії, що гідролізується холінестеразою плазми (мівакурій) та препаратом середньої тривалості дії – рокуроній.

Механізм нейром'язової передачі.

Ацетилхолін (АХ), що є передавачем (нейротрансмітером) у нервово-м'язовому зчленуванні, синтезується з холіну та ацетил-коферменту А за участю холінацетилтрансферази і зберігається у везикулах нервового закінчення. Нервовий імпульс (потенціал дії) викликає деполяризацію нервового закінчення, що супроводжується вивільненням АХ. Деполяризація та вивільнення АХ відбуваються після входження в клітину нервового закінчення іонів кальцію. Надходження потенціалу дії викликає переміщення везикул активні зони, розташовані в аксональній мембрані. У цих зонах везикули зливаються з мембраною, вивільняючи АХ у синаптичну щілину.

У кожному нервовому закінченні є близько тисячі активних точок, і надходження кожного потенціалу дії призводить до спорожнення 200-300 везикул. Крім того, невеликі кванти АХ, імовірно, еквівалентні вмісту однієї везикули, розкриваються в синаптичну щілину спонтанно, викликаючи міні-потенціали кінцевої пластинки (МПКП) на постсинаптичній мембрані, проте цього недостатньо для генерації м'язової відповіді на даний стимул. Точки активного викиду АХ розташовуються напроти АХ-рецепторів на складках постсинаптичної мембрани, що лежить на поверхні м'яза.

Синаптична щілина (простір між нервовим закінченням та м'язовою мембраною) має ширину всього 60 нм. У ній міститься ферментацетилхолінестераза, що руйнує АХ після виконання ним своєї ролі – передачі нервового імпульсу на м'яз. Цей фермент (і у високих концентраціях) присутній і складках постсинаптичної мембрани. Холін, що вивільняється при руйнуванні АМ, проходить через пресинаптичну мембрану назад для повторного використання в синтезі АМ. На постсинаптичній мембрані в області синаптичних складок знаходяться нікотинові рецептори АХ, які організовані в окремі групи (кластери).

Кожен кластер (близько 0,1 мкм у діаметрі) містить кілька сотень рецепторів. Кожен рецептор складається з п'яти субодиниць, дві з яких ідентичні ( α -субодиниці з мол. масою 40000 дальтон). Інші три мають трохи більший розмір і позначені як β-, δ- та ε- субодиниці. У м'язах плоду замість ε – субодиниці знаходиться γ -субодиниця. Кожна субодиниця є гліколізованим протеїном (ланцюжком амінокислот), закодованим тим чи іншим геном. Рецептори представлені у вигляді своєрідних циліндрів, що пронизують мембрану та мають у центрі канал – іонофорякий зазвичай закритий. Кожна α -субодиниця має на своїй поверхні одну зону зв'язування АХ, яка також здатна зв'язуватися з нейром'язовими блокаторами.

Для активації рецептора обидві α -субодиниці мають бути зайняті; це призводить до структурної зміни рецепторного комплексу, що викликає відкриття центрального каналу (іонофору) між рецепторами на дуже короткий час – близько 1 мс. При відкритті іонофору починається переміщення катіонів Na+ , K+ , Ca2+ і Mg2+ відповідно до їх концентраційних градієнтів, тобто. калій та магній виходитимуть із клітини, а кальцій та натрій – входитимуть до неї. Основна зміна полягає в притоці Na+ (струм у зоні кінцевої платівки) з наступним відтоком K+. Таке переміщення іонів через велику кількість рецепторних каналів у результаті знижує трансмембранний потенціал в області кінцевої платівки, викликаючи її деполяризацію та генеруючи м'язовий потенціал дії, що призводить до м'язового скорочення.

У стані спокою трансмембранний потенціал становить приблизно -90 мВ(заряд з внутрішньої сторонимембрани негативний). У нормальних фізіологічних умовах деполяризація відбувається при зниженні трансмембранного потенціалу до -50 мВ. Як тільки потенціал кінцевої пластинки досягає цього критичного порога, запускається потенціал дії "все або нічого", який проходить по всій сарколемі, активуючи процес м'язового скорочення за допомогою викиду Ca2+ із саркоплазматичного ретикулуму. Зона кінцевої пластинки деполяризується лише на кілька мілісекунд, після чого відбувається її реполяризація і вона знову готова до передачі наступного імпульсу.

Кожна молекула АХ бере участь у відкритті одного іонного каналу тільки до моменту її швидкого руйнування ацетилхолінестеразою; молекули АХ не взаємодіють із будь-якими іншими рецепторами. Факторами певної гарантії нейро-м'язової передачі є велика кількість АХ, що вивільняється, і кількість вільних постсинаптичних АХ-рецепторів. Треба сказати, що АХ викидається значно більше, ніж цього потрібно для запуску потенціалу дії в нейром'язовому з'єднанні.

АХ-рецептори є і в пресинаптичній мембрані. Як передбачається, існує механізм позитивного зворотного зв'язку для стимуляції вивільнення АХ. Деякі з вивільнених молекул АМ повертаються до пресинаптичної мембрани, стимулюючи зазначені пресинаптичні рецептори і зумовлюючи переміщення везикул з АМ до активних зон аксональної мембрани. У здорових людей постсинаптичні АХ-рецептори знаходяться лише в нейром'язовому синапсі; при багатьох патологічних станах, що вражають нейром'язові сполуки, рецептори АХ розвиваються і на прилеглій поверхні м'яза. Надлишковий викид калію з хворих або набрякових м'язів при введенні сукцинілхоліну, мабуть, є

ється результатом стимуляції цих внесинаптичних рецепторів. Вони з'являються при багатьох станах, таких як полінейропатія, важкі опіки, м'язова патологія.

Класифікація міорелаксантів

З практичної точки зору найбільш популярна класифікація, запропонована Дж. Саваресом понад 30 років тому, заснована на механізмі та тривалості дії.

Деполяризуючого дії	Недеполяризуючої дії
Ультракороткого дії (< 7мин)	Короткого дії (< 20 мин)	Середня тривалість дії (< 40 мин)	Тривалого дії (> 40 хв)
Суксаметоній(сукциніл) холін, дитилін, листенон)	Мівакурія хлорид*(мівакрон)	Атракурія безілат (тракріум) Цисатракурія безілат(німбекс) Векуронія бромід*(норкурон) Рокуронія бромід (есмерон)	Панкуронія бромід *(Павулон) Піпекуронія бромід(ардуан, аперомід, віро-піпекуроній)

У Російській Федерації зареєстровані та доступні (станом на 2013 р.) такі міорелаксанти:

 Суксаметоній (Дитилін, Лістенон)

 Атракурія безілат (Тракріум, Атракурія безілат, Атракуріум-Медарго, Ріделат-С, Нотріксум)

 Цисатракурія безілат (Німбекс)

 Рокуронія бромід (Есмерон, Рокуроній Кабі)

 Піпекуронія бромід (Ардуан, Віро-піпекуроній, Аперомід, Піпекуронія бромід)

Показання до застосування

Основними показаннями для застосування міорелаксантів є:

1. Полегшення умов забезпечення прохідності дихальних шляхів (ларингоскопії, інтубації трахеї);

2. Полегшення умов для штучної вентиляції легень (ШВЛ) під час загальної анестезії (утримання дихальної трубки у горлі);

3. Забезпечення міорелаксації для виконання оперативного втручання (створення оптимальних умов для роботи хірурга: нерухомість пацієнта на операційному столі, створення достатнього внутрішньочеревного обсягу для виконання лапароскопічних операцій тощо).

Розслаблення мускулатури дозволяє хірургу виконувати операції будь-якої тривалості та локалізації з максимальною зручністю та мінімальною травматичністю. Глибока міорелаксація також необхідна для виконання низки діагностичних процедур: трахеобронхоскопії, лапароскопії тощо, деяких маніпуляцій на кістках та зв'язках.

З позиції анестезіолога, релаксація під час індукції анестезії необхідна насамперед для полегшення ларингоскопії та інтубації трахеї. Правильне застосування міорелаксантів суттєво полегшує візуалізацію гортані та інтубацію трахеї та знижує ризик ушкоджень структур гортані (голосових зв'язок). М'язова релаксація також дозволяє скорочувати дози анальгетиків, гіпнотиків, внутрішньовенних та інгаляційних анестетиків за рахунок блокади автономних рефлексів. Поза процесом загальної анестезії, до міорелаксантів доводиться вдаватися у відділеннях інтенсивної терапії під час проведення ШВЛ (у нормі - і натомість медикаментозної седації), купіруванні судомних синдромів тощо.

Обмеження застосування

Міорелаксанти не повинні застосовуватися або застосовуватися з обережністю у таких випадках:

1. За відсутності умов забезпечення прохідності дихальних шляхів та ШВЛ.

Застосування міорелаксантів можливе за наявності підготовленого робочого місця анестезіолога. Анестезіолог повинен мати можливість забезпечити вентиляцію та оксигенацію після введення міорелаксанту (прогнозування ризику важкої вентиляції та інтубації, планування послідовності дій, спеціальне обладнання та пристрої для забезпечення прохідності дихальних шляхів).

2. У пацієнтів, які перебувають у свідомості.

Міорелаксанти не мають аналгетичного та гіпнотичного ефекту, тому під час міорелаксації необхідно контролювати адекватність знеболювання та подачу анестетика. Винятком є ​​застосування невеликих доз недеполяризуючих міорелаксантів для прекураризації.

3. При ризик розвитку алергічної реакції (алергічна реакція в анамнезі)

Деполяризуючі нейром'язові блокатори

З деполяризуючих міорелаксантів, що застосовуються сьогодні у клінічній практиці, використовується сукцинілхолін (суксаметоніум хлорид, листенон, дитилін).

Сукцинілхолін(СХ) є четвертинним амонієвим з'єднанням, що фактично являє собою дві молекули АМ, з'єднані разом. Два четвертинні амонієві радикали N+(CH3)3 здатні зв'язуватися з кожною з α-субодиниць постсинаптичного АХ-рецептора, змінюючи його структурна будоваі відкриваючи іонний канал більш тривалий період, ніж це відзначається при вплив молекули АХ. Таким чином, введення сукцинілхоліну спочатку призводить до деполяризації та м'язового скорочення, відомого як фасцікуляція. Але оскільки цей ефект зберігається довше звичайного, наступні потенціали дії не можуть пройти через іонні канали і розслабляється м'яз; реполяризація у разі настає спонтанно внаслідок блокади наступних потенціалів дії.

Після початкового збудження під впливом сукцинілхоліну натрієві канали закриваються і не можуть знову відкриватися, поки не відбудеться реполяризація кінцевої платівки. Однак реполяризація неможлива, поки міорелаксант пов'язаний з холінорецепторами. Оскільки натрієві канали в області синапсу залишаються закритими, потенціалдії виснажується і мембрана м'язової клітини реполяризується, що призводить до міорелаксації. Таку блокадунервно-м'язову провідність прийнято називати І фазою деполяризуючого блоку. При надмірно високій дозедеполяризуючого міорелаксанту нервово-м'язовий блок починає нагадувати недеполяризуючий. Цей феномен отримав назву II фази деполяризуючого блоку

Препарат дуже швидко метаболізується плазмовою холінестеразою (бутирил-холінестеразою або псевдохолінестеразою). Відновлення після нейром'язового блоку починається через 3 хв. та повністю завершується протягом 12-15 хв. Застосування антихолінестеразних препаратів для продовження нейром'язового блоку при використанні сукцинілхоліну протипоказане. Інгібітори холінестерази значно подовжують I фазу деполяризуючого блоку1 . Це пояснюють так:

  по-перше, пригнічення ацетилхолінестерази призводить до підвищення концентрації ацетилхоліну в нервовому закінченні, що додатково стимулює деполяризацію;

 по-друге, антихолінестеразні препарати пригнічують активність псевдохо-

лінестерази, уповільнюючи, таким чином, гідроліз сукцинілхоліну. Деякі антихолінестеразні сполуки, наприклад, фосфорорганічні, здатні продовжити дію сукцинілхоліну на 20-30 хвилин.

Первинний метаболіт СХ (сукцинілмонохолін) має значно слабший нейром'язовий блок і дуже повільно розщеплюється до сукцинілової кислоти та холіну. Близько 10% СГ виводиться із сечею; його метаболізм у печінці дуже незначний, а ось у плазмі руйнування сукцинілхоліну відбувається також під впливом інших ферментів (неспецифічних естераз). Слід зазначити, що псевдохолінестераза (ПХЕ) має величезну здатність до гідролізу СХ, причому з високою швидкістю; внаслідок цього лише невелика фракція вихідної внутрішньовенної дози СГ досягає нейром'язового закінчення та чинить міорелаксуючу дію. Тривалість нейром'язового блоку СГ обмежена ще й тим, що він дифундує через нейро-

м'язове з'єднання назад у циркуляторне русло (за градієнтом концентрації), де знову потрапляє під дію ПХЕ. Таким чином, у цьому випадку має місце ензиматичний контроль початку та тривалості дії препарату. При структурно аномальній плазмовій холінестеразі, що може бути обумовлено спадковими факторами, або при зниженні її рівня в плазмі тривалість дії сукцинілхоліну може значно і непередбачувано збільшитися.

Холінестеразна недостатність

У пацієнтів з атиповою холінестеразою, зумовленою генетичними аномаліями, поступовий кліренс препарату із плазми здійснюється неспецифічними естеразами. У подібних випадках пропонувалося вводити свіжозаморожену плазму, як джерело холінестерази, або застосовувати для реверсії нейром'язового блоку антихолінестеразні препарати, наприклад неостигмін, проте речовини з антихолінестеразною активністю в даному випадку призводять до розвитку подвійного блоку. Вихід із цієї ситуації полягає в наступному:

 ретельно контролювати нейром'язову передачу до повного зникнення ознак залишкової міорелаксації. Подовження нейром'язової блокади внаслідок дефекту холінестерази не є загрозливим станом, проте ризик обізнаності пацієнта про розвиток такої клінічної ситуації досить великий, особливо після закінчення операції, коли анестезіолог, який ще не має будь-якої інформації про пролонгування нейром'язового блоку, намагається розбудити хворого. Тому ще раз слід нагадати, що анестезія та ШВЛ повинні продовжуватись до повного відновлення нейром'язової провідності. У тих випадках, коли виникає необхідність перевірити активність холінестерази в післяопераційному періоді у пацієнта з незвичайно тривалим нейром'язовим блоком після застосування сукцинілхоліну, слід пам'ятати, що у присутності даного препарату активність ферменту знижується, і для того, щоб не отримати помилкового результату, проводити дослідження активності холінестерази рекомендується через кілька днів після операції. Цей час необхідний відновлення вихідної активності ферменту.

Пацієнт, у якого виявлено зниження активності холінестерази або виявлено аномальну структуру цього ферменту, повинен бути поінформований про це. Крім того, в медичній документації (історія хвороби, виписка з неї) необхідно зробити відповідний запис, а також повідомити найближчих родичів пацієнта.

У 1957 р. Kalow та Genestвперше запропонували метод визначення структурно-аномальної холінестерази. Якщо плазму пацієнта з нормальним генотипом помістити на водяну баню і додати до неї бензоїлхолін, то внаслідок хімічної реакції з плазмовою холінестеразою випромінюватиметься світло з певною довжиною хвилі. Це випромінювання можна визначити спектрофотометр. Якщо ж до плазми додати ще й дибукаїн, то відбудеться інгібування реакції бензоїлхоліну з холінестеразою і випромінювання не буде спостерігатися. Відносний відсоток інгібування називається дибукаїновим числом. Пацієнти з нормальною холінестеразою мають високе дибукаїнове число (від 77 до 83). У пацієнтів, гетерозиготних за атиповим геном, це число становить 45-68, а гомозиготних – менше 30.

Якщо до плазми замість дибукаїну додати флюорид, то можна виявити присутність флюоридного гена, а повна відсутність реакції в плазмі при додаванні тільки бензоїлхоліну свідчить про наявність у хворого безмовного гена.

Набуті фактори холінестеразної недостатності

Придбані чинники збільшують тривалість нейром'язового блоку менш виражено, як генетичні аномалії. Йдеться в цьому випадку швидше не про годинник, а про хвилини. Слід зазначити, що у випадках плазмова холінестераза, зазвичай, структурно нормальна, і спостерігається лише зниження її активності чи концентрації під впливом певних причин. До них відносяться:

 захворювання печінки(Знижений синтез ферменту);

 карциноматоз, голодування, опіки(Знижений синтез ферменту);

 вагітність:збільшення циркулюючого обсягу крові (ефект розведення) та зниження синтезу ферменту;

 антихолінестеразні препарати(Неостигмін, едрофоніум, екотіопат);

 препарати, що метаболізуються плазмовою холінестеразою і знижують тим самим її доступність(Етомідат, пропанідид, естерифіковані місцеві анальгетики, метотрексат, інгібітори МАО, β-блокатор короткої дії есмолол);

 інші лікарські препарати(метоклолпрамід, тетрагідроамінакрин, гексафлуореніум);

 гіпотиреоїдизм;

 штучний кровообіг, плазмаферез;

 захворювання нирок із проявом їх дисфункції

Суксаметоній характеризується високим ризиком розвитку небажаних явищ, що іноді створюють пряму загрозу життю. Особливо: при гіперкаліємії (гостра ниркова недостатність, краш-синдром, тривала гіподинамія, опікова б-нь); глаукома; проникаючі поранення очей; злоякісна гіпертермія в анамнезі Прогнозувати ймовірність і виразність даних побічних ефектів, як правило, важко, що змушує багатьох анестезіологів відмовлятися від його використання. У США суксаметоній не дозволено (не рекомендовано) до застосування у дітей та підлітків «через високий ризик рабдоміолізу, гіперкаліємії та зупинки серця при нерозпізнаній міопатії». При необхідності використання суксаметонія рекомендується ознайомитися з можливими ускладненнями та діями, що рекомендуються в даних ситуаціях.

Протипоказання до застосування суксаметонія.:

1. Гіперкаліємія

2. Проникне поранення очного яблука

3. Внутрішньочерепна гіпертензія

4. Важка опікова та механічна травма

5. Тривала іммобілізація пацієнта та/або денервація (парези, плегії)

6. Ризик розвитку злоякісної гіпертермії.

Небажано е явище