1 мутація у гетерозиготному стані. Гомозиготна мутація що це. Лейденська мутація та хірургічні операції

Генетика– наука, яка вивчає гени, механізми успадкування ознак та мінливість організмів. У процесі розмноження ряд ознак передається потомству. Було помічено ще в ХІХ столітті, що живі організми успадковують особливості своїх батьків. Першим, хто описав ці закономірності, був Г. Мендель.

Спадковість– властивість окремих особин передавати потомству свої ознаки за допомогою розмноження (через статеві та соматичні клітини). Так зберігаються особливості організмів у низці поколінь. При передачі спадкової інформації немає точне її копіювання, а завжди присутня мінливість.

Мінливість- Придбання індивідуумами нових властивостей або втрата старих. Це важлива ланка у процесі еволюції та адаптації живих істот. Те, що у світі немає ідентичних особин – це заслуга мінливості.

Спадкування ознак здійснюється за допомогою елементарних одиниць успадкування генів. Сукупність генів визначає генотип організму. Кожен ген несе в собі закодовану інформацію та розташований у певному місці ДНК.

Гени мають ряд специфічних властивостей:

Різні ознаки кодуються різними генами;
Постійність – за відсутності дії, що мутує, спадковий матеріал передається в незмінному вигляді;
Лабільність – здатність піддаватися мутаціям;
Специфіка - ген несе в собі особливу інформацію;
Плейотропія – одним геном кодується кілька ознак;

Під впливом умов довкілля генотип дає різні фенотипи. Фенотип визначає ступінь впливу організм оточуючих умов.

Алельні гени

Клітини нашого організму мають диплоїдний набір хромосом, вони складаються з пари хроматид, розбитих на ділянки (гени). Різні форми однакових генів (наприклад, карі/блакитні очі), розташовані в одних і тих же локусах гомологічних хромосом, мають назву алельних генів. У диплоїдних клітинах гени представлені двома алелями, один від батька, інший від матері.

Алелі діляться на домінантні та рецесивні. Домінантна алель визначать, яка ознака буде виражена у фенотипі, а рецесивна – передається у спадок, але в гетерозиготному організмі не виявляється.

Існують алелі з частковою домінантністютакий стан називається кодомінантністю, в такому випадку обидві ознаки будуть проявлятися у фенотипі. Наприклад, схрещували квіти з червоними та білими суцвіттями, у результаті наступного покоління отримали червоні, рожеві та білі квіти (рожеві суцвіття і є проявом кодомінантності). Усі алелі позначають літерами латинського алфавіту: великими – домінантними (АА, ВВ), маленькими – рецесивними (аа, bb).

Гомозиготи та гетерозиготи

Гомозигота– це організм, у якому алелі представлені лише домінантними чи рецесивними генами.

Гомозиготність означає наявність однакових алелів обох хромосомах (АА, bb). У гомозиготних організмах вони кодують одні й самі ознаки (наприклад, білий колір пелюсток троянд), у разі все потомство отримає такий самий генотип і фенотипові прояви.

Гетерозигота- Це організм, в якому алелі мають і домінантний, і рецесивний гени.

Гетерозиготність – наявність різних алельних генів у гомологічних ділянках хромосом (Аа, Вb). Фенотип у гетерозиготних організмів завжди буде однаковим і визначається домінантним геном.

Наприклад, А – карі очі, а – блакитні очі, у особини з генотипом Аа будуть карі очі.

Для гетерозиготних форм характерне розщеплення, коли при схрещуванні двох гетерозиготних організмів у першому поколінні ми отримуємо наступний результат: фенотип 3:1, генотип 1:2:1.

Прикладом може послужити успадкування темного і світлого волосся, якщо в обох батьків воно темне. А – домінантна алель за ознакою темного волосся, а – рецесивна (світле волосся).

Р: Аа х Аа

Г: А, а, А, а

F: АА:2Аа:аа

*Де Р – батьки, Г – гамети, F – потомство.

За цією схемою можна побачити, що ймовірність успадкувати від батьків домінантну ознаку (темне волосся) втричі вища, ніж рецесивна.

Дігетерозигота– гетерозиготна особина, яка має дві пари альтернативних ознак. Наприклад, дослідження спадкування ознак Менделем за допомогою насіння гороху. Домінантними характеристиками були жовтий колір та гладка поверхня насіння, а рецесивними – зелений колір та шорстка поверхня. В результаті схрещування вийшло дев'ять різних генотипів та чотири фенотипи.

Гемізигота– це організм з одним алельним геном, навіть якщо він рецесивний, фенотипно завжди виявлятиметься. У нормі вони є у статевих хромосомах.

Відмінність гомозиготи та гетерозиготи (таблиця)

Відмінності гомозиготних організмів від гетерозиготних
Характеристика	Гомозигота	Гетерозигота
Алелі гомологічних хромосом	Однакові	Різні
Генотип	AA, aa	Aa
Фенотип визначається за ознакою	По рецесивному чи домінатному	По домінатному
Одноманітність першого покоління	+	+
Розщеплення	Не відбувається	З другого покоління
Прояв рецесивного гена	Характерно	Пригнічується

Розмноження, схрещування гомозигот та гетерозигот веде до утворення нових ознак, які необхідні живим організмам для адаптації до мінливих умов зовнішнього середовища. Їхні властивості необхідні при виведенні культур, порід з високими якісними показниками.

Патологічні симптоми можуть виникнути за додаткових умов (особливості харчування, вагітність, прийом ліків, спосіб життя тощо). З'ясування цих додаткових умов допомагає ефективно запобігати розвитку захворювань та їх ускладнень у носіїв варіантних генів.

Тромбофілія як фактор ризику ускладнень вагітності

Тромбофілією називається схильність до розвитку тромбів (кров'яних згустків). Тромбофілія може бути загрозливим для життя станом, якщо тромб замикає кровотік. Тромбофілія може бути спадковим порушенням, але може бути пов'язана з зовнішніми причинами, такими як хірургічні операції, ожиріння, вагітність, використання гормональних контрацептивів, антифосфоліпідний синдром, підвищення рівня гомоцистеїну або тривалий період нерухомості. Лікарі підозрюють наявність тромбофілії у пацієнтів, які мали тромбози у минулому, або у родичів яких були випадки тромбозів, інсультів, інфарктів у молодому віці (до 40 – 50 років). Однак у багатьох людей з тромбофілією немає жодних симптомів або ці симптоми проходять непоміченими, оскільки тенденція до тромбофілії недостатньо сильно виражена. Дослідження останніх років показали, що наявність тромбофілії пов'язана з підвищеним ризиком розвитку ускладнень вагітності (звичне невиношування, плацентарна недостатність, затримка росту плода, пізній токсикоз (гестоз)). До генних маркерів спадкових тромбофілій відносяться мутація метилентетрагідрофолатредуктази, лейденська мутація і .

Дослідження останніх років показали, що у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності часто виявляється один або кілька генетичних маркерів тромбофілії. Наприклад, в одному з досліджень було виявлено наявність лейденської мутації у 19% пацієнток з невиношуванням вагітності, тоді як у контрольній групі лейденська мутація була виявлена лише у 4% жінок.

Мутація метилентетрагідрофолат-редуктази

Вивчення MTHFR почалося 1970-ті роки, коли Кутцбах і Стокстад виділили цей фермент. Дослідження виявили зв'язок спадкового дефіциту цього ферменту із порушеннями обміну гомоцистеїну. Приблизно у ті роки було показано, що підвищення рівня гомоцистеїну є незалежним чинником ризику судинних ускладнень. Почалися спроби з'ясування генетичної дефіциту природи MTHFR. Клонування гена MTHFR в 1993 р. стало основою визначення мутацій, пов'язаних з різними ступенями дефіциту даного ферменту.

Фолатний цикл

Фермент 5,10-метилентетрагідрофолат-редуктазу відноситься до групи флавопротеїнів і складається з двох однакових субодиниць з молекулярною масою близько 70 кДа. MTHFR є ключовим ферментом фолатного циклу. Фолат і фолієва кислота (синтетичний вітамін, який відсутній у природних продуктах) є двома формами сімейства речовин, пов'язаних із птероілглютаміновою кислотою (ПтеГлу). Ця кислота є складною молекулою, що складається з птероїдної кислоти та одного (моноглютамати) або кількох (до 9, поліглютамати) залишків глютамінової кислоти (див. рис. 1). Їжа, особливо свіжа зелень, печінка, дріжджі та деякі фрукти в основному містять відновлені поліглютамати, які повинні бути гідролізовані за допомогою ферменту птероілполіглютамат-гідролази до моноглютамату, щоб вони могли бути абсорбовані в проксимальному відділі тонкого кишечника. Після всмоктування фолат-моноглютамат швидко відновлюється до тетрагідрофолату, оскільки тільки відновлені форми фолату мають біологічну активність. Після метилювання фолати надходять у кров у вигляді 5-метилтетрагідрофолату. Крім їжі, постійне надходження 5-метилтетрагідрофолату забезпечується кишково-печінковим циклом: птерил-моноглютамат всмоктується з кишечника і надходить у печінку, де він відновлюється і метилюється до 5-метилтетрагідрофолату. 5-метилтетрагідрофолат, що утворився, виділяється з жовчю в кишечник, де він потім всмоктується і розноситься з кров'ю по всьому організму.

У тканині надходження 5-метилтетрагідрофолату всередину клітини відбувається за допомогою ендоцитозу за участю специфічних фолатних рецепторів. Описано три ізоформи фолатних рецепторів. Всередині клітини 5-метилтетрагідрофолат служить донором метильних груп та основним джерелом тетрагідрофолату. Останній виступає як акцептор великої кількості моновуглецевих груп, перетворюючись на різні види фолатів, службовців у свою чергу специфічними коферментами в низці внутрішньоклітинних реакцій. До них відносяться 5-формілтетрагідрофолат (фолінієва кислота, лейковорин), 10-формілтетрагідрофолат і 5,10-метилентетрагідрофолат.

Однією з реакцій, що вимагають наявності 5,10-метилентетрагідрофолату та 5-метилтетрагідрофолату, є синтез метіоніну з гомоцистеїну (шлях реметилювання в обміні гомоцистеїну). У цій реакції MTHFR відіграє ключову роль, відновлюючи 5,10-метилентетрагідрофолат до 5-метилтетрагідрофолату, будучи таким чином каталізатором єдиної всередині клітини реакції утворення 5-метилтетрагідрофолату. Хоча в сироватці та інших тканинних рідинах виявляються різні форми фолатів, головною формою фолату в плазмі є 5-метилтетрагідрофолат, що несе на собі метильну групу, необхідну для перетворення гомоцистеїну на метіонін. У цій реації метильна група спочатку переноситься на коб(I)аламін (форма вітаміну B 12), перетворюючи його на метилкобаламін, який потім віддає метильну групу гомоцистеїну, утворюючи метіонін за допомогою ферменту метіонін-синтази. Однак у деяких випадках коб(I)аламін може окислюватися в коб(II)аламін, що призводить до пригнічення метіонін-синтази. Для підтримки активності ферменту необхідно відновне метилювання за допомогою ферменту метіонін-синтазу-редуктази.

Оскільки кобаламін (вітамін B 12) служить акцептором метильної групи 5-метилтетрагідрофолат, дефіцит цього вітаміну призводить до "пастці для фолату". Це тупиковий шлях метаболізму, оскільки метилтетрагідрофолат не може при цьому відновлюватися до тетрагідрофолату та повертатися у фолатний пул. Нездатність регенірувати метіонін призводить до виснаження запасу метіоніну та викиду в кров надлишку гомоцистеїну.

Ген MTHFR

Ген MTHFR у людини розташований на короткому плечі першої хромосоми (1p36.3). Довжина всього регіону, що кодує, становить близько 1980 п.н. з розрахунковою молекулярною масою продукту 74,6 кДа. Послідовність амінокислот еволюційно збережена, оскільки є 90% гомології з мишачим поліпептидом MTHFR. Була розшифрована та геномна організація гена. Він складається з 11 екзонів завдовжки від 102 до 432 п.н. та інтронів завдовжки від 250 до 1500 п.н., за винятком одного інтрону завдовжки 4200 п.н.

Поліморфізм гена MTHFR

Описано два різновиди гена MTHFR. Найбільш вивченим є варіант, в якому нуклеотид цитозин (C) у позиції 677, що відноситься до 4-го екзону, замінений тимідином (T), що призводить до заміни амінокислотного залишку аланіну на залишок валіну в сайті зв'язування фолату. Такий поліморфізм MTHR позначається як C677T мутація. У осіб, гомозиготних за цією мутацією, відзначається термолабільність MTHFR та зниження активності ферменту приблизно до 35% від середнього значення. Крім того, у осіб, гомозиготних за даною мутацією, відзначається порушений розподіл фолатів в еритроцитах, що виражається в накопиченні формальних поліглютаматів тетраглютамату та метильованих дериватів тетрагідрофолату. Наявність цієї мутації супроводжується підвищенням рівня гомоцистеїну у крові.

Іншим варіантом поліморфізму гена MTHFR є заміна нуклеотиду аденіну (A) на цитозин (C) у позиції 1298. Це призводить до заміни залишку глутаміну на залишок аланіну в регуляторному домені ферменту, що супроводжується невеликим зниженням активності. У осіб, гомозиготних за мутацією А1298С, відзначається зниження активності MTHFR приблизно до 60% норми. Передбачається, що зниження активності ферменту пов'язане із зміною регуляції ферменту його інгібітором S-аденозилметіоніном.

На відміну від поліморфізму C677T, гетерозиготність та гомозиготність за мутацією А1298C не супроводжується ні підвищенням концентрації загального гомоцистеїну, ні зниженням рівня фолату у плазмі. Однак комбінація гетерозиготності алелів 677T та 1298C супроводжується не лише зниженням активності ферменту, але й підвищенням концентрації гомоцистеїну в плазмі та зниженням рівня фолату, як це буває при гомозиготності 677T.

Діагностика гомо-і гетерозиготності за алелями 677T і 1298C проводиться методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР).

Поширеність алелю 677T

Алель 677T поширений у популяції. Частота гомозиготності становить близько 10-12%, а гетерозиготності – близько 40% у європейської раси. Існують значні міжрасові та міжетнічні відмінності. Найчастіше ген зустрічається у європейців, найрідше – у чорношкірих африканців, та аборигенів Австралії та Шрі-Ланки.

У Європі найменша частота алелю 677T виявляється у скандинавів, а найбільша - у жителів півдня (жителів Середземномор'я). Незалежно від регіону, наявність алелю 677T пов'язане з підвищенням рівня гомоцистеїну плазми, у гомозигот це підвищення виражено набагато більшою мірою, ніж у гетерозигот.

Мутація 677T та дефекти нервової трубки у плода

В даний час зв'язок дефектів нервової трубки у плода з гомозиготністю матері алелелю 677T вважається доведеним. Однак не завжди розвиток дефектів нервової трубки, зумовлений низьким фолатним статусом у вагітних, пов'язаний з алелем 677T, що вказує на важливість адекватного надходження фолієвої кислоти до організму під час вагітності. Поєднання алелю 677T з низьким фолатним статусом пов'язане з більшим ризиком розвитку дефектів нервової трубки, ніж наявність кожного з цих факторів окремо.

Мутація 677T та інші ускладнення вагітності

Мутація 677T та психічні порушення

У осіб з тяжкими дефіцитами MTHFR часто виявляються психічні порушення, що відповідають терапію фолієвою кислотою. Тому існує гіпотеза, що аллель 677T пов'язаний із підвищеним ризиком розвитку шизофренії, тяжких депресивних порушень та інших психозів. Проте переконливих даних через те, що аллель 677T підвищує ризик розвитку психічних захворювань, поки отримано був. Однак не виключається участь аллеля 677T у розвитку психічних порушень у поєднанні з іншими факторами ризику.

Лейденська мутація

Лейденська мутація гена V фактора зсідання крові характеризується заміною нуклеотиду гуаніну на нуклеотид аденін у позиції 1691. Це призводить до заміни амінокислоти аргініну на амінокислоту глутамін у позиції 506 у білковому ланцюгу, що є продуктом цього гена. Нагадаємо, що кожну амінокислоту кодує три нуклеотиди ДНК, які називаються кодоном. Тому лейденська мутація може позначатися як G1691A (гуанін на аденін); Arg506Gln (аргінін на глютамін) або R506Q (R - однобуквене позначення аргініну, Q - однобуквене позначення глютаміну). Усі три позначення є синонімами однієї й тієї ж мутації.

Ген V фактора зсідання знаходиться на першій хромосомі. Мутація успадковується за аутосомно-домінантним принципом. Це означає, що підвищена схильність до тромбозів, що виникає при заміні R506Q, проявляється за наявності зміненого гена тільки на першій першій хромосомі (на іншій першій хромосомі ген фактора V не змінений). Такий стан називається гетерозиготністю. Лейденська мутація досить поширена у популяції. Гетерозиготні носії є в середньому 4-6% європейського населення. Випадки гомозиготного носійства лейденської мутації (змінений ген обох перших хромосомах) у популяції зустрічаються вкрай рідко.

Роль V фактора у каскаді згортання крові.

Фактор V зсідання крові є високомолекулярним білком, що входить до складу протромбіназного комплексу. Протромбіназний комплекс виникає при активації згортання крові на зовнішній або внутрішній шлях і складається з активованого фактора X (позначається як Xa), активованого фактора V (позначається як Va) та іонів кальцію, пов'язаних з фосфоліпідними (ФЛ) мембранами (як правило, це мембрани тромбоцитів ). Функція протромбіназного комплексу полягає у відщепленні від молекули протромбіну пептидних фрагментів, що перетворює протромбін на тромбін (фермент, який здійснює полімеризацію фібрину з фібриногену). Фібрин є кінцевим продуктом зсідання крові. Ферментом, що розщеплює протромбін у протромбіназному комплексі, є фактор Xa, проте без участі фактора V ця реакція протікає дуже повільно. Активований фактор V, з'єднуючись з Xa на фосфоліпідній поверхні, прискорює реакцію утворення тромбіну в десятки тисяч разів. (Див. рис. 3).

Обмеження зсідання крові шляхом інактивації фактора Va

Особливістю системи згортання крові є наявність великої кількості реакцій позитивного та негативного зворотного зв'язку. Гармонійне поєднання всього комплексу реакцій дозволяє організму ефективно впоратися з кровотечею і не допустити тромбування судин там, де немає кровотечі. Важливою ланкою антикоагуляційного каскаду є обмеження тромбоутворення активованим протеїном C (латинська буква C).

Головний фермент коагуляції – тромбін – є одним із найзагадковіших та найцікавіших білків організму. Він виконує ферментну функцію, але може грати роль сигнальної молекули, беручи участь у низці реакцій організму, пов'язаних як з тромбообразованием. Як фермент тромбін виконує дві прямо протилежні функції: утворенні фібрину та зупинці фібриноутворення. Антикоагулянтні властивості тромбін отримує, поєднуючись з тромбомодуліном, мембранним білком ендотелію (клітин вистилання кровоносних судин). Молекула тромбіну при цьому так змінює свою конфігурацію, що стає нездатною брати участь у реакції коагуляції, але набуває властивість розщеплювати протеїн C, один з вітамін-К-залежних білків, що синтезуються в печінці і постійно перебувають у кровотоку. [У 1970-і роки дослідники, що вивчали вітамін-К-залежні білки печінки, позначили їх літерами латинського алфавіту. Ще одним вітамін-К-залежним протеїном антикоагуляційного каскаду є кофактор активованого протеїну C протеїн S. Робот, присвячених іншим білкам цієї серії (протеїну Z та протеїну M), останнім часом виходить мало.

Активований протеїн C є одним із головних фізіологічних антикоагулянтів, що розщеплюють активовані фактори згортання V та VIII. Однією з важливих причин тромбофілії є стійкість цих факторів до руйнівної дії APC. Такий стан називається резистентністю до APC. Головною причиною такої резистентності є лейденська мутація.

Причини APC-резистентності при лейденській мутації

У нормальному стані APC інактивує фактор V, тим самим запобігаючи його включенню в протромбіназний комплекс. Для інактивації фактора Va активованим протеїном C необхідна наявність аргініну в позиції 506. Заміна аргініну на глютамін призводить до того, що фактор V стає стійким до розщеплення APC. Крім того, інактивований фактор V необхідний для інактивації VIII фактора зсідання крові комплексом протеїн С/протеїн S. Тому недостатнє утворення інактивованого фактора V призводить до того, що утворення активованого фактора X, що входить до протромбіназного комплексу, також перестає блокуватися активованим протеїном C. Таким чином , В організмі виникають умови, що сприяють гіперактивації протромбіназного комплексу, що може призводити до розвитку тромбозу.

Лейденська мутація та вагітність

Лейденська мутація та гормональні контрацептиви

Лейденська мутація та хірургічні операції

Недавнє дослідження (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) показало, що у носіїв лейденської мутації частота успіху підсадок зародків при IVF (російською "ЕКО") приблизно в 2 рази вище, ніж серед пацієнток, які не є носіями даної мутації. Ці цікаві дані вказують на те, що, незважаючи на підвищену ймовірність розвитку ускладнень, фертильність пацієнток з лейденською мутацією (ймовірність настання вагітності в кожному циклі) може бути вищою. Це може бути одним із пояснень того, чому ця мутація так поширилася в популяції після своєї появи близько 20 тисяч років тому. Ефективне тромбування судин у місці імплантації може бути важливою умовою успіху перших етапів взаємодії зародка зі слизовою оболонкою матки. До речі, саме тому надлишкова гіпокоагуляція не рекомендується у дні підсадки зародків та передбачувані дні імплантації при лікуванні порушень репродуктивної функції, пов'язаних з тромбофілією.

Мутація гена протромбіну G20210A

Мутація гена протромбіну G20210A характеризується заміною нуклеотиду гуаніну на нуклеотид аденін в позиції 20210. Мутація була відкрита Лейденською групою дослідження тромбофілії в 1996 р. Особливістю даної мутацією є те, що заміна нуклеотиду розташовується в 3. послідовності гена, що не транслюється). Це означає, що нуклеотидна послідовність зміненої ділянки не бере участь у кодуванні амінокислотної послідовності гена протромбіну. Тому ніяких хімічних змін самого протромбіну за наявності цієї мутації немає. За наявності даної мутації виявляються підвищені кількості нормально хімічно протромбіну. Рівень протромбіну може бути в півтора-два рази вищим, ніж у нормі.

Ген протромбіну розташовується в одинадцятій хромосомі. Гетерозиготними носіями геня є 2-3% представників європейської раси. Гомозиготний варіант мутації є дуже рідкісною знахідкою. Серед африканців та представників монголоїдної раси ця мутація зустрічається дуже рідко. Мутація успадковується за аутосомно-домінантним типом. Це означає, що тромбофілія виникає навіть у гетерозиготного носія зміненого гена.

Тромбофілічні стани (антифосфоліпідний синдром, гіпергомоцистеїнемія, мутації генів MTHFR, V фактора та протромбіну) є однією з важливих причин невиношування вагітності та фето-плацентарної недостатності. Поза вагітністю ці стани можуть бути причиною тромботичних ускладнень гормональних контрацептивів та хірургічних операцій. Ми рекомендуємо проводити молекулярно-генетичне обстеження у таких випадках:

при кількох невдалих спробах IVF;

Наші лікарі

Мірошниченко Ірина Миколаївна

Німгірова Світлана Валеріївна

ЛОР-лікар (оториноларинголог, отоларинголог)

Кауфман Катерина Валеріївна

Акушер-гінеколог, гінеколог-ендокринолог, лікар УЗД

Відгуки

Ліцензія № ЛО791 від 24.01.2017

Центр імунології та репродукції © ТОВ «Лабораторії ЦІР» 2006–2017

ЖІНОЧЕ ЗДОРОВ'Я

Тромбофілія

Сучасні дослідження дають підстави вважати, що спадкові тромбофілії можуть призводити до звичного невиношування вагітності, і таких ускладнень як гестоз та передчасне відшарування плаценти.

Генетичний поліморфізм необов'язково веде до стану хвороби. Ці зміни в ДНК зберігаються у популяції. Вплив на білки, які вони кодують, може бути варіабельним, у деяких випадках навіть сприятливим. Частота народження різних варіантів поліморфізму змінюється від однієї популяції до іншої, відображаючи давню адаптацію до специфічних умов середовища.

Лікарі підозрюють наявність тромбофілії у пацієнтів, які мали тромбози у минулому, або у родичів яких були випадки тромбозів, інсультів, інфарктів у молодому віці (до 40 – 50 років).

Однак у багатьох людей з тромбофілією немає жодних симптомів або ці симптоми проходять непоміченими, оскільки тенденція до тромбофілії недостатньо сильно виражена.

До генних основних маркерів спадкових тромбофілій відносяться мутація метилентетрагідрофолатредуктази, лейденська мутація і мутація гена протромбіну G20210A, PAI-1.

Дослідження останніх років показали, що у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності частіше, ніж у популяції, виявляється один або кілька генетичних маркерів тромбофілії.

Наприклад, в одному з досліджень було виявлено наявність лейденської мутації у 19% пацієнток з невиношуванням вагітності, тоді як у контрольній групі лейденська мутація була виявлена лише у 4% жінок.

Вивчення MTHFR почалося 1970-ті роки, коли Кутцбах і Стокстад виділили цей фермент. Дослідження виявили зв'язок спадкового дефіциту цього ферменту із порушеннями обміну гомоцистеїну. Приблизно у ті роки було показано, що підвищення рівня гомоцистеїну є незалежним чинником ризику судинних ускладнень. Почалися спроби з'ясування генетичної природи дефіциту MTHFR. Клонування гена MTHFR в 1993 р. стало основою визначення мутацій, пов'язаних із різними ступенями дефіциту даного ферменту, що призводить у результаті до викиду в кров надлишку гомоцистеїну.

Частота гомозиготності становить близько 10-12%, а гетерозиготності – близько 40% у європейської раси. Існують значні міжрасові та міжетнічні відмінності. Найчастіше ген зустрічається у європейців, найрідше – у чорношкірих африканців, та аборигенів Австралії та Шрі-Ланки.

У Європі найменша частота мутацій виявляється у скандинавів, а найбільша - у жителів півдня (жителів Середземномор'я). Незалежно від регіону, наявність алелю 677T пов'язане з підвищенням рівня гомоцистеїну плазми, у гомозигот це підвищення виражено набагато більшою мірою, ніж у гетерозигот.

Висока частота аллеля 677T передбачає, що носії даної мутації могли мати певні переваги у природному відборі. Існує гіпотеза, що під час голоду зниження активності MTHFR призводить до зниження реметилювання гомоцистеїну і таким чином зберігає моновуглецеві радикали тетрагідрофолатного метаболізму для життєво важливого синтезу ДНК та РНК. Згідно з іншою гіпотезою, носії мутантного алелю мають меншу ймовірність захворювання на рак товстої кишки, внаслідок чого частота мутації в популяції може поступово зростати.

Мутація 677T сприяє розвитку помірної гіпергомоцистеїнемії, особливо на тлі зниження фолатного статусу. Ця взаємодія генетичної схильності та особливостей харчування призводить до підвищення ризику розвитку дефектів нервової трубки у плода. Дослідження виявили підвищену частоту виявлення алелю 677T серед матерів, батьків та дітей при виявленні дефекту нервової трубки у плода. Була виявлена кореляція частоти аллеля 677T у популяції з частотою дефектів нервової трубки.

Жінки з генотипом 677TT схильні до розвитку вітамінодефіцитного стану за фолієвою кислотою. У невагітних жінок, гомозиготних за цим алелем, фолатний дефіцит може виявлятися тільки в еритроцитах, а рівень фолатів у плазмі може бути не порушений. Однак під час вагітності у гомозиготних жінок відзначається зниження концентрації фолатів не тільки всередині еритроцитів, а й у плазмі.

Дослідження показали підвищення ризику розвитку нефропатії у вагітних із судинними захворюваннями. Це добре узгоджується з даними щодо впливу високих концентрацій гомоцистеїну в крові з ризиком розвитку нефропатії у вагітних. Крім того, було показано, що концентрація гомоцистеїну в крові корелює з концентрацією фібронектину в клітинах, що вказує на важливу роль гомоцистеїну у розвитку ендотеліальної дисфункції при вагітності. Підвищення частоти аллеля 677T було відзначено не тільки при пізньому токсикозі (гестозі), але і при інших ускладненнях вагітності (відшарування плаценти, затримки росту плода, смерті антенатальної плода). Поєднання алелю 677T з іншими факторами ризику призводить до підвищення ризику раннього викидня. Додавання фолієвої кислоти до раціону значно знижує ризик розвитку ускладнень вагітності. Профілактичне значення додавання фолієвої кислоти до раціону особливо виражене за наявності гіпергомоцистеїнемії.

Мутація названа лейденською у зв'язку з тим, що Лейденська група дослідження тромбофілії вперше розшифрувала генну природу порушень зсідання крові, що виникають при даній мутації. Це сталося 1993 р.

У звичайному стані у носія лейденської мутації може не бути тромбозів. Тромбози розвиваються за наявності додаткових факторів ризику: вагітності, прийому гормональних контрацептивів, підвищення рівня гомоцистеїну, мутацій MTHFR та гена протромбіну, антифосфоліпідних антитіл. Важливо відзначити, що гомоцистеїнемія сама собою призводить до розвитку резистентності до APC, тому таке поєднання стає особливо небезпечним. Крім того, поєднання лейденської мутації з мутацією гена протромбіну G20210A зустрічається частіше, ніж на це можна було б очікувати при випадковому розподілі. Усе це свідчить про важливість досить повного обстеження пацієнта за підозри на наявність тромбофілічного стану.

Наявність лейденської мутації підвищує ймовірність розвитку цілого ряду ускладнень вагітності: невиношування вагітності на ранніх термінах (ризик підвищується в 3 рази), відставання розвитку плода, пізнього токсикозу (гестозу), фетоплацентарної недостатності. Найчастіше у жінок з лейденською мутацією виявляються тромбози в плаценті, що є причиною підвищеного ризику розвитку всіх перелічених вище ускладнень. Профілактикою розвитку цих ускладнень є призначення малих доз аспірину, що починається ще до настання вагітності, та підшкірні ін'єкції малих доз препаратів гепарину (нефракціонованого гепарину та низькомолекулярних гепаринів). Таке лікування безпечне для плода і дозволяє різко знизити шанси несприятливого результату вагітності.

Одним із найнебезпечніших ускладнень гормональних контрацептивів є тромбози та тромбоемболії. Виявилося, що багато жінок із такими ускладненнями є гетерозиготними носіями лейденської мутації. На тлі прийому гормональних контрацептивів ризик тромбозів підвищується у 6-9 разів. За наявності пацієнтки лейденської мутації ризик розвитку тромбозів на фоні прийому контрацептивів підвищується в 30-50 разів. Тому деякі автори пропонують обстежити на наявність лейденської мутації всіх жінок, які приймають гормональні контрацептиви або збираються приймати їх.

Тромбози є одним із грізних ускладнень післяопераційного періоду. Прихильники нової генетики (геноміки) пропонують обстежити на наявність лейденської мутації всіх пацієнтів, які готуються до великих операцій (міома матки, кесарів розтин, кісти яєчників та ін.).

Лейденська мутація та фертильність

Недавнє дослідження показало, що у носіїв лейденської мутації частота успіху підсадок зародків при ЕКЗ приблизно в 2 рази вище, ніж серед пацієнток, які не є носіями цієї мутації. Ці цікаві дані вказують на те, що, незважаючи на підвищену ймовірність розвитку ускладнень, фертильність пацієнток з лейденською мутацією (ймовірність настання вагітності в кожному циклі) може бути вищою. Це може бути одним із пояснень того, чому ця мутація так поширилася в популяції після своєї появи близько 20 тисяч років тому. Ефективне тромбування судин у місці імплантації може бути важливою умовою успіху перших етапів взаємодії зародка зі слизовою оболонкою матки. До речі, саме тому надлишкова гіпокоагуляція не рекомендується у дні підсадки зародків та передбачувані дні імплантації при лікуванні порушень репродуктивної функції, пов'язаних з тромбофілією.

Мутація гена протромбіну G20210A

Мутація гена протромбіну G20210A характеризується заміною нуклеотиду гуаніну на нуклеотид аденін у позиції 20210. Мутація була відкрита Лейденською групою дослідження тромбофілії у 1996 р. За наявності даної мутації виявляються підвищені кількості хімічно нормального протромбіну. Рівень протромбіну може бути в півтора-два рази вищим, ніж у нормі.

Ген протромбіну розташовується в одинадцятій хромосомі. Гетерозиготними носіями гена є 2-3% представників європейської раси. Гомозиготний варіант мутації є дуже рідкісною знахідкою. Серед африканців та представників монголоїдної раси ця мутація зустрічається дуже рідко. Мутація успадковується за аутосомно-домінантним типом. Це означає, що тромбофілія виникає навіть у гетерозиготного носія зміненого гена.

У разі виникнення тромбозів мутація G20210A часто зустрічається у поєднанні з лейденською мутацією. Ця мутація є фактором ризику всіх ускладнень, пов'язаних з лейденською мутацією (невиношування вагітності, фето-плацентарна недостатність, внутрішньоутробна загибель плода, гестози, затримка розвитку плода, відшарування плаценти).

Поліморфізм гена інгібітору активаторів плазміногену-1 (PAI-1) та ризик розвитку акушерської патології

Інгібітор активаторів плазміногену-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) є основним антагоністом тканинного активатора плазміногену (Tissue Plasminogen Activator, tPA) і урокінази (uPA), які є активаторами плазміногену, що сприяють. Він відноситься до групи інгібіторів серинових протеаз (серпін) і називається також Серпін-1.

Ще одним інгібітором активаторів плазміногену є PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), що секретується плацентою і у значних кількостях виявляється тільки в крові вагітних жінок. Крім того, до інгібіторів активатора плазміногену відноситься протеазу нексину. Однак саме PAI-1 є головним інгібітором активаторів плазміногену в організмі.

Якщо концентрація PAI-1 у крові підвищується, зменшується активність системи згортання, що призводить до підвищення ризику тромбозів.

Ген PAI-1, який називається PLANH1, знаходиться на довгому плечі сьомої хромосоми (7q21.3-q22). Головний поліморфізм гена був виявлений у промоторній (регуляторній) ділянці і відомий як поліморфізм 4G/5G. Алель 5G супроводжується меншою активністю, ніж алель 4G. Тому у носіїв алелю 4G концентрація PAI-1 вища, ніж у носіїв алелю 5G, що призводить до підвищення ризику тромбоутворення, а під час вагітності – до підвищення ризиків порушення функції плаценти та невиношування вагітності.

Сутність поліморфізму 4G/5G полягає у наступному. Dawson та співр. (1993) і Eriksson та співробітники (1995) виявили, що в промоторній області гена PAI-1 є ділянка, яка може містити послідовність або з 4-х основ гуаніну (4G), або з 5 основ гуаніну (5G). Оскільки у людини є 2 екземпляри кожного гена (один від матері, один від батька) у популяції можливі 3 варіанти генотипу: 5G/5G, 5G/4G, 4G/4G. Виявилося, що в крові людей, що мають варіант 4G/4G, концентрація PAI-1 значно вища, ніж у людей, які мають варіанти 5G/5G та 5G/4G.

Виявилося також, що варіант 4G/4G привертає не тільки до підвищення ризику тромбозів, але й до ожиріння та підвищення рівня холестерину. Гальмування фібринолізу у таких людей призводить до значного ризику летальності внаслідок септичних інфекцій, зокрема менінгококової інфекції у дітей. Оскільки багато ускладнень вагітності, зокрема, пізній токсикоз (гестоз) супроводжуються тромбозом спіральних артерій, що забезпечують плаценту, з'ясувалося, що ризик гестозу у жінок, які є носіями варіанта 5G/4G приблизно в 2 рази вище, ніж у жінок-носіїв варіанта 5G/5G , а у жінок-носінок варіанта 4G/4G ризик гестозу був у 2 рази вищим, ніж при варіанті 5G/4G. Ось чому дослідження поліморфізму 5G/4G стало обов'язковою складовою обстеження за наявності в анамнезі ускладнень перебігу вагітності (зупинки розвитку на малих термінах, важкі гестози, внутрішньоутробна смерть плода, гіпотрофія і затримка внутрішньоутробного розвитку, хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плода, передчасне дозрівання).

Дослідження поліморфізму гена PAI-1 важливо проводити і при підготовці до ЕКО, оскільки потужна гормональна терапія та величезні цифри естрогенів, що супроводжують схеми ЕКО, є фактором, що підвищує ризик тромбозів у місці імплантації та ранньої плацентації.

У разі тяжкого перебігу інфекцій періоду новонародженості при підготовці до наступної вагітності може знадобитися визначення генотипу чоловіка для прогнозування ризику повторення ситуації та вжиття відповідних профілактичних заходів.

Призначення спеціальної профілактики під час вагітності (низкодозована ацетилсалицилова кислота та малі дози препаратів гепарину) дозволяє практично повністю усунути ризик ускладнень вагітності у жінок із генотипами 4G/4G та 5G/4G.

Поза вагітністю ці стани можуть бути причиною тромботичних ускладнень гормональних контрацептивів та хірургічних операцій.

за наявності минулого двох і більше зупинок розвитку плода на ранніх термінах вагітності;
за наявності у минулому тяжких ускладнень вагітності (важких форм пізнього токсикозу, внутрішньоутробної загибелі плода, затримки розвитку плода);
за наявності родичів із тромботичними ускладненнями віком до 50 років (тромбози глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інсульт, інфаркт міокарда, раптова смерть);
при кількох невдалих спробах ЕКЗ;
при виявленні підвищення рівня антифосфоліпідних антитіл та/або підвищення рівня гомоцистеїну;
під час планування гінекологічних операцій;
при плануванні гормональної контрацепції

Гомозиготна мутація що це таке

Гомозиготність та гетерозиготність, домінантність та рецесивність.

Гомозиготність (від грец. «Гомо» рівний, «Зигота» запліднена яйцеклітина) диплоїдний організм (або клітина), що несе ідентичні алелі в гомологічних хромосомах.

Грегором Менделем вперше було встановлено факт, що свідчить у тому, що рослини, подібні на вигляд, можуть різко відрізнятися за спадковими властивостями. Особи, які не дають розщеплення в наступному поколінні, отримали назву гомозиготних. Особи, у нащадках у яких виявляється розщеплення ознак, назвали гетерозиготними.

Гомозиготність - це стан спадкового апарату організму, при якому гомологічні хромосоми мають ту саму форму даного гена. Перехід гена в гомозиготний стан призводить до прояву в структурі та функції організму (фенотипу) рецесивних алелів, ефект яких при гетерозиготності пригнічується домінантними алелями. Тестом на гомозиготність є відсутність розщеплення при певних видах схрещування. Гомозиготний організм утворює за цим геном лише один вид гамет.

Гетерозиготність - це властиве будь-якому гібридному організму стан, у якому його гомологічні хромосоми несуть різні форми (аллелі) тієї чи іншої гена чи розрізняються по взаєморозташуванню генів. Термін «Гетерозиготність» вперше запроваджено англійським генетиком У. Бетсоном в 1902. Гетерозиготність виникає при злитті різноякісних за генним чи структурним складом гамет у гетерозиготу. Структурна гетерозиготність виникає при хромосомній перебудові однієї з гомологічних хромосом, її можна виявити у мейозі чи мітозі. Виявляється гетерозиготність за допомогою аналізуючого схрещування. Гетерозиготність, як правило, - наслідок статевого процесу, але може виникнути внаслідок мутації. При гетерозиготності ефект шкідливих та летальних рецесивних алелів пригнічується присутністю відповідного домінантного алелю та проявляється лише при переході цього гена у гомозиготний стан. Тому гетерозиготність поширена у природних популяціях і є, очевидно, однією з причин гетерозису. Маскуюча дія домінантних алелів при гетерозиготності - причина збереження та поширення в популяції шкідливих рецесивних алелей (т.з. гетерозиготне носійство). Їх виявлення (наприклад, шляхом випробування виробників по потомству) здійснюється за будь-якої племінної та селекційної роботи, а також при складанні медико-генетичних прогнозів.

Своїми словами, можна сказати так, що у розвідницькій практиці гомозиготний стан генів називається «правильним». Якщо обидві алелі, які контролюють будь-яку характеристику однакові, то тварина називається гомозиготною, і в розведенні у спадок буде передавати саме цю характеристику. Якщо одна аллель домінантна, а інша рецесивна, то тварина називається гетерозиготною, і зовні демонструватиме домінантну характеристику, а у спадок передаватиме або домінантну характеристику, або рецесивну.

Будь-який живий організм має ділянку молекул ДНК (дезоксирибонуклеїнової кислоти), званих хромосоми. При розмноженні статеві клітини здійснюють копіювання спадкової інформації їх носіями (генами), що становлять ділянку хромосом, які мають форму спіралі та розташовані всередині клітин. Гени, розташовані в одних і тих же локусах (суворо певних положеннях у хромосомі) гомологічних хромосом і визначають розвиток будь-якої ознаки, називаються алельними. У диплоїдному (подвійному, соматичному) наборі дві гомологічні (однакові) хромосоми і, відповідно, два гени якраз і несуть розвиток цих різних ознак. При переважанні однієї ознаки над іншою називається домінуванням, а гени домінантні. Ознака, прояв якого пригнічується, називається рецесивним. Гомозиготністю алелі називається присутність у ній двох однакових генів (носіїв спадкової інформації): або двох домінантних або двох рецесивних. Гетерозиготністю алелі називається присутність у ній двох різних генів, тобто. один із них домінантний, а інший рецесивний. Алелі, які в гетерозиготі дають той самий прояв якогось спадкового ознаки, що і в гомозиготі, називаються домінантними. Алелі, які виявляють свою дію тільки в гомозиготі, а в гетерозиготі непомітні, або пригнічуються дією іншого домінантного алелю, називаються рецесивними.

Принципи гомозиготності, гетерозиготності та інших основ генетики вперше сформулював основоположник генетики абат Грегор Мендель у вигляді трьох своїх законів наслідування.

Перший закон Менделя: «Нащадок від схрещування особин, гомозиготних з різних алей одного й того ж гена, однаково за фенотипом і гетерозиготним за генотипом».

Другий закон Менделя: «При схрещуванні гетерозиготних форм у потомстві спостерігається закономірне розщеплення у співвідношенні 3:1 за фенотипом та 1:2:1 за генотипом».

Третій закон Менделя: «Аллелі кожного гена наслідують незалежно від комплекції тварини.

З погляду сучасної генетики його гіпотези виглядають так:

1. Кожна ознака даного організму контролюється парою алелів. Особина, що отримала від обох батьків однакові алелі, називається гомозиготною і позначається двома однаковими літерами (наприклад, АА або аа), а якщо отримує різні – гетерозиготною (Аа).

2. Якщо організм містить два різні алелі даної ознаки, то один з них (домінантний) може виявлятися, повністю пригнічуючи прояв іншого (рецесивного). (Принцип домінування чи однаковості нащадків першого покоління). Як приклад візьмемо моногібридне (тільки за ознакою забарвлення) схрещування у кокерів. Припустимо, що обидва батьки гомозиготні за забарвленням, таким чином, чорна собака матиме генотип, який ми для прикладу позначимо АА, а палева аа. Обидві особини продукуватимуть лише один тип гамет: чорна тільки А, а палева тільки а. Незалежно від того, скільки щенят народиться у такому посліді, всі вони будуть чорними, оскільки чорне забарвлення домінує. З іншого боку, всі вони будуть носіями палевого гена, оскільки їхній генотип Аа. Для тих, хто не надто розібрався, зауважимо, що рецесивна ознака (в даному випадку палеве забарвлення) проявляється лише у гомозиготному стані!

3. Кожна статева клітина (гамета) отримує по одному з кожної пари алелей. (принцип розщеплення). Якщо ми схрестимо нащадків першого покоління або двох кокерів з генотипом Аа, у потомстві другого покоління спостерігатиметься розщеплення: Аа + аа = АА, 2Аа, аа. Таким чином, розщеплення за фенотипом виглядатиме як 3:1, а за генотипом як 1:2:1. Тобто при в'язці двох чорних гетерозиготних кокерів у нас може бути 1/4 ймовірності народження чорних гомозиготних собак (АА), 2/4 ймовірності народження чорних гетерозигот (Аа) та 1/4 ймовірності народження палових (аа). У житті все не так просто. Іноді від двох чорних гетерозиготних кокерів може вийти палевих цуценят, а можуть бути всі чорні. Ми просто прораховуємо можливість появи цієї ознаки у цуценят, а чи проявиться він, залежить від того, які алелі потрапили в запліднені яйцеклітини.

4. При утворенні гамет у кожну з них може потрапити будь-який алель з однієї пари разом із будь-яким іншим з іншої пари. (Принцип незалежного розподілу). Багато ознак успадковуються незалежно, наприклад, якщо колір очей може залежати від загального забарвлення собаки, то практично ніяк не пов'язаний з довжиною вух. Якщо взяти дигібридне схрещування (за двома різними ознаками), то ми можемо побачити таке співвідношення: 9: 3: 3: 1

5. Кожен алель передається з покоління до покоління як дискретна незмінна одиниця.

б. Кожен організм успадковує по одному алелі (для кожної ознаки) від кожної з батьківських особин.

Якщо для специфічного гена дві алелі, які несе особина, будуть однакові, то яка з них переважатиме? Оскільки мутація алелів часто призводить до втрати функцій (порожні алелі), особина, яка несе лише одну таку алель, також матиме «нормальну» (дикий тип) алель для того ж самого гена; єдиної нормальної копії часто буде достатньо, щоб підтримувати нормальну функцію. Для аналогії, дозвольте нам уявити, що ми будуємо цегляну стіну, але один із наших двох звичайних підрядників страйкує. Поки що залишився постачальник може постачати нас достатньою кількістю цегли, ми можемо продовжувати будувати нашу стіну. Генетики називають це явище, коли один із двох генів все ще може забезпечувати нормальну функцію, домінантністю. Нормальна алель, як визначають, є домінантною по відношенню до неправильної алелі. (Інакше можна сказати, що неправильна аллель є рецесивною по відношенню до нормальної.)

Коли хтось говорить про генетичну ненормальність, «незому» особину або лінію, мається на увазі, що є мутований ген, який є рецесивним. Якщо ми не маємо складного тестування на безпосереднє виявлення цього гена, ми не зможемо візуально визначити кур'єра (носія) від особини з двома нормальними копіями (алелями) гена. На жаль, відчуваючи нестачу в подібних тестуваннях, кур'єр не буде вчасно виявлений і неминуче передасть аллель мутації частини свого потомства. Кожна особина може бути подібно до «укомплектованої» і нести кілька таких темних таємниць у своєму генетичному багажі (генотип). Однак, усі ми маємо тисячі різних генів для безлічі різних функцій, і поки ці відхилення рідкісні, ймовірність того, що дві неспоріднені особини, що несуть однакову «ненормальність», зустрінуться для відтворення дуже низька.

Іноді особини з єдиною нормальною алелею можуть мати «проміжний» фенотип. Наприклад, у Бассенджі, що несе одну аллель для дефіциту піруваткінази (недолік ферменту, що веде до слабко вираженої анемії), середня тривалість життя червоної кров'яної клітини – 12 днів. Це проміжний тип між нормальним циклом 16 днів і циклом 6,5 днів у собаки з двома неправильними алелями. Хоча це часто називають неповною домінантністю, у цьому випадку краще було б сказати, що взагалі немає ніякої домінантності.

Пронесемо нашу аналогію з цегляною стіною трохи далі. Що, якщо єдиного постачання цегли буде недостатньо? Ми залишимося зі стіною, яка буде нижчою (або коротшою) передбачуваної. Чи матиме це значення? Це залежить від того, що ми хочемо зробити зі стіною і, можливо, від генетичних факторів. Результат, можливо, буде не однаковим для двох людей, які будували цю стіну. (Низька стіна може не пропустити повінь, але не повінь!) Якщо є можливість, що особина, яка несе лише одну копію неправильної алелі, виявить її неправильним фенотипом, то ця аллель має бути розцінена як домінантна. Її відмова завжди робити так визначається терміном пенетрантності.

Третя можливість полягає в тому, що один із підрядників постачає нам нестандартну цеглу. Не розуміючи цього, ми продовжуємо роботу – у результаті стіна падає. Ми могли б сказати, що дефектна цегла є переважним (домінантним) фактором. Успіх у розумінні кількох домінантних генетичних захворювань у людини передбачає, що це розумна аналогія. Більшість домінуючих мутацій торкаються білків, які є компонентами великих макромолекулярних комплексів. Ці мутації призводять до зміни білків, які не можуть належним чином взаємодіяти з іншими компонентами, ведучи до збою всього комплексу (дефектна цегла - стіна, що впала). Інші знаходяться в регулюючих послідовностях, суміжних з генами, і змушують ген бути розшифрованим у невідповідному часі та місці.

Домінантні мутації можуть зберігатися в популяціях, якщо проблеми, які вони викликають, є тонкими і не завжди вираженими, або виявляються на зрілій стадії життя, після того, як порушена особина брала участь у відтворенні.

Рецесивний ген (тобто ознака, що їм визначається) може не виявлятися в одного або багатьох поколінь поки не зустрінуться два ідентичні рецесивні гени від кожного з батьків (раптовий прояв такої ознаки у нащадків не слід плутати з мутацією).

Собаки, що мають лише один рецесивний ген - визначник будь-якої ознаки, не виявлять цю ознаку, тому що дія рецесивного гена буде замаскована проявом впливу домінантного йому парного гена. Такі собаки (носії рецесивного гена) можуть бути небезпечні для породи, якщо цей ген визначає появу небажаної ознаки, тому що передаватиме його своїм нащадкам, а ті далі і він таким чином збережеться в породі. Якщо випадково чи необдумано звести до пари двох носіїв такого гена вони дадуть частину потомства з небажаними ознаками.

Присутність домінантного гена завжди явно та зовні проявляється відповідною ознакою. Тому домінантні гени, що несуть небажану ознаку, становлять для селекціонера значно меншу небезпеку, ніж рецесивні, оскільки їхня присутність завжди проявляється, навіть якщо домінантний ген «працює» без партнера (Аа).

Але, мабуть, щоб ускладнити справу, не всі гени є абсолютно домінантними або рецесивними. Іншими словами, деякі більш домінантні, ніж інші, і навпаки. Наприклад, деякі фактори, що визначають забарвлення вовни можуть бути домінантними, але все ж таки зовні не виявлятися, якщо їх не підтримають інші гени, іноді навіть рецесивні.

Спарювання не завжди дають співвідношення в точній відповідності з очікуваними середніми результатами і для отримання достовірного результату від даного спарювання потрібно зробити великий послід або велика кількість нащадків у кількох послідах.

Деякі зовнішні ознаки можуть бути домінантними в одних породах і рецесивними в інших. Інші ознаки можуть бути обумовлені множинними генами або напівгенами, які не є простими домінантами або рецесивами Менделя.

Діагностика генетичних порушень

Діагностика генетичних порушень як вчення про розпізнавання та позначення генетичних хвороб складається в основному з двох частин

виявлення патологічних ознак, тобто фенотипічних відхилень в окремих особин; доказ успадкованості виявлених відхилень. Під поняттям «оцінка генетичного здоров'я» мають на увазі перевірку фенотипно нормальної особи на предмет виявлення несприятливих рецесивних алелів (тест на гетерозиготність). Поряд із генетичними методами застосовують і методи, що виключають вплив середовища. Рутинні методи дослідження: бонітування, лабораторна діагностика, методи патологічної анатомії, гістології та патофізіології. Спеціальні методи, що мають велике значення - цитогенетичні та імуногенетичні методи. Метод культури клітин сприяв серйозним успіхам у діагностиці та генетичному аналізі спадкових захворювань. За короткий термін цей метод дозволив вивчити близько 20 генетичних дефектів, що зустрічаються у людини (Рерабек і Рерабек, 1960; Нью, 1956; Рапопорт, 1969).

Імуногенетичні методи застосовуються для вивчення груп крові, білків сироватки крові та молока, білків насіннєвої рідини, типів гемоглобіну та ін. Відкриття великої кількості білкових локусів з множинними алелями призвело до «епохи ренесансу» у менделівській генетиці. Білкові локуси використовуються:

для встановлення генотипу окремих тварин

при дослідженні деяких специфічних дефектів (імунопарез)

вивчення зчеплення (гени маркери)

для аналізу генної несумісності

для виявлення мозаїцизму та химеризму

Наявність дефекту з народження, вади, що спливають у певних лініях і розплідниках, присутність у кожному аномальному випадку загального предка - значить спадковості цього стану та генетичної природи. При виявленні патології необхідно отримати доказ її генетичної обумовленості та визначити тип успадкування. Необхідна також статистична обробка матеріалу. Генетико-статистичного аналізу піддають дві групи даних:

Популяційні дані – частота вроджених аномалій у сукупній популяції, частота вроджених аномалій у субпопуляції

Сімейні дані - доказ генетичної обумовленості та визначення типу спадкування, коефіцієнти інбридингу та ступінь концентрації предків.

При вивченні генетичної зумовленості і типу спадкування порівнюють чисельні співвідношення, що спостерігаються нормального і дефектного фенотипів у потомстві групи батьків однакового (теоретично) генотипу з обчисленими на підставі біномінальних ймовірностей співвідношеннями розщеплення відповідно до законів Менделя. Для отримання статистичного матеріалу необхідно обчислити частоту уражених та здорових особин серед кровних родичів пробанда протягом кількох поколінь, визначити чисельне співвідношення шляхом комбінації окремих даних, об'єднати дані про невеликі сім'ї з відповідно однаковими батьківськими генотипами. Так само важливі відомості про розмір посліду та статі цуценят (для оцінки можливості зчепленої або обмеженої статтю спадковості).

При цьому необхідно провести збір даних щодо відбору:

Комплексний відбір - випадкова вибірка батьків (застосовується під час перевірки домінантної ознаки)

Цілеспрямований відбір - усі собаки з «поганою» ознакою у популяції після ретельного її обстеження

Індивідуальний відбір - ймовірність прояву аномалії настільки низька, що він зустрічається в одного цуценя з посліду

Множинний відбір - проміжний між цілеспрямованим та індивідуальним, коли в посліді є більше одного ураженого цуценя, але не всі вони є пробандами.

Всі способи, крім першого, виключають в'язки собак з генотипом Nn, що не дають у послідах аномалії. Існують різні методи корекції даних: Н.Т.Дж. Бейлі(79), Л.Л.Кавайї-Сфорца та В.Ф.Бодме та К.Стер.

Генетична характеристика популяції починається з оцінки поширеності досліджуваного захворювання чи ознаки. За цими даними визначаються частоти генів та відповідних генотипів у популяції. Популяційний метод дозволяє вивчати поширення окремих генів чи хромосомних аномалій у популяціях. Для аналізу генетичної структури популяції необхідно обстежити велику групу особин, що має бути представницької, що дозволяє будувати висновки про популяції загалом. Цей метод інформативний щодо різних форм спадкової патології. Основним методом при визначенні типу спадкових аномалій є аналіз родоводів у межах родинних груп особин, в яких фіксувалися випадки захворювання, що вивчається, за наступним алгоритмом:

Визначення походження аномальних тварин за племінними картками;

Упорядкування родоводів на аномальних особин з метою пошуку спільних предків;

Аналіз типу спадкування аномалії;

Проведення генетико-статистичних розрахунків на ступінь випадковості появи аномалії та частоти народження в популяції.

Генеалогічний метод аналізу родоводів займає чільне місце в генетичних дослідженнях тварин, що повільно розмножуються, і людини. По дослідженню фенотипів кількох поколінь родичів можна встановити характер успадкування ознаки та генотипи окремих членів сімей, визначити ймовірність прояву та ступінь ризику для потомства з того чи іншого захворювання.

При визначенні спадкового захворювання звертають увагу на типові ознаки генетичної схильності. Патологія виникає найчастіше групи родинних тварин, ніж у цілої популяції. Це допомагає відрізнити вроджене захворювання від породної схильності. Однак аналіз родоводу показує, що є сімейні випадки захворювання, що передбачає наявність певного гена або групи генів, відповідальних за це. По-друге, спадковий дефект часто зачіпає одну і ту ж анатомічну область у групі родинних тварин. По-третє, при інбридингу випадків захворювання стає більше. По-четверте, спадкові захворювання часто проявляються рано, і нерідко мають постійний вік початку захворювання.

Генетичні захворювання зазвичай вражають кілька тварин у посліді, на відміну від інтоксикації та інфекційних захворювань, які вражають весь послід. Вроджені захворювання дуже різноманітні, від щодо сприятливих до незмінно летальних. Діагностика їх зазвичай базується на збиранні анамнезу, клінічних ознаках, анамнезі захворювання у родинних тварин, результатах аналізуючого схрещування та певних діагностичних дослідженнях.

Значна кількість моногенних захворювань успадковується за рецесивним типом. Це означає, що з аутосомной локалізації відповідного гена хворіють лише гомозиготні носії мутацій. Мутації найчастіше рецесивні і виявляються лише у гомозиготному стані. Гетерозиготи клінічно здорові, але однаково передають своїм дітям мутантний чи нормальний варіант гена. Таким чином, протягом тривалого часу мутація у прихованому вигляді може передаватися з покоління до покоління. При аутосомно-рецесивному типі успадкування у родоводів тяжкохворих, які або не доживають до репродуктивного віку, або маю різко знижені потенції до розмноження, рідко вдається виявити хворих родичів, особливо за висхідною лінією. Виняток становлять сім'ї з підвищеним рівнем інбридингу.

Собаки, що мають лише один рецесивний ген - визначник будь-якої ознаки, не виявлять цю ознаку, тому що дія рецесивного гена буде замаскована проявом впливу домінантного йому парного гена. Такі собаки (носії рецесивного гена) можуть бути небезпечними для породи, якщо цей ген визначає появу небажаної ознаки, бо передаватиме її своїм нащадкам. Якщо випадково чи обдумано звести до пари двох носіїв такого гена вони дадуть частину потомства з небажаними ознаками.

Очікуване співвідношення розщеплення нащадків за тією чи іншою ознакою приблизно виправдовується при посліді щонайменше 16 цуценят. Для посліду звичайного розміру щенят - можна говорити лише про більшу або меншу ймовірність прояву ознаки, що визначається рецесивним геном, для нащадків певної пари виробників з відомим генотипом.

Відбір рецесивних аномалій може здійснюватись двома способами. Перший - виключати з розведення собак із проявами аномалій, т. е. гомозигот. Зустрічаємо аномалії при такому відборі в перших поколіннях знижується різко, а потім повільніше, зберігаючись на відносно низькому рівні. Причина неповного усунення деяких аномалій навіть протягом тривалого і завзятого відбору полягає, по-перше, набагато повільніше скорочення носіїв рецесивних генів, ніж гомозигот. По-друге, у тому, що при мутаціях, які незначно відхиляються від норми, заводчики не завжди вибраковують аномальних собак і носіїв.

При аутосомно-рецесивному типі спадкування:

Ознака може передаватися через покоління навіть за достатньої кількості нащадків

Ознака може проявитися в дітей віком (видимому) відсутність його в батьків. Виявляється тоді у 25% випадків у дітей

Ознака успадковується всіма дітьми, якщо обидва батьки хворі

Ознака в 50% розвивається у дітей, якщо один із батьків хворий

Нащадки чоловічої та жіночої статі успадковують цю ознаку однаково

Таким чином, абсолютно повне усунення аномалії є принципово можливим за умови виявлення всіх носіїв. Схема такого виявлення: гетерозигот за рецесивними мутаціями можна в деяких випадках виявити лабораторними методами досліджень. Однак, для генетичного виявлення гетерозигот-носіїв, необхідне проведення аналізуючих схрещувань - в'язок підозрюваної, як собака-носій з гомозиготною аномальною (якщо аномалія трохи зачіпає організм) або з уже встановленим раніше носієм. Якщо в результаті таких схрещувань народжуються серед інших і аномальні цуценята, виробник, що випробовується, однозначно визначається як носій. Однак якщо таких щенят не виявлено, то однозначного висновку зробити на обмеженій вибірці отриманих щенят не можна. Імовірність того, що такий виробник є носієм, зменшується з розширенням вибірки – збільшенням числа народжених від в'язок з ним нормальних цуценят.

На кафедрі ветеринарної академії Санкт-Петербурга проведено аналіз структури генетичного вантажу у собак та встановлено, що найбільша питома вага – 46,7% становлять аномалії, що успадковуються за моногенним аутосомно-рецесивним типом; аномалії з повним домінуванням становили 14,5%; як неповнодомінантні ознаки виявились 2,7% аномалій; 6,5% аномалій успадковуються як зчеплений зі статтю, 11,3% спадкових ознак з полігенним типом успадкування та 18%3% всього спектра спадкових аномалій тип успадкування не встановлено. Загальна кількість аномалій та хвороб, що мають спадкову основу, у собак становило 186 найменувань.

Поряд із традиційними методами селекційно-генетичної профілактики актуальним є використання фенотипних маркерів мутацій.

Генетичний моніторинг хвороб є прямим методом оцінки спадкових хвороб у нащадків неуражених батьків. «Вартовими» фенотипами можуть бути: вовча паща, заяча губа, пахвинні та пупкові грижі, водянка новонароджених, судоми у новонароджених щенят. У моногенних зафіксованих хворобах є можливість впізнавати дійсного носія через пов'язаного з ним гена-маркера.

Існуюча породна різноманітність собак представляє унікальну можливість вивчення генетичного контролю численних морфологічних ознак, різне поєднання яких визначає породні стандарти. Ілюстрацією цього стану можуть бути дві з нині існуючих порід домашнього собаки, контрастно різняться між собою хоча б за такими морфологічними ознаками, як зростання і вага. Це порода англійський мастиф, з одного боку, у представників якої висота в загривку досягає 80 см, а вага тіла перевищує 100 кг, і порода чи хуа хуа, 30 см і 2,5 кг.

Процес доместикації включає відбір тварин за їх найбільш визначними ознаками, з погляду людини. Згодом, коли собаку почали утримувати, як компаньйона і за її естетичний вигляд, напрям селекції змінився на отримання порід, погано пристосованих до виживання в природі, але добре пристосованих до людського оточення. Існує думка, що «двірняки» здоровіші, ніж чистопородні собаки. Справді, спадкові захворювання можливо частіше зустрічаються у домашніх тварин, ніж у диких.

«Одна з найважливіших цілей - розробка методів об'єднання завдань удосконалення тварин за селекціонованими ознаками та збереження на необхідному рівні їх фітнесу - на противагу небезпечному для біологічного благополуччя домісцевих організмів односторонньому відбору на максимальний (іноді утрирований, надмірний) розвиток специфічних породних рис». 1958).

Ефективність селекції, на наш погляд, має полягати у діагностиці аномалії у уражених тварин та виявленні носіїв, які мають дефектну спадковість, але з нормальним фенотипом. Лікування уражених тварин з метою корекції їх фенотипів може розглядатися не тільки як захід для покращення естетичного виду тварин (олігодонтія), але й запобігання раковим захворюванням (крипторхізм), збереження біологічної, повноцінної активності (дисплазія тазостегнових суглобів) та стабілізація здоров'я взагалі. У зв'язку з цим потрібна селекція проти аномалій при спільній діяльності кінології та ветеринарії.

Можливість тестування ДНК на різні хвороби собак дуже нова річ у кінології, знання цього може попередити заводчиків, на які генетичні захворювання слід звернути особливу увагу під час підбору пар виробників. Хороше генетичне здоров'я дуже важливе, тому що це визначає біологічно повноцінне життя собаки. У книзі доктора Паджетта «Контроль спадкових хвороб у собак» показано, як читати генетичний родовід на предмет будь-якої аномалії. Генетичні родоводи покажуть, чи ця хвороба пов'язана зі статтю, чи спадкування йде через простий домінантний ген, чи через рецесивний, чи хвороба полігенна за походженням. Ненавмисні генетичні помилки, іноді відбуватимуться незалежно від ретельності роботи заводчика. Використовуючи генетичні родовід як засіб в обміні знаннями, можна розбавити «шкідливі» гени настільки, щоб зупинити їх від прояву до того часу, коли буде знайдено маркер ДНК для тестування їх передачі. Оскільки селекційний процес передбачає поліпшення популяції у наступному поколінні, то враховуються не фенотипічні характеристики безпосередніх елементів селекційної стратегії (особей чи пар особин, що схрещуються), а фенотипічні характеристики їх нащадків. Саме у зв'язку з цією обставиною виникає необхідність опису успадкування ознаки для селекційних завдань. Пара особин, що схрещуються, відрізняються від інших таких же особин своїм походженням і фенотиповими характеристиками ознаки, як їх самих, так і їх родичів. На основі цих даних, якщо є готовий опис успадкування, можна отримати очікувані характеристики потомства та, отже, оцінки селекційних цінностей кожного з елементів селекційної стратегії. За будь-яких заходів, спрямованих проти будь-якої генетичної аномалії, насамперед потрібно визначити відносну важливість «поганої» ознаки в порівнянні з іншими ознаками. Якщо небажана ознака має високу частоту успадкованості та завдає собаці серйозної шкоди, слід діяти інакше, ніж у разі рідкісного прояву ознаки або її другорядного значення. Чудовий за породним типом собака, що передає порочне забарвлення, залишається набагато ціннішим виробником, ніж посередній, але з правильним забарвленням.

(Від латів. recessus - відступ, видалення)

одна з форм фенотипного прояву генів. При схрещуванні особин, що відрізняються за певною ознакою, Г. Мендель виявив, що у гібридів першого покоління одна з батьківських ознак зникає (рецесивна), а інша проявляється (домінантна) (див. Менделізм, Менделя закони). Домінантна форма гена (А) виявляє свою дію в гомо-і гетерозиготному станах (АА, Аа), рецесивна ж алель (а) може проявитися лише у відсутності домінантної (-а) (див. Гетерозиготність, Гомозиготність). Т. о. , рецесивна алель - пригнічений член алельної пари генів Домінантність або Р. алелі виявляється лише при взаємодії конкретної пари алельних генів. Це можна простежити при аналізі гена, який зустрічається у кількох станах (так звана серія множинних алелів). У кролика, наприклад, є серія з 4 генів, що визначають забарвлення шерстного покриву (С - суцільна забарвлення, або агуті; cch - шиншила; ch - гімалайське забарвлення; з - альбінос). Якщо кролик має генотип Ccch, то в цьому поєднанні cch - рецесивна алель, а в комбінаціях cchch і cchc вона домінує, обумовлюючи забарвлення шиншила.

Характер прояву рецесивної ознаки може змінюватись під впливом зовнішніх умов. Так, у дрозофіли є рецесивна мутація (див. Мутації) - «заплідні крила», яка в гомозиготі при оптимальній температурі (25 ° С) призводить до різкого зменшення розмірів крил. При підвищенні температури до 30 °С розмір крил збільшується і може досягти норми, тобто виявлятися як домінантна ознака.

Рецесивна дія гена може бути обумовлена уповільненням або зміною течії будь-якої біохімічної функції. Значна частина вроджених порушень обміну речовин у людини успадковується за рецесивним типом, тобто клінічна картина хвороби спостерігається лише у гомозигот. У гетерозигот захворювання не проявляється за рахунок функціонування нормальної (домінантної) алелі (див. «Молекулярні хвороби», Спадкові захворювання). Більшість рецесивних летальних мутацій пов'язані з порушенням життєво важливих біохімічних процесів, що зумовлює загибель гомозиготних з цього гену особин. Тому в практиці тваринництва та рослинництва важливим є виявлення особин – носіїв рецесивних летальних та напівлетальних мутацій, щоб не залучати шкідливі гени до селекційного процесу. Ефект інбредної депресії при близькоспорідненому схрещуванні пов'язаний з переходом шкідливих рецесивних генів у гомозиготний стан та проявом їх дії. Разом з тим у селекційній практиці рецесивні мутації часто є цінним вихідним матеріалом. Так, їх використання при розведенні норок дало можливість отримувати звірів зі шкурками платинової, сапфірової та інших забарвлень, які часто цінуються дорожче за темно-коричневі нори дикого типу.

При проведенні генетичного аналізу застосовують схрещування гібриду з батьківською формою, гомозиготною за рецесивними алелями. Так вдається з'ясувати гетеро-або гомозиготність за аналізованими парами генів. Рецесивні мутації грають значної ролі в еволюційному процесі. Радянський генетик З. З. Четвериков показав (1926), що природні популяції містять дуже багато різноманітних рецесивних мутацій в гетерозиготном стані. Порівн. Домінантність, кодомінантність.

А що там говорити? ? Тільки в гомозиготі він і проявляється, коли зустрічаються обидві хромосоми з цією рецесивною ознакою. У гетерозиготах його поколіннями домінантний "душить" поки що не зустрінуться обидва рецесиви.

Гомозиготна мутація MTHFR (C677 T) (примітка для себе)

Мутація 677T та інші ускладнення вагітності

Дякую! У мене ось саме мутація MTHFR(C677 T) - TT

Сильно підвищений гомоцистеїн був. Рік приймала ангіовіт, омега-3, курантил. Через рік гомоцистеїн гаразд.

Чудова статейка! Дуже непогано написано!

Здавала на мутації? І гомоцистеїн?

Рік? Нічого собі! Мені ангіовіт на місяць прописали – у мене гомоцистеїн 9.776 (4.6 – 8.1). Ось і в мене така мутація... поначиталася. жах..

так, ось гомоцистеїн вище написала, а мутації - у мене саме цей випадок:(. коли Т/Т, тобто гомозиготна мутація(((

А у мене гомоцистеїн був 17. Я ходила до ОТТО до гематолога. Вона мені взагалі сказала до настання вагітності приймати постійно. А як завагітнію одразу до неї. А взагалі все життя треба стежити за рівнем гомоцистеїну і іноді приймати ці препарати. Ось.

а щодо виношування щось говорили? Просто в мене вже була одна ЗБ

у мене ще в інших генах мутація. Лікар сказала, що їй здається, що я через це завагітніти не можу, та й начебто впливає на виношування. Сказала, що кров стає схильною до тромбоутворення. І якщо утворюється мікротромб – це зашкодить вагітності. Хоча потім моя гінеколог показала аналізи іншому гематологу чи навіть гінетику. А той інший лікар сказав, що не переживайте нічого страшного, головне контролювати гомоцистеїн під час вагітності.

Про робми ось не знаю, пов'язано це з гомоцистеїном чи з чимось іншим.

Ух. і в мене, на жаль, це далеко не все.((я ще той мутант!).

ГЕ4) Ген інгібітору активатора плазміногену PAI-1 (5G/4G) - 4G/5G

ГЕ6) Ген інтегрин альфа-2 GPIa (C807T) - C/T

(ГЕ10) Ген метіонін синтази редуктази MTRR (A66G) - A/G

(ГЕ8) Ген метилентетрагідрофолатредуктази MTHFR (C677 T) - T/T

ГЕ19) Ген ангіотензинперетворюючого ф-ту AСE(Ins/Del) - D/D

(ГЕ18) Ген G-протеїну бета 3 GNB3 (С825Т) - C/T

ГЕ39) Ген N-ацетил-трансферази (NAT2-4,5,6,7,12 алелі) - *5B/*6

(ГЕ36) Ген мю-глутатіон S-транферази (GSTM1-делеція гена) - Del/Del

ГЕ38) Ген пі-глутатіон S-трансферази (GSTP1) - Ile/Val

(ГЕ43) Ген ферменту цитохрому Р450 (СYP1A2*1C,*1F) - *1F/*1F

Ось ти надавала генетики!

Я так розумію, що тобі треба до Шаблія.

П'явки, барокамера, кисневі коктейлі, фізіо – ось наші найкращі друзі.

Шаблі. Це хто? В Питере? Я взагалі не розумію, чи можна такому мутанту, як я, виносити дитину? Надто вже багато мутацій: (((

я такий самий мутант!!

гомозигота по MTHFR, F7, PLAT

гетерозигота з MTRR, GPLA, PAI-1, FGB

було 2 ЗБ, причому в другу пила та ангоівіт та курантил і нічого не допомогло

зараз проходжу курс гірудотерапії.

Ангіовіт п'ю постійно, як тільки кину відразу гомоцистеїн підвищується, у травні на тиждень перерву зробила, так гомоцистеїн відразу піднявся до 18, на ангіовіті 8-11.

часто впадаю у відчай, але десь у глибині душі все одно вірю, в те, що буду мамою!! і тобі бажаю успіху!!

Підкажіть.

Крамниця корисностей

Статті на сайті

Живі теми на форумі

Viktoria@@@@@, я б здала ХГЧ до походу до лікаря, щоб побачити динаміку чи навпаки. Ре самі річок.

Чи можна довіряти результату, адже подивилася лише за 40 хвилин? Бліїн, нерви нерви)

i_sh, на роботі вранці зателефонуйте та скажіть температура, кашель. А потім якийсь затяжний брон.

Найкращі статті у бібліотеці

Дотримання правил вимірювання температури важливе для побудови надійного графіка. Але збудувавши гра.

Відтворення матеріалів сайту можливе лише з активним прямим посиланням на www.babyplan.ru

Гетерозиготний стан мутації

Допоможіть мені будь-ласка.

Методом прямого автоматичного секвенування проведено аналіз на мутації у гені Notch 3 (синдром Cadasil)

Виявлено мутацію с.268С Т, Arg90Cys у гетерозиготному стані, описану в базі даних по мутаціях HGMD.

Наперед Вам вдячна!

Також не забувайте дякувати лікарям.

генетик7 22:07

Потрібно знати що спричинило обстеження, хто на нього спрямовував і бачити висновок.

Причиною обстеження став мій стан, у якому я потрапила до клініки. У мене різко розвинулася слабкість, спостерігалася втрата мови. У Казані я пройшла всі можливі аналізи та обстеження. Виявлено: Прогресуюча лейкоенцефалопатія, ймовірно, обумовлена ізольованим церебральним васкулітом, у формі помірних когнітивних порушень, бульбарного синдрому, пірамідної недостатності. Гіпергомоцистеїнемія. Гіперхолістерінемія. Професор рекомендував пройти молекулярно-генетичну діагностику мутації у гені Notch-3.

Висновок молекулярно-генетичної лабораторії я вже надсилала в попередньому листі.

Лікарю, допоможіть мені будь ласка! Розшифруйте цей висновок.

генетик0 20:31

Аналіз підтвердив той синдром, який лікар запідозрив.

Велика подяка за вашу відповідь. Тепер я знаю, що хвора. Поки що хвороба повністю мене не захопила. Мабуть, це буде згодом. Ну що ж, така моя доля.

Хотілося б знати все ж таки, що таке гетерозиготна мутація. Очевидно, це якось відбивається на принципі спадкування хвороби. Маю двох дітей, хлопчиків. У сестрички – дві дівчинки. Вона мене молодша, їй 38 років. Мені 44 роки. Хворобу я успадкувала від батька. Він помер у 61 рік. Причиною смерті був інсульт. Його молодший брат і старша сестра живі та відносно здорові. Їхні діти так само здорові. Невже я єдина, кому передалася мутація.

Якщо Ви відповісте хоча б на кілька цих питань, буду дуже вдячна Вам.

Усього Вам доброго.

генетик3 10:35

Така сама ймовірність була і для Вас із сестрою. Оскільки вона молодша за Вас, то ще не відомо чи успадкувала вона.

Вашій сестрі та Вашим дітям можна зробити той самий генетичний аналіз, який зробили Вам. Якщо вони хочуть зараз дізнатися успадкували вони мутацію чи ні.

Гомозиготна мутація що це

Гомозиготність та гетерозиготність, домінантність та рецесивність.

Третій закон Менделя: «Аллелі кожного гена наслідують незалежно від комплекції тварини.

З погляду сучасної генетики його гіпотези виглядають так:

5. Кожен алель передається з покоління до покоління як дискретна незмінна одиниця.

б. Кожен організм успадковує по одному алелі (для кожної ознаки) від кожної з батьківських особин.

Рецесивний ген (тобто ознака, що їм визначається) може не виявлятися в одного або багатьох поколінь поки не зустрінуться два ідентичні рецесивні гени від кожного з батьків (раптовий прояв такої ознаки у нащадків не слід плутати з мутацією).

Діагностика генетичних порушень

для встановлення генотипу окремих тварин

при дослідженні деяких специфічних дефектів (імунопарез)

вивчення зчеплення (гени маркери)

для аналізу генної несумісності

для виявлення мозаїцизму та химеризму

При цьому необхідно провести збір даних щодо відбору:

Комплексний відбір - випадкова вибірка батьків (застосовується під час перевірки домінантної ознаки)

Цілеспрямований відбір - усі собаки з «поганою» ознакою у популяції після ретельного її обстеження

Всі способи, крім першого, виключають в'язки собак з генотипом Nn, що не дають у послідах аномалії. Існують різні методи корекції даних: Н.Т.Дж. Бейлі(79), Л.Л.Кавайї-Сфорца та В.Ф.Бодме та К.Стер.

Визначення походження аномальних тварин за племінними картками;

Упорядкування родоводів на аномальних особин з метою пошуку спільних предків;

Аналіз типу спадкування аномалії;

Собаки, що мають лише один рецесивний ген - визначник будь-якої ознаки, не виявлять цю ознаку, тому що дія рецесивного гена буде замаскована проявом впливу домінантного йому парного гена. Такі собаки (носії рецесивного гена) можуть бути небезпечними для породи, якщо цей ген визначає появу небажаної ознаки, бо передаватиме її своїм нащадкам. Якщо випадково чи обдумано звести до пари двох носіїв такого гена вони дадуть частину потомства з небажаними ознаками.

При аутосомно-рецесивному типі спадкування:

Ознака може передаватися через покоління навіть за достатньої кількості нащадків

Ознака успадковується всіма дітьми, якщо обидва батьки хворі

Ознака в 50% розвивається у дітей, якщо один із батьків хворий

Нащадки чоловічої та жіночої статі успадковують цю ознаку однаково

Докладніше про дослідження

Синдром Жильбера – це спадкове захворювання, що проявляється епізодами жовтяниці та підвищенням рівня некон'югованого (вільного, непрямого) білірубіну у сироватці крові. Його поширеність становить близько 5%.

Причина розвитку синдрому – зниження активності ферменту печінки уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФГТ), що кодується геном UGT 1A1.Мутація в промоторній ділянці гена UGT 1A1характеризується збільшенням кількості ТА-повторів (у нормі їх кількість не перевищує 6). Якщо їх стає 7 (або рідше 8) у гомозиготному чи гетерозиготному стані, функціональна активність ферменту УДФГТ знижується – це обов'язкова умова виникнення синдрому Жильбера. У гомозиготних носіїв мутації захворювання характеризується вищим вихідним рівнем білірубіну та більш тяжкими клінічними проявами. У гетерозиготних носіїв переважає латентна форма захворювання.

У нормі при розпаді еритроцитів виділяється непрямий білірубін, який потрібно вивести з організму. Вступивши до клітин печінки, він зв'язується з глюкуроновою кислотою під впливом ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФГТ). З'єднання білірубіну з глюкуроновою кислотою робить його розчинним у воді, що забезпечує можливість його переходу в жовч та виділення із сечею. Через мутацію в гені UGT1 A1 і, як наслідок, недостатня активність УДФГТ кон'югація непрямого білірубіну порушується, що призводить до підвищення його концентрації в крові. Збільшення вмісту білірубіну в крові, у свою чергу, сприяє накопиченню його в тканинах, особливо в еластичній тканині (міститься в стінці судин, шкірі, склерах) - цим пояснюється жовтяничність.

Прояви синдрому Жильбера можуть виникати у будь-якому віці та провокуються фізичними навантаженнями, стресовими ситуаціями, голодуванням, вірусними інфекціями, прийомом алкоголю, низки лікарських препаратів, які мають гепатотоксичний ефект. У захворювання неспецифічні симптоми: біль у животі, тяжкість у правому підребер'ї, розлади травлення (нудота, відрижка, запори, діарея), втома, загальне нездужання, тривожність. Основний симптом – жовтяничне фарбування шкіри та слизових оболонок та підвищення рівня непрямого білірубіну в крові. Гіпербілірубінемія (підвищення рівня білірубіну) найчастіше може становити не більше 100 ммоль/л з переважанням непрямої фракції. Інші печінкові проби, як правило, не змінені.

Під впливом сонячного світла у хворих із синдромом Жильбера може спостерігатися підвищена пігментація шкіри.

Іноді захворювання проявляється в період новонародженості та розцінюється як фізіологічна жовтяниця новонароджених.

Можливий і постійний безсимптомний перебіг, тоді синдром Жильбера може виявлятися при випадково виявлених відхиленнях у біохімічному аналізі крові (показник білірубіну).

Своєчасна діагностика синдрому Жильбера дозволяє відрізнити його від інших захворювань печінки та крові, вчасно обмежити прийом препаратів, які мають гепатотоксичну дію, здійснити профілактику печінкових кризів, скоригувати спосіб життя пацієнта до зникнення дискомфорту, що викликається гіпербілірубінемією.

Найшвидший спосіб виявити синдром Жільбера - пряма ДНК-діагностика, що полягає у визначенні числа TA-повторів у гені UGT1A1.

Чинники, що провокують загострення синдрому Жільбера:

важкі фізичні навантаження,
похибки в харчуванні (консервовані, смажені, гострі, копчені продукти, газовані напої),
голодування,
алкоголь,
стресові ситуації, перевтома,
інсоляція,
вірусні інфекції,
лікарські препарати, в метаболізмі яких бере участь фермент УДФГТ (анаболічні стероїди, глюкокортикоїди, андрогени, етинілестрадіол, рифампіцин, циметидин, хлорамфенікол, стрептоміцин, левоміцетин, саліцилат натрію, ампіцилін, ампіцилін).

Коли призначається дослідження?

При підозрі на синдром Жільбер.
При диференціальній діагностиці синдрому Жільбера та інших захворювань, що виявляються гіпербілірубінемією.
У зв'язку з високою поширеністю синдрому Жильбера рекомендується проведення генетичного аналізу перед початком лікування з використанням лікарських препаратів, які мають гепатотоксичні ефекти.
Для оцінки ризику ускладнень при терапії іринотеканом (протипухлинним препаратом).
При слабко вираженій неінфекційній жовтяниці.
Коли у пацієнта хронічна жовтушність, що купується барбітуратами.
Якщо концентрація білірубіну збільшена за інших нормальних біохімічних показників крові.
При обтяженому сімейному анамнезі (неінфекційна жовтяниця, гіпербілірубінемія).

У генетиці, як і будь-якій іншій науці, є специфічна термінологія, покликана пояснити ключові поняття. Ще в школі багато хто з нас чув такі терміни, як домінантність, рецесивність, ген, алель, гомозиготність і гетерозиготність, але не до кінця розуміли, що за ними ховається. Розберемо більш детально, що таке гомозигота, ніж вона відрізняється від гетерозиготи і яку роль її освіти грають алельні гени.

Трохи загальної генетики

Щоб відповісти на запитання, що таке гомозигота, пригадаємо досліди Грегора Менделя. Схрещуючи різні за забарвленням плодів і формі рослини гороху, він дійшов висновку, що в результаті схрещування рослини успадковує якимось чином генетичну інформацію від своїх "предків". Хоча поняття "ген" тоді ще не існувало, Мендель зумів загалом пояснити механізм успадкування ознак. З відкритих Менделем у середині ХІХ століття законів випливало таке твердження, назване згодом "гіпотезою чистоти гамет": "При утворенні гамети до неї потрапляє лише один із двох алельних генів, які відповідають за цю ознаку". Тобто від кожного з батьків ми отримуємо лише один алельний ген, який відповідає за певну ознаку – ріст, колір волосся, колір очей, форму носа, відтінок шкіри.

Алельні гени можуть бути домінантними чи рецесивними. Це впритул наближає нас до визначення, що таке гомозигота. Домінантні алелі здатні маскувати рецесив так, щоб він не проявляв себе у фенотипі. Якщо в генотипі обидва гени рецесивні чи домінантні, це гомозиготний організм.

Види гомозигот

З усього вищесказаного можна відповісти на питання, що таке гомозигота: це клітина, в якій алельні гени, що відповідають за певну ознаку, однакові. Алельние гени розташовуються на гомологічних хромосомах і у разі гомозиготи можуть бути рецесивними (аа), або домінантними (АА). Якщо один аллель домінантний, а другий - ні, це гетерозигота (Аа). У разі, коли генотип клітини аа, це рецесивна гомозигота, якщо АА - домінантна, оскільки несе алелі, відповідальні за домінантний ознака.

Особливості схрещування

При схрещуванні двох однакових (рецесивних чи домінантних) гомозигот також утворюється гомозигота.

Наприклад, є дві білі квітки рододендрону з генотипами bb. Після їхнього схрещування отримаємо також білу квітку з таким же генотипом.

Можна також навести приклад з кольором очей. Якщо в обох батьків карі очі і вони гомозиготні за цією ознакою, їх генотип АА. Тоді й у всіх дітей будуть карі очі.

Однак схрещування гомозигот не завжди призводить до утворення гомозиготного за ознакою організму. Наприклад, схрещування червоної (DD) та білої (dd) гвоздик може призвести до утворення рожевої або червоно-білої квітки. Рожева гвоздика, як двоколірна, - приклад неповного домінування. При цьому в обох випадках рослини будуть гетерозиготні з генотипом Dd.

Приклади гомозигот

Прикладів гомозигот у природі досить багато. Білі тюльпани, гвоздики, рододендрони - все це приклади рецесивних гомозигот.

У людей внаслідок взаємодії алельних генів теж часто формуються гомозиготні за якоюсь ознакою організми, чи то дуже світла шкіра, блакитні очі, світле волосся чи дальтонізм.

Домінантні гомозиготи також зустрічаються нерідко, але через здатність домінантних ознак маскувати рецесивні не можна відразу сказати, є людина чи ні носієм рецесивної алелі. Більшість генів, що відповідають за генетичні захворювання, викликані генними мутаціями і рецесивними, тому виявляються тільки в тому випадку, якщо на гомологічних хромосомах не було нормального, домінантного алелю.

Алельні гени

Гомозиготи та гетерозиготи

Відмінність гомозиготи та гетерозиготи (таблиця)

Тромбофілія як фактор ризику ускладнень вагітності

Мутація метилентетрагідрофолат-редуктази

Фолатний цикл

Ген MTHFR

Поліморфізм гена MTHFR

Поширеність алелю 677T

Мутація 677T та дефекти нервової трубки у плода

Мутація 677T та інші ускладнення вагітності

Мутація 677T та психічні порушення

Лейденська мутація

Роль V фактора у каскаді згортання крові.

Обмеження зсідання крові шляхом інактивації фактора Va

Причини APC-резистентності при лейденській мутації

Лейденська мутація та вагітність

Лейденська мутація та гормональні контрацептиви

Лейденська мутація та хірургічні операції

Мутація гена протромбіну G20210A

Наші лікарі

Мірошниченко Ірина Миколаївна

Німгірова Світлана Валеріївна

Кауфман Катерина Валеріївна

Відгуки

ЖІНОЧЕ ЗДОРОВ'Я

Тромбофілія

Гомозиготна мутація що це таке

Гомозиготна мутація MTHFR (C677 T) (примітка для себе)

Мутація 677T та інші ускладнення вагітності

Підкажіть.

Крамниця корисностей

Статті на сайті

Живі теми на форумі

Популярні записи у блогах

Найкращі статті у бібліотеці

Гетерозиготний стан мутації

Гомозиготна мутація що це

Трохи загальної генетики

Види гомозигот

Особливості схрещування

Приклади гомозигот