Інгаляційні глюкокортикоїди. Інгаляційні глюкокортикостероїди. Протизапальна дія ігкс

Глюкокортикоїди - стероїдні гормони, що синтезуються корою надниркових залоз. Природні глюкокортикоїди та їх синтетичні аналоги застосовуються в медицині при недостатності надниркових залоз. Крім того, при деяких захворюваннях використовують протизапальні, імунодепресивні, протиалергічні, протишокові та інші властивості цих препаратів.

Початок застосування глюкокортикоїдів як лікарських засобів(ЛЗ) відноситься до 40-х мм. XX ст. Ще наприкінці 30-х років. минулого століття було показано, що в корі надниркових залоз утворюються гормональні сполуки стероїдної природи. У 1937 р. з кори надниркових залоз був виділений мінералокортикоїд дезоксикортикостерон, в 40-х рр. - Глюкокортикоїди кортизон та гідрокортизон. Широкий спектр фармакологічних ефектів гідрокортизону та кортизону визначив можливість їх використання як ЛЗ. Незабаром було здійснено їх синтез.

Основним і найбільш активним глюкокортикоїдом, що утворюється в організмі людини, є гідрокортизон (кортизол), інші менш активні представлені кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегідрокортикостероном.

Вироблення гормонів надниркових залоз знаходиться під контролем ЦНС і тісно пов'язане з функцією гіпофіза. Адренокортикотропний гормон гіпофіза (АКТГ, кортикотропін) є фізіологічним стимулятором кори надниркових залоз. Кортикотропін посилює утворення та виділення глюкокортикоїдів. Останні, у свою чергу, впливають на гіпофіз, пригнічуючи вироблення кортикотропіну і зменшуючи таким чином подальшу стимуляцію надниркових залоз (за принципом негативною. зворотнього зв'язку). Тривале введення в організм глюкокортикоїдів (кортизону та його аналогів) може призвести до пригнічення та атрофії кори надниркових залоз, а також до пригнічення утворення не тільки АКТГ, але і гонадотропних тиреотропних гормонівгіпофіза.

Практичне застосування як ЛЗ з природних глюкокортикоїдів знайшли кортизон та гідрокортизон. Кортизон, проте, частіше, ніж інші глюкокортикоїди, викликає побічні явища і, у зв'язку з появою ефективніших і безпечніших препаратів нині має обмежене застосування. У медичної практикивикористовують природний гідрокортизон або його ефіри (гідрокортизону ацетат і гідрокортизону гемісукцинат).

Синтезовано цілу низку синтетичних глюкокортикоїдів, серед яких виділяють нефторовані (преднізон, преднізолон, метилпреднізолон) та фторовані (дексаметазон, бетаметазон, тріамцинолон, флуметазон та ін) глюкокортикоїди. Ці сполуки, як правило, активніші, ніж природні глюкокортикоїди, діють у менших дозах. Дія синтетичних стероїдів подібна до дії природних кортикостероїдів, але вони мають різне співвідношення глюкокортикоїдної та мінералокортикоїдної активності. Більш сприятливим співвідношенням між глюкокортикоїдною/протизапальною та мінералокортикоїдною активністю відрізняються фторовані похідні. Так, протизапальна активність дексаметазону (проти такої гідрокортизону) вище в 30 разів, бетаметазону - в 25-40 разів, триамцинолону - в 5 разів, причому вплив на водно-сольовий обмін мінімально. Фторовані похідні відрізняються як високою ефективністю, а й низькою абсорбцією при місцевому застосуванні, тобто. меншою ймовірністю розвитку системних побічних ефектів.

Механізм дії глюкокортикоїдів на молекулярному рівні остаточно не з'ясований. Вважають, що дія глюкокортикоїдів на клітини-мішені здійснюється головним чином на рівні регуляції транскрипції генів. Воно опосередковується взаємодією глюкокортикоїдів зі специфічними глюкокортикоїдними внутрішньоклітинними рецепторами (альфа-ізоформа). Ці ядерні рецептори здатні зв'язуватися з ДНК і належать до сімейства ліганд-чутливих регуляторів транскрипції. Рецептори глюкокортикоїдів виявлені практично у всіх клітинах. У різних клітинахОднак, кількість рецепторів варіює, вони також можуть відрізнятися за молекулярною масою, спорідненістю до гормону та інших фізико-хімічних характеристик. При відсутності гормону внутрішньоклітинні рецептори, які є цитозольними білками, неактивні і входять до складу гетерокомплексів, що включають також білки. теплового шоку(heat shock protein, Hsp90 і Hsp70), імунофілін з молекулярною масою 56000 та ін. Білки теплового шоку сприяють підтримці оптимальної конформації гормонозв'язуючого домену рецептора та забезпечують високу спорідненість рецептора до гормону.

Після проникнення через мембрану всередину клітини глюкокортикоїди зв'язуються з рецепторами, що призводить до активації комплексу. При цьому олігомерний білковий комплекс дисоціює – від'єднуються білки теплового шоку (Hsp90 та Hsp70) та імунофілін. В результаті цього рецепторний білок, що входить у комплекс у вигляді мономеру, набуває здатності димеризуватися. Після цього комплекси «глюкокортикоїд + рецептор» транспортуються в ядро, де взаємодіють з ділянками ДНК, розташованими в промоторному фрагменті стероїд-відповідального гена - т.зв. глюкокортикоїд-відповідальними елементами (glucocorticoid response element, GRE) і регулюють (активують або пригнічують) процес транскрипції певних генів (геномний ефект). Це призводить до стимуляції або супресії утворення м-РНК та зміни синтезу різних регуляторних білків та ферментів, що опосередковують клітинні ефекти.

Дослідження останніх років показують, що ГК-рецептори взаємодіють крім GRE з різними факторами транскрипції, такими як активаторний білок транскрипції (AP-1), ядерний фактор каппа В (NF-kB) та ін. Показано, що ядерні фактори AP-1 та NF-kB є регуляторами кількох генів, що беруть участь в імунній відповіді та запаленні, включаючи гени цитокінів, молекул адгезії, протеїназ та ін.

Крім того, нещодавно відкрито ще один механізм дії глюкокортикоїдів, пов'язаний із впливом на транскрипційну активацію цитоплазматичного інгібітору NF-kB – IkBa.

Однак ряд ефектів глюкокортикоїдів (наприклад, швидке інгібування глюкокортикоїдами секреції АКТГ) розвиваються дуже швидко і не можуть бути пояснені експресією генів (т.зв. позагеномні ефекти глюкокортикоїдів). Такі властивості можуть бути опосередковані нетранскрипторними механізмами або взаємодією з виявленими в деяких клітинах рецепторами глюкокортикоїдів на плазматичній мембрані. Вважають також, що ефекти глюкокортикоїдів можуть реалізовуватись на різних рівняхзалежно від дози. Наприклад, при низьких концентраціях глюкокортикоїдів (>10 -12 моль/л) виявляються геномні ефекти (для їх розвитку потрібно більше 30 хв), при високих позагеномні.

Глюкортикоїди викликають багато ефектів, т.к. впливають більшість клітин організму.

Вони мають протизапальну, десенсибілізуючу, протиалергічну та імунодепресивну дію, протишокові та антитоксичні властивості.

Протизапальна дія глюкокортикоїдів зумовлена ​​багатьма факторами, провідним з яких є пригнічення активності фосфоліпази А2. При цьому глюкокортикоїди діють опосередковано: вони збільшують експресію генів, що кодують синтез ліпокортинів (анексинів), індукують продукцію цих білків, один з яких – ліпомодулін – пригнічує активність фосфоліпази А2. Пригнічення цього ферменту призводить до придушення ліберації арахідонової кислоти і гальмування утворення ряду медіаторів запалення — простагландинів, лейкотрієнів, тромбоксану, фактора активації тромбоцитів та ін.

Крім того, глюкокортикоїди покращують мікроциркуляцію в осередку запалення, викликають вазоконстрикцію капілярів, зменшують ексудацію рідини. Глюкокортикоїди стабілізують клітинні мембрани, зокрема. мембрани лізосом, запобігаючи виходу лізосомальних ферментів і знижуючи тим самим їхню концентрацію в місці запалення.

Таким чином, глюкокортикоїди впливають на альтеративну та ексудативну фази запалення, перешкоджають поширенню запального процесу.

Обмеження міграції моноцитів у осередок запалення та гальмування проліферації фібробластів обумовлюють антипроліферативну дію. Глюкокортикоїди пригнічують утворення мукополісахаридів, обмежуючи тим самим зв'язування води та білків плазми у вогнищі ревматичного запалення. Пригнічують активність колагенази, перешкоджаючи деструкції хрящів та кісток при ревматоїдному артриті.

Протиалергічна дія розвивається в результаті зниження синтезу та секреції медіаторів алергії, гальмування вивільнення з сенсибілізованих опасистих клітин та базофілів гістаміну та інших біологічно активних речовин, зменшення числа циркулюючих базофілів, пригнічення проліферації лімфоїдної та сполучної тканини, зменшення зниження чутливості ефекторних клітин до медіаторів алергії, пригнічення антитілоутворення, зміни імунної відповіді організму

Характерною особливістю глюкокортикоїдів є імунодепресивна активність. На відміну від цитостатиків, імунодепресивні властивості глюкокортикоїдів не пов'язані з мітостатичною дією, а є результатом пригнічення. різних етапівімунної реакції: гальмування міграції стовбурових клітин кісткового мозку та В-лімфоцитів, придушення активності Т- та B-лімфоцитів, а також пригнічення вивільнення цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-2, інтерферону-гамма) з лейкоцитів та макрофагів. Крім того, глюкокортикоїди знижують утворення та збільшують розпад компонентів системи комплементу, блокують Fc-рецептори імуноглобулінів, пригнічують функції лейкоцитів та макрофагів.

Протишокова та антитоксична дія глюкокортикоїдів пов'язана з підвищенням АТ (за рахунок збільшення кількості циркулюючих катехоламінів, відновлення чутливості адренорецепторів до катехоламінів та вазоконстрикції), активацією ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ендо- та ксенобіотиків.

Глюкокортикоїди впливають на всі види обміну: вуглеводний, білковий, жировий і мінеральний. З боку вуглеводного обміну це проявляється тим, що вони стимулюють глюконеогенез у печінці, підвищують вміст глюкози в крові (можлива глюкозурія), сприяють накопиченню глікогену в печінці. Вплив на білковий обмін виявляється у пригніченні синтезу та прискоренні катаболізму білків, особливо у шкірі, у м'язовій та кістковій тканині. Це проявляється м'язовою слабкістю, атрофією шкіри та м'язів, уповільненням загоєння ран. Ці ЛЗ викликають перерозподіл жиру: підвищують ліполіз у тканинах кінцівок, сприяють накопиченню жиру переважно в області обличчя (чолоподібна особа), плечового пояса, живота.

Глюкокортикоїди мають мінералокортикоїдну активність: затримують в організмі натрій і воду за рахунок збільшення реабсорбції в ниркових канальцях, стимулюють виведення калію. Ці ефекти більш характерні для природних глюкокортикоїдів (кортизон, гідрокортизон), меншою мірою для напівсинтетичних (преднізон, преднізолон, метилпреднізолон). Переважає мінералокортикоїдна активність у флудрокортизону. У фторованих глюкокортикоїдів (тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) мінералокортикоїдна активність практично відсутня.

Глюкокортикоїди знижують всмоктування кальцію в кишечнику, сприяють його виходу з кісток і підвищують виведення кальцію нирками, внаслідок чого можливий розвиток гіпокальціємії, гіперкальціурії, глюкокортикоїдного остеопорозу.

Після прийому однієї дози глюкокортикоїдів відзначають зміни з боку крові: зниження кількості лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів у периферичній крові з одночасним розвитком нейтрофільного лейкоцитозу, підвищенням вмісту еритроцитів.

При тривалому застосуванні глюкокортикоїди пригнічують функцію системи гіпоталамус – гіпофіз надниркові залози.

Глюкокортикоїди розрізняються за активністю, фармакокінетичними параметрами (ступінь всмоктування, T 1/2 та ін.), способами застосування.

Системні глюкокортикоїди можна поділити на кілька груп.

За походженням вони поділяються на:

Природні (гідрокортизон, кортизон);

Синтетичні (преднізолон, метилпреднізолон, преднізон, тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

За тривалістю дії глюкокортикоїди для системного застосування можна розділити на три групи (у дужках – біологічний (з тканин) період напіввиведення (T 1/2 біол.):

Глюкокортикоїди короткої дії(T 1/2 біол. - 8-12 год): гідрокортизон, кортизон;

Глюкокортикоїди середньої тривалості дії (T 1/2 біол. - 18-36 год): преднізолон, преднізон, метилпреднізолон;

Глюкокортикоїди тривалої дії (T 1/2 біол. - 36-54 год): тріамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Тривалість дії глюкокортикоїдів залежить від шляху/місця введення, розчинності лікарської форми (мазіпредон - водорозчинна форма преднізолону), дози, що вводиться. Після прийому внутрішньо або внутрішньовенного введення тривалість дії залежить від T 1/2 біол., при внутрішньом'язовому введенні — від розчинності лікарської форми і T 1/2 біол., після локальних ін'єкцій — від розчинності лікарської форми та специфічного шляху/місця. введення.

При прийомі внутрішньо глюкокортикоїди швидко і майже повністю всмоктуються із ШКТ. З max у крові відзначається через 0,5-1,5 год. Глюкокортикоїди зв'язуються в крові з транскортином (кортикостероїдзв'язуючий альфа 1 -глобулін) та альбуміном, причому природні глюкокортикоїди зв'язуються з білками на 90-97%, синтетичні - на . Глюкокортикоїди добре проникають через гістогематичні бар'єри, у т.ч. через гематоенцефалічний бар'єр, проходять через плаценту. Фторовані похідні (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, тріамцинолон) через гістогематичні бар'єри проходять гірше. Глюкокортикоїди піддаються біотрансформації у печінці з утворенням неактивних метаболітів (глюкуронідів або сульфатів), які виводяться переважно нирками. Природні препаратиметаболізуються швидше, ніж синтетичні, та мають менш тривалий період напіввиведення.

Сучасні глюкокортикоїди є групою засобів, що широко застосовуються в клінічній практиці, в т.ч. у ревматології, пульмонології, ендокринології, дерматології, офтальмології, оториноларингології.

Основними показаннями до застосування глюкокортикоїдів є колагенози, ревматизм, ревматоїдний артрит, бронхіальна астма, гострий лімфобластний та мієлобластний лейкоз, інфекційний мононуклеоз, екзема та інші шкірні хвороби, різні алергічні захворювання Для терапії атопічних, аутоімунних захворювань глюкокортикоїди є базовими. патогенетичними засобами. Застосовують глюкокортикоїди також при гемолітичній анемії, гломерулонефриті, гострому панкреатиті, вірусному гепатитіта захворюваннях органів дихання (ХОЗЛ у фазі загострення, гострий респіраторний дистрес-синдром та ін). У зв'язку з протишоковим ефектом глюкокортикоїди призначають для профілактики та лікування шоку (посттравматичного, операційного, токсичного, анафілактичного, опікового, кардіогенного та ін.).

Імунодепресивна дія глюкокортикоїдів дозволяє використовувати їх при трансплантації органів та тканин для придушення реакції відторгнення, а також при різних аутоімунних захворюваннях.

Головний принцип глюкокортикоїдної терапії – досягнення максимального лікувального ефектупри мінімальних дозах. Режим дозування підбирають строго індивідуально, переважно залежно від характеру захворювання, стану хворого і на проведене лікування, ніж від віку чи маси тіла.

При призначенні глюкокортикоїдів необхідно враховувати їх еквівалентні дози: за протизапальним ефектом 5 мг преднізолону відповідають 25 мг кортизону, 20 мг гідрокортизону, 4 мг метилпреднізолону, 4 мг тріамцинолону, 0,75 мг дексаметазону, 0,75 мг дексаметазону.

Розрізняють 3 види глюкокортикоїдної терапії: замісна, супресивна, фармакодинамічна.

Замісна терапіяглюкокортикоїди необхідна при наднирковій недостатності. При цьому виді терапії використовують фізіологічні дози глюкокортикоїдів, при стресових ситуаціях(наприклад, хірургічна операція, травма, гостре захворювання) дози збільшують у 2-5 разів. При призначенні слід враховувати добовий циркадний ритм ендогенної секреції глюкокортикоїдів: о 6-8 годині ранку призначають більшу (або всю) частину дози. При хронічної недостатностікори надниркових залоз (хвороба Аддісона) глюкокортикоїди можуть застосовуватися протягом усього життя.

Супресивна терапіяглюкокортикоїдами застосовується при адреногенітальному синдромі - вродженої дисфункції кори надниркових залоз у дітей. При цьому глюкокортикоїди використовують у фармакологічних (супрафізіологічних) дозах, що призводить до придушення секреції АКТГ гіпофізом та подальшого зниження підвищеної секреції андрогенів наднирниками. Більшу (2/3) частину дози призначають на ніч, щоб за принципом негативного зворотного зв'язку запобігти піку викиду АКТГ.

Фармакодинамічна терапіявикористовується найчастіше, зокрема. при лікуванні запальних та алергічних захворювань.

Можна виділити кілька різновидів фармакодинамічної терапії: інтенсивну, лімітуючу, довготривалу.

Інтенсивна фармакодинамічна терапія:застосовують при гострих, загрозливих для життя станах, глюкокортикоїди вводять внутрішньовенно, починаючи з великих доз (5 мг/кг - добу); після виходу хворого з гострого стану (1-2 дні) глюкокортикоїди скасовують одразу, одномоментно.

Лімітуюча фармакодинамічна терапія:призначають при підгострих та хронічних процесах, в т.ч. запальних (системний червоний вовчак, системна склеродермія, ревматична поліміалгія, бронхіальна астма важкої течії, гемолітична анемія, гострий лейкоз та ін.). Тривалість терапії становить, як правило, кілька місяців, глюкокортикоїди застосовують у дозах, що перевищують фізіологічні (2-5 мг/кг/добу) з урахуванням циркадного ритму.

Для зменшення гнітючого впливу глюкокортикоїдів на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему запропоновано різні схеми переривчастого призначення глюкокортикоїдів:

- альтернуюча терапія- використовують глюкокортикоїди короткої/середньої тривалості дії (преднізолон, метилпреднізолон), одноразово, вранці (близько 8 год), кожні 48 год;

- інтермітуюча схема- глюкокортикоїди призначають короткими курсами (3-4 дні) з 4-денними перервами між курсами;

-пульс-терапія- Швидке внутрішньовенне введення великої дози препарату (не менше 1 г) - для невідкладної терапії. Препарат вибору для пульс-терапії - метилпреднізолон (краще за інших надходить у запалені тканини і рідше викликає побічні ефекти).

Довготривала фармакодинамічна терапія:застосовують при лікуванні захворювань із хронічним перебігом. Глюкокортикоїди призначають внутрішньо, дози перевищують фізіологічні (2,5-10 мг на добу), терапію призначають протягом декількох років, відміна глюкокортикоїдів при цьому виді терапії проводиться дуже повільно.

Дексаметазон і бетаметазон не застосовують для тривалої терапії, оскільки при найсильнішій і тривалій, порівняно з іншими глюкокортикоїдами, протизапальною дією вони викликають і найпобічніші ефекти, в т.ч. пригнічуюча дія на лімфоїдна тканината кортикотропну функцію гіпофіза.

Під час лікування можливий перехід від одного виду терапії до іншого.

Глюкокортикоїди застосовують внутрішньо, парентерально, інтра- та періартикулярно, інгаляційно, інтраназально, ретро- та парабульбарно, у вигляді очних та вушних крапель, зовнішньо у вигляді мазей, кремів, лосьйонів та ін.

Наприклад, при ревматичні захворюванняглюкокортикоїди застосовують для системної, місцевої чи локальної (інтраартикулярно, періартикулярно, зовнішньо) терапії. При бронхообструктивних захворюваннях особливо важливе значення мають інгаляційні глюкокортикоїди.

Глюкокортикоїди є ефективними терапевтичними засобами у багатьох випадках. Необхідно, однак, враховувати, що вони можуть викликати ряд побічних ефектів, у тому числі симптомокомплекс Іценка-Кушинга (затримка натрію та води в організмі з можливою появою набряків, втрата калію, підвищення артеріального тиску), гіперглікемію аж до цукрового діабету(стероїдний діабет), уповільнення процесів регенерації тканин, загострення виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, виразка травного тракту, прорив нерозпізнаної виразки, геморагічний панкреатит, зниження опірності організму до інфекцій, гіперкоагуляцію з ризиком тромбозу, поява вугрів, луноподібної особи, ожиріння, порушення менструального циклута ін. При прийомі глюкокортикоїдів відзначається посилене виведення кальцію та остеопороз (при тривалому прийомі глюкокортикоїдів у дозах понад 7,5 мг на добу – в еквіваленті за преднізолоном – можливий розвиток остеопорозу довгих трубчастих кісток). Профілактику стероїдного остеопорозу здійснюють препаратами кальцію та вітаміну D з моменту початку прийому глюкокортикоїдів. Найбільш виражені зміни у кістково-м'язовій системі відзначаються у перші 6 місяців лікування. Одним з небезпечних ускладненьє асептичний некрозкісток, тому необхідно попереджати пацієнтів про можливість його розвитку та при появі «нових» болів, особливо в плечовому, тазостегновому та колінному суглобахнеобхідно виключати асептичний некроз кістки. Глюкокортикоїди спричиняють зміни з боку крові: лімфопенія, моноцитопенія, еозинопенія, зниження кількості базофілів у периферичній крові, розвиток нейтрофільного лейкоцитозу, підвищення вмісту еритроцитів. Можливі також нервові та психічні розлади: інсомнія, збудження (з розвитком у деяких випадках психозу), епілептиформні судоми, ейфорія.

При тривалому застосуванні глюкокортикоїдів слід зважати на ймовірне пригнічення функції кори надниркових залоз (не виключена атрофія) з придушенням біосинтезу гормонів. Введення кортикотропіну одночасно з глюкокортикоїдами запобігає атрофії надниркових залоз.

Частота і сила побічних явищ, що викликаються глюкокортикоїдами, можуть бути виражені в різного ступеня. Побічні ефекти, як правило, є проявом власне глюкокортикоїдної дії цих ЛЗ, але в мірі, що перевищує фізіологічну норму. При правильному доборі дози, дотриманні необхідних запобіжних заходів, постійному спостереженні за перебігом лікування частоту розвитку побічних явищ можна значно знизити.

Для запобігання небажаним ефектам, пов'язаним із застосуванням глюкокортикоїдів, слід, особливо при тривалому лікуванні, ретельно спостерігати за динамікою зростання та розвитку у дітей, періодично проводити офтальмологічне обстеження(Для виявлення глаукоми, катаракти та ін), регулярно контролювати функцію гіпоталамо-гіпофізарно-адреналової системи, вміст глюкози в крові та сечі (особливо у хворих на цукровий діабет), проводити контроль АТ, ЕКГ, електролітного складу крові, контроль за станом ШКТ, кістково-м'язової системи, контроль за розвитком інфекційних ускладнень та ін.

Більшість ускладнень при лікуванні глюкокортикоїдами піддаються лікуванню та проходять після відміни ЛЗ. До незворотних побічних ефектів глюкокортикоїдів відносять затримку росту у дітей (виникає при лікуванні глюкокортикоїдами протягом більше 1,5 років), субкапсулярну катаракту (розвивається за наявності сімейної схильності), стероїдний діабет.

Різка відміна глюкокортикоїдів може спричинити загострення процесу синдром відміни, особливо при припиненні тривалої терапії. У зв'язку з цим лікування має закінчуватися поступовим зменшенням дози. Тяжкість синдрому відміни залежить від ступеня збереження функції кори надниркових залоз. У легких випадках синдром відміни проявляється підвищенням температури тіла, міалгією, артралгією, нездужанням. У важких випадках, особливо при сильному стресіможе розвинутися аддисонічний криз (що супроводжується блюванням, колапсом, судомами).

У зв'язку з побічними ефектами глюкокортикоїди застосовуються лише за наявності чітких показань та під ретельним лікарським контролем. Протипоказання для призначення глюкокортикоїдів є відносними. У невідкладних ситуаціях єдиним протипоказанням для короткочасного системного застосування глюкокортикоїдів є гіперчутливість. В інших випадках при плануванні тривалої терапії протипоказання повинні братися до уваги.

Терапевтичні та токсичні ефектиглюкокортикоїдів знижують - індуктори мікросомальних ферментів печінки, посилюють - естрогени та пероральні протизаплідні засоби. Глікозиди наперстянки, діуретики (що викликають дефіцит калію), амфотерицин B, інгібітори карбоангідрази підвищують ймовірність аритмій та гіпокаліємії. Алкоголь та НПЗЗ підвищують ризик ерозивно-виразкових поразокабо кровотеч у ШКТ. Імунодепресанти збільшують ймовірність розвитку інфекцій. Глюкокортикоїди послаблюють гіпоглікемічну активність протидіабетичних засобів та інсуліну, натрійуретичну та діуретичну — сечогінну, антикоагулянтну та фібринолітичну — похідних кумарину та індандіону, гепарину, стрептокінази та урокінази, активність вакцин, активність вакцин ксилетину. При застосуванні преднізолону та парацетамолу підвищується ризик гепатотоксичності.

Відомі п'ять ЛЗ, що пригнічують секрецію кортикостероїдів корою надниркових залоз. (інгібітори синтезу та дії кортикостероїдів): мітотан, метирапон, аміноглутетімід, кетоконазол, трилостан. Аміноглутетімід, метирапон і кетоконазол пригнічують синтез стероїдних гормонів внаслідок інгібування гідроксилаз (ізоферменти цитохрому P450), що беруть участь у біосинтезі. Усі три ЛЗ мають специфічність, т.к. діють різні гідроксилази. Ці препарати можуть спричинити гостру недостатність надниркових залоз, тому їх слід застосовувати в строго певних дозах і при ретельному спостереженні за станом гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи пацієнта.

Аміноглутетімід інгібує 20,22-десмолазу, що каталізує початкову (лімітуючу) стадію стероїдогенезу - перетворення холестерину на прегненолон. Внаслідок цього порушується продукція всіх стероїдних гормонів. Крім того, аміноглутетимід пригнічує 11-бета-гідроксилазу, а також ароматазу. Аміноглутетімід застосовують при синдромі Кушинга, викликаному нерегульованою надмірною секрецією кортизолу пухлинами кори надниркових залоз або ектопічною продукцією АКТГ. Здатність аміноглутетиміду інгібувати ароматазу використовують при лікуванні таких гормонально залежних пухлин, як рак передміхурової залози, рак молочної залози.

Кетоконазол застосовується переважно як протигрибковий засіб. Однак у більш високих дозах він пригнічує кілька ферментів цитохрому Р450, залучених у стероїдогенез, в т.ч. 17-альфа-гідроксилазу, а також 20,22-десмолазу і блокує, таким чином, стероїдогенез у всіх тканинах. Згідно з деякими даними, кетоконазол є найбільш ефективним інгібітором стероїдогенезу при хворобі Кушінга. Однак доцільність застосування кетоконазолу при надмірній продукції стероїдних гормонів потребує подальшого дослідження.

Аміноглутетімід, кетоконазол та метірапон використовуються для діагностики та лікування гіперплазії надниркових залоз.

До антагоністам глюкокортикоїдних рецепторіввідноситься міфепрістон. Міфепристон - антагоніст прогестеронових рецепторів, у великих дозах блокує глюкокортикоїдні рецептори, перешкоджає пригніченню гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (за механізмом негативного зворотного зв'язку) і призводить до вторинного посилення секреції АКТГ та кортизолу.

Однією з найважливіших областей клінічного застосуванняГлюкокортикоїди є патологія різних відділів дихального тракту.

Показання для призначення системних глюкокортикоїдів при захворюваннях органів дихання є бронхіальна астма, ХОЗЛ у фазі загострення, пневмонія тяжкого перебігу, інтерстиціальні хвороби легень, гострий респіраторний дистрес-синдром.

Після того, як наприкінці 40-х років XX століття були синтезовані глюкокортикоїди системної дії (пероральні та ін'єкційні форми), їх відразу ж почали застосовувати для лікування тяжкої бронхіальної астми. Незважаючи на добрий терапевтичний ефект, застосування глюкокортикоїдів при бронхіальній астмі обмежувалося розвитком ускладнень – стероїдного васкуліту, системного остеопорозу, цукрового діабету (стероїдний діабет). Місцеві форми глюкокортикоїдів стали застосовуватися в клінічній практиці лише через деякий час — у 70-ті роки. XX ст. Публікація про успішне використання першого топічного глюкокортикоїду – беклометазону (беклометазону дипропіонат) – для лікування алергічного ринітувідноситься до 1971 р. У 1972 р. з'явилося повідомлення про використання топічної форми беклометазону для лікування бронхіальної астми.

Інгаляційні глюкокортикоїди є базисними препаратами при лікуванні всіх патогенетичних варіантів бронхіальної астми персистуючої течії, що застосовуються при ХОЗЛ середньої тяжкостіта тяжкого перебігу (зі спірографічно підтвердженою відповіддю на лікування).

До інгаляційних глюкокортикоїдів належать беклометазон, будесонід, флутиказон, мометазон, тріамцинолон. Інгаляційні глюкокортикоїди відрізняються від системних фармакологічні властивості: висока афінність до ГК-рецепторів (діють у мінімальних дозах), сильна місцева протизапальна дія, низька системна біодоступність (пероральна, легенева), швидка інактивація, короткий T 1/2 крові. Інгаляційні глюкокортикоїди пригнічують усі фази запалення у бронхах та знижують їх підвищену реактивність. Дуже важливе значення має їх здатність знижувати бронхіальну секрецію (зменшувати обсяг трахеобронхіального секрету) та потенціювати дію бета 2-адреноміметиків. Застосування інгаляційних форм глюкокортикоїдів дозволяє зменшити потребу в таблетованих глюкокортикоїдах. Важливою характеристикоюІнгаляційним глюкокортикоїдом є терапевтичний індекс - співвідношення місцевої протизапальної активності та системної дії. З інгаляційних глюкокортикоїдів найбільш сприятливий терапевтичний індекс має будесонід.

Одним із факторів, що визначають ефективність та безпеку інгаляційних глюкокортикоїдів, є системи для їх доставки в дихальні шляхи. В даний час для цієї мети використовуються дозовані та порошкові інгалятори (турбухалер та ін), небулайзери.

При правильному виборісистеми та техніки інгаляції системні побічні ефекти інгаляційних глюкокортикоїдів незначні через низьку біодоступність та швидку метаболічну активацію цих ЛЗ у печінці. Слід мати на увазі, що всі існуючі інгаляційні глюкокортикоїди тією чи іншою мірою всмоктуються у легенях. Місцеві побічні ефекти інгаляційних глюкокортикоїдів, особливо при тривалому застосуванні, полягають у виникненні ротоглоткового кандидозу (у 5-25% хворих), рідше – кандидозу стравоходу, дисфонії (у 30-58% хворих), кашлю.

Показано, що інгаляційні глюкокортикоїди та бета-адреноміметики тривалої дії (салметерол, формотерол) мають синергічний ефект. Це зумовлено стимуляцією біосинтезу бета 2 -адренорецепторів та підвищенням їх чутливості до агоністів під впливом глюкокортикоїдів. У зв'язку з цим при лікуванні бронхіальної астми ефективними є комбіновані препарати, призначені для тривалої терапії, але не для усунення нападів, наприклад, фіксована комбінація салметерол/флутиказон або формотерол/будесонід.

Інгаляції глюкокортикоїдами протипоказані при грибкових ураженнях дихальних шляхів, туберкульоз, вагітність.

В даний час для інтраназальногозастосування у клінічній практиці використовують беклометазону дипропіонат, будесонід, флутиказон, мометазону фуроат. Крім того, лікарські форми у вигляді назальних аерозолів існують для флунізоліду та тріамцинолону, але в Росії вони зараз не застосовуються.

Назальні форми глюкокортикоїдів ефективні при лікуванні неінфекційних запальних процесів у порожнині носа, риніті, у т.ч. медикаментозному, професійному, сезонному (інтермітуючому) та цілорічному (персистирующем) алергічному риніті, для запобігання рецидиву утворення поліпів у порожнині носа після їх видалення. Топічні глюкокортикоїди характеризуються відносно пізнім початком дії (12-24 год), повільним розвитком ефекту - проявляється на 3-й день, досягає максимуму на 5-7-й день, іноді - через кілька тижнів. Найшвидше починає діяти мометазон (12 год).

Сучасні інтраназальні глюкокортикоїди добре переносяться, при застосуванні в дозах, що рекомендуються, системні (частина дози всмоктується зі слизової оболонки порожнини носа і потрапляє в системний кровотік) ефекти мінімальні. Серед місцевих побічних ефектів у 2-10% пацієнтів на початку лікування відзначаються носові кровотечі, сухість та печіння в носі, чхання та свербіж. Можливо, ці побічні ефекти є наслідком дратівливої ​​діїпалива. Описано поодинокі випадки перфорації носової перегородки при застосуванні інтраназальних глюкокортикоїдів.

Інтраназальне застосування глюкокортикоїдів протипоказане при геморагічному діатезі, а також при повторних носових кровотечах в анамнезі

Таким чином, глюкокортикоїди (системні, інгаляційні, назальні) набули широкого застосування в пульмонології та оториноларингології. Це зумовлено здатністю глюкокортикоїдів усунути основні симптоми захворювань лор-органів та органів дихання, а при персистуючому перебігу процесу — суттєво пролонгувати міжприступний період. Очевидна перевага застосування топічних лікарських форм глюкокортикоїдів полягає у можливості мінімізувати системні побічні ефекти, підвищивши таким чином ефективність та безпеку терапії.

У 1952 р. Sulzberger та Witten вперше повідомили про успішне застосування 2,5% гідрокортизонової мазі для зовнішнього лікування шкірного дерматозу. Природний гідрокортизон — історично перший глюкокортикоїд, застосований у дерматологічній практиці, згодом став стандартом для порівняння сили різних глюкокортикоїдів. Гідрокортизон, проте, недостатньо ефективний, особливо при тяжких дерматозах, внаслідок відносно слабкого зв'язування зі стероїдними рецепторами клітин шкіри та повільного проникнення через епідерміс.

Пізніше глюкокортикоїди знайшли широке застосування в дерматологіїдля лікування різних захворюваньшкіри неінфекційної природи: атопічний дерматит, псоріаз, екзема, червоний плоский лишай та інші дерматози. Вони мають місцеву протизапальну, протиалергічну дію, усувають свербіж (застосування при свербіні обґрунтоване лише у випадку, якщо воно викликане запальним процесом).

Топічні глюкокортикоїди відрізняються один від одного за хімічною структурою, а також за силою місцевої протизапальної дії.

Створення галогенованих сполук (включення в молекулу галогенів - фтору або хлору) дозволило збільшити протизапальний ефект та зменшити системне побічна діяпри місцевому застосуванні внаслідок меншої абсорбції ЛЗ. Найбільш низькою всмоктуванням при аплікації на шкіру відрізняються сполуки, що містять у своїй структурі два атоми фтору - флуметазон, флуоцинолону ацетонід та ін.

Згідно з Європейською класифікацією (Niedner, Schopf, 1993) за потенційною активністю місцевих стероїдів виділяють 4 класи:

Слабкі (клас I) - гідрокортизон 0,1-1%, преднізолон 0,5%, флуоцинолону ацетонід 0,0025%;

Середньої сили (клас II) - алклометазон 0,05%, бетаметазону валерат 0,025%, тріамцинолону ацетонід 0,02%, 0,05%, флуоцинолону ацетонід 0,00625% та ін;

Сильні (клас III) - бетаметазону валерат 0,1%, бетаметазону дипропіонат 0,025%, 0,05%, гідрокортизону бутират 0,1%, метилпреднізолону ацепонат 0,1%, мометазону фуроат 0,1%, 3амцин ,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолону ацетонід 0,025% та ін.

Дуже сильні (клас III) - клобетазолу пропіонат 0,05% та ін.

Поряд із підвищенням терапевтичної діїпри використанні фторованих глюкокортикоїдів збільшується частота розвитку побічних явищ. Найбільш частими серед місцевих побічних явищ при застосуванні сильних глюкокортикоїдів є атрофія шкіри, телеангіектазії, стероїдні акне, стрії, інфекції шкіри. Імовірність розвитку як місцевих, так і системних побічних ефектів зростає при нанесенні на великі поверхні та тривалому використанні глюкокортикоїдів. Через розвиток побічних ефектів застосування фторвмісних глюкокортикоїдів обмежене за необхідності тривалого використання, а також у педіатричній практиці.

У Останніми рокамишляхом модифікації молекули стероїду отримані місцеві глюкокортикоїди нового покоління, які не містять атомів фтору, але при цьому характеризуються високою ефективністю та хорошим профілем безпеки (наприклад, мометазон у вигляді фуроату — синтетичний стероїд, який почав випускатися з 1987 р. у США, метилпреднізолону аце застосовується на практиці з 1994 р.).

Терапевтичний ефекттопічних глюкокортикоїдів залежить також від застосовуваної лікарської форми. Глюкокортикоїди для місцевого застосування в дерматології випускаються у формі мазей, кремів, гелів, емульсій, лосьйонів та ін. При хронічній сухості шкіри проникнення глюкокортикоїдів в епідерміс та дерму утруднено, тому при дерматозах, що супроводжуються підвищеною сухістю та лущенням шкіри, ліхенізацією доцільніше застосовувати мазі, т.к. зволоження рогового шару епідермісу мазевою основою у кілька разів збільшує проникнення ЛЗ у шкіру. При гострих процесах із вираженим мокнутим доцільніше призначати лосьйони, емульсії.

Оскільки глюкокортикоїди для місцевого застосування знижують опірність шкіри та слизових оболонок, що може призвести до розвитку суперінфекції, при вторинному інфікуванні доцільно поєднання в одній лікарської формиглюкокортикоїду з антибіотиком, наприклад крем і мазь Дипрогент (бетаметазон + гентаміцин), аерозолі Оксикорт (гідрокортизон + окситетрациклін) і Полькортолон ТС (тріамцинолон + тетрациклін) та ін, або з антибактеріальним і протигрибковим засобомнаприклад Акридерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентаміцин).

Топічні глюкокортикоїди застосовують при лікуванні таких хронічних ускладнень. венозної недостатності(ХВН), як трофічні порушенняшкіри, варикозна екзема, гемосидероз, контактний дерматит та ін. Їх використання обумовлено придушенням запальних та токсико-алергічних реакцій у м'яких тканинах, що виникають при важких формахХВН. В окремих випадках місцеві глюкокортикоїди використовують для придушення судинних реакцій, що виникають під час флебосклерозуючого лікування Найчастіше для цього використовуються мазі та гелі, що містять гідрокортизон, преднізолон, бетаметазон, тріамцинолон, флуоцинолону ацетонід, мометазону фуроат та ін.

Застосування глюкокортикоїдів у офтальмологіїзасноване на їх місцевій протизапальній, протиалергічній, протисвербіжній дії. Показання до призначення глюкокортикоїдів є запальні захворювання ока неінфекційної етіології, в т.ч. після травм та операцій — ірит, іридоцикліт, склерит, кератит, увеїт та ін. З цією метою використовуються: гідрокортизон, бетаметазон, дезонід, тріамцинолон та ін. суб'кон'юнктивальні ін'єкції. При системному (парентерально, внутрішньо) використанні глюкокортикоїдів в офтальмології слід пам'ятати про високу ймовірність (75%) розвитку стероїдної катаракти при щоденному використанні протягом декількох місяців преднізолону в дозі більше 15 мг (а також еквівалентних доз інших препаратів), при цьому ризик зростає збільшенням тривалості лікування.

Глюкокортикоїди протипоказані при гострих інфекційних захворюванняхочей. При необхідності, наприклад, при бактеріальних інфекціях, використовують комбіновані препарати, що містять у своєму складі антибіотики, такі як краплі очні/вушні Гаразон (бетаметазон + гентаміцин) або Софрадекс (дексаметазон + фраміцетин + граміцидин) та ін. Комбіновані препарати, до складу яких входять ГК та антибіотики, широко використовуються в офтальмологічній та оториноларингологічноїпрактиці. В офтальмології - для лікування запальних та алергічних захворювань очей за наявності супутньої або підозрюваної бактеріальної інфекції, наприклад при деяких видах кон'юнктивіту, післяопераційному періоді. В оториноларингології – при зовнішньому отиті; риніті, ускладненому вторинною інфекцією та ін. Слід мати на увазі, що один і той же флакон препарату не рекомендується використовувати для лікування отиту, риніту та захворювань очей, щоб уникнути поширення інфекції.

Препарати

Препаратів - 2564 ; Торгових назв 209 ; діючих речовин - 27

Діюча речовина	Торгові назви
Інформація відсутня

ІГКС – основна група препаратів для лікування бронхіальної астми. Нижче наведено класифікацію інгаляційних глюкокортикостероїдів залежно від хімічної структури:

Негалогеновані: будесонід (Пульмікорт, Бенакорт), циклесонід (Алвеско)

Хлоровані:беклометазону дипропіонат (Бекотид, Беклоджет, Кленіл, Беклазон Еко, Беклазон Еко Легке Дихання),мометазону фуроат (Асмонекс)

Фторовані:флунізолід (Інгакорт)тріамценолону ацетонідазмокорт, флутиказону пропіонат (Фліксотид)

Глюкокортикостероїди для системного застосування

Глюкокортикостероїди для системного застосування або системні преднізолон глюкокортикостероїди (СГКС) можуть застосовуватися внутрішньовенно невеликими дозами при загостреннях астми, перорально короткими курсами або тривало. Значно рідше використовується внутрішньовенне введеннявисоких доз СГКС (пульс-терапія).

Антилейкотрієнові препарати

В даний час відомі наступні антагоністи лейкотрієнів: зафірлукаст (Аколат) Монтелукаст (Сінгуляр) Пранлукаст

Препарати цієї групи швидко усувають базальний тонус дихальних шляхів, що створюється лейкотрієнами внаслідок хронічної активації 5-ліпоксигеназної ферментної системи. Завдяки цьому широке застосування ця група препаратів отримала при аспіриновій бронхіальній астмі, у патогенезі якої має місце посилена активація 5-ліпоксигеназної системи та підвищена чутливістьрецепторів до лейкотрієну. Антагоністи лейкотрієнів особливо ефективні за цієї форми астми, терапія якої нерідко викликає труднощі.

Зафірлукаст сприяє достовірному покращенню порівняно з плацебо показників ОФВ1, ПСВ та усуненню симптомів при додаванні до ІГКС.

Застосування монтелукасту у поєднанні з ІГКС та пролонгованими β2-агоністами, особливо за наявності алергічного риніту, дозволяє швидше покращити контроль над захворюванням, знизити дозу ІГКС.

β2-адреноміметики тривалої дії

До β2-адреноміметиків тривалої дії в даний час відносять: формотерол (Оксис, Форадил)салметерол (Серевент)індакатерол

метилксантини тривалої дії – теофілін (теопек, теотард)

Купірування нападів

β2-адреноміметики короткої дії

Асортимент β2-адреноміметиків короткої дії представлений такими препаратами: фенотерол (беротек); сальбутамол (вентолін)

тербуталін (бриканіл)

Антихолінергічні препарати

- іпратропіум бромід (атровент)

Метилксантини короткої дії

Еуфілін в\в

Системні ГКС

Квиток 29

9. Гастроезофагальна рефлюксна хвороба. Визначення. Класифікація. Позахарчові та стравохідні прояви. Діагностика

ГЕРХ (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба) – це одне з найпоширеніших хронічних захворювань верхнього відділутравної системи, що виникає через шлунково-стравохідний рефлюкс. Рефлюкс – це ретроградний закид вмісту шлунка та дванадцятипалої кишки у стравохід. Шлунковий сік, ферменти ушкоджують його слизову оболонку, котрий іноді вищих органів (трахеї, бронхів, глотки, гортані).

Найбільш поширені причини ГЕРХ: зниження тонусу нижнього стравохідного сфінктера; підвищення тиску в черевній порожнині (при вагітності, ожирінні, асциті); діафрагмальна грижа; переїдання чи квапливе вживання їжі, у результаті якого заковтується великий обсяг повітря; виразкова хворобашлунка та дванадцятипалої кишки; вживання в їжу продуктів, що вимагають більше часу на перетравлення, і внаслідок цього затримуються в шлунку.

Існують два варіанти течії ГЕРХ: неерозивна рефлюксна хвороба та ерозивний езофагіт.

Неерозивна рефлюксна хвороба – захворювання, зумовлене частими епізодами закидання шлункового вмісту в стравохід, але при гастроскопії (ФГДС) відсутні будь-які зміни слизової оболонки стравоходу. Тобто пацієнт має лише симптоми у вигляді печії протягом 3 місяців, але значних змін у стінці стравоходу ще не відбулося.

Ерозивний езофагіт - при цьому варіанті також відбувається закидання шлункового вмісту в стравохід, але тут вже при ФГДС є ерозивне або виразкове пошкодження слизової оболонки стравоходу, виявляються дефекти слизової оболонки, образно їх можна подати як садна.

У свою чергу, ерозивний езофагіт поділяється на наступні стадії:

Стадія А: одне або кілька пошкоджень слизової оболонки стравоходу, що не перевищують 5 мм і захоплюють не більше однієї складки слизової оболонки.

Стадія В: одне або кілька пошкоджень слизової оболонки стравоходу, що перевищують 5 мм і захоплюють не більше однієї складки.

Стадія С: одне або кілька пошкоджень слизової оболонки стравоходу, що захоплюють більш ніж одну складку, але не більше ніж 75% кола стравоходу.

Стадія D: пошкодження слизової оболонки стравоходу, які захоплюють більш ніж 75% кола стравоходу.

Симптоми ГЕРХ

Печія - відчуття печіння за грудиною, що з'являється через 1-1,5 години після їжі або вночі. Печіння може підніматися до надчеревної області, віддавати в шию і в міжлопаткову область. Дискомфорт може посилюватися після фізичного навантаження, переїдання, прийому газованих напоїв, міцної кави. Відрижка - явище, обумовлене надходженням вмісту шлунка через нижній стравохідний сфінктер безпосередньо в стравохід, а потім у ротову порожнину. Внаслідок відрижки у роті з'являється кислий присмак. Відрижка найчастіше з'являється у горизонтальному положенні, нахилах тулуба. Біль та відчуття утруднення при ковтанні їжі. Ці симптоми частіше з'являються при розвитку ускладнень хвороби (звуження або пухлини стравоходу) та обумовлені наявністю постійного запалення у пошкодженій слизовій оболонці стравоходу. Стравохідна блювота - ознака ГЕРХ, що також виникає при розвитку ускладнень. Блювотні маси є не перетравлену їжу, з'їдену незадовго до початку нападу блювоти. Гикавка – ознака захворювання, розвиток якого обумовлено подразненням діафрагмального нерва, що викликає часте скорочення діафрагми.

Для ГЕРХ характерне посилення вищеописаних стравохідних симптомів у горизонтальному положенні тіла, при нахилах уперед та фізичних навантаженнях. Ці прояви можуть зменшуватися прийому лужних мінеральних вод чи молока. У деяких хворих спостерігаються позапищеводні симптоми захворювання. Пацієнтів можуть турбувати болі за грудиною, які можуть бути розцінені як ознаки серцевих захворювань (гострий коронарний синдром). При попаданні вмісту шлунка в горло, особливо в нічний час, хворих починає турбувати сухий кашель, першіння в горлі, осиплість голосу. Може відбуватися закидання шлункового вмісту в трахею та бронхи, внаслідок чого можливий розвиток обструктивного бронхіту та аспіраційної пневмонії. Ознаки гастроезофагеального рефлюксу можуть спостерігатися і в абсолютно здорових людей, в даному випадкурефлюкс не викликає розвитку патологічних змін у слизовій оболонці стравоходу та інших органів.

Діагностика ГЕРХ

Для уточнення діагнозу проводяться такі дослідження: Добовий внутрішньостравохідний рН-моніторинг – основний метод дослідження, що підтверджує у хворого на ГЕРХ. У ході цього дослідження визначається кількість та тривалість рефлюксів протягом доби, а також тривалість часу, протягом якого рівень рН знижується нижче 4. Тест з інгібітором протонного насоса. Пацієнту на 2 тижні призначається прийом препарату групи інгібіторів протонної помпи (омез, нексиум) у стандартній дозі. Ефективність терапії є підтвердженням захворювання. Крім цих методів діагностики, хворому можуть призначатися й інші дослідження. Зазвичай вони необхідні для оцінки стану стравоходу та інших органів травної системи, виявлення супутніх захворювань, а також для виключення хвороб, зі схожою клінічною картиною: ФЕГДС (фіброезофагогастродуоденоскопія) з уреазним тестом; хромендоскопія стравоходу; рентгенологічні дослідження стравоходу та шлунка з використанням контрасту; ЕКГ та добове моніторування ЕКГ; льтразвукове дослідження органів черевної порожнини.

Лікування ГЕРХ

Насамперед хворому необхідно змінити спосіб життя, а саме відмовитися від такої шкідливої ​​звички, як куріння, так і від вживання алкогольних напоїв. Ці фактори сприяють виникненню рефлюксу. Людям, які страждають на ожиріння, необхідно нормалізувати масу тіла за допомогою спеціально підібраної дієти та комплексу фізичних вправ. Дотримання дієти та режиму харчування. Їжу слід приймати маленькими порціями 5-6 разів на день, не допускати переїдання. Після їди рекомендується протягом декількох годин уникати фізичних навантаженьта горизонтального положення тіла. З раціону харчування слід виключити міцну каву та чай, газовані напої, шоколад, цитрусові, гострі страви та прянощі, а також продукти, що сприяють газоутворенню (бобові, капуста, свіжий чорний хліб). Лікарська терапіяспрямована на усунення симптомів захворювання та попередження ускладнень. Хворим призначаються інгібітори протонної помпи (омез, нексіум), блокатори Н2-гістамінових рецепторів (ранітидин, фамотидин). При жовчному рефлюксі призначаються препарати урсодезоксихолевої кислоти (урсофальк) та прокінетики (тримедат). Зрідка для позбавлення від печії можна застосовувати антациди (альмагель, фосфалюгель, гевіскон).

У статті розглянуто фактори, що впливають на ступінь ефективності та безпеки, особливості фармакодинаміки та фармакокінетики сучасних інгаляційних глюкокортикостероїдів, у тому числі нового для російського ринку інгаляційного глюкокортикостероїду – циклесоніду.

Бронхіальна астма (БА) є хронічним запальним захворюванням дихальних шляхів, що характеризується оборотною бронхіальною обструкцією та гіперреактивністю бронхів. Поряд із запаленням, а можливо, і в результаті відновлювальних процесів у дихальних шляхах формуються структурні зміни, які розглядаються як процес ремоделювання бронхів (незворотня трансформація), що включає гіперплазію келихоподібних клітин та келихоподібних залоз підслизового шару, гіперплазію та гіпертрофію гладкої мускулатури, збільшення васкуляризації підслизового шару, накопичення колагену в зонах, розташованих нижче базальної мембрани.

Відповідно до міжнародних (Global Initiative for Asthma - " Глобальна стратегіяз лікування та профілактики бронхіальної астми", перегляд 2011 р.) та національних погоджувальних документів інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС), які мають протизапальний ефект, є засобами першої лінії в лікуванні середньотяжкої та тяжкої бронхіальної астми.

Інгаляційні глюкокортикостероїди при тривалому їх застосуванні покращують або нормалізують функцію легень, зменшуються денні коливання пікової швидкості видиху, а також знижується потреба в системних глюкокортикостероїдах (ГКС) аж до повного скасування. При тривалому застосуванні препаратів запобігається антиген-індукований бронхоспазм та розвиток незворотної обструкції дихальних шляхів, знижуються частота загострень захворювання, кількість госпіталізацій та смертність хворих.
Механізм дії інгаляційних глюкокортикостероїдів націлений на протиалергічний та протизапальний ефект, в основі даного ефекту лежать молекулярні механізми двоетапної моделі дії глюкокортикоїдів (геномний та позагеномний ефекти). Терапевтичний ефект глюкокортикостероїдів (ГКС) пов'язаний з їх здатністю інгібувати утворення в клітинах прозапальних білків (цитокінів, оксиду азоту, фосфоліпази А2, молекул адгезії лейкоцитів та ін.) та активувати утворення білків, що володіють протизапальним ефектом (ліп. ).

Місцева діяінгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) проявляється підвищенням кількості бета-2-адренергічних рецепторів на клітинах гладкої мускулатури бронхів; зниженням судинної проникності, зменшенням набряку та секреції слизу в бронхах, зниженням кількості опасистих клітин у слизовій оболонці бронхів та посиленням апоптозу еозинофілів; зменшенням викиду запальних цитокінів Т-лімфоцитами, макрофагами та епітеліальними клітинами; зменшенням гіпертрофії субепітеліальної мембрани та пригніченням тканинної специфічної та неспецифічної гіперреактивності. Інгаляційні кортикостероїди пригнічують проліферацію фібробластів і зменшують синтез колагену, що уповільнює темпи розвитку склеротичного процесу в стінках бронхів.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) на відміну від системних мають високу селективність, виражену протизапальну та мінімальну мінералокортикоїдну активність. При інгаляційному шляху введення препаратів у легенях відкладається приблизно 10–50 % номінальної дози. Відсоток відкладення залежить від властивостей молекули ІГКС, системи доставки препарату в дихальні шляхи (тип інгалятора) і від техніки інгаляції. Більшість дози ІГКС проковтується, абсорбується зі шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і швидко метаболізується в печінці, що забезпечує високий терапевтичний індекс ІГКС.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) розрізняються за активністю та біодоступністю, що забезпечує деяку варіабельність клінічної ефективності та вираженості побічних ефектів у різних лікарських засобів цієї групи. Сучасні інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають високу ліпофільність (для кращого подолання мембрани клітини), високим ступенемспорідненості до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), що забезпечує оптимальну місцеву протизапальну активність і низькою системною біодоступністю, а отже, невеликою ймовірністю розвитку системних ефектів.

При використанні різних типівінгаляторів ефективність деяких препаратів змінюється. Зі збільшенням дози ІГКС протизапальний ефект зростає, проте починаючи з певної дози крива доза-ефект набуває вигляду плато, тобто. ефект від лікування не збільшується, а ймовірність розвитку побічних ефектів, притаманних системних глюкокортикостероїдів (ГКС), зростає. Основними небажаними метаболічними ефектами кортикостероїдів є:

1. стимулюючу дію на глюконеогенез (в результаті - гіперглікемія та глюкозурія);
2. зниження синтезу білка та підвищення його розпаду, що проявляється негативним азотистим балансом (схуднення, м'язова слабкість, атрофія шкіри та м'язів, стрії, крововиливу, уповільнення росту у дітей);
3. перерозподіл жиру, підвищення синтезу жирних кислот та тригліцеридів (гіперхолестеринемія);
4. мінералокортикоїдна активність (призводить до збільшення об'єму циркулюючої крові та підвищення артеріального тиску);
5. негативний баланс кальцію (остеопороз);
6. пригнічення гіпоталамо-гіпофізарної системи, внаслідок чого зменшується продукція адренокортико-тропного гормону та кортизолу (надниркова недостатність).

У зв'язку з тим, що лікування інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС), як правило, має тривалий (а в деяких випадках постійний) характер, то закономірно збільшується занепокоєння лікарів та хворих щодо здатності інгаляційних глюкокортикостероїдів викликати системні побічні ефекти.

Препарати, що містять інгаляційні глюкокортикостероїди

На території Російської Федерації зареєстровані та дозволені до застосування такі інгаляційні глюкокортикостероїди: препарат будесонід (суспензію для небулайзера застосовують з 6 міс, у вигляді порошкового інгалятора- з 6 років), флутиказону пропіонат (застосовують з 1 року), беклометазону дипропіонат (застосовують з 6 років), мометазону фуроат (на території РФ дозволено у дітей з 12 років) та циклесонід (дозволений у дітей з 6 років). Всі препарати мають доведену ефективність, проте відмінності в хімічній структурі відбиваються на фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостях ІГКС і, отже, на рівні ефективності та безпеки препарату.

Ефективність інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) залежить насамперед від місцевої активності, що визначається високою афінністю (спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), високою селективністю і тривалістю персистування в тканинах. ГКР (зазвичай у порівнянні з дексаметазоном, активність якого приймають за 100) та модифікованими фармакокінетичними властивостями.

Циклесонід (афінність 12) і беклометазону дипропіонат (афінність 53) не мають вихідної фармакологічної активності, і тільки після інгаляції, потрапляючи в органи-мішені і піддаються дії естераз, вони перетворюються на свої активні метаболіти - дезцикл- логічно активними. Спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР) у активних метаболітів вище (1200 і 1345 відповідно).

Висока ліпофільність та активне зв'язування з дихальним епітелієм, а також тривалість асоціації з ГКР обумовлюють тривалість дії препарату. Ліпофільність збільшує концентрацію інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) у дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, збільшує спорідненість та подовжує зв'язок з ГКР, хоча досі не визначено межу оптимальної ліпофільності ІГКС.

Найбільшою мірою ліпофільність проявляється у циклесоніду, мометазону фуроату та флутиказону пропіонату. Для циклесоніду і будесоніду характерна естеріфікація, що відбувається внутрішньоклітинно в тканинах легень, і утворення конвертованих кон'югатів дезциклесоніду і будесоніду з жирними кислотами. Ліпофільність кон'югатів у багато десятків разів перевищує ліпофільність інтактних дезциклесоніду та будесоніду, що обумовлює тривалість перебування останніх у тканинах дихальних шляхів.

Вплив інгаляційних глюкокортикостероїдів на дихальні шляхи та їх системна дія залежать переважно від використовуваного інгаляційного пристрою. Враховуючи те, що процеси запалення та ремоделювання відбуваються у всіх відділах дихальних шляхів, включаючи дистальні відділи та периферичні бронхіоли, постає питання про оптимальний спосіб доставки лікарського препарату в легені незалежно від стану бронхіальної прохідності та дотримання техніки інгаляції. Переважний розмір частинок інгаляційного препарату, що забезпечує рівномірний розподіл його у великих та дистальних бронхах, становить для дорослих 1,0-5,0 мкм, а для дітей – 1,1-3,0 мкм.

Для зменшення кількості пов'язаних з технікою інгаляції помилок, що спричиняють зниження ефективності лікування та підвищення частоти та вираженості побічних ефектів, способи доставки лікарських засобів постійно удосконалюються. Дозований аерозольний інгалятор (ДАІ) можна використовувати разом із спейсером. Використання небулайзера дозволяє ефективно усунути загострення бронхіальної астми (БА) в амбулаторних умовах, знижуючи або скасовуючи необхідність в інфузійній терапії.

Згідно з міжнародною угодою про збереження озонового шару землі (Монреаль, 1987), усі виробники інгаляційних лікарських засобів перейшли на безфреонові форми дозованих аерозольних інгаляторів (ДАІ). Новий пропелент норфлуран (гідрофторалкан, ГФА 134а) значно вплинув на розмір частинок деяких інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), зокрема циклесоніду: істотна частка частинок препарату має розмір від 1,1 до 2,1 мкм (екстрадрібнодисперсні частинки). У зв'язку з цим ІГКС у вигляді ДАІ з ДФА 134а мають найвищий відсоток легеневої депозиції, наприклад, 52% для циклесоніду, а його депозиція в периферичних відділахлегень становить 55%.
Безпека інгаляційних глюкокортикостероїдів та ймовірність розвитку системних ефектів визначаються їх системною біодоступністю (абсорбція зі слизовою оболонкою ШКТ та легенева абсорбція), рівнем вільної фракціїпрепарату в плазмі крові (зв'язок з білками плазми) та рівнем інактивації кортикостероїдів при первинному проходженні через печінку (наявність/відсутність активних метаболітів).

Інгаляційні глюкокортикостероїди швидко всмоктуються в ШКТ та дихальних шляхах. На абсорбцію глюкокортикостероїдів (ГКС) з легень можуть впливати розміри частинок, що інгалюються, так як частинки розміром менше 0,3 мкм відкладаються в альвеолах і всмоктуються в легеневий кровотік.

При використанні дозованого аерозольного інгалятора (ДАІ) тільки 10-20% інгальованої дози доставляється в дихальні шляхи, при цьому до 90% відкладається дози в ротоглотковій ділянці і проковтується. Далі ця частина інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), абсорбуючись із ШКТ, потрапляє до печінкового кровотоку, де більша частинапрепарату (до 80% та більше) інактивується. У системний кровотік ІГКС надходять переважно як неактивних метаболітів. Тому системна пероральна біодоступність для більшості інгаляційних глюкокортикостероїдів (циклесоніду, мометазону фуроату, флутиказону пропіонату) дуже низька, практично дорівнює нулю.

Слід враховувати, що частина дози ІГКС (приблизно 20% номінально прийнятої, а у разі беклометазону дипропіонату (беклометазону 17-монопропіонату) – до 36%), надходячи у дихальні шляхи та швидко абсорбуючись, потрапляє у системний кровотік. Більше того, ця частина дози може викликати позалегеневі системні небажані ефекти, особливо при призначенні високих доз ІГКС. Важливе значення в цьому аспекті надається типу інгалятора, що використовується з ІГКС, так як при вдиханні сухої пудри будесоніду через Турбухалер легеневе відкладення препарату збільшується в 2 рази і більше в порівнянні з показником при інгаляції з ДАІ.

Для інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) з високою фракцієюінгаляційної біодоступності (будесонід, флутиказону пропіонат, беклометазону 17-монопропіонат) системна біодоступність може зростати за наявності запальних процесів у слизовій оболонці бронхіального дерева. Це було встановлено при порівняльному дослідженні системних ефектів за рівнем зниження кортизолу в плазмі крові після одноразового використання будесоніду та беклометазону пропіонату в дозі 2 мг у 22 годин здоровими курцями та некурцями. Слід зазначити, що після інгаляції будесоніду рівень кортизолу у курців був на 28% нижчим, ніж у некурців.

Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають досить високий зв'язок із білками плазми; у циклесоніду та мометазону фуроату цей зв'язок дещо вищий (98-99%), ніж у флутиказону пропіонату, будесоніду та беклометазону дипропіонату (90, 88 та 87% відповідно). Інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС) мають швидкий кліренс, його величина приблизно однакова з величиною печінкового кровотоку, і це одна з причин мінімальних проявів системних небажаних ефектів. З іншого боку, швидкий кліренс забезпечує ІГКС високий терапевтичний індекс. Найбільш швидкий кліренс, що перевищує швидкість печінкового кровотоку, виявлений у дезциклесоніду, що зумовлює високий профіль безпеки препарату.

Таким чином, можна виділити основні властивості інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), від яких переважно залежать їх ефективність та безпека, особливо при тривалій терапії:

1. велика частка дрібнодисперсних частинок, що забезпечує високу депозицію препарату у дистальних відділах легень;
2. висока місцева активність;
3. висока ліпофільність чи здатність утворювати жирові кон'югати;
4. низький ступінь абсорбції в системний кровотік, високий зв'язокз білками плазми та високий печінковий кліренс, щоб перешкоджати взаємодії кортикостероїдів з ГКР;
5. низька мінералокортикоїдна активність;
6. висока комплієнтність та зручність дозування.

Циклесонід (Альвеско)

Циклесонід (Альвеско) – негалогенізований інгаляційний глюкокортикостероїд (ІГКС), є проліками та під дією естераз у тканині легень перетворюється на фармакологічно активну форму – дезциклесонід. Дезциклесонід має у 100 разів більшу спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора (ГКР), ніж циклесонід.

Оборотна кон'югація дезциклесоніду з високоліпофільними жирними кислотами забезпечує формування депо препарату в легеневої тканинита підтримання ефективної концентрації протягом 24 годин, що дозволяє застосовувати Альвеско одноразово на добу. Молекула активного метаболіту характеризується високою афінністю, швидкою асоціацією та повільною дисоціацією з глюкокортикоїдним рецептором (ГКР).

Наявність як пропелент норфлурану (ГФА 134а) забезпечує суттєву частку екстрамелкодисперсних частинок препарату (розмір від 1,1 до 2,1 мкм) та високу депозицію діючої речовиниу дрібних дихальних шляхах. Враховуючи те, що процеси запалення та ремоделювання відбуваються у всіх відділах дихальних шляхів, включаючи дистальні відділи та периферичні бронхіоли, постає питання про оптимальний спосіб доставки лікарського препарату в легені незалежно від стану бронхіальної прохідності.

У дослідженні T.W. de Vries та ін. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ингаляционных глюкокортикостероидов ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг.

Середній аеродинамічний розмір частинок будесоніду становив 3,5 мкм, флутиказону пропіонату – 2,8 мкм, беклометазону та циклесоніду – 1,9 мкм. Вологість навколишнього повітря та швидкість інспіраторного потоку не надавали значного впливу на розмір частинок. Циклесонід та беклометазон (ГФА) мали найбільшу фракцію дрібнодисперсних частинок розміром від 1,1 до 3,1 мкм.

За рахунок того, що циклесонід є неактивним метаболітом, його пероральна біодоступність прагне нуля, а також це дозволяє уникати таких місцевих небажаних ефектів, як орофарингеальний кандидоз та дисфонія, що було продемонстровано у низці досліджень.

Циклесонід та його активний метаболіт дезциклесонід при попаданні в системний кровотік практично повністю зв'язуються з білками плазми (98-99%). У печінці дезциклесонід інактивується ферментом СУР3А4 системи цитохрому Р450 до гідроксильованих неактивних метаболітів. Циклесонід та дезциклесонід мають найшвидший серед інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) кліренс (152 та 228 л/год відповідно), його величина суттєво перевищує швидкість печінкового кровотоку та забезпечує високий профіль безпеки.

Питання безпеки інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС) найбільш актуальні у педіатричній практиці. У ряді міжнародних дослідженьбула встановлена ​​висока клінічна ефективність та хороший профіль безпеки циклесоніду. У двох ідентичних багатоцентрових подвійних сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях з вивчення безпеки та ефективності Альвеско (циклесонід) взяла участь 1031 дитина у віці 4-11 років. Застосування циклесоніду 40, 80 або 160 мкг одноразово на добу протягом 12 тижнів не призводило до пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи та зміни рівня кортизолу в сечі (порівняно з плацебо). В іншому дослідженні терапія циклесонідом протягом 6 місяців не призвела до статистично значимих відмінностей у швидкості лінійного зростання у дітей в активній групі лікування та групі плацебо.

Екстрадисперсний розмір частинок, висока легенева депозиція циклесоніду та підтримання ефективної концентрації протягом 24 годин, з одного боку, низька пероральна біодоступність, низький рівеньвільної фракції препарату в плазмі крові та швидкий кліренс – з іншого, забезпечують високий терапевтичний індекс та гарний профіль безпеки Альвеско. Тривалість персистування циклесоніду в тканинах зумовлює його високу тривалість дії та можливість одноразового застосування на добу, що суттєво підвищує комплайнс пацієнта до даному препарату.

© Оксана Курбачова, Ксенія Павлова

В даний час бронхіальна астма розглядається як хронічний запальний процес у бронхах, що призводить до гіперреактивності та обструкції бронхів. У зв'язку з цим основним напрямом у лікуванні бронхіальної астми є протизапальна (базисна) терапія. До протизапальних засобів, що використовуються при лікуванні бронхіальної астми, відносяться глюкокортикоїди (інгаляційні форми) та стабілізатори опасистих клітин (інтал, ломудал, недокроміл, тайлед, дитек).

Протизапальна терапія з використанням інгальованих глюкокортикоїдів рекомендується як первинний ступінь терапії бронхіальної астми середнього та тяжкого ступеня з додаванням за необхідності Рз-адреноміметиків.

При лікуванні хворих на легку персистуючу течію бронхіальної астми, у разі відсутності ефекту від епізодичного використання р-адреноміметиків, рекомендується регулярно використовувати інгаляції глюкокортикоїдів.

При тяжкій кортикозалежній бронхіальній астмі після досягнення ремісії за допомогою глюкокортикоїдів, що приймаються внутрішньо, рекомендується переходити на інгаляції глюкокортикоїдів з використанням великих доз (Salmeron, 1989).

Прийом глюкокортикоїдів в інгаляціях є найважливішим ступенем лікування бронхіальної астми, оскільки глюкокортикоїди, що інгалюються, мають активну місцеву протизапальну дію, при цьому системні побічні ефекти практично не розвиваються (Utigev, 1993).

Механізмпротизапальної дії інгаляційних глюкокортикоїдів:

Препарати мають високу спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів клітин, що беруть участь у запаленні, та взаємодіють із цими рецепторами;

Комплекс, що утворився, впливає безпосередньо на транскрипцію генів через взаємодію з молекулою ДНК. При цьому пригнічується функція мРНК, відповідальної за синтез протеїнів запалення, та утворюється нова молекула мРНК, яка відповідає за синтез протизапальних протеїнів (ліпокортин або ліпомодулін, нейтральна).
пептидазу і т.д.). Знову синтезовані пептиди безпосередньо пригнічують фосфоліпазу Аг, відповідальну за продукцію протизапальних простагландинів, лейкотрієнів, фактора агрегації тромбоцитів.

Виділяють два покоління глюкокортикоїдів в інгаляціях:

Препарати І покоління: бекотид, бекломет, бекодиск;

Препарати II покоління: будезонід, флюнізолід, флютиказону дипропіонат.

Інгаляційні глюкокортикоїди 1-го покоління

Беклометазону дипропіонат(бекломет, бекотид) - це 9<х-хлор-16-р-метилпреднизолон-17,21-дипропионат. Препарат выпускается в следующих лекарственных формах:

Дизований мікроаерозоль, що містить в одній дозі 50-100 мкг;

Суспензія для використання в небулайзері (1 мл 50 мкг);

Дискові форми (бекодиски по 100 і 200 мкг), що інгалюються з по
потужністю дискового інгалятора "Діскхайлер".

Беклометазону дипропіонат є "пропрепаратом". Він метаболізується в активніший метаболіт беклометазону монопропіонат у багатьох тканинах, у т.ч. у легенях та печінці.

При вдиханні беклометазону дипропіонату 30% його кількості потрапляє в легені і в них метаболізується, близько 70% осаджується в ротовій порожнині, глотки, проковтується і активується в печінці до беклометазону монопропіонату. При застосуванні високих доз беклометазону можливі системні побічні ефекти.

Бекотид (бекломет) у вигляді аерозолів для інгаляцій призначається для тривалого регулярного застосування. Препарат не застосовується для усунення нападів бронхіальної астми, терапевтична дія його проявляється лише через кілька днів після початку лікування. Хворі, яким раніше призначалася системна кортикостероїдна терапія, повинні продовжувати її протягом 1 тижня після початку застосування бекотиду, потім можна спробувати поступово знижувати його дозу.

Звичайна терапевтична доза бекотиду становить 400 мкг на день, її слід розділити на 2-4 разові дози (2-4 вдихи). При тяжкому перебігу бронхіальної астми можна збільшити добову дозу до 1000-1500 мкг і навіть 2000 мкг. Ця доза ефективна і викликає системних побічних дій, не пригнічує кори надниркових залоз. При необхідності застосовувати великі дози бекотиду доцільно скористатися препаратом беко-тид-250 (1-2 вдихи 2-3 рази на день).

Підтримуюча доза препарату становить 200-400 мкг на добу при дворазовому застосуванні (вранці та ввечері). Зниження дози до підтримуючої відбувається поступово (на 1 інгаляцію кожні 3-7 днів).

При лікуванні бекотидом (беклометом) можливе осадження препарату на слизовій порожнині рота, що сприяє розвитку кандидомікозу та фарингіту. Для профілактики кандидомікозу порожнини рота інгаляції бекотиду виробляються з використанням спеціального дозатора-спейсера, який одягається на інгалятор, внаслідок чого частинки препарату, що осідали в ротовій порожнині, затримуються в камері-спейсері. Після інгаляції бекотиду доцільно полоскати рота. При застосуванні дозатора-спейсера кількість препарату, що досягає легень, збільшується.

Інгаляції бекотиду можуть частково замінити дозу глюкокортикоїдів, що приймаються внутрішньо, та знизити кортикозалежність (400 мкг бекотиду еквівалентні 6 мг преднізолону).

Бекодиск- в одній дозі містить 100 та 200 мкг бекотиду, у вигляді сухої речовини інгалюється у добовій дозі 800-1200 мкг (тобто 1-2 вдихи 4 рази на день) за допомогою спеціального інгалятора.

Беклометазону дипропіонат випускається у вигляді препарату беклокорту 2 формах: миті та форте. Беклокортміт застосовується в тих же дозах, що й бекотид. Беклокорт-форте, 1 доза якого містить 250 мкг беклометазону дипропіонату, має більш тривалу дію, ніж беклокортміт, його слід застосовувати по 1-2 інгаляції 2-3 рази на день.

Беклометазону дипропіонат випускається також у вигляді препарату альдецин.Він показаний для лікування хворих, у яких бронхіальна астма поєднується із вазомоторним алергічним ринітом, поліпозом носа. В упаковці препарату є змінна насадка для назальних інгаляцій білометазону, а також насадка для інгаляцій через рот. день)

Вентід- комбінований дозований аерозоль, що містить глюкокортикоїд та р 2 -адреноміметик (вентолін) Інгалюється по 1-2 вдихи 3-4 рази на день

Інгаляційні глюкокортикоїди 2-го покоління

Інгаляційні глюкокортикоїди 2-го покоління мають більш значну спорідненість до глюкокортикоїдних рецепторів у бронхопульмональній системі.

Будесонід(горакорт) – аерозоль (200 доз по 160 мкг) – препарат продовженої дії в капсулах, діє близько 12 год, інгалюється 2 рази по 200 мкг, при тяжкому перебігу бронхіальної астми добова доза підвищується до 1600 мкг

Флунісолід(Інгакорт) випускається у вигляді аерозолю для інгаляцій Одна доза аерозолю містить 250 мкг флунісоліду Початкова доза препарату становить 2 вдихи вранці і ввечері, що відповідає 1000 мкг флунісоліду При необхідності дозу можна збільшити до 4 інгаляцій 2 рази на 0

Після інгаляції флунісоліду тільки 39% введеної дози надходить у загальний кровотік. При цьому більше 90% препарату, що зазнав резорбції в легенях, перетворюється в печінки на майже неактивний метаболіт - 6р-гідроксифлунісолід. Його активність у 100 разів нижча за активність вихідного препарату

На відміну від беклометазону дипропіонату, флунісолід є вихідно біологічно активним, не піддається метаболізму в легенях, в дозі 2000 мкг на добу не має пригнічувального впливу на гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь і не має системних побічних ефектів. сприяє більш ефективному та глибокому надходженню препарату до бронхів, зменшує осадження його в порожнині рота і, отже, частоту ускладнень з боку рота, глотки (кандидомікоз, захриплість голосу, гіркота у роті, кашель)

Флютжазона пропіонат(фліксомід) - випускається у вигляді дозованого аерозолю з вмістом в 1 дозі 25, 50, 125 або 250 мкг препарату. рази на день Препарат практично не дає системних побічних явищ, є найбільш ефективним та безпечним інгаляційним глюкокортикоїдом

Флютиказон має високу місцеву активність, його афінність до глюкокортикоїдних рецепторів у 18 разів перевищує таку дексаметазону і в 3 рази – будесоніду.

При інгалюванні флютиказону 70-80% препарату проковтується, але при цьому абсорбується не більше 1%.

Всі три препарати (беклометазону дипропіонат, флунісолід, флютиказону пропіонат) знижують кількість нападів бронхіальної астми в денний і нічний час, потреба в симпатоміметиках і частоту рецидивів Однак названі позитивні ефекти більш виражені і швидше наступають при використанні флютиказону дій глюкокортикоїдів

При легких і середньотяжких формах бронхіальної астми можна використовувати будь-які інгаляційні глюкокортикоїди в дозах 400-800 мкг/добу. При більш тяжкому перебігу захворювання, що вимагає застосування високих доз інгаляційних глюкокортикоїдів

Побічні дії інгаляційної глюкокортикоїдної терапії

1 Розвиток фарингіту, дисфонії внаслідок атрофії м'язів гортані, кандидомікозу слизової порожнини рота Для профілактики цієї побічної дії, обумовленої осіданням частинок глюкокортикоїду на слизовій оболонці порожнини рота під час інгаляції, слід полоскати рот після інгаляції

2 Системні побічні ефекти Розвиток системних побічних явищ зумовлено частковим всмоктуванням глюкокортикоїдів, що інгалюються, слизовою оболонкою бронхопульмональної системи, шлунково-кишкового тракту (частина препарату проковтується хворим) і надходженням його в кровотік

Всмоктування глюкокортикоїду, що інгалюється, через бронхопульмональну систему залежить від ступеня запалення бронхів, інтенсивності метаболізму глюкокортикоїдів у дихальних шляхах та кількості препарату, що надходить у дихальні шляхи під час інгаляції.

Системні побічні явища виникають при використанні великих доз інгальованих глюкокортикоїдів (понад 2000 мкг бекотиду на добу) і можуть проявитися розвитком кушінгоідного синдрому, пригніченням гіпофізарно-надниркової системи, зниженням інтенсивності процесів костеутворення. системних побічних явищ не викликають

Флунісолід (інгокорт) та флюказону дипропіонат дуже рідко виявляють системні побічні дії в порівнянні з бекотидом.

Таким чином, застосування інгаляційних форм глюкокортикоїдів є сучасним та активним методом лікування бронхіальної астми, що дозволяє зменшити потребу в пероральних глюкокортикоїдах, а також р-адреноміметиках (Woolcock)

Доцільно поєднувати інгаляції глюкокортикоїдів і бронхолітиків за схемою спочатку інгаляція симпатоміметика (беротека, сальбутамолу), а через 15-20 хв - інгаляція глюкокортикоїду. д) дозволяють у багатьох хворих зменшити лікувальну дозу глюкокортикоїдного препарату

Застосування глюкокортикоїдів внутрішньо або парентерально (системна глюкокортикоїдна терапія)

Системна глюкокортикоїдна терапія проводиться тільки за суворими свідченням

· дуже тяжкий перебіг бронхіальної астми за відсутності ефекту від решти методів лікування,

Кортикозалежна бронхіальна астма (тобто коли хворий вже тривалий час лікується глюкокортикоїдами і зараз скасувати їх неможливо);

Астматичний статус (глюкокортикоїди застосовуються парентерально);

Кома при бронхіальній астмі (глюкокортикоїди застосовуються парентерально);

Системна глюкокортикоїдна терапія має наступні механізми дії:

Стабілізує опасисті клітини, попереджає їх дегрануляцію та вихід медіаторів алергії та запалення;

Блокують утворення IgE (реагінів);

Пригнічують пізню астматичну реакцію, що обумовлено пригніченням запальної клітинної реакції внаслідок перерозподілу лімфоцитів і моноцитів, пригніченням здатності нейтрофілів до міграції з судинного русла, перерозподілом еозинофілів. Пізня астматична реакція починається через 3-4 години після впливу алергену, максимум її спостерігається через 12 годин, триває більше 12 годин; вона відбиває механізми прогресування бронхіальної астми. Гіперреактивність бронхів, що зберігається тривало
(протягом тижнів та місяців), пов'язана з пізньою астматичною реакцією;

Стабілізують лізосомальні мембрани та зменшують вихід лізосомальних ферментів, що ушкоджують бронхопульмональну систему;

Пригнічують судинорозширювальну дію гістаміну;

Збільшують кількість та чутливість р-адренорецепторів бронхів до бронхорозширювальних впливів адреноміметиків;

Зменшують набряк слизової оболонки бронхів; підвищують активність ендогенних катехоламінів;

Після проникнення в клітину глюкокортикоїди зв'язуються зі специфічними цитоплазматичними рецепторами, утворюючи комплекс гормон-рецепторів, що взаємодіє в ядрі клітини з хроматином. В результаті активується синтез білків, що опосередковують ефекти глюкокортикоїдів. Весь процес займає близько 6 год, тому глюкокортикоїди не купірують напади ядухи при загостренні бронхіальної астми, вони діють не раніше 6 год після їх введення

Використовуються 3 групи глюкокортикоїдів:

Група преднізолону: преднізолон (пігулки по 0.005 г; ампули по 1 мл із вмістом 30 мг препарату); метилпреднізолон (метипред, урбазон – таблетки по 0.004 г);

Група тріамцинолону: тріамцинолон, кенакорт, полькортолон, берлікорт (таблетки по 0004 г);

Група дексаметазону: дексаметазон, дексон, дексазон (таблетки по

00005 г; ампули для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення по

1 та 2 мл 0.4%-розчину з вмістом препарату 4 та 8 мг відповідно).

Для лікування хворих на бронхіальну астму найбільш прийнятні препарати групи преднізолону та триамцинолону.

При дуже тяжкому перебігу бронхіальної астмита за відсутності ефекту від інших методів лікування рекомендується застосовувати препарати короткої дії (преднізолон, преднізолон, метилпреднізолон).

Методика лікування за М. Е. Гершвіном (1984):

При загостренні розпочинати високі дози (наприклад, 40-80 мг преднізолону щодня);

Після зменшення симптомів - повільно знижувати дозу (протягом 5-7 днів) до підтримуючої, наприклад, на 50% щодня;

Для хронічного (тривалого) лікування застосовувати щоденну дозу
преднізолону нижче 10 мг;

Приймати препарат у першій половині дня;

На початку лікування денну дозу розділити на 2-3 прийоми;

Якщо потрібно прийом більше 7.5 мг преднізолону на день, спробувати переривчасту терапію (наприклад, 15 мг преднізолону через день замість щоденного прийому 7.5 мг);

Для зниження добової пероральної дози преднізолону можна замінити частину препарату інгаляцією бекотиду, виходячи з того, що 6 мг преднізолону рівні за активністю 400 мг бекотиду.

В. І. Трофімов (1996) рекомендує розпочинати терапію таблетованими глюкокортикоїдами з добової дози 20-40 мг преднізолону або 16-32 мг метипреду, тріамцинолону. 2/з-3/4 добової дози хворий повинен приймати вранці після сніданку, решту – після обіду (до 15.00) відповідно до циркадних ритмів продукції глюкокортикоїдів та чутливості до них тканин та клітин організму. Після значного поліпшення стану хворого (відсутність нападів ядухи протягом 7-10 днів) можна знижувати дозу глюкокортикоїдів на "/2 таблетки на 3 дні, а при досягненні дози 10 мг/добу преднізолону або еквівалентної дози іншого препарату - на"/4 таблетки за 3 дні до повної відміни або збереження підтримуючої дози (зазвичай "/г" 2 таблетки). Якщо хворий отримував глюкокортикоїди тривало (більше 6 місяців), зниження дози потрібно проводити повільніше: на "/V" A таблетки за 7-14 і більше днів.

При необхідності тривалого застосування глюкокортикоїдів для контролю за астмою тяжкого перебігу доцільно використання схеми прийому альтернуючої (подвоєної добової дози через день 1 раз на добу вранці), що дозволяє зменшити ризик пригнічення надниркових залоз і розвитку системних побічних ефектів. Короткий період напіврозпаду пероральних глюкокортикоїдів групи преднізолону та тріамцинолону дозволяє застосовувати альтернувальну схему. Слід підкреслити, що альтернуюча схема прийому глюкокортикоїдів зазвичай прийнятна тоді, коли за допомогою щоденного їх прийому вже вдалося досягти поліпшення перебігу астми і знизити добову дозу преднізолону до 5-7.5 мг/день; однак, якщо настало погіршення стану, необхідно повернутись до щоденного прийому препарату. При дуже тяжкому перебігу астми альтернуюча схема неефективна, доводиться застосовувати глюкокортикоїди щодня і навіть 2 рази на день.

Відповідно до спільної доповіді Національного інституту серця, легенів та крові (США) та ВООЗ «Бронхіальна астма Глобальна стратегія» - короткий курс лікування пероральними глюкокортикоїдами (5-7 днів) може бути використаний як «максимальна терапія» для досягнення контролю перебігу астми у хворого. Цей курс може застосовуватися або на початку лікування хворого з неконтрольованою астмою або протягом періоду, коли хворий відмічає поступове погіршення свого стану.

За наявності протипоказань до прийому глюкокортикоїдних препаратів внутрішньо (ерозивний гастрит, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки) можна застосувати кеналог-40(Препарат триамцинолону продовженої дії) внутрішньом'язово в дозі 1-2 мл (40-80 мг) 1 раз на 4 тижні.

Кількість ін'єкцій на курс лікування та інтервали між ін'єкціями визначаються індивідуально, проте, на жаль, при тривалому лікуванні тривалість ефекту зменшується і виникає необхідність частіших введень. у 3-4 тижні

При виражених загостреннях, тяжких нападах бронхіальної астми, що загрожують розвитком астматичного стану, нерідко доводиться застосовувати великі дози глюкокортикоїдів внутрішньовенно через короткі інтервали часу. 1-2 мг/кг з інтервалами 4-6 год. Більше ефективно внутрішньовенне краплинне введення глюкокортикоїдів, яке може проводитися 1-4 рази на добу в залежності від стану хворого. Зазвичай курс лікування внутрішньовенними краплинними вливаннями глюкокортикоїдів до досягнення оптимального ефекту становить 3-7 днів, після чого глюкокортикоїди скасовують, поступово знижуючи дозу на Д початкової добової дози, додаючи інгаляційні глюкокортикоїди.

При глюкокортикозалежній бронхіальній астмі відмінити повністю глюкокортикоїди неможливо, досить активною виявляється добова доза преднізолону 5-10 мг.

Побічні ефектисистемного лікування глюкокортикоїдами:

Ожиріння, переважно в ділянці грудей, живота, шийного відділу хребта, поява місяцеподібної гіперемованої особи;

Психози, емоційна лабільність;

Витончення, сухість шкіри, багряно-фіолетові стрії;

Акне, гірсутизм;

Атрофія м'язів;

Остеопороз, у т.ч. хребта (можливі переломи хребта);

Гіперсекреція та підвищення кислотності шлункового соку, розвиток
виразок шлунка та дванадцятипалої кишки;

Гіперглікемія (стероїдний цукровий діабет);

Артеріальна гіпертензія;

Затримка натрію, набряки;

Задня субкапсулярна катаракта;

активізація туберкульозного процесу;

Пригнічення функції надниркових залоз.

Раптова відміна глюкокортикоїдів після тривалого їх застосування, особливо у великих дозах, призводить до швидкої появи синдрому відміни,який проявляється:

Погіршенням перебігу бронхіальної астми, поновленням нападів
ядухи, можливим розвитком астматичного статусу;

Значним падінням артеріального тиску;

Різкою слабкістю;

Нудотою, блюванням;

Артралгією, міалгією;

Болями у животі;

Головним болем.

Для зменшення розвитку побічних явищ глюкокортикоїдної терапії та для зменшення кортикозалежності рекомендується:

Намагатись обходитися меншими дозами препарату;

Поєднувати лікування з інгаляціями інталу;

Призначати короткодіючі препарати (преднізолон, урбазон, полькортолон) та не застосовувати довготривалі глюкокортикоїди (кеналог, дексазон та ін.);

Призначати глюкокортикоїд у першій половині дня, найбільшу частину добової дози давати вранці, щоб концентрація в крові збігалася з найбільшим викидом ендогенного кортизолу;

Підтримуючу дозу препарату (1.5-2 таблетки) доцільно давати уривчастим способом (тобто подвоєну підтримуючу дозу приймати одноразово вранці, але через день). При такому прийомі зменшується можливість пригнічення надниркових залоз та розвитку побічних явищ;

· для зменшення кортикозалежності в момент зниження дози преднізолону та переходу на підтримуючі дози приймати етимізолпо 0.1 г 3 рази на день (під контролем артеріального тиску), гліціррампо 0.05 г 2-3 десь у день внутрь. Ці засоби стимулюють надниркові залози. Для зменшення кортикозалежності можна застосовувати також настоянку діоскореї кавказькоїпо 30 крапель 3 десь у день;

Застосовувати РДТ із поєднанням з голкорефлексотерапією;

· Для попередження або зменшення побічних явищ пероральної глюкокортикоїдної терапії доцільно частину дози замінити на інгаляції глюкокортикоїдів;

· Застосовувати плазмаферез, гемосорбцію.

Одним із найбільш тяжких ускладнень системної глюкокортикоїдної терапії є остеопороз. Для його профілактики та лікування застосовуються препарати, що містять гормон С-клітин щитовидної залози кальцитонін. кал'цитрин, міакал'цік.Кал'цитрин призначається по 1 ОД підшкірно або внутрішньом'язово щодня протягом місяця з перервами кожен 7 день (курс 25 ін'єкцій) або по 3 ОД через день (курс 15 ін'єкцій). Міакальцик (кальцитонін лосося) вводиться підшкірно або внутрішньом'язово по 50 ОД (курс 4 тижні). Можна застосовувати також міакальцик у вигляді спрею інтраназально по 50 ОД через день протягом 2 місяців з наступною двомісячною перервою. Лікування препаратами кальцитоніну слід проводити у поєднанні з прийомом кальцію глюконату внутрішньо по 3-4 г на добу. Препарати кальцитоніну сприяють надходженню кальцію в кісткову тканину, зменшують явища остеопорозу, мають протизапальну дію, зменшують дегрануляцію опасистих клітин та кортикозалежність.

Лікування глюкокортикоїдами вагітних жінок, які страждають на бронхіальну астму

Більшість пульмонологів вважає протипоказаною системну пероральну глюкокортикоїдну терапію у першому триместрі вагітності через високий ризик розвитку каліцтв у плода. Інгаляційні глюкокортикоїди можуть застосовуватися для лікування бронхіальної астми (доза не більше 1000 мкг на добу) протягом усього періоду вагітності, т.к. їхні системні побічні ефекти незначні, а ризик загибелі плода внаслідок гіпоксії при нападах астми великий.

Невеликі дози глюкокортикоїдів при необхідності можна призначати внутрішньо в П-Ш триместрах у поєднанні з інгаляційними глюкокортикоїдами. При тяжкому нападі астми та астматичному статусі показано внутрішньовенне введення глюкокортикоїдів.

Лікування цитостатиками (імунодепресантами)

Лікування цитостатиками нині застосовується рідко.

Механізм дії цитостатиків полягає у пригніченні продукції реагінів та протизапальному ефекті. На відміну від глюкокортикоїдів вони не пригнічують надниркових залоз.

Показання

Тяжка форма атопічної бронхіальної астми, що не піддається
лікування звичайними засобами, зокрема. глюкокортикоїдами;

Кортикозалежна кортикорезистентна бронхіальна астма – з метою зменшення кортикозалежності;

Аутоімунна бронхіальна астма.

Методика лікування цитостатиками викладена у розділі «Лікування аутоімунної бронхіальної астми».

Імуномодулююча терапія

Імуномодулююча терапіянормалізує роботу імунної системи Призначається при затяжному перебігу бронхіальної астми, що резистентна до терапії звичайними засобами, особливо при поєднанні атопічної форми з інфекцією в бронхопульмональній системі.

При астмі застосовуються інгаляційні глюкокортикостероїди, яким властива більшість побічних дій системних стероїдів. При неефективності інгаляційних кортикостероїдів додають глюкокортикостероїди для системного застосування. ІГКС – основна група препаратів для лікування бронхіальної астми.

Класифікаціяінгаляційних глюкокортикостероїдів залежно від хімічної структури:

Негалогеновані

Будесонід (Пульмікорт, Бенакорт)

Циклесонід (Алвеско)

Хлоровані

Беклометазону дипропіонат (Бекотид, Беклоджет, Кленіл, Беклазон Еко, Беклазон Еко Легке Дихання)

Мометазону фуроат (Асмонекс)

Фторовані

Флунізолід (Інгакорт)

Тріамценолону ацетонід

Азмокорт

Флутиказона пропіонат (Фліксотід)

Протизапальний ефект ІГКС пов'язаний з придушенням діяльності клітин запалення, зменшенням продукції цитокінів, втручанням у метаболізм арахідонової кислоти та синтез простагландинів та лейкотрієнів, зниженням проникності судин мікроциркуляторного русла, запобіганням прямій міграції та активації клітин запалення, підвищенням. ІГКС також збільшують синтез протизапального білка ліпокортину-1 шляхом інгібування інтерлейкіну-5 збільшують апоптоз еозинофілів, тим самим знижуючи їх кількість, призводять до стабілізації клітинних мембран. На відміну від системних глюкокортикостероїдів, ІГКС ліпофільні, мають короткий період напіввиведення, швидко інактивуються, мають місцеву (топічну) дію, завдяки чому мають мінімальні системні прояви. Найбільш важлива властивість - ліпофільність, завдяки якому ІГКС накопичуються в дихальних шляхах, уповільнюється їхнє вивільнення з тканин і збільшується їх спорідненість до глюкокортикоїдного рецептора. Легенева біодоступність ІГКС залежить від відсотка попадання препарату в легені (що визначається типом інгалятора, що використовується, і правильністю техніки інгаляції), наявності або відсутності носія (найкращі показники мають інгалятори, що не містять фреон) і від абсорбції препарату в дихальних шляхах.

Донедавна головною концепцією призначення ІГКС була концепція ступінчастого підходу, що означає, що при більш важких формах захворювання призначаються більш високі дози ІГКС. Еквівалентні дози ІГКС (мкг):

Міжнародна назва Низькі дози Середні дози Високі дози

Беклометазону дипропіонат 200-500 500-1000 1000

Будесонід 200-400 400-800 800

Флунізолід 500-1000 1000-2000 2000

Флутиказона пропіонат 100-250 250-500 500

Триамсинолону ацетонід 400-1000 1000-2000 2000

Основою терапії для тривалого контролю запального процесу є ІГКС, які застосовуються при персистуючій бронхіальній астмі будь-якого ступеня тяжкості і досі залишаються засобами першої лінії терапії бронхіальної астми. Відповідно до концепції ступінчастого підходу: «Чим вищий ступінь тяжкості перебігу бронхіальної астми, тим більші дози інгаляційних стероїдів слід застосовувати». У ряді досліджень показано, що у пацієнтів, які почали лікування ІГКС не пізніше 2 років від початку захворювання, відзначені суттєві переваги в поліпшенні контролю над симптомами астми, порівняно з такими, що почали таку терапію, через 5 років і більше.

Комбінації ІГКС та пролонгованих β2-адреноміметиків

Симбікорт Турбухалер

Існують фіксовані комбінації ІГКС та пролонгованих β2-адреноміметиків, що поєднують у собі засіб базисної терапії та симптоматичний засіб. Згідно з глобальною стратегією GINA, фіксовані комбінації є найефективнішими засобами базисної терапії бронхіальної астми, оскільки дозволяють знімати напад та одночасно є лікувальним засобом. Найбільшою популярністю користуються дві такі фіксовані комбінації:

салметерол + флутиказон (Серетид 25/50, 25/125 та 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 та 50/500 мкг/доза)

формотерол + будесонід (Сімбікорт Турбухалер 4,5/80 та 4,5/160 мкг/доза)

Серетид. «Мультидиск»

До складу препарату Серетид входить салметерол у дозі 25 мкг/доза у дозованому аерозольному інгаляторі та 50 мг/доза в апараті «Мультидиск». Максимально-допустима добова доза салметеролу – 100 мкг, тобто максимальна кратність застосування Серетиду становить 2 вдихи 2 рази для дозованого інгалятора та 1 вдих 2 рази для пристосування “Мультидиск”. Це дає Симбікорту перевагу в тому випадку, якщо необхідно збільшити дозу ІДКС. Симбікорт містить формотерол, максимально-допустима добова доза якого становить 24 мкг, уможливлює інгалюватися Симбікортом до 8 разів на добу. У дослідженні SMART виявлено ризик, пов'язаний із застосуванням салметеролу порівняно з плацебо. Крім того, безперечною перевагою формотеролу є і те, що він починає діяти одразу після інгаляції, а не через 2 години, як салметерол.