Вище було зазначено, що на терапевтичну ефективність (біодоступність) і безпеку лікарського засобу може істотно впливати ціла низка екзогенних (фармацевтичних) факторів. За сучасними біофармацевтичними уявленнями лікарський препарат впливає на патологічний процес в організмі всією сукупністю властивостей , а не лише лікарською речовиною. Це означає, що лікарські препарати, що містять одну й ту саму фармакологічну речовину в однаковій дозі і в тій самій лікарській формі, але від різних виробників можуть бути нееквівалентними (від лат. aequivalens – рівноцінний, рівнозначний). Дійсно, як показує клінічна практика, лікарські препарати, що містять однакові активні інгредієнти в тих же фармацевтичних формах і дозах, але що виробляються на різних підприємствах, можуть істотно відрізнятися як за терапевтичною ефективністю, так і частотою виникнення побічних реакцій, передбачених в інструкціях з їх медичного застосування. застосування. Для розуміння серйозності проблеми рекомендую звернутись до доповіді C.N. Nightingale на 5-й конференції з макролідних антибіотиків з дослідження еквівалентності оригінального препарату кларитроміцину з 40 копіями, що виробляються в 13 країнах Латинської Америки, Азії та Африки (Nightingale CH. ;19:293-05.).

Необхідно відзначити, що проблема еквівалентності лікарських препаратів тісно пов'язана з появою відтворених препаратів – так званих "дженеричних форм" або "дженериків"). Аналіз фармацевтичного ринку багатьох країн показує, що значну частину обігу лікарських препаратів становлять не оригінальні продукти, які дешевші копії чи аналоги. Наприклад, США на дженерики припадає понад 12% продажів лікарських засобів, у країнах Західної Європи цей показник коливається в межах від 30 до 60 %. Дженерік (відтворений препарат) це копія оригінального лікарського засобу, яку фармацевтичні компанії мають право виробляти та випускати на ринок після закінчення терміну патенту захисту оригінального лікарського засобу.

Для того щоб зрозуміти суть цієї серйозної проблеми, необхідно визначитися з такими поняттями як «оригінальний лікарський засіб» і «відтворений лікарський засіб» (дженерик) з приведенням офіційних формулювань.

Згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ): «Оригінальний (інноваційний) лікарський засіб – це ЛЗ, яке було вперше зареєстровано на основі повної документації щодо його якості, безпеки та ефективності, захищене патентом на строк до 20 років». Відтворені лікарські засоби мають ряд рівнозначних загальновживаних синонімів - "генерики", "дженерики", "генеричні лікарські засоби". Генеричний лікарський препарат розглядається як лікарський препарат, що має такий самий якісний і кількісний склад активних субстанцій і таку ж лікарську форму, як референтний препарат, і біоеквівалентність якого референтному препарату підтверджена відповідними дослідженнями біодоступності». За визначенням ВООЗ, під терміном «генерик» розуміють лікарський препарат, що використовується в медичній практиці взаємозамінно з інноваційним (оригінальним) засобом, що виробляється, як правило, без ліцензії від компанії-творця та реалізується після закінчення терміну дії патенту або інших виняткових прав.

У той же час ВООЗ як основне поняття рекомендує вживати термін «багатоджерелові лікарські засоби» (multisource drugs) – лікарський препарат, що випускається кількома компаніями.

У Федеральному законі «Про обіг лікарських засобів» №61-ФЗ від 2010 р. ці поняття розкрито повно та з урахуванням міжнародних рекомендацій:

« Оригінальний лікарський засіб - лікарський засіб, що містить вперше отриману фармацевтичну субстанцію або нову комбінацію фармацевтичних субстанцій, ефективність та безпека яких підтверджені результатами доклінічних досліджень лікарських засобів та клінічних досліджень лікарських засобів».

«Відтворений лікарський засіб- лікарський засіб, що містить таку ж фармацевтичну субстанцію або комбінацію таких самих фармацевтичних субстанцій у такій же лікарській формі, що і оригінальний лікарський засіб, і що надійшов в обіг після надходження в обіг оригінального лікарського засобу».

Очевидно, що масове виробництво дженериків має насамперед виключно економічне підґрунтя:

☻ Не потрібно створювати та підтримувати передову наукову інфраструктуру та вкладати величезні кошти у пошук оригінальних «хітів», їхнє дороге (за вимогами GLP) доклінічне вивчення;

☻ Не потрібно купувати ліцензію на виробництво у компанії творця – термін дії патенту минув;

☻ Не потрібне проведення широкомасштабних та дуже дорогих клінічних досліджень (за вимогами GCP) для реєстрації дженерика. Адже дженерик – це препарат, який реєструється на підставі неповного досьє (комплекту реєстраційних документів) – потрібне лише підтвердження його еквівалентності оригінальному засобу.

Відтворений препарат повинен задовольняти низку вимог:

мати аналогічну біодоступність;

Випускатися у тій самій лікарській формі;

Зберігати якість, ефективність та безпеку;

Не мати патентного захисту;

мати нижчу вартість порівняно з оригінальним препаратом;

Відповідати фармакопейним вимогам, проводитися за умов GMP (належної виробничої практики);

Мати ті ж показання до застосування та запобіжні заходи.

Незважаючи на широке використання поняття еквівалентність, «еквівалентність дженериків» як термін не має сенсу. ВООЗ рекомендує застосовувати термін "взаємозамінність" (interchangeability) відтворених лікарських препаратів. Взаємозамінний генеричний лікарський засіб – це терапевтично еквівалентний генеричний лікарський засіб, яким можна замінити препарат порівняння у клінічній практиці.

Необхідно враховувати такі особливості дженеричних препаратів:

Дженерік містить ту ж активну лікарську речовину (субстанцію), що й оригінальний (патентований) препарат;

Дженерік відрізняється від оригінального препарату допоміжними речовинами (неактивними інгредієнтами, наповнювачами, консервантами, барвниками та ін.);

Відмінності спостерігаються й у технологічному процесі виробництва дженериків.

За міжнародними стандартами, відповідність дженерика та оригінального препарату (бренду) ґрунтується на трьох найважливіших компонентах: фармацевтична, фармакокінетична та терапевтична еквівалентність.

Фармацевтична еквівалентність- повне відтворення препаратом-дженериком складу та лікарської форми оригінального препарату. У країнах Євросоюзу лікарські препарати вважаються фармацевтично еквівалентними, якщо вони містять одні й ті самі активні субстанції в однаковій кількості та в однаковій лікарській формі, відповідають вимогам тих самих або подібних стандартів.

У США, за вимогами FDA, фармацевтично еквівалентні лікарські препарати повинні містити однакові активні інгредієнти в однаковій лікарській формі, призначені для одного способу введення та ідентичні за силою дії або концентрації активних речовин.

Біоеквівалентність (фармакокінетична еквівалентність)- подібність фармакокінетичних параметрів оригінального та відтвореного препаратів. Всесвітня організація охорони здоров'я пропонує наступне формулювання біоеквівалентності: «Два лікарські препарати вважають біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні, мають однакову біодоступність і при призначенні в однаковій дозі забезпечують належну ефективність та безпеку». У країнах Євросоюзу прийнято вважати два лікарські препарати біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні або альтернативні і якщо їх біодоступність (швидкість і ступінь всмоктування) після введення в однаковій молярній дозі схожа такою мірою, що їх ефективність та безпека в основному однакові. У США біоеквівалентні лікарські препарати - це фармацевтично еквівалентні або фармацевтично альтернативні препарати, які мають порівнянну біодоступність при дослідженні в подібних експериментальних умовах. У Російській Федерації два лікарські препарати є біоеквівалентними, якщо вони забезпечують однакову біодоступність лікарського засобу.

Терапевтична еквівалентність- аналогічні до оригінального препарату ефективність та безпека у препарату-дженерика при фармакотерапії. Згідно з європейськими та американськими стандартами, терапевтична еквівалентність передбачає, крім подібного фармакокінетичного профілю, подібну оцінку лікувального ефекту. За правилами Євросоюзу лікарський препарат терапевтично еквівалентний іншому препарату, якщо він містить ту ж активну субстанцію або лікарську речовину та, за результатами клінічних досліджень, володіє такою ж ефективністю та безпекою, як і препарат порівняння, чия ефективність та безпека встановлені. У США терапевтично еквівалентними, лікарські препарати можуть вважатися тільки в тому випадку, якщо вони фармацевтично еквівалентні і очікуються, що вони матимуть однаковий клінічний ефект та однаковий профіль безпеки при використанні пацієнтами відповідно до вказівок на етикетці.

Виходячи з наведених формулювань видно, що в розвинених країнах давно дійшли розуміння того факту, що фармацевтичної та фармакокінетичної еквівалентності недостатньо для того, щоб вважати, що дженеричні препарати та препарати-оригінали однакові в терапевтичному плані, тобто терапевтично еквівалентні і що біоеквівалентні не гарантія, а лише припущення терапевтичної еквівалентності та безпеки препарату.

У Росії ситуація з відтвореними лікарськими засобами дещо інша:

У Росії найвища частка дженериків на фармацевтичному ринку - за різними даними до 95% ринку лікарських засобів!

Багато дженериків з'явилися в Росії раніше своїх оригіналів!

Дані про терапевтичну еквівалентність дженериків та бренду зазвичай відсутні!

Якщо дженерик дозволений для застосування в інших країнах, він реєструється в Російській Федерації за спрощеною схемою (без визначення біоеквівалентності). Тільки дженерики нових виробників досліджуються на біоеквівалентність. Наприклад, з 1256 зареєстрованих у 2001 р. зарубіжних препаратів тільки 22 пройшли експертизу на біоеквівалентність при реєстрації в РФ!

У нас найдорожчі дженерики у світі.

Очевидно, це насамперед пов'язано з існуючою нормативно-правовою базою щодо відтворених лікарських засобів.

За стандартами Російської Федерації оцінка біоеквівалентності («фармакокінетичної еквівалентності») лікарських засобів є основним видом медико-біологічного контролю відтворених (генеричних) лікарських засобів, що не відрізняються лікарською формою та вмістом діючих речовин від відповідних оригінальних лікарських засобів. Вважається що дослідження біоеквівалентності дозволяють зробити обґрунтовані висновки про якість порівнюваних препаратів щодо відносно меншого обсягу первинної інформації та в більш стислий термін, ніж при проведенні клінічних досліджень.При цьому дослідження біоеквівалентності (фармакокінетичної еквівалентності) не розглядаються як альтернатива випробуванням фармацевтичної еквівалентності - еквівалентності відтворених лікарських засобів за якісним та кількісним складом, що оцінюється за фармакопейними тестами, оскільки фармацевтична еквівалентність не є еквівалентною. Разом з тим, дослідження біоеквівалентності припускають, що фармакокінетично еквівалентні (біоеквівалентні) оригіналу відтворені лікарські засоби забезпечують однакову ефективність та безпеку фармакотерапії, тобто. що вони є терапевтичними еквівалентами.

У зв'язку з цим щодо відтворених лікарських засобів згідно Статті 26 Федерального закону Російської Федерації від 12 квітня 2010 р. N 61-ФЗ "Про обіг лікарських засобів" застосовується так звана прискорена процедура реєстрації лікарських засобів:

Стаття 26 Прискорена процедура експертизи лікарських засобів

1. Прискорена процедура експертизи лікарських засобів з метою державної реєстрації лікарських засобів застосовується щодо відтворених лікарських засобів. При проведенні такої процедури подаються інформація, отримана при проведенні клінічних досліджень лікарських препаратів та опублікована у спеціалізованих друкованих виданнях, а також документи, що містять результати дослідження біоеквівалентності та (або) терапевтичної еквівалентності лікарського препарату для медичного застосування або результати дослідження біоеквівалентності лікарського препарату для вітру.

Процедура та всі етапи проведення досліджень біоеквівалентності докладно регламентовані Методичними вказівками Міністерства охорони здоров'я та соціального розвитку РФ від 10.08.2004 «Проведення якісних досліджень біоеквівалентності лікарських засобів». Об'єктами досліджень біоеквівалентності є відтворені лікарські засоби, призначені для внутрішнього прийому, нашкірної аплікації, ректального введення, за умови, що їхня дія опосередкована появою діючої речовини в системному кровотоку. Оцінка біоеквівалентності проводиться для всіх лікарських форм пролонгованої дії; форм, які забезпечують негайне вивільнення лікарського засобу прийому всередину (таблетки, капсули, суспензії та інших., крім розчинів); трансдермальних терапевтичних систем; ректальних та вагінальних супозиторіїв, а також комбінованих лікарських препаратів (за основними компонентами). Дослідження біоеквівалентності не проводяться для лікарських засобів, які призначені для введення шляхом інгаляції.

Як препарат порівняння використовується відповідний оригінальний лікарський засіб, зареєстрований у Російській Федерації.

Оцінка біоеквівалентності всіх лікарських засобів, за винятком психотропних та засобів, що застосовуються при ВІЛ-інфекції, проводиться на здорових добровольцях. В якості здорових добровольців можуть залучатися особи обох статей віком від 18 до 45 років, які відповідають цілій низці критеріїв, включаючи відсутність хронічних захворювань, алергологічного анамнезу, лікарської непереносимості, попереднього прийому ліків і т.д. Участь здорових випробуваних та хворих у дослідженнях біоеквівалентності лікарських препаратів є добровільною. Доброволець (волонтер) має право відмовитися від участі у дослідженнях на будь-якій його стадії. Етичні норми проведення випробувань біоеквівалентності регламентовано відповідними документами. Добровольці, включені у дослідження біоеквівалентності, підписують письмову поінформовану згоду. Добровольцю надається вся необхідна інформація про досліджуваний лікарський засіб та процедуру дослідження. Добровольцю гарантують, що за необхідності йому буде надано кваліфіковану медичну допомогу як під час, так і після проведення дослідження біоеквівалентності, а також про те, що інформація про нього, отримана в ході досліджень, матиме конфіденційний характер. Після підписання поінформованої згоди проводиться клінічне та параклінічне обстеження добровольців, а також лабораторні тести (клінічний аналіз крові (клінічний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, аналіз крові на ВІЛ, сифіліс, вірусний гепатит). Дослідження біоеквівалентності проводяться з однією дозою відтвореного лікарській формі, навіть якщо для реєстрації вона заявлена в кількох дозах.При проведенні досліджень біоеквівалентності концентрація діючих речовин визначається у плазмі, сироватці або цільній крові.

Для визначення концентрації діючих речовин у плазмі, сироватці або цільній крові можуть бути використані різні методи (фізико-хімічні, імунологічні, мікробіологічні та ін.), що забезпечують можливість отримання достовірних лабораторних даних про концентрацію діючої речовини за вибраних умов фармакокінетичного дослідження, зокрема її тривалості, які відповідають загальним вимогам вибірковості, точності, відтворюваності.

Якщо внаслідок пресистемної елімінації лікарського засобу воно не виявляється в крові в незміненому стані і не має фармакологічної активності (проліки), необхідно визначати концентрацію біологічно активного метаболіту.

Біоеквівалентність препарату порівняння та відтвореного лікарського оцінюється за ступенем і швидкістю всмоктування ліків, часом досягнення максимальної концентрації в крові та її значення, швидкості виведення препарату (AUC– площа під кривою «концентрація діючої речовини – час»; Сmах– максимальна концентрація діючої речовини; tmax – час досягнення максимальної концентрації діючої речовини; T1/2 - період напіввиведення лікарського засобу та ін).

Такі підходи до оцінки та інтерпретації біоеквівалентності лікарських засобів, що діють на території Російської Федерації.

Хочу звернути Вашу увагу на такі особливості вирішення проблеми дженериків у розвинених країнах:

1. Наявність розвиненої та ефективно функціонуючої системи контролю якості ліків, в основі якої лежить неухильне дотримання принципів доказової медицини та стандартів GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP – від етапу розробки до отримання споживачем;

2. Біоеквівалентність не вважається гарантією терапевтичної еквівалентності дженерика та бренду. Дженеріки проходять клінічні випробування за правилами GCP.

3. У США дженерикам, які пройшли клінічні дослідження на терапевтичну еквівалентність та мають відмінності біоеквівалентності не більше 3-4% присвоюється код "А".Дженерики з кодом "А"можуть бути заміною оригінального препарату з фінансових міркувань.

4. У США дженерикам, які не пройшли клінічні випробування на терапевтичну еквівалентність, надається код «В». Генерік з кодом «В»не може бути автоматичною заміною оригінального препарату або іншого дженерика з кодом "А".

5. В аптеці провізор може відпустити хворому препарат лише з тією торговою назвою, яку виписав лікар.

6. Відомості про статус лікарських препаратів – загальнодоступні та містяться у довіднику «Orange Book» (FDA, Electronic Orange Book.

На думку низки російських експертів:

Усі дженерики мають проходити дослідження терапевтичної еквівалентності.

- Застосування дженерика можливе, якщо препарат зареєстрований у країні з розвиненою системою контролю якості ліків та компанія-виробник довела терапевтичну еквівалентність у постреєстраційних клінічних дослідженнях;

Необхідна повна інформація про дотримання вимог GMP при виробництві дженерика

Необхідне створення доступної для лікарської спільноти бази даних про фармакокінетичну та терапевтичну еквівалентність дженериків аналога «Помаранчевої книги».

Фармацевтична еквівалентність

Лікарські препарати фармацевтично еквівалентні, якщо вони містять одні й ті ж активні субстанції в однаковій кількості та в однаковій лікарській формі, відповідають вимогам тих самих або подібних стандартів та ідентичні за силою дії або концентрації активних речовин. Часто, незважаючи на однаковий вміст діючої речовини, дженеричний препарат відрізняється від оригінального за складом допоміжних речовин.

Склад оригінального препарату Вігамокс та дженеричного Моксицину у перерахунку на 5 мл розчину

· Вігомокс (28)
· Моксицин (29)

Діюча речовина оксифлоксацину гідрохлорид 0,02725 г моксифлоксацину гідрохлорид 0,02725 г

Консервант бензалконію хлорид

Інші допоміжні речовини натрію хлорид натрію хлорид

кислота борна

кислота хлороводнева та/або натрію гідроксид (для регулювання рН)

вода для ін'єкцій

До складу дженеричного моксифлоксацину гідрохлориду входить консервант, оригінальний препарат консерванта Вігамокс не містить.

Біоеквівалентність

Два лікарські препарати вважаються біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні, мають однакову біодоступність і після призначення в однаковій дозі є подібними, забезпечуючи належну ефективність та безпеку. Під біодоступністю розуміється швидкість і частка всмоктування активного інгредієнта або активного компонента ліки, що починає діяти у точці програми.

По суті, біоеквівалентність - це еквівалентність швидкості та ступеня всмоктування оригіналу та дженерика в однакових дозах концентрації в рідинах і тканинах організму. Достовірність результатів порівняльного дослідження біоеквівалентності багато в чому залежить від дотримання вимог (GMP - належна клінічна практика) і має бути незалежним, багатоцентровим, рандомізованим, контрольованим, тривалим.

Якщо дженерик дозволений до застосування в інших країнах, він реєструється в РФ за спрощеною схемою (без визначення біоеквівалентності). Таким чином, при реєстрації зарубіжних дженериків в РФ ми значною мірою довіряємо досьє, яке представляє фармацевтичні компанії. Така «довірливість» часом дорого обходиться пацієнтам, т.к. Дженерики за своїми фармакокінетичними властивостями можуть не відповідати оригінальному препарату. На прикладі контрольної перевірки біоеквівалентності дженериків оригінального кларитроміцину C.N. Nightingale та співавтори порівняли оригінальний препарат кларитроміцину з 40 копіями щодо біоеквівалентності, застосувавши стандарти американської фармакопеї. Дослідження показало, що 70% дженериків розчиняються значно повільніше за оригінальний препарат, що критично для їх засвоєння. 80% дженериків відрізняються від оригіналу за кількістю діючого початку однієї одиниці продукту. Кількість домішок, які не мають відношення до чинного початку, в більшості зразків більше, ніж у оригіналі. У «кращому» дженериці їх було 2%, у «гіршому» – 32%. Наявність домішок визначило виразність побічних реакцій.

З аналогічною ситуацією стикаються і офтальмологи. Congdon N.G. та співавтори (2001) за результатами рандомізованого подвійного сліпого дослідження встановили переважання випадків подразнення кон'юнктиви та рогівки у зв'язку з місцевим застосуванням дженеричного НПЗЗ - диклофенаку порівняно з хворими, які отримували брендовий препарат.

Найчастіше термін "Дженерік" неправильно замінюється терміном "еквівалентна лікарська речовина". Власне, подібний термін є безглуздим, тому що не існує поняття "еквівалентність лікарських речовин". Виділяються такі види еквівалентності: фармацевтична, біологічна та терапевтична. У країнах Євросоюзу та США використовують дефініції фармацевтичної еквівалентності лікарських речовин.

Фармацевтично еквівалентні лікарські препарати містять однакові активні інгредієнти в однаковій лікарській формі, призначені для одного способу введення та ідентичні за силою дії або концентрації активних речовин (20th Edition).

Однаковість інгредієнтів визначає фармацевтичну еквівалентність лікарських засобів, для оцінки їхньої біологічної еквівалентності необхідно зіставляти особливості всмоктування та розподілу ліків в організмі людини. Всесвітня організація охорони здоров'я пропонує таке формулювання: "Два лікарські препарати вважають біоеквівалентними, якщо вони фармацевтично еквівалентні, мають однакову біодоступність і при призначенні в однаковій дозі забезпечують належну ефективність та безпеку".

Свої формулювання біоеквівалентності прийняті в Європі та США.

Два лікарські препарати біоеквівалентні, якщо вони фармацевтично еквівалентні або альтернативні і якщо їх біодоступність (швидкість і ступінь всмоктування) після введення в однаковій молярній дозі схожа такою мірою, що їх ефективність та безпека в основному однакові (ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the (European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, pp. 231-244).

Біоеквівалентні лікарські препарати - це фармацевтично еквівалентні або фармацевтично альтернативні препарати, які мають порівнянну біодоступність при дослідженні в подібних експериментальних умовах (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition).

Таким чином, оцінка еквівалентності лікарських препаратів зводиться не тільки до оцінки ідентичності молекул - діючих початків лікарських речовин. Вимоги до ліків при підтвердженні їх еквівалентності зачіпають такі аспекти, як контроль якості виробництва (відповідність стандартам GMP), за інструкціями до ліків, за етикетуванням тощо.

Еквівалентність ліків оцінюється також за фізико-хімічними властивостями діючих речовин (ступінь дисперсності, поліморфізм та ін.), властивостями допоміжних речовин, особливостями технологічного процесу, умовами зберігання, упаковкою (скло, пластмаса, папір тощо).

1. Біоеквівалентність дженерика слід визначати стосовно оригінального лікарського препарату. Якщо він не представлений на національному ринку, то його беруть із зазначеного в переліку (первинний ринок), де, на думку компанії-виробника, він найбільше відповідає вимогам до якості, безпеки, ефективності та маркування.

2. При неможливості використання оригінального лікарського препарату стандартом може бути лікарський препарат, що лідирує на ринку країни, якщо підтверджено його якість, безпеку та ефективність.

3. За відсутності препарату-лідера дженерик, що реєструється, виробляють відповідно до місцевих, державних або регіональних стандартів, у тому числі Міжнародної фармакопеї та Керівництва ВООЗ за реєстраційними вимогами для визначення взаємозамінності лікарських препаратів, що випускаються кількома виробниками (WorldHealth Organization, 1996) на конкретних сферах фармацевтичної інформації: тридцять-чотири повідомлення (WHO Technical Report Series No. 863, Geneva, pp. 114-154).

Закономірно виникає питання, чи достатньо описаних видів еквівалентності для того, щоб вважати, що дженеричні препарати та препарати-оригінали однакові в терапевтичному плані, тобто терапевтично еквівалентні.

Згідно з європейським та американським визначенням, терапевтична еквівалентність передбачає, крім подібного фармакокінетичного профілю, подібну оцінку фармакодинамічного (лікувального) ефекту.

Лікарський препарат терапевтично еквівалентний іншому препарату, якщо він містить ту ж активну субстанцію або лікарську речовину і, за результатами клінічних досліджень, має таку ж ефективність та безпеку, як і препарат порівняння, чия ефективність та безпека встановлені (The rules governing medicinal products in the European (Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

Терапевтично еквівалентними лікарські препарати можуть вважатися тільки в тому випадку, якщо вони фармацевтично еквівалентні і очікуються, що вони матимуть однаковий клінічний ефект та однаковий профіль безпеки при використанні пацієнтами відповідно до вказівок на етикетці (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

На відміну від біоеквівалентності, визначення якої регламентується жорсткими стандартами і не викликає, як правило, неоднозначностей трактування результатів, відсутність чітких визначень терапевтичної еквівалентності призводить до невпевненості як лікарів, так і пацієнтів у правильності вибору тих чи інших препаратів генеричного ряду.

В опублікованому в 1998 році FDA проекті правил оцінки терапевтичної еквівалентності дженериків пропонується вказувати на етикетці препарату наявність або відсутність терапевтичної еквівалентності, а також препарат, з яким порівнювали (як правило, це оригінальний препарат).

На даний момент при виборі дженеричного препарату можна керуватися тим, що біоеквівалентність лікарських речовин є непрямим підтвердженням їхньої терапевтичної ефективності.

Повна впевненість у подібній ефективності препаратів однієї генеричної лінії може бути тільки після проведення порівняльних випробувань на терапевтичну еквівалентність, дані дозволять повною мірою скористатися економічними перевагами широкого застосування генериків. В даний час проведення випробувань на терапевтичну еквівалентність стає обов'язковим при виведенні на ринок нових дженеричних препаратів.

Питання взаємозамінності лікарських препаратів – це найбільш конфліктні та складні питання фармацевтичного ринку. Взаємини між оригінальними та відтвореними препаратами (або дженериками) далеко не безхмарні.

Особливості патентного захисту оригінальних препаратів

Справді, фірму розробника оригінального препарату можна зрозуміти. Колосальні засоби, які витрачаються на пошук молекули лікарської речовини, дослідження ліків, виведення його на ринок, ретельний моніторинг можливих несприятливих ефектів та взаємодій через кілька років, коли продовжує діяти патентний захист, виявляються, здавалося б, безповоротно втраченими.

Дженеричний препарат, який починають відтворювати часто кілька фірм одночасно, «успадковує» всі ті властивості, ті витрати сил, часу та засобів, що й препарат оригінальний. І можна як завгодно стверджувати, що оригінал завжди залишається оригіналом, а відтворений засіб - лише відтвореним засобом. Загальна міжнародна непатентована назва робить ці препарати аналогічними для споживача, а генерик, через, як правило, меншу ціну, привабливіший.

Виробники оригінальних фармацевтичних брендів захищають свої виняткові права різними шляхами насамперед за допомогою патентного права. p align="justify"> Реалізація патентного захисту на ту чи іншу молекулу, що лежить в основі лікарської речовини, передбачає заборону її відтворення на термін, тривалість якого різниться в різних країнах, але в середньому вона

дорівнює 20 років. Необхідно враховувати, що від початку тестування нової молекули та моменту оформлення патенту до появи лікарського засобу на ринку може пройти 10-15, або навіть більше років. Таким чином, виробник оригінального препарату має у своєму розпорядженні в середньому до 5 років на компенсацію витрат та отримання дивідендів від оригінального препарату. До кінця цього терміну, як правило, виникають спроби, користуючись особливостями патентного законодавства та лазівками у ньому, продовжити термін патентного захисту. Наприклад, в 1978 році на молекулу омепразолу був отриманий основний патент, починаючи з кінця 90-х років - на магнієву сіль омепразолу, S-енантіомер магнієвої солі омепразолу кристалічну форму омепразолу. Кожен із перерахованих патентів дозволяв фірмі-розробнику боротися зі спробами виведення на ринок дженериків омепразолу. Особливості реалізації патентного права лежать у розмежуванні таких понять, як дженеричний лікарський засіб (або дженерик) та копійований лікарський засіб (копія).

Препарати дженерики та копії

Препаратом-дженерикомназивається лікарський препарат, термін дії патентного захисту на який закінчився. Відповідно, препарат-генерик не є виключною власністю фармацевтичної компанії, яка його розробила або мала першу ліцензію на його продаж.

Копії- це лікарські препарати, які представлені на ринках країн із слабким або відсутнім патентним захистом хімічних молекул - активних інгредієнтів лікарських засобів.

По суті, відмінністю копійованого препарату від препарату-дженерика є лише порушення юридичних правил відтворення лікарського препарату (утиск прав патентовласника).

Зрештою, у країнах із розвиненим патентним захистом споживачі стикаються з оригінальним препаратом, і лише потім препаратам генеричної лінії доводиться завойовувати своє місце на ринку.

У Росії ситуація дещо інша. По-перше, необхідно враховувати частку дженеричних препаратів на російському фармацевтичному ринку (за різними даними, від 78 до 95%). Ринок країн великої сімки формується наступним чином: у США – 12% дженериків, у Японії – 30%, у Німеччині – 35%, у Франції – 50%, в Англії – 55%, в Італії – 60%, у Канаді – 64% .

По-друге, традиції радянської медицини та тривала присутність на ринку виключно вітчизняних препаратів чи препаратів, вироблених у колишніх країнах РЕВ, спровокували деяке усунення у сприйнятті брендових назв. Так, Пірацетам для російських лікарів – насамперед відтворений препарат Ноотропіл; Котримоксазол більш відомий під назвою Бісептол; Ренітек (еналаприлу малеат) узвичаївся під найменуванням його найбільш успішного на російському ринку генерика - Енапа; оригінальний ципрофлоксацин (Ципробай) підмінюється назвами Цифран та Ципролет.

Таким чином, специфіка ринку диктує сприйняття оригінальних назв, що визначає суб'єктивний вибір між оригіналом та генериком на користь останнього.

По-третє, як і будь-яка країна з високим рівнем державного протекціонізму в галузі медицини, Росія обирає дженеричні препарати, бо вони є дорогими. Це визначає заповнення генериками найбільш масового сектора медицини - медицини умовно безкоштовної.

Активна антидженерічна політика, що проводиться розробниками оригінальних ліків, призвела до того, що сам термін генерик набув якоїсь образливості. Це сприяє тому, що імпліцидними характеристиками препарату-генерика стають його другосортність, недостатня вивченість, неуточнений профіль безпеки. Тим часом для цього немає жодних об'єктивних підстав.

При оцінці генеричних препаратів слід мати на увазі таке.

Дженерік містить ту ж активну лікарську речовину (субстанцію), що й оригінальний (патентований) препарат.
Дженерік відрізняється від оригінального препарату допоміжними речовинами (неактивними інгредієнтами, наповнювачами, консервантами, барвниками та ін.).
Відмінності спостерігаються і в технологічному процесі виробництва дженериків.

Фармацевтична, біологічна та терапевтична еквівалентність

Найчастіше термін «дженерик» неправильно замінюється терміном «еквівалентна лікарська речовина». Власне, подібний термін є безглуздим, оскільки немає поняття «еквівалентність лікарських речовин». Виділяються такі види еквівалентності: фармацевтична, біологічна та терапевтична. У країнах Євросоюзу та США використовують дефініції фармацевтичної еквівалентності лікарських речовин.

Шляхи запровадження лікарських речовин дозволяють підійти до визначення такого поняття, як біоеквівалентність. Її має сенс визначати лише для препаратів, які мають системну дію. Проблема біоеквівалентності тісно пов'язана з появою відтворених препаратів. Як показав аналіз фармацевтичного ринку багатьох країн, значну частину обороту становлять не оригінальні продукти, які дешевші копії чи аналоги (так звані дженеричні форми, чи дженерики). У США на дженерики припадає понад 12% продажу лікарських засобів, у країнах Західної Європи цей показник коливається в межах від 30 до 60%, у Росії – до 90%83.
Одним із перших законів, що регулюють виробництво дженеричних препаратів, можна вважати закон, прийнятий 1938 р. у США53. Перше сучасне визначення цього терміна було запропоновано у Франції в 1986 р. Під дженериками розумілися "копії оригінального лікарського препарату, виробництво та збут яких можливі після закінчення терміну дії патенту, що захищає інноваційний препарат"84. Пізніше було введено уточнення: "Препарат конкретного виробника, схожий з оригінальним продуктом, представлений у тій самій лікарській формі і має той самий якісний і кількісний склад активних інгредієнтів та біоеквівалентність, як і оригінальний продукт"85.
Однак очевидно, що ці вимоги в деяких випадках можуть бути недостатніми для визначення терапевтичної еквівалентності двох препаратів.
Одне з поширених визначень поняття "дженерик" зводиться до того що це препарат, зареєстрований на підставі неповного досьє (комплекту реєстраційних документів). Інакше кажучи, у світовій практиці дженерики в переважній більшості випадків не випробовуються у клініці. У недавньому минулому дозвіл на їх застосування здійснювалося на основі припущення: "Якщо склад і лікарська форма відтвореного препарату дуже близькі до такого оригінального, то і терапевтичні властивості також повинні бути аналогічні". Проте згодом стали суворішими вимоги, пов'язані з підтвердженням терапевтичної еквівалентності відтворених лікарських засобів їх інноваційним аналогам, тобто. препаратів, що пройшли клінічну оцінку Розрізняють такі види еквівалентності:

Фармацевтична - повне відтворення препаратом-дженериком складу та лікарської форми оригінального препарату. У цьому препарати, мають фармацевтичну еквівалентність, можуть мати різну біодоступність, тобто. терапевтичні ефекти.
Фармакокінетична (біоеквівалентність) – подібність фармакокінетичних параметрів.

Терапевтична – аналогічні до оригінального препарату ефективність та безпека у препарату-дженерика при фармакотерапії.

Найбільш широко визначення подібності дженерика з оригінальним препаратом використовується термін " біоеквівалентність " . Важливість визначення біоеквівалентності викликана такими міркуваннями86:

Оригінальні препарати, що випускаються відомими фармацевтичними компаніями, виробляються відповідно до вимог Good Medical Practices (GMP); зазвичай вони пройшли широкі клінічні випробування. Для дженериків важко встановити відповідність вимогам GMP, клінічні випробування цих препаратів проводяться рідко.
Вартість сировини для препаратів-дженериків становить близько 50% собівартості виробництва, що може спонукати недобросовісних виробників до пошуку дешевшої (і менш якісної сировини). Додаткові матеріальні витрати під час виробництва препаратів-дженериків можуть бути пов'язані з географічною віддаленістю від фірм-виробників якісної сировини.
При створенні препаратів-дженериків слід вимагати збереження оригінального складу допоміжних речовин, який, проте, який завжди відомий. Використання допоміжних засобів у препаратах-дженериках регламентується на основі рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров'я87, 88.

Незалежно від фірми-виробника до дженеричних форм так само, як до оригінальних продуктів, повинні бути застосовані такі вимоги:

якість;
ефективність;
безпека.

При отриманні позитивних результатів визначення біоеквівалентності вважається, що широкі клінічні випробування проводити не обов'язково, оскільки терапевтична дія активного інгредієнта препарату-дженерика відома і відповідає у оригінального препарату89. Дослідження біоеквівалентності дозволяє "зрівняти в правах" оригінальний дорогий фармацевтичний продукт та дешевий дженеричний препарат90.
Необхідно відзначити, що в даний час є методики визначення біоеквівалентності препаратів, розроблені Фармакологічним комітетом Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації91, FDA США92, Всесвітньою організацією охорони здоров'я, Європейським агентством з оцінки медикаментів93, а також інші міжнародні та національні документи.
Згідно з вимогами Фармакологічного комітету МОЗ Росії, "два лікарські препарати є біоеквівалентними, якщо вони забезпечують однакову біодоступність лікарського засобу". Подібні вимоги надаються Скандинавською медичною радою94. Очевидно, що така

формулювання не є достатнім, оскільки воно не враховує часу досягнення максимальної концентрації, швидкості виведення препаратів. Більш суворе визначення дає ВООЗ: "Два фармацевтичні продукти біоеквівалентні, якщо вони еквівалентні фармацевтично і параметри їх біодоступності (швидкість і ступінь доступності) після введення в однаковій молярній дозі подібні до такої міри, що дозволяє припускати, що їхній вплив буде по суті однаковим". Подібні вимоги пред'являються і FDA, при цьому біоеквівалентність перевіряється за допомогою немодільного методу безпосередньо за фармакокінетичним кривим (рис. 1.31); розглядаються такі параметри95:

AUC0-t – площа під фармакокінетичною кривою з моменту введення фармакологічного препарату до часу t;
AUC0-™ - площа під фармакокінетичною кривою з моменту введення фармакологічного препарату до часу

(нескінченність);

значення максимальної концентрації Ст,^ та часу її досягнення Т^^;
біодоступність, обчислена як відношення площ під фармакокінетичними кривими (див. рис. 1.9).

Мал. 1.31. Приклади біоеквівалентних (а) та небіоеквівалентних (б) фармакокінетичних кривих для оригінального препарату (1) та дженерика (2)
Відповідно до наведених вимог, враховується як надходження, а й виведення фармакологічного препарату.
У правилах визначення біоеквівалентності, розроблених FDA, велика увага приділяється дизайну дослідження. Дизайн проводиться подвійним сліпим перехресним методом парного порівняння АВ/ВА. Вивчається як ефект від одноразового введення препарату, і вплив тривалої терапії.
У методичних рекомендаціях ВООЗ щодо визначення взаємозамінності аналогічних препаратів, доступних із різних джерел (так звані багатоджерельні лікарські засоби), зазначається, що для підтвердження терапевтичної еквівалентності найчастіше використовується біоеквівалентність. Водночас можливі й інші підходи.

ди. Зокрема, мова може йти про порівняльне визначення фармакодинамічних характеристик (тобто фармакологічних властивостей, наприклад, розширення зіниці, зміна серцевого ритму або кров'яного тиску), порівняльні клінічні випробування в обмеженому обсязі, випробування in vitro, наприклад, визначення розчинності дозованої форми ( dissolution test), у тому числі і у формі профілю розчинності, встановленого за кількома точками. Однак при цьому узгодженість результатів, отриманих in vitro та in vivo, меншою мірою визначається розчинністю лікарських речовин у воді та більшою мірою - їх проникністю через стінку тонкого кишечника (табл. 1.22), тому існує "золотий стандарт" речовин, проникність яких добре вивчена (табл. 1.23).
Таблиця 1.22. Кореляція біофармацевтичних параметрів в експериментах in vitro та in vivo для препаратів з негайним вивільненням діючої речовини

Клас препаратів	Розчинність	Проникність	Кореляція параметрів in vitro та in vivo
I	Висока	Висока	Існує, якщо швидкість розчинення нижча, ніж швидкість виходу зі шлунка, інакше кореляція слабка або відсутня
II	Низька	Висока	Існує, якщо швидкості розчинення in vitro та in vivo однакові, за умови, що доза не надто висока
III	Висока	Низька	Кореляція визначається всмоктуванням (проникністю), кореляція з розчинністю слабка або відсутня
IV	Низька	Низька	Кореляція слабка чи відсутня

Таблиця 1.23. Рекомендовані маркери для класифікації проникності активних компонентів дженериків
Маркер	Проникність	Примітки
а-метилдопа	Низька	Переносник амінокислот
Антипірін	Висока	Маркер проникності
Атенолол	Низька	Стандарт міжклітинної проникності
Верапаміл	Висока	-
Гіпотіазид	Низька	Клас IV (табл. 1.22)
Карбамазепін	Висока	-
Кетопрофен	Висока	-
Кофеїн	Висока	-
Маннітол	Висока	Маркер меж проникності
Метопролол	Висока	Внутрішній стандарт від низької до високої проникності
Напроксен	Висока	-
Поліетиленгліколь	Від низької (молекулярна маса 4000) до високої (молекулярна маса 400)	Може використовуватися як маркер, що не всмоктується.

Таблиця 1.23. Закінчення

Проникність

Пропанолол

Внутрішній стандарт

Теофілін

Клас IV (табл. 1.22)

Спеціальних доказів терапевтичної еквівалентності не потрібно у випадках, якщо всі хімічні показники (наприклад, профіль домішок), фармацевтичні (наприклад, стабільність) і виробничі відповідають таким обраного зразка. Іншими словами, вважається, що відповідність технічних параметрів сама по собі гарантує терапевтичну еквівалентність.
Зауважимо, що йдеться про порівняльні випробування з препаратами, терапевтична цінність яких вважається доведеною. У зв'язку з цим виникає питання щодо вибору препарату порівняння, інакше еталона, або "компаратора" за термінологією ВООЗ. Загальновизнано, що порівняння біоеквівалентності препарату-дженерика слід здійснювати з оригінальним продуктом. Проте проблема в тому, що щодо препаратів, які давно введені в практику, буває важко встановити, який саме "бренд" першим вийшов на світовий ринок. У деяких випадках інноваційний препарат відомий, але перестав вироблятися, тому його зразки фактично недоступні для використання в порівняльних випробуваннях. Причин такого становища може бути кілька: це продаж чи обмін патентами, злиття фармацевтичних компаній, неофіційні угоди між фірмами про розподіл сегментів ринку тощо.
З огляду на це широко використовуються альтернативні підходи до вибору еталонів. Нерідко орієнтуються на препарат даного ряду, зареєстрований першим у будь-якій країні (а не у світі), або на аналог, який отримав найбільш широке визнання у лікарів та пацієнтів (так званий лідер ринку). Зрозуміло, що з такому підході у різних країнах вибір еталонів то, можливо різним. Крім того, і перший зареєстрований препарат, і лідер ринку в окремо взятій країні можуть бути дженериками. Така ситуація особливо й у колишніх соціалістичних країн. У цих випадках реєстрація нових дженериків нагадує фотокопіювання з копій, що, як відомо, призводить до появи текстів або малюнків, дедалі менше схожих на оригінал. Виходячи з цих міркувань, у рамках ВООЗ проведено велику роботу з виявлення оригінальних препаратів, які можуть використовуватися як "золотий стандарт" при визначенні біоеквівалентності61, 96.
У 1999 р. перший варіант переліку компараторів, що містив майже 300 позицій, обговорювався на засіданні комітету експертів ВООЗ, був ним схвалений і включений з необхідними поясненнями.

нями в текст підсумкового документа. Перелік розбито на дві майже рівні за обсягом частини. Перша їх (список А*) містить власне рекомендовані компаратори. Друга частина (список В) - залишок, що включає препарати, за якими еталонних "брендів" знайти не вдалося, наприклад, таблетки дигоксину, резерпіну, фенобарбіталу, а також засоби, щодо яких спеціальних доказів еквівалентності може не вимагатися (парацетамол, хлорохін та ін.) .). Перелік компараторів (тобто список А) було опубліковано у бюлетені ВООЗ68.
Друга частина переліку (список В) з'явиться як додаток до доповіді комітету експертів. Слід підкреслити, що в процесі використання рекомендацій ВООЗ у цій галузі друга частина переліку (список В) відіграє не менш важливу роль, ніж перша, що видно зі схеми прийняття рішень щодо вибору препарату порівняння.

Проблема біоеквівалентності тісно пов'язана з появою відтворених препаратів-дженериків. Для порівняння дженеричних препаратів з оригінальними вивчається їхня фармакокінетична еквівалентність або біоеквівалентність.
Це дослідження включає визначення кількох параметрів, які відображають процеси всмоктування, розподілу та виведення з організму порівнюваних ЛХ:

значення площ під фармакокінетичними кривими;
їхні стосунки;
значення максимальної концентрації ЛВ та часу її досягнення.

При виборі препарату порівняння (компаратора) орієнтуються список еталонних препаратів - " золотих стандартів " терапії, розроблений експертами ВООЗ.

Не має нічого спільного з аптечними списками отруйних та сильнодіючих ліків.