(Москва, 2003) ПО МАТЕРІАЛАМ КОНГРЕСУ ASCO 2002р. (ОРЛАНДО, США)
Бичков М. Б.
У матеріалах конгресу ASCO-2002 рак легені зайняв чільне місце. З цієї проблеми представлено 314 робіт, в яких обговорюються різні питання епідеміології, діагностики, морфології та лікування як недрібноклітинного (НМРЛ), так і дрібноклітинного раку легені (МРЛ). По одній роботі присвячено окремо бронхіолоальвеолярному раку та карциноїдам. Вивчалися різні схеми та режими лікування як I, так і II ліній лікування НМРЛ та МРЛ, ефективність комбінованої хіміотерапії з використанням Таксолу, Таксотера, гемцитабіну, Навельбіну та інших нових цитостатиків. Декілька робіт розглядають проблеми неоад'ювантної хіміотерапії та хіміопроменевої терапії НМРЛ та МРЛ.
Особлива увага приділялася проблемі молекулярно-біологічних особливостей раку легені та розробці методів молекулярно націленої (таргетної) терапії.
НМРЛ характеризується наявністю експресії або гіперекспресії рецептора епідермального фактора росту (EGRF), тому EGRF є перспективною метою в лікуванні НМРЛ. Моноклональне антитіло, що має мішенню EGRF (IMC-C225), продемонструвало обіцяючі результати при пухлинах голови та шиї в комбінації з променевою терапією або цисплатином і тому безліч інгібіторів тирозин кінази EGRF в даний час проходять наукові дослідження. З них лише Іреса, OSI-774, PD-183805 та РК1-166 проходять клінічні випробування. Ці препарати у передклінічних дослідженнях у комбінації з цитостатиками або променевою терапією виявили адитивний чи синергічний ефект. Це стало підставою щодо III фази клінічних випробувань з включенням хворих з НМРЛ. Перші успіхи, отримані при НМРЛ шляхом блокування EGRF та переривання внутрішньоклітинних сигналів, повинні призвести до встановлення першої цілеспрямованої терапії цього захворювання.
Kris M. із співавт. (abs. 1166) представили дані декількох медичних центрів США за II фазою клінічних випробувань препарату Іреса (ZD1839) при поширеному НМРЛ у хворих з прогресуванням процесу після платин-і таксотервмісних режимів хіміотерапії (дослідження Ideal-2). Іреса – оральний, селективний інгібітор тирозин кінази EGRF, який блокує сигнальні шляхи, що беруть участь у проліферації та виживанні злоякісних клітин. Лікували 216 хворих з локальнопоширеним чи метастатичним НМРЛ. 102 пацієнти отримували Іресу по 250 мг на день, а 114 – по 500 мг. Ефект був досягнутий у 11,8% та 8,8% відповідно. Ефект тривав від 3 до 7 місяців. 31% та 27% хворих мали стабілізацію процесу, а у 43% та 35% (відповідно) відзначалося симптоматичне поліпшення. У 60% пацієнтів симптоматичний ефект досягався на 2 тижні лікування. Медіана виживання в обох групах була 6,1 та 6,0 міс. відповідно. Побічні явища були помірні: діарея та висипання на шкірі I-II ст. та III-IV ст. токсичності відзначалися лише у 6,9 та 17,5% хворих відповідно. Автори роблять висновок, що у цієї групи хворих з великим поширенням процесу Ірес показала клінічно значиму протипухлинну активність з прийнятним, цілком задовільним профілем побічної дії.
Bissett D. (abs. 1183) з численними співавторами з Великобританії, Канади, США та Німеччини повідомили про результати III фази клінічних випробувань приномастату (AG3340) -інгібітора матриксної металопреінази (ММР) - у комбінації з гемцитабіном та цисплатином поширеному III-B (T4) та IV ст. НМРЛ. Хворі були рандомізовані: І гр. отримувала приномастат - 15 мг 2 рази на день, а II - плацебо. Пацієнти обох груп лікувалися також гемцитабіном - 1250 мг/м 2 1, 8 дні та цисплатином - 75 мг/м 2 на 1 день, 1 раз на 3 тижні. Токсичність виявлялася в "м'язово-кістковому" ефекті (МК), імовірно обумовленому пригніченням ММР. Друга та більш високі ступені МК токсичності відзначалися у 40% в 1 гр. та у 16% - у гр. плацебо, і виражалися в артралгії, міалгії, обмеження рухливості суглобів та їх припухлості. Ці явища тривали 3 тижні і більше і стихали після перерви у прийомі препарату та зниження дози. Перерва була необхідна у 37% I гр. та у 12% - у II гр. Медіана виживання була 11,5 та 10,8 міс. (р=0,82), однорічне виживання 43 і 38%, виживання без ознак прогресування захворювання 6,1 та 5,5 міс., а загальна ефективність - 25 та 24% відповідно. Автори зробили висновок, що додавання інгібітору ММР не збільшило протипухлинну активність схеми гемцитабін + цисплатин у хворих із поширеним НМРЛ.
Patel J. D. З співавт. в США (abs. 1218) вивчали віддалені результати лікування трастузумабом + Таксотер, або Таксол у хворих з поширеним НМРЛ, залежно від експресії HER-2. Було проведено рандомізоване дослідження за ІІ фазою клінічних випробувань у нелікованих хворих на НМРЛ. Лікували 57 хворих, з них 13 (22%) були HER-2 позитивні та 44 (77%) – HER-2 негативні. Загальна ефективність та токсичність були однакові у групах з Таксотером або Таксолом, без виражених відмінностей залежно від HER-2 стратифікації. При 12 міс. спостереженні медіана та 1 річна виживання для HER-2+ була 14 міс., а для HER-2 – 19 міс. Автори зробили висновок, що 1) трастузумаб у комбінації з таксанами, що вводяться щотижня, показав відмінні медіану виживання та 1-річну виживання; 2) внесок трастузумабу у дані про виживання кожної популяції залишається незрозумілим; 3) пацієнти, ліковані за однаковою схемою з HER-2+ мали більш несприятливі характеристики та більш коротке виживання. Якщо ці відмінності у виживаності підтвердяться при мультиваріантному аналізі, наявність або відсутність експресії HER-2 необхідно буде вимірювати в майбутніх рандомізованих випробуваннях при НМРЛ.
Johnson B. E. із співавт. (abs. 1171) вивчали ефективність Глівеку у хворих на МРЛ. Ними проведено II фазу клінічного вивчення препарату у 19 хворих (9 осіб отримували Глівек як I лінії, а 10 осіб - II лінії лікування, але у чутливих хворих з ефектом, який тривав понад 60 днів). Першим завданням було оцінити об'єктивне покращення при використанні добової дози 600 мг. Об'єктивного ефекту отримано не було, шестимісячне виживання було 68%. Автори дають висновок, що було мало хворих на МРЛ з Kit+ (CD 117) і що подальше вивчення Глівека як монохіміотерапія при МРЛ буде фокусуватися на хворих з наявністю молекулярної мішені з Kit+ (CD 117).
Read W. L із співавт. (США) (abs. 1267) наводять великий огляд епідеміології бронхіоло-альвеолярного раку (БАР) за останні 20 років з 1979 р. за кожні 5 років. Так, при зростанні числа хворих з НМРЛ – з 1979 по 1998 рр. в 1,8 рази, кількість пацієнтів аденокарциноми (без БАР) збільшилася на 6,8% (з 28,6% до 35,4%), а відсоток хворих з БАР за ці роки був майже однаковим (3,3% у 1979 р.). -1983 рр., 2,8% - у 1984-1988 рр. та 3,8% - у 1994-1998 рр.). БАР по відношенню до загальної кількості хворих на НМРЛ склав 3,4%, при цьому середній вік хворих на БАР був таким же, як і для всіх пацієнтів з НМРЛ (67,1 і 67,2 років), дещо перевищуючи вік хворих з аденокарциномою (без БАР) – 65, 4 роки. Серед жінок з НМРЛ відсоток пацієнток із плоскоклітинним раком становив 36,8%, з аденокарциномою (без БАР) – 44%, а з БАР – 53,8%, тобто майже в 2 рази більше, ніж при плоскоклітинному раку. 1-річне виживання було найменшим при великоклітинному раку - 32%, а при БАР - 64,9%.
Wirth L. I. із співавт. (abs. 1293) вивчали проблему карциноїдів легені та їх чутливість до хіміотерапії. 93 хворих отримували хіміотерапію за схемами ЕР чи CAV. За морфологічною картиною всі карциноїди були поділені на: I - типовий карциноїд, II -атиповий карциноїд, III - великоклітинна нейроендокринна карцинома і IV - дрібноклітинний рак. Ефективність хіміотерапії було оцінено у перших 2 групах і становить 31%. 10-річна виживання оцінена у всіх 4 групах і була в I гр. - Більше 80%, у II гр. - 35-56%, a III та IV гр. - Менше 10%.
Комбінована хіміотерапія НМРЛ.
Schiller I. H. (США) представив аналіз ECOG випробувань з 1980 по 2000 роки. порівняно віддалених результатів та характеристиці хворих з поширеним НМРЛ, які отримували різні схеми хіміотерапії. В аналіз автор включав 3398 хворих, розділених на 2 групи: I гр. лікувалися до 1990 р. (1574 людини), тоді як у II - після 1990 р. (тобто отримували нові цитостатики - таксани, гемцитабін, навельбін та інших.) -1824 людини. Медіана виживання в І гр. була 5, 9 міс., а в ІІ гр. - 8,1 міс., Т. е. збільшилася в 1. 4 рази. Час до прогресування I гр. було 2,7 міс., а у ІІ гр. 3,5, тобто також збільшилося в 1,3 рази. Інтервал часу від початку прогресування до смерті I гр. був 2,7 міс., а в ІІ гр. – 4,1 міс. (Також збільшився в 1,6 рази). Автор наводить також деякі інші характеристики, які зазнали змін за ці роки. Так до 1990 р. втрата ваги у хворих більше 10 кг була у 15,4% хворих, а після 1990 лише в 11,9%. Число хворих із більш ніж 1 метастазом у II гр. зменшилось у 2 рази (45,3 та 22,8% відповідно), а інтервали від моменту встановлення діагнозу до початку лікування зменшилися з 1,4 міс. до 1 міс.
Raftopoulos H. із співавт. (abs. 1284) провели ретроспективний аналіз рандомізованих клінічних випробувань за 10 років із 1991 по 2001 роки. з метою визначення ролі хіміотерапії при поширеному НМРЛ. Дослідження зазнало 8468 хворих. Медіана виживання була найменшою в групі 783 хворих, які отримували лікування одним цисплатином - 7,2 міс., у групі 509 пацієнтів, що лікували за схемою цисплатин + етопозид, вона дорівнювала 7,8 міс., а найбільшої медіана виживання була в групі цисплатин з новими цитостатиками – 9,2 міс.
Baggstrom M. Q. із співавт. (США) (abs. 1222) провели метааналіз опублікованої літератури про вплив різних режимів хіміотерапії як 1 лінії лікування на виживання хворих III-IV ст. НМРЛ. Автори відзначили, що III покоління сучасної хіміотерапії - це комбінація платинових препаратів з таксанами, гемцитабіном, Навельбіном збільшує кількість об'єктивних ефектів на 13% (р=0,001) та медіану виживання на 4% (р=0,001) порівняно з II поколінням комбінації комбінація платинових препаратів з іншими цитостатиками. Для проведення цього метааналізу автори використали 8 великих клінічних випробувань, до яких було включено 3296 пацієнтів з НМРЛ.
Massarelli E. (abs. 1223) із співавт. провели ретроспективний аналіз віддалених результатів лікування в різних клініках США та Великобританії хворих, які отримували раніше 2 режими хіміотерапії, що включають платинові похідні та Таксотер при рецидивному НМРЛ. Об'єктивний ефект відзначався у 21% пацієнтів після 1 лінії лікування, 16,3% після 2 лінії, а після 3 та 4 ліній лікування, коли застосовувався гемцитабін та комбінації з іншими препаратами, об'єктивне поліпшення було відзначено лише у 2,3% до 0%. Контроль хвороби (ОЕ+ стаб.) після 1 лінії досягався у 62,8% хворих, а після 3 і 4 лінії лише у 21,4%. Загальна однорічна виживання при всіх лініях хіміотерапії була 81,2%, а 2-річна – 18,7%. Автори роблять висновок про низьку ефективність 2 лінії лікування НМРЛ та про мінімальну ефективність 3 та 4 ліній лікування, що вимагає подальшої розробки нових схем хіміотерапії для 2 та інших ліній лікування НМРЛ.
Rudd R. M. із співавт. (abs. 1170) у Великій Британії провели III фазу клінічних випробувань у порівнянні схеми GC (гемцитабін + карбоплатин) зі схемою MIP (мітоміцин + іфосфамід + цисплатин). У дослідження було включено 422 хворих із поширеним НМРЛ. У І гр. гемцитабін вводили в дозі 1200 мг/м 2 1 та 8 дні, а карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз на 3 тижні (212 чол.). У ІІ гр. (210 чол.) Мітоміцин вводили в дозі 6 мг/м 2 іфосфамід 3,0 г/м 2 цисплатин 50 мг/м 2 в 1 день 1 раз на 3 тижні. Число курсів лікування в обох групах було по 4, автори не відзначили різниці в обох групах за кількістю ефектів (37% в I гр. і 40% у II гр.), проте медіана виживання була статистично достовірно вищою в I гр. - 10 міс. проти II гр. – 6,5 міс. Крім того, у І гр. лише в 14% курсів була потрібна госпіталізація, а в II гр - у 89% курсів. Нудота, блювання та алопеція також статистично менші були в I гр.
Результати ІІ фази клінічних випробувань SWOG з лікування хворих ІІІ ст. НМРЛ із поганим прогнозом представили Davis A. M. із співавт. (США) (abs. 1191). Вони проводили одночасну хіміотерапію карбоплатином та етопозидом та променеву терапію з подальшою терапією Таксолом з метою консолідації. Карбоплатин вводили по 200 мг/м 2 1, 3, 29, 31 дні, етопозид 50 мг/м 2 з 1 по 4 дні та з 29 по 32 дні. Променева терапія проводилася з 1 дня лікування одноразовою дозою 1, 8-2 Гр, сумарно 61 Гр. Таксол вводили в дозі 175 мг/м 2 один раз на 3 тижні, починаючи з 11 дня 3 циклу хіміотерапії. Усього лікували 56 хворих. Об'єктивний ефект після хіміопроменевої терапії було досягнуто у 49%, а після лікування Таксолом він збільшився до 58%. Медіана виживання становила 10,3 міс., а 2-річна виживання була 27%. Нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. були відповідно у 45% та 23% пацієнтів. Автори порівняли результати даного дослідження з даними свого іншого дослідження, в якому не вводили Таксол для консолідації, і зазначили, що хоча дана схема лікування призводить до збільшення об'єктивного ефекту в 2 рази (58% та 29%), але медіана виживання та 2-річна виживання не збільшилося, що можливо пов'язано з високою цифрою лікарської смертності (9,2%) у групі отримували Таксол під час консолідуючої терапії.
Kakolyris S. із співавт. (abs. 1182) провели у Греції мультицентрове рандомізоване дослідження за III фазою, де порівняли ефективність двох схем хіміотерапії: Таксотер + гемцитабін (гр. А) та Навельбін + цисплатин (гр. В). Усього лікували 251 хворого. Оцінці підлягали 229 пацієнтів. У гр. А (117 чол.) таксотер вводили в дозі 100 мг/м 2 на 8 день + гемцитабін 1, 0 г/м 2 1 та 8 дні, а в гр. В (102 чол.) - Навельбін 30 мг/м 2 1 та 8 дні + цисплатин 80 г/м 2 8 день, всім хворим вводили rhG-CSF - 150 мкг/м 2 на 9-15 дні. Цикли повторювалися кожні 3 тижні. Усього проведено 917 циклів (медіана 3 цикли на 1 хворого). О.Е. у гр. А був 29%, у гр. -36%. Тривалість ефекту, час до прогресування та медіана виживання були 6 місяців, 8 місяців. та 9 міс. у гр. А та 6,5 міс., 8,5 міс. та 11,5 міс. у гр. Автори роблять висновок, що схеми Таксотер + гемцитабін і Навельбін + цисплатин мають порівнянну активність у хворих з поширеним НМРЛ, але II режим є більш токсичним.
Huang C. H. із співавт. (abs. 1347) провели в США III фазу порівняно з токсичністю двох режимів хіміотерапії карбоплатин + Таксотер (або + Таксол) при поширеному НМРЛ. У дослідження було включено 99 хворих, оцінено на момент повідомлення 75 чол. У І гр. було значно менше нейропатій (14% та 44%, р=0,002) та міалгій (8% та 31%, р=0,01), але більше нейтропеній (61% та 51%, р=0,390 та анемій (45) % і 38%, р = 0,6) III-IV ст О. Е. був порівняний (22% і 31%, р = 0,23).
Gandara D. R. із співавт. (abs. 1247) представили матеріали дослідження Каліфорнійського консорціуму з вивчення раку, у яких вивчався вплив рівня гена р53на результати лікування хворих на НМРЛ. 33 хворих отримували хіміотерапію за схемою: гемцитабін 1000 мг/м 2 1 та 8 дні як 2 лінії лікування. Медіана виживання без прогресування та загальна медіана виживання у хворих з гіперекспресією р53 була майже вдвічі меншою, ніж у пацієнтів без гіперекспресії.
Таксол у комбінованій хіміотерапії НМРЛ.
Багато робіт присвячено ролі Таксола в комбінованій хіміотерапії НМРЛ. Так Lilenbaum R. C. із співавт. (abs. 2) повідомили про велике рандомізоване дослідження, проведене в США, порівняно ефективності Таксолу та комбінації Таксол + карбоплатин у 584 хворих з поширеним НМРЛ. Об'єктивний ефект був майже вдвічі більшим у групі комбінованої хіміотерапії (30%) порівняно з одним Таксолом (15%) (різниця статистично достовірна). Достовірна різниця була також і за медіаною виживання (відповідно 8,5 міс. та 6,5 міс.).
Belani С. Р. із співавт. (abs. 1245) повідомили про порівняльну оцінку 2-х схем комбінованої хіміотерапії Таксолом та гемцитабіном у 53 хворих на НМРЛ. У 1 гр. (25 чол.) Таксол вводили в дозі 200 мг/м 2 1 раз на 3 тижні, а 2 гр. (28 чол.) - 100 мг/м 2 1 та 8 дні. Гемцитабін в обох схемах вводили по 1000 мг/м 2 1 та 8 дні. Автори не відзначили суттєвих відмінностей в обох групах як за кількістю об'єктивних ефектів (52% та 50%), повних ремісій (8% та 11%), так і за кількістю стабілізацій (36% та 43% відповідно). Нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. відзначалася значно частіше в 1 гр., ніж у 2 (24% та 12% в 1 гр. та 14,2% та 3,5% у 2 гр.). Нейротоксичність ІІІ-ІV ст. була відзначена лише у 2 гр. (3,5%).
Suzuki R. із співавт. (abs. 1299) вивчали ефективність 2 лінії хіміотерапії Таксолом при його введенні 1 раз на тиждень у хворих з резистентним або рецидивуючим НМРЛ, раніше лікованих комбінацією Таксотера та карбоплатину. Автори лікували 32 хворих на Таксол в дозі 80 мг/м 2 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів. Було проведено 70 циклів хіміотерапії. Автори отримали об'єктивне поліпшення у 17% пацієнтів і ще 43% відзначили стабілізацію процесу. Нейтропенія та анемія III-IV ст. була відповідно у 41% та 15% хворих.
Cortes J. із співавт. (abs. 1297) провели цікаве дослідження щодо оцінки ефективності 1 лінії хіміотерапії у хворих на НМРЛ з метастазами в мозок. Автори лікували 26 хворих за такою схемою: Таксол 135 мг/м 2 1 день, цисплатин 120 мг/м 2 в 1 день + Навельбін по 30 мг/м 2 1 і 15 дні, або гемцитабін 800 мг/м 2 1 і 8 дні. Усього хворим було проведено 84 курси лікування. Об'єктивний ефект був досягнутий у 10 із 26 пацієнтів (38,5%), при цьому у 1 хворого була повна регресія метастазів у мозок. При неефективності хіміотерапії або при прогресуванні на ділянку мозку проводилася променева терапія.
І, нарешті, Felip E. із співавт. (abs. 1217) представили дані про проведення мультицентрового дослідження по II фазі вивчення нового таксанового аналога фірми Брісто-Майєрс Сквібб, препарату BMS-184476 в якості 2 лінії хіміотерапії. Його вводили в дозі 60 мг/м 2 1 раз на 3 тижні 56 хворим на НМРЛ, число циклів - 262. Автори відзначили активність препарату у 15,6% хворих та ще стабілізацію процесу у 59%. Таким чином, контроль зростання пухлини досягнуто у 74% хворих. Автори вважають цей препарат перспективним для його включення до різних режимів комбінованої хіміотерапії НМРЛ.
Таксотер у комбінованій хіміотерапії НМРЛ.
Jensen N. V. із співавт. (abs. 1285) провели в Данії рандомізоване дослідження порівняно з ефективністю комбінації Таксотер + карбоплатин з одним карбоплатином як 1 лінія лікування НМРЛ. Карбоплатин вводили в дозі AUC-6 з 3-тижневим інтервалом, всього 6 циклів (1 гр.). Ті ж дози карбоплатину в 2 гр. вводили в комбінації з Таксотером 80 мг/м 2 1 раз на 3 тижні, а також 6 циклів. Усього лікування проведено у 66 хворих (по 33 у кожній групі). У 1 гр. об'єктивний ефект отримано у 12% пацієнтів, а 2 гр. - У 36%. Медіана виживання та 1-річна виживання в 1 гр. були 6,8 міс. та 18%, а у 2 гр. відповідно 7,9 міс. та 29%. Автори відзначають значну перевагу комбінованої хіміотерапії (ОЕ – у 3 рази вище, а однорічне виживання більш ніж у 1,5 раза).
Ті ж комбінації Таксотер + карбоплатин при поширеному НМРЛ вивчали Ramalingam S. з співавт. (США) (abs. 1263). Завданням дослідження було вивчити вплив дози карбоплатину на виживання. У дослідження було включено 78 хворих, оцінено з них 66. В обох групах Таксотер вводили по 80 мг/м 2 а карбоплатин в 1 гр. призначали в дозі AUC-6 (28 хворих), а 2 гр. - AUC-5 (38 хворих). Число циклів було до 9 за 1 гр. і до 6 - 2 гр. Об'єктивний ефект був 46% та 29%, медіана виживання – 13,1 та 11, 4 міс. відповідно. У той самий час фебрильная нейтропенія один гр. була частіше – 24,2%, а у 2 гр. – 17,8%. Автори зробили висновок, що доза карбоплатину, що використовується у поєднанні з таксотером, впливає на ефективність комбінації.
Роль 2 лінії хіміотерапії при метастатичному НМРЛ представив van Putten J. W. G. із співавт. (Голландія) (abs. 2667). 57 хворих із III B-IV ст. НМРЛ, у яких відзначалося прогресування хвороби після 1 лінії лікування, гемцитабіном у комбінації з епірубіцином або цисплатином, лікували Таксотером у дозі 75 мг/м 2 + карбоплатин AUC-6 1 раз на 3 тижні, 5 циклів, Об'єктивний ефект був досягнутий хворих, при цьому, у тих, хто отримував раніше платиновмісні схеми, ОЕ склав 31%, а у тих, що лікувалися неплатиновмісними схемами - 41%. Медіана часу до прогресування була 17 тиж., а медіана виживання - 31 тиж. Автори зробили висновок, що схема Таксотер + карбоплатин є активною комбінацією для 2 лінії лікування хворих з поширеним НМРЛ, які раніше отримували гемцитабінсодержащіе схеми хіміотерапії, і не має перехресної стійкості.
Гемцитабін у комбінованій хіміотерапії при НМРЛ.
Велика кількість робіт у матеріалах ASCO з хіміотерапії НМРЛ присвячена гемцитабіну.
Sederholm С. (abs. 1162) повідомив про III фазу клінічних випробувань, проведену шведською групою з вивчення раку легені. Це велике дослідження, в якому лікували 332 хворих із поширеним НМРЛ. Гемцитабін в дозі 1250 мг/м 2 вводили 1 і 8 дні 1 раз на 3 тижні (1 гр. - 170 чол.) і порівнювали з тією ж дозою гемцитабіну в комбінації з карбоплатином AUC-5 в 1 день (2 гр. - 162 чол.). Об'єктивний ефект 1 гр. був відзначений у 12%, а 2 гр. - У 30%. Час до прогресування 2 гр. було 6 міс., а 1 гр. - 4 міс., Різниця в обох показниках статистично достовірна. Анемія, лейкопенія та тромбоцитопенія III-IV ст. відзначалися лише у 2 гр. і дорівнювали 1,5%, 12,6% та 15,2% відповідно.
Manegold С. із співавт. (Німеччина) (abs. 1273) опублікували фінальний звіт про дві рандомізовані дослідження за II фазою монохіміотерапії гемцитабіном і Таксотером, що вводяться послідовно в різних дозах і схемах в якості 1 лінії лікування при поширеному НМРЛ. Загалом у дослідження включено 380 хворих, поділених на 2 групи. У 1 гр. гемцитабін вводили по 1000 мг/м 2 1, 8, 15 днів, а Таксотер -35 мг/м 2 в ті ж дні з повторенням циклу кожні 4 тижні, в 2 гр. - гемцитабін 1250 мг/м 2 1 та 8 дні, Таксотер 80 мг/м 2 в 1 день 1 раз на 3 тижні. Автори не знайшли різниці у впливі гемцитабіну на медіану виживання, 6 міс., 1-річну та 2-річну виживання. Статистично достовірним був лише вплив режиму введення Таксотера на медіану виживання (5 міс. в 1 гр. та 9,2 міс. - у 2 гр., p = 0,002).
Kouroussis С. із співавт. (abs. 1212) повідомили про результати мультицентрового дослідження по II фазі 2 лінії хіміотерапії у хворих на НМРЛ, які раніше отримували лікування таксанами та цисплатином. До дослідження було включено 135 хворих. У 1 гр. хворі отримували гемцитабін у дозі 1000 мг/м 2 1 та 8 дні + іринотекан 300 мг/м 2 у 8 день (71 чол.), а у 2 гр. (64 чол.) - лише іринотекан у тій же дозі на 1 день. Об'єктивний ефект 1 гр. було досягнуто у 21% пацієнтів, а 2 гр. - У 5,5%. Медіана часу до прогресу була 8 міс. та 5 міс. Нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія III-IV ст. частіше зустрічалися в 1 гр., ніж 2 гр. 26%, 9%, 9% та 20%, 0%, 3% відповідно.
Novakova L. із співавт. (abs. 1225) повідомили про III фазі клінічного дослідження порівняно 2 комбінацій гемцитабіну з цисплатином та карбоплатином. У дослідження було включено 63 пацієнти з IIIB та IV ст. НМРЛ, яким проводилася 1 лінія хіміотерапії. Гемцитабін в обох групах вводили в дозі 1200 мг/м 2 1 та 8 дні. У 1 гр. (29 чол.) - цисплатин вводили по 80 мг/м 2 один день, тоді як у 2 гр. - карбоплатин AUC-5 на 1 день. Курси лікування повторювали 1 раз на 3 тижні. Автори не знайшли різниці в обох групах як за кількістю об'єктивних ефектів (48% та 47%), так і за кількістю повних ремісій та часткових ремісій (7% та 41% в 1 гр., і 6% та 41% у 2 гр.). ). Анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія була виявлена у 23,8%, 27%, 54% та 44,4% відповідно в обох групах разом узятих).
Японські автори (Hosoe S. et al) (abs. 1259) представили фінальний звіт про II фазі клінічних випробувань неплатиновмісних триплетів у хворих з поширеним НМРЛ. 44 хворих отримували гемцитабін 1000 мг/м 2 і Навельбін 25 мг/м 2 1 і 8 дні (3 цикли) з наступним введенням Таксотера 60 мг/м 2 1 раз на 3 тижні, а також 3 цикли. Об'єктивний ефект був отриманий у 47,7% хворих, медіана виживання та 1-річне виживання були досить високими (15,7 міс. та 59% відповідно). Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. були відповідно у 36%, 22% та 2% пацієнтів. Автори роблять висновок про хорошу переносимість та ефективність цієї неплатиносодержащей схеми комбінованої хіміотеоапії НМРЛ.
Joppet M. із співавт. (США) (abs. 2671) повідомили про використання нової комбінації для лікування поширеного НМРЛ - гемцитабін + топотекан як 1 лінію лікування. Автори лікували 53 хворих із IIIБ та IV ст. НМРЛ. Гемцитабін вводили в дозі 1000 мг/м 2 1 та 15 дні, топотекан 1 мг/м 2 1-5 дні. Об'єктивний ефект був отриманий у 17% пацієнтів і ще 23% -стабілізація. Медіана часу до прогресу була 3,4 міс. (від 1 до 15 міс., тривалість ефекту - 4,7 міс. (від 2,1 до 10,8 міс.). 1-річне виживання = 37%, а медіана виживання 7,6 міс. (від 1 до 16) III-IV ст токсичності була: нейтропенія - 53%, анемія -18%, тромбоцитопенія - 12% Автори вважають, що схема комбінованої хіміотерапії гемцитабін + топотекан дає подібну однорічну виживання з платино-вмісними режимами лінії хіміотерапії поширеного НМРЛ із прийнятним токсичним профілем.
Комбінацію гемцитабіну з цисплатином і Герцептином як 1 лінії лікування хворих з поширеним НМРЛ з гіперекспресією HER-2 вивчали Tran H. T. з співавт. (США) (abs. 1226). Вони представили остаточний звіт про лікування 19 хворих на НМРЛ, які отримували гемцитабін у дозі 1250 мг/м 2 1 та 8 дні, цисплатин 75 мг/м 2 на 1 день та Герцептин у дозі 4-2 мг/кг 1 раз на тиждень. У 8 з 19 пацієнтів було досягнуто об'єктивного ефекту (42%) і ще у 8 -стабілізація. Таким чином, контроль хвороби відмічено у 84% хворих. Дані про медіану виживання та часу до прогресування не представлені.
Ettinger D. S. із співавт. (abs. 1243) вивчали нову комбінацію: гемцитабін + Алімта у 54 хворих з поширеним НМРЛ. Гемцитабін вводили в дозі 1250 мг/м 2 1 та 8 дні, а Алімту - по 500 мг/м 2 на 8 день. Проведено 228 циклів лікування. Об'єктивного ефекту було досягнуто у 17% хворих. Медіана часу до прогресування був 5,1 міс., Медіана виживання – 11,3 міс., 1-річна виживання – 46%. У 63% пацієнтів було відзначено нейтропенію III-IV ст., а тромбоцитопенію III-IV ст. - У 7%. Автори вважають перспективною подальше вивчення цієї ком-
Індукційна (неоал'ювантна) хіміотерапія НМРЛ.
Betticher D. C. із співавт. (abs. 1231) повідомили про мультицентрове нерандомізоване дослідження з використання індукційної (передопераційної) хіміотерапії у хворих на IIIA pN2 НМРЛ. 77 хворих з гістологічно доведеною при медіастиноскопії pN2 стадією НМРЛ отримували Таксотер 85 мг/м 2 в 1 день + цисплатин 40-50 мг/м 2 1 та 2 дні 1 раз на 3 тижні. Проводилося 3 цикли хіміотерапії, після чого на 22 день після 3 циклу проводилася радикальна резекція з медіастинальною лімфаденектомією. Об'єктивного ефекту після хіміотерапії було досягнуто у 67% хворих, при цьому у 8% отримана повна регресія. Радикальну резекцію вдалося зробити у 56% пацієнтів, причому гістологічно повна регресія була відзначена у 16%. У хворих із нерадикальною резекцією проводилася променева терапія у дозі 60 Гр. 2-річне виживання у цій групі хворих становило 41%. Медіана виживання була 28 міс., Медіана виживання без ознак прогресування та загальної виживання була 12 та 28 міс. відповідно. Найбільш частими метастазами (13% радикально оперованих) були метастази в мозок, а локальні рецидиви - у 22% всіх хворих.
У роботі італійських авторів (Cappuzzo et al) (abs. 1313) представлена II фаза клінічних випробувань схеми гемцитабін + цисплатин + Таксол як неоад'ювантна терапія нерезектабельною IIIA (N2) і IIIB ст. НМРЛ. Гемцитабін вводили в дозі 1000 мг/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 і Таксол 125 мг/м 2 всі препарати вводили в 1 і 8 дні кожні 3 тижні. Проводили 3 цикли у 36 пацієнтів. Об'єктивний ефект був дуже високим – 72% (у 21 із 36 хворих), при цьому у 2% було досягнуто повної ремісії. Радикальна операція проведена у всіх хворих з об'єктивним ефектом, при цьому у 3 (8%) відзначено гістологічно доведену повну регресію. 11 хворим, яким не було проведено радикальну резекцію, проводилася променева терапія. ІІІ-ІV ст. нейтропенії та тромбоцитопенії були у 27% та 3% відповідно. Ці попередні дані показали, що ця комбінація переноситься при локально поширеному НМРЛ.
Хіміотерапія у комбінації з променевою терапією при НМРЛ.
Kawahara M. із співавт. (abs. 1262) представили фінальний звіт Японської групи клінічної онкології про складне дослідження по II фазі індукційної хіміотерапії з послідовною променевою терапією в комбінації з щотижневим введенням іринотекану у 68 хворих з нерезектабельною III ст. НМРЛ. Цисплатин вводили у дозі 80 мг/м 2 в 1 та 29 дні, іринотекан у дозі 60 мг/м 2 у 1, 8, 15, 29, 36, 43 дні, а потім на тлі променевої терапії у дозі 30 мг/м 2 у 57, 64, 71, 78, 85 та 92 дні. Променева терапія в разовій дозі 2 Гр на день починалася з 57 днів, сумарна доза - 60 Гр. Об'єктивного ефекту досягнуто у 64,7% хворих, а повна ремісія у 9%. Медіана виживання становила 16,5 міс., 1-річне виживання 65,8%, а 2-річне - 33%. Нейтропенія та езофагіт III-IV ст. були у 18% та 4% відповідно. Автори зробили висновок про ефективність цього режиму хіміотерапії при локально поширеному НМРЛ.
Zatloukal P. V. із співавт. (Чехія) (abs. 1159) провели рандомізоване дослідження порівняно одночасної та послідовної хіміопроменевої терапії при НМРЛ. Автори порівняли 2 групи хворих: одержували одночасну з хіміотерапією променеву терапію – 52 хворих (1 гр.) та послідовну променеву терапію – 50 хворих (2 гр.). всім хворим проводили хіміотерапію за схемою: цисплатин 80 мг/м 2 на 1 день та Навельбін 25 мг/м 2 у 1, 8, 15 дні. Інтервал між курсами становив 4 тижні, всім хворим проводили 4 курси хіміотерапії. Променева терапія 1 гр. починалася з 4 дня 2 цикли хіміотерапії (60 Гр за 30 фракцій протягом 6 тижнів). У 2 грн. променева терапія у тому режимі починалася через 2 тижні після закінчення хіміотерапії. Об'єктивний ефект 1 гр. було досягнуто у 80,4% хворих, а 2 гр. - У 46,8%. Повна ремісія була отримана відповідно у 21,6% та 17% пацієнтів. Медіана виживання була достовірно вищою в 1 гр. - 619 днів у порівнянні з 2 гр. - 396 днів (р = 0,021). Медіана часу до прогресування була також статистично достовірно більшою за 1 гр. - 366 днів, порівняно з 2 гр. - 288 днів (р = 0,05). Автори вважають, що їхні дані підтверджують перевагу одночасної хіміопроменевої терапії над послідовною як за об'єктивним ефектом, так і за тривалістю життя. Вища токсичність у групі з одночасною променевою терапією є прийнятною.
Комбінована хіміотерапія МРЛ.
Японські автори представили кілька повідомлень про ефективність іринотекану при МРЛ. Так, Kinoshita A. (abs. 1260) із співавт. повідомили про результати II фази комбінованої хіміотерапії 60 хворих на МРЛ (26 - з локалізованим процесом і 34 - з поширеним) іринотеканом 50 мг/м 2 1, 8 та 15 дні у комбінації з карбоплатином AUC-5 в 1 день як I лінії лікування. Курси лікування повторювалися 1 раз на 4 тижні. О.Е. було досягнуто у 51 пацієнта (85%), при локалізованому процесі (ЛП) – у 89%, а при поширеному (РП) – у 84%. Повна ремісія відзначена у 28,3%, а часткова – у 56,7% хворих. Медіана виживання дорівнювала 15, 7 міс. (18,2 міс. при ЛП та 9,7 міс. - при РП. 1-річне виживання досягло 55% (при ЛП -88%, а при РП - 26,5%). 2-річне виживання було відповідно у 29, 6%, 49,8% та 11%). Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. була у 35%, 76% та 42% хворих відповідно.
Ikuo S. з співавт (abs. 1223) представили матеріали великого рандомізованого дослідження по II фазі вивчення ефективності комбінації іринотекан + цисплатин + етопозид, що вводяться щотижня або 1 раз на 4 тижні у 60 хворих з РП МРЛ. У І групі іринотекан вводили в дозі 90 мг/м 2 в 1, 3, 5, 7, 9 тижнів лікування, цисплатин - 25 мг/м 2 щотижня протягом 9 тижнів, етопозид вводили по 60 мг/м 2 в 1-3 дні на 2, 4, 6, 8 тижнях лікування. У ІІ групі іринотекан вводили по 60 мг/м 2 в 1, 8, 15 днів, цисплатин - 60 мг/м 2 в 1 день, етопозид - 50 мг/м 2 в 1-3 дні. Курси лікування у ІІ гр. повторювали 1 раз на 4 тижні. У кожній групі було 30 пацієнтів. О.Е. був майже однаковий: у І групі – у 84%, а у ІІ – у 87%. Однак у ІІ гр. ПР було досягнуто у 17% у II гр. і лише у 7% - у І гр. Медіана виживання та 1-річна виживання також були вищими у II гр. (13,8 міс. та 56% порівняно з 8,9 міс. та 40% - у I гр.). Нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ст. були 57% та 27% хворих у I гр., і у 87% та 10% - у II гр. Діарея ІІІ-ІV ст. була практично однакова в обох групах (7% і 10%). Автори роблять висновок про більшу ефективність II схеми комбінованої хіміотерапії та планують саме її використовувати у подальших наукових розробках.
Niell H. B. із співавт. (АЬз. 1169) представив дані великого рандомізованого дослідження в порівнянні схеми етопозид + цисплатин (ЕР) з Таксол або без нього у 587 хворих з поширеним МРЛ. У І групі (294 пацієнти) етопозид вводили по 80 мг/м 2 1 -3 дні та цисплатин у цій же дозі 1 раз на 3 тижні. У ІІ групі до тієї ж схеми хіміотерапії додавали Таксол -175 мг/м 2 в 1 день та G-CSF 5 мкг/кг 4-18 дні кожного циклу. Медіана виживання та 1-річна виживання в I гр. були 9,85 міс. та 35,7%, а у II гр. - відповідно 103 міс. та 36,2%. Токсичність у групах >lll ступеня була: нейтропенія - 63% і 44%, тромбоцитопенія -11 і 21%, анемія - 15 і 18%, неврологічна - 10 і 25%, і загальна токсичність у 84% і 77%, V ступінь токсичності (лікарська смерть) була у 2,7% та 6,4% відповідно. Автори роблять висновок, що додавання Таксолу до схеми ЕР як початкову терапію при поширеному МРЛ збільшує V ступінь токсичності без впливу на виживання.
Dunphy F. з співавт. (abs. 1184) наводить дані II фази клінічних досліджень SWOG-9914 про ефективність комбінації Таксол + карбоплатин + топотекан (схема РСТ) при поширеному МРЛ як I лінії лікування. Це рандомізоване дослідження, проведене в США, в якому брали участь 86 хворих на МРЛ. Схема лікування: Таксол -175 мг/м 2 на 4 день, карбоплатин AUC-5 на 4 день та топотекан 1,0 мг/м 2 1 -4 дні з G-CSF 5 мкг/кг з 5 дня до збільшення абсолютної кількості нейтрофілів > 10000. Лікування проводилося 1 разів у 3 тижня, лише 6 циклів. Медіана виживання склала 12 міс., Медіана до прогресування - 7 міс., 1-річна виживання 50%. Автори порівняли ці результати (історичний контроль) з двома іншими схемами хіміотерапії PET (таксол + цисплатин + етопозид) і GE (гемцитабін + цисплатин) по 88 пацієнтів у кожній групі. Медіана виживання, медіана часу до прогресування та 1-річна виживання були відповідно 11 міс., 6 міс., та 43% у групі PET та 9 міс., 5 міс., та 28% у гр. GE. Токсичність IV ст. у групі РСТ була 33%, PET – 39%, GE – 27%. Автори вважають, що порівняння схем РСТ, PET, і GE вказує на сприятливі медіану виживання та медіану до прогресування схеми РСТ без збільшення токсичності, а також на виражене збільшення 1-річного виживання у цій групі хворих на МРЛ, що дає певні надії.
Порівняння двох схем комбінованої хіміотерапії у хворих на МРЛ з поганим прогнозом провели James L. E. із співавт. (abs. 1170) у Великій Британії. Це була ІІІ фаза рандомізованого клінічного дослідження, де порівнювали ефективність схеми гемцитабін + карбоплатин (GC) зі стандартною схемою РЕ (этопозид + цисплатин). Лікування проведено у 241 хворого (120 в І гр. І 121 - у ІІ гр.). Схема GC: гемцитабін 1, 2 г/м 2 1 та 8 дні, карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз на 3 тижні, 4-6 курсів. Схема РЕ: цисплатин 60 мг/м 2 на 1 день, етопозид 120 мг/м 2 1-3 дні, а також 1 раз на 3 тижні, 4-6 курсів. О.Е. у І гр. - 58%, у II гр. - 63%, медіана виживання 8, 1 міс та 8, 2 міс. відповідно. Ill та IV ст. токсичності була наступною: анемія 3% та 1%, лейкопенія 5% та 1%, нейтропенія 11% та 9%, тромбоцитопенія 5% та 1%. Результати дослідження підтвердили, що схема GC має більшу гематологічну, але меншу негематологічну токсичність, ніж стандартна схема РЄ, і дає хорошу виживання.
De Marinis F. з співавт. (abs. 1219) провели в Італії мультицентрове рандомізоване дослідження по II фазі порівняльної оцінки схеми гемцитабін + цисплатин + етопозид (PEG) та схеми гемцитабін + цисплатин (PG) як I лінії лікування МРЛ. Схема PEG: цисплатин 70 мг/м 2 на 2 день, етопозид 50 мг/м 2 1-3 дні, гемцитабін 1,0 мг/м 2 1 та 8 дні. Інтервали між курсами 3 тижні, лікували 62 хворих, число циклів лікування 207 (медіана 4 цикли). Схема PG: цисплатин 70 мг/м 2 в 2 день, гемцитабін 1,2 г/м 2 1 та 8 дні, інтервали 3 тижні, кількість хворих – 60, число циклів – 178 (медіана 3 цикли). О.Е. у гр. PEG отримано у 69%, а гр. PG - у 70%, у той же час повна ремісія відзначалася у 25% та 4% відповідно (р=0,0001). При локалізованому МРЛ О.Е. був у 70% та 80%, а при поширеному у 68% та 59% відповідно. Токсичність III-IV ст.: Лейкопенія -14% і 4%, нейтропенія - 44% і 24%, анемія -16% і 8%, тромбоцитопенія - 42% і 26%. Автори відзначають, що обидва режими PEG і PG є активними та добре переносимими при лікуванні хворих на МРЛ. У той же час триплет призводить до більшої кількості III-IV ст. токсичності (статистично недостовірної) та більшої активності пацієнтів. Незважаючи на це, серед комбінації з "новими" препаратами, схеми PEG і PG здаються менш токсичними і такими, що мають аналогічну активність.
Jett J. R. із співавт. (abs. 1301) використовував оральну форму топотекану в комбінації з Таксолом та підтримкою G-CSF у хворих з нелікованим поширеним МРЛ. 38 хворих отримували топотекан внутрішньо в дозі 1,75 мг/м 2 5 днів поспіль, Таксол -175 мг/м 2 на 5 день, G-CSF починаючи з 6 днів, інтервали між курсами - 28 днів, всього 4-6 циклів лікування . О.Е. був досягнутий у 17 пацієнтів (45%), при цьому ПР була у 3, а ЧР - у 14 осіб. Медіана виживання була 8,6 міс., Медіана часу до прогресування - 5 міс., 1-річна виживання становила 43%. Автори вважають, що оральний топотекан у комбінації з Таксол є активною схемою при поширеному МРЛ, але можливо, не покращує результати стандартного лікування. Токсичність цієї схеми була середньою. Планується продовжити вивчення оральної форми топотекану у комбінації з іншими цитостатиками.
При локалізованому МРЛ продовжується вивчення можливостей хіміопроменевої терапії з використанням різних схем комбінованої хіміотерапії та різних режимів променевої терапії (ЛТ).
Так Gray J. R. із співавт. (abs. 1189) провели у США II фазу клінічних випробувань схеми Таксол + карбоплатин + топотекан у комбінації з одночасною ЛТ при лікуванні локалізованого МРЛ (ЛП МРЛ) як I лінії лікування. Схема лікування: Таксол 135 мг/м 2 на 1 день, карбоплатин AUC-5 на 1 день, топотекан 0,75 мг/м 2 1 -3 дні, інтервали між курсами - 3 тижні, всього проводилося 4 курси XT. ЛТ починалася одночасно з III циклом XT у разовій дозі 1,8 Гр. щодня 5 разів на тиждень, ЦД = 61,2 Гр. Лікування проведено у 78 хворих, 68 із них закінчили повний цикл лікування. У 35 із 68 пацієнтів було досягнуто повної ремісії (51%). Протягом 1 року 65% хворих без ознак хвороби. Медіана виживання була 20 міс., а 1-річне виживання 64%. ІІІ-ІV ст. токсичності: лейкопенія -60%, тромбоцитопенія -42%, госпіталізація з нейтропенічною лихоманкою -14%, втома -14%, езофагіт 8%, пневмоніт -1%. 3 хворих померли від лікарської токсичності (променевий пульмоніт –2, пневмонія – нейтропенія –1). Автори роблять висновок, що застосування цього триплету у поєднанні з 61,2 Гр ЛТ є можливим методом лікування при хорошому PS хворих з ЛП МРЛ і призводить до високої кількості повних ремісій.
Belderbos J. із співавт. (abs. 1300) в Голландії провели також дослідження з оцінки ефективності комбінованої XT та ранньої ЛТ у хворих з ЛПМРЛ.
Схема лікування: хіміотерапія СТЕ -карбоплатин AUC-6 на 1 день, Таксол 200 мг/м 2 на 1 день, етопозид 100 мг/м 2 на день 1-5 дні, курси лікування 1 раз на 3 тижні, всього 4 курси. ЛТ - по 1,8 Гр на день, починаючи з 3 дня II курсу XT, сумарна доза ЛТ-45 Гр. При досягненні ПР проводилося профілактичне опромінення мозку (ПОМ) в СД-30 Гр. Лікування було проведено у 26 хворих, число курсів XT – 98. Об'єктивний ефект було отримано у 24 чол. (92%), ПР досягнуто у 38% пацієнтів. Медіана виживання була 19,7 міс. Метастази у мозок були виявлені після лікування у 15% хворих. Токсичність III-IV ст.: нейтропенія – 70%, тромбоцитопенія – 35%, езофагіт –27%. Автори прийшли до висновку, що схема СТЕ з ранньою променевою терапією є активною при ЛПМРЛ, але має виражену гематологічну токсичність. Раннє опромінення первинної пухлини та регіонарних лімфовузлів є безпечним, але час проведення ПЗМ має бути уточнено.
Mori К. із співавт. (abs. 1173) повідомили про комбіновану хіміопроменеву терапію МРЛ з подальшим використанням іринотекану та цисплатину. Автори лікували 31 хворого з ЛМРЛ за схемою цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день + етопозид 100 мг/м 2 1 -3 дні. Променева терапія проводилася за 1,5 Гр. 2 рази на день протягом 3 тижнів у сумарній дозі 45 грн. З 29 дня лікування хворим вводили іринотекан 60 мг/м 2 1, 8, 15 днів у комбінації з цисплатином 60 мг/м 2 1 раз на 4 тижні, всього 3 цикли. Об'єктивного ефекту було досягнуто у 29 із 30 хворих, які закінчили лікування (96,6%), при цьому у 11 осіб отримано повну ремісію (36,6%). 1-річна виживання була також дуже високою -79,3% для тих, хто лікувався за основним протоколом (25 осіб) і 87,5% для тих, хто отримував також іринотекан + цисплатин. ІІІ-ІV ст. токсичності під час хіміотерапії СР була такою: лейкопенія 48% та 12%, тромбоцитопенія – 4% та 0%, анемія – 44% та 0%, діарея – 4% та 4%. Автори роблять висновок, що хіміотерапія за схемою СР з одночасною ЛТ 2 рази на день з наступними 3 циклами IP є безпечним та активним методом лікування з обнадійливою 1-річною виживаністю. Планується проведення ІІІ фази клінічних випробувань із застосуванням даного режиму лікування.
Roof K. S. із співавт. (abs. 1303) провели ретроспективний аналіз ескалації дози опромінення при локалізованому МРЛ за матеріалами Массачусетського шпиталю США за період 1990-2000 років. Хворі були поділені на 2 групи I – які отримали 50-54 Гр, ІІ – більше 54 Гр. Медіана загальної виживання була 41 міс., 2- та 3-річна виживання - 61% і 50% відповідно. Виживання без ознак захворювання, локальний контроль та відсутність віддалених метастазів до 3 років спостереження були 47%, 76% та 69% відповідно. За цими показниками немає значних відмінностей у обох дозових групах. Токсичність >3 ст. також була схожою в обох групах. Було 5 випадків смерті, пов'язаних з проведеним лікуванням: у 3 у зв'язку з нейтропенією, у 2 – з легеневим фіброзом, при цьому 4 випадки були у ІІ групі. І хоча автори не виявили суттєвих відмінностей щодо віддалених результатів та токсичності в обох групах, вони вважають виправданим проведення ІІІ фази проспективних рандомізованих випробувань для оцінки ескалації дози при локалізованому МРЛ.
Про цікаве дослідження повідомили Videtic G. M. M. із співавт. (abs. 1176), які представили матеріали клінік США, Англії та Канади з вивчення виживання хворих з локалізованим МРЛ залежно від куріння під час хіміопроменевої терапії.
Автори спостерігали 293 хворих на МРЛ, які отримували хіміотерапію за схемою CAV->EP та променеву терапію - 40 Гр. I гр. -186 чол. - хворі, що курили під час лікування, а ІІ гр. -107 чол. - не курили, 2-річна виживання в I групі була 16%, а 11-28%, 5-річна - 4% і 8,9%, а медіана виживання 13,6 міс. та 18 міс. відповідно. 2-х і 5-річна виживання без ознак хвороби була у курців -18% і 5%, а у некурців - 32% і 18%. Зменшення виживання у 2 і більше разів серед хворих, які продовжували курити під час хіміопроменевої терапії, порівняно з некурцями, супроводжувалося також меншими цифрами виживання без ознак захворювання у хворих (2-річна - 18%, 5-річна - 7%), по порівняно з некурцями (32% та 18% відповідно). Водночас автори зазначають, що переносимість лікування в обох групах була майже однаковою.
Усі використані у цьому огляді роботи опубліковані в Program/Proceedings ASCO, vol. 21, 2002, посилання на них дано у тексті.
Список літератури до цієї статті надається.
Будь ласка, представтеся.
НОВІ ПІДХОДИ ДО ХІМІОТЕРАПІЇ НЕЕПІТУВАЛЬНИХ ПУХЛИН ЯЄЧНИКІВ
М.А. Лівшиць, Є.І. Гуло
ФДБУ «НМІЦ онкології ім. Н.М. Петрова» МОЗ Росії, Санкт-Петербург
Неепітеліальні пухлини яєчників становлять близько 8% усіх злоякісних пухлин яєчників. Переважна більшість їх представлено герміногенними пухлинами яєчників (ГОЯ) та пухлинами строми статевого тяжу (ОСПТ). На цих двох групах пухлин і зосереджено основну увагу дослідників.
У НДІ онкології за останні 15 років перебувало на лікуванні 50 хворих на ОСПТ та 33 хворих на ГОЯ, що склало відповідно 4,3% та 3,0% усіх хворих на пухлини яєчників (табл. 1).
Таблиця 1.
Розподіл неепітеліальних пухлин яєчників з гістотипів.
| Гістотип пухлини |
Кількість хворих |
|---|---|
| Герміногенні пухлини | |
| Дисгермінома | 11 |
| Ембріокарцинома | 3 |
| Незріла тератома | 8 |
| Пухлина ендодермального синуса (ОЕС) | 7 |
| Хоріонкарцинома | 1 |
| Змішана герміногенна | 3 |
| Усього | 33 |
| Стромальноклітинні пухлини | |
| Гранулезоклітинна пухлина | 44 |
| Андробластома | 6 |
| Усього | 50 |
Рідкісність та значне розмаїття гістологічних форм неепітеліальних пухлин яєчників дуже ускладнює проведення проспективних рандомізованих досліджень. Більшість публікацій, що стосуються цих пухлин, ґрунтуються на обмеженій кількості спостережень. Тим не менш, складається певна думка, що до введення хіміотерапії результати лікування неепітеліальних пухлин яєчників були незадовільними. Наприклад, при пухлини ендодермального синуса (ОЕС) виживання було менше 15% попри переважання пухлин I стадій (Kurman A. Norris, 1976). Впровадження хіміотерапії суттєво покращило результати лікування неепітеліальних пухлин яєчників, особливо герміногенних.
Першим режимом хіміотерапії, який вплинув на ефективність лікування, виявилася комбінація вінкрістину, актиноміцину-Д і циклофосфану, що зумовила до 75% тривалих ремісій, проте при поширеному метастатичному процесі лікування досягалося тільки у третини хворих (Slayton et8.1). Прогресу хіміотерапії при ГОЯ значною мірою сприяли успіхи при лікуванні аналогічних за будовою тестикулярних пухлин, зокрема, включення до схем поліхіміотерапії препаратів платини (Einhorn А. Donahue, 1977). Виявилося, що комбінація цисплатину з винбластином і блеоміцином (схема PVB) дуже ефективна і за ГОЯ (Wiltshaw et al., 1982). Перевага схеми PVB над схемою VAC виявилася досить переконливою. Так загальна виживаність хворих на I-II стадій після схеми VAC склала 81%, а після схеми PVB - 96%; відповідні показники для хворих на III-IV стадії склали 49% і 79% відповідно (Willense et al., 1987). Заміна у схемі PVB вінбластину на менш токсичний етопозид (схема ВЕР) зробила останню менш токсичною, а, за даними деяких авторів, і більш результативною, ніж схема PVB (Liuzazhi, 1998). Схема ВІР стала стандартом хіміотерапії ГОЯ.
Особливо ефективною виявилася хіміотерапія на базі цисплатину при дисгерміномі, що в сукупності з її високою чутливістю до променевої терапії стало підставою для поділу ГОЯ на дисгерміному та недисгерміноми. 5-річна виживання при дисгерміномі ранніх стадій перевищила 90%, а при поширеному процесі склала 83% (Gallion, 1988), тоді як післяопераційна променева терапія зумовила лише 65% віддалених результатів. Хіміотерапія, на відміну променевої терапії, дозволила зберегти фертильність у значної частини хворих.
Висока ефективність платинової хіміотерапії при поширеному процесі і при рецидивах пухлини уможливила проведення органозберігаючих операцій навіть за наявності метастазів, а при ранніх стадіях обмежитися органозберігаючої операцією без хіміотерапії (Gershenson, 1994).
З недисгерміномних ГОЯ найбільш сприятливим перебігом відрізняються незрілі тератоми. При І стадії захворювання 5-річна виживання при них досягла 93,8%, проте при ІІ-ІІІ стадіях вона не перевищила 50%. Це дозволило рекомендувати при незрілій тератомі I стадії за умови ретельного стадування органозберігаючі операції без хіміотерапії, а при всіх інших - проведення 3 циклів хіміотерапії за схемою ВЕР після операції (Gobel et al., 1991).
При ОЕС, ембріокарциномі та хоріонкарциномі прогноз значно гірший. Так при ОЕС хоча і підтверджено позитивний вплив платинової хіміотерапії, проте 5-річна виживання при III стадії не перевищила 30% (Nawa et.al., 2001), існують і більш оптимістичні оцінки: після платинової хіміотерапії одужали 8 із 9 хворих на ОЕС.
Наші власні дані про герміногенні пухлини яєчників здебільшого збігаються з наведеними відомостями. З 33 хворих 23 мали І стадію, 3 хворих – ІІІ стадію, 7 хворих лікувалися з приводу рецидивів захворювання. Більшість хворих зазнали хіміотерапії (табл. 2).
Таблиця 2.
Застосування платинової та безплатинової хіміотерапії у хворих на герміногенні пухлини яєчників.
| Гістотип пухлини | I стадія | III стадія та рецидиви | ||
| Безкоштовно нова |
Плати- нова |
Безкоштовно нова |
Плати- нова |
|
| Дисгермінома | 4 | 5 | 1 | 4 |
| Ембріокарцинома | - | 1 | 1 | 1 |
| Незріла тератома | 5 | 2 | - | 2 |
| Пухлина ендодермаль-ного синусу | 1 | 3 | - | 3 |
| Хоріонкарцинома | - | 1 | - | - |
| Змішана герміногенна | 1 | 1 | - | 1 |
| Усього | 11 | 10 | 2 | 11 |
Безплатинова хіміотерапія у більшості хворих здійснювалася за допомогою схеми VAC, а платинова у 2/3 хворих схемами PVВ та ВЕР. Серед хворих І стадії платинову та безплатинову хіміотерапію застосовували практично порівну, а при поширеному процесі та рецидивах у 84% хворих застосовували схеми PVB та ВЕР. Серед хворих на І стадії у 3 виникли рецидиви в малому тазі, у однієї хворої метастази в печінці. Загальна відповідь у хворих на ГОЯ І стадії склали 82%.
Всі хворі на III стадії зазнали платинової хіміотерапії, яка у 2 хворих виявилася ефективною. З 7 хворих з рецидивами ГОЯ повний ефект досягнуто у хворої ембріокарциномою після 4 циклів хіміотерапії за схемою ВЕР і у хворої з пізніми масивними лімфогенними метастазами дисгерміноми в середостінні та парааортальній ділянці після 6 циклів хіміотерапії 2 циклофосфани. У 2 хворих був частковий ефект після 3 та 4 циклів PVB або ВЕР. Загальна відповідь на хіміотерапію у хворих на рецидиви ГОЯ склала 57,1%.
Значна частота невдач при поширеному процесі, особливо у хворих з ОЕС, хоріо- та ембріокарціономою, спонукають до пошуку шляхів подальшого вдосконалення хіміотерапії ГОЯ. Ці пошуки мають різноплановий характер і полягають у застосуванні ускладнених багатокомпонентних схем, високодозної хіміотерапії, впровадженні нових хіміотерапевтичних препаратів, заміні у загальноприйнятих схемах препаратів на менш токсичні аналоги.
Прикладом багатокомпонентної схеми поліхіміотерапії може бути схема РОМВ (АСЕ), що включає вінкристин, метотрексат, блеоміцин, цисплатин, які через 3 тижні змінюються на цепозод, актиноміцин Д і циклофосфан. Ця схема була використана при лікуванні 77 хворих та зумовила 3-річне виживання у 88% первинних хворих з поширеним процесом і у 50% хворих з рецидивами. Летальності, пов'язаної з хіміотерапією, не спостерігалося, а у 42% хворих із збереженою фертильністю надалі були нормальні пологи.
Після успішного застосування при рецидивах ГОЯ іфосфаміду в поєднанні з вінбластином та цисплатиною (схема VIP) та підтвердження рівної ефективності схеми ВЕР та VIP при хіміотерапії I лінії (Lochrer, 1995) комбінація цих схем була застосована Німецьким товариством педіатричної хворих на дисгерміному, ОЕС, ембріо- і хоріонкарциному. Хворі на I стадії отримували 3 цикли ВЕР, при II стадії пухлини яєчника - 3 цикли ВЕР і 3 цикли VIP. Безрецидивне виживання при термін спостереження 28 міс. становила 80%. Для зменшення токсичності доза вінбластину була зменшена до 3 мг/м 2 в 1 та 21 дні, а сумарна доза блеоміцину не перевищувала 180 мг.
Іншим прикладом ефективної багатокомпонентної схеми хіміотерапії є застосування французьким суспільством педіатричної онкології (протокол TGM 55-TGM-90) при недисгерміномах яєчника комбінації блеоміцину, циклофосфану, вінбластину, дактиноміцину3, цепози. 5-річне виживання досягло 85% (Baranzelli et al., 2000).
Високодозна безплатинова хіміотерапія (вепезид і циклофосфан) виявилася малоефективною. Застосування високих доз цисплатину оцінюється неоднозначно, і призводила до ремісії у 71%-91% первинних хворих та у 52% хворих як хіміотерапія 2 лінії (Mandanas et al., 1998), не перевищуючи, таким чином, ефективності стандартної схеми ВЕР при більшій токсичність. У цьому світлі значні надії покладаються на застосування при високодозній хіміотерапії менш токсичної карбоплатини, зокрема її поєднання з вепезидом (Boutell, 2002), або застосування паклітакселу в поєднанні з вепезидом і карбоплатиною або іфосфамідом і карбоплатиною (Doroshow). Обидві ці схеми успішно застосовуються при тестикулярних герміногенних пухлинах, проте, якщо врахувати, що загальноприйняті тепер як стандарт схеми PVB і ВЕР також спочатку застосовувалися при тестикулярних пухлинах, то цілком можна запропонувати застосовувати їх при ГОЯ.
ОСПТ включають переважно гранульозоклітинні, в яких виділяють ювенільну та дорослу форми, андробластоми різного ступеня диференціювання і, з позиції застосування хіміотерапії, дуже рідкісні злоякісні текоми. Завдяки симптомам, пов'язаним із гормональною активністю значної частини цих естроген- або андроген-продукуючих пухлин, діагноз, як правило, встановлюється при ранніх стадіях. За зведеними даними з 235 хворих на ОСПТ I стадію мали 73,1% хворих, II стадію - 7,9%, III та IV - по 7,5%. До наведених даних наближається і розподіл хворих на ОСПТ, лікованих у НДІО (табл. 3).
Таблиця 3.
Розподіл хворих на пухлини строми статевого тяжу по стадіях.
Пухлини І стадії склали 72%, пухлини III-IV стадій – 14%, 14 хворих лікувалися від рецидивів ОСПТ. Незважаючи на значну увагу, що приділяється ОСПТ, стандартів лікування для цієї групи пухлин не вироблено. Хоча пухлини і діагностуються переважно в I стадії, на прогноз, крім стадії, впливає і ряд інших факторів: розмір пухлини, розрив її капсули, наявність клітинної атипії, саркоматоїдний тип будови, плідність пухлини, значна частота рецидивів, нерідке поєднання гранульозоклітин . Останні два чинники трапляються у хворих старшого віку.
Ювенільні гранульозоклітинні пухлини відрізняються сприятливим клінічним перебігом. Виходячи з сукупності зазначених факторів органозберігаючі операції з подальшим спостереженням показані при Іа стадії захворювання хворим з ювенільною гранульозоклітинною пухлиною та молодим жінкам з незавершеною дітородною функцією. Всім решті хворих показана радикальна операція з подальшою хіміотерапією. Такою є лікувальна тактика і при андробластомах.
Хіміотерапія вибору при ОСПТ поки що не розроблена. Перевага надається хіміотерапії з урахуванням препаратів платини, зазвичай, схемам PVВ і ВЕР. Деякі автори на ранніх стадіях ОСПТ застосовували безплатинову хіміотерапію (комбінацію метотрексату, актиноміцину Д, циклофосфану, 5-фторурацилу), а при поширеному процесі - схеми САР або PVB. Остання зумовила ремісію більш ніж у половини хворих (Pecorelli et al., 1999), а за іншими даними – у 9 із 11 хворих із поширеним процесом. За даними Homesley у нерадикально оперованих хворих на ОСПТ II-IV ст. хіміотерапія за схемою ВЕР призвела до ремісії у 69% випадків, при рецидивах – у 51% хворих. Хіміотерапія за схемою САР мала у хворих з рецидивами гранульозоклітинних пухлин безперечну перевагу перед променевою терапією.
Лікування хворих на ОСПТ у НДІО в основному відповідало викладеним вище принципам. Молоді хворі на ОСПТ І стадії зазнали органозберігаючих операцій. Хворі на гранульозоклітинну пухлину старшого віку, хворі з недиференційованою андробластомою, а також усі хворі з пухлинами III-IV стадій зазнали радикальних операцій. Хіміотерапія була застосована у 32 первинних та 13 хворих з рецидивами. У хворих на гранульозоклітинну пухлину І стадії в 86% випадків (табл. 4) застосована безплатинова хіміотерапія, переважно за схемою VАС або комбінація циклофосфану з вінкристином. При поширеному процесі та при рецидивах гранульозоклітинної пухлини у 83,3% застосовано платинову хіміотерапію за схемами PVB та ВЕР. Остання застосована у всіх хворих на низькодиференційовану андробластому I стадії.
Таблиця 4.
Застосування платинової та безплатинової хіміотерапії у хворих на пухлину строми статевого тяжу.
Результати хіміотерапії підтвердили її високу ефективність у хворих на гранульозоклітинну пухлину І стадії (84,3%) та андробластому I стадії (100%), тоді як у хворих на гранульозоклітинну пухлину з поширеним процесом ефект спостерігався лише в 50% випадків, а при рецидивах - у 40 % хворих. Здорова також хвора на андробластому III стадії після хіміотерапії за схемою ВЕР.
Грунтуючись на наведених даних, можна зробити висновок, що аналізовані неепітеліальні пухлини яєчників мають відносно сприятливий клінічний перебіг і високо чутливі до хіміотерапії. Це дозволяє у хворих з дисгерміномою І стадії, незрілою тератомою Іа стадії GI ступеня, ювенільною гранульозоклітинною пухлиною, високодиференційованою андробластомою І стадії у молодих хворих, гранульозоклітинною пухлиною І стадії проводити органозберігаючі операції і відмовитися від ад'ювантної хіміотерапії.
Всім іншим хворим з пухлинами зазначених гістотипів, а також при пухлинах ендодермального синуса, ембріо-і хоріонкарциномі, змішаних гранульозоклітинних пухлинах всіх стадій та при рецидивах пухлин усіх гістотипів показана хіміотерапія. Схемою вибору є режим ВЕР; в якості хіміотерапії 2 лінії може розглядатися схема VIP або високодозна хіміотерапія на базі цис-або карбоплатину. З урахуванням недостатньої ефективності хіміотерапії при пізніх стадіях та рецидивах неепітеліальних пухлин яєчників необхідний пошук нових схем та режимів хіміотерапії з впровадженням нових хіміотерапевтичних препаратів.
2303 0
Злоякісні пухлини яєчників
Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ)і Міжнародною асоціацією акушерів та гінекологів (FIGO)прийнято єдину морфологічну класифікацію злоякісних пухлин яєчників, що виділяє епітеліальні пухлини, пухлини строми статевого тяжу і герміногенні пухлини.Більшість злоякісних пухлин (80-90%) – епітеліальні.
Серед них серозна цистаденокарцинома – 42%, муцинозна цистаденокарцинома – 12%, ендометріоїдна карцинома – 15%, недиференційована карцинома – 17%, світлоклітинна карцинома – 6%.
У основних типах виділено прикордонні (потенційно низької злоякісності) пухлини. Вони становлять близько 15% епітеліальних пухлин. Крім морфологічного типу пухлини, найважливішим незалежним прогностичним фактором ефективності лікування та виживання хворих служить ступінь клітинної диференціювання епітеліальних пухлин, що визначає ступінь її злоякісності. Використовується система гістологічної оцінки за Бродерсом, причому прогностично більш сприятлива I ступінь диференціювання і найменш сприятлива - III (G1 - високодиференційована, G2 - середня, G3 - низькодиференційована).
З усіх пухлин стромального походження, що включають гранульозо-, текаколагенпродукуючі, а також Сертолі/Лейдиго-стромальні клітини або їх ембріональні попередники, найчастіше зустрічається гранульозоклітинна пухлина.
Герміногенні пухлини становлять менше 5% всіх злоякісних пухлин яєчників, але важливе значення, т.к. виникають у молодих дівчат і жінок і вимагають особливого лікування, відмінного від інших пухлин яєчників. Найбільш частими серед цих пухлин є дисгермінома, схожа на семиному яєчок (пухлина ендодермального генезу), та ембріональний рак, при якому відзначається підвищення рівня пухлинних маркерів (сироваткового та а-фетопротеїну).
Прикордонні пухлини, або пухлини зі слабким потенціалом малігнізації, становлять приблизно 15% всіх епітеліальних пухлин яєчників.
Необхідне обов'язкове морфологічне підтвердження діагнозу подібної пухлини, оскільки її прогноз та лікування абсолютно відрізняються від інших злоякісних новоутворень.
Огляд 22 досліджень (953 хворих) із середнім періодом спостереження 7 років показав виживання 92% при поширеному процесі за винятком випадків інвазивних імплантатів пухлини.
Метод лікування прикордонних пухлин – операція, обсяг якої визначається стадією процесу, віком хворої та її бажанням зберегти репродуктивну функцію. Хворим з поширеним процесом виконують радикальні операції в обсязі екстирпації або надвохвилишкової ампутації матки з придатками, видалення великого сальника та всіх пухлинних вузлів у вигляді так званої агресивної циторедукції.
Хворим із залишковими прикордонними пухлинами хіміо- та променева терапія не проводяться, тому що в численних дослідженнях (в т. ч. і в РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН) не показано її значення. Хворі без залишкових пухлин, які не отримують ад'ювантного лікування, мають такі ж чи найкращі результати виживання при порівнянні з лікувальною групою.
У випадках швидкого зростання залишкових пухлин та їх повторного видалення деякі автори використовують мелфалан або цисплатин.
Рак яєчників
Рак яєчників - одна з найчастіших злоякісних гінекологічних пухлин, що займає 5-е місце у смертності від раку жінок. 50% всіх випадків захворювання припадає на вік старше 65 років. 5-річне виживання значно покращується з часом: з 36% у середині 1970-х років до 45% у 2002 р. Приблизно 5-10% раку яєчників - сімейне захворювання у трьох найчастіших варіантах: тільки рак яєчників, рак яєчників та рак молочної залози, рак яєчників та рак товстої кишки.Насамперед простежується спадковість у родичів першого ступеня (мати, дочка, сестра). Менший за ризик жінок другого ступеня спорідненості (бабуся, тітка). При генетичних дослідженнях виявляються мутації BRCA1 у локусі 17q21. Ген BRCA2, який також відповідає за виникнення сімейного раку яєчників та раку молочної залози (РМЗ)розташований на хромосомі 13q12.
У жінок з підвищеним ризиком захворювання старше 35 років, які мають дітей, може розглядатися питання про профілактичну оваріектомію, проте її значущість досі остаточно не встановлена. Описано випадки захворювання після профілактичної операції, що починаються з перитонеальних пухлинних розростань, подібних до раку яєчників.
Особливість раку яєчників - поширення в черевну порожнину шляхом імплантації клітин та локальна інвазія у сечовий міхур та кишечник. Частота ураження лімфовузлів становить 24% при І стадії, 50% - при ІІ, 74% - при ІІІ і 73% - при ІV стадії. Тазові лімфовузли залучаються так само часто, як і парааортальні. Пухлина шляхом трансдіафрагмального поширення може блокувати діафрагмальний лімфовідтік, що спричиняє асцит і плеврит.
Найбільш інформативні фактори прогнозу при раку яєчників включають такі (табл. 9.23).
Таблиця 9.23. Основні фактори прогнозу при раку яєчників
Примітка. «+» - сприятливий; «-» - несприятливий, «±» - проміжний
Для хворих з І стадією найбільш важливою є ступінь морфологічного диференціювання пухлини. Проточний цитометричний аналіз ДНК при І та ІІА стадіях може виявити групу підвищеного ризику.
Після оптимальних операцій при ІІІ стадії медіана виживання становить 52-63 міс.
У табл. 9.24 наводиться класифікація раку яєчників за FIGO.
Таблиця 9.24. Класифікація раку яєчників (FIGO)
Виживання хворих безпосередньо залежить від стадії процесу (табл. 9.25).
Таблиця 9.25. Виживання хворих відповідно до стадій FIGO
Для діагностики та контролю за ефективністю лікування при епітеліальних пухлинах використовують такі пухлинні маркери, як раковоембріональний антиген (РЕА)та пухлинно-специфічний антиген СА-125 Є висока кореляція рівня СА-125 за місяць після 3-го курсу хіміотерапії (XT)при III та IV стадіях та виживання. У випадках нормалізації цього маркера в процесі лікування повторне підвищення визначає активацію процесу, хоча і не означає необхідність негайного лікування.
Підвищений рівень СА-125 вказує на високу ймовірність раку яєчників, водночас негативна відповідь не виключає залишкової пухлини. Рівень СА-125 може бути підвищений при інших злоякісних пухлинах, так і при різних захворюваннях статевих органів, наприклад при ендометріозі.
Методи лікування залежить від стадії процесу. Ключовим моментом у лікуванні є операція. На відміну з інших пухлин жіночих статевих органів, стадія процесу при ракеяичниковустанавливается після хірургічного втручання. Незважаючи на те, що лише незначна кількість хворих може бути вилікувано однією операцією, успіх терапії визначається обсягом початкового втручання. Можливість досягнення у подальшому повної ремісії, підтвердженої морфологічно, залежить від розміру залишкових пухлин.
Радикальною операцією при раку яєчників вважається двостороння оваріосальпінгектомія з екстирпацією матки та видаленням великого сальника. У молодих жінок, які наполягають на збереженні репродуктивної функції, при І стадії та І ступеня злоякісності (G1) можлива одностороння оваріектомія.
Під час операції для уточнення стадії та морфологічного варіанту беруть біоптат з латеральних каналів, тазової очеревини та діафрагми, зв'язки, що підвішує яєчник, парааортальних, загальних клубових, зовнішніх і внутрішніх клубових лімфовузлів, серози прямої кишки.
Проведені дослідження не показали покращення віддалених результатів за допомогою неоад'ювантної XT. В даний час агресивна оперативна тактика як початкова терапія вважається кращою для найкращої виживання. Однак у разі сумнівного успіху операції у хворих з потенційними ускладненнями та супутніми захворюваннями можлива неоад'ювантна XT.
Тактика лікування
Стадія IХворим на пухлини в IA-IB стадії з високим або середнім ступенем диференціювання (тобто I-II ступенем злоякісності, G1-G2) після операції не потрібно додаткового лікування.
При III ступеня злоякісності (G3) 1С стадії висока ймовірність рецидиву (до 20%), що потребує додаткових методів лікування.
Можливі системна хіміотерапія, внутрішньочеревне (в/б) введення радіоактивного фосфору 32Р або опромінення черевної порожнини та малого тазу. Однак введення 32Р виявилося більш токсичним при однаковій ефективності порівняно з проведенням 6 курсів цисплатину.
Стадія ІІ
Після хірургічного лікування проводиться ад'ювантна XT за схемою ТЗ.
Стадія ІІІ
Екстирпація або надпіхвова ампутація матки з придатками з резекцією великого сальника та видаленням усіх або більшості пухлин. За відсутності видимих пухлин проводять множинні біопсії та змив з черевної порожнини.
Подальше лікування включає наступне:
1. При мінімальних залишкових пухлинах (
Можливе тотальне опромінення черевної порожнини та малого таза (тільки у разі, якщо немає макроскопічних проявів хвороби у черевній порожнині та є мінімальні залишкові пухлини менше 0,5 см у діаметрі в порожнині малого таза) або в/б введення 32Р (тільки якщо залишкові пухлини менше 1 см) або колоїдного радіоактивного золота.
2. При макроскопічних залишкових пухлинах більше 2 см у діаметрі порожнини тазу проводять комбіновану хіміотерапію в режимі ТС, TP, CP або СС.
Ефективність XT оцінюється клінічно, радіологічно та за рівнем маркера. Все більшого значення для підтвердження повної ремісії набуває позитронно-емісійна томографія (ПЕТ).
Дослідницькі програми продемонстрували статистично значуще поліпшення безрецидивного виживання у хворих з мінімальними залишковими пухлинами, яким цисплатин вводили внутрішньовенно, а паклітаксел - внутрішньовенно та внутрішньовенно, порівняно з тими, хто отримував лише внутрішньовенний режим цисплатину з паклітакселом. Ці дані відкривають перспективи для внутрішньочеревної ХТ у хворих із мінімальними залишковими пухлинами.
Стадії III та IV. Операції у повному обсязі та циторедуктивні для видалення найбільшого об'єму пухлинних мас, після яких проводять комбіновану XT.
Терапевтичні підходи при III та IV стадіях раку яєчників однакові, незважаючи на те, що прогноз для хворих з IV стадією гірший. У хворих з IV стадією основним проявом, як правило, є великі пухлини в черевній порожнині та циторедуктивна операція, якщо можлива, повинна проводитися з метою максимального зменшення обсягу пухлинних мас.
Обсяг залишкових пухлин - прогностичний фактор, що істотно впливає на виживання. Медіана виживання у хворих після оптимальної циторедуктивної операції становить 39 міс, а після субоптимальної циторедукції – лише 17 міс. У разі технічної неможливості виконання операції лікування може бути розпочато з хіміотерапією, щоб після 3 курсів повторно оцінити можливість циторедуктивної операції. Значення повторних циторедуктивних операцій не підтверджено.
Хіміотерапія
Платинові похідні складають основу комбінацій першої лінії XT поширеного раку яєчників. Стандартною вважається доза цисплатину 75 мг/м2 та карбоплатину AUC-6,0~7,5.Цисплатин і карбоплатин еквівалентні ефективності при раку яєчників. Лише в окремих дослідженнях показано перевагу карбоплатину (AUC 7,5) + паклітакселу (175 мг/м2); 3-годинна інфузія порівняно з цисплатином (75 мг/м2) + паклітаксел (135 мг/м2);
Альтернативою режиму з паклітакселом є схема з доцетакселом і карбоплатином, що показала однакову ефективність у порівняльному дослідженні при більшій гематологічній та меншій нейротоксичності. Виживання до 2 років спостереження залишається однаковим. Найкращим для початкової XT з урахуванням ефективності, токсичності та якості життя пацієнта вважається режим ТС (паклітаксел та карбоплатин). Цисплатин асоціюється з більшою нейро-, нефро-, ото- та гастроінтестинальною токсичністю, але меншою мієлосупресією, ніж карбоплатин.
Незважаючи на окремі дані про еквівалентну ефективність режимів ТС, САР та монотерапії карбоплатином (ICON-3), більшість авторів вважають за краще схему ТС.
Доцетаксел може замінити паклітаксел у випадках, які потребують зменшення нейротоксичності. Додавання третього агента до таких комбінацій не виправдане.
Стартовий режим: паклітаксел 175 мг/м2 3-годинна інфузія та карбоплатин AUC 6,0-7,5 (висока доза для хворих у хорошому загальному стані) кожні 3 тижні, всього 6 циклів. Хіміотерапія повинна бути розпочата через 4-6 тижнів. після операції.
Внутрішньочеревна XT у порівняльному дослідженні продемонструвала значне поліпшення медіани виживання без прогресування (29,8 vs 18,3 міс.) та загальної виживання (65,6 vs 49,7 міс).
Цей вид лікування може обговорюватися для хворих із мінімальними залишковими пухлинами, т.к. саме для цієї категорії пацієнток він має перевагу: медіана виживання при мінімальних пухлинах дорівнює 66 міс, а при великих залишкових пухлинах - 26 міс.
Переважним вивченим режимом є наступний: паклітаксел 135 мг/м2 внутрішньовенно 24-годинна інфузія в 1-й день. Послідовно цисплатин 100 мг/м2 в/б на 2-й день та паклітаксел 60 мг/м2 в/б на 8-й день. Усього проводиться шість 21-денних курсів лікування.
Цей підхід може бути детально обговорено з пацієнткою, т.к. пов'язаний з більшою токсичністю, ніж внутрішньовенна XT. На додаток до катетер-асоційованих ускладнень (інфекція, випадання, закупорка) вона може супроводжуватися III-IV ступенем втоми, нейтро- та тромбоцитопенії, а також гастроінтестинальною токсичністю, болем у животі, метаболічними порушеннями, нейропатією. Проводити внутрішньочеревну терапію слід лише у клініках, які мають відповідний досвід.
Нові препарати, такі як гемцитабін (Гемзар), оксаліплатин, топотекан, та трикомпонентні режими, що включають епірубіцин (Фарморубіцин) та альтретамін, продовжують вивчатися та показують обнадійливі результати.
Підтримуюча та консолідуюча хіміотерапія, так само як і високодозна XT, не виправдана у зв'язку з відсутністю даних про поліпшення загальної виживання.
Рецидиви раку яєчників. Друга лінія хіміотерапії
Найбільш важливими факторами прогнозу рецидиву раку яєчників є клінічна стадія і розмір залишкових пухлин (табл. 9.26).Таблиця 9.26. Чинники прогнозу рецидиву раку яєчників
Має значення та вік хворих: 5-річне виживання у жінок молодше і старше 40 років співвідноситься як 65 та 20%. Інші негативні фактори включають світлоклітинну або муцинозну гістологію, низьке диференціювання, поганий загальний стан, неплатинові режими першої лінії XT, наявність асциту. Загалом частота рецидивів становить 62%.
Вибір другої лінії хіміотерапії ґрунтується на чутливості пухлини до першої лінії XT.
Виділяють:
Платино-чутливі пухлини – перша лінія з похідними платини ефективна, безрецидивний інтервал становить понад 6 міс.;
платино-резистентні – безрецидивний інтервал становить менше 6 міс.;
рефрактерні випадки – хворі прогресують у процесі першої лінії XT.
Рецидиви раку яєчників можуть клінічно маніфестувати появою нових симптомів або радіографічними знахідками за даними комп'ютерної томографії (КТ)а також зростанням рівня СА-125, який може передувати іншим симптомам за 6 міс. и більше.
Для жінок з безсимптомними рецидивами питання про доцільність негайного початку лікування має бути ретельно продумане та обговорене.
Мета - паліативне лікування з тривалими ремісіями, оскільки лікування у цій ситуації малоймовірне. Негайний початок лікування виправданий для хворих із симптомами хвороби, а також за наявності маленького обсягу пухлини, що краще відповідає на хіміотерапію. Найбільша ефективність ймовірно у хворих з платино-чутливим рецидивом і безрецидивним інтервалом 12-24 міс. и більше. Вона становить до 60% з медіаною виживання до 2-4 років. Ці хворі підлягають негайному початку лікування.
Для хворих з платино-резистентним рецидивом і коротким безрецидивним проміжком часу лікування може бути відстрочено до певного моменту (поява симптомів та ін), а тільки зростання маркера СА-125 вимагає подальшого спостереження.
Для платино-чувствительных рецидивів методом вибору є відновлення платиносодержащих режимів, насамперед ТС чи ТР. Виняток становить світлоклітинна аденокарцинома (мезонефроїдна), яка щодо резистентна до цих режимів.
Іншими режимами можуть бути: ліпосомні доксорубіцин + карбоплатин або карбоплатин + гемцитабін. Останній режим переважний для хворих із залишковою нейротоксичністю після першої лінії XT.
Комбінована XT продемонструвала найкращі результати порівняно з монотерапією одним із платинових похідних. Успіх залежить від тривалості безрецидивного інтервалу: якщо він 5-12 місяців. - ефект 27%, з патоморфологічною повною ремісією (ППР)- 5%, 13-24 міс. - 33% та пПР - 11%, більше 24 міс. - 51% та пПР- 22%.
Платино-резистентні рецидиви
Паклітаксел повинен бути використаний, якщо він не застосовувався у першій лінії хіміотерапії.Препаратом вибору для платино-і таксано-резистентних рецидивів служить ліпосомний доксорубіцин (Доксил – у США, Келікс – у Європі). Пероральний етопозид, топотекан, гемцитабін, винорелбін, 5-фторурацил (5-ФУ)з лейковорином та іфосфамід мають певну ефективність. Альтретамін (Гексален) та оксаліплатин також можуть бути використані.
Тамоксифен дає 96% об'єктивних ефектів.
Для другої лінії XT більш ефективні щотижневі режими паклітакселу і карбоплатину або доцетакселу і карбоплатину.
Активним і відносно добре переносимим режимом є комбінація гемцитабіну 650 мг/м2 в 1-й та 8-й дні та ліпосомного доксорубіцину 30 мг/м2 у 1-й день. Гемцитабін може бути використаний у комбінації з цисплатином та оксаліплатином.
Топотекан використовують у різних дозових режимах: стандартний 5-денний по 1,5 мг/м2/добу (нейтропенія IV ступеня становить 70-80% і потребує зниження дози до 1 мг/м2/добу). Для зниження гематологічної токсичності топотекан може бути доповнений аміфостіном.
Щотижневий режим топотекану 4 мг/м2 у 1,8 та 15-му дні 28-денного циклу менш токсичний. На практиці 15-й день введення часто має бути пропущений. Вивчається 24-годинна інфузія 8,5 мг/м2 кожні 3 тижні, а також пероральна форма топотекану 2,3 мг/м2 щодня 5 днів кожні 3 тижні. Мієлосупресія при цьому нижча. Є літературні дані про ефективність іринотекану у платино-резистентних або рефрактерних хворих (250-300 мг/м2 90-хвилинна інфузія кожні 3 тижні).
Ефективність при рефрактерному раку становить: іфосфамід - 12-20%, альтретамін (Гексаметилмеламін) - 12-14%, фторурацил з фолінатом кальцію (Лейковорин) - 10-17%, етопозид (перорально) - 6-26%, епірубі – 16-30%.
Ефективність доцетакселу – 24-41%, винорелбіну – 15%, топотекану – 14-37%, іринотекану (Кампто) – 21%, гемцитабіну (Гемзар) – 15-28%, оксаліплатину (Елоксатин) – 29% (46 потенційно платино-чутливих пухлинах, 17% – при резистентних), ліпосомного доксорубіцину – 19,7%.
Деякі дослідження продемонстрували ефективність талідоміду та леналідоміду як самостійно, так і в комбінації з іншими агентами.
Перспективним є новий препарат трабектедин (Йонделіс), виділений з морського продукту Ecteinascidia turbinate, а потім синтетичним шляхом, який характеризується унікальним механізмом дії.
При платиночутливих рецидивах трабектедин 1,3 мг/м2 у вигляді 3-годинних інфузій кожні 3 тижні. викликав об'єктивний ефект 43% хворих з медіаною до прогресування 7,9 міс.
Переважною токсичністю були астенія, нейтропенія та підвищення активності амінотрансфераз. Інші дослідження підтвердили ефективність 28,3% режиму 1,3 мг/м2 3-годинна інфузія кожні 3 тижні. і 29,6% у режиму 1,5 мг/м2 24-годинна інфузія кожні 3 тижні.
Ефективність, згідно з 3 дослідженнями ІІ фази, становила 34% з медіаною до прогресування 5,8 міс. у хворих з платино-чутливими пухлинами та 8% та 2,1 міс. - З платино-резистентними. Комбінований режим трабектедина з доксорубіцином вважається перспективним як друга лінія XT рецидивів раку яєчників.
Бевацизумаб (Авастін) у дозі 15 мг/кг внутрішньовенно кожні 3 тижні. показав обнадійливі результати. Він може застосовуватися в комбінації з паклітакселом (3-тижневий або щотижневий режим) або з ендоксаном (50 мг на добу внутрішньо, тривало під контролем за показниками крові). Слід мати на увазі побічні ефекти бевацизумабу, особливо небезпека перфорації кишки при її залученні до процесу або після опромінення черевної порожнини.
Режими терапії
МонохіміотерапіяПаклітаксел (Таксол) – 175-250 мг/м2 ± гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) 3-годинна внутрішньовенна інфузія 1 раз на 3 тижні. з премедикацією кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та блокаторами Н2-рецепторів: 20 мг дексаметазону всередину або внутрішньом'язово за 12 і 6 год, 300 мг циметидину або 50 мг ранитидину та 50 мг димедролу (дифенілгідралін гідрохлорид) в/в 0 до введення. Необхідне використання спеціальних інфузійних систем, які не містять полівінілхлорид (ПВХ).
Паклітаксел 70-80 мг/м2 у розчині 0,9% натрію хлориду або 5% глюкози до концентрації 0,3-1,2 мг/мл внутрішньовенно 60-хвилинна інфузія щотижня протягом 6 тижнів. або в 1, 8 та 15-й дні кожні 28 днів. Премедикація: дексаметазон 20 мг внутрішньовенно струминно за 30 хв, димедрол 50 мг внутрішньовенно за 30 хв і ранітидин 50 мг внутрішньовенно в 20-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози за 30 хв до введення паклітакселу.
Доцетаксел - 75-100 мг/м2 1-годинна внутрішньовенна інфузія 1 раз на 3 тижні. з пре- та постмедикацією кортикостероїдами: 32 мг метилпреднізолону або 8 мг дексаметазону внутрішньо за 13, 7 та 1 годину до введення і потім 2 рази на добу протягом 3-4 днів.
Цисплатин - 75-100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно з гіпергідратацією та форсованим діурезом кожні 3 тижні.
Карбоплатин - 400-450 мг/м2 внутрішньовенно крапельно 1 раз на 4 тижні. Враховуючи значну відмінність AUC та кліренсу креатиніну у хворих з нормальною та порушеною нирковою функцією, рекомендується розрахунок дози за формулою Калверта.
Доксорубіцин ліпосомний (Доксил, Келікс) - 40-50 мг/м2 внутрішньовенно інфузія в 250 мл 5% глюкози для дози до 90 мг і в 500 мл - для дози більше 90 мг кожні 3-4 тижні. Початкова швидкість введення 1 мг/хв протягом 10-15 хв. За відсутності реакцій швидкість збільшують і доза може бути введена за 60 хв.
Альтретамін (Гексаметилмеламін, Гексален) - 6-8 мг/кг внутрішньо щодня протягом 21-28 днів, або 65 мг/м2 внутрішньо 4 рази на добу після їжі та на ніч щодня протягом 14 днів 28-денного циклу (загальна доза на цикл - 3640 мг/м2), або 65 мг/м2 внутрішньо 4 рази на добу після їди та на ніч щодня протягом 21 дня 28-денного циклу (загальна доза на цикл - 5460 мг/м2).
Оксаліплатин - 135 мг/м2 внутрішньовенно 2-годинна інфузія кожні 3 тижні, розводити в 5% розчині глюкози.
Винорелбін (Навельбін) - 25-30 мг/м2 внутрішньовенно щотижня протягом 8-10 тижнів.
Гемцитабін (Гемзар) - 800-1250 мг/м2 внутрішньовенно в 1, 8 та 15-й дні 28-денного циклу.
Топотекан -1,5 мг/м2/добу внутрішньовенно 30-хвилинна інфузія протягом 5 днів, або 2,3 мг/м2/добу внутрішньо протягом 5 днів, або 2,25-4 мг/м2 30-хвилинна інфузія в 50-250 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози в 1,8 та 15-й дні 28-денного циклу.
Іринотекан - 250-350 мг/м2 30-хвилинна внутрішньовенна інфузія 1 раз на 3 тижні; у разі діареї дозу знижують не більше 250 мг/м2.
Епірубіцин (Фарморубіцин) - 75-100 мг/м2 внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні.
Етопозид (Вепезид, Ластед) - 50 мг/добу внутрішньо протягом 21 дня кожні 4 тижні. (загальна доза на цикл – 1050 мг).
5-ФУ + ЛВ: лейковорин - 500 мг/м2 в 25-100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози внутрішньовенно 30-хвилинна інфузія щодня в 1-5-й день 21-денного циклу. Через 1 год 5-ФУ - 375 мг/м2 внутрішньовенно струминно за 3-5 хв щодня в 1-5-й день 21-денного циклу.
Трабектедин (Йонделіс) - 1,3 мг/м2 3-годинна інфузія або 1,5 мг/м2 24-годинна інфузія кожні 3 тижні.
Комбінована хіміотерапія ТЗ
Паклітаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-годинна внутрішньовенна інфузія з премедикацією.
Карбоплатин - AUC 5,0-7,5 в/в. Повторення циклу кожні 3 тижні.
Паклітаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-годинна внутрішньовенна інфузія з премедикацією
Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно крапельно з гідратацією. Повторення циклу кожні 3 тижні.
Паклітаксел (Таксол) - 135 мг/м2 внутрішньовенно 24-годинна інфузія в 1-й день. Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно у 2-й день.
Доцетаксел (Таксотер) - 75 мг/м2 в 1-й день з пре- та постмедикацією.
Карбоплатин - AUC 6 внутрішньовенно або цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу через 3 тижні.
Цисплатин – 75 мг/м2 на 1-й день або 20 мг/м2/добу протягом 5 днів.
Циклофосфамід – 600-750 мг/м2 в 1-й день. Повторення циклу через 3 тижні.
Циклофосфамід - 600 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день.
Карбоплатин - AUC 5-6 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу через 3-4 тижні.
Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день.
Доксорубіцин - 40-50 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день.
Циклофосфамід - 600 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу через 3 тижні.
Іфосфамід - 3000-4000 мг/м2 внутрішньовенно (+ місна) в 1-й день або 1500 мг/м2 внутрішньовенно в 1-5-й день (+ місна).
Цисплатин - 60 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу кожні 4 тижні.
Гемцитабін (Гемзар) - 1000 мг/м2 внутрішньовенно в 1,8 та 15-й дні.
Цисплатин - 75 мг/м2 на 1-й чи 8-й день. Повторення циклу через 2 тижні.
Гемцитабін - 750 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні. Цисплатин - 30 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні. Повторення циклу кожні 21 день.
Гемцитабін - 650 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні.
Ліпосомний доксорубіцин - 30 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й день. Повторення циклу кожні 21 день.
Винорелбін (Навельбін) - 25 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 8-й дні.
Цисплатин - 75 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й або 8-й день. Повторення циклу кожні 21 день.
Ліпосомний доксорубіцин (Доксил, Келікс) – 30 мг/м2 90-хвилинна інфузія, потім Трабектедин –1,1 мг/м2 3-годинна інфузія. Повторення циклу кожні 3 тижні.
При лікуванні ексудативних плевритів та асцитів ефективні похідні платини, а також наступні препарати, що вводяться внутрішньочеревно або внутрішньоплеврально після евакуації ексудату: тіотепу – 20-40 мг, фторурацил – 0,75-1 г (або їх комбінація), блеоміцин , Мітоксантрон - 25-50 мг. В/б можна ввести і більшу дозу тіотепи – 60-100 мг. Ефективне внутрішньовенне введення цисплатину (100-200 мг у 200-1000 мл фізіологічного розчину з внутрішньовенною гідратацією) або карбоплатину (600-750 мг), а також ІФН-а2 по 5-50 млн ОД.
Стромальні та герміногенні пухлини яєчників
Ці пухлини становлять від 5% до 10% всіх злоякісних пухлин яєчників.Вони можуть бути поділені на три групи:
Стромальні пухлини яєчників пов'язані з підвищеною секрецією естрогенів та супутнім раком ендометрію у 7,8% хворих. 43% пухлин бувають текаклітинними, 24% - гранульозоклітинними і 33% - змішаними тека-і гранульозоклітинними. Найгірший прогноз при гранульозоклітинних пухлинах з метастазами. У разі залишкових пухлин після операції використовують променеву терапію в дозі 50-60 Гр область малого таза. При поширених метастазах застосовують алкілуючі агенти, доксорубіцин, комбінацію PVB та комбінації, що використовуються при раку яєчників.
Досвід лікування Сертолі/Лейдиго-клітинних пухлин невеликий у зв'язку з їх рідкістю. Описано ефективність комбінацій VAC (вінкристин, дактиноміцин, циклофосфамід) та САР (циклофосфамід + доксорубіцин + цисплатин).
При злоякісних змішаних пухлинах яєчників розмір пухлини та гістологічну будову є основними факторами, що визначають прогноз. Прогноз, як правило, буває поганим при великих пухлинах, у яких більше У3 складають елементи пухлини ендодермального синуса, хоріокарциноми або незрілої тератоми ІІІ ступеня злоякісності.
При герміногенних пухлинах, які найчастіше зустрічаються в юному та підлітковому віці, операцією вибору при ураженні одного яєчника служить одностороння оваріосальпінгектомія та біопсія другого яєчника. При двосторонньому ураженні проводиться пангістеректомія.
Багато пухлин продукують білки та ферменти, які можуть бути визначені в сироватці як маркери пухлини: альфафетопротеїну (АФП), хоріонічного гонадотропіну (ХГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ).
5-річне виживання залежить від стадії: при стадії 1С – 100%, стадії II – 85%, стадії III – 79%, стадії IV – 71%.
При дисгерміномах менше 10 см у діаметрі без порушення капсули та проростання в інші органи та без асциту 10-річна виживання після консервативних операцій склала 88,6% в одній серії досліджень; при цьому багато жінок мали по одній і більш нормальній вагітності, що закінчилася пологами після односторонньої оваріосальпінгектії. Навіть у разі нерадикальних операцій після подальшої хіміотерапії за схемою ВЕР або PVB можливі віддалені результати.
Всі хворі, за винятком тих, хто має I стадію та I ступінь злоякісності (G1) незрілої тератоми та стадію IA дисгерміноми, потребують післяопераційної XT.
Хворим після операцій з неповним видаленням пухлин (циторедуктивні) також проводиться 3-4 курси XT за схемою ВЕР чи PVB (табл. 9.27).
У хворих, що мають множинні позаочеревинні ураження або не підлягають оперативному лікуванню за загальним станом, на І етапі лікування проводиться хіміотерапія. Хворі, що не відповіли на схему ВЕР, отримують як другу лінію XT за схемою VAC або VIP. Питання подальшої операції вирішується після ретельного обстеження та контролю рівня маркерів.
Комбінована XT включає набір препаратів та схем лікування, що використовуються при герміногенних пухлинах яєчка. З метою зменшення легеневої токсичності блеоміцину для юних пацієнток запропоновано деяку модифікацію режимів лікування за схемами PVB та ВЕР.
Чи може карбоплатин замінити цисплатин у комбінаціях, що використовуються? Карбоплатин асоціюється з меншою ото- та нейротоксичністю. При багатьох пухлинах, проте не за всіх, карбоплатин може замінити цисплатин, не знижуючи ефективності. Однак це не стосується герміногенних пухлин яєчка. При оваріальних герміногенних пухлинах карбоплатин може бути заміною цисплатину.
При лікуванні дітей з екстракраніальними герміногенними пухлинами 5-річне виживання та безрецидивне виживання склали 91 та 88% відповідно при використанні комбінації карбоплатину, етопозиду та блеоміцину.
Режими терапії
Схеми першої лінії хіміотерапіїБлеоміцин - 30 мг внутрішньовенно або внутрішньом'язово 1 раз на тиждень протягом 12 тижнів.
Етопозид (VP-16) - 100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно щодня в 1-5-й день.
PVB або УВС
Вінбластин - 3 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 2-й дні.
Блеоміцин - 15 мг/м2 (максимально 20 мг) безперервна внутрішньовенна 24-годинна інфузія щодня в 1-3-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2 внутрішньовенно крапельно на 4-8-й день. Повторення циклів кожні 3 тижні.
Етопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно в 1-3-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2 внутрішньовенно крапельно щодня в 1-5-й день. Повторення циклів кожні 3 тижні.
Етопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 внутрішньовенно крапельно в 1-3-й день.
Іфосфамід - 1500 мг/м2 внутрішньовенно крапельно щодня в 1-5-й день з місцевою в стандартному режимі.
Вінбластин - 0,11 мг/м2/добу внутрішньовенно в 1-й та 2-й дні.
Іфосфамід - 1200 мг/м2/добу внутрішньовенно в 1-5-й день.
Цисплатин - 25 мг/м2/добу внутрішньовенно в 1-5-й день.
Паклітаксел (Таксол) - 250 мг/м2 внутрішньовенно 24-годинна інфузія в 1-й день
Іфосфамід - 1500 мг/м2/добу внутрішньовенно у 2-6-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2/сут в/в 2-6-й день.
Карбоплатин - 600 мг/м2 внутрішньовенно у 2-й день.
Етопозид - 1 20 мг/м2 внутрішньовенно в 1-3-й день.
Блеоміцин - 15 мг/м2 внутрішньовенно на 3-й день. Повторення циклів кожні 3-4 тижні.
Схеми другої лінії хіміотерапії
VAC (вінкрістин, дактиноміцин, циклофосфамід)
Для незрілих тератом II та III ступеня злоякісності кращою вважається схема VAC або подібна комбінація з вінбластином: Вінбластин - 3 мг/м2 внутрішньовенно в 1-й та 2-й дні. Дактиноміцин - 0,5 мг/м2 внутрішньовенно в 1-3-й день. Циклофосфамід - 800 мг/м2 внутрішньовенно на 3-й день.
В.А. Горбунова
Герміногенні пухлини (ГО)- Порівняно рідкісна патологія, що становить близько 1% всіх злоякісних новоутворень у чоловіків, але у віковій групі від 17 до 35 років це основний варіант пухлин. Понад 90% ГО локалізуються в яєчку, первинні позагонадні пухлини середостіння та заочеревинного простору рідкісні. За останні десятиліття відзначається значне зростання захворюваності на ЦО.
Результати лікування ГО яскраво продемонстрували успіхи хіміотерапії при дисемінованих солідних пухлинах. До появи ефективної хіміотерапії ГО із віддаленими метастазами був абсолютно фатальним захворюванням. Виживання хворих не перевищувало 1 року. Лише після створення ефективних схем хіміотерапії, базовим препаратом для яких став цисплатин, пацієнти з ГО отримали шанс на лікування. В даний час понад 80% хворих з дисемінованим процесом виліковуються і ГО можна назвати одним із найбільш «сприятливих» для лікування варіантів солідних пухлин. При цьому необхідно відзначити, що такого прогресу вдалося досягти завдяки створенню раціональних схем хіміотерапії, що підбираються на підставі індивідуального прогнозу пацієнта, а також внаслідок суворого дотримання алгоритмів лікування, які будуть викладені у цій статті.
Орхофунікулектомія
Навіть якщо у хворого на момент виявлення первинної пухлини яєчка є дисемінований процес, то на I етапі з діагностичною та лікувальною метою виконується орхофунікулектомія. При цьому слід пам'ятати, що прогноз захворювання відповідно до міжнародних рекомендацій ґрунтується на визначенні рівня пухлинних маркерів (див. нижче) до орхофунікулектомії та результатів відповідних проб крові, проведених до операції. Лише при тяжкому загальному стані пацієнта, зумовленому поширеним пухлинним процесом, лікування за життєвими показаннями починають з хіміотерапії, а орхофунікулектомію виконують пізніше.
Обстеження перед початком хіміотерапії
Рутинне обстеження має такі основні цілі: стадування відповідно до класифікації IGCCCG (табл. 1), уточнення локалізації метастазів для планування постхіміотерапевтичних циторедуктивних втручань та визначення супутньої клінічно значущої патології. Обов'язково виконуються рентгенографія органів грудної клітки, УЗД органів черевної порожнини, заочеревинного простору та малого тазу (або КТ зазначених областей).
| Несеміномні ГО | Семіном |
| Хороший прогноз: 56% пацієнтів, 5-річне загальне виживання 92% | |
| і і АФП< 1000 нг/мл, ХГ < 5000 мЕ/л и ЛДГ < 1,5 х ВГН |
і Відсутність нелегеневих вісцеральних метастазів і Нормальний рівень АФП, будь-які рівні ХГ та ЛДГ |
| Проміжний прогноз: 28% пацієнтів, 5-річне загальне виживання 80% | |
| Локалізація первинної пухлини в яєчку або заочеревинно або Відсутність нелегеневих вісцеральних метастазів або АФП 1000-10 000 нг/мл, ХГ 5000-50 000 мЕ/л або ЛДГ 1,5-10 х ВГН |
Будь-яка локалізація первинної пухлини і Наявність нелегеневих вісцеральних метастазів |
| Поганий прогноз: 16% пацієнтів, 5-річне загальне виживання 48% | |
| Локалізація первинної пухлини в середостінні або Наявність нелегеневих вісцеральних метастазів або АФП > 10 000 нг/мл, ХГ > 50 000 мЕ/л або ЛДГ > 10 х ВГН |
Варіанту поганого прогнозу для семіноми не передбачено |
| Примітка. ВГН – верхня межа норми. | |
Таблиця 1. Класифікація International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG)
З метою стадування та подальшого моніторингу ефективності терапії обов'язково досліджують рівні а-фетопротеїну (АФП) та хоріонічного гонадотропіну (ХГ). Бажано визначення р-субодиниці ХГ, що значно підвищує специфічність. Також обов'язковим є визначення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ).
ГО рідко метастазують у кістки, тому сцинтиграфія кісток скелета показана лише при відповідних скаргах пацієнта або підвищеному рівні лужної фосфатази. Виконання МРТ (КТ) головного мозку рекомендується при високому рівні ХГ (понад 10 000 МО/мл) та великому метастатичному ураженні легень або за наявності неврологічної симптоматики.
Вибір режиму хіміотерапії
Хворим з хорошим прогнозом показано 3 курси хіміотерапії за схемою ВЕР (блеоміцин, етопозид, цисплатин) або 4 курси за схемою ЕР (этопозид, цисплатин) (табл. 2). Проведення 4 курсів за схемою ЕР пов'язане з більшою частотою гострої та головним чином відстроченої токсичності, у зв'язку з чим ця схема призначається в основному з метою уникнути легеневої токсичності блеоміцину у хворих з хронічними захворюваннями легень або через особливості професії (наприклад, спортсмени).
У хворих з проміжним та поганим прогнозами показано 4 курси за схемою ВЕР. Режим PEI (цисплатин, етопозид, іфосфамід) за ефективністю не поступається ВЕР, проте має більшу гематологічну токсичність (див. табл. 2). Він є альтернативою ВЕР при протипоказаннях до застосування блеоміцину.
| Режим | Препарат | Вступ | День лікування | Показання |
| ЄР | Етопозид 100 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2 | В/в 40 хв В/в 1 год |
1-5-й 1-5-й |
4 курси - гарний прогноз (при протипоказаннях до блеоміцину) |
| ВІР | Блеоміцин 30 мг Етопозид 100 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2 |
В/в 2-20 хв В/в 40 хв В/в 1 год |
1, 3, 5-й 1-5-й 1-5-й |
3 курси - гарний прогноз, 4 курси - проміжний/ поганий прогноз |
| PEI | Етопозид 75 мг/м2 Іфосфамід 1200 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2 Уромітексан** 800 мг |
В/в 40 хв В/в 1-2 год В/в 1 год В/в струменево* |
1-5-й |
4 курси - проміжний/ поганий прогноз (при протипоказаннях до блеоміцину як альтернатива ВЕР) |
| Примітка. *Цисплатин вводять на тлі внутрішньовенної гідратації фізіологічним розчином хлориду натрію (сумарний добовий об'єм 2,5 л), необхідної для підтримки діурезу більше 100 мл/год у процесі введення цисплатину і в наступні 3 год. **Уромітексан вводять по 80 іфосфаміду і далі через 4 та 8 год після її початку. | ||||
При лікуванні хворих з ГО вкрай важливими є дотримання режиму введення та підтримання запланованої інтенсивності лікування. Будь-які відстрочення у проведенні хіміотерапії та/або редукція доз цитостатиків призводять до значного погіршення виживання хворих. З іншого боку, підтримання запланованої дозової інтенсивності пов'язане з підвищеним ризиком виникнення тяжких побічних ефектів (найчастіше обумовлених гемодепресією), що потребує досвіду в супровідному лікуванні таких пацієнтів. Ретроспективний аналіз показав, що в центрах, що включили менше 5 пацієнтів з поганим прогнозом в одне з досліджень EORTC, виживання хворих було достовірно гіршим (L. Collette et al., 1999). У зв'язку з цим дуже важливо, щоб терапія хворих (особливо з поганим прогнозом) здійснювалася у центрах, які мають достатній досвід її проведення.
Перший курс хіміотерапії
Перший курс індукційної хіміотерапії є відповідальним етапом, особливо у хворих з поганим прогнозом та великою масою пухлини. З метою запобігання синдрому швидкого лізису пухлини (тумор-лізис синдрому) та пов'язаної з ним сечокислої нефропатії за 12-24 години до початку хіміотерапії необхідно розпочати прийом алопуринолу в дозі 600 мг/добу. Крім того, у пацієнтів з великою масою пухлини рекомендовано проведення прегідратації для підтримки діурезу більше 100 мл/год до початку та на фоні хіміотерапії.
У пацієнтів з великою масою пухлини та високим рівнем ХГ (метастатична хоріокарцинома) проведення першого курсу хіміотерапії може ускладнитися розвитком кровотечі внаслідок розпаду пухлини. При вираженій дихальній недостатності, пов'язаної з множинними метастазами в легені, їхній розпад може супроводжуватися перифокальним набряком з подальшим розвитком тотальної пневмонії та летальним кінцем. Профілактикою цього є проведення пролонгованого курсу хіміотерапії: наприклад, курс ВЕР замість належних 5 днів поспіль проводять протягом 7-10 днів (наприклад, цисплатин 20 мг/м2 і етопозид 100 мг/м2 в 1, 3, 5, 7, 8-й дні). Наш досвід показує, що цей підхід дозволяє значно зменшити частоту розвитку цих тяжких ускладнень.
Примітка. * Контроль кількості нейтрофілів та тромбоцитів на 4-й день хіміотерапії для редукції доз у разі подальшого його зниження
Інтенсивність терапії та редукція доз
Як було зазначено вище, у проведенні індукційної хіміотерапії ГО наріжним каменем є дозова інтенсивність, що складається з двох складових: суворого дотримання адекватних разових доз препаратів та адекватних інтервалів між циклами (21 день від початку попереднього курсу хіміотерапії). На відміну від класичних показань на початок чергового курсу терапії при інших солідних пухлинах (абсолютна кількість нейтрофілів більше 1500 в 1 мкл і тромбоцитів більше 100000 -109/л) лікування ГО починають практично за будь-яких показників крові. У нашій клініці ми дотримуємось наступного алгоритму.
Якщо перед початком чергового курсу ВЕР кількість нейтрофілів становить< 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.
Метастатична поразка головного мозку
Метастази в головний мозок у хворих, що раніше не лікувалися, - нечасте явище. Цим пояснюється те, що не проводилися рандомізовані дослідження, присвячені терапії цієї категорії пацієнтів, і всі рекомендації ґрунтуються на спостереженнях за невеликими групами хворих.
При підозрі на метастатичне ураження головного мозку для вирішення питання про кількість та локалізація метастазів рекомендується виконання МРТ з гадолінієм, що дозволяє планувати подальше лікування. При виявленні метастазів на І етапі з метою усунення перифокального набряку мозку призначається дексаметазон у дозі 12-24 мг на добу. При числі метастатичних вогнищ менше 5, хорошому загальному стані та потенційної резектабельності хоча б найбільших із них на I етапі можливе виконання нейрохірургічного втручання. Надалі на метастази, що залишилися, як і на ложі віддалених вогнищ, показана променева терапія, бажано в радіохірургічному варіанті (апарат гамма-ніж, Gamma-Knife). При неможливості виконання нейрохірургічного втручання показано променеву терапію (у радіохірургічному варіанті, опромінення частини або всього головного мозку до загальної загальної дози 30-50 Гр) на фоні хіміотерапії. Немає даних, що свідчать про перевагу будь-якого режиму хіміотерапії, стандартним є 4 курси ВЕР. Необхідно наголосити, що при адекватному лікуванні навіть пацієнти з метастатичним ураженням головного мозку мають досить високий шанс на лікування.
Моніторинг ефективності лікування у процесі хіміотерапії
Перед кожним курсом хіміотерапії обов'язковим є контроль рівня пухлинних маркерів. Інструментальна оцінка ефективності лікування (УЗД, рентгенографія органів грудної клітки тощо) зазвичай виконується кожні 2 курси хіміотерапії або частіше за клінічними показаннями. Слід пам'ятати, що у хворих з великою масою пухлини після 1-го курсу хіміотерапії нерідко має місце підвищення рівня маркерів, пов'язане з лізисом пухлини. У цій ситуації необхідно провести 2-й аналогічний курс із наступною оцінкою ефекту.
Синдром зростаючої зрілої тератоми
Унікальною особливістю ГО є так званий синдром зрілої тератоми, що росте. Суть його полягає в тому, що під дією хіміотерапії гине злоякісний компонент пухлини та залишається нечутлива до терапії зріла тератома. Також можливо, що хіміотерапія сприяє диференціюванню (визрівання) пухлини. Клінічно це проявляється збільшенням розміру або, значно рідше, числа метастатичних вогнищ (нерідко з формуванням кістозних структур) на тлі рівня пухлинних маркерів, що знижується в процесі хіміотерапії. Величезною помилкою є трактування цієї ситуації як прогрес захворювання! Необхідне завершення індукційного етапу хіміотерапії з подальшим видаленням резидуальної пухлини.
Постхіміотерапевтичні циторедуктивні втручання
Семінома
Резидуальна пухлина у хворих на семиному після завершення хіміотерапії більш ніж у 90% представлена некрозом. Крім того, внаслідок інвазивного зростання метастазів у заочеревинних лімфатичних вузлах радикальне втручання вдається виконати не більше ніж у половини пацієнтів. Профілактичне проведення променевої терапії не супроводжується покращенням результатів, тому стандартною тактикою є динамічний нагляд за залишковою пухлиною. В останні роки з'явилися дані, що дозволяють рекомендувати позитронно-емісійну томографію. Її слід проводити не раніше ніж через 4 тижні після завершення хіміотерапії при вогнищах, що зберігаються діаметром більше 3 см. У той же час прогностична значимість позитивного або негативного результату дослідження неясна, і потрібно проведення додаткових досліджень.
Несеміномні пухлини
Після завершення індукційної хіміотерапії у багатьох хворих на тлі рівня пухлинних маркерів, що нормалізувався, залишається резидуальна пухлина. На жаль, немає надійних критеріїв, що дозволяють передбачити її морфологію. Приблизно у 35% випадків вона представлена некрозом, у 50% – зрілою тератомою та у 15% – життєздатною злоякісною пухлиною. Післяопераційні циторедуктивні втручання показані при розмірах залишкової пухлини понад 1 см та в термін 4-6 тижнів після завершення лікарської терапії. Найчастіше виконуються заочеревинні лімфаденектомії, рідше – резекції легені, печінки, видалення пухлини середостіння. За наявності залишкових пухлинних мас у різних анатомічних областях першому етапі зазвичай видаляють найбільший масив - зазвичай, це заочеревинна лімфаденектомія. При плануванні подальшого лікування слід пам'ятати, що морфологічна будова заочеревинних лімфатичних вузлів у 30-50% випадків не відповідає такому легеневі метастази, у зв'язку з чим навіть за наявності некрозу виправдане виконання циторедукції в інших анатомічних областях.
Після закінчення хіміотерапії I лінії видалення залишкової пухлини показано також пацієнтам з незначно підвищеним рівнем пухлинних маркерів, що зберігається. При підвищенні рівня маркерів після І лінії хіміотерапії ситуація розцінюється як рецидив захворювання та призначається хіміотерапія ІІ лінії. Досі залишається нез'ясованим питання необхідності проведення післяопераційної хіміотерапії після радикального видалення резидуальних вогнищ, що містять життєздатну пухлину. В одному ретроспективному аналізі було показано, що її проведення покращує лише безрецидивне виживання. У нашій клініці в даній ситуації ми зазвичай рекомендуємо проведення двох курсів хіміотерапії (ЕР або VAB-6).
Висновок
Завдяки успіхам хіміотерапії ГО стали яскравим прикладом курабельних дисемінованих солідних пухлин. Ці досягнення зумовлені не тільки розвитком хіміотерапії, але й більш «інтенсивною» хірургією, діагностичними можливостями, що зросли, раціональною тактикою лікування хворих залежно від прогностичних факторів.
Алгоритм лікування при поширених герміногенних пухлинах
Ще раз хотілося б нагадати, що максимального шансу на лікування хворого вдається досягти лише при строгому дотриманні рекомендацій щодо лікування таких пацієнтів та вмінні справлятися з побічними ефектами терапії. В даний час у хворих з хорошим прогнозом, більшість з яких можуть бути вилікувані під час проведення адекватної хіміотерапії, перспективною є розробка методів зменшення токсичності лікування. На цьому тлі результати лікування пацієнтів із несприятливим прогнозом незадовільні, ведеться пошук нових підходів до терапії. Її покращення бачиться у появі нових препаратів, можливо, інтенсифікації терапії, а також у виявленні сучасних молекулярно-біологічних факторів, що дозволяють індивідуалізувати лікування хворих на ГО.
"Разом проти раку. Лікарям усіх спеціальностей" №1, 2006 р.
ЛІТЕРАТУРА
1. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic Factor-Based Staging System для Metastatic Germ Cell Cancers. J Clin Oncol 1997, 15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts JT, Wilkinson P.M. та ін. Зображення трьох або чотирьох кліків bleomycin, етопосіда, і cisplatin chemotherapy і 3- або 5-денний тест в хорошій prognosis Germ Cell Cancer: Randomized Study of European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourina and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001:1629-40. Чистий натрій хлорид.
3. Nichols C.R., Loehrer PJ, Einhorn L.H. et al: Phase III дослідження cisplatin, etoposide і bleomycin або etoposide, ifosfamide і cisplatin в розширеному періоді гермів клініки: An intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. та ін. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors - results of prospective multicenter trial of the GTCSG. J Urol 2002; 167 (Suppl.): 172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. та ін. Виразний вплив 2-18fluoro-2-деоксі-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) для останньої постережної маси в пацієнтів з bulky seminoma. J Clin Oncol 2001; 19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. та ін. Відновлення поштомотерапії residual mass і обмежені retroperitoneal lymphadenectomy в пацієнтів з metastatic testicular noseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994; 74: 1329-34.
7. Hartmann JT, Candelaria M., Kuczyk M.A. та ін. Comparison histological results from resection of residual masses in different sites after chemotherapy for metastatic non-semino-matous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997; 33: 843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. та ін. Viable malignant cells після першої chemotherapy для розрізнених ненавмисних герм клініки: prognostic factors і роль postsurgery chemotherapy -результати з international study. J Clin Oncol 2001; 19:2647-57.
Loading...