Гіперкальціємія при злоякісних пухлинах. Гіперкальціємія у онкологічних хворих - діагностика, лікування Причини та патогенез захворювання

У хворих на рак гіперкальціємія розвивається відносно часто. Вона частіше пов'язана з метастазами в кістки, рідше зустрічається за відсутності будь-якого ураження кісток пухлиною. За даними ряду авторів, із 433 хворих на рак з гіперкальпіємією у 86% пацієнтів ідентифікували кісткові метастази. Більш ніж у половині випадків розвиток відбувається при метастазах РМЗ, рідше – раку легені та нирки. Приблизно у 15% хворих діагностовано гемобластози. У таких пацієнтів гіперкальціємія зазвичай зустрічається при дифузному пухлинному ураженні кісток, хоча іноді ознак ураження кісток не виявляють зовсім.

Приблизно у 10% випадків гіперкальціємія розвивається за відсутності рентгенологічних чи сцинтиграфічних ознак ураження кісток. У таких випадках патогенез гіперкальціємії пов'язаний з виробленням пухлиною гуморальних медіаторів, що активують остеокласти, основним з яких є протеїн, споріднений з паратиреоїдним гормоном. Ідентифіковано безліч інших цитокінів із можливою кістково-резорбтивною активністю. Простагландини - потужні стимулятори резорбції кісткової тканини, також можуть відігравати роль у виникненні гіперкальціємії при раку. Можливе поєднання пухлини з первинним гіперпаратиреозом або іншими причинами гіперкальціємії (наприклад, з інтоксикацією вітаміном D або саркоїдозом).

Клінічні прояви та діагностика

Гіперкальціємія у хворих на рак часто супроводжується вираженими порушеннями самопочуття. Через зниження концентраційної здатності нирок рано виникають поліурія та ніктурія. Пацієнти часто скаржаться на анорексію, нудоту, запор, м'язову слабкість та втому. У міру прогресування гіперкальціємії виникають виражена дегідратація, азотемія, ступор та кома. Крім гіперкальціємії, при біохімічному аналізі крові відзначають гіпокаліємію, підвищення рівня азоту сечовини крові та креатиніну. У пацієнтів із гіперкальціємією часто розвивається гіпохлоремічний метаболічний алкалоз (у той час як при первинному гіперпаратиреозі частіше відзначають метаболічний ацидоз). Концентрація фосфору у сироватці буває різною. Зміст паратиреоїдного гормону також може бути нормальним, підвищеним або зниженим. Оптимальним методом виявлення ураження кісток є сканування, яке дозволяє виявити вогнища ураження кісток, невидимі при рентгенографії.

Лікування

Цілі лікування гіперкальціємії - зниження концентрації кальцію сироватки крові та лікування основного захворювання. При помірній гіперкальціємії (скоригована за концентрацією альбуміну концентрація сироваткового кальцію 12-13 мг/дл) або безсимптомному перебігу може бути достатньо повноцінної гідратації та лікування безпосередньо пухлини ( хірургічне лікування,хіміотерапіяабо променева терапія). На противагу цьому, при вираженому, загрозливому житті гіперкальціємії потрібне невідкладне лікування, що включає стимуляцію виведення кальцію нирками у пацієнтів з нормальною функцією нирок та введення препаратів, що зменшують резорбцію кісткової тканини.
Для лікування гіперкальціємії використовуються препарати з різною тривалістю дії та ефективністю, тому повноцінне лікування вираженої гіперкальціємії потребує комплексного підходу.

• . Регідратація 0,9% розчином хлориду натрію.
• . Застосування бісфосфонатів (памідронова або золедронова кислота).
• . Форсований сольовий діурез (0,9% розчин натрію хлориду та фуросемід).

Регідратація та відновлення ОЦК – найважливіший етап лікування гіперкальціємії. Регідратацію проводять за допомогою 0,9% розчину хлориду натрію (часто протягом першої доби необхідно ввести 4-6 л). Регідратація без додаткових заходів може лише трохи знизити концентрацію кальцію в сироватці крові (до 10%). Однак регідратація стимулює роботу нирок, полегшуючи виведення кальцію із сечею.

Сольовий діурез. Після відновлення ОЦК можна стимулювати діурез. Натрій конкурентно інгібує резорбцію кальцію в канальцях, тому внутрішньовенне введення 0,9% розчину хлориду натрію значно збільшує кліренс кальцію. Оскільки корекція гіперкальціємії потребує введення великих обсягів 0,9% розчину натрію хлориду, під час лікування необхідно постійно контролювати центральний венозний тиск. Внутрішньовенне краплинне введення 0,9% розчину натрію хлориду 250-500 мл/год з внутрішньовенним введенням 20-80 мг фуросеміду кожні 2-4 год призводить до значного посилення виведення іонів кальцію з сечею і невеликого зниження концентрації кальцію в сироватці крові. Цей метод потребує суворого контролю за станом серця та легень для попередження «перевантаження» рідиною. Крім того, для підтримки електролітного балансу необхідний постійний контроль біохімічних показників крові та відшкодування втрат іонів натрію, калію, магнію та води. У деяких випадках зниження рівня кальцію в сироватці крові можна досягти внутрішньовенним краплинним введенням 0,9% розчину натрію хлориду 125-150 мл/год у поєднанні з внутрішньовенним введенням фуросеміду в дозі 40-80 мг 1-2 рази на добу.

Бісфосфонати – потужні інгібітори нормальної та патологічної резорбції кістки остеокластами. Вони пов'язують фосфат кальцію та інгібують ріст та розчинення фосфатних кристалів. Крім того, препарати цієї групи можуть безпосередньо пригнічувати резорбтивну активність остеокластів.

Памідронова та золедронова кислоти- Інгібітори резорбції кісткової тканини та високоефективні препарати для лікування гіперкальціємії при онкологічних захворюваннях. Протягом кількох років препаратом вибору для лікування гіперкальціємії у хворих на рак була памідронова кислота. Золедронова кислота більш зручна у застосуванні (коротший курс лікування) і так само ефективна.
При помірній гіперкальціємії (концентрація кальцію у сироватці крові 12-13,5 мг/дл) 60-90 мг памідронової кислоти рекомендують вводити внутрішньовенно одноразово протягом 4 годин на добу. Максимальна рекомендована доза золедронової кислоти – 4 мг. Препарат вводять одноразово внутрішньовенно краплинно, тривалість інфузії не менше 15 хв. При неефективності введення можна повторити через 3-4 дні.

Побічні ефекти. Памідронова та золедронова кислоти зазвичай добре переносяться, важкі побічні ефекти не описані. У поодиноких випадках після введення препарату відзначають незначне (на 1°С) підвищення температури. Припускають, що короткочасна лихоманка пов'язані з вивільненням цитокінів з остеокластів. Приблизно у 20% пацієнтів виникають біль, почервоніння, припухлість та ущільнення у місці введення препарату. У 15% пацієнтів відзначають гіпокальціємію, гіпофосфатемію або гіпомагніємію. У пацієнтів з порушеною нирковою екскрецією обидва препарати необхідно використовувати обережно. При проведенні стоматологічних процедур та захворюваннях ротової порожнини несприятливим побічним ефектом бісфосфонатів може бути некроз нижньої щелепи.

Глюкокортикоїди. Механізм зниження концентрації кальцію при введенні глюкокортикоїдів множинний та складний. Внутрішньовенне введення великих доз гідрокортизону (або його аналогів) - 250-500 мг кожні 8 год може бути ефективно при лікуванні гіперкальціємії, пов'язаної з лімфопроліферативними захворюваннями (такими як HXJ1 і множинна мієлома) і РМЗ з метастазами. Однак для зниження концентрації кальцію у сироватці крові за допомогою глюкокортикоїдів може знадобитися кілька днів. Підтримуючу терапію починають із преднізолону 10-30 мг/добу всередину.

Добавки харчові фосфатів. Фосфати приймають як доповнення до основного методу лікування гіперкальціємії при раку. Прийом фосфатів внутрішньо ускладнює всмоктування іонів кальцію в кишечнику та стимулює відкладення нерозчинних солей кальцію в кістках та тканинах. Прийом 1,5-3 г елементарного фосфору може трохи знизити рівень кальцію, а також зменшити виведення кальцію з сечею. Дозу фосфатів, що приймаються внутрішньо, зазвичай лімітує діарея. Прийом харчових добавок з фосфатами протипоказаний хворим із нирковою недостатністю або гіперфосфатемією через небезпеку кальцифікації м'яких тканин. Для профілактики метастатичної кальцифікації необхідно контролювати концентрацію кальцію та фосфору, а також розчинність кальцію у присутності іонів фосфору.

Інші препарати

Мітраміцин при гіперкальціємії зараз не використовують та не рекомендують. Кальцитонін використовують рідко через необхідність багаторазового прийому та швидкого розвитку лікарської резистентності. Однак він діє швидко і його можна призначати при гіперкальціємії у пацієнтів із серцевою недостатністю. Кальцитонін призначають у дозі 4 МО/кг підшкірно або внутрішньом'язово кожні 12 годин. Дозу можна збільшити до 8 МО/кг, якщо протягом 24-48 годин ефекту не спостерігається.

У більшості відділень інтенсивної терапії зараз є можливість визначати іонізований кальцій.

Гіперкальціємію визначають як концентрацію загального Ca у сироватці >10,4 мг% або іонізованого Ca у сироватці >5,2 мг%. До основних причин гіперкальціємії відносяться гіперпаратиреоз, токсична дія вітаміну D та злоякісні пухлини. Клінічні прояви включають поліурію, запори, м'язову слабкість, сплутаність свідомості та кому. Діагноз встановлюють на підставі результатів визначення концентрацій іонізованого Ca та паратиреоїдного гормону у сироватці.

Гіперкальціємія зустрічається у 5% госпіталізованих хворих та серед 0,5% населення.

Легка та помірна гіперкальціємія відзначається при показниках між 2,7 та 3,4 ммоль/л.

При показниках > 3,5 ммоль/л говорять про критичну гіперкальціємію. У разі гіперкальціємічного кризу показники кальцію зазвичай вищі за 4 ммоль/л.

Причини гіперкальціємії

• Гіпертиреоз (є у 15-20% пацієнтів з гіперкальціємією).
• Гранулематозні захворювання.
• Лікарська дія.
• Інтоксикація вітаміном D.
• Токсична дія теофіліну.
• Знерухомленість.
• Надниркова недостатність.
• Рабдоміоліз.
• Уроджена недостатність лактази.
• індукована пухлиною гіперкальціємія (найчастіша причина! Зазвичай при карциномах бронхів, молочної залози і простати, рідше при множинні мієломи і при лімфомах)
• Первинний гіперпаратиреоїдизм (рНРТ), зазвичай, викликається аденомою (рідше карциномою) паращитовидної залози
• Просунута стадія ниркової недостатності (внаслідок третинного гіперпаратиреоїдизму, що містять калій «зв'язувачів» фосфату, заміщення вітаміну D)
• Екзогенне надходження кальцію («молочно-лужний синдром»): заміщення кальцію (наприклад, у постменопаузі, при тривалій терапії стероїдами), харчові добавки, антациди
• Гемоконцентрація (наприклад, дегідратація, зміщення рідини з інтравазального простору в інтерстиції, зміна положення тіла) -> підйом загального вмісту кальцію
• Дефіцит протеїну/альбуміну
• Препарати: передозування вітаміну D або вітаміну А, тамоксифен, препарати літію, тіазидні діуретики, що містять кальцій катіонообмінники, передозування теофіліну, естрогени
• Ацидоз: частка іонізованого кальцію підвищується (близько 0,2 мг/дл або 0,05 ммоль/л на 0,1 рН-одиниці)
• Недостатність кори надниркових залоз
• Гіпертиреоз
• Саркоїдоз, туберкульоз, гранулематоз Вегенера (підвищена секреція вітаміну D)
• Сімейна гіпокальціуретична гіперкальціємія.
• Гіперпаратиреоз
• Злоякісні новоутворення
• Тиреотоксикоз
• Іммобілізація
• Хвороба Педжету
• Хвороба Адцисона
• Феохромоцитома
• Ниркова недостатність
• Стан після пересадки нирки

До розвитку гіперкальціємії можуть призвести 3 основні патофізіологічні шляхи. Це надмірна абсорбція кальцію в ШКТ, ослаблена екскреція кальцію нирками та посилена резорбція кісткової тканини з вивільненням кальцію.

Надмірна абсорбція кальцію в ШКТ

Надмірна абсорбція кальцію в шлунково-кишковому тракті відіграє важливу роль у патогенезі таких аномалій, як молочно-лужний синдром, інтоксикація вітаміном D, гранулематозні захворювання.

Молочно-лужний синдромвиникає внаслідок надмірного споживання кальцію та лугів. Раніше основними джерелами такого споживання були молочні продукти та бікарбонат натрію. Останнім часом, однак, цей синдром найчастіше спостерігають у жінок похилого віку, які застосовують карбонат або цитрат кальцію для лікування або профілактики остеопорозу. У хворих відзначено типову тріаду ознак гіперкальціємії, метаболічний алкалоз та ниркову недостатність. Лікування гіперкальціємії у таких хворих нерідко буває досить ускладненим, оскільки через стійке блокування вивільнення ПТГ у них дуже легко розвивається гіпокальціємія.

Гіперкальціємія при нирковій недостатностізазвичай трапляється рідко. Вона може розвинутися тільки у хворих, що застосовують спеціальні харчові добавки, що містять кальцій і вітамін D. Ця патологія, як і молочно-лужний синдром, показує, що навіть при надмірному надходженні кальцію до організму гіперкальціємія не може виникнути за відсутності порушень функцій нирок.

Інтоксикації вітаміном Dзазвичай супроводжуються гіперкальціємією. Причиною цього вважають пряму стимуляцію абсорбції кальцітріолом кальцію в тонкому кишечнику.

Для деяких гранулематозних захворювань(наприклад, саркоїдозу) характерний розвиток вторинної гіперкальціємії. Причиною цього стає посилена продукція кальцитріолу активованими макрофагами, що веде до стимуляції абсорбції кальцію в тонкому кишечнику. Найчастіше, проте, хвороби цієї групи супроводжуються гіперкальцинурією. Іноді причиною гіперкальціємії (також через надмірну продукцію кальцитріолу) можуть стати лімфоми.

Посилене вивільнення кальцію з кісткової тканини

Посилене вивільнення кальцію з кісткової тканини – основна причина гіперкальціємії при первинному та вторинному гіперпаратиреозі, злоякісних новоутвореннях, гіпертиреозі, тривалій іммобілізації, хворобі Педжету та інтоксикації вітаміном А.

Первинний гіперпаратиреоз. Гіперпаратиреоз зазвичай (у 80% випадків) пов'язаний з одиничною аденомою паращитовидних залоз. В інших хворих виявляють дифузну гіперплазію, причому у половини таких пацієнтів ця гіперплазія пов'язана зі спадковим синдромом множинної ендокринної гіперплазії типу I (для якого характерні також аденоми гіпофіза та острівців підшлункової залози) або типу II. Множинні аденоми паращитовидних залоз зустрічаються рідко, а карциноми ще рідше. Гіперкальціємія при гіперпаратиреозі виникає внаслідок активації вивільнення кальцію з кісткової тканини, посиленої його абсорбції у тонкому кишечнику (під дією кальцитріолу) та стимуляції реабсорбції цього електроліту у дистальних ниркових канальцях. При первинному гіперпаратиреозі гіперкальціємія часто виражена слабо, протікає безсимптомно. Тому її часто виявляють за рутинного біохімічного аналізу крові в ході диспансерних обстежень населення. Найчастіше первинний гіперпаратиреоз вперше виявляють вулиць 50-60 років, жінки страждають на цю патологію в 2-3 рази частіше за чоловіків, причому в 2/3 випадків хворі жінки знаходяться в постменопаузі.

Вторинний гіперпаратиреозчасто стає причиною гіперкальціємії після трансплантації нирки, коли метаболізм вітаміну D і ниркова функція відновлюються, а вивільнення ПТГ внаслідок збільшення залізистої маси паращитовидних залоз, що виникло раніше, залишається посиленим. Зазвичай гіперкальціємія таких пацієнтів мимоволі зникає протягом першого року після пересадки нирки.

Злоякісні новоутворення- друга за значимістю причина гіперкальціємії. Підвищення п за наявності злоякісних пухлин пов'язане з декількома патофізіологічними механізмами. По-перше, пухлини продукують надлишкові кількості про похідних ПТГ-пептидів (пПТГп). По-друге, пухлини викликають активну резорбцію кісткової тканини навколо місця свого розташування в ході проростання в неї (резорбція опосередковується продукцією клітинами пухлини ряду цитокінів та активізують лізис кістки простагландинів). Нарешті, по-третє, багато пухлин (наприклад, лімфоми) продукують кальцитріол. Іноді гіперкальціємію внаслідок продукції пухлинами пПТГп називають гуморальною пухлинною гіперкальціємією. У 70% випадків амінокислотний ланцюг пПТГп відповідає першим 13 амінокислотним залишкам ПТГ. Тому пПТГп мають здатність зв'язуватися з рецепторами для ПТГ і викликати відповідну реакцію у тканин-мішеней (щоправда, не завжди ідентичну реакцію на ПТГ). Гуморальна пухлинна гіперкальціємія часто виявляється у хворих із раніше виявленими пухлинами або з ознаками наявності пухлини на момент звернення за лікарською допомогою. Концентрація Са2+ у крові може бути високою. Імунологічно пПТГп відрізняються від ПТГ, тому за допомогою загальноприйнятих методів виявлення ПТГ пПТГп не визначаються. Проте доступні спеціальні набори визначення саме пПТГп. Слід зазначити, що набори, визначення пПТГп якими засноване на оцінці С-кінця цих пептидів, можуть давати хибнопозитивні результати при вагітності та у хворих з ХНН. Середня тривалість життя хворих з гуморальною пухлинною гіперкальціємією рідко перевищує 3 місяці з моменту діагностування даного відхилення. Завжди продукують пПТГп плоскоклітинні форми раку, карциноми нирок та більшість типів раку молочних залоз. При діагностиці не слід виключати одночасної наявності первинного гіперпаратиреозу та новоутворення. Показано, що багато злоякісних новоутворень можуть привертати до розвитку первинного гіперпаратиреозу.

Гіперкальціємія та локальний лізис кісткової тканини нерідко спостерігають при множинних мієломах. Приблизно у 80% хворих на мієломи кілька разів протягом перебігу цієї патології розвивається гіперкальціємія. Деструкція кісткової тканини пов'язана з продукцією пухлинних клітин інтерлейкінів 1 і 6, а також фактора некрозу пухлин β. Морфологічно спричинені мієломами ушкодження кісток свідчать про активацію остеокластів без ознак посилення формування нової кісткової тканини. У той самий час при резорбції кісток метастазами раку молочних залоз чи простати зазвичай помітні ознаки активації остеогенезу. Про це свідчить і посилене захоплення радіонуклідів остеобластами у місцях таких ушкоджень.

Гіпертиреозсупроводжується гіперкальціємією приблизно у 10-20% пацієнтів. Причиною гіперкальціємії вважають прискорення відновлення кісткової тканини.

Тривала іммобілізація та хвороба Педжетутакож можуть спричинити гіперкальціємію. Найімовірніше її виникнення в дітей віком. У дорослих у таких ситуаціях частіше спостерігається гіперкальцинурія.

Рідко зустрічаються причини гіперкальціємії. Гіперкальціємія може також виникнути внаслідок застосування препаратів літію (іони літію можуть взаємодіяти з сенсорними кальцієвими рецепторами), тіазидних діуретиків (потрібно підозрювати прихований первинний гіперпаратиреоз) та за наявності рідкісного спадкового захворювання – сімейної гіпокальцинурічної гіперкальціємії (СГГ).

СГГ. Зазвичай проявляється слабкою гіперкальціємією в ранньому віці, гіпокальцинурією та нормальним або слабо підвищеним вмістом ПТГ у крові на тлі відсутності клінічної симптоматики збільшення п. Через мутацію сенсорні кальцієві рецептори хворих менш чутливі до п. Тому для супресії вивільнення ПТГ потрібні більш високі значення . Можливість СГГ треба завжди мати на увазі, оскільки нерідко хворим із цією патологією ставлять діагноз «первинний гіперпаратиреоз» і спрямовують на дослідження паращитовидних залоз, чого в цьому випадку не потрібно. Саме СГГ, мабуть, слід діагностувати у невеликої частини пацієнтів, які були піддані хірургічному втручанню з метою видалення аденоми паращитовидних залоз, але у яких цієї аденоми знайти не вдалося.

Симптоми та ознаки гіперкальціємії

• Рутинний біохімічний скринінг у пацієнтів, які не мають симптомів гіперкальціємії.
• Загальні симптоми: депресія (30-40%), слабкість (30%), стомлюваність та нездужання.
• Шлунково-кишкові симптоми: запор, відсутність апетиту; невизначені абдомінальні симптоми (нудота, блювання), втрата маси тіла.
• Ниркові симптоми: каміння у нирках (при тривалому перебігу гіперкальціємії); нефрогенний нецукровий діабет (20%); нирковий канальцевий ацидоз 1 типу; преренальна ниркова недостатність; хронічна гіперкальціємічна нефропатія, поліція, полідипсія або дегідратація.
• Нейропсихічні симптоми: збудження, депресія, когнітивні розлади; кома чи ступор.
• Кардіологічні симптоми: гіпертензія, аритмія.
• Гастроінтестинальні симптоми: біль у животі, нудота/блювота, запори, панкреатит
• Ренальні симптоми: поліурія (внаслідок діуретичної дії гіперкальціємії та АДГ-резистентності нирок) та асоційована з нею полідипсія, порушення функції нирок, нефролітіаз
• Неврологічні симптоми: сплутаність свідомості, проксимальна м'язова слабкість та швидка м'язова стомлюваність, ослаблені рефлекси, втома, головний біль, рідко атаксія, дизартрія та дисфагія, можливі розлади свідомості аж до коми
• Психіатричні симптоми: депресія, страх, ступор, психози
• Серцево-судинні симптоми: у ранній фазі швидше гіпертонія, у динаміці гіпотонія (внаслідок дегідратації), порушення серцевого ритму, зупинка кровообігу
• Iнше: біль у кістках, остеопенія з підвищеним ризиком переломів, втрата ваги, свербіж

При швидкому зростанні концентрації кальцію може розвинутись гіперкальціємічний криз з ексікозом, сплутаністю та розладами свідомості та тяжким порушенням функції нирок.

Увага: зневоднення призводить до зниження швидкості клубочкової фільтрації зі зменшенням ренального виділення кальцію, внаслідок чого гіперкальціємія ще більше посилюється.

Легка гіперкальціємія у багатьох випадках протікає безсимптомно. При рівні Ca в сироватці >12 мг% можливі емоційна нестійкість, сплутаність свідомості, кома. Гіперкальціємія може супроводжуватись нейром'язовими симптомами, включаючи слабкість скелетної мускулатури. Часто мають місце гіперкальціурія та нефролітіаз.

Показання до проведення невідкладної терапії

• Концентрація кальцію >3,5 ммоль/л.
• Затьмарення свідомості чи оглушення.
• Гіпотензія.
• Тяжка дегідратація, що веде до преренальної ниркової недостатності.

Діагностика гіперкальціємії

• Анамнез: основні захворювання (наприклад, малігнома)? Лікарські засоби? Чи підвищувалися раніше показники кальцію?
• Лабораторні дані:
• визначення загальної концентрації кальцію та концентрації альбуміну або загального білка з відповідною корекцією загальної концентрації кальцію або визначення іонізованого кальцію
• визначення рівня фосфату та магнію в сироватці
• функціональні параметри нирок (креатинін, СКФ)
• аналіз газів крові: показник рН (ацидоз?)
• іноді рівень паратгормону та вітаміну D
• виключення гіпертиреозу (див. розділ «Порушення функції щитовидної залози»)
• визначення кальцію, що виділяється із сечею.

Увага: псевдогіперкальціємія (підвищений загальний кальцій за нормального показника іонізованого кальцію) може бути спричинена вивільненням кальцію з активованих тромбоцитів (наприклад, при есенціальному тромбоцитозі) або гіперальбумінемією.

У разі гіперкальціємії, асоційованої з малігномою, знижений рівень паратгормону. При первинному гіперпаратиреоїдизм зазвичай знижені сироваткові рівні фосфату.

• Діагностика основного захворювання: рентген скелета, остеоліз, пошук метастазів за допомогою сцинтиграфії скелета, МРТ шиї при підозрі на первинний гіперпартиреоїдизм (аденому паращитовидної залози)
• ЕКГ: порушення серцевого ритму, скорочення QT-інтервалу
• УЗД нирок: вказівка ​​на нефрокальциноз.

Гіперкальціємію діагностують при концентрації Ca у сироватці >10,4 мг% або іонізованого Ca у сироватці >5,2 мг%. Її часто виявляють за звичайного лабораторного аналізу крові. Рівень Ca в сироватці буває підвищеним штучно. Низький вміст білка у сироватці може маскувати гіперкальціємію. Якщо клінічні дані (наприклад, характерні симптоми) дозволяють підозрювати гіперкальціємію, то при змінених концентраціях загального білка та альбуміну слід визначати рівень іонізованого Ca у сироватці.

Початкові дослідження. Спочатку необхідно проаналізувати анамнез пацієнта, звернувши особливу увагу на результати останніх визначень рівня Ca в сироватці, провести фізикальне обстеження та рентгенографію грудної клітини та направити кров у лабораторію для визначення електролітів, азоту сечовини, креатиніну, іонізованого Ca, РO 4 та лужної фосфо сироваткових білків. У >95% випадків ці дослідження дозволяють встановити причину гіперкальціємії. В інших випадках слід вимірювати вміст інтактного ПТГ.

Безсимптомна гіперкальціємія, що триває роками або виявлена ​​у кількох членів сім'ї пацієнта, дозволяє запідозрити СГГ. За відсутності явної патології концентрація Ca у сироватці<11 мг% указывает на гиперпаратиреоз или другие неопухолевые процессы, а его уровень >13 мг% – на рак.
Визначення концентрації інтактного ПТГ допомагає відрізнити ПТГ-опосередковану гіперкальціємію (гіперпаратиреоз або СГГ) від більшості ПТГ-незалежних причин.

Рентгенографія грудної клітки, черепа та кінцівок сприяє також виявленню кісткових ушкоджень при вторинному гіперпаратиреозі. При фіброзно-кістозному остеїті (зазвичай внаслідок первинного гіперпаратиреозу) гіперстимуляція остеокластів викликає розрідження кісткової тканини з фіброзною дегенерацією та утворенням кіст та фіброзних вузликів. Оскільки характерні кісткові ушкодження виявляються лише щодо пізніх стадіях захворювання, рентгенографію кісток рекомендують проводити лише за наявності симптомів гиперкальциемии. У типових випадках виявляються кістозні утворення в кістках, неоднорідність структури кісток черепа та піднадкісткова резорбція фаланг та дистальних частин ключиць.

Гіперпаратиреоз. При гіперпаратиреозі рівень Ca у сироватці рідко перевищує 2 мг%, але концентрація іонізованого Ca підвищена майже завжди. На гіперпаратиреоз вказує низький рівень Р04 у сироватці, особливо на тлі його підвищеної екскреції нирками. На первинний гіперпаратиреоз вказує на відсутність ендокринних пухлин у сімейному анамнезі, опромінення області шиї в дитячому віці або інші явні причини. Хронічна ниркова недостатність дозволяє припускати вторинний гіперпаратиреоз, але не виключає первинного. Про первинний гіперпаратиреоз у таких випадках свідчить високий рівень Ca в сироватці при нормальному вмісті РO 4 тоді як для вторинного гіперпаратиреозу характерне підвищення концентрації РO 4 .

Необхідність з'ясування локалізації паратиреоїдної аденоми перед операцією є неоднозначною. З цією метою застосовувалися КТ високого дозволу (з біопсією під контролем КТ або без неї) та імуноаналіз крові з тиреоїдних вен, МРТ. УЗД високої роздільної здатності, ангіографія з цифровим відніманням. Всі ці методи досить точні, але їх застосування не покращує і без того високу ефективність паратиреоїдектомії, що виконується досвідченим хірургом. Візуалізація околощитовидних залоз за допомогою технеція-99 сестамібі - більш чутливий та специфічний метод, що допомагає виявити одиночну аденому.

При збереженні гіперпаратиреозу після операції або його рецидив візуалізація необхідна, оскільки сприяє виявленню функціонуючої паратиреоїдної тканини в незвичайних місцях шиї та середостіння. Найбільшу чутливість має, ймовірно, метод з технецієм-99 сестамібі. Іноді перед повторною паратиреоїдектомією крім цього методу потрібно використовувати й інші (МРТ, КТ або УЗД високої роздільної здатності).

Злоякісні пухлини. При раку екскреція Ca із сечею зазвичай нормальна або підвищена. Знижений рівень ПТГ відрізняє гуморальну паранеопластичну гіперкальціємію від гіперпаратиреозу. Її можна діагностувати також, визначаючи споріднений ПТГ пептид у сироватці.

Про мієломну хворобу свідчить одночасна присутність анемії, азотемії та гіперкальціємії або моноклональна гаммапатія. Діагноз підтверджують результатом дослідження кісткового мозку.

СГГ. При гіперкальціємії та підвищеному чи високонормальному рівні інтактного ПТГ слід подумати про СГГ.

Молочно-лужний синдром. Крім споживання містять антацидів Ca в анамнезі на молочно-лужний синдром вказує поєднання гіперкальціємії з метаболічним алкалозом і іноді - з азотемією і гіпокальціурією. Підтверджує діагноз швидка нормалізація рівня Ca у сироватці після відміни прийому Ca та лугів, хоча ниркова недостатність за наявності нефрокальцинозу може зберігатися.

Лабораторно-інструментальні методи дослідження при гіперкальціємії

• Рівень кальцію, магнію та фосфатів у крові.
• Концентрація сечовини та електролітів.
• Концентрація паратгормону у плазмі.
• Вміст кальцію в добовому обсязі сечі.
• Вміст цАМФ у сечі.

Лікування гіперкальціємії

• При рівні Ca у сироватці<11,5 мг%, легких симптомах и отсутствии патологии почек- РO 4 внутрь.
• При рівні Ca у сироватці<18 мг% для более быстрой коррекции - в/в солевой раствор и фуросемид.
• При рівні Ca у сироватці<18, но >11,5 мг% або помірно виражених симптомах-біфосфонати або інші знижують рівень Ca засоби.
• При рівні Ca у сироватці >18 мг% - гемодіаліз.
• При помірному прогресуючому первинному гіперпаратиреозі – хірургічна операція.
• При вторинному гіперпаратиреозі - обмеження РO 4 засоби, що зв'язують Ca в кишечнику, іноді кальцитріол.

Лікування при гіперкальціємії залежить від ступеня приросту п. Основні цілі терапії – активація екскреції Ca 2+ із сечею, інгібування резорбції кісткової тканини та ослаблення всмоктування кальцію у кишечнику.

1. Екскрецію кальцію з сечею можна стимулювати за допомогою збільшення обсягу ВКЖ у комплексі із застосуванням петлевих діуретиків. При збільшенні обсягу ВКЖ реабсорбція Na + у проксимальних канальцях посилюватиметься, а реабсорбція Ca 2+ - послаблюватиметься. У хворих із гіперкальціємією часто є ще й гіповолемія. Це з тим, що посилена реабсорбція Ca 2+ послаблює реабсорбцію Na + . Крім того, при гіперкальціємії послаблюється дія антидіуретичного гормону. Через гіповолемію падає ГРФ. У таких обставинах для активації екскреції Ca 2+ можуть знадобитися досить високі дози петлевих діуретиків. При тяжкій нирковій недостатності або повній відсутності функцій нирок для усунення гіперкальціємії потрібен ГД. Проте зазвичай при гиперкальциемии середньої тяжкості буває достатньо заходів для збільшення обсягу ВКЖ, доповнених застосуванням петлевих діуретиків.
2. Блокування резорбції кісткової тканини часто буває життєво необхідним при тяжкій гіперкальціємії або гіперкальціємії середнього ступеня. В екстрених випадках можна застосувати кальцитріол, який діє швидко, протягом 2 - 4 годин. Здатністю блокувати активність остеокластів і посилювати екскрецію Ca 2+ нирками має гормон кальцитонін. На жаль, цей гормон здатний знизити тільки на 1-2 мг/100 мл, а його повторне введення нерідко ускладнюється тахіфілаксією. Тому сам собою кальцитонін для блокування резорбції кісткової тканини зазвичай використовують.
   • При лікуванні гіперкальціємії, яка виникла внаслідок активної резорбції кісткової тканини, високу ефективність продемонстрували бісфосфонати. Ці аналоги неорганічних пірофосфатів вибірково накопичуються в кістковій тканині, де вони пригнічують адгезію та функціональну активність остеокластів. Ефект застосування бісфосфонатів проявляється повільно (на 2-3-й день з початку прийому), проте зберігається тривалий час (кілька тижнів). Етидронова кислота - перший препарат із групи бісфосфонатів, застосований для терапії гіперкальціємії. При його призначенні | Ca 2+ ] п починає знижуватися другого дня після початку прийому, а максимальний ефект досягається до 7-го дня застосування. Гіпокальціємічна дія етидронової кислоти може зберігатися кілька тижнів. Однак, якщо вже в перші 48 год цей засіб викликає різке падіння п, слід скасувати його застосування, т.к. високий ризик розвитку гіпокальціємії. Етидронову кислоту можна вводити внутрішньовенно (7,5 мг/кг протягом 4 год 3 дні поспіль). Ефективніше, однак, застосовувати одноразове внутрішньовенне введення цього агента. Памідронова кислота істотно ефективніша за етидронову кислоту і тому застосовується для терапії гіперкальціємії значно частіше. Зазвичай її застосовують внутрішньовенно, вводячи від 60 до 90 мг препарату за 4 год. Доза памідронату залежить від вихідної у хворого. При п не більше 13,5 мг/100 мл вводять 60 мг агента; при п більше 13,5 мг/100 мл – 90 мг. Падіння п триває 2-4 дні, а ефект від одноразової інфузії памідронової кислоти зберігається 1-2 тижні. У більшості хворих | Ca 2+ ] п нормалізується через 7 днів після використання цих ліків. При нирковій недостатності дозування препаратів, що далеко зайшла, слід змінити відповідно до збереженої функції нирок.
   • Резорбцію кісткової тканини блокує плікаміцін (мітраміцин). Але цей агент не можна призначати хворим з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю, а також особам із захворюваннями кісткового мозку. На жаль, значна кількість побічних ефектів (нудота, токсична дія на печінку, протеїнурія, тромбоцитопенія) суттєво знизила інтерес до використання даного препарату, ст. Досить ефективно (незважаючи на те, що механізм цього процесу поки невідомий) блокує резорбцію кісткової тканини нітрат галію. Ця сполука застосовують як додаткову при терапії гіперкальціємії внаслідок зростання злоякісних новоутворень. Його вводять безперервною інфузією у дозі від 100 до 200 мг на 1 м 2 поверхні тіла протягом 5 днів. Не можна застосовувати нітрат галію у хворих на ККС більше 2,5 мг/100 мл.
3. Заходи щодо ослаблення всмоктування кальцію в кишечнику. Такі заходи застосовують у хворих із слабкою гіперкальціємією. При деяких типах новоутворень (лімфоми, мієломи), інтоксикаціях вітаміном D та гранулематозі ефективно буває застосування кортикостероїдів. В якості альтернативи можна застосувати кетоконазол та гідроксихло-рохін. Переконавшись у тому, що у хворого відсутні гіперфосфатемія та ниркова недостатність, можна застосувати збагачення раціону фосфатами. Щоправда, таке збагачення може викликати діарею і супроводжується зниженням п більше, ніж 1 мг/100 мл.
4. Рішення про необхідність хірургічного видалення аденоми паращитовидних залоз продовжує залишатися важким. У 1991 році Національний інститут здоров'я США прийняв такі критерії необхідності такого втручання: у хворого перевищує верхню межу норми більш ніж на 1 мг/100 мл; є свідчення резорбції кісткової тканини; щільність кортикальної мінеральної частини кісток впала нижче за норму більш ніж на 2 стандартні відхилення з поправкою на вік, стать і расову приналежність пацієнта; функції нирок ослаблені більш як на 30%; у пацієнта є ознаки сечокам'яної хвороби або нефрокальцинозу; сумарна екскреція кальцію з сечею вище 400 мг на добу, є напади гострої гіперкальціурії. Згідно з даними досліджень, приблизно 50% пацієнтів із гіперкальціємією відповідають цим критеріям.

Після розробки малотравматичного методу хірургічного видалення аденом паращитовидних залоз критерії призначення хірургічного втручання були значно пом'якшені. Локалізація аденоми уточнюється за допомогою сканування»! Після виявлення осередку його усувають під місцевою анестезією. Концентрація ПТГ у крові хворого контролюється безпосередньо під час оперативного втручання. З урахуванням відносно малого часу напіврозпаду ПТГ (близько 4 хв) його концентрація в крові при успішному видаленні пухлини зазвичай знижується вже протягом декількох хвилин. Якщо такого зниження не відбувається, хворого наражають на загальну анестезію і досліджують іншу паращітоподібну залозу. Комбіноване застосування методу sestaMIBI-сканування та визначення концентрації ПТГ під час видалення пухлини дозволяє успішно лікувати аденоми паращитовидних залоз у переважній більшості випадків.

Існують 4 основні підходи до зниження рівня Ca у сироватці:

• зниження всмоктування Ca у кишечнику;
• стимуляція екскреції Ca із сечею;
• гальмування резорбції кісткової тканини;
• видалення надлишку Ca шляхом діалізу.

Терапія залежить як від ступеня, так і від причин гіперкальціємії.

Оскільки зневоднення є замкненим колом, необхідно термінове заповнення рідини за допомогою 9% розчину NaCl (приблизно 200-300 мл/год). Метою є діурез 4-6 л на добу. Для попередження гіперволемії можна застосовувати фуросемід. Вивільнення кальцію з кісток можна блокувати біфосфонатами (наприклад, як золедронат, памідронат, ібандронат, клодронат). Однак їхня дія починається тільки через 48 годин і досягає максимуму приблизно через 4-7 днів.

Кальцитонін може призвести до зниження рівня кальцію вже за кілька годин, але зниження буде лише помірним.

Увага: тахіфілаксія приблизно через 48 годин, тому завжди комбінована терапія з біфосфонатами; симптоми припливів та алергічні реакції

Глюкокортикоїди ефективні, насамперед, при множинній мієломі, лімфомах та гранулематозних захворюваннях.

При обмеженій функції нирок або нирковій недостатності та непереносимості підвищеного введення рідини показано терапію діалізом.

Цинакальцет (Mimpara) є кальційміметиком, який дозволений для терапії первинного та вторинного гіперпаратиреоїдизму.

Для етіотропної терапії або лікування основного захворювання застосовуються такі заходи:

• Невідкладна паратиреоїдектомія при первинному гіперпаратироїдизмі (якщо консервативні заходи не дають ефекту)
• Специфічна протипухлинна терапія
• Зменшення дози або відміна провокуючих препаратів.

При тяжкій пухлинній гіперкальціємії терапевтичні стратегії підбираються відповідно до стадії пухлини (наприклад, стримана терапія в рамках паліативної ситуації).

Легка гіперкальціємія. При легкій гіперкальціємії та слабко виражених симптомах лікування відкладають до встановлення остаточного діагнозу. Коли причину встановлено, вживають заходів щодо усунення основного захворювання. При вираженій симптоматиці необхідно терміново знизити рівень Ca у сироватці. І тому можна призначити РO 4 внутрь. Поступаючи з їжею, він пов'язує Ca, перешкоджаючи його всмоктування. Оскільки майже у всіх випадках вираженої гіперкальціємії спостерігається гіповолемія, то відсутність важкої серцевої недостатності спочатку вводять 1-2 л сольового розчину за 2-4 год. Щоб забезпечити діурез на рівні приблизно 250 мл/год (необхідний щогодинний вимір), кожні 2-4 год внутрішньовенно вводять 20-40 мг фуросеміду. Слід уважно стежити за хворим, не допускаючи розвитку гіповолемії. Кожні 4 години потрібно визначати вміст K та Mg у сироватці, і при необхідності заповнювати їх дефіцит внутрішньовенно введенням відповідних розчинів. Концентрація Ca у сироватці починає знижуватися через 2-4 год і за добу падає до майже нормального рівня.

Помірна гіперкальціємія. При помірній гіперкальціємії застосовують ізотонічний розчин і петлевий діуретик (як при легкій гіперкальціємії) або - залежно від причини - засоби, що гальмують резорбцію кісткової тканини (біфосфонати, кальцитонін), кортикостероїди або хлорохін.

Біфосфонати пригнічують активність остеокластів. Ці речовини зазвичай є засобом вибору при гіперкальціємії зі злоякісними пухлинами. У цих випадках можна внутрішньовенно вводити памідронат. Рівень Ca у сироватці знижується протягом<2 недель. Можно в/в вводить и золендронат, который очень эффективно снижает уровень Ca в среднем в течение >40 діб, або ібандронат, що знижує рівень Ca у сироватці протягом 14 діб. При хворобі Педжета та гіперкальціємії, що супроводжує рак, внутрішньовенно вводять етидронат. Повторні внутрішньовенні введення біфосфонатів при гіперкальціємії, пов'язаній з кістковими метастазами або мієломною хворобою, можуть спричинити остеонекроз щелепи. Деякі автори відзначають, що це ускладнення найчастіше зустрічається при використанні золендронату. Описано і токсичну дію золендронату на нирки. Для підтримки нормальних концентрацій Ca можна застосовувати пероральні біфосфонати (наприклад, алендронат або ризедронат, але в терапії гострої гіперкальціємії їх зазвичай не використовують.

Кальцитонін (тиреокальцитонін) – швидкодіючий пептидний гормон. Дія кальцитоніну опосередкована пригніченням активності остеокластів. Його застосування при ракових гіперкальцієміях обмежує нетривалість ефекту та розвиток тахіфілаксії. Крім того, приблизно у 40% хворих ефект взагалі відсутній. Однак поєднання лососевого кальцитоніну з преднізолоном у деяких хворих на рак дозволяє усунути гіперкальціємію протягом декількох місяців. Якщо кальцитонін припиняє діяти, його скасовують на 2 дні (продовжуючи вводити преднізолон), а потім відновлюють ін'єкції.

Деяким пацієнтам із мієломною хворобою, лімфомою, лейкозом чи метастазами раку доводиться призначати по 40-60 мг преднізолону на день. Однак >50% таких хворих не реагують на кортикостероїди, а ефект, якщо і проявляється, не раніше, ніж за кілька днів. Тому зазвичай доводиться використовувати інші засоби.

Хлорохін пригнічує синтез 1,25(OH) 2 D і знижує концентрацію Ca в сироватці при Caркоїдозі. Ушкодження сітківки при застосуванні цього препарату залежить від його дози та потребує огляду очного дна кожні 6-12 місяців.

При раковій гіперкальціємії ефективний плікаміцин 25, але при гіперкальціємії, що має інші причини, його застосовують рідко, оскільки існують безпечніші засоби.

При раковій гіперкальціємії ефективний і нітрат галію, але він також використовується рідко, так як токсично впливає на нирки; досвід його застосування обмежений.

Тяжка гіперкальціємія. При тяжкій гіперкальціємії, крім інших видів лікування, може знадобитися гемодіаліз з низьким рівнем Ca в діалізуючому розчині.

В/в введення РO 4 можна використовувати тільки при загрозливому житті гіперкальціємії, що не піддається корекції іншими засобами, і при неможливості проведення гемодіалізу.

Гіперпаратиреоз. Лікування гіперпаратиреозу залежить від його тяжкості.

При безсимптомному первинному гіперпаратиреозі без показань до операції можна використовувати консервативні методи, що забезпечують підтримку низької концентрації Ca в сироватці. Хворі повинні вести активний спосіб життя (тобто уникати посилення гіперкальціємії іммобілізації), дотримуватися дієти з низьким вмістом Ca, споживати багато рідини (для зниження ризику нефролітіазу) і відмовитися від лікарських засобів, що підвищують рівень Ca в сироватці (наприклад, від тіазидних діуретиків ). Кожні 6 місяців потрібно перевіряти рівень Ca в сироватці та функцію нирок. Але навіть у цих випадках існує ризик субклінічного ураження кісток, артеріальної гіпертонії та збільшення смертності. При остеопорозі застосовують біфосфонати.

Пацієнтам із симптоматичним або прогресуючим гіперпаратиреозом показано хірургічну операцію. Щодо показань до операції при первинному безсимптомному гіперпаратиреозі думки суперечливі. Паратиреоїдектомія збільшує щільність кісток і дещо покращує якість життя хворих, але у більшості з них біохімічні зрушення або зниження щільності кісткової тканини зберігаються, хоч і не прогресують. Операція не усуває побоювань щодо розвитку артеріальної гіпертонії та зменшення тривалості життя. Багато фахівців рекомендують хірургічну операцію.

Операція зводиться до видалення аденоматозно зміненої залози. До та після видалення імовірно зміненої залози можна інтраопераційно визначати концентрацію ПТГ у крові. Зниження рівня через 10 хв після видалення аденоми на 50% і більше свідчить про успішність операції. При ураженні понад 1 навколощитовидної залози видаляють усі залози. Іноді застосовують кріоконсервацію паратиреоїдної тканини для подальшої аутологічної трансплантації у разі розвитку постійного гіпопаратиреозу.

При тяжкому фіброзно-кістозному остеїті, якщо за день до операції не вводити 10-20 г елементарного Ca, після операції може розвинутись тривала гіпокальціємія з клінічними симптомами. Однак навіть при введенні Ca у передопераційному періоді можуть знадобитися великі дози Ca та вітаміну D для відновлення вмісту Ca у кістках.

Гіперпаратиреоз і натомість ниркової недостатності зазвичай буває вторинним. Лікувальні заходи одночасно є і профілактичними. Одна з цілей зводиться до запобігання гіперфосфатемії. Обмежене споживання РO 4 з дієтою поєднують з РO 4 зв'язуючими засобами, такими як карбонат Ca або севеламер. Застосування цих засобів не виключає необхідності обмеження РO 4 у дієті. Раніше для зниження концентрації РO 4 використовували речовини, що містять алюміній, але (щоб уникнути накопичення алюмінію в кістках з розвитком важкої остеомаляції) від застосування цих речовин слід відмовитися, особливо у хворих, яким тривало проводять діаліз. При нирковій недостатності небезпечно застосовувати вітамін D, оскільки він посилює всмоктування РO 4 і сприяє розвитку гіперкальціємії. Використовувати вітамін D у лікувальних цілях слід лише за:

• симптоматичної остеомаляції,
• вторинному гіперпаратиреозі,
• гіпокальціємії після паратиреоїдектомії.

Хоча для усунення вторинного гіперпаратиреозу кальцитріол призначають разом з препаратами Ca. У таких випадках для профілактики вторинного гіперпаратиреозу краще застосовувати парентеральну форму кальцитріолу або аналогів вітаміну D (наприклад, парикальцитол), оскільки вищі концентрації 1,25(OH) 2 D прямо пригнічують секрецію ПТГ. При простий остеомаляції зазвичай достатньо приймати кальцитріол, тоді як корекція гіпокальціємії, що розвивається після видалення навколощитовидних залоз, може вимагати тривалого введення навіть 2 мкг кальцитріолу і 2 г елементарного Ca на день. Кальциміметик цинакальцет змінює «точку налаштування» Ca-чутливого рецептора паратиреоїдних клітин та знижує концентрацію ПТГ у хворих на діаліз, не збільшуючи при цьому рівень Ca в сироватці. При остеомаляції, викликаній прийомом великих кількостей алюміній, що містять Р04 зв'язуючих речовин, перед введенням кальцитріолу необхідно вивести алюміній за допомогою дефероксаміну.

СГГ. Хоча при СГГ паратиреоїдна тканина змінена, субтотальна паратиреоїдектомія не дає потрібного результату. Цей стан рідко проявляється клінічними симптомами і тому медикаментозна терапія зазвичай не потрібна.

Проводять регідратацію шляхом внутрішньовенного введення розчину хлориду натрію. Потрібно відшкодувати приблизно 3-6 л рідини протягом 24 годин залежно від стану гідратації у пацієнта (потрібний контроль ЦВД), діурезу та серцевої діяльності.

Якщо протягом 4 годин діурез відсутня, слід катетеризувати сечовий міхур та центральну вену для контролю ЦВД.

Діуретики: після заповнення дефіциту рідини необхідно призначити фуросемід, на тлі інфузії розчину натрію хлориду, що триває. Для запобігання перевантаженню рідиною або дегідратації слід ретельно контролювати ЦВД.

Контролюють вміст електролітів, особливо калію та магнію, плазмова концентрація яких може швидко знижуватися на тлі проведення регідратаційної терапії та призначення фуросеміду. Відшкодовують калій та магній внутрішньовенно.

Якщо вищезазначених заходів недостатньо для зниження вмісту кальцію в крові, може знадобитися призначення наступних препаратів.

• Кальцітонін 400 ME. Дія препарату починається швидко, але ефект триває не більше 2-3 днів (далі розвивається тахіфілаксія). Памідронову кислоту призначають внутрішньовенно. Золендронат вводять протягом 15 хв, він ефективніший і має більшу тривалість дії.
• Глюкокортикоїди. Преднізолон: найбільш ефективний при гіперкальціємії на фоні Caркоїдозу, мієломної хвороби та при отруєнні вітаміном D.

Сімейна доброякісна гіпокальціурична гіперкальціємія проявляється незначними симптомами (помірна втома чи сонливість).

14. ГІПЕРКАЛЬЦІЄМІЯ ПРИ ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕННЯХ

1. На які дві основні категорії ділиться гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях?

• Гуморальна гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях
  
• Локальна остеолітична гіперкальціємія

2. Які види злоякісних новоутворень пов'язані з гіперкальціємією?
Найчастіше асоціюється рак легень, особливо плоскоклітинна карцинома. Інші пухлини, асоційовані з гіперкальціємією - плоскоклітинні карциноми голови, шиї, стравоходу та аденокарциноми нирок, сечового міхура, підшлункової залози, молочних залоз та яєчників.

3. Яка причина гуморальної гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях?
Гуморальна гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях є результатом секреції пухлиною (як первинною, так і метастатичною) у кровотік продуктів, що викликають гіперкальціємію. Більш ніж у 90% випадків гуморальним медіатором є паратгормон-споріднений протеїн (ПТГрП). Іншими гуморальними продуктами, що рідко секретуються і сприяють розвитку гіперкальціємії, є трансформуючий фактор росту альфа (ТФРа), фактор некрозу пухлини (ФНП), різні інтерлейкіни та цитокіни.

4. Що таке ПТГРП?
ПТГрП - білок, який має послідовність амінокислот, подібну до перших 13 амінокислот паратиреоїдного гормону (ПТГ). ПТГ і ПТГрП зв'язуються із загальним рецептором (ПТГ/ПТГрП рецептор), внаслідок чого відбувається стимуляція кісткової резорбції та інгібування екскреції кальцію нирками. ПТГрП знаходиться у високих концентраціях у грудному молоці та амніотичній рідині, але продукується майже всіма тканинами організму; протягом вагітності його концентрація у кровотоку зростає. Його фізіологічна ендокринна функція полягає в регулюванні переходу кальцію з материнського скелета і кровотоку в плід, що розвивається, і грудне молоко. Як паракринний фактор, він регулює зростання та розвиток багатьох тканин, переважно скелета та молочних залоз.

5. Як ПТГрП сприяє розвитку гіперкальціємії у пацієнтів зі злоякісними пухлинами?
При зниженні диференціювання деякі злоякісні пухлини продукують велику кількість незвичайних білків, таких як ПТГРП. Підвищені концентрації ПТГрП стимулюють загалом кісткову резорбцію, наповнюючи кровообіг надмірною кількістю кальцію; ПТГрП також діє нирки, запобігаючи збільшення екскреції кальцію у відповідь його підвищення у крові. Внаслідок спільної дії цих факторів збільшується концентрація в плазмі кальцію. Гіперкальціємія індукує поліурію, наслідком чого є дегідратація з пошкодженням ниркових функцій, що у свою чергу веде до зниження екскреції кальцію, замикаючи патологічне коло, і, зрештою, призводячи до загрозливого життя гіперкальціємії.

6. Як ви діагностуєте гуморальну гіперкальціємію при злоякісних новоутвореннях?
Гіперкальціємія у пацієнтів із встановленою пухлиною сама по собі змушує запідозрити діагноз її малігнізації. Зрідка, однак, підвищений вміст кальцію в крові - перша ланка в діагностиці, що є причиною гіперкальціємії пухлини. Рутинні лабораторні аналізи зазвичай виявляють гіперкальціємію, часто пов'язану з низьким рівнем альбуміну. Ключем до діагнозу є знижений рівень інтактіого ПТГ; ця знахідка надійно виключає гіперпараті-реоз та інші причини гіперкальціємії, при яких інтактний ПТГ підвищений, нормальний або очевидно високий. Рівень ПТГрП майже завжди високий, але цей дорогий аналіз у більшості випадків не є необхідним. Якщо у пацієнта з виявленим цим діагностичним критерієм раніше не було виявлено будь-яку пухлину, необхідно провести ретельний пошук прихованої онкологічної патології.

7. Які типи злоякісних пухлин асоційовані з локальною остеолітичною гіперкальціємією?
Рак молочної залози з метастазами в кістки, множинна мієлома, лімфома та, рідко, лейкемія.

8. Яка причина локальної остеолітичної гіперкальціємії?
Локальна остеолітична гіперкальціємія зазвичай виникає за наявності ракових клітин у багатьох місцях скелета. Патогенез включає вироблення злоякісними клітинами остеокласт-стимулюючих факторів прямо на поверхні кістки. Подібні фактори включають ПТГрП, лімфотоксин, інтелейкіни, трансформуючі ростові фактори, простагландини та прокатепсин D.

9. Як ви діагностуєте локальну остеолітичну гіперкальціємію?
Діагноз досить простий, коли у пацієнта з будь-яким із описаних вище онкологічних захворювань розвивається гіперкальціємія. Додатково до гіперкальціємії у пацієнтів часто спостерігаються нормальні показники фосфору, низький плазмовий альбумін та підвищений рівень лужної фосфатази. Знову ж таки, ключем до діагнозу є визначення зниженого рівня інтактного ПТГ, що вказує на те, що гіперпаратиреоз у даному випадку не має місця. Пацієнтам з раніше невиявленими пухлинами необхідно провести загальний аналіз крові, електрофорез білків у плазмі та сечі, сцинтиграфію кісток; якщо ці дослідження не будуть інформативними, необхідно зробити біопсію кісткового мозку.

10. Чи можуть лімфоми зумовити гіперкальціємію за допомогою інших механізмів?
Унікальним механізмом, ідентифікованим при деяких лімфомах, є експресія злоякісними клітинами 1-альфа гідроксилазної активності, в результаті чого відбувається масивна конверсія 25-гідроксивітаміну D в 1,25-ді-гідроксивітамін D. Це викликає підвищення всмоктування кальцію в кишечнику і в кінцевому рахунку веде до гіперкальціємії, особливо за наявності зниженої екскреції кальцію нирками, що може виникати при дегідратації чи пошкодженні відповідної ниркової функції.

11. Який прогноз для пацієнтів із гаперкальціємією при злоякісних новоутвореннях?
Оскільки гиперкальциемия зазвичай пов'язані з пізніми стадіями хвороби, загальний прогноз досить песимістичний. В одному дослідженні середня тривалість життя пацієнтів з гіперкальціємією, що розвинулася, склала лише 30 днів. Прогноз для ліквідації гіперкальціємії кращий, оскільки існує ефективне лікування.

12. Яким є лікування гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях?
Найбільш ефективні віддалені результати дає наскільки можливо успішне лікування пухлини, що лежить, що зумовила гіперкальціємію. Для пацієнтів з вираженою симптоматикою гіперкальціємії, однак, показано швидке зниження рівня кальцію. Початковим заходом майже в усіх пацієнтів має бути внутрішньовенне введення фізіологічного розчину, з петлевими діуретиками або без них підвищення ниркової екскреції кальцію. Одночасно проводиться лікування зниження кісткової резорбції. Найбільш ефективними є памідронат (60-90 мг внутрішньовенно (в/в) протягом декількох годин - перший день і повторювати кожні два тижні як підтримуюча терапія) та етидронат (7,5 мг/кг/день в/в щодня протягом 4 -7 днів з наступним пероральним прийомом 20 мг/кг/день як підтримуюча терапія). В якості альтернативи пропонується менш ефективний, але швидше діє кальцитонін (100-200 ОД підшкірно двічі на день щодня) разом з преднізолоном (30-60 мг/день). При резистентній гіперкальціємії може знадобитися лікування плікаміцином (25 мкг/кг внутрішньовенно з повторенням, при необхідності через 48 годин), нітратом галію (200 мг/м2/день внутрішньовенно протягом 5 днів) або гемодіаліз.

. Занепокоєння з приводу некерованих побічних ефектів (таких як запор, нудота або помутніння свідомості. Занепокоєння про можливість звикання до знеболювальних препаратів. Недотримання встановленого режиму прийому знеболювальних препаратів. Фінансові бар'єри. Проблеми, пов'язані з системою охорони здоров'я. лікування може бути занадто дорогим для пацієнтів та їх сімей.Жорстке регулювання контрольованих речовин.Проблеми доступності лікування або доступу до нього.Опіати, недоступні в аптеці для пацієнтів.Недоступні ліки.Гнучкість є ключем до управління болями при раку. стадії захворювання, реакції на біль та особистими уподобаннями, то й керуватися необхідно саме цими особливостями. Детальніше в наступних статтях: 6

, щоб вилікувати чи хоча б стабілізувати розвиток раку. Як і інші терапії, вибір використання променевої терапії для лікування конкретного раку залежить від цілого ряду факторів. Вони включають, але не обмежуються, тип раку, фізичний стан пацієнта, стадії раку та розташування пухлини. Радіаційна терапія (або радіотерапія є важливою технологією для скорочення пухлин. Високі енергетичні хвилі прямують на ракову пухлину. Хвилі заподіюють пошкодження клітин, порушуючи клітинні процеси, перешкоджаючи поділу клітин, і в кінцевому підсумку призводять до смерті злоякісних клітин. Загибель навіть частини злоякісних клітин. Зменшення пухлини Одним суттєвим недоліком променевої терапії є те, що випромінювання не є специфічним (тобто не спрямоване виключно на ракові клітини для ракових клітин і може нашкодити також здоровим клітинам. Реакції нормальної та ракової тканини до терапії реакція пухлинних та нормальних тканин до радіації залежить) від їх характеру росту перед початком терапії і під час лікування Радіація вбиває клітини через взаємодію з ДНК та іншими молекулами-мішенями. який називають абортивним мітозом. З цієї причини радіаційне пошкодження проявляється швидше в тканинах, що містять клітини, які швидко діляться, а швидко діляться саме ракові клітини. Нормальні тканини компенсують клітини, втрачені під час променевої терапії, прискорюючи розподіл інших клітин. На відміну від цього, пухлинні клітини починають ділитися повільніше після променевої терапії, і пухлина може зменшуватися у розмірі. Ступінь усадки пухлини залежить від балансу між виробництвом клітин та загибеллю клітин. Карцинома як приклад типу раку, який часто має високі темпи поділу. Ці типи раку, як правило, добре реагують на променеву терапію. Залежно від дози радіації та індивідуальної пухлини, пухлина може почати зростати знову після припинення терапії, але часто повільніше, ніж раніше. Щоб запобігти повторному зростанню пухлини, опромінення часто проводять у поєднанні з хірургічним втручанням та/або хіміотерапією. Цілі променевої терапії Лікувальна: для лікувальних цілей, опромінення, як правило, збільшується. Реакція на опромінення в діапазоні від легкої до тяжкої. Звільнення від симптомів: ця процедура спрямована на полегшення симптомів раку та продовження виживання, створення комфортніших умов життя. Цей вид лікування не обов'язково проводиться з наміром лікування пацієнта. Часто цей вид лікування призначається, щоб запобігти або усунути біль, спричинений раком, який має метастази в кістці. Опромінення замість операції: опромінення замість операції є ефективним інструментом проти обмеженої кількості ракових захворювань. Лікування найефективніше, якщо рак виявлено рано, поки що маленький і неметастатичний. Променева терапія може бути використана замість операції, якщо розташування раку робить операцію важкою або неможливою для виконання без серйозного ризику для пацієнта. Хірургія є кращим методом лікування для уражень, які розташовані в районі, де променева терапія може завдати більше шкоди, ніж операція. Час, який потрібен для двох процедур, також дуже різний. Операція може бути швидко виконана після встановлення діагнозу; променева терапія може зайняти тижні, щоб бути повністю ефективним. Є плюси та мінуси для обох процедур. Променева терапія може бути використана для збереження органів та/або уникнення операції та її ризиків. Опромінення руйнує клітини, що швидко діляться в пухлини, в той час як хірургічні процедури можуть пропустити деякі зі злоякісних клітин. Тим не менш, великі маси пухлини часто містять бідні киснем клітини в центрі, які не діляться так швидко, як клітини поруч із поверхнею пухлини. Оскільки ці клітини не швидко діляться, вони не такі чутливі до променевої терапії. З цієї причини великі пухлини не можуть бути знищені за допомогою тільки випромінювання. Радіація та хірургія часто поєднуються під час лікування. Корисні статті для кращого розуміння променевої терапії: Променева терапія 5

Шкірні реакції при цільовій терапії Проблеми зі шкірою Задишка Нейтропенія Порушення нервової системи Нудота і блювання Мукозит Симптоми менопаузи Інфекції Гіперкальціємія Чоловічий статевий гормон Головні болі Ладонно-підошовний синдром Випадання волосся (алопеція Лімфедема і тривога Анемія Сплутаність свідомості Делірій Утруднене ковтання Дисфагія Сухість у роті Ксеростомія Нейропатія Про конкретні побічні ефекти читайте в наступних статтях: "> Побічні ефекти36

викликають загибель клітин у різних напрямках. Деякі з препаратів є натуральними сполуками, які були виявлені в різних рослинах, інші ж хімічні речовини створюються в лабораторних умовах. Декілька різних типів хіміотерапевтичних препаратів коротко описані нижче. Антиметаболіти: Препарати, здатні впливати на процеси формування ключових біомолекул усередині клітини, включаючи нуклеотиди, будівельні блоки ДНК. Ці хіміотерапевтичні агенти, зрештою, втручаються в процес реплікації (виробництво дочірньої молекули ДНК і, отже, клітинний поділ. Як приклад антиметаболітів можна навести такі препарати: Флударабін, 5-Фторурацил, 6-Тіогуанін, Фторафур, Цитарабін. Ліки, здатні пошкодити ДНК Викликаючи таке пошкодження, ці агенти втручаються в процес реплікації ДНК і поділ клітин. , взаємодіючи з компонентами цитоскелету, які дозволяють одній клітині розділитися на дві частини, як приклад – препарат паклітаксел, який одержують із кори Тихоокеанського Тису та напівсинтетичним шляхом з Англійського Тису (Тіс ягідний, Taxus baccata). Обидва препарати призначаються у вигляді серії внутрішньовенних ін'єкцій. хіміотерапевтичні агенти: Ці агенти інгібують (сповільнюють клітинний поділ за допомогою механізмів, які не охоплені у трьох перерахованих вище категоріях). Нормальні клітини є більш резистентними (стійкими до препаратів, оскільки вони часто припиняють поділ в умовах, які не є сприятливими. Однак не всі нормальні клітини, що діляться, уникають впливу хіміотерапевтичних препаратів, що є підтвердженням токсичності цих препаратів. Типи клітин, які, як правило, швидко діляться, наприклад, у кістковому мозку і в підкладці кишечника, як правило, страждають найбільше. 6

• і недрібноклітинний рак легені. Ці типи діагностуються з урахуванням того, як клітини виглядають під мікроскопом. Виходячи із встановленого типу, вибираються варіанти лікування. Для розуміння прогнозів захворювання та виживання представляю статистику з відкритих джерел США на 2014 рік за обома типами раку легень разом: Нові випадки захворювання (прогноз : 224210 Кількість прогнозованих смертей: 159260 Розглянемо докладно обидва типи, специфіку та варіанти лікування.">Рак 4
• у США у 2014 році: Нові випадки: 232670. Смерть: 40000. Рак молочної залози є найбільш поширеним не шкірним раком серед жінок у США (відкриті джерела, за оцінками, у США у 2014 році передбачається 62 570 випадків передінвазивних захворювань (in situ, 232 670 нових випадків інвазивного захворювання, і 40 000 смертей.Таким чином, менш ніж одна з шести жінок з діагнозом рак молочної залози помирає від хвороби. залози у чоловіків (так, так, є таке становить 1% всіх випадків раку молочної залози і смертності від цієї хвороби. Широке поширення скринінгу підвищило захворюваність на рак молочної залози і змінило характеристики раку. Чому підвищило? Та тому, що використання сучасних методів дозволило виявляти захворюваність на рак низького ризику, передракових уражень та раку проток in situ (DCIS. Популяційні дослідження, проведені в США та Великобританії, показують збільшення DCIS та захворюваність на інвазивний рак молочної залози з 1970 року, це пов'язано з широким поширенням гормональної терапії в постмопаузі. В останнє десятиліття жінки утримуються від використання в постменопаузі гормонів і частота раку молочної залози знизилася, але не до рівня, якого можна досягти при широкому використанні мамографії. Фактори ризику та захисту Збільшення віку є найважливішим фактором ризику для раку молочної залози. Інші фактори ризику для раку молочної залози включають наступне: Сімейна історія хвороби o Основна спадкова сприйнятливість Статеві мутації генів BRCA1 і BRCA2, та інших генів сприйнятливості раку молочної залози Споживання алкоголю Щільність тканини грудей (мамографічна естроген ( / пізня менопауза o Відсутність пологів в анамнезі o Літній вік при народженні першої дитини Історія гормональної терапії: o Комбінація естрогену та прогестину (HRT Оральна контрацепція Ожиріння Відсутність фізичних вправ Особиста історія раку молочної залози Індивідуальна історія жінок із раком молочної залози, від 5% до 10% може мати зародкові лінії мутації генів BRCA1 та BRCA2.У ході досліджень з'ясувалося, що специфічні мутації BRCA1 та BRCA2 більш поширені серед жінок єврейського походження. Чоловіки, які є носіями мутації BRCA2, також мають підвищений ризик розвитку раку молочної залози. Мутації як у гені BRCA1, і у BRCA2, також створюють підвищений ризик розвитку раку яєчників чи інших первинних ракових захворювань. Після того, як мутації BRCA1 або BRCA2 були ідентифіковані, бажано, щоб інші члени сім'ї потрапили на генетичне консультування та тестування. Захисні фактори та заходи щодо зниження ризику розвитку раку молочної залози включають наступне: Використання естрогену (особливо після гістеректомії Створення звички до виконання фізичних вправ Рання вагітність Грудне вигодовування Селективні модулятори рецептора естрогену або видалення яєчників Скринінг Клінічні випробування встановили, що скринінг безсимптомних жінок за допомогою мамографії, з або без клінічного обстеження молочної залози, знижує смертність від раку молочної залози. стадії захворювання.Вибір терапії.Наступні тести та процедури використовуються для діагностики раку молочної залози: Мамографія.Ультразвук.Магнітно-резонансна томографія грудей (МРТ, за наявності клінічних показань.Біопсія. поразкою. Двостороннє захворювання дещо частіше зустрічається у пацієнток із проникненням осередкової карциноми. За 10 років після встановлення діагнозу, ризик первинного раку молочної залози в контралатеральній молочній залозі в межах від 3% до 10%, хоча ендокринна терапія може зменшити цей ризик. Розвиток раку другої молочної залози пов'язаний із підвищеним ризиком віддаленого рецидиву. У разі коли мутація генів BRCA1/BRCA2 була діагностована у віці до 40 років, ризик раку другої молочної залози в наступні 25 років досягає майже 50%. Пацієнткам, у яких діагностовано рак молочної залози, необхідно пройти двосторонню мамографію на момент постановки діагнозу, щоб виключити синхронне захворювання. Роль МРТ у скринінгу контралатерального раку грудей та моніторинг жінок, які отримували терапію грудного збереження, продовжує розвиватися. Оскільки підвищений рівень виявлення при мамографії можливої ​​хвороби була продемонстрована, вибіркове застосування МРТ для додаткового скринінгу відбувається частіше, незважаючи на відсутність рандомізованих контрольованих даних. Оскільки лише 25% МРТ-позитивних висновків є злоякісними, рекомендується патологічне підтвердження до початку лікування. Чи призведе це до збільшення швидкості виявлення хвороби до поліпшення результатів лікування невідомо. Прогностичні фактори Рак молочної залози зазвичай лікується за допомогою різних комбінацій хірургії, променевої терапії, хіміотерапії та гормональної терапії. Висновки та підбір терапії може бути під впливом наступних клінічних та патологічних особливостей (на основі звичайної гістології та імуногістохімії: Клімактеричний статус пацієнтки. Стадія захворювання. Ступінь первинної пухлини. Статус пухлини залежно від стану рецепторів естрогену (ER та рецепторів прогестерону). Рак молочної залози класифікується на різні гістологічні типи, деякі з яких мають прогностичне значення, наприклад, сприятливі гістологічні типи включають колоїдний, медулярний і трубчастий рак. статусу HER2/Neu На підставі цих результатів, рак молочної залози класифікується як: Гормон-рецепторний позитивний. Позитивний HER2. розвитку раку молочної носіїв мутації, проте прогностичні дані про носіїв мутації BRCA1 /BRCA2 є суперечливими; ці жінки просто наражаються на більший ризик розвитку раку другої молочної залози. Але не факт, що це може статися. Замісна гормональна терапія Після ретельного розгляду пацієнтки з тяжкими симптомами можуть бути оброблені замісною гормональною терапією. Наступний контроль Частота спостереження та доцільність скринінгу після завершення первинного лікування стадії І, ІІ стадії, або стадії ІІІ раку молочної залози залишаються спірними. Дані з рандомізованих досліджень показують, що періодичне спостереження зі скануванням кісток, УЗД печінки, рентгенографії грудної клітки та аналізами крові для функцій печінки зовсім не покращує виживання та якість життя порівняно із звичайними медоглядами. Навіть коли ці тести дозволяють зробити раннє виявлення рецидиву захворювання, на виживання хворих це не впливає. На основі цих даних прийнятним продовженням може бути обмежені огляди та щорічна мамографія для безсимптомних пацієнтів, які пройшли лікування на стадіях від I до III раку молочної залози. Докладніша інформація у статтях: "> Рак молочної залози5
• , сечоводи, і ближня уретра облицьовані спеціалізованою слизовою оболонкою, званою перехідним епітелієм (також званий уротелій . Більшість ракових захворювань, які формуються в сечовому міхурі, нирковому тазу, сечоводах, і ближній уретрі перехідні клітинні карциноми Перехідно-клітинний рак сечового міхура може бути низького ступеня злоякісності або повноцінний: Рак сечового міхура низької злоякісності часто рецидивує в сечовому міхурі після лікування, але рідко вторгається в м'язові стінки сечового міхура або поширюється на інші частини тіла. Повноцінний рак сечового міхура зазвичай повторюється в міхурі, а також має сильну тенденцію вторгатися в м'язові стінки сечового міхура і поширяться на інші частини тіла.Рак сечового міхура з високою злоякісністю розглядається як більш агресивний, ніж рак сечового міхура з низькою злоякісністю. ймовірніше, призведе до смерті. Майже всі смерті від раку сечового міхура є наслідком раку високої злоякісності. Рак сечового міхура також розділений на м'язово-інвазивне та нем'язово-інвазивне захворювання, ґрунтуючись на вторгненні в слизову оболонку м'язів (також згадується як детрузора, яка розташовується глибоко в м'язовій стінці сечового міхура. М'язово-інвазивне захворювання набагато ймовірніше, пошириться і, як правило, лікується або видаленням сечового міхура або лікуванням сечового міхура за допомогою променевої та хіміотерапії Як було зазначено вище, рак з високим ступенем злоякісності має набагато більше шансів бути м'язово-інвазивним раком, ніж рак з низьким ступенем злоякісності. м'язово-інвазивний рак, як правило, розглядається як агресивніший, ніж нем'язово-інвазивний рак Нем'язово-інвазивну хворобу часто можна лікувати шляхом видалення пухлини за допомогою трансуретрального підходу, а іноді і хіміотерапії або інших процедур, при яких лікарський засіб вводять у порожнину міхура за допомогою катетера, щоб допомогти боротися з раком. Рак може виникнути у сечовому міхурі в умовах хронічного запалення, такого як інфекція сечового міхура, спричинена паразитом haematobium Schistosoma, або внаслідок плоскоклітинної метаплазії; Частота плоскоклітинного раку сечового міхура вища за умов хронічного запалення, ніж інакше. На додаток до перехідної карциноми та плоскоклітинного раку, у сечовому міхурі можуть утворюватися аденокарцинома, дрібноклітинний рак та саркома. У Сполучених Штатах, перехідні клітинні карциноми становлять переважну більшість (більше 90% раку сечового міхура. Тим не менш, значну кількість перехідних карцином мають ділянки плоскоклітинної або іншої диференціації. Канцерогенез та фактори ризику Існують переконливі докази впливу канцерогенів на виникнення та розвиток раку. Найбільш поширеним фактором ризику розвитку раку сечового міхура є куріння сигарет.За оцінками, до половини всіх випадків раку сечового міхура викликані курінням і, що куріння збільшує ризик розвитку раку сечового міхура у два-чотири рази вище вихідного ризику. N-ацетилтрансферази-2 (відомі як повільний ацетилятор мають більш високий ризик розвитку раку сечового міхура в порівнянні з іншими курцями, мабуть, у зв'язку зі зниженням здатності до детоксикації канцерогенів. Деякі професійні шкідливості також були пов'язані з раком сечового міхура, і більш високі темпи розвитку раку сечового міхура були зареєстровані через текстильні барвники та каучук у шинній промисловості; серед художників; робочих шкіропереробних виробництв; у шевців; та алюміній-, залізо- та сталеварів. Конкретні хімічні речовини, пов'язані з канцерогенезом сечового міхура, включають бета-нафтиламін, 4-амінобіфеніл і бензидин. Хоча ці хімічні речовини в даний час загалом заборонені в західних країнах, багато інших хімічних речовин, які до цих пір використовуються також підозрюються в ініціації раку сечового міхура. Вплив хіміотерапевтичного агента циклофосфамід також виявився пов'язаним із підвищеним ризиком розвитку раку сечового міхура. Хронічні інфекції сечовивідних шляхів та інфекції, що виникають під впливом паразиту S. haematobium також пов'язані з підвищеним ризиком розвитку раку сечового міхура, і часто плоскоклітинного раку. Хронічне запалення, як вважають, грає ключову роль процесі канцерогенезу у умовах. Клінічні ознаки Рак сечового міхура зазвичай проявляється простою чи мікроскопічною гематурією. Рідше пацієнти можуть скаржитися на прискорене сечовипускання, ніктурія та дизурія, симптоми, які частіше зустрічаються у пацієнтів з карциномою. Пацієнти з уротеліальним раком верхніх сечових шляхів можуть відчувати біль унаслідок обструкції пухлиною. Важливо відзначити, що уротеліальна карцинома часто мультифокальна, що викликає необхідність перевірки всього уротелію у разі виявлення пухлини. У пацієнтів з раком сечового міхура візуалізація верхніх сечових шляхів має важливе значення для встановлення діагнозу та спостереження. Це може бути досягнуто за допомогою уретроскопії, ретроградної пієлограми в цистоскопії, внутрішньовенної пієлограми, або комп'ютерної томографії (КТ урограми. Крім того, пацієнти з перехідно-клітинним раком верхніх сечових шляхів мають високий ризик розвитку раку сечового міхура; ці пацієнти потребують періодичної Діагностика Коли підозрюється рак сечового міхура, найкориснішим діагностичним тестом є цистоскопія.Радіологічне дослідження, таке як комп'ютерна томографія або УЗД не мають достатньої чутливості, щоб бути корисним для виявлення раку сечового міхура. клініці Якщо в процесі цистоскопії виявлено рак, пацієнт, як правило, планується на бімануальне дослідження під наркозом та повторну цистоскопію в операційній кімнаті, так щоб могли бути виконані трансуретральна резекція пухлини та/або біопсія. , майже завжди є метастази з сечового міхура до інших органів. Рак сечового міхура з низьким рівнем злоякісності рідко виростає в м'язову стінку сечового міхура і рідко метастазує, тому пацієнти з малим рівнем злоякісності (стадія I раку сечового міхура дуже рідко помирають від раку. Тим не менш, вони можуть відчувати багаторазові рецидиви, які повинні резекції Майже всі смерті від раку сечового міхура відбуваються серед пацієнтів із хворобою з високим рівнем злоякісності, який має набагато більший потенціал для вторгнення глибоко в м'язові стінки сечового міхура та поширення в інші органи. міхура мають поверхневі пухлини сечового міхура (тобто стадії Та, TIS, або T1. Прогноз цих хворих багато в чому залежить від ступеня пухлини. Пацієнти з пухлинами високого ступеня злоякісності мають значний ризик померти від раку, навіть якщо це не м'яз-інвазивний рак Ті пацієнти з пухлинами високого ступеня злоякісності, у кого діагностовано поверхневий, нем'язово-інвазивний рак сечового міхура в більшості випадків мають високі шанси на лікування, і навіть за наявності м'язово-інвазивного захворювання іноді пацієнта можна вилікувати. Дослідження показали, що у деяких пацієнтів з віддаленими метастазами онкологи досягли довгострокової повної відповіді після лікування за схемою комбінованої хіміотерапії, хоча більшість таких пацієнтів метастази обмежуються їх лімфатичними вузлами. Вторинний рак сечового міхура Рак сечового міхура, як правило, повторюється, навіть якщо він є неінвазивним на момент встановлення діагнозу. Тому стандартна практика полягає у проведенні спостереження за сечовивідними шляхами після встановлення діагнозу раку сечового міхура. Однак ще не було проведено досліджень, щоб оцінити, чи впливає спостереження на темпи прогресування, виживання чи якість життя; хоча є клінічні випробування щодо визначення оптимального графіка спостереження. Уротеліальна карцинома, як вважають, відображає так званий польовий дефект, при якому рак виникає завдяки генетичним мутаціям, які широко представлені в сечовому міхурі пацієнта або у всій уротелії. Таким чином, люди, які мали резецированную пухлину сечового міхура, часто згодом мають поточні пухлини в сечовому міхурі, часто в інших місцях на відміну від первинної пухлини. Так само, але рідше, у них можуть з'являтися пухлини у верхніх сечових шляхах (тобто, у ниркових баліях або сечоводах). Підтримка цієї другої теорії, що пухлини, швидше за все, повторюються нижче, ніж у зворотному напрямку від початкового раку.Рак верхніх сечових шляхів, швидше за все, повториться в сечовому міхурі, ніж рак сечового міхура буде відтворений у верхніх сечових шляхах. Решта у таких статтях: "> Рак сечового міхура4
• , а також підвищений ризик метастатичного ураження Ступінь диференціювання (визначення стадії розвитку пухлини має важливий вплив на природну історію цієї хвороби та на вибір лікування. Збільшення випадків раку ендометрію було виявлено у зв'язку з тривалим, не зустрічаючим опору впливом естрогену (підвищений рівень . На відміну від цього, комбінована терапія (естроген +) прогестерон запобігає збільшення ризику розвитку раку ендометрію, пов'язаного з відсутністю опору впливу конкретно естрогену.Отримання діагнозу не найвдаліший момент.Однак ви повинні знати - рак ендометрію відноситься до виліковних захворювань.Стежте за симптомами і все буде добре!У деяких хворих, може зіграти роль "активатора" раку ендометрію попередня історія складної гіперплазії з атипією.Збільшення числа випадків раку ендометрію також було виявлено у зв'язку з лікуванням раку молочної залози тамоксифеном.На думку дослідників це пов'язано з естрогенним ефектом тамоксифену на ендометрій.Через це збільшення, пацієнтки, яким призначена терапія із застосуванням тамоксифену повинні обов'язково регулярно проходити обстеження тазової області і повинні уважно ставитися до будь-яких патологічних маткових кровотеч. Гістопатологія Характер поширення злоякісних клітин раку ендометрію частково залежить від ступеня клітинного диференціювання. Добре диференційовані пухлини, як правило, обмежують їхнє поширення на поверхні слизової оболонки матки; рідше відбувається міометріальне розширення. У хворих з погано диференційованою пухлиною вторгнення в міометрій зустрічається значно частіше. Вторгнення в міометрій часто є провісником ураження лімфатичних вузлів та віддалених метастазів, і часто залежить від ступеня диференціації. Метастазування відбувається звичайним чином. Поширення в тазові та парааортальні вузли є поширеним явищем. При виникненні віддалених метастазів, це найчастіше відбувається у: Легкі. Пахові та надключичні вузли. Печінка. Кістки. Мозок. Піхва. Прогностичні фактори Ще одним фактором, який пов'язаний із позаматковим та вузловим поширенням пухлини є участь капілярно-лімфатичного простору у гістологічному обстеженні. Три прогностичні угруповання клінічної стадії I стали можливими завдяки ретельній оперативній постановці. Пацієнти з пухлиною в стадії 1, що включають тільки ендометрій і не мають ознак внутрішньоочеревинного захворювання (тобто поширення на придатки мають низький ризик). 4

Розвивається у 10-20% онкологічних хворих. Розвивається як при солідних пухлинах, і при лейкозах. Не характерна для дебюту онкологічного захворювання. Особливо часто ускладнює перебіг раку молочної залози, мієломи та плоскоклітинного раку легені.

При концентрації вільного або іонізованого кальцію (Са 2+) у сироватці крові 3,0 ммоль/л і більше порушується функціонування багатьох систем.

Слід врахувати, що вміст вільного кальцію в сироватці крові залежить від концентрації аній альбуміну і рН артеріальної крові.

Концентрація Са 2+ = фактична концентрація Са 2+ (х0,02).

Патофізіологія злоякісної гіперкальціємії

Локальне підвищення резорбції кістки (остеоліз), викликане ураженням метастазами, пов'язане із синтезом пухлинними клітинами цитокінів, особливо інтерлейкінів та фактору некрозу пухлини, що активують остеокласти. Очевидно, цей механізм буває домінуючим при низці пухлин, таких як лімфома та НМРЛ. Концентрація РВ 4 3 - у сироватці крові зазвичай нормальна.

Системне вивільнення гуморальних медіаторів, що активують остеокласти, наприклад, паратгормоноподібного білка. При деяких злоякісних пухлинах, особливо коли немає метастазів у кістки, наприклад, при плоскоклітинному раку легені, гуморальний механізм гіперкальціємії, мабуть, буває переважним. Гіперкальціємія часто супроводжується зниженням кількості РО 4 3-, пов'язаним з придушенням реабсорбції РО 4 3-.

Дегідратація також посилює гіперкальціємію. Са 2+ має виражену діуретичну дію, викликаючи втрату солі та води. У міру підвищеного виділення сечі вміст Са 2+ підвищується, що, своєю чергою, сприяє подальшому зменшенню об'єму циркулюючої плазми.

Пухлиноспецифічні механізми.

• Мієлома - секреція фактора активації остекластів і, можливо, відкладення в канальцях білка Бенс-Джонса призводять до порушення функції нирок і зниження екскреції Са 2+ .
• При деяких типах лімфом (зазвичай Т-клітинних) утворюються активні метаболіти вітаміну D, що підсилюють всмоктування кальцію у кишечнику.

У багатьох випадках при злоякісних пухлинах, швидше за все, діє кілька механізмів, що викликають гіперкальціємію. Наприклад, при раку молочної залози вона, мабуть, обумовлена ​​остеолізом та гуморальними факторами.

Симптоми та ознаки злоякісної гіперкальціємії

Симптоми з'являються гостро чи поступово.

Неврологічні прояви: нездужання, підвищена стомлюваність, слабкість, депресія, порушення когнітивної функції, кома.

Шлунково-кишкові розлади: нудота, блювання, анорексія, біль у животі, запор, панкреатит.

Порушення функції нирок: полідипсія, поліурія, дегідратація, симптоми уремії. утворення каменів.

Серцево-судинні порушення: аритмії, підвищений або знижений артеріальний тиск.

Дослідження злоякісної гіперкальціємії

Визначення вмісту сечовини та електролітів у сироватці крові: Са 2+ , РВ 4 3- , Mg 2+ .

Клінічний аналіз крові - концентрація гемоглобіну, що відповідає нормі на тлі вираженої гіперкальціємії, після регідратації може знизитися.

Лікування злоякісної гіперкальціємії

Налагоджують внутрішньовенний доступ та контроль діурезу.

Для збільшення об'єму циркулюючої плазми, відновлення функцій клубочків та підвищення екскреції Са 2+ вводять рідини (регідратація). Дефіцит рідини може досягати кількох літрів. При нормальному функціонуванні серця та адекватному діурезі вводять приблизно 3-6 л/добу під регулярним контролем показників водно-електролітного балансу.

Контролює вміст сечовини та електролітів у сироватці крові. Функції нирок у міру заповнення об'єму рідини покращуються, концентрація калію та магнію в сироватці крові при цьому може знизитися, що вимагає їх відшкодування [вводять 20-40 ммоль/л калію (К 2+) та до 2 ммоль/л магнію (Mg 2+ ) у 0,9% розчині натрію хлориду]. Щодня контролюють вміст Са 2+ та альбуміну у сироватці крові.

Призначають петлеві діуретики, наприклад фуросемід всередину або внутрішньовенно, що знижує концентрацію Са 2+ пригнічуючи його реабсорбцію на рівні петлі Хенле, і підтримують необхідний рівень діурезу при адекватній регідратації.

Якщо концентрація Са 2+ , попри заповнення обсягу рідини, зберігається лише на рівні 3 ммоль/л і більше, доцільно призначити бисфосфонаты. Ці препарати пригнічують активність остеокластів і знижують вміст Са 2+ .

При стандартній схемі, якщо функціонування нирок через 24 години після заповнення об'єму рідини відновилося, внутрішньовенно вводять 60-90 мг памідронової кислоти (памідронат медак) в 1 л 0,9% розчину натрію хлориду протягом 2-4 годин. Потім продовжують інфузію рідини. Повторне введення препарату можливо через 7 днів, тобто. Лікування гіперкальціємії в гострому періоді полягає в регідратації. Оптимальний інтервал між введеннями памідронової кислоти становить не менше 3 тижнів. До побічних ефектів відносять тимчасове підвищення температури тіла, гіпокальціємію. В даний час золендронова кислота витісняє памідронову кислоту (памідронат медак) при лікуванні гіперкальціємії у онкологічних хворих, що зумовлено більшою її ефективністю та більш коротким періодом введення (її вводять у дозі 4 мг внутрішньовенно протягом 15 хв).

Глюкокортикоїди відіграють незначну роль у лікуванні гіперкальціємії. Призначення їх є доцільним при мієломі.

Бажано активізувати хворого, оскільки відсутність гравітаційного навантаження на кістки активує остеокласти та уповільнює утворення кістки, що сприяє гіперкальціємії.

Обмежене вживання продуктів із підвищеним вмістом кальцію здебільшого не виправдано, оскільки всмоктування кальцію в кишечнику у цієї категорії хворих зазвичай буває порушено. Безкальцієва дієта доцільна лише при деяких типах лімфоми, при яких підвищений рівень метаболітів вітаміну

Поряд із корекцією вмісту кальцію в сироватці крові по можливості проводять протипухлинну терапію. Оскільки гіперкальціємія розвивається на пізніх стадіях пухлини, протипухлинне лікування зазвичай буває паліативним.

Кальцитонін (лососевих риб) підвищує екскрецію Са 2+ і знижує захоплення кістковою тканиною. Препарат призначають внутрішньом'язово чи підшкірно. Діє він швидко, але ефективний лише у перші 46 год лікування у зв'язку з розвитком тахіфілаксії.