Застосовувати низькі дози антигіпертензивних засобів на початковому етапі лікування, починаючи з найменшого дозування препарату, з метою зменшення несприятливих побічних ефектів. Якщо є хороша реакція на низьку дозу даного препарату, але контроль артеріального тиску все ще недостатній, доцільно збільшити дозування цього препарату за умови його гарної переносимості.
Використовувати ефективні комбінації низьких та середніх доз антигіпертензивних препаратів з метою максимального зниження артеріального тиску та гарної переносимості. При недостатній ефективності першого препарату переважно додавання малої дози другого ніж підвищення дозування вихідного. Перспективне використання фіксованих комбінацій препаратів у низьких дозах.
Проводити повну заміну одного класу препаратів на інший за низького ефекту або поганої переносимості без збільшення дозування або додавання іншого препарату. За можливості застосовувати препарати тривалої дії, які забезпечують ефективне зниженняАТ протягом 24 годин при одноразовому щоденному прийомі.
Комбінувати антигіпертензивні препарати з препаратами, що коригують фактори ризику, насамперед із дезагрегантами, гіполіпідемічними, гіпоглікемічними препаратами.
Слід зазначити, що нині в аптеках представлений широкий спектр різних ліківенних засобів для лікування артеріальної гіпертонії, як нових, так і відомих багато років. Під різними торговими найменуваннями можуть випускатися препарати з тим самим діючою речовиною. Розібратися в них нефахівцю досить складно, але, незважаючи на велику кількість ліків, можна виділити основні їх групи, залежно від механізму дії:
Діуретики є препаратами вибору лікування гіпертонії, особливо, у літніх. Найпоширеніші це тіазиди (індапамід 1,5 або 2,5 мг на добу, гіпотіазид від 12,5 до 100 мг на добу в один прийом вранці).
Інгібітори АПФ використовуються вже багато років, добре вивчені та ефективні. Це такі популярні препарати як еналаприл (торгові назви Енап, Реніприл, Ренітек), фозиноприл (Фозинап, Фозікард), периндоприл (Престаріум, Перінева) та ін.
Сартани (або блокатори рецепторів до ангіотензину II) за механізмом дії подібні до інгібіторів АПФ:
лозартан (Лазап, Лоріста),
валсартан (Валз),
ірбесартан (Апровель),
епросартан (Теветен).
Новий препарат із цієї групи – азілсартан – випускається під торговою назвою Едарбі, використовується в клінічній практиці в Росії з 2011 року, відрізняється високою ефективністю та добре переноситься.
Бета-блокатори. В даний час використовуються високоселективні препарати з мінімальними побічними ефектами:
бісопролол (Конкор, Ніпертен),
метопролол (Егілок, Беталок),
небіволол (Неквиток, вважається найбільш селективним із сучасних бета-блокаторів) та ін.
Антагоністи кальцію за механізмом дії поділяються на 2 основні групи, що має важливе практичне значення: дигідропіридинові (амлодипін, фелодипін, ніфедипін, нітрендипін та ін), недигідропіридинові (верапаміл, дилтіазем).
Інші препарати для лікування артеріальної гіпертонії: моксонідин (торгова назва Фізіотенз, Тензотран), антиагреганти (наприклад, Кардіомагніл) використовуються за відсутності протипоказань, статини за наявності атеросклерозу – також за відсутності протипоказань.
При недостатньому ефекті може знадобитися додавання другого або третього лікарського препарату. Раціональні комбінації:
діуретик+бета-блокатор,
діуретик+іАПВ (або сартан),
діуретик+антагоніст кальцію,
Дигідропіридиновий антагоніст кальцію+бета-блокатор,
Антагоніст кальцію + іАПВ (або сартан).
Боль виконує різні функціїі має кілька форм, які дуже важливо розрізняти між собою:
1. (супроводжуючий) симптом;
2. (основна) частина синдрому;
3. (хронічне) захворювання;
4. попередник певного захворювання/маніфестація цього захворювання.
Біль є «другом і захисником» людини і не повинен ігноруватися. Це означає, що лікування болю повинно починатися без з'ясування її причини. Однак особливість болю полягає в тому, що вона може стати самостійним захворюванням.
У цьому випадку йдеться про «хворобу болю», «спіраль болю» (це означає, що біль може наростати самостійно). На малюнку 1 зображено трикутник болю - психофізичний комплекс відчуття болю.
Мал. 1. "Трикутник болю"
Як ви помітили, ми почали з виділення двох полярних аспектів (складових) болю, а саме: біль як провідника до етіологічно курабельного субстрату, і біль як комплекс психофізичних умов. Між ними існує велика кількість змішаних та перехідних форм. Ці форми зустрічаються у великої кількості пацієнтів, що перебувають у стаціонарах, а також у більшої частини так званих «проблемних пацієнтів». Вони відносяться до групи випадків, де біль має багатофакторні, часто соматичні та психічні причини , які не можуть бути усунені під час лікування, що призводить до постійного повторного виникнення болю. Це особливо стосується пацієнтів, які страждають від головного болю та від радикулопатій .
І тут патоморфологическим субстратом є дегенеративні зміни хребців. І, як відомо, ці зміни не можуть бути усунені під час терапії. Проте кожен лікар повинен допомогти пацієнтові, принести йому полегшення, хоча це може знадобитися значної кількості часу. У зв'язку з цим концепція «лікування» має розглядатися як відносна. Водночас, якщо нам вдається досягти покращення самопочуття пацієнта, це вже значне досягнення. У зв'язку з цим було створено поняття "реабілітація болю".
При аналізі причин болю, що виникає при дегенеративних змінах хребців, виділяються такі компоненти:
1) механічне подразнення нервових корінців;
2) подразнення больових рецепторів на суглобових поверхнях;
3) болюче м'язова напруга, що призводить до порушення постави, роздратування і т.д. (це може бути безпосередньо виявлено при пальпації у формі так званого «міогелозу»);
4) ці компоненти супроводжуються судинними симптомамиу формі локального подразнення судин із порушенням метаболічного транспорту;
5) додатковий психічний компонент.
Наш «трикутник болю» (рис. 1) є графічним зображеннямвсього процесу загалом. Малюнок 2 дає ще більш наочне уявлення про біль у вигляді "порочного кола болю" або "спіралі болю".
Мал. 2. "Порочне коло болю". Формування головного болю напруження
План терапіїЛікування болю, яким би ефективним воно не було, не повинно виключати з'ясування етіології болю. Тільки в цьому випадку функція болю як «друга та захисника» може виявити свою позитивну властивість. Тому важливо попередити хронізацію захворювання під дією тривалого використання аналгетичних засобів та транквілізаторів, а також розвиток «німого звикання» з подальшим ятрогенним головним болем та соматичними ускладненнями.
Лікування болю, яким би ефективним воно не було, не повинно виключати з'ясування етіології болю. Тільки в цьому випадку функція болю як «друга та захисника» може виявити свою позитивну властивість. Тому важливо попередити хронізацію захворювання під дією тривалого використання аналгетичних засобів та транквілізаторів, а також розвиток «німого звикання» з подальшим ятрогенним головним болем та соматичними ускладненнями.Якщо припустити припущення, що процес болю має множинні детермінанти, для терапії болю може бути рекомендований наступний метод.
1. Знеболюючі препарати у високих дозах для короткострокової пульс-терапії, але не як тривале лікування (через високого ризикурозвитку звикання, зазвичай у формі так званого «німого звикання», та побічних ефектів, які можуть довго не помічати самим пацієнтом та лікарем).
Додатково до знеболювальних засобів доцільне призначення вазоактивних препаратів . Це стає ще більш актуальним, якщо врахувати, що більшість пацієнтів страждають від вазолабільної гіпотензії, яка, як було доведено, робить свій внесок у формування головного болю. Як підтримуюча терапія може бути використана міотонолітичні препарати .
2. Психотропні препарати можуть надавати додатковий позитивний вплив на емоційний стан пацієнтів. Сюди відносяться нейролептики та/або антидепресанти. Ми категорично застерігаємо від застосування транквілізаторів у пацієнтів із хронічними болями, оскільки ця група препаратів часто спричиняє «німу залежність» (Barolin, 1988).
3. Психотерапія може зробити позитивний психічний внесок, а релаксація і гіпноз можуть безпосередньо впливати на судинну та м'язову системи (ніколи не забуваєте про це!) (Barolin, 1987).
Крім цього є легкий психотропний ефект, виражений в активації, мотивації і т.д.
4. Зрештою, ми хотіли б згадати тривале медикаментозне лікування з етіологічною точкою застосування (наприклад серцево-судинні засоби). У зв'язку з цим наша інфузійна терапіяможе бути продовжена тривалим прийомом Актовегіна у вигляді пігулок, покритих оболонкою.
Після короткого огляду терапевтичного каталогу акцент повинен бути зроблений на тому, що різні варіанти лікування не повинні застосовуватися просто в клубці, а повинні підбиратися відповідно до ключових симптомів в розумних комбінаціях і послідовностях. Ми називаємо це поліфармацією , спрямованої на ключові симптоми (для більш детальної інформаціїдив. Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. «Schmerzrehabilitation»; Barolin & Kross "Pharmakotherapie in der Neurologie".).
У цьому комплексі терапії важливе місце займає початкова інфузійна терапія препаратом, який обговорюється нижче. При парентеральному введенні великих доз полегшення болю досягається за дуже короткий проміжок часу. Це призводить до переривання "спіралі болю" відразу на кількох ділянках. Звичайно, такий підхід виправданий, якщо він використовується або як основний, або як додатковий до основної програми лікування, що містить всі описані вище компоненти. Тому перш ніж перейти безпосередньо до обговорення інфузійної терапії певним препаратом, ми хотіли б підкреслити, що вона застосовувалася як початковий етап комплексної терапії, а не як самостійний підхід. Таке підготовче лікування має інші переваги, оскільки за час його проведення можна отримати більше повну інформаціюі встановити більш повний і точний діагноз (див. також Barolin, 1986).
Як початкова інфузійна терапія добре зарекомендував себе готовий розчин Долпас у комбінації з вазоактивними речовинами.
Долпас містить анальгетик (метамізол), спазмолітик (орфенадрин), вітамін В 6 , сорбітол і аспартат калію і магнію. Принцип дії аналгетичного та спазмолітичного компонентів добре відомий. Вітаміни групи В давно застосовуються як ад'юванти в терапії болю. Сорбітол має певну протинабрякову дію, а аспартат калію та магнію покращує метаболізм.
Достатня ефективність таких інфузій добре відома, і існує велика документація щодо їх застосування, у тому числі робота Saurugg & Hodkewitsch. Вазоактивні препарати використовуються давно, і тут слід згадати найуспішніший із них.
Протягом тривалого часу ми застосовували різні препарати у комбінації з інфузіями Долпасу. Проблеми можуть бути пов'язані з раптовим зниженням артеріального тиску, що супроводжується порушеннями чутливості, або з надмірним розширенням судин, що виявляється відчуттям «тяжкості» в голові та дзвоном у вухах. Щодо цього дуже вдалим виявився препарат Актовегін оскільки він не викликає таких побічних ефектів (в одного пацієнта відзначалася алергічна екзантема, яка швидше за все була пов'язана з прийомом піразолону). Частота виникнення побічних ефектів прийому Актовегіна може бути оцінена як мінімальна.
Актовегін (гемодериват) містить як вазоактивний компонент, який посилює кровообіг, так і інші компоненти, що активують клітинний метаболізм.
Вражаючі клінічні результатибули отримані Gaspar у більш ніж 50 нейрохірургічних випадках з ушкодженнями спинного мозку, а також у роботі Letzel & Schlichtiger у понад 1500 пацієнтів з органічним синдромом. У останній групіпокращення відзначалися і в психологічних тестах, і в стандартизованих шкалах оцінки симптомів.
Перераховані вище активні компоненти виправдали теоретичні очікування за їх практичному застосуванні. У нашій клініці інфузії Долпас зазвичай комбінуються з інфузіями Актовегіна. У перші дні терапії (5, максимум 10 днів) призначається 8-12 внутрішньовенних інфузій (1 флакон по 250 мл 10% розчину Актовегіна та 1 флакон по 250 мл Долпасу), зазвичай одноразово вранці. Іноді інфузії поділяються на дві по 250 мл вранці та ввечері. Ці два методи терапії не показали значних відмінностей між собою. Ми дотримуємося цього режиму призначення препаратів та змінюємо його лише за необхідності в окремих випадках.
Невеликі інфузії двічі на день переважно у пацієнтів похилого віку, у яких одноразове масивне введення рідини може викликати циркуляторні порушення. Одноразові ранкові інфузії зазвичай призначаються пацієнтам, у яких фізіотерапевтичні процедури проводяться в другій половині дня.
У зв'язку з можливими відносними протипоказаннями, а також спираючись на власний досвід, вважаємо, що Актовегін не слід застосовувати за наявності збудження, яке може посилитися, та у комбінації з препаратами, які можуть спричинити збудження нервової системи. Це відноситься до клінічній картинііз сильним психічним збудженням або занепокоєнням, автономною депресією, а також до прийому антипаркінсонічних препаратів у пацієнтів похилого віку.
Обговорення загальних результатів Результати наведено у таблиці 1.
Вік пацієнтів варіював від 17 до 77 років і в середньому становив 42 роки. Результати отримані шляхом тривалого опитування пацієнтів під час двох чи трьох щоденних візитів.
У зв'язку з цим ми хотіли б додати, що така аналгетична вазоактивна терапія здатна надати тимчасову позитивну дію і на біль, зумовлений ураженням будь-якого органу (наприклад, болі при карциномі). Але у таких пацієнтів ефект триває лише кілька годин. У пацієнтів з хронічним болембез органічного субстрату - що докладно було описано вище - часто ефект збільшується за тривалістю, і в поєднанні з додатковим впливом інших лікувальних заходів може тривати місяці і іноді навіть роки (це оптимальний результат, якого варто прагнути у сенсі переривання патологічного кола болю).
Завдяки хорошому ефекту навіть при важких органічних ураженнях дана інфузійна терапія отримала певне застосування в нашій клініці.
У випадках симуляції «повна неефективність лікування» часто констатується від початку до кінця терапії. Для висновку про симуляцію необхідний цілий ряд інших критеріїв, таких як повна функціональна здатністьз нефізіологічним патерном настрою, виявлення сприятливих факторів у психодинамічній експлорації, і т.д.
Важливо, що з проблемних пацієнтів часто зустрічаються ті, хто симулює свій стан із єдиною метою отримання медичних висновків. Ці пацієнти використовують часті звернення до лікаря та регулярну неефективність терапії для отримання медичного висновку про ранній вихід на пенсію. Так що слід мати на увазі, що до пацієнтів, у яких терапія виявилася неефективною, входить і така група осіб.
Серед наших пацієнтів у 7 було виявлено симуляцію стану. Троє з них опинилися у групі з неефективністю терапії, а четверо – у групі з відстроченим ефектом від терапії. Ось чому після виключення цих пацієнтів наші матеріали містять лише відносно малий відсоток невдалої терапії: лише у кожного дванадцятого пацієнта (або 8%).
Якщо враховувати пацієнтів, що симулювали, число невдалих випадків терапії зростає до кожного шостого пацієнта (або до 16%).
Вплив на головний біль
Діагностична схема головного болю, заснована на симптомах, поділяє пацієнтів на дві основні групи, а саме: на «пароксизмальний» та «непароксизмальний» головний біль. Такий поділ є лише першим етапом у багатоступінчастій діагностиці, що включає симптоматичні та етіологічні феномени. Таблиця 2 не відображає деталі цього процесу, але вона показує, що основні групи головного болю мають багато загальних симптомів, і навіть генетичних подібностей. Таким чином, такий поділ на групи видається обґрунтованим. Обговорення матеріалу у статті наводиться з урахуванням поділу на групи за цією схемою.
На питання про те, як реагували на терапію хворі з різними типами головного болю, можна відповісти так (див. Barolin 1986):
1. Термін головний біль напруги використовується для головного болю, зображеного на малюнку 2. Вона становить найбільшу групу - більше половини всіх випадків (у нашій групі та у загальній вибірці пацієнтів з головним болем). У таких пацієнтів результати виявилися найслабшими, тобто кілька більше половини пацієнтів мали швидку та достатню відповідь на лікування. Проте серед пацієнтів із головним болем напруги також зустрічаються симулюючі особи («спотворений результат»).
2. Мігренеподібна головний біль спостерігався у 25% наших пацієнтів. Особливість полягає в тому, що терапія, що обговорюється тут, не підходить і для проміжного лікування, і для усунення нападів типової мігрені з тривалими міжприступними проміжками. Відповідними типами мігрені є:
а) невралгоїдна мігрень (кластерний головний біль в англо-американській літературі);
б) тривала мігрень у хронічних випадках з акумуляцією атак та/або супутнім тривалим головним болем. За нашою класифікацією частина цих випадків може бути об'єднана в групу «мігреноїдної цефалії».
3. Найменша частина пацієнтів, що залишилася, має гострий головний біль , що розвинулася в деяких випадках при синуситах або як наслідок застуди, або після біопсії
У 2-й та 3-й групах випадків неефективності терапії не відзначалося зовсім. Близько 75% цих пацієнтів мали швидкий та добрий ефект від лікування.
Загальна оцінка результатів Сміливо можна сказати, що інфузійна терапія з аналгетичними та спазмолітичними компонентами та метаболічними стимуляторами (у тому числі і з вазоактивною дією) є важливим інструментом у нашій клінічній практиці. Актовегін,
що застосовувався у її складі, довів свою ефективність унаслідок рідкісних побічних ефектів та відповідності очікуванням від його допоміжної дії.
Висновок У багатогранній концепції діагностики та лікування болю вазоактивна парентеральна терапія з її аналгетичним ефектом займає важливе місце. З цією метою може успішно використовуватися комбінація Долпаса і Актовегіна.
Проте це не передбачає застосування монотерапії. Пацієнти з болем мають дуже складний психофізичний стан, і ефективна терапія з довготривалим ефектом потребує включення до терапевтичної концепції всіх аспектів болю.
За матеріалами Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Починати лікування рекомендується з низької дози препарату, щоб уникнути розвитку несприятливих побічних ефектів та різкого зниженняАТ. Якщо при прийомі низької дози препарату АТ знизився, але ще недостатньо, то за умови хорошої переносимості доцільно збільшити дозування цього препарату. Зазвичай для прояву максимальної ефективності ліків потрібно близько 3-4 тижнів. Таким чином, перед тим, як збільшувати дозу препарату, слід деякий час почекати. Перед збільшенням дози слід проконсультуватися з лікарем.
Якщо ви погано переносите ліки або не відзначаєте від нього особливого ефекту, необхідно звернутися до лікаря. У таких ситуаціях препарат або скасовують та замінюють на інший, або до першого препарату додають другий.
Дуже важливо розуміти, що підбір гіпотензивної терапії– процес поступовий, тривалий та непростий. Необхідно налаштуватися на нього і тісно співпрацювати зі своїм лікарем. У разі краще не поспішати, щоб забезпечити плавне зниження АТ, уникаючи різких перепадів. Не завжди відразу вдається підібрати потрібний препарат у потрібній дозі. Для цього потрібен час та спостереження за вами. Індивідуальні реакції у різних гіпертоніків на той самий препарат дуже різноманітні і часом непередбачувані. Перш ніж ви досягнете успіху в зниженні АТ, лікар може змінювати дози, препарати та їх кількість. Наберіться терпіння, дотримуйтесь всіх рекомендацій, цим ви допоможете лікарю і ефективніше собі впоратися з АГ.
На сьогоднішній день для зниження артеріального тиску існують такі ліки, які містять у своєму складі відразу два препарати. Тому, якщо лікар вам призначив два препарати, їх можна приймати як окремо, так і деякі з них у вигляді фіксованої комбінації в одній таблетці. Якщо вам зручніше приймати одну таблетку замість двох, порадьтеся з лікарем, чи можна перейти на таку форму ліки.
Бажано застосовувати препарати тривалої дії, що забезпечують ефективне зниження артеріального тиску протягом 24 годин при одноразовому щоденному прийомі. Це знижує варіабельність АТ протягом доби за рахунок м'якшого та тривалішого ефекту. Крім того, одноразовий режим прийому ліків набагато легше дотримуватись, ніж дво- або триразовий.
Медикаментозне лікування покращує прогноз хворого на гіпертонічну хворобу лише в тих випадках, коли лікарський препарат, що приймається регулярно, забезпечує рівномірне зниження артеріального тиску протягом доби. Найбільша частота гострих серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту міокарда) спостерігається в ранковий час – «ранковий підйом АТ». У цей час відбувається різкий підйом АТ, який розглядається як пусковий механізм розвитку цих ускладнень. У цей час підвищуються згортання крові і тонус артерій, зокрема мозкових і серцевих. У світлі цього одним із принципів проведення антигіпертензивної терапії має бути вплив на ранковий підйом артеріального тиску з метою профілактики ускладнень у ранні ранкові години. Успішним попередженням ранкового підйому артеріального тиску є добре підібрана антигіпертензивна терапія, що знижує середньодобовий артеріальний тиск, але якщо зберігається ранкове підвищення артеріального тиску, необхідно підбирати препарати таким чином, щоб зменшити вираженість ранкових підйомів артеріального тиску, небезпечних розвитком ускладнень, і в першу чергу інсультів.
Після досягнення цільового рівня АТ бажано продовжувати регулярне спостереження у лікаря та проходити щорічне обстеження.
Лікування АГ проводиться постійно або по суті у більшості довічно, оскільки його скасування супроводжується підвищенням артеріального тиску. Однак при стійкій нормалізації АТ протягом 1 року та дотриманні заходів щодо зміни способу життя у деяких пацієнтів можливе поступове зменшення кількості та/або зниження доз антигіпертензивних препаратів, що приймаються. Таке рішення має виходити лише від лікаря. Зниження дози та/або зменшення кількості використовуваних медикаментів потребує збільшення частоти візитів до лікаря та проведення самоконтролю АТ вдома, щоб переконатися у відсутності повторних підвищення АТ.
Часто високий АТ недооцінюється через відсутність хворобливих відчуттів. Пацієнти перестають приходити до лікаря та приймати виписані ліки. Швидко забувають корисні поради лікаря. Слід пам'ятати, що артеріальна гіпертонія, незалежно від наявності чи відсутності клінічних проявів, загрожує грізними ускладненнями. Тому важливо підтримувати постійний прийом ліків та регулярний контроль АТ. Необхідно стежити за тим, скільки препарату у вас залишилося, щоб вчасно купувати ліки і уникнути перепусток у його прийомі.
Джон Л. Про у ті. Грант Р. Вілкінсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson)
Кількісні фактори, що визначають дію лікарських засобів
Безпечне та ефективне застосуваннялікарських засобів передбачає доставку їх до тканин-мішеней у таких концентраціях, що знаходяться в досить вузькому діапазоні, які забезпечували б ефективність дії без проявів токсичності. Це забезпечується дотриманням режимів його введення, що ґрунтуються на кінетичних властивостях даного лікарського засобу та механізмах його доставки до мішеней. У цьому розділі викладено принципи виведення з організму та розподілу лікарського засобу в органах та тканинах, що лежать в основі оптимальних режиміввведення хворому навантажувальних та підтримуючих доз даного препарату, та розглянуто випадки порушення виведення лікарського засобу з організму (наприклад, при нирковій недостатності). Приділено увагу також кінетичним основ оптимального використання даних про рівень вмісту лікарських засобів у плазмі крові.
Вміст лікарського препарату у плазмі після введення одиничної дози. Зменшення рівня вмісту лідокаїну в плазмі після нього внутрішньовенного введення, Як показано на рис. 64-1, має двофазний характер; таке зниження концентрації характерне для багатьох лікарських засобів. Відразу після швидкого введення в організм по суті весь лікарський препарат знаходиться в плазмі крові, а потім переноситься в тканини, і час, протягом якого відбувається це перенесення, називається фазою розподілу. Для лідокаїну вона становить 30 хв, після чого відбувається повільне зниження рівня вмісту препарату, що називається фазою врівноважування, або виведення, протягом якого рівні вмісту лікарського препарату в плазмі крові та тканинах знаходяться у псевдорівновазі.
Фаза розподілу. Процеси, що відбуваються під час фази розподілу, залежать від того, чи рівень вмісту лікарського засобу в місці локалізації його рецептора буде близький до рівня його вмісту в плазмі крові. Якщо цієї умови буде дотримано, то Фармакологічна діяпрепарату у період (сприятливе чи несприятливе) може виявитися надмірним. Наприклад, після введення невеликої дози (50 мг) лідокаїну його протиаритмічна дія проявиться в ранньому періоді фази розподілу, але припиниться, як тільки рівень вмісту лідокаїну впаде нижче мінімально ефективного, навіть у тому випадку, якщо рівновага між рівнями його вмісту в плазмі крові та в тканинах досягнуто не буде. Таким чином, для досягнення такого ефекту, який підтримувався і під час фази врівноважування, слід вводити велику одиничну дозу або кілька маленьких доз. Однак токсичність високих концентрацій деяких лікарських засобів, що виявляється під час фази розподілу, перешкоджає внутрішньовенному введенню такої одиничної дози навантаження, яка забезпечувала б терапевтичний рівень вмісту препарату протягом фази врівноваження. Наприклад, введення дози навантаження фенітоїну у вигляді одноразової внутрішньовенної ін'єкції може викликати серцево-судинний колапс, обумовлений високими рівнями вмісту фенітоїну під час фази розподілу. Якщо навантажувальна доза фенітоїну вводиться внутрішньовенно, це слід робити дрібно, з інтервалами, достатніми для розподілу попередньої дози препарату, перш ніж буде введена наступна (наприклад, по 100 мг через кожні 3-5 хв). З цих же причин навантажувальну дозу при внутрішньовенному введенні багатьох сильнодіючих лікарських засобів, що швидко досягають рівноважних концентрацій у місцях локалізації їх рецепторів, вводять частинами.
Мал. 64-1. Концентрації лідокаїну в плазмі після внутрішньовенного введення 50 мг препарату.
Час напіввиведення (108 хв) - це час, необхідний для зменшення будь-якого заданого рівня вмісту лідокаїну під час фази врівноваження (Срначальне) до, половини перш початкового значення. Ср0 є гіпотетичним значенням концентрації лідокаїну в плазмі крові в точці часу 0 у тому випадку, якби рівноважний стан було досягнуто миттєво.
При пероральному введенні одиничної дози препарату, що забезпечує попадання в систему кровообігу.
я еквівалентної кількості лікарського засобу, рівні його вмісту у плазмі крові під час фази розподілу зростають не так різко, як після внутрішньовенного введення. Оскільки абсорбція лікарського препарату після перорального введення поступово поступається і він потрапляє в систему кровообігу досить повільно, розподіл більшої частини препарату буде закінчено до того часу, коли завершиться його абсорбція. Так, новокаїнамід, який майже повністю абсорбується після перорального введення, можна вводити перорально у вигляді одиничної дози навантаження, що дорівнює 750 мг, майже не ризикуючи викликати розвиток гіпотонії; тоді як внутрішньовенно цю дозу препарату безпечніше вводити частинами приблизно по 100 мг кожна з інтервалом у 5 хв, щоб запобігти розвитку гіпотонії під час фази розподілу у разі одноразового введення всієї навантажувальної дози.
Інші лікарські засоби надходять до місць їхньої фармакологічної дії під час фази розподілу повільно. Наприклад, рівень вмісту дигоксину в місці локалізації його рецепторів (і його фармакологічної дії) не відповідає рівню його вмісту у плазмі під час фази розподілу. Дігоксин транспортується до своїх серцевих рецепторів (або зв'язується з ними) протягом усієї фази розподілу. Таким чином, рівень його вмісту в плазмі знижується протягом фази розподілу, що триває кілька годин, у той час як рівень вмісту в місці його дії та фармакологічного ефекту зростає. Тільки до кінця фази розподілу, коли буде досягнуто рівноваги рівнів вмісту дигоксину в плазмі крові та на місці локалізації рецепторів, концентрація препарату в плазмі крові буде дійсно відображати його фармакологічний ефект. Повинно пройти її менше 6-8 год, доки не закінчиться фаза розподілу і можна буде орієнтуватися на концентрацію дигоксину в плазмі крові як реальний показник для оцінки лікувального ефекту.
Фаза врівноваження. Після того як розподіл завершується досягненням рівноваги концентрацій лікарського препарату в плазмі крові та тканинах, рівні вмісту його починають знижуватися з однаковою швидкістю в міру того, як препарат виводиться з організму. Тому фазу врівноваження іноді називають також фазою виведення.
Виведення більшості лікарських засобів відбувається як перший порядок. Для процесу першого порядку під час фази врівноваження характерно те, що час, необхідний зменшення рівня вмісту лікарського препарату в плазмі крові до половини його початкового значення (період напіввиведення, ti/,), однаково незалежно від того, яка саме точка на кривій зміни концентрації препарату в плазмі крові буде обрана як початкова точка для виконання вимірювання. Іншою характерною рисою процесу першого порядку під час фази врівноваження є лінійна залежність величини концентрації препарату в плазмі від часу на напівлогарифмічному графіку. З графіка, що відбиває зниження концентрації лідокаїну (див. рис. 64-1), видно, що його напіввиведення становить 108 хв.
Теоретично процес виведення будь-коли завершується повністю. Однак з клінічної точкиВиведення можна вважати завершеним після того, як буде виведено 90% введеної дози. Тому на практиці процес виведення першого порядку вважають завершеним після закінчення 3-4 періодів напіввиведення.
Накопичення лікарського засобу - навантажувальна та підтримуюча дози. При повторному введенні лікарського засобу кількість його в організмі накопичуватиметься, якщо виведення першої дози не завершено до введення другої, і як кількість препарату в організмі, так і його фармакологічна дія зростатимуть у разі введення, доки їх значення не досягнуть плато. . Накопичення в організмі дигоксину, що вводиться в повторних підтримуючих дозах (без дози навантаження), проілюстровано на рис. 64-2. Так як період напіввиведення дигоксину становить приблизно 1,6 діб у хворого з нормальною функцією нирок, то до кінця першої доби в організмі залишиться 65% дози препарату. Таким чином, друга доза збільшить кількість дигоксину в організмі (і середній рівень його вмісту в плазмі) до 165% тієї кількості, яка залишилася в організмі після введення першої дози. Кожна наступна доза призводитиме до накопичення все більшої кількості препарату в організмі доти, доки не буде досягнуто плато. При досягненні плато, стійкого стану в одиницю часу в організм
Мал. 64-2. Накопичення дигоксину у часі при введенні одиничної щоденної підтримуючої дози без навантажувальної дози.
Незалежно від величини дози навантаження після проведення підтримуючої терапії протягом часу, що відповідає 3-4 періодам напіввиведення, кількість лікарського засобу в організмі визначається величиною підтримуючої дози. Незалежність рівнів вмісту лікарського засобу в плазмі при стійкому стані від його навантажувальної дози проілюстровано на рис. 64-3, з якого видно, що виведення будь-якого лікарського засобу практично завершується через 3-4 періоди напіввиведення.
Чинники, що визначають рівні вмісту лікарського засобу в плазмі протягом фази врівноважування. Важливим фактором, що визначає рівень вмісту лікарського засобу в плазмі протягом фази врівноваження після введення одиничної дози, є ступінь розподілу його в організмі. Наприклад, якщо розподіл дози 3 мг великомолекулярного лікарського засобу обмежується об'ємом плазми крові, рівним 3 л, то його концентрація в плазмі становитиме 1 мг/л. Однак, якщо лікарський засіб розподіляється таким чином, що 90% його кількості залишає плазму, то в 3 літрах її об'єму залишиться лише 0,3 мг, і концентрація цього лікарського засобу в плазмі крові становитиме 0,1 мг/л. Ступінь позасудинного розподілу у фазі врівноважування може бути виражена здається обсягом розподілу, або Vd, що виражає залежність між кількістю лікарського засобу в організмі та його концентрацією в плазмі крові у фазі врівноваження:
Кількість лікарського засобу в організмі виражається в одиницях маси (наприклад, у міліграмах), а його концентрація у плазмі крові – в одиницях маси, що припадає на одиницю об'єму (наприклад, у міліграмах на літр). Таким чином, Vd-це гіпотетичний обсяг, в якому було б розподілено деяку кількість лікарського засобу, якби його концентрація у всьому цьому обсязі дорівнювала його концентрації в плазмі крові. Хоча ця величина не відображає реальний обсяг, вона є важливою, оскільки визначає частку загальної кількостілікарського засобу, що міститься в плазмі крові, а отже, і ту його частку, яка буде виведена з організму. Наближене значення Vd у фазі врівноваження можна отримати шляхом визначення концентрації лікарського засобу в плазмі крові в тимчасовій точці 0 (Ср0) за допомогою зворотної екстраполяції кривої фази врівноваження до тимчасової точки 0 (див. рис. 64-1). Відразу після внутрішньовенного введення лікарського засобу, коли його кількість в організмі в тимчасовій точці дорівнюватиме введеній дозі:
При введенні великомолекулярного лікарського засобу, згаданого вище, величина Ср0 в 1 мг/л після введення дози 3 мг згідно з формулою вказує на те, що Vd - це реальний об'єм, рівний об'єму плазми крові. Однак цей випадок є винятком, тому що для більшості лікарських засобів величина Vd буде більшою, ніж обсяг плазми крові; поглинання багатьох лікарських засобів клітинами настільки значне, що рівні їх вмісту у тканинах перевищують відповідні значення у плазмі крові. Для таких лікарських засобів гіпотетична величина Vd велика і перевищує об'єм усієї рідини в організмі. Наприклад, величина Ср0, отримана шляхом екстраполяції після введення 50 мг лідоксину, становить 0,42 мг/л, звідки випливає, що величина Vd дорівнює 119 л (див. рис. 64-1).
Оскільки виведення лікарських засобів з організму здійснюється головним чином нирками та печінкою, доцільно розглядати це питання відповідно до поняття кліренсу. Наприклад, у нирках незалежно від того, якою мірою виведення лікарського препарату обумовлюється фільтрацією, секрецією або реабсорбцією, кінцевим результатом є зменшення концентрації лікарського засобу в плазмі в міру його проходження через цей орган. Ступінь зменшення концентрації лікарського засобу виражається у вигляді коефіцієнта екстракції, або Е, який є постійною величиною протягом усього часу, доки відбувається виведення як процес першого порядку:
Де Са – концентрація у плазмі артеріальної крові; Св – концентрація у плазмі венозної крові.
Якщо екстракція завершена, то Е=1. Якщо сумарний потік, що протікає через нирки в одиницю часу, дорівнює Q (мл/хв), то загальний обсяг плазми, з якого повністю видаляється лікарський засіб в одиницю часу (кліренс з організму, С1), визначається як Спокій = QE.
Якщо коефіцієнт ниркової екстракції пеніциліну дорівнює 0,5, а потік плазми через нирки становить 680 мл/хв, то нирковий кліренс пеніциліну дорівнюватиме 340 мл/хв. Якщо коефіцієнт екстракції високий, як у разі ниркової екстракції аміногіппурату або печінкової екстракції пропранололу, то кліренс буде функцією кровотоку в даному органі.
Кліренс лікарського засобу з організму - сума кліренсів з усіх органів виведення - служить найкращим заходом ефективності процесів виведення. Якщо лікарський засіб виводиться нирками, і печінкою, то:
Cl = Cl нирок + Сlпечінки
Таким чином, якщо у здорової людини пеніцилін виводиться за допомогою ниркового кліренсу, що дорівнює 340 мл/хв, і печінкового, що дорівнює 36 мл/хв, то загальний кліренс становитиме 376 мл/хв. Якщо нирковий кліренс знизиться наполовину, то величина загального кліренсу становитиме 170-1-36, або -206 мл/хв. При анурії загальний кліренс дорівнюватиме печінковому кліренсу.
Під час кожного проходження крові через орган виведення з організму може бути видалена лише та частка лікарського засобу, що знаходиться у плазмі. Щоб встановити вплив кліренсу плазми одним або декількома органами на швидкість виведення лікарського препарату з організму, необхідно зв'язати кліренс з об'ємом «плазмових еквівалентів», що підлягають очищенню, тобто з розподілом. Якщо обсяг розподілу становить 10000 мл, а кліренс дорівнює 1000 мл/хв, то за 1 хв виводитиметься 1/10 частка всієї кількості лікарського засобу, що знаходиться в організмі. Цю величину, Cl/Vd, називають константою часткової швидкості виведення і позначають символом k:
Помноживши величину k на загальну кількість лікарського засобу, що знаходиться в організмі, можна визначити фактичну швидкість виведення будь-якої Наразічасу:
Це загальне всім процесів першого порядку рівняння свідчить, що швидкість виведення речовини пропорційна зменшенню його кількості.
Оскільки період напіввиведення t1/2 є тимчасовим виразом експоненційного процесу першого порядку, він пов'язаний із константою часткової швидкості виведення k наступним чином:
Якщо лікарський засіб присутній у формених елементах крові, розрахунок його екстракції та кліренсу з крові більш фізіологічний, ніж із плазми; оскільки
Лінійна залежність між k та кліренсом креатиніну дає можливість використовувати k для розрахунку змін у виведенні лікарського засобу при зменшенні кліренсу креатиніну у разі ниркової недостатності. Період напіввиведення пов'язаний із величиною кліренсу нелінійною залежністю. Залежність
Відображає вплив кліренсу та обсягу розподілу на період напіввиведення. Так, період напіввиведення коротшає при стимулюванні фенобарбіталом активності ферментів, відповідальних за печінковий кліренс лікарського засобу, та подовжується, якщо нирковий кліренс лікарського засобу знижується внаслідок ниркової недостатності. Крім того, скорочення періоду напіввиведення деяких лікарських засобів сприяє зменшення обсягу їх розподілу. Так, наприклад, якщо при серцевій недостатності об'єм розподілу зменшується паралельно зі зменшенням кліренсу, зниження кліренсу викликає лише дуже невеликі зміни в тривалості періоду напіввиведення лікарського препарату, але рівень його вмісту в плазмі зросте, як це відбувається у випадку з лідокаїном. При лікуванні хворих після передозування лікарських засобів вплив гемодіалізу на їх виведення залежатиме від обсягу розповсюдження. Якщо обсяг поширення великий, як у випадку трициклічних антидепресантів, виведення такого препарату, навіть за допомогою діалізатора з високим кліренсом, відбуватиметься повільно.
Величина частки лікарської речовини, Екстракція якої забезпечується органами виведення, також визначається ступенем зв'язування лікарського засобу з білками плазми крові. Однак зміна ступеня зв'язування з білками значно впливатиме на коефіцієнт екстракції тільки в тих випадках, коли виведення обмежується не пов'язаною з білками (вільною) фракцією лікарської речовини в плазмі. Ступінь впливу зв'язування лікарського засобу з білком на виведення залежить від його відносної спорідненості до процесу зв'язування з білками плазми та процесу виведення. Так, високий рівень спорідненості транспортної аніонної системи ниркових канальців з багатьма лікарськими засобами зумовлює виведення як зв'язаної, так і незв'язаної їх фракції з плазми крові, а ефективність процесу видалення з крові більшої частини пропранололу печінкою забезпечується високим ступенем зв'язування препарату з білками плазми.
Стійкий стан. При безперервному введенні лікарського засобу в умовах стійкого стану швидкість введення дорівнюватиме швидкості його виведення. Отже,
При відповідних розмірностях одиниць кількості, обсягу та часу.
Таким чином, якщо відомий кліренс (С1), можна обчислити швидкість введення, необхідну для досягнення рівня вмісту лікарського засобу в плазмі крові. Визначення кліренсу лікарського засобу обговорюється у розділі, присвяченому захворюванням нирок.
У тому випадку, якщо лікарський засіб вводять дробово, наведену вище залежність між його концентрацією в плазмі крові та кількістю, що вводиться за один міждозовий інтервал, можна виразити так:
Середня концентрація лікарського засобу в плазмі крові (Середня) відображає можливі коливання рівня вмісту лікарського засобу в плазмі крові (вище або нижче за його середнє значення) під час міжчасткового інтервалу (див. рис. 64-2).
При пероральному введенні лікарського засобу лише деяка частка (F) введеної дози може потрапити до кровообігу. Низька біодоступність його може бути обумовлена невдалим виготовленням лікарської форми, яка не розпадається або розчиняється в рідинах травного тракту. Існуючі стандартиконтролю за виготовленням лікарських формзнизили гостроту цієї проблеми. Абсорбція лікарських засобів після перорального введення може пригнічуватись взаємодією різних препаратів. Біодоступність знижується також внаслідок метаболізму лікарського засобу в травному тракті та/або в печінці під час процесу абсорбції, що носить назву ефекту первинного походження та представляє особливо важливу проблему для тих лікарських речовин, які рясно екстрагуються цими органами. Часто це призводить до значної різниці у ступені біодоступності таких лікарських засобів у різних хворих. Лідокаїн, що застосовується для усунення аритмій, не призначають перорально саме внаслідок наявності у нього високого ефекту первинного проходження. Лікарські засоби, що вводяться внутрішньом'язово, також можуть мати низьку біодоступність (наприклад, фенітоїн). При виникненні будь-якої несподіваної реакції на введення лікарського засобу слід розглянути як можливої причинице питання про його біодоступність. Це також слід враховувати під час розрахунку дозового режиму:
Виведення лікарських засобів, що не наслідують кінетику процесів першого порядку. Виведення деяких лікарських засобів, таких як фенітоїн, саліцилати та теофілін, не слідує кінетичним закономірностям процесів першого порядку в тих випадках, коли їх кількості в організмі знаходяться в терапевтичному діапазоні. Кліренс подібних лікарських препаратівзмінюється в міру зниження рівнів їх вмісту в організмі під час процесу виведення або після змін дози, що вводиться. Такий процес виведення називають дозозалежним. Відповідно тривалість часу, протягом якого концентрація лікарського засобу знижується наполовину, зменшується в міру зниження рівня його вмісту в плазмі крові; цей половинний час не є справжнім періодом напіввиведення, оскільки термін період напіввиведення відноситься до кінетичних закономірностей процесів першого порядку і є величиною постійної. Виведення фенітоїну-дозозалежний процес, і при дуже високих рівнях його вмісту (у токсичному діапазоні) половинний час виведення може перевищувати 72 год. У міру зниження концентрації препарату в плазмі кліренс збільшується і дворазове зниження концентрації його в плазмі буде досягнуто через 20-30 год Якщо виведення лікарського засобу слідує кінетичним закономірностям процесів першого порядку, між рівнем його вмісту в плазмі крові при стійкому стані та величиною підтримуючої дози існує пряма залежність і подвоєння дози препарату має призвести до подвоєння рівня його вмісту в плазмі крові. Однак якщо виведення лікарських засобів відбувається відповідно до кінетичних закономірностей дозозалежних процесів, збільшення дози, що вводиться, може супроводжуватися непропорційно високим зростанням рівня вмісту його в плазмі крові. Так, при збільшенні добової дози фенітоїну з 300 мг до 400 мг рівень його вмісту в плазмі зростає більш ніж на 33%. Ступінь цього збільшення непередбачувана, оскільки ступінь відхилення кліренсу від закономірностей процесу першого порядку різна у різних хворих. Виведення саліцилатів при високих рівнях їх вмісту в плазмі крові також слідує кінетичним закономірностям дозозалежного процесу, тому слід бути обережними при введенні їх у великих дозах, особливо дітям. Метаболізм етанолу також є дозозалежним процесом, що спричиняє очевидні наслідки. Механізми, що зумовлюють кінетичні закономірності дозозалежних процесів, можуть включати насичення, що лімітує швидкість метаболізму, або зворотне пригнічення продуктом реакції ферменту, що лімітує швидкість метаболізму.
Індивідуалізація лікарської терапії
Для успішного проведення лікування дуже важливо знати фактори, що модифікують дію того чи іншого лікарського засобу, оскільки це значною мірою може забезпечити максимальну користьта мінімальний ризик для кожного хворого.
Зміна дози лікарського засобу при захворюваннях нирок. Якщо основним шляхом виведення лікарського засобу з організму є екскреція із сечею, ниркова недостатність може призводити до зменшення його кліренсу і, отже, до уповільнення виведення з організму. У таких випадках введення звичайної дози препарату призведе до більшого накопичення його та підвищеної ймовірності токсичних реакцій. Для запобігання цьому слід так змінити дозування, щоб середня концентрація лікарського засобу в плазмі крові хворого, що страждає на ниркову недостатність, була такою ж, як у хворого з нормальною функцією нирок, а стійкий стан наставав приблизно через такий самий проміжок часу. Це особливо важливо у разі застосування лікарських засобів, які мають великий період напіввиведення та вузький діапазон терапевтичних доз (наприклад, дигоксину).
Один із підходів полягає в тому, щоб обчислити частку нормальної дози, яку слід вводити із звичайним міждозовим інтервалом. Величину цієї частки можна визначити виходячи з або з кліренсу даного лікарського засобу (Сl), або з константи (k) швидкості виведення частки його дози, ґрунтуючись на тому, що і нирковий кліренс, і величина k пропорційні кліренсу креатиніну (Сlкр). Кліренс креатиніну найкраще визначати безпосередньо, проте можна використовувати і показник вмісту креатиніну у сироватці крові (СКР). Визначають величину кліренсу за допомогою наступного рівняння (для чоловіків):
При розрахунку величини кліренсу для жінок, отриманої за допомогою цього рівняння, величину слід помножити на 0,85. Такий спосіб розрахунку величини С1кр не придатний для хворих, які страждають на тяжку ниркову недостатність (Скр> 5 мг/дл), або у разі функції нирок, що швидко змінюється.
Розрахунок дози виходячи із величини кліренсу. Розрахунок дози лікарського засобу найточніше проводиться на основі відомого кліренсу цієї речовини. За наявними даними про кліренс будь-якого лікарського засобу, його дозу при нирковій недостатності (Дозапн) можна обчислити з наступного співвідношення:
С1 = С1нирковий + С1ненирковий; де пн - ниркова недостатність,
Доза – підтримуюча доза при нормальній функції нирок
(Clкp прибл. дорівнює 100 мл/хв),
Сl – кліренс із усього організму при нормальній функції нирок, Сlпн – кліренс із усього організму при нирковій недостатності. Величини кліренсу в нормі та кліренсу при нирковій недостатності можна визначити, використовуючи наведені у табл. 64-1 дані, з наступних співвідношень:
Таблиця 64-1. Кліренс лікарських засобів
Нормальні значення ниркового кліренсу - це не значення, які відповідають кліревсу креатиніну, що дорівнює 100 мл/хв.
Частка дигоксину, що абсорбується після його перорального введення, (F) дорівнює приблизно 0,75, а F ампіциліну - 0,5. Один мікрограм пеніциліну G = 1,6 ОД.
Значення нирковий, наведені в табл. 64-1, визначені при Сlкр=100 мл/хв, а значення ниркового кліренсу лікарського засобу при нирковій недостатності отримані шляхом множення Сlкр на приватне від поділу виміряного Сlкр (мл/хв) на 100 мл/хв.
Для гентаміцину в нормі при значеннях Сlнирковий 78 мл/хв і Сlненирковий 3 мл/хв загальний кліренс (Сl) дорівнює 81 мл/хв. Отже, при Сlкр 12 мл/хв, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 мл/хв. Якщо доза гентаміцину сульфату у разі будь-якого захворювання при збереженні нормальної функції нирок дорівнює 1,5 мг/кг за 8 год, то
Для хворого з нирковою недостатністю ця розрахункова доза забезпечуватиме такий самий середній рівень вмісту лікарського засобу в плазмі протягом міждозового інтервалу, як і при нормальній функції нирок; однак різниця у величинах концентрацій між їх піковими та нижніми значеннями буде менш вираженою.
У деяких випадках бажано обчислити таку величину дози, яка б забезпечувала певний рівень вмісту лікарського засобу в плазмі крові при стійкому стані. Такий підхід найбільш доцільний у разі безперервного внутрішньовенного вливаннялікарського засобу, при якому 100% дози, що вводиться, потрапляють в систему кровообігу. Після того, як кліренс даного лікарського засобу у хворого з нирковою недостатністю буде розрахований наведеним вище способом, необхідна доза визначиться із співвідношення:
Де час, кількість лікарського засобу та обсяг представлені в однорідних одиницях вимірювання:
Якщо поставленим при лікуванні завданням є підтримка у хворого, який має кліренс креатиніну, рівний 25 мл/хв, концентрації карбеніциліну динатрієвої солі в плазмі крові на рівні 100 мкг/мл, то швидкість введення (на основі даних табл. 64-1) розраховується наступним чином :
Таблиця 64-2. Обчислені значення частки звичайної дози лікарського засобу, необхідної для хворого з кліренсом креатиніну, рівним 0 (часткова доза0), та середні значення константи сумарної часткової швидкості виведення для хворого з нормальною функцією нирок (k)
Мал. 64-4. Номограма для визначення величини пайової дози у хворих на ниркову недостатність хворих (спосіб користування номограмою описаний у тексті).
Отже, карбеніциліну динатрієву сіль слід вводити зі швидкістю 2700 мкг/хв.
Якщо метод розрахунку дози, заснований на досягненні бажаного рівня вмісту лікарського засобу в плазмі крові, буде застосований при введенні, що інтермітує, то особливу увагуслід приділити тому, що цей розрахунок базується на середньому рівні вмісту лікарського засобу в плазмі та пікові рівні його вмісту будуть вищими. Крім того, якщо перорально введений лікарський засіб не повністю абсорбується, то отриману розрахунком дозу слід розділити на значення частки (F), що потрапляє в систему кровообігу (див. вище).
Розрахунок дози виходячи з величини константи пайової швидкості виведення (k). Для багатьох лікарських засобів відсутні дані про їх кліренс при нирковій недостатності. У цих випадках частку нормальної дози, необхідну для такого хворого, можна приблизно розрахувати, ґрунтуючись на величині відношення константи пайової швидкості виведення з організму при нирковій недостатності (kпн) до аналогічної константи за нормальної функції нирок (k). Такий підхід передбачає, що захворювання нирок не впливає на розподіл лікарського засобу (Vd), і його доза може бути розрахована, виходячи з величини кліренсу:
Оскільки відношення kпн/k являє собою частку звичайної дози, яка застосовується при даному ступені тяжкості ниркової недостатності, його називають частковою дозою; визначається воно з урахуванням даних, наведених у табл. 64-2, та на відповідній номограмі (рис. 64-4). У табл. 64-2 наведено значення частки звичайної дози лікарського засобу, необхідної при кліренсі креатиніну, що дорівнює 0 (часткова дозао). На номограмі пайова доза представлена у вигляді функції кліренсу креатиніну.
Для розрахунку часткової дозипн у табл. 64-2 знаходять відповідну величину пайової дози0, наносять її значення на ліву вісь ординат номограми, наведеної на рис. 64-4, і з'єднують цю точку прямою лінією з правим верхнім кутомномограми. Отримана лінія показує величину пайової дози в діапазоні значень кліренсу креатиніну від 0 до 100 мл/хв. Точка перетину перпендикуляра, відновленого з точки зміненого кліренсу креатиніну (на осі абсцис), і лінії пайової дози є координатою величини пайової дози (на осі ординат), що відповідає цьому конкретного значеннякліренсу креатиніну. Наприклад, якщо хворому, що володіє кліренсом креатиніну, рівним 20 мл/хв, потрібно введення пеніциліну G для лікування інфекції, яка у хворого з нормальною функцією нирок лікується введенням 10000000 ОД на добу, то відповідна доза дорівнює 2800. Ця доза виходить шляхом нанесення на вісь ординат величини пайової дози0 пеніциліну G (0,1) і з'єднання її прямою лінією з верхнім правим кутом номограми (див. рис. 64-4). На цій лінії пайової дози для пеніциліну G координата для величини кліренсу креатиніну, що дорівнює 20 мл/хв, відповідає величині пайової дози, що дорівнює 0,28 на осі ординат. Отже, необхідна доза дорівнюватиме 0,28 10000000 ОД на добу.
Доза навантаження. Крім коригування підтримуючої дози при нирковій недостатності необхідно приділити увагу також дозі навантаження. Оскільки ця доза призначена для швидкого доведення концентрації лікарського засобу в плазмі крові або, особливо, рівня його вмісту в організмі до рівнів, що відповідають стійкому стану, немає необхідності змінювати звичайну дозу навантаження, якщо її застосовують в нормі. Виведення багатьох лікарських засобів відбувається досить швидко, так що час, необхідний для досягнення стійкого стану, невеликий, і не виникає необхідності застосовувати дозу навантаження. З іншого боку, при нирковій недостатності, коли період напіввиведення може значно збільшитись, період накопичення може стати неприпустимо тривалим. У такому разі навантажувальну дозу можна обчислити наведеним вище способом (див. підрозділ «Накопичення лікарського засобу») стосовно дробового введення лікарського засобу. Приблизну величину дози навантаження для безперервного введення можна визначити (коли всі одиниці узгоджуються між собою) наступним чином:
Загальні міркування щодо визначення величини дози при нирковій недостатності. Внаслідок відмінностей в обсягах розподілу та швидкості метаболізму обчислені значення доз лікарських засобів при нирковій недостатності становлять певну цінність як такі, що дозволяють запобігти використанню завищених або занижених доз лікарських препаратів для більшості хворих. Однак найбільш адекватними величини підтримувальних доз будуть у тому випадку, якщо при необхідності коригування дози враховуються дійсні рівні вмісту лікарського засобу у плазмі.
При виконанні всіх наведених вище розрахунків передбачається, що нирковий кліренс і непочечне значення k при нирковій недостатності - постійні величини. Фактично ж у разі, якщо нирковою недостатністю супроводжується серцева недостатність, метаболічний кліренс багатьох лікарських засобів буде зниженим. Відповідно, якщо при серцевій недостатності використовують лікарський препарат з вузьким терапевтичним індексом, такий як дигоксин, було б розумною обережністю при розрахунку дози приблизно наполовину знизити величину кліренсу (або k).
При нирковій недостатності може відбуватися накопичення активних або токсичних метаболітів лікарських засобів. Наприклад, меперидин (лідол) виводиться з організму головним чином у вигляді метаболізму, і його концентрації в плазмі при нирковій недостатності змінюються мало. Однак концентрація одного з його метаболітів (нормеперидину) у плазмі помітно зростає при порушенні його ниркового виведення. Так як нормеперидин має більшу судомну активність, ніж меперидин, його накопичення в організмі хворих з нирковою недостатністю, можливо, є причиною появи таких ознак збудження центральної нервової системи, як дратівливість, посмикування та судомні напади, що розвиваються внаслідок введення великих доз меперидину.
Метаболіт новокаїнаміду М-ацетилновокаїнамід діє на серці аналогічно до дії його батьківського препарату. Оскільки М-ацетилпрокаїнамід виводиться майже повністю нирками, його концентрація у плазмі зростає при нирковій недостатності. Таким чином, не можна оцінити токсичний ефект прокаїнаміду при нирковій недостатності, не беручи до уваги дії його метаболітів.
Хвороби печінки. На відміну від передбачуваного зменшення ниркового кліренсу лікарських засобів у разі зниження клубочкової фільтраціїнеможливо зробити загальний прогноз впливу уражень печінки на біотрансформацію лікарських засобів (гл. 243). Наприклад, при гепатиті та цирозі діапазон змін кліренсу лікарського засобу може зменшуватись або збільшуватись. Навіть при запущеній гепатоцелюлярній недостатності величина кліренсу лікарського засобу зазвичай зменшується у 2-5 разів у порівнянні з нормою. Однак рівень таких змін неможливо передбачити за результатами звичайних досліджень функції печінки. Отже, навіть у випадках, коли є підозра на порушення печінкового кліренсу лікарського засобу, немає підстав для коригування дозового режиму його введення, крім оцінки клінічної реакції та визначення його концентрації в плазмі крові.
Особлива ситуація виникає при портокальному шунтуванні, оскільки в цьому випадку зменшується ефективний печінковий кровотік. Більшою мірою це впливає на ті лікарські засоби, які в нормі мають високий індекс печінкової екстракції, оскільки їх кліренс є головним чином функцією кровотоку та зменшення його призводить до зниження кліренсу таких лікарських засобів (наприклад, пропранололу та лідокаїну). Крім того, частка введеної перорально дози лікарського препарату, що досягає системи кровообігу, збільшується, оскільки лікарський засіб минає печінку під час процесу абсорбції, уникаючи тим самим метаболізму первинного проходження в цьому органі (наприклад, меперидин, пентазоцин).
Порушення кровообігу – серцева недостатність та шок. В умовах зниженої перфузії тканин відбувається перерозподіл хвилинного об'єму серця таким чином, щоб зберегти приплив крові до серця та головного мозку за рахунок інших тканин (гл. 29). Внаслідок цього лікарський засіб локалізується в меншому обсязі розподілу, підвищується концентрація його в плазмі крові і в результаті тканини піддаються дії більш високої концентрації. Якщо головний мозок або серце чутливі до цього лікарського препарату, їхня реакція на його введення змінюється.
Крім того, зниження перфузії нирок та печінки прямо чи опосередковано порушує виведення лікарського засобу цими органами. Таким чином, при тяжкій застійній серцевій недостатності, геморагічному або кардіогенному шоці реакція на звичайну дозу лікарського засобу може бути надмірною, що потребує зміни величини дози. Наприклад, при серцевій недостатності кліренс лідокаїну знижується приблизно на 50% і терапевтичні рівні вмісту його в плазмі досягаються при швидкості введення, що дорівнює приблизно половині від необхідної у звичайних умовах. Спостерігається також значне зменшення обсягу розподілу лідокаїну, що призводить до необхідності зниження дози навантаження. Вважають, що подібні ситуації характерні для прокаїнаміду, теофіліну та, можливо, хінідину. На жаль, немає прогностичних ознак змін фармакокінетики такого типу. Тому навантажувальні дози повинні бути заниженими і тривале лікування слід здійснювати при ретельному контролі клінічних ознак токсичності та рівнів вмісту лікарського засобу у плазмі.
Порушення процесів зв'язування лікарського засобу із білками плазми. Багато лікарських засобів циркулюють у плазмі крові, будучи частково пов'язаними з білками плазми. Оскільки лише незв'язаний, або вільний, лікарський засіб може бути доставлений у фазі розподілу до місця його фармакологічної дії, лікувальний ефект визначатиметься не загальною концентрацією лікарського засобу, що циркулює в крові, а концентрацією його вільної фракції. У більшості випадків ступінь зв'язування лікарського засобу з білками постійна у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій, тому індивідуалізація терапії на основі загальних рівнів вмісту лікарського засобу в плазмі крові не викликає значної помилки. Однак у разі таких станів, як гіпоальбумінемія, захворювання печінки та нирок, ступінь зв'язування, особливо кислих або нейтральних лікарських засобів, знижується, і тому при будь-якому значенні рівня вмісту препарату в плазмі концентрація його вільної фракції підвищується та зростає ризик токсичної дії. При інших станах, наприклад, інфаркті міокарда, хірургічних операціях, злоякісні захворювання, ревматоїдному артриті та опіках, що призводять до підвищення в плазмі крові концентрації реактанту гострої фази – ?1-кислого глікопротеїну, виникне протилежний ефект від основних лікарських засобів, пов'язаних із цією макромолекулою. До лікарських засобів, для яких подібні зміни відіграють важливу роль, відносяться ті, у яких в нормі з білками плазми пов'язана більша їх частина (>90%), оскільки невеликі коливання в ступені зв'язування викликають значну зміну кількості лікарського засобу, що знаходиться у вільному стані.
Наслідки цих змін у ступені зв'язування з білками, особливо щодо загального рівня вмісту в плазмі, визначаються тим, чи залежать кліренс та розподіл лікарського засобу від концентрації незв'язаної фракції або від загальної концентрації у плазмі крові. Для багатьох лікарських засобів виведення та розподіл обмежуються в основному їхньою незв'язаною фракцією, і тому зниження ступеня зв'язування веде до збільшення кліренсу та розподілу. Внаслідок цих змін зменшується період напіввиведення. Зміна дозового режиму в умовах зниженого ступеня зв'язування лікарського засобу з білками плазми зводиться до того, що добову дозуслід вводити неодноразово, а розділивши її на частини з інтервалами. Індивідуалізація терапії у подібних випадках має ґрунтуватися на клінічних, реакціях хворого або на концентрації незв'язаної фракції лікарського засобу у плазмі крові. При цьому важливо, щоб хворому не вводили лікарський засіб у кількостях, розрахованих на основі звичайного терапевтичного діапазону доз, що визначаються за загальною концентрацією лікарського засобу в плазмі крові, оскільки це призведе до надмірних реакцій організму на препарат та до можливих токсичних ефектів.
У тому випадку, якщо лікарські засоби зв'язуються з ai-кислим глікопротеїном, викликане захворюванням збільшення ступеня зв'язування викликає протилежний ефект-зниження кліренсу лікарського засобу та його розподілу. Відповідно до цього введення лідокаїну з постійною швидкістю для усунення аритмії після інфаркту міокарда призводить до його накопичення в організмі. Однак кліренс вільної та фармакологічно активної фракції лікарського засобу залишається по суті незміненим. Вкрай важливо, щоб необхідна для хворого доза не визначалася на основі загальної концентрації препарату в плазмі крові, оскільки це було б пов'язане із субтерапевтичними рівнями вмісту його незв'язаної фракції.
Взаємодія між різними лікарськими засобами
Дія деяких лікарських засобів може бути суттєво змінена запровадженням інших речовин. Така взаємодія може перешкодити досягненню поставлених перед лікуванням цілей, викликавши посилення дії лікарського препарату (з несприятливими наслідками) або, навпаки, знизивши його ефективність. Взаємодія лікарських засобів слід враховувати при диференціальній діагностиці непередбачених реакцій хворого на їх введення, маючи на увазі, що хворий часто приходить до лікаря, маючи достатній досвід прийому різних лікарських засобів з приводу попередніх захворювань. Детальне ознайомлення з історією вживання хворим різних ліків зведе до мінімуму елементи непередбачуваності під час лікування; слід перевірити лікарські засоби, що застосовувалися хворим, а в разі необхідності звернутися до фармаколога для уточнення медикаментозного анамнезу.
Існує два основних типи взаємодії між лікарськими засобами. фармакокінетичні взаємодії - що виникають у результаті зміни доставки лікарських засобів до місць їх дії та фармакодинамічні - при яких здатність органів або систем-мішеней реагувати на даний лікарський засіб виявляється зміненою впливом інших речовин.
Індекс взаємодії лікарських засобів, обговорюваних у цьому розділі, наведено у табл. 64-3. До неї включені ті типи взаємодій, вплив яких на хворих підтверджено та перевірено, а також дещо потенційно небезпечних типів, відомості про які взяті з експериментальних даних або повідомлень про окремі випадки, що дозволяють припустити ймовірність їх існування.
I. Фармакокінетичні взаємодії, що викликають знижене надходження лікарського засобу до місця його дії. А. Порушення всмоктування у травному тракті. Холестирамін (іонообмінна смола) пов'язує тироксин, трийодтиронін і серцеві глікозиди з досить високим ступенем спорідненості, порушуючи цим процес їх всмоктування з травного тракту. Можливо, що подібна дія холестираміну поширюється і на інші лікарські засоби, тому застосовувати його хворому протягом 2 годин після введення лікарських препаратів не рекомендується. Іони алюмінію, присутні в антацидних засобах, утворюють нерозчинні комплекси з тетрациклінами, запобігаючи цим їх всмоктування. Абсорбцію тетрациклінів так само блокують іони заліза. Суспензії каолін-пектину пов'язують дигоксин, і в тих випадках, коли ці препарати вводять одночасно, абсорбція дигоксину знижується майже вдвічі. Однак якщо каолін-пектин ввести через 2 години після застосування дигоксину, абсорбція його не зміниться.
Кетоконазол (Ketoconazole) як слабка основа добре розчиняється лише при кислому значенні рН. Таким чином, антагоністи 2-гістаміну, наприклад циметидин, нейтралізуючи рН шлункового вмісту, порушують процес розчинення та подальшої абсорбції кетоконазолу. Аміносаліцилат при пероральному введенні перешкоджає абсорбції рифампіцину, механізм цієї взаємодії невідомий.
Порушення всмоктування призводить до зменшення загальної кількості лікарського засобу, що абсорбується, знижує площу під кривою рівнів його вмісту в плазмі крові, пікові концентрації в плазмі, а також зменшує концентрацію препарату при стійкому стані.
Б. Індукування печінкових ферментів, що метаболізують лікарські засоби. У тих випадках, коли виведення лікарського засобу з організму обумовлено головним чином його метаболізмом, збільшення швидкості метаболізму зменшує кількість лікарського засобу, що досягає місця свого впливу. Перетворення більшості лікарських засобів завдяки досить великій масі органу, рясному кровотоку та концентрації метаболізуючих ферментів здійснюється у печінці. Початковий етап метаболізму багатьох лікарських засобів відбувається в ендоплазматичній мережі внаслідок наявності групи ізоферментів оксидази змішаної дії. Ці системи ферментів, що містять цитохром Р450, за допомогою різних реакцій, що включають ароматичне гідроксилювання, N-деметилювання, О-деметилювання та сульфооксидування, окислюють молекулу лікарської речовини. Продукти цих реакцій, як правило, більш полярні та в результаті з більшою легкістю екскретуються нирками.
Біосинтез деяких ізоферментів оксидази змішаної дії знаходиться під регуляторним контролем на транскрипційному рівні, та їх вміст у печінці може бути індукований деякими лікарськими засобами. Фенобарбітал є прототипом таких індукторів, а всі барбітурати, які застосовуються у клінічній практиці, сприяють збільшенню кількості ізоферментів оксидази змішаної дії. Індукування фенобарбіталом відбувається при використанні його в дозах, що становлять лише 60 мг на добу. Внаслідок впливу на організм людини хлорорганічних інсектицидів (наприклад, ДДТ) та хронічного вживання алкоголю індукцію оксидаз змішаної дії можуть також викликати рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн та ноксирон.
Під дією фенобарбіталу та інших індукторів знижуються рівні вмісту в плазмі крові таких лікарських засобів, як варфарин, дигітоксин, хінідин, циклоспорин, дексаметазон, преднізолон (активний метаболіт преднізону), пероральні протизаплідні стероїди, метадон, метронідапон та метидазол. Всі ці взаємодії мають безперечне клінічне значення. Введення хворому кумаринових антикоагулянтів досить ризиковано в тих випадках, коли досягнення відповідного рівня активності системи згортання крові забезпечується поєднаною дією кумаринового препарату і будь-якого лікарського засобу, що індукує ферменти печінки. Якщо припинити введення подібного індуктора, то концентрація кумаринового антикоагулянту в плазмі зростає, а це призведе до надмірного зниження згортання крові. Барбітурати знижують рівень вмісту фенітоїну в плазмі крові у деяких хворих, але клінічно дія таких знижених концентрацій цього препарату може не виявлятися, можливо, за рахунок протисудомної активності самого фенобарбіталу.
Ступінь індукування метаболізму того чи іншого лікарського засобу неоднакова у різних індивідів. Так, в одних хворих фенобарбітал викликає помітне прискорення метаболізму, тоді як в інших дуже незначне.
Крім індукування певних ізоферментів оксидази змішаної дії, фенобарбітал збільшує приплив крові до печінки та струм жовчі, активізує гепатоцелюлярний транспорт органічних аніонів. Індукуючі речовини можуть також посилювати кон'югацію лікарських засобів та білірубіну.
В. Пригнічення целюлярного поглинання лікарського засобу або його зв'язування. Антигіпертензивні лікарські засоби гуанідинового ряду - октадин і нідин - транспортуються до місця їх дії в адренергічних нейронах за допомогою мембранної транспортної системи біогенних амінів, основна фізіологічна функція якої полягає в повторному поглинанні адренергічного нейромедіатора. Це транспортування вимагає певних енергетичних витрат і здійснюється залежно від концентрації градієнта. Інгібітори поглинання норадреналіну запобігають надходженню антигіпертензивних засобів гуанідинового ряду в адренергічні нейрони, блокуючи тим самим їхню фармакологічну дію. Оскільки трициклічні антидепресанти є сильнодіючими інгібіторами поглинання норадреналіну, супутнє введення клінічних доз цих препаратів, включаючи дезіпрамін, протриптилін, нортриптилін та амітриптилін, майже повністю блокує антигіпертензивну дію октадину та нідину. Хоча доксепін і аміназин - не такі сильнодіючі інгібітори поглинання норадреналіну, як трициклічні антидепресанти, при введенні їх у дозах, рівних або перевищують 100 мг на добу, вони починають діяти як антагоністи антигіпертензивних препаратів гуанідинового ряду, причому цей. У хворих із тяжкою формою гіпертензії втрата контролю над величиною артеріального тиску внаслідок подібної взаємодії цих лікарських засобів може призвести до інсульту та розвитку злоякісної гіпертензії.
Фенамін також протидіє антигіпертензивний ефект октадину, витісняючи останній з місця його дії в адренергічному нейроні (гл. 196). Ефедрін - компонент багатьох лікарських поєднань, що застосовуються при лікуванні бронхіальної астми, також протидіє фармакологічному ефекту октадину, ймовірно, як за допомогою пригнічення його поглинання, так і шляхом витіснення з нейрона.
Антигіпертензивна дія клофеліну, що знижує артеріальний тискза допомогою зменшення виходу симпатолітичних засобів з центрів, що регулюють артеріальний тиск, розташованих у задньому мозку (гл. 196), також частково послаблюється трициклічними антидепресантами.
ІІ. Фармакокінетичні взаємодії, що викликають підвищене надходження лікарських засобів. А. Пригнічення метаболізму лікарського засобу. Якщо активна форма лікарського препарату виводиться головним чином у результаті біотрансформації, пригнічення його метаболізму призведе до зменшення кліренсу, збільшення періоду напіввиведення та накопичення в організмі під час проведення підтримуючої терапії, що спричинить розвиток серйозних несприятливих ефектів.
Циметидин служить сильнодіючим інгібітором окисного метаболізму варфарину, хінідину, ніфедипіну, лідокаїну, теофіліну, фенітоїну та анаприліну. Застосування цих лікарських препаратів у поєднанні з циметидином призводить до розвитку багатьох несприятливих реакцій, частіше тяжких. Циметидин – більш сильнодіючий інгібітор оксидаз змішаної дії, ніж ранітидин – антагоніст – 2-гістаміну. Тому введення ранітидину в дозах по 150 мг двічі на добу не викликає пригнічення окислювального метаболізму більшості лікарських засобів; Проте якщо дози ранитидину перевищують 150 мг, настає значне пригнічення окислення лікарського засобу.
Метаболізм фенітоїди порушується під впливом цілого ряду лікарських препаратів. Клофібрат, фенілбутазон, хлорамфенікол, дикумарин та ізоніазид більш ніж удвічі збільшують рівень його вмісту в плазмі при стійкому стані. Розлад метаболізму бутаміду з розвитком тяжкої гіпоглікемії може бути результатом поєднаного введення клофібрату, бутадіону та левоміцетину. Порушення зсідання крові під дією варфарину може виникати внаслідок пригнічення його метаболізму тетурамом, метронідазолом або бутадіоном або внаслідок вживання алкоголю. Варфарин вводять в організм у вигляді рацемічної суміші, і його ізомер S(-) має в п'ять разів сильнішу протизгортальну дію, ніж ізомер R(+). Бутадіон селективно пригнічує метаболізм ізомеру S(-), і лише спеціальні дослідження дозволяють виявити значне зниження його метаболізму, спричинене фенілбутазоном.
Азатіоприн легко перетворюється в організмі на активний метаболіт - 6-меркаптопурин, який у свою чергу окислюється ксантиноксидазою до 6-ти сечової кислоти. Спільне введення алопуринолу (сильнодіючий інгібітор ксантиноксидази) з азатіоприном або з 6-меркаптопурином у стандартних дозах призводить до розвитку загрозливого життя хворого, токсичності (пригнічення кісткового мозку).
Б. Пригнічення виведення лікарського засобу нирками. Виділення з організму низки лікарських засобів здійснюється транспортними системами ниркових канальців для органічних аніонів. Пригнічення цієї канальцевої транспортної системи може призвести до надмірного накопичення лікарського засобу в організмі. Бутадіон, пробенецид, саліцилати та дикумарин конкурентно пригнічують цю транспортну систему. Наприклад, саліцилат зменшує нирковий кліренс метотрексату, зумовлюючи тим самим його токсична дія. Виведення пеніциліну значною мірою забезпечується діяльністю ниркових канальців; Пробенецид може пригнічувати ці процеси.
Пригнічення циметидином канальцевої транспортної системи для катіонів перешкоджає нирковому кліренсу новокаїнаміду та його активного метаболіту М-ацетилновокаїнаміду.
В. Зниження кліренсу внаслідок одночасної дії кількох механізмів. Концентрації дигоксину та дигітоксину в плазмі крові зростають під дією хінідину. Відбувається це головним чином через гноблення ним ниркового виведення та частково гноблення брунькового кліренсу. Аміодарон та верапаміл також збільшують концентрацію дигоксину в плазмі крові. Радене введення хінідину з якимось серцевим глікозидом викликає посилення аритмії серця.
ІІІ. Фармакодинамічні та інші взаємодії між лікарськими засобами. У тих випадках, коли результат поєднаної дії двох лікарських засобів перевищує рівень дії кожного з них, введеного окремо, є підстави говорити про позитивне терапевтичному ефектівід взаємодії лікарських засобів. Такі сприятливі поєднаннялікарських препаратів описані у спеціальних терапевтичних розділах цієї книги, а цей розділ присвячений взаємодіям, що посилюють небажані ефекти. Два лікарські засоби можуть спільно діяти на різні складові загального процесу з більшим ефектом, ніж будь-який окремо. Наприклад, невеликі дози ацетилсаліцилової кислоти (аспірин) (менше 1 г на добу) не змінюють помітно величину протромбінового часу у хворих, які отримують лікування варфарином. Однак додаткове призначення аспірину подібним хворим збільшує ризик розвитку кровотечі, оскільки аспірин пригнічує агрегацію тромбоцитів. Таким чином, поєднання порушеної функції тромбоцитів та пригнічення системи зсідання крові збільшує ймовірність геморагічних ускладнень у хворих, які отримують лікування варфарином.
Індометацин, піроксикам і, можливо, інші нестероїдні протизапальні препарати перешкоджають прояву антигіпертензивної дії блокаторів р-адренорецепторів, діуретиків, інгібіторів конвертуючого ферменту та інших лікарських засобів, викликаючи цим підвищення артеріального тиску, найчастіше значне. Однак аспірин і суліндак (Sulindac) не збільшують артеріальний тиск у хворих, що приймають антигіпертензивні препарати.
Введення в організм великої кількості калію веде до розвитку більш частої та тяжчої гіперкаліємії, особливо в тих випадках, коли виведення калію зменшується під впливом супутнього лікуванняспіронолактоном або тріамтереном.
Варіабельність дії лікарських засобів залежно від генетичних відмінностей у їхньому метаболізмі
Ацетилювання. Ізоніазид, апресин, новокаїнамід та ряд інших лікарських засобів метаболізуються шляхом ацетилювання гідразино- або аміногрупи. Ця реакція каталізується N-ацетилтрансферазою-ферментом, що міститься в цитозолі печінки та переносить ацетильну групу з ацетилкоферменту А до лікарського засобу. Швидкість ацетилювання лікарських засобів у різних людей різна (є бімодальний розподіл популяції людей на «швидко ацетилюючих» і «повільно ацетилюючих») і знаходиться під генетичним контролем; швидке ацетилювання – це аутосомно-домінантна ознака.
Фенотипом ацетилювання визначається реакція лікування апресином. Гіпотензивна дія апресину сильніше проявляється у хворих, що повільно ацетилюють цей лікарський засіб, і у подібних хворих розвивається також викликаний апресином синдром, подібний до червоного вовчака. Таким чином, знання фенотипу ацетилювання служить цінною прогностичною ознакою, за допомогою якої можна прогнозувати наслідки лікування хворих на гіпертонію підвищеними дозами апресину (дозою, яку можна безпечно використовувати для більшої частини населення, вважається 200 мг на добу).
Фенотип ацетилювання можна визначити за допомогою перевірочної дози діафенілсульфону (дапсону) та сульфадимезину шляхом вимірювання співвідношення в плазмі крові та сечі ацетильованої та неацетильованої кількості цих препаратів. Відношення концентрації моноацетилдапсону до концентрації дапсону в плазмі крові через 6 годин після введення препарату менше 0,35 характерне для людей з повільним типом ацетилювання, а більше 0,35 для «швидко ацетилюючих». Наявність менше 25% сульфадимезину в плазмі через 6 годин і менше 70% у сечі, зібраній через 5-6 годин після введення препарату, в ацетильованому вигляді характерна для людей з повільним типом ацетилювання, а більше 25% і 70% відповідно для «швидко ацетилюючих».
Метаболізм за допомогою оксидаз змішаної дії. У практично здорових людейосновним фактором, що визначає швидкість метаболізму лікарських засобів, що містяться в печінці оксидазами змішаної дії, є генетичний фактор. Печінкова ендоплазматична мережа містить сімейство ізоферментів цитохрому Р45о, специфічних для різних субстратів. Багато лікарських засобів піддаються метаболізму за допомогою окислення більш ніж одним ізоферментом, і концентрації таких лікарських засобів у плазмі у стійкому стані є функцією суми каталітичних активностей цих та інших метаболізуючих ферментів. Коли лікарський засіб метаболізується кількома шляхами, каталітична активність ферментів, що беруть участь у цьому процесі, регулюється рядом генів таким чином, що поширеність певних значень швидкості кліренсу і концентрації цього лікарського засобу у стійкому стані має тенденцію до унімодального розподілу всередині популяції. Рівень каталітичної активності у різних індивідуумів може різнитися в десять і більше разів, як це відбувається у разі аміназину. Способу зробити попереднє прогнозування швидкості метаболізму немає.
Для певних шляхів метаболізму характерним є бімодальний розподіл каталітичної активності, що дозволяє припустити наявність контролю, що здійснюється одиночним геном; виявлено кілька видів поліморфізму. Аналогічно ситуації з N-ацетилюванням (див. вище) є дві фенотипічні субпопуляції. Більшість членів популяції відносяться до типу з активним рівнем метаболізму (AM), а менша до фенотипу з низьким рівнем метаболізму (НМ) і мають порушення (якщо не повну відсутність) здатності до біотрансформації лікарських засобів.
Наприклад, близько 8-10% представників білої раси не здатні утворювати 4-гідроксиметаболіт у тесті з дебрисоквіном (Debrisoquin), і ця особливість успадковується як аутосомно-рецесивна ознака. Важливо відзначити, що беруть участь у цьому ізофермент цитохрому Р45о також бере участь у біотрансформації інших лікарських засобів, продукт метаболізму яких, отже, характеризуватиметься тією ж особливістю, що і продукт метаболізму дебрисоквіна. Це справедливо стосовно інших видів окисного поліморфізму, що характеризує метаболізм бутаміду, мефенітоїну (Mephenytoin) і ніфедипіну. Ситуація значною мірою ускладнюється міжетнічними відмінностями поширеності поліморфізму різних видів. Наприклад, порушення гідроксилювання мефенітоїну відзначають лише у 3-5% представників білої раси, а у людей, які мають серед предків осіб японської національності, частота цього порушення становить близько 20%; так само частота поширення в популяційних групах фенотипу НМ щодо гідроксилювання дебрисоквіна, мабуть, зменшується в міру просування із заходу (8-10%) на схід (0-1%).
Поліморфізм у здатності метаболізувати лікарські засоби обумовлений відмінностями у схильності окремих осіб до того чи іншого препарату; більшою мірою це проявляється в тому випадку, якщо даний шлях метаболізму робить свій внесок у загальний процесвиведення цієї лікарської речовини. Наприклад, кліренс вживаного перорально мефенітоїну відрізняється у 100-200 разів у осіб з фенотипами AM та НМ. В результаті цього пікові концентрації мефенітоїну в плазмі крові та його біодоступність після перорального вживання можуть бути значно підвищеними, а швидкість виведення зниженою у осіб з фенотипом ПМ. Це, у свою чергу, призводить до накопичення лікарського засобу в організмі та до перебільшених фармакологічних реакцій, включаючи токсичні, у разі застосування звичайних доз цього лікарського препарату хворим на фенотип ПМ. Ефективна індивідуалізація лікарської терапії ще важливіша, якщо використовуються такі лікарські засоби, для яких властивий метаболічний поліморфізм.
Концентрація лікарського засобу в плазмі крові – орієнтир для проведення терапії
Оптимальною індивідуалізацією лікування допомагає вимірювання концентрацій певних лікарських засобів у плазмі крові. Спільна дія генетично детермінованих особливостей виведення, взаємодії лікарських препаратів один з одним, порушення процесів виведення та розподілу, а також інших факторів обумовлює наявність широкого діапазону рівнів вмісту лікарського засобу у плазмі крові у різних хворих при введенні ним однієї і тієї ж його дози. Недотримання запропонованих дозових режимів під час тривалого лікування є ендемічною та важковловимою причиною неефективного лікування (див. нижче). Дозу деяких лікарських засобів у бажаних межах допомагають визначити клінічні ознаки і ніяке хімічне дослідження не може замінити ретельне спостереження за реакцією хворого на лікування. Однак лікувальні та супутні небажані ефекти неможливо точно визначити в кількісному відношенні для всіх лікарських засобів, і у складних клінічних ситуаціях можна дати неправильну оцінку дії лікарського засобу. Наприклад, неврологічне захворювання, що існувало раніше, може замаскувати неврологічні наслідкиінтоксикації фенітоїном. Оскільки кліренс, період напіввиведення, накопичення та рівні вмісту лікарської речовини в організмі важко прогнозувати, то вимірювання концентрації його в плазмі часто виявляється корисним орієнтиром для визначення оптимальної дози препарату. Це особливо справедливо у випадках, коли діапазон значень рівнів вмісту лікарського засобу, що забезпечують лікувальна діяі рівнів, що викликають несприятливі ефекти, досить вузький. Для лікарських засобів, що мають саме такі характеристики, як, наприклад, дигоксин, теофілін, лідокаїн, аміноглікозиди та протисудомні засоби, Розроблено численні методи їх дозування з метою поліпшення співвідношення між дозою препарату, концентрацією його в плазмі крові та реакцією. Деякі з цих методів точні та корисні, як, наприклад, метод зворотнього зв'язку Bayesian, тоді як інші недостатньо точні чи обґрунтовані. Необхідні подальші дослідження ефективності цих методів, щоб встановити їх місце в повсякденній практицідогляду за хворим.
Необхідно визначити варіабельність реакцій на певні рівні вмісту лікарських препаратів у плазмі у різних людей. Це проілюстровано кривою дозування - ефект для гіпотетичної популяції (рис. 64-5) та її взаємозв'язком з лікувальним діапазоном доз, або терапевтичним вікном бажаних концентрацій лікарського засобу. Певне терапевтичне «вікно» повинно включати такі рівні вмісту препарату в плазмі крові, які забезпечували б бажаний фармакологічний ефект у більшості хворих. Складність полягає в тому, що одні люди настільки чутливі до лікувальної дії більшості лікарських засобів, що реагують на низькі рівні їх вмісту в організмі, тоді як інші настільки несприйнятливі, що бажаний лікувальний ефект забезпечується надмірно високими дозами лікарського препарату. впливів. Наприклад, деяким хворим з великим судомним осередком для контролю судомних нападівнеобхідні концентрації фенітоїну в плазмі крові, що перевищують 20 мкг/мл, що досягається застосуванням відповідних, досить великих доз препарату.
Мал. 64-5. Варіабельність реакцій на певні рівні вмісту лікарських препаратів у плазмі у різних людей.
Представлена сукупна відсоткова частка хворих, у яких зростаючі рівні вмісту лікарського засобу в плазмі надають як лікувальну дію, так і викликають несприятливі ефекти. Терапевтичне вікно визначає діапазон таких концентрацій лікарського засобу, які забезпечуватимуть досягнення лікувального ефекту у більшості хворих та викликатимуть несприятливі ефекти у меншості.
У табл. 64-4 наведені концентрації деяких лікарських засобів у плазмі крові, що забезпечують лікувальну дію та призводять до можливого розвиткунесприятливих ефектів у більшості хворих. Використання цієї таблиці у світлі розглянутих вище орієнтирів має сприяти більш результативному та безпечному лікуванню тих хворих, які випадають із розряду «усереднених».
Участь хворого у програмах лікування. Вимірювання концентрації лікарського засобу в плазмі крові є найбільш ефективним способомконтролю над дотриманням хворим медикаментозного режиму. Подібна проблема найчастіше виникає у разі довгострокового лікування таких захворювань, як гіпертонія та епілепсія, і відзначається у більш ніж 25% хворих у разі відсутності цілеспрямованих зусиль на розвиток у людини почуття власної відповідальності за стан свого здоров'я. Іноді подібне недотримання режиму лікарської терапії може бути виявлено шляхом співчутливого, не носить обвинувального характеру опитування хворого, але частіше воно виявляється тільки після встановлення того, що концентрація лікарського засобу в плазмі неприпустимо низька або дорівнює нулю. У таких випадках доцільно порівняти рівень вмісту лікарської речовини на момент дослідження з отриманими у цього хворого під час перебування його на лікуванні в стаціонарі, щоб переконатися в тому, що недотримання режиму лікарської терапії дійсно має місце. Після того, як лікар переконається в порушенні хворим запропонованого режиму лікування, проведення доброзичливого та спокійного обговорення цієї проблеми з хворим допоможе прояснити причину такої поведінки та послужить основою для більш діяльної участі хворого у подальшому лікуванні. Було випробувано багато різних підходів із метою підвищити у хворого почуття відповідальності за стан свого здоров'я; більшість із них заснована на повідомленні хворому більш детальної інформації щодо характеру його захворювання та очікуваних результатів як у разі успішного лікування, так і у разі невдачі, пов'язаної з його припиненням. Хворому слід пояснити різні проблеми, пов'язані з лікуванням та його результатами. Доцільно максимально спростити режим лікарської, терапії як щодо кількості лікарських препаратів, що призначаються, так і частоти їх введення. Навчання хворих тому, щоб вони прийняли як належну важливість їхньої власної ролі у турботі про своє здоров'я, потребує поєднання медичного мистецтва з медичною наукою.
Таблиця 64-4. Концентрації лікарських засобів у плазмі крові: взаємозв'язок з лікувальним впливом та несприятливими ефектами
" Лікувальний впливпри рівнях змісту нижче наведених реєструється рідко або дуже слабким.
Частота розвитку несприятливих ефектів різко зростає у разі перевищення цих концентрацій.
Мінімальна переважна концентрація (МПК) для більшості штамів Pseudomonas aeruginosa. МПК для інших, більш чутливих мікроорганізмів будуть меншими за наведену.
Залежить від МПК. Вищі концентрації (до 8 мкг/мл) можуть бути бажаними у разі порушених захисних механізміворганізму хазяїна. Існує широкий діапазон МПК пеніциліну для різних мікроорганізмів, а МПК для всіх мікроорганізмів, проти яких застосовується пеніцилін, становить
Loading...