1 ГБОУ ВПО «Кубанський державний медичний університет Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку Російської Федерації», Краснодар
В огляді розглянуто проблему фізіологічних функцій ендотелію судин. Історія вивчення функцій судинного ендотелію розпочато з 1980 року, коли було відкрито оксид азоту Р. Фуршготом та І. Завадським. У 1998 році було сформовано теоретичну основу для нового напряму фундаментальних та клінічних досліджень – розробки участі ендотелію в патогенезі артеріальної гіпертензії та інших серцево-судинних захворювань, а також способів ефективної корекції його дисфункції. У статті розглянуто основні роботи з фізіологічної ролі ендотелінів, оксиду азоту, ангіотензину ІІ та інших біологічно активних ендотеліальних речовин. Окреслено коло проблем, пов'язаних із вивченням пошкодженого ендотелію як потенційного маркера розвитку численних захворювань.
біологічно активні речовини
дилятатори
констриктори
оксид азоту
ендотелій
1. Гомазков О.А. Ендотелій - ендокринне дерево / / Nature. - 2000. - № 5.
2. Меньщикова Є.В., Зенков Н.К. Окислювальний стрес при запаленні // Успіхи сучасні. біол. - 1997. - Т. 117. - С. 155-171.
3. Одиванова Л.Р., Сосунов А.А., Гатчев Я. Окис азоту (NO) в нервовій системі // Успіхи сучасні. біол. - 1997. - №3. - С. 374-389.
4. Реутов В.П. Цикл окису азоту в організмі ссавців // Успіхи сучасні. біол. - 1995. - № 35. - С. 189-228.
5. Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? // Circulation. - 2004. - № 109. - Р. 1813.
6. Давігнон J., Ganz P. Відомості ендотеліального функціонування в therosclerosis// Circulation. - 2004. - № 109. - Р. 27.
7. De Caterina R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease // Current Opinion in Lipidology. - 2000. Vol. 11, № 1. - Р. 9-23.
8. Kawashima S. The 2 faces endothelial nitric oxide synthase in pathophysiology of atherosclerosis // Endothelium. - 2004. Vol. 11, № 2. - Р. 99-107.
9. Libby P. Inflammation in atherosclerosis// Nature. - 2002. - Vol. 420 № 6917. - Р. 868-874.
10. Tan K.C.B., Chow W.S., Ai V.H.G. Ефекти angiotensin II receptor антагоністи на endothelial vasomotor функцій і первинний albumin виведення в 2 типи diabetic пацієнтів з microalbuminuria // Diabetes Metabolism Research and Reviews. - 2002. - Vol. 18, № 1. - Р. 71-76.
Ендотелій – активний ендокринний орган, найбільший в організмі, дифузно розсіяний разом із судинами по всіх тканинах. Ендотелій, за класичним визначенням гістологів, - одношаровий пласт спеціалізованих клітин, що вистилають зсередини все серцево-судинне дерево, вагою близько 1,8 кг. Один трильйон клітин із найскладнішими біохімічними функціями, що включає системи синтезу білків та низькомолекулярних речовин, рецептори, іонні канали.
Ендотеліоцити синтезують субстанції, важливі для контролю зсідання крові, регуляції судинного тонусу, артеріального тиску, фільтраційної функції нирок, скорочувальної активності серця, метаболічного забезпечення мозку. Ендотелій здатний реагувати на механічний вплив крові, що протікає, величину тиску крові в просвіті судини і ступінь напруги м'язового шару судини. Клітини ендотелію чутливі до хімічних впливів, які можуть призводити до підвищеної агрегації та адгезії циркулюючих клітин крові, розвитку тромбозу, осідання ліпідних конгломератів (табл. 1).
Усі ендотеліальні чинники поділяються на викликають скорочення і розслаблення м'язового шару судинної стінки (констриктори та дилятатори). Основні констриктори представлені нижче.
Великий ендотелін - неактивний попередник ендотеліну, що містить 38 амінокислотних залишків, має менш виражену вазоконстрикторну (у порівнянні з ендотеліном) активністю in vitro. Кінцевий процесинг великого ендотеліну здійснюється за участю ендотелінперетворюючого ферменту.
Ендотелін (ЕТ). Японський дослідник М. Янагасава та співавт. (1988) описали новий ендотеліальний пептид, що активно скорочує гладком'язові клітини судин. Відкритий пептид, названий ЕТ, одразу став предметом інтенсивного вивчення. ЕТ- сьогодні один із найпопулярніших у списку біоактивних регуляторів. Це речовина з найбільш потужною судинозвужувальною активністю утворюється в ендотелії. В організмі присутні кілька форм пептиду, що відрізняються невеликими нюансами хімічної будови, але не схожих по локалізації в організмі і фізіологічної активності. Синтез ЕТ стимулюють тромбін, адреналін, ангіотензин (АТ), інтерлейкіни, клітинні ростові фактори та ін. У більшості випадків ЕТ секретується з ендотелію «всередину», до м'язових клітин, де розташовані чутливі до нього ЕТА-рецептори. Менша частина пептиду, що синтезується, взаємодіючи з рецепторами ЕТВ-типу, стимулює синтез NO. Таким чином, той самий фактор регулює дві протилежні судинні реакції (констрикцію та дилятацію), що реалізуються різними хімічними механізмами.
Таблиця 1
Фактори, що синтезуються в ендотелії та регулюють його функцію
|
Фактори, що викликають скорочення та розслаблення м'язового шару судинної стінки |
|
|
Констриктори |
Дилятатори |
|
Великий ендотелін (БЕТ) |
Оксид азоту (NO) |
|
Ангіотензин II (АТ II) |
Великий ендотелін (БЕТ) |
|
Тромбоксан А2 (ТхА2) |
Простациклін (PGI2) |
|
Простагландин Н2 (PGН2) |
Ендотеліновий фактор деполяризації (EDHF) |
|
Ангіотензин I (АТ I) |
|
|
Адреномедулін |
|
|
Фактори прогоагуляційні та антикоагуляційні |
|
|
Протромбогенні |
Антитромбогенні |
|
Тромбоцитарний фактор росту (ТФР?) |
Оксид азоту (NO) |
|
Інгібітор тканинного активатора плазміногену (ІТАП) |
Тканинний активатор плазміногену (ТАП) |
|
Фактор Віллебранда (VIII фактор згортання) |
Простациклін (PGI2) |
|
Ангіотензин IV (АТ IV) |
Тромбомодулін |
|
Ендотелін I (ЕТ I) |
|
|
Фібронектин |
|
|
Тромбоспондін |
|
|
Чинник активації тромбоцитів (ФАТ) |
|
|
Чинники, що впливають на зростання судин та гладком'язових клітин |
|
|
Стимулятори |
Інгібітори |
|
Ендотелін I (ЕТ I) |
Оксид азоту (NO) |
|
Ангіотензин II (АТ II) |
Простациклін (PGI2) |
|
Супероксидні радикали |
Натріуретичний пептид С |
|
Ендотеліальний фактор росту (ECGF) |
Гепариноподібні інгібітори росту |
|
Фактори прозапальні та протизапальні |
|
|
Прозапальні |
Протизапальні |
|
Фактор некрозу пухлини α (ФНП-α) |
Оксид азоту (NO) |
|
Супероксидні радикали |
|
|
С-реактивний білок (С-РБ) |
|
Для ЕТ виявлено підтипи рецепторів, які не схожі по клітинній локалізації та запускають «сигнальні» біохімічні реакції. Чітко простежується біологічна закономірність, коли одна й та сама речовина, зокрема, ЕТ регулює різні фізіологічні процеси (табл. 2).
ЕТ - це група поліпептидів, що складається з трьох ізомерів (ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3), що відрізняються деякими варіаціями та послідовністю розташування амінокислот. Є велика схожість між структурою ЕТ і деякими нейротоксичними пептидами (отрути скорпіона, що риє змії).
Основний механізм дії всіх ЕТ полягає у збільшенні вмісту в цитоплазмі гладком'язових клітин судин іонів кальцію, що викликає:
- стимуляцію всіх фаз гемостазу, починаючи з агрегації тромбоцитів та закінчуючи утворенням червоного тромбу;
- скорочення та зростання гладких м'язів судин, що призводять до вазоконстрикції та потовщення стінки судин та зменшення їх діаметра.
Таблиця 2
Підтипи рецепторів ЕТ: локалізація, фізіологічні ефекти
та участь вторинних посередників
Ефекти ЕТ неоднозначні та визначаються низкою причин. Найбільш активний ізомер – ЕТ-1. Він утворюється не тільки в ендотелії, а й у гладких м'язах судин, нейронах, гліях, мезенгіальних клітинах нирок, печінки та інших органах. Напівперіод життя – 10-20 хв, у плазмі крові – 4-7 хв. ЕТ-1 причетний до низки патологічних процесів: інфаркту міокарда, порушення ритму серця, легеневої та системної гіпертезії, атеросклерозу та ін.
Пошкоджений ендотелій синтезує велику кількість ЕТ, що викликає вазоконстрикцію. Великі дози ЕТ призводять до значних змін системної гемодинаміки: зниження частоти серцевих скорочень та ударного об'єму серця, збільшення на 50% судинного опору у великому колі кровообігу та на 130% у малому.
Ангіотензин II (AT II) – фізіологічно активний пептид прогіпертензивної дії. Це гормон, що утворюється в крові людини при активації ренін-ангіотензинової системи, бере участь у регуляції артеріального тиску та водно-сольового обміну. Цей гормон викликає звуження нирок, що виносять артеріол, клубочків. Він збільшує реабсорбцію в ниркових канальцях натрію та води. АТ II звужує артерії та вени, а також стимулює вироблення таких гормонів, як вазопресин та альдостерон, що призводить до підвищення тиску. Судинозвужувальна активність АТ II визначається його взаємодією з AT I рецептором.
Тромбоксан А2 (ТхА 2) – сприяє швидкій агрегації тромбоцитів, збільшуючи доступність їх рецепторів для фібриногену, чим активує коагуляцію, викликає вазоспазм та бронхоспазм. Крім того, TхA2 є медіатором в пухлиноутворенні, тромбозах та астмі. ТхА2 виробляється також гладкими м'язами судин, тромбоцитами. Одним із факторів, що стимулюють виділення ТхА2, є кальцій, який у великій кількості виділяється з тромбоцитів на початку їхньої агрегації. ТхА2 сам підвищує вміст кальцію в цитоплазмі тромбоцитів. Крім того, кальцій активує скорочувальні білки тромбоцитів, що посилює їх агрегацію та дегрануляцію. Він активує фосфоліпазу А2, що перетворює арахідонову кислоту на простагландини G2, Н2 - вазоконстриктори.
Простагландин H2 (PGH2) - має яскраво виражену біологічну активність. Він стимулює агрегацію тромбоцитів та викликає скорочення гладких м'язів з формуванням вазоспазму.
Група речовин під назвою дилятатори представлена наступними біологічно активними речовинами.
Оксид азоту (NO) - це низькомолекулярна і не несе заряду молекула, здатна швидко дифундувати і вільно проникати через щільні клітинні шари та міжклітинний простір. За будовою NO містить неспарений електрон, має високу хімічну активність і легко реагує з багатьма клітинними структурами та хімічними компонентами, що зумовлює виняткову різноманітність її біологічних ефектів. NO здатний викликати різні і навіть протилежні ефекти в клітинах-мішенях, що залежить від наявності додаткових факторів: окисно-відновного та проліферативного статусу та інших умов. NO впливає на ефекторні системи, що контролюють проліферацію, апоптоз та диференціювання клітин, а також на їхню стійкість до стресових впливів. NO виконує функції посередника передачі паракринного сигналу. Дія NO викликає швидку та відносно короткочасну відповідь у клітинах-мішенях, обумовлену зниженням рівня кальцію, а також довготривалі ефекти, зумовлені індукцією певних генів. У клітинах-мішенях NO та її активні похідні, такі як пероксинітрит, діють на білки, що містять гем, залізосерні центри та активні тіоли, також інгібують залізосерні ферменти. Крім того, NO розглядають як один з месенджерів усередині та міжклітинної сигналізації в центральній та периферичній нервовій системі та розглядають як регулятор проліферації лімфоцитів. Ендогенний NO - важливий компонент системи регуляції кальцієвого гомеостазу в клітинах і відповідно до активності Са 2+ -залежних протеїнкіназ. Освіта NO в організмі відбувається при ферментативному окисненні L-аргініну. Синтез NO здійснюється сімейством цитохром - P-450-подібних гемопротеїнів - NO-синтаз.
За визначенням ряду дослідників – NO – «дволикий Янус»:
- NO як посилює процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) у мембранах клітин та ліпопротеїнах сироватки, так і інгібує їх;
- NO викликає вазодилятацію, але може викликати і вазоконстрикцію;
- NO індукує апоптоз, але чинить захисний ефект щодо апоптозу, індукованого іншими агентами;
- NO здатний модулювати розвиток запальної реакції та інгібувати окисне фосфорилювання в мітохондріях та синтез АТФ.
Простациклін (PGI2) – утворюється переважно в ендотелії. Синтез простацикліну відбувається постійно. Він пригнічує агрегацію тромбоцитів, крім того, чинить вазодилятувальну дію за рахунок стимуляції специфічних рецепторів гладком'язових клітин судин, що призводить до підвищення активності в них аденілатциклази та до збільшення утворення в них цАМФ.
Ендотелій залежний гіперполяризуючий фактор (EDHF) – за своєю структурою він не ідентифікований, як NO або простациклін. EDHF викликає гіперполяризацію гладком'язового шару артеріальної стінки та відповідно його релаксацію. G. Edwards та співавт. (1998) було встановлено, що EDHF не що інше як К+, який виділяється ендотеліоцитами в міоендотеліальний простір стінки артерії при дії на останню адекватного подразника. EDHF здатний відігравати важливу роль у регуляції артеріального тиску.
Адреномедулін міститься в судинній стінці, обох передсердях та шлуночках серця, спинномозковій рідині. Є вказівки те що, що адреномедулін може синтезуватися легкими і нирками. Адреномедулін стимулює продукцію ендотелієм NO, що сприяє вазодилятації, розширює судини нирок і збільшує швидкість клубочкової фільтрації та діурез, підвищує натрійурез, знижує проліферацію гладком'язових клітин, перешкоджає розвитку гіпертрофії та ремоделювання міокарда та судин, ін.
Наступна функція судинного ендотелію – участь у реакціях гемостазу за рахунок виділення протромбогенних та антитромбогенних факторів.
Група протромбогенних факторів представлена такими агентами.
p align="justify"> Тромбоцитарний фактор росту (PDGF) є найбільш добре вивченим представником групи білкових факторів росту. PDGF може змінювати проліферативний статус клітини, впливаючи на інтенсивність синтезу білків, але, не торкаючись при цьому посилення транскрипції генів ранньої відповіді, як c-myc і c-fos. Самі тромбоцити не синтезують білка. Синтез і процесинг PDGF здійснюється в мегакаріоцитах – клітинах кісткового мозку, попередниках тромбоцитів – та запасається в α-гранулах тромбоцитів. Поки PDGF знаходиться всередині тромбоцитів, він недоступний для інших клітин, проте при взаємодії з тромбіном відбувається активація тромбоцитів з подальшим вивільненням вмісту сироватки. Тромбоцити є головним джерелом PDGF в організмі, але водночас показано, деякі інші клітини також можуть синтезувати і секретувати цей чинник: це переважно клітини мезенхімального походження.
Інгібітор тканинного активатора плазміногену-1 (ІТАП-1) – продукується ендотеліоцитами, клітинами гладких м'язів, мегакаріоцитами та мезотеліальними клітинами; депонується у тромбоцитах у неактивній формі та є серпіном. Рівень ІТАП-1 у крові регулюється дуже точно та зростає при багатьох патологічних станах. Його продукція стимулюється тромбіном, трансформуючим фактором росту β, тромбоцитарним фактором росту, ІЛ-1, ФНП-α, інсуліноподібним фактором росту, глюкокортикоїдами. Основна функція ІТАП-1 – обмежити фібринолітичну активність місцем розташування гемостатичної пробки за рахунок інгібування ТАП. Це легко виконується за рахунок більшого вмісту його в судинній стінці в порівнянні з тканинним активатором плазміногену. Таким чином, на місці пошкодження активовані тромбоцити виділяють надмірну кількість ІТАП-1, запобігаючи передчасному лізису фібрину.
Інгібітор тканинного активатора плазміногену 2 (ІТАП-2) – основний інгібітор урокінази.
Фактор фон Віллебранда (VIII – vWF) – синтезується в ендотелії та мегакаріоцитах; стимулює початок тромбоутворення: сприяє прикріпленню рецепторів тромбоцитів до колагену та фібронектину судин, посилює адгезію та агрегацію тромбоцитів. Синтез та виділення цього фактора зростає під впливом вазопресину, при пошкодженні ендотелію. Оскільки всі стресові стани збільшують виділення вазопресину, то при стресах, екстремальних станах тромбогенність судин зростає.
АТ II швидко метаболізується (період напіврозпаду – 12 хв) за участю амінопептидази А з утворенням АТ III і далі під впливом амінопептидази N – ангіотензину IV, які мають біологічну активність. АТ IV, ймовірно, бере участь у регуляції гемостазу, опосередковує пригнічення клубочкової фільтрації.
Важлива роль відводиться фібронектину – глікопротеїду, що складається з двох ланцюгів, з'єднаних дисульфідними зв'язками. Виробляється він усіма клітинами судинної стінки, тромбоцитами. Фібронектин є рецептором для фібринстабілізуючого фактора. Сприяє адгезії тромбоцитів, беручи участь у освіті білого тромбу; пов'язує гепарин. Приєднуючись до фібрину, фібронектин ущільнює тромб. Під дією фібронектину клітини гладких м'язів, епітеліоцитів, фібробластів підвищують свою чутливість до факторів росту, що може спричинити потовщення м'язової стінки судин та підвищення загального периферичного опору судин.
Тромбоспондин - глікопротеїд, який виробляється не тільки ендотелією судин, але і в тромбоцитах. Він утворює комплекси з колагеном, гепарином, будучи сильним фактором, що агрегує, опосередковує адгезію тромбоцитів до субендотелію.
Фактор активації тромбоцитів (ФАТ) - утворюється в різних клітинах (лейкоцити, ендотеліальні клітини, огрядні клітини, нейтрофіли, моноцити, макрофаги, еозинофіли та тромбоцити), відноситься до речовин з сильною біологічною дією.
ФАТ задіяний у патогенезі алергічних реакцій негайного типу. Він стимулює агрегацію тромбоцитів із подальшою активацією фактора XII (фактора Хагемана). Активований чинник XII, своєю чергою, активує утворення кінінів, найбільше з яких має брадикинин.
Група антитромбогенних факторів представлена нижченаведеними біологічно активними речовинами.
Тканинний активатор плазміногену (tPA, фактор III, тромбопластин, ТАП) – серинова протеаза каталізує перетворення неактивного проферменту плазміногену на активний фермент плазмін та є важливим компонентом системи фібринолізу. ТАП є одним із ферментів, що найчастіше залучаються до процесів деструкції базальної мембрани, позаклітинного матриксу та інвазії клітин. Він продукується ендотелією та локалізований у стінці судин. ТАП є фосфоліпопротеїном, ендотеліальним активатором, що вивільняється в кровотік під дією різних стимулів.
Основні функції зводяться до ініціації активації зовнішнього механізму зсідання крові. Він має високу спорідненість до циркулюючого в крові ф.VII. У присутності іонів Са2+ ТАП утворює комплекс із ф.VII, викликаючи його конформаційні зміни та перетворюючи останній на серинову протеїназу ф.VIIа. Виникає комплекс (ф.VIIа-Т.ф.) перетворює ф.Х на серинову протеїназу ф.Ха. Комплекс ТАП-фактор VII здатний активувати як фактор X, так і фактор IX, що, зрештою, сприяє утворенню тромбіну.
Тромбомодулін - протеоглікан, що міститься в судинах і є рецептором для тромбіну. Еквімолярний комплекс тромбін-тромбомодулін не викликає перетворення фібриногену на фібрин, прискорює інактивацію тромбіну антитромбіном III та активує протеїн C, один із фізіологічних антикоагулянтів крові (інгібіторів згортання крові). У комплексі з тромбіном тромбомодулін функціонує як кофактор. Пов'язаний з тромбомодуліном тромбін у результаті зміни конформації активного центру набуває підвищеної чутливості щодо інактивації його антитромбіном III і повністю втрачає здатність взаємодіяти з фібриногеном та активувати тромбоцити.
Рідкий стан крові підтримується завдяки її руху, адсорбції факторів згортання ендотелієм та, нарешті, завдяки природним антикоагулянтам. Найважливішими з них є антитромбін III, протеїн С, протеїн S та інгібітор зовнішнього механізму згортання.
Антитромбін III (АТ III) – нейтралізує активність тромбіну та інших активованих факторів зсідання крові (фактора XIIa, фактора XIa, фактора Xa та фактора IXa). За відсутності гепарину комплексування АТ III з тромбіном протікає повільно. При зв'язуванні залишків лізину АТ ІІІ з гепарином у її молекулі відбуваються конформаційні зрушення, що сприяють швидкій взаємодії реактивного місця АТ ІІІ з активним центром тромбіну. Ця властивість гепарину є основою його антикоагулянтної дії. АТ III утворює комплекси з активованими факторами зсідання крові, блокуючи їх дію. Ця реакція в судинній стінці та на ендотеліальних клітинах прискорюється гепариноподібними молекулами.
Протеїн С - синтезований у печінці вітамін-К-залежний білок, який зв'язується з тромбомодуліном і перетворюється тромбіном на активну протеазу. Взаємодіючи з протеїном S активований протеїн С руйнує фактор Va і фактор VIIIa, припиняючи утворення фібрину. Активований протеїн може також стимулювати фібриноліз. Рівень протеїну С не настільки жорстко пов'язаний із схильністю до тромбозів, як рівень АТ ІІІ. Крім того, протеїн С стимулює виділення тканинного активатора плазміногену ендотеліальними клітинами. Кофактором протеїну служить протеїн S.
Протеїн S – фактор протромбінового комплексу, кофактор протеїну С. Зниження рівня АТ III, протеїну С та протеїну S або їх структурні аномалії ведуть до підвищення згортання крові. Протеїн S – вітамін К – залежний одноланцюговий плазмовий протеїн, є кофактором активованого протеїну С, разом з яким регулює швидкість згортання крові. Протеїн S синтезується у гепатоцитах, ендотеліальних клітинах мегакаріоцитах, клітинах Лейдингу, а також у клітинах мозку. Протеїн S функціонує як неензиматичний кофактор активованого білка C, серинова протеаза, що бере участь у протеолітичній деградації факторів Va і VIIIa.
Усі чинники, що впливають зростання судин і гладком'язових клітин, поділяються на стимулятори та інгібітори. Основні стимулятори представлені нижче.
Ключовою активною формою кисню є супероксид аніон-радикал (22), що утворюється при приєднанні одного електрона до молекули кисню в основному стані. Ō2 становить небезпеку тим, що здатний пошкоджувати білки, що містять залізо-сірчані кластери, такі як аконітаза, сукцинатдегідрогеназу та НАДН-убіхінон оксидоредуктазу. При кислих значеннях рН 2 може протонуватися з утворенням більш реакційноздатного пероксидного радикала. Приєднання двох електронів до молекули кисню або одного електрона до 2 призводить до утворення Н2О2, яка є окислювачем помірної сили.
Небезпека будь-яких реакційно-активних сполук значною мірою залежить від їхньої стабільності. Екзогенно виниклі Ō2 можуть проникати в клітину і (поряд з ендогенними) брати участь у реакціях, що призводять до різних пошкоджень: перекисне окислення ненасичених жирних кислот, окислення SH-груп білків, пошкодження ДНК та ін.
Фактор росту ендотеліальних клітин (beta-Endothelial Cell Growth Factor) - має властивості ростового фактора ендотеліальних клітин. 50% амінокислотної послідовності молекули ECGF відповідає структурі фактора росту фібробластів (FGF). Обидва пептиди також виявляють подібну афінність до гепарину і ангіогенну активність in vivo. Основний фактор зростання фібробластів (bFGF) вважається одним із важливих індукторів пухлинного ангіогенезу.
Головні інгібітори росту судин та гладком'язових клітин представлені такими речовинами.
Ендотеліальний натрійуретичний пептид С - виробляється, головним чином, в ендотелії, але виявляється також у міокарді передсердь, шлуночків та нирках. Вазоактивну дію має CNP, що виділяється з ендотеліальних клітин і паракринно впливає на рецептори гладких клітин, викликаючи і вазодилятацію. Синтез CNP посилюється в умовах дефіциту NO, що має компенсаторне значення при розвитку артеріальної гіпертензії та атеросклерозі.
Макроглобулін α2 - це глікопротеїн, який відноситься до α2-глобулінів і являє собою один поліпептидний ланцюг з молекулярною масою 725000 кДа. Нейтралізує плазмін, що залишився неінактивованим після взаємодії з α2-антиплазміном. Пригнічує активність тромбіну.
Кофактор II гепарину – глікопротеїн, одноланцюжковий поліпептид з молекулярною масою 65000 кДа. Його концентрація у крові дорівнює 90 мкг/мл. Інактивує тромбін утворюючи з ним комплекс. Реакція значно прискорюється у присутності дерматансульфату.
Судинний ендотелій також виробляє фактори, що впливають на розвиток та перебіг запалення.
Вони діляться на прозапальні та протизапальні. Нижче наведені прозапальні фактори.
Фактор некрозу пухлини-α (ФНП-α, кахектин) - це піроген, багато в чому дублює дію ІЛ-1, але крім того, відіграє важливу роль у патогенезі септичного шоку, спричиненого грамнегативними бактеріями. Під впливом ФНП-α різко збільшується утворення макрофагами та нейтрофілами Н2О2 та інших вільних радикалів. При хронічному запаленні ФНП-α активує катаболічні процеси і цим сприяє розвитку кахексії.
Цитотоксична дія ФНП-α на пухлинну клітину пов'язана з деградацією ДНК та порушенням функціонування мітохондрій.
Індикатором ендотеліальної дисфункції може бути С-реактивний білок (С-РБ). Накопичено достатньо відомостей про взаємозв'язок С-РБ з розвитком поразок судинної стінки та його безпосередню участь у цьому процесі. З огляду на це рівень С-РБ розглядається сьогодні як надійний предиктор ускладнень судинних захворювань мозку (інсульт), серця (інфаркт), периферичних судинних порушень. С-РБ опосередковує ініціальні стадії пошкодження судинної стінки: активацію ендотеліальних молекул адгезії (ICAM-l, VCAM-l), секрецію хемотаксичних та прозапальних факторів (МСР-1 - хемотаксичний для макрофагів білок, ІЛ-6), сприяючи залученню до ендотелію. Про участь С-РБ у пошкодженні судинної стінки свідчать, крім того, і дані про депозити С-РБ, виявлені у стінках уражених судин при інфаркті міокарда, атеросклерозі, васкулітах.
Основний протизапальний фактор – оксид азоту (його функції представлені вище).
Таким чином, судинний ендотелій, перебуваючи на межі між кров'ю та іншими тканинами організму, повністю виконує свої основні функції за рахунок біологічно активних речовин: регуляція параметрів гемодинаміки, тромборезистентність та участь у процесах гемостазу, участь у запаленні та ангіогенезі.
При порушенні функції або структури ендотелію різко змінюється спектр біологічно активних речовин, що виділяються ним. Ендотелій починає секретувати агреганти, коагулянти, вазоконстриктори, причому частина з них (ренін-ангіотензинова система) впливає на всю серцево-судинну систему. За несприятливих умов (гіпоксія, порушення обміну речовин, атеросклероз тощо) ендотелій стає ініціатором (або модулятором) багатьох патологічних процесів в організмі.
Рецензенти:
Бердичівська О.М., д.м.н., професор, зав. кафедрою фізіології ФГОУ ВПО «Кубанський державний університет фізичної культури, спорту та туризму» м. Краснодар;
Биков І.М., д.м.н., професор, зав. кафедрою фундаментальної та клінічної біохімії ГБОУ ВПО КубДМУ МОЗсоцрозвитку Росії, м. Краснодар.
Робота надійшла до редакції 03.10.2011.
Бібліографічне посилання
Каде А.Х., Занін С.А., Губарєва Є.А., Турова А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.М. ФІЗІОЛОГІЧНІ ФУНКЦІЇ СУДИННОГО ЕНДОТЕЛІЮ // Фундаментальні дослідження. - 2011. - № 11-3. - С. 611-617;URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29285 (дата звернення: 13.12.2019). Пропонуємо до вашої уваги журнали, що видаються у видавництві «Академія Природознавства»
Що таке ендотелій?
Ендотелій
- це особливі клітини, що вистилають внутрішню
поверхню кровоносних, лімфатичних судин та серцевих порожнин. Він відокремлює кровотік від глибших шарів судинної стінки та служить кордоном між ними.
Важливе значення для нормального функціонування різних систем організму, у тому числі й нервової, має адекватне отримання за допомогою кровотоку всіма його клітинами та нейронами теж, “поживних” речовин.
Для чого, стан великих, дрібних і дрібних судин, і особливо їх внутрішньої стінки - ендотелію, першорядно.
Ендотелій – активний орган. Він безперервно виробляє багато біологічно активних речовин (БАВ). Вони важливі для процесу зсідання крові, регуляції судинного тонусу, стабілізації артеріального тиску. "Ендотеліальні" БАВ, беруть участь у процесі метаболізму мозку, важливі для фільтраційної функції нирок та скорочувальної здатності міокарда.
Особлива роль належить стану цілісності ендотелію. Поки він не пошкоджений, він активно синтезує різні фактори БАВ.
Проти - згортаючі, одночасно розширюють судини, і перешкоджають росту гладких м'язів, які можуть звужувати цей просвіт.
Здоровим ендотелієм синтезується оптимальна кількість оксиду азоту (NO), який підтримує судини у стані дилатації та забезпечує адекватний кровотік, особливо мозковий.
NO - активний ангіо - протектор, що допомагає запобігти патологічній перебудові судинної стінки, прогресуванню атеросклерозу та артеріальної гіпертензії, антиоксиданту, інгібітору агрегації та адгезії тромбоцитів.
Ангіотензин II впливає на підвищення судинного тонусу, сприяє розвитку артеріальної гіпертензії, перетворенню корисного NO наактивний окисний радикал, що має ушкоджуючу дію.
Ендотелій синтезує фактори, що беруть участь у згортанні крові (тромбомодулін, фактор Віллебранда, тромбоспондин).
Таким чином, БАВ, які постійно виробляються ендотелією, є основою для адекватного кровотоку. Вони впливають на стан судинної стінки (спазмування або розслаблення) і на активність факторів згортання.
Нормально функціонуючий ендотелій перешкоджає адгезії тромбоцитів (їх приклеювання до стінки судини), агрегації тромбоцитів (їх склеювання між собою), знижує коагуляцію крові та спазм кровоносних судин.
Але при зміні його структури відбуваються і функціональні порушення. Ендотелій "виготовляє" шкідливі активні речовини - агреганти, коагулянти, судинозвужувальні - більше, ніж це необхідно. Вони несприятливо впливають на роботу всієї системи кровообігу, ведуть до хвороб, включаючи ІХС, Атеросклероз, артеріальну гіпертензію та інші.
Порушення рівноваги у виробництві активних речовин, називають дисфункцією ендотелію (ДЕ).
ДЕ призводить до мікро- та макро-ангіопатії. При цукровому діабеті мікроангіопатія призводить до розвитку ретино- та нефропатії, макроангіопатія – до розвитку атеросклерозу з ураженням судин серця, головного мозку, периферичних артерій кінцівок, частіше нижніх. Для будь-якої ангіопатії характерна тріада "Вірхова" - зміна ендотелію, порушення системи згортання та протизгортання крові, уповільнення кровотоку.
ДЕ – це дисбаланс між продукцією вазодилатуючих (судиннорозширювальних), антитромботичних, ангіопротективних, факторів з одного боку та вазоконстрикторних (судинозвужувальних), протромбічних, проліферативних – з іншого.
ДЕ є, з одного боку, одним із важливих патогенетичних механізмів
Чим вона більш виражена, тим більше страждають мозкові (і всіх інших органів та тканин) судини, особливо дрібні та дрібні. Порушується мікроциркуляція та отримання клітинами необхідного харчування.
Побічно, про рівень вираженості ДЕ дозволяють судити певні біохімічні показники крові - рівень вмісту чинників, що ушкоджують ендотелій. Їх називають медіаторами ушкодження ендотелію.
До них відносять гіперглікемію, гіпергомоцистеїнемію, підвищення тригліцеридів сироватки крові, мікроальбумінурію, змінений рівень цитокінів крові, зниження концентрації крові NO.
Ступінь зміни цих показників корелює зі ступенем дисфункції ендотелію, а, отже, і зі ступенем виразності судинних порушень та ступенем ризику різних ускладнень (інфаркти, , ІХС і т.д.).
Своєчасне виявлення індикаторів ушкодження ендотелію дозволить вчасно вжити заходів щодо їх зниження та більш ефективно проводити первинну та вторинну профілактику різних хвороб системи кровообігу та судинних хвороб головного мозку.
Verification: 4b3029e9e97268e2
Жовтень 31, 2017 Немає коментарів
Ендотелій та його базальна мембрана виконують роль гістогематичного бар'єру, відокремлюючи кров від міжклітинного середовища навколишніх тканин. При цьому ендотеліальні клітини пов'язані один з одним щільними та щілинними сполучними комплексами. Поряд з бар'єрною функцією ендотелій забезпечує обмін різних речовин між кров'ю та оточуючими тканинами. Процес обміну на рівні капілярів здійснюється за допомогою піноцитозу, а також дифузії речовин через фінестри та пори. Енд отеліоцити поставляють в субендотеліальний шар компоненти базальної мембрани: колаген, еластин, ламінін, протеази, а також їх інгібітори: тромбоспондин, мукополісахариди, вигронектин, фібронектин, фактор Віллебранда та інші білки, що мають велике значення для попадання крові у позасудинний простір. Цей же механізм дозволяє ендотелію регулювати проникнення біологічно активних молекул в шар гладких м'язів, що лежить нижче.
Таким чином, ендотеліальна вистилка може бути подолана трьома жорстко регульованими шляхами. По-перше, деякі молекули можуть досягти гладких клітин шляхом проникнення через контакти між ендотеліальними клітинами. По-друге, молекули можуть бути перенесені через ендотеліальні клітини за допомогою везикули (процес піноцитозу). Нарешті, в межах ліпідного бісла можуть переміщатися жиророзчинні молекули.
Ендотеліальні клітини коронарних судин, крім бар'єрної функції, наділені здатністю контролювати судинний тонус (рухову активність гладких м'язів судинної стінки), адгезивні властивості внутрішньої поверхні судин, а також метаболічні процеси в міокарді-ети та інші функціональні можливості різні біологічно активні молекули, у тому числі цитокіни, анти- і прокоагулянти, антимітогени і т. д., з просвіту судини до субінтимальних шарів його стінки-
Ендотелій здатний продукувати і виділяти цілу низку речовин, що надають як судинозвужувальну, так і судинорозширювальну дію. За участю цих речовин відбувається саморегуляція тонусу судин, що суттєво доповнює функцію судинної нейрорегуляції.
Інтактний судинний ендотелій синтезує вазодилататори і, крім того, опосередковує дію різноманітних біологічно активних речовин крові - гістаміну, серотоніну, катехоламінів, ацетилхоліну та ін на гладкі м'язи судинної стінки, викликаючи переважно їх розслаблення.
Найбільш сильним вазодилататором, що виробляє судинний ендотелій, є оксид азоту (N0). Крім вазодилатації, до його основних ефектів відносять гальмування не тільки адгезії тромбоцитів і пригнічення еміграції лейкоцитів завдяки інгібуванню синтезу ендотеліальних адгезивних молекул, а й проліферації гладком'язових клітин судин, а також запобігання окислення, а також модифікації, а також запобігання окислення, а також модифікації, о. у субендотелії (антиатерогенний ефект).
Оксид азоту в ендотеліальних клітинах утворюється з амінокислоти L-аргініну під дією ендотеліальної NO-синтази. Різні фактори, такі як ацетилхолінестераза, брадикінін, тромбін, аденінуклеотиди, тромбоксан А2, гістамін, ендотелії, а також підвищення т.зв. напруги зсуву в результаті, наприклад, інтенсифікації кровотоку, здатні індукувати синтез NO нормальним ендотелієм. Вироблений ендотелією NO дифундує через внутрішню еластичну мембрану до гладком'язових клітин і викликає розслаблення. Основним механізмом цієї дії NO є активація гуанілатциклази на рівні клітинної мембрани, що збільшує конверсію гуанозинтрифосфату (ГТФ) у циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), який детермінує релаксацію гладких клітин. Потім включається цілу низку механізмів, спрямованих на зниження цитозольного Са++: 1) фосфорилювання та активація Са++-АТФази; 2) фосфорилювання специфічних білків, що ведуть до зниження Са2+ у саркоплазматичному ретикулумі; 3) цГМФ-опосередковане пригнічення инозитолтрифосфата.
Іншим, крім NO, важливим судинорозширювальним фактором, що виробляється клітинами ендотелію, є простациклін (prostaglandin I2, РШ2). Поряд з вазодилатуючим ефектом, PGI2 пригнічує адгезію тромбоцитів, зменшує надходження холестерину в макрофаги та гладком'язові клітини, а також перешкоджає вивільненню факторів росту, що викликають потовщення судинної стінки. Як відомо, PGI2 утворюється з арахідонової кислоти під дією циклооксигенази та РС12-синтази, Продукцію PGI2 стимулюють різні фактори: тромбін, брадикінін, гістамін, ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ), аденінуклеотиди, лейкотрієни, тромб PGI2 активує аденілатциклазу, що призводить до збільшення внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ).
Крім вазодилататорів, ендотеліальні клітини коронарних артерій продукують низку вазоконстрикторів. Найбільш значущий з них це ендотелії I.
Ендотелії I є одним із найпотужніших вазоконстрикторів, здатних викликати тривале скорочення гладких м'язів. Ендотелія I ферментативно виробляється в ендотелії з препропептиду. Стимуляторами його вивільнення є тромбін, адреналін та гіпоксичний фактор, тобто. енергодецифіт. Ендотелія I зв'язується зі специфічним мембранним рецептором, який активує фосфоліпазу С і призводить до звільнення внутрішньоклітинних інозитолфосфатів та діацилгліцеролу.
Інозитолтрифосфат зв'язує рецептор на саркоплазматичному ретикулумі, що збільшує вивільнення Са2+ у цитоплазму. Підвищення рівня цитозольного Са2+ детермінує посилення скорочення гладкого м'яза.
При пошкодженні ендотелію реакція артерій на біологічно активні речовини, вч. ацетилхолін, катехоламіни, ендотелії I, ангіотензин II перекручується, наприклад, замість дилатації артерії при дії ацетилхоліну розвивається вазоконстрикторний ефект.
Ендотелій – компонент системи гемостазу. Інтактний ендотеліальний шар має антитромботичну/антикоагулянтну властивість. Негативний (одноіменний) заряд на поверхні ендотеліоцитів та тромбоцитів викликає їх взаємне відштовхування, що протидіє адгезії тромбоцитів на судинній стінці. Крім того, ендотеліальні клітини продукують цілу низку антитромботичних та антикоагулянтних факторів PGI2, NO, гепаринподібні молекули, тромбомодулін (активатор протеїну С), тканинний активатор плазміногену (t-PA) та урокіназу.
Однак при ендотеліальній дисфункції, що розвивається в умовах ураження судин, ендотелій реалізує свій протромботичний/прокоагулянтний потенціал. Прозапальні цитокіни та інші медіатори запалення можуть індукувати в ендотеліоцитах продукцію речовин, що сприяють розвитку тромбозу/гіперкоагуляції. При пошкодженні судин збільшується поверхнева експресія тканинного фактора, інгібітору активатора плазміногену, молекул адгезії лейкоцитів та фактору WUlebrand(a). PAI-1 (інгібітор тканинного активатора плазміногену) - це один з основних компонентів системи згортання крові, що інгібує фібриноліз, а також є маркером ендотеліальної дисфункції.
Дисфункція ендотелію може бути самостійною причиною порушення кровообігу в органі, оскільки нерідко провокує ангіоспазм або тромбоз судин, що зокрема спостерігають при деяких формах ішемічної хвороби серця. Крім того, порушення регіонарного кровообігу (ішемія, виражена артеріальна гіперемія) також можуть призводити до дисфункції ендотелію.
Інтактний ендотелій постійно продукує NO, простациклін та ін. Біологічно активні речовини, які здатні інгібувати адгезію та агрегацію тромбоцитів. Крім того, на ньому експресується фермент АДФаза, що руйнує АДФ, що виділяється активованими тромбоцитами, і, таким чином, обмежується їхнє залучення до процесу тромбоутворення. Ендотелій здатний виробляти коагулянти та антикоагулянти, адсорбувати з плазми крові численні протизгортаючі речовини – гепарин, протеїни С та S.
При пошкодженні ендотелію його поверхня з антитромботичної перетворюється на протромботичну. У разі оголення проадгезивної поверхні субендотеліального матриксу його компоненти - адгезивні білки (фактор фон Віллебранда, колаген, фібронектин, тромбоспондин, фібриноген та ін) негайно включаються в процес утворення первинного (судинно-тромбоцитарного) тромбу.
Продукувані ендотеліоцитами біологічно активні речовини насамперед цитокіни можуть за ендокринним типом дії істотно впливати на обмінні процеси, зокрема змінювати толерантність тканин до жирних кислот і вуглеводів. У свою чергу, порушення жирового, вуглеводного та інших видів обміну неминуче призводять до ендотеліальної дисфункції з усіма її наслідками.
У клінічній практиці лікаря, образно кажучи, «щодня» доводиться стикатися з тим чи іншим проявом ендотеліальної дисфункції, артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, хронічна серцева недостатність і т.д. При цьому слід мати на увазі, що, з одного боку, ендотеліальна дисфункція сприяє формуванню та прогресуванню того чи іншого серцево-судинного захворювання, а з іншого - саме це захворювання найчастіше посилює ендотеліальне пошкодження.
Прикладом такого порочного кола (circulus vitiosus) може бути ситуація, яка створюється в умовах розвитку артеріальної гіпертензії. Тривале вплив підвищеного артеріального тиску на стінку судин в кінцевому рахунку може призвести до ендотеліальної дисфункції, в результаті чого зросте тонус гладких м'язів судин і будуть запущені процеси судинного ремоделювання (див. нижче), одним з проявів якого є потовщення медії (м'язового шару судинної стінки) і відповідне зменшення діаметра судини. Активна участь ендотеліоцитів у ремоделюванні судин зумовлена їхньою здатністю синтезувати велику кількість різних факторів зростання.
Звуження просвіту (результат судинного ремоделювання) супроводжуватиметься суттєвим збільшенням периферичного опору, який є одним із ключових факторів становлення та прогресування коронарної недостатності. Це означає формування («замикання») хибного кола.
Ендотелій та проліферативні процеси. Ендотеліальні клітини здатні продукувати як стимулятори, так і інгібітори росту гладких м'язів судинної стінки. При інтактному ендотелії проліферативний процес у гладких м'язах відносно спокійний.
Експериментальне видалення ендотеліального шару (деендотелізація) призводить до проліферації гладких м'язів, яку можна пригнічувати шляхом відновлення ендотеліальної вистилки. Як згадувалося раніше, ендотелій служить ефективним бар'єром для запобігання впливу на гладком'язові клітини різних факторів росту, що циркулюють у крові. Крім того, ендотеліальні клітини продукують речовини, які гальмують вплив на проліферативні процеси в судинній стінці.
До них відносять NO, різні глікозаміноглікани, у тому числі гепарин і гепаринсульфат, а також трансформуючий фактор росту (3 (TGF-(3). TGF-J3, будучи найсильнішим індуктором експресії гена інтерстиціального колагену, за певних умов здатний інгібувати судину) механізму зворотний зв'язок.
Ендотеліальні клітини також продукують ряд факторів росту, які здатні стимулювати проліферацію клітин судинної стінки: тромбоцитарний фактор росту (PDGF; Platelet Derived Growth Factor), названий так тому, що вперше був виділений з тромбоцитів - надзвичайно потужний мітоген, який стимулює синтез ДНК і поділ клітин; ендотеліальний фактор росту (EDGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors), здатний, зокрема, стимулювати проліферацію гладких клітин при атеросклеротичних ураженнях судин; фактор росту фібробластів (FGF; Endothelial-Cell-Derived Growth Factors); ендотелії; інсулінподібний фактор росту (IGF; Insulin-Like Growth Factor); ангіотензин II (у дослідах in vitro встановлено, що AT II активує фактор транскрипції ростових цитокінів, посилюючи тим самим проліферацію та диференціювання гладких клітин і кардіоміоцитів).
Крім факторів зростання, до молекулярних індукторів гіпертрофій стінки судин відносять: білки-посередники або G-білки, які контролюють сполучення рецепторів клітинної поверхні з ефективними молекулами факторів росту; білки-рецептори, що забезпечують специфічність сприйняття та впливають на утворення вторинних месенджерів цАМФ та цГМФ; білки, що регулюють трансдукцію генів, що детермінують гіпертрофію гладких клітин.
Ендотелій та еміграція лейкоцитів. Ендотеліальні клітини продукують різноманітні фактори, які є важливими для поповнення лейкоцитів у зонах внутрішньосудинного ушкодження. Ендотеліальні клітини виробляють хемотаксичні молекули, білок хемотаксису моноцитів МСР-1 (monocyte chemotactic protein), який приваблює моноцити.
Ендотеліальні клітини також продукують молекули адгезії, які взаємодіють з рецепторами на поверхні лейкоцитів: 1 - молекули міжклітинної адгезії ICAM-1 та ICAM-2 (intercellular adhesion molecules), які зв'язуються з рецептором на В-лімфоцитах, та 2 - судинно-клітинні -1 - VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1), взаємопов'язані з рецепторами на поверхні Т-лімфоцитів та моноцитів.
Ендотелій – фактор ліпідного обміну. Холестерин та тригліцериди транспортуються через артеріальну систему у складі ліпопротеїнів, тобто ендотелій є невід'ємною частиною ліпідного обміну. Ендотеліоцити можуть за допомогою ферменту ліпопротеїдліпази перетворювати тригліцериди у вільні жирні кислоти. Звільнені жирні кислоти потім проникають у субендотеліальний простір, забезпечуючи джерелом енергії гладком'язові та інші клітини. В ендотеліальних клітинах є рецептори для атерогенних ліпопротеїдів низької щільності, що зумовлює їх участь у розвитку атеросклерозу.
Власники патенту UA 2309668:
Винахід відноситься до медицини, а саме до функціональної діагностики і може бути використане для неінвазивного визначення функції ендотелію. Для цього здійснюють зниження трансмурального тиску кінцівки, реєструють амплітуди плетизмографічних сигналів при різних тисках. Визначають тиск, при якому амплітуда плетизмографічного сигналу максимальна, при цьому здійснюють зниження тиску до величини, що відповідає заданому відсотку від максимальної амплітуди, проведення оклюзійної проби, в ході якої в манжеті, проксимально накладається від ділянки кінцівки, що локується. Далі створюють тиск, що перевищує систолічний тиск випробуваного, щонайменше на 50 мм рт.ст., при цьому оклюзію здійснюють протягом щонайменше 5 хвилин. Пристрій включає сенсорний блок, виконаний двоканальним і має можливість реєстрації кривих пульсових з периферичних артерій. Блок створення тиску, виконаний з можливістю створення в манжеті наростаючого ступінчастого тиску. Електронний блок, виконаний з можливістю визначення тиску в манжеті, що відповідає максимальній амплітуді плетизмографічного сигналу, та управління блоком створення тиску для встановлення тиску в манжеті, відповідного амплітуді плетизмографічного сигналу, що становить заданий відсоток від максимальної амплітуди, при цьому сенсорний блок пов'язаний з електронним блоком виходу якого підключено блок створення тиску. Заявлений винахід дозволяє підвищити достовірність оцінки функції ендотелію незалежно від артеріального тиску пацієнта. 2 зв. та 15 з.п. ф-ли, 6 іл.
Винахід відноситься до медицини, а саме до функціональної діагностики, і дозволяє на ранніх етапах виявляти наявність серцево-судинних захворювань та проводити контроль ефективності терапії. Винахід дозволять проводити оцінку стану ендотелію та на підставі цієї оцінки вирішити питання ранньої діагностики серцево-судинних захворювань. Винахід може бути використаний при проведенні широкомасштабної диспансеризації населення.
Останнім часом все більшої актуальності набуває завдання раннього виявлення серцево-судинних захворювань. Для цього використовується широкий спектр діагностичних засобів та методів, описаних у патентній та науковій літературі. Так, патент США №5,343,867 розкриває спосіб і пристрій для ранньої діагностики атеросклерозу з використанням імпедансної плетизмографії виявлення особливостей пульсової хвилі в судинах нижніх кінцівок. Показано, що параметри кровотоку залежать від прикладеного до артерії, що досліджується, ззовні тиску. Максимальна амплітуда плетизмограми багато в чому визначається величиною трансмурального тиску, що є різницею між артеріальним тиском усередині судини і тиском, прикладеним зовні за допомогою манжети тонометра. Максимальна амплітуда сигналу визначається за нульового значення трансмурального тиску.
З позицій структури та фізіології артеріальних судин це можна уявити так: тиск з манжети передається на зовнішню стінку артерії та врівноважує внутрішньоартеріальний тиск із внутрішньої стінки артерії. При цьому податливість артеріальної стінки різко зростає, і пульсова хвиля, що проходить, розтягує артерію на велику величину, тобто. приріст діаметра артерії при тому ж пульсовому тиску стає більшим. Цей феномен легко побачити на осцилометричній кривій, знятій під час реєстрації артеріального тиску. На цій кривій максимальні осциляції виникають, коли тиск у манжеті дорівнює середньому артеріальному тиску.
У патенті №6322515 розкритий спосіб і пристрій для визначення ряду параметрів серцево-судинної системи, використовувані в тому числі для оцінки стану ендотелію. Як сенсор для визначення пульсової хвилі тут використані фотодіоди та фотоприймачі, проведено аналіз фотоплетизмографічних (ФПГ) кривих, зареєстрованих на пальцевій артерії до та після проведення проби з реактивною гіперемією. Під час реєстрації цих кривих на палець поверх оптичного сенсора накладалася манжета, у якій створювалося тиск 70 мм рт.ст.
У патенті №6939304 розкритий спосіб і пристрій для неінвазивної оцінки функції ендотелію з використанням ФПГ сенсора.
У патенті №6908436 розкритий спосіб оцінки стану ендотелію за допомогою вимірювання швидкості поширення пульсової хвилі. Для цього використовується двоканальний плетизмограф, датчики встановлюються на фалангу пальця, оклюзія створюється за допомогою манжети, що розташовується на плечі. Зміна стану артеріальної стінки оцінюється за затримкою поширення пульсової хвилі. Величина затримки 20 мс і більше розглядається як проба, що підтверджує нормальну функцію ендотелію. Визначення затримки проводиться шляхом порівняння з ФПГ кривою, зареєстрованою на руці, де не проводилася оклюзійна проба. Однак недоліками відомого способу є визначення затримки вимірювання зміщення в області мінімуму безпосередньо перед систолічним підйомом, тобто. в області, яка є значною мірою варіабельною.
Найбільш близьким аналогом до заявлених способу та пристрою є спосіб та пристрій для неінвазивного визначення зміни фізіологічного стану пацієнта, описані в патенті РФ №2220653. Відомий спосіб полягає у проведенні контролю периферичного артеріального тонусу шляхом розміщення на датчиках пульсу манжети та підвищення тиску в манжеті до 75 мм рт.ст., подальшого вимірювання артеріального тиску з підвищенням тиску в манжеті вище систолічного протягом 5 хвилин, подальшої реєстрації пульсової хвилі методом ФПГ на двох руках, після чого проводять амплітудний аналіз ФПГ кривою щодо отриманих вимірів до і після перетискання визначають приріст ФПГ сигналу. Відомий пристрій включає датчик для вимірювання тиску з манжетою, нагрівальний елемент для нагрівання поверхні ділянки тіла, що локується, і процесор для обробки вимірюваних сигналів.
Однак відомі спосіб і пристрій не дозволяють забезпечити високу достовірність проведених досліджень через низьку точність вимірів і залежність їх від коливань тиску пацієнта.
Порушення функції ендотелію виникає за наявності таких факторів ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) як гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія, куріння, гіпергомоцистеїнемія, вік та інші. Встановлено, що ендотелій є органом-мішенню, у якому патогенетично реалізуються фактори ризику розвитку ССЗ. Оцінка стану ендотелію є "барометром", погляд який дозволяє здійснити ранню діагностику ССЗ. Така діагностика дозволить відійти від підходу, коли необхідно провести ряд біохімічних тестів (визначення рівня холестерину, ліпопротеїдів низької та високої щільності, гомоцистеїну та ін.) для виявлення фактору ризику. Економічно більш обґрунтовано для скринування населення першому етапі використовувати інтегральний показник ризику розвитку захворювання, яким є оцінка стану ендотелію. Оцінка стану ендотелію також надзвичайно актуальна для об'єктивізації терапії, що проводиться.
Завдання, на вирішення якого спрямовані заявлені винаходи, полягає у створенні фізіологічно обґрунтованого, неінвазивного способу та пристрою для достовірного визначення стану ендотеліальної функції обстежуваного пацієнта, що забезпечують диференційований підхід залежно від стану пацієнта та заснованих на системі перетворення, посилення та реєстрації ФПГ сигналу при дії оптимальної величини заданого тиску або локально прикладеного до локованої зусилля до і після проведення оклюзійної проби.
Технічний результат, який досягається при використанні заявлених пристроїв та способу, полягає у підвищенні достовірності оцінки функції ендотелію незалежно від артеріального тиску пацієнта.
Технічний результат у частині способу досягається за рахунок того, що здійснюють зниження трансмурального тиску в кінцівки, проводять реєстрацію амплітуди плетизмографічних сигналів при різних тисках, визначення тиску, при якому амплітуда ПГ сигналу максимальна, зниження тиску до величини, що відповідає заданому % від максимальної амплітуди, проведення оклюзійної проби, в ході якої в манжеті, що накладається проксимально від ділянки кінцівки, що локується, створюють тиск, що перевищує систолічний тиск випробуваного, щонайменше, на 50 мм рт.ст., а оклюзію здійснюють протягом, щонайменше, 5 хвилин.
Технічний результат посилюється за рахунок того, що трансмуральний тиск знижують шляхом накладання на ділянку кінцівки манжети, в якій тиск створюють.
Тиск на тканині кінцівки збільшують дискретно з кроком 5 мм рт.ст. і тривалістю кроку 5-10 с, реєструють амплітуду ПГ сигналу.
Для зниження трансмурал'ного тиску в артерії, що локується, використовують механічне зусилля, локально прикладене до тканин кінцівки.
Для зниження трансмурал'ного тиску в артерії, що локується, зменшують гідростатичний тиск шляхом підняття кінцівки на задану висоту щодо рівня серця.
Після вибору величини трансмуралъного тиску, при якому амплітуда ПГ сигналу становить 50% від максимальної величини приросту ПГ сигналу, в оклюзійній манжеті, встановленої проксимально від артерії, що локується, створюють супрасистолічний тиск, реєструють плетизмографічний сигнал.
Після, щонайменше, 5 хвилинної експозиції оклюзійної манжети, встановленої проксимально від артерії, що локується, тиск в ній скидають до нуля, а реєстрацію змін ПГ сигналу здійснюють одночасно по двох референсному і випробуваному каналах протягом, щонайменше, 3 хвилин.
Зареєстрований плетизмографічний сигнал після проведення оклюзійної проби аналізують з одночасним використанням амплітудного та тимчасового аналізу за даними, отриманими по двох референсному та випробуваному каналах.
При проведенні амплітудного аналізу порівнюють величини амплітуди сигналу в референсному і випробуваному каналі, швидкість наростання амплітуди сигналу в випробуваному каналі, відношення амплітуд сигналів отриманого максимуму при різних величинах трансмуралъного тиску, з максимальною величиною сигналу, отриманого після проведення оклюзіон.
При проведенні тимчасового аналізу порівнюють плетизмографічні криві, отримані референсним і випробуваним каналами, проводять процедуру нормування сигналу, а потім визначають час запізнення або фазовий зсув.
Технічний результат в частині пристрою досягається за рахунок того, що пристрій включає сенсорний блок, виконаний двоканальним і таким, що має можливість реєстрації пульсових кривих з периферичних артерій, блок створення тиску, виконаний з можливістю створення в манжеті наростаючого ступінчастого тиску, і електронний блок, виконаний з можливістю визначення тиску в манжеті, відповідного максимальної амплітуді ПГ сигналу та управління блоком створення тиску для встановлення тиску в манжеті, що відповідає амплітуді ПГ сигналу, що становить заданий відсоток від приросту максимальної амплітуди, при цьому сенсорний блок пов'язаний з електронним блоком, до виходу якого підключений блок створення тиску.
Технічний результат посилюється за рахунок того, що блок створення тиску виконаний з можливістю створення ступінчасто наростаючого тиску в манжеті з кроком 5 мм рт. ст. та тривалістю кроку 5-10 секунд.
Сенсорний блок у кожному каналі включає інфрачервоний діод і фотоприймач, розташовані з можливістю реєстрації світлового сигналу, що проходить через локовану область.
Сенсорний блок у кожному каналі включає інфрачервоний діод і фотоприймач, розташовані з можливістю реєстрації відбитого від області розсіяного світлового сигналу, що локується.
Сенсорний блок включає импедансометрические електроди, або датчики Холла, або еластичну трубку, заповнену електропровідним матеріалом.
Фотоприймач пов'язаний з фільтром, що має можливість виділення із загального сигналу пульсової складової.
Сенсорний блок включає засіб для підтримки заданої температури ділянки тіла, що локується.
Пристрій включає рідкокристалічний дисплей для відображення результатів оцінки функції ендотелію та/або з'єднаний з електронним блоком інтерфейс передачі даних про функції ендотелію в комп'ютер.
Технічна сутність заявлених винаходу і можливість досягнення технічного результату, що досягається в результаті їх використання, буде більш зрозуміла при описі прикладу здійснення з посиланнями на позиції креслень, де на фіг.1 проілюстрована динаміка показників об'ємного кровотоку і діаметра плечової артерії в ході проведення оклюзійної проби, фіг.2 наведена схема формування ФПГ сигналу, на фіг.3 представлена ФПГ крива, на фіг.4 показано сімейство ФПГ кривих, отриманих при різних величинах трансмурального тиску у пацієнтів контрольної групи, фіг.5 показує вплив зміни гідростатичного тиску на амплітуду ФПГ сигналу, а на фіг.6 представлена принципова блок-схема заявленого пристрою.
Електронний блок забезпечує визначення тиску в манжеті 1, що відповідає максимальній амплітуді ПГ сигналу, та управління блоком створення тиску для встановлення тиску в манжеті 1, відповідного амплітуді ПГ сигналу, що становить заданий відсоток (50%) від максимального приросту амплітуди. Можливе виконання сенсорного блоку в кількох варіантах: в першому варіанті інфрачервоний світлодіод 2 і фотоприймач 3 розташовані з можливістю реєстрації світлового сигналу, що проходить через локовану область, по різні сторони від локованої ділянки кінцівки, у другому - інфрачервоний світлодіод 2 і фотоприймач 3 розташовані з можливістю реєстрації від локованої області розсіяного світлового сигналу, по одну сторону від судини, що локується.
Крім того, сенсорний блок може бути виконаний на основі імпедансометричних електродів або датчиків Холла, або еластичної трубки, заповненої електропровідним матеріалом.
Оцінка функції ендотелію здійснюється на основі реєстрації ПГ сигналу, отриманого за допомогою сенсорного блоку, встановленого на верхніх кінцівках пацієнта, що обстежується, з подальшим електричним перетворенням отриманого сигналу, в ході лінійного наростання тиску в манжеті 1 (або величини локально прикладеного до лоцируемой артерії зусилля максимальної амплітуди сигналу, після чого величина тиску в манжеті або локально зусилля фіксується, і оклюзійна проба проводиться при фіксованій величині тиску або зусилля. При цьому сенсорний блок встановлюється на внутрішній стороні манжети або розташовується на кінці пристрою, що створює зусилля в області проекції артерії на поверхню шкіри. Для автоматичного завдання цього тиску використовується зворотний зв'язок по амплітуді ПГ сигналу, що надходить з цифроаналогового перетворювача через 8 контролер 9 на компресор 11 блоку створення тиску.
Оклюзійна проба проводиться з використанням манжети, встановленої проксимально (плечо, передпліччя, зап'ястя) відносно артерії, що локується (плечова, радіальна або пальцева). При цьому сигнал, отриманий з іншої кінцівки, де не проводиться оклюзійна проба, є референсним.
Заявлений спосіб визначення стану ендотеліальної функції обстежуваного пацієнта включає два основні етапи: перший дозволяє отримати ряд плетизмографічних кривих, зареєстрованих при різних тисках в манжеті 1 (або зусиль прикладаються до артерії, що локується), і другий етап - це безпосередньо сама оклюзійна проба. Результатом першого етапу є інформація про в'язкоеластичні властивості артеріального русла та вибір тиску або зусилля для проведення оклюзійного тесту. Зміни амплітуди ПГ сигналу при дії прикладеного тиску або зусилля свідчать про тонус гладких м'язів артерії та стан її еластичних компонентів (еластин та колаген). Локально доданий тиск чи зусилля супроводжується зміною трансмурального тиску, величина якого визначається різницею між артеріальним тиском та доданим ззовні тиском чи зусиллям. При зменшенні трансмурального тиску тонус гладких м'язів знижується, що супроводжується збільшенням просвіту артерії, відповідно, підвищення трансмурального тиску відбувається звуження артерії. У цьому полягає міогенна регуляція кровотоку, спрямовану збереження оптимального тиску у системі мікроциркуляції. Так, при зміні тиску в магістральній посудині від 150 мм рт. до 50 мм рт.ст. у капілярах тиск залишається практично без змін.
Зміна гладком'язового тонусу реалізується не тільки у вигляді звуження або дилатації артерії, а й призводить відповідно до збільшення жорсткості чи податливості артеріальної стінки. При зниженні трансмурального тиску гладком'язовий апарат судинної стінки тією чи іншою мірою релаксує, що на ФПГ проявляється у вигляді збільшення амплітуди сигналу. Максимальна амплітуда має місце при трансмуральному тиску, що дорівнює нулю. Схематично це представлено на фіг.4, де на наведеній S-подібної кривої деформування видно, що максимум збільшення обсягу визначається при трансмуральному тиску, близькому до нуля. При рівних хвилях пульсового тиску, прикладених до різних ділянок кривої деформування, максимальний сигнал плетизмографії спостерігається в області, близькій до нульової величини трансмурального тиску. У пацієнтів контрольної групи, порівнянної за віком та величиною діастолічного тиску з групою осіб із клінічними проявами ішемічної хвороби, зростання амплітуди сигналу при зміні трансмурального тиску може становити більше 100% (фіг.4). Тоді як у групі хворих на ІХС це збільшення амплітуди не перевищує 10-20%.
Подібну динаміку зміни амплітуди ПГ сигналу при різних значеннях трансмурального тиску можна пов'язати тільки з особливостями в'язкоеластичних властивостей артеріального русла у здорових та хворих на стенозуючий атеросклероз різної локалізації. Гладком'язовий тонус артерій можна розглядати переважно як в'язкісний компонент, тоді як волокна еластину і колагену є чисто еластичний компонент структури судинної стінки. Знижуючи гладком'язовий тонус при підході до нульових значень трансмурального тиску, ми як би зменшуємо внесок в'язкісного компонента гладких м'язів у криву деформування. Подібний прийом дозволяє не тільки проводити детальніший аналіз кривої деформування еластичних компонентів артеріальної судинної стінки, але і в більш вигідних умовах реєструвати феномен реактивної гіперемії, після проведення оклюзійного тесту.
Величину приросту діаметра артерії пов'язують з функціонуванням ендотеліальних клітин. Зростання напруги зсуву після оклюзійної проби призводить до зростання синтезу оксиду азоту (NO). Виникає так звана "потік-індукована дилатація". При порушенні функції ендотеліальних клітин здатність продукувати оксид азоту та інші вазоактивні сполуки знижена, що призводить до відсутності феномену потік індукованої дилатації судин. У цій ситуації повноцінної реактивної гіперемії немає. Нині цей феномен використовується виявлення порушення функції ендотелію, тобто. ендотеліальної дисфункції Індукована потоком дилатація судини визначається наступною послідовністю подій: оклюзія, збільшення потоку крові, вплив напруги зсуву на ендотеліальні клітини, синтез оксиду азоту (як адаптація до збільшення кровотоку), ефект впливу NO на гладкий м'яз.
Максимальна величина кровотоку досягається через 1-2 секунди після зняття оклюзії. При цьому слід зазначити, що при одночасному моніторуванні величини кровотоку та діаметра артерії спочатку збільшується величина кровотоку, і тільки після цього змінюється діаметр судини (фіг.1). Після швидкого (кілька секунд) досягнення максимуму швидкості кровотоку збільшується діаметр артерії, досягаючи максимуму за 1 хвилину. Після цього повертається до вихідної величини протягом 2-3 хвилин. На прикладі особливостей стану еластичного модуля артеріальної стінки у хворих на артеріальну гіпертензію можна зробити припущення про можливу участь вихідної жорсткості артерії у прояві відповіді ендотеліальних клітин на оклюзійну пробу. Не можна виключити того, що при однаковій продукції окису азоту ендотеліальними клітинами прояв відповіді клітинами гладком'язовими артерії буде визначатися вихідним станом модуля еластичності артеріальної стінки. Для нормалізації прояву відповіді гладком'язового апарату артеріальної стінки бажано мати вихідну жорсткість артерій у різних пацієнтів, якщо не ідентичної, то наскільки це можливо. Одним із варіантів такої уніфікації вихідного стану артеріальної стінки є підбір величини трансмурального тиску, при якій відзначається її найбільша податливість.
Оцінку результатів оклюзійної проби за параметрами реактивної гіперемії можна проводити не тільки на плечовій артерії, а й на дрібніших судинах.
Для визначення потокозалежної дилатації використали оптичний метод. В основі методу знаходиться приріст оптичної щільності, пов'язаний з пульсовим збільшенням об'єму крові артерії, що локується. Пульсова хвиля, що приходить, розтягує стінки артерії, збільшуючи діаметр судини. Так як при ФПГ оптичний сенсор реєструє не зміну діаметра артерії, а приріст об'єму крові, який дорівнює квадрату радіусу, це вимірювання можна проводити з більшою точністю. На фіг.2 представлений принцип отримання сигналу ФПГ. Фотодіод реєструє світловий потік, що пройшов через ділянку тканини пальця, що локується. З кожною пульсовою хвилею артерія пальця, розширюючись, збільшує об'єм крові. Гемоглобін крові значною мірою поглинає інфрачервоне випромінювання, що призводить до зростання оптичної щільності. Пульсова хвиля, що проходить по артерії, змінює її діаметр, що є основним компонентом пульсового збільшення об'єму крові в ділянці, що локується.
На фіг.3 представлена ФПГ крива. На кривій можна побачити два піку, перший у тому числі пов'язані з скороченням серця, другий - з відбитою пульсовою хвилею. Ця крива отримана при встановленні оптичного датчика на останню фалангу вказівного пальця.
Перед початком вимірювань компресор 11 сигналу контролера 9 створює в манжеті 1 тиск. Наростання тиску здійснюється ступінчасто з кроком 5 мм рт.ст., тривалість кожного кроку становить 5-10 сек. Зі зростанням тиску знижується трансмуральний тиск, а при рівності тиску в манжеті і тиску в артерії, що локується - стає рівним нулю. На кожному кроці проводиться реєстрація ФПГ сигналу, що надходить з фотоприймача 3. Сигнал з виходу перетворювача 4 посилюється в підсилювачі 5 і піддається фільтрації фільтру 6 для вирізання перешкод з промисловою частотою 50 Гц і її гармонік. Основне посилення сигналу здійснюється масштабованим (інструментальним) підсилювачем 7. Посилена напруга подається на аналого-цифровий перетворювач 8 і далі через USB - інтерфейс 10 комп'ютер. Контролер 9 визначає тиск, при якому амплітуда сигналу максимальна. Для покращення співвідношення сигнал/шум застосовується синхронне детектування.
Процедура проведення оцінки ендотеліальної функції поділяється на дві частини:
1) зниження трансмурального тиску за допомогою прикладеного до частини пальця тиску (манжета з повітрям, еластичний оклюдер, механічне здавлювання) або шляхом зміни гідростатичного тиску за рахунок підняття кінцівки на певну висоту. Остання процедура може повністю замінити нав'язування зусилля ззовні на стінку судини. У спрощеному варіанті оцінки стану ендотелію можна виключити складну схему автоматики, і тільки піднімаючи та опускаючи руку визначати середній тиск по максимуму амплітуди плетизмографічного сигналу, вийти на лінійну ділянку кривої податливості (50% від максимального приросту) і потім провести оклюзійну пробу. Єдиним недоліком такого підходу є необхідність позиціонування руки та проведення оклюзії з піднятою рукою.
При зниженні трансмурального тиску зростає пульсова складова ФПГ, що відповідає збільшенню податливості артерії, що досліджується. При дії послідовністю наростаючих тисків, прикладених до пальця, можна, з одного боку, побачити вираженість ауторегуляторної реакції, а з іншого - вибрати оптимальні умови (за величиною трансмурального тиску) для знімання інформації при проведенні оклюзійної проби (вибір найбільш крутої ділянки на кривій податливості артерії );
2) створення оклюзії артерії шляхом застосування супрасистолічного тиску (на 30 мм рт.ст) протягом 5 хвилин. Після швидкого скидання тиску в манжеті, встановленої на променевій артерії, проводиться реєстрація динаміки ФПГ кривої (амплітудний та тимчасовий аналіз). Реєстрацію змін ПГ сигналу здійснюють одночасно по двох референсному і випробуваному каналах протягом щонайменше 3 хвилин. При проведенні амплітудного аналізу порівнюють величини амплітуди сигналу в референсному і випробуваному каналі, швидкість наростання амплітуди сигналу в випробуваному каналі, відношення амплітуд сигналів, отриманого максимуму при різних величинах трансмуралъного тиску, з максимальною величиною сигналу, отриманого після проведення оклюзій. При проведенні тимчасового аналізу порівнюють плетизмографічні криві, отримані референсному і випробуваному каналу, проводять процедуру нормування сигналу, а потім визначають час запізнення або фазовий зсув.
Максимальні величини амплітуди ФПГ сигналів відзначалися при нульовому трансмуральному тиску (тиск, прикладений до судини ззовні, дорівнює середньому артеріальному тиску). Розрахунок вівся в такий спосіб - діастолічний тиск плюс 1/3 пульсового тиску. Ця відповідь артерії на тиск ззовні не є ендотелійзалежною. Прийом вибору тиску, що прикладається ззовні до артерії, не тільки дозволяє проводити пробу з реактивною гіперемією за динамікою ФПГ сигналу в найбільш оптимальній області податливості артерії, але і має власну діагностичну цінність. Зняття сімейства ФПГ кривих за різних величин трансмурального тиску дозволяє отримати інформацію про реологічні характеристики артерії. Ця інформація дозволяє розмежувати зміни, пов'язані з ауторегуляторним ефектом гладком'язового апарату стінки артерії у вигляді збільшення діаметра від еластичних властивостей артерії. Збільшення діаметра артерії призводить до зростання постійного компонента), за рахунок більшого об'єму крові, що знаходиться в області, що локується. Пульсова складова сигналу відображає збільшення об'єму крові в систолу. Амплітуда ФПГ визначається податливістю артеріальної стінки під час проходження пульсової хвилі тиску. Просвіт артерії не впливає на амплітуду ФПГ сигналу. Повного паралелізму між збільшенням діаметра судини та податливістю стінки при зміні трансмурального тиску не спостерігається.
При низькому трансмуральному тиску артеріальна стінка стає менш жорсткою порівняно з її механічними властивостями, які визначаються при фізіологічних значеннях артеріального тиску.
Оптимізація проведення тесту за величиною трансмурального тиску значно збільшує його чутливість, дозволяючи виявляти патологію на ранніх стадіях порушення функції ендотелію. Висока чутливість тесту дозволить ефективно оцінювати проведення фармакологічної терапії, спрямованої на корекцію порушень ендотеліальної функції.
При збільшенні тиску у манжеті до 100 мм рт.ст. відзначалося постійне зростання сигналу, максимальна амплітуда сигналу визначалася при 100 мм рт.ст. Подальше підвищення тиску манжеті призводило до зниження амплітуди ФПГ сигналу. Зниження тиску до 75 мм рт. супроводжувалося зниженням амплітуди ФПГ сигналу на 50%. Тиск у манжеті також змінював форму ФПГ сигналу (див. фіг.3).
Зміна форми ФПГ сигналу полягала в різкому збільшенні швидкості наростання підйому систоли з одночасною затримкою моменту початку підйому. Ці зміни форми відбивають вплив манжети проходження пульсової хвилі тиску. Цей феномен відбувається через віднімання з пульсової хвилі тиску, величини тиску манжети.
Підйом руки щодо "точки рівності тиску" (рівень серця) дозволяє відмовитися від використання прикладеного ззовні тиску (напруги) за допомогою манжети. Підйом руки з "точки рівності тиску" до позиції витягнутої вгору збільшує амплітуду ФПГ. Подальше опускання руки на вихідний рівень знижує амплітуду до вихідного рівня.
Важливим чинником, що впливає величину трансмурального тиску, є сила тяжкості. Трансмуральний тиск у пальцевій артерії піднятої руки менший за тиск у тій же артерії, що знаходиться на рівні серця, на добуток величин щільності крові, прискорення сили тяжкості та відстані від "точки рівності тисків":
де Ptrh - трансмуральний тиск у пальцевій артерії піднятої руки,
Ptrho - трансмуральний тиск у пальцевій артерії, що знаходиться на рівні серця, p - щільність крові (1,03 г/см), g - прискорення сили тяжкості (980 см/сек), h - відстань від точки рівності тиску до пальцевої артерії піднятої руки (90 см). При даній відстані від "точки рівності тисків" тиск у людини, що стоїть, з піднятою рукою на 66 мм рт.ст. нижче за середній тиск у пальцевій артерії, виміряного на рівні серця.
Таким чином, зменшити трансмуральний тиск можна, збільшуючи тиск, що прикладається ззовні, або знижуючи тиск у посудині. Знизити тиск у пальцевій артерії досить легко. Для цього необхідно підняти кисть вище за рівень серця. Поступово піднімаючи руку, ми знижуємо трансмуральний тиск у пальцевій артерії. При цьому амплітуда сигналу ФПГ різко зростає. У піднятій руці середній тиск у пальцевій артерії може знизитися до 30 мм рт.ст., тоді як при знаходженні кисті руки на рівні серця він дорівнює 90 мм рт.ст. Трансмуральний тиск в артеріях гомілки може бути вчетверо більшим, ніж в артеріях піднятої руки. Вплив гідростатичного тиску на величину трансмурального тиску можна використовувати у функціональній пробі з оцінки в'язкоеластичних властивостей артеріальної стінки.
Заявлені винаходи мають такі переваги:
1) тиск для проведення оклюзійної проби вибирається індивідуально для кожного пацієнта,
2) забезпечується інформація про в'язкоеластичні властивості артеріального русла (залежно амплітуди ПГ сигналу від тиску (зусилля)),
3) забезпечується поліпшення співвідношення сигнал/шум,
4) оклюзійна проба проводиться в найбільш оптимальній області податливості артерії,
5) винаходи дозволяють отримати інформацію про реологічні характеристики артерії за рахунок зняття сімейства ФПГ кривих при різних значеннях трансмурального тиску,
6) винаходи збільшують чутливість тесту, а отже, достовірність оцінки функції ендотелію,
7) дозволяють виявити патологію на ранніх стадіях порушення функції ендотелію,
8) дозволяють достовірно оцінити ефективність фармакотерапії, що проводиться.
1. Спосіб неінвазивного визначення функції ендотелію, що включає проведення оклюзійної проби, в ході якої в манжеті, що накладається проксимально від ділянки кінцівки, що локується, створюють тиск, що перевищує систолічний тиск випробуваного, а оклюзію здійснюють протягом 5 хв, відрізняється зниження трансмурального тиску в кінцівки, реєструють амплітуди плетизмографічних сигналів при різних тисках, визначають тиск, при якому амплітуда плетизмографічного сигналу максимальна, потім знижують тиск до величини, що відповідає заданому відсотку від максимальної амплітуди, на другому етапі проводять оклюзійну пробу, причому створюють тиск випробуваного щонайменше на 50 мм рт.ст, далі після проведення оклюзійної проби реєстрований плетизмографічний сигнал, аналізують з одночасним використанням амплітудного та тимчасового аналізу за даними, отриманими по референсному і випробуваному каналах.
2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що трансмуральний тиск знижують шляхом накладання на ділянку кінцівки манжети, в якій тиск створюють.
3. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що тиск на тканині кінцівки підвищують дискретно з кроком 5 мм рт.ст. і тривалістю кроку 5-10, одночасно реєструють амплітуду плетизмографічного сигналу.
4. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що для зниження трансмурал'ного тиску в артерії, що локується, зменшують гідростатичний тиск шляхом підняття кінцівки на задану висоту щодо рівня серця.
5. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що після вибору величини трансмурального тиску, при якому амплітуда плетизмографічного сигналу становить 50% від максимально можливої величини, в оклюзійній манжеті, встановленої проксимально від артерії, що локується, створюють супрасистолічний тиск, реєструють плетизмографічний.
6. Спосіб за п.5, який відрізняється тим, що після щонайменше 5-хвилинної експозиції оклюзійної манжети, встановленої проксимально від артерії, що локується, тиск в ній скидають до нуля, а реєстрацію змін плетизмографічного сигналу здійснюють одночасно по двох, референсному і каналів протягом щонайменше 3 хв.
7. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що при проведенні амплітудного аналізу порівнюють величини амплітуди сигналу в референсному і випробуваному каналах, швидкість наростання амплітуди сигналу в випробуваному каналі, відношення амплітуд сигналів, отриманого максимуму при різних величинах трансмурального тиску з максимальною величиною отриманого після проведення оклюзійної проби.
8. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що при проведенні тимчасового аналізу порівнюють плетизмографічні криві, отримані по референсному і випробуваному каналах, проводять процедуру нормування сигналу, а потім визначають час запізнення або фазовий зсув.
9. Пристрій для неінвазивного визначення функції ендотелію, що включає сенсорний блок, виконаний двоканальним і має можливість реєстрації пульсових кривих з периферичних артерій, блок створення тиску, виконаний з можливістю створення в манжеті наростаючого ступінчастого тиску, і електронний блок, виконаний з можливістю визначення тиску в манжеті , відповідного максимальної амплітуді плетизмографічного сигналу, і управління блоком створення тиску для встановлення тиску в манжеті, що відповідає амплітуді плетизмографічного сигналу, що становить заданий відсоток від максимальної амплітуди, при цьому сенсорний блок пов'язаний з електронним блоком, до виходу якого підключений блок створення тиску.
10. Пристрій за п.9, що відрізняється тим, що блок створення тиску виконаний з можливістю створення ступінчасто наростаючого тиску в манжеті з кроком 5 мм рт.ст і тривалістю кроку 5-10 с.
11. Пристрій по п.9, відрізняється тим, що кожен канал сенсорного блоку включає інфрачервоний діод і фотоприймач, розташовані з можливістю реєстрації світлового сигналу, що проходить через локовану область.
12. Пристрій п.9, відрізняється тим, що кожен канал сенсорного блоку включає інфрачервоний діод і фотоприймач, розташовані з можливістю реєстрації відбитого від області розсіяного світлового сигналу, що локується.
13. Пристрій п.9, відрізняється тим, що сенсорний блок включає імпедансометричні електроди, або датчики Холла, або еластичну трубку, заповнену електропровідним матеріалом.
14. Пристрій п.11, що відрізняється тим, що фотоприймач пов'язаний фільтром, що має можливість виділення із загального сигналу пульсової складової.
Винахід відноситься до медицини та фізіології і може бути використане для комплексної оцінки рівня фізичної працездатності практично здорових осіб віком від 6 років різного рівня тренованості, які не мають обмежень за станом здоров'я.
Винахід відноситься до медицини, а саме до функціональної діагностики і може бути використане для неінвазивного визначення функції ендотелію.
Loading...