На самому початку фармацевтична компанія-виробник розробляє хімічну та молекулярну формулу препарату, а також визначає форму його випуску (таблетована, розчин для ін'єкцій, суспензія тощо).

Після того, як препарат створено, фармацевтичній фірмі необхідно провести доклінічні дослідження препарату. Доклінічні дослідження включають безліч біологічних, мікробіологічних, фармакологічних, хімічних, фізичних і токсикологічних досліджень на виділених тканинах людини ( in vitro- «у пробірці») або на лабораторних тваринах ( in vivo). Основною метою доклінічних дослідженьє отримання даних та доказів про ефективність та безпеку досліджуваного препарату. Однак за допомогою доклінічного дослідження неможливо зрозуміти, як діятиме препарат в організмі людини, оскільки організм лабораторних тварин дуже відрізняється від людського. Саме тому після проведення доклінічного дослідження препарату необхідно перевірити його дію на людях – це відбуватиметься щонайменше у 3 етапи. На кожну наступну фазу препарат перейде лише в тому випадку, якщо покаже хороші результати на поточній.

Фаза I

Метою клінічних досліджень першої фази є визначення переносимості, попередня оцінка безпеки, а також визначення фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів досліджуваного препарату.

У клінічних дослідженнях першої фази бере участь відносно невелика кількість добровольців, зазвичай їхня кількість не перевищує 100 осіб. При дослідженні протипухлинних препаратів добровольці набираються із відповідними онкологічними захворюваннями. Клінічні дослідження першої фази проводять у спеціалізованих установах, де є необхідне обладнання, наприклад, реанімація. Дослідження фази I можуть бути рандомізованими та сліпими.

У ході клінічних досліджень першої фази досліджуються показники абсорбції препарату, його токсичність, розподіл, метаболізм та екскреція в організмі, а також краща форма застосування та безпечний рівень дози. За тривалістю клінічні дослідження першої фази продовжуються від кількох тижнів до 1 року.

Фаза I поділяється на дві групи:

Клінічні дослідження одноразових наростаючих доз(Single Ascending Dose studies, SAD). У цій групі досліджень незначній кількості пацієнтів вводиться одна доза досліджуваного препарату протягом усього часу спостереження. Якщо під час спостереження немає ніяких небажаних реакцій, і отримані дані відповідають очікуваному рівню безпеки, то доза досліджуваного препарату увеличивается. Збільшену дозу препарату отримує наступна група учасників. Введення препарату з ескалацією доз триває доти, доки не виявляться побічні ефекти. Цей момент називають досягненням максимально допустимої дози.
Клінічні дослідження багаторазових наростаючих доз(Multiple Ascending Dose studies, MAD). У цій групі досліджень першої фази проводяться випробування, які дозволяють краще зрозуміти фармакокінетику та фармакодинаміку нового препарату при його багаторазовому введенні. У ході дослідження пацієнти багаторазово одержують низьку дозу препарату. Після кожного введення проводиться забір крові та інших фізіологічних рідин для того, щоб оцінити поведінку ліків після потрапляння в організм людини.

Лише 16 зі 100 препаратів, що увійшли до Фази 1, отримають схвалення FDA та будуть випущені на ринок.

Фаза ІІ

Після того, як у ході досліджень фази I лікарі вивчили фармакокінетику, фармакодинаміку та попередню безпеку досліджуваного препарату, компанія-спонсор запускає наступну фазу. Клінічні дослідження другої фази проводяться на популяції пацієнтів, відібраної за жорсткими критеріями, чисельністю приблизно від 100 до 1000 осіб.

Основна мета клінічних досліджень другої фази – знайти оптимальний рівень дозування, а також підібрати схему прийому препарату для наступної, третьої фази. Дози препарату, які одержують пацієнти на даному етапі, зазвичай нижчі, ніж найвищі дози, які приймали учасники першої фази.

У клінічних дослідженнях II фази обов'язково має бути контрольна група пацієнтів, яка за складом та кількістю не відрізняється від групи, яка отримує досліджуваний препарат. Пацієнти в цих двох групах повинні бути зіставні за статтю, віком та попереднім лікуванням. При цьому ефективність та переносимість досліджуваного препарату порівнюється або з плацебо, або з іншим активним препаратом, який є стандартом лікування захворювання, за наявністю якого відбиралася основна група піддослідних.

Фаза II ділиться на фазу ІІА і фазу ІІВ.

Фаза ІІА- це пробні клінічні дослідження, розроблені для визначення рівня безпеки препарату на відібраних групах пацієнтів із конкретним захворюванням. До завдань клінічного дослідження IIА фази входить визначення чутливості пацієнтів до різних доз препарату, залежно від частоти прийому.

Фаза IIB- це регульовані клінічні дослідження, основним завданням яких є визначення оптимального рівня дозування препарату щодо досліджень III фази.

У поодиноких випадках клінічні дослідження І та ІІ фази поєднують, щоб одночасно протестувати і ефективність препарату, і його безпеку.

Фаза ІІІ

Клінічні дослідження третьої фазиЯк правило, відносяться до рандомізованих контрольованих мультицентрових досліджень за участю великої групи пацієнтів - від 1000 осіб і більше.

Клінічні дослідження третьої фази розроблені для того, щоб підтвердити попередньо оцінені, в ході попередніх досліджень, безпеку та ефективність схильного до випробувань препарату, а також порівняти його зі стандартною терапією для конкретного онкологічного захворювання.

Також на цьому етапі вивчається ефективність лікувальної дії досліджуваного препарату залежно від його дози.

У випадках, коли клінічне дослідження третьої фази завершено, а позитивний ефект від лікування зберігається, пацієнти продовжують отримувати цей препарат доти, доки триватиме їхня ремісія.

Також клінічні дослідження третьої фази можуть проводитися за бажання фармкомпанії-спонсора розширити показання до застосування будь-якого препарату. Дослідження такого роду класифікуються іноді фаза IIIB.

Після того як під час досліджень фази III фармацевтична компанія підтвердила ефективність та безпеку нового препарату, формується реєстраційне досьє препарату, в якому описуються методологія та результати доклінічних досліджень та трьох фаз клінічних досліджень препарату. Також описуються особливості виробництва препарату, його склад та термін придатності. Після оформлення реєстраційне досьє направляють до уповноваженого органу охорони здоров'я, який здійснює реєстрацію нових препаратів.

Новий препарат ефективніший, ніж відомі препарати аналогічної дії;
Новий препарат має кращу переносимістьпри порівнянні з відомими препаратами;
Новий препарат ефективний у тих випадках, коли лікування зареєстрованими препаратами безрезультатне;
Новий препарат має синергічну дію при комбінованій терапіїне підвищуючи токсичності;
Новий препарат економічно вигіднішийніж вже відомі препарати;
Новий препарат більш простий у застосуванні, ніж зареєстровані препарати;
Новий препарат має більш зручну лікарську форму, ніж препарати, що вже вийшли на ринок.

Після перевірки реєстраційного досьє препарату, уповноважений орган охорони здоров'я реєструє препарат у країні. Далі, новому препарату надається торговельна назва, запускається маркетингова кампанія, і починаються продажі в аптеках. Після реєстрації препарату лікарі мають право застосовувати його у лікувальних закладах, але строго за показаннями.

Фаза IV

Клінічні дослідження четвертої фази також називають постреєстраційними дослідженнями. Вони проводяться після реєстрації препарату та по суті є постмаркетинговими, їх доцільність полягає в отриманні інформації щодо оптимізації застосування препарату. Вимога проведення цих досліджень може виходити як від регуляторних органів охорони здоров'я, і від фармацевтичної компанії-спонсора.

Мета фази IV - збір додаткової інформації за такими параметрами як: терміни лікування, взаємодія нового препарату з іншими препаратами або продуктами харчування, аналіз застосування у хворих різних вікових груп, економічні показники, віддалені результати лікування, а також збір додаткових даних щодо безпеки та ефективності препарату з прикладу великий популяції протягом багато часу.

Якщо під час клінічних досліджень четвертої фази виявляться рідкісні, але небезпечні небажані явища, препарат можна зняти з продажу, яке застосування буде обмежено.

На основі сучасних клінічних досліджень медицина та фармацевтика досягли величезних результатів у галузі медичних наук і зробили величезний прорив завдяки успішному впровадженню своїх новітніх винаходів.

Основна мета будь-якого клінічного дослідження - це наукове вивчення нового лікарського препарату або методу лікування, визначення його безпеки та ефективності, яке проводиться за участю людей на добровільній основі. Клінічні дослідження сприяють подальшому впровадженню вивчених препаратів у лікувальну практику.

Клінічні дослідження лікарських засобів та фармакологічних препаратів

Особливу важливість та значення у сучасній фармакології мають клінічні дослідження лікарських засобів. Для того, щоб підтвердити емпіричний досвід медиків щодо застосування того чи іншого препарату, а також виключити його патологічний вплив на майбутніх пацієнтів, необхідно підтвердити дію та безпеку засобів науково. Учасники фармакологічного ринку, як правило, самостійно приймають рішення про участь добровольців у клінічних тестуваннях. Компанія Granconsult, розуміючи всю серйозність своєї справи, повністю бере на себе відповідальність за якість здійснених досліджень.

Сучасні клінічні дослідження лікарських засобів проводять відповідно до міжнародних стандартів та правил (Good Clinical Practice). Дослідження ліків служать вивчення терапевтичної ефективності коштів, їх переносимості людиною. Вони допомагають не тільки лікарям давати більш точні рецепти, але й пацієнтам бути більш поінформованими про можливі протипоказання та побічні ефекти.

Стандарти якості та мета клінічних досліджень

Відповідно до міжнародних принципів, стандартів і правил проведення клінічних досліджень лікарських засобів дослідження враховують та визначають мету дослідження, випробуваний препарат, ведеться підготовка точної супроводжуючої документації, а також враховуються юридичні та етичні вимоги до випробувань в цілому, складаються вимоги до лікарів, наукових керівників та пацієнтам. Клінічні дослідження лікарських засобів встановлюють правила використання препарату, рівень його безпеки та терапевтичну цінність.

Етапи клінічних випробувань

Перед тим, як дозволити офіційне медичне застосування ліків, проводять так звані фази клінічних досліджень, які проходять у 4 етапи.

Перший етап досліджень, як правило, включає роботу над групою здорових добровольців. Таким чином, отримують дані про необхідність проведення подальших розробок препарату, вивчається його фармакологія та фізіологічна дія на організм людини.
Другий етап охоплює роботу над великою кількістю людей. Якщо препарат був визнаний безпечним, його тестують на людях із захворюваннями або синдромами, для лікування яких призначено діючу речовину випробуваного препарату.
Третій етап випробувань призначений для визначення загальної та відносної терапевтичної цінності активної речовини препарату. Вивчаються побічні реакцію вживання препарату.
Четвертий етап призначений для вдосконалення показань до дозування, а також вивчення результатів довготривалого лікування.

Наша компанія має великий досвід у сфері організації, проведення та моніторингу клінічних досліджень. Ми допомагаємо нашим клієнтам проводити як невеликі дослідження, необхідні у процесіреєстрації лікарського препарату, і великі, повномасштабні, котрий іноді міжнародні багатоцентрові дослідження. Можлива як організація "дослідження під ключ", тобто включає всі можливі процедури від підготовки документації (Протокол, Брошура дослідника, Інформована згода пацієнта та ін.) до надання замовнику фінального звіту про клінічне дослідження, так і окремі стадії та послуги.Ми пропонуємо:

1. Розробка документації на дослідження

Великий досвід організації та проведення клінічних досліджень, дозволив нам накопичити контакти з фахівцями всіх областей, завдяки чому ми можемо забезпечувати повний комплекс наукового медичного супроводу до лінічних досліджень та гарантувати нашим клієнтам високу якість матеріалу, що підготовляється:

Розробка Протоколу дослідження
Розробка Брошури дослідника
Розробка інформації для пацієнта
Розробка Інформованої згоди пацієнта
Розробка Стандартних Операційних Процедур (СОПів)
Розробка Загального Звіту дослідження

Усі документи розробляються фахівцями у галузі медичної наукової експертизи. Розроблені нами документи відповідають стандартам ICH GCP, стандартам, що висуваються в FDA, EMEA, МОЗ РФ та ФГБУ НЦ ЕСМП МОЗсоцрозвитку. Наукові документи можуть бути розроблені як для досліджень, які проводяться нашою компанією, так і для самостійних проектів.

Наша компанія може не тільки розробити для Вас документацію, пов'язану з клінічними дослідженнями, але й провести аналіз наявних документів, таких як Ваші звіти з доклінічних досліджень, літературні джерела, присвячені тій сфері, в якій працює Ваш препарат та надати Вам зведений звіт щодо подальших дій наприклад, чи потрібно Вам клінічне дослідження, в якому обсязі та з якими особливостями.

2. Підбір клінічних баз на дослідження

Завдяки тривалій співпраці з медичними установами та дослідниками, які мають досвід у проведенні клінічних досліджень усіх стадій у різних галузях медицини, наша організація може оперативно підібрати найбільш підходящі клінічні бази навіть для найскладнішого дослідження. Ми завжди діємо в інтересах наших клієнтів, тому розробляючи бюджет Вашого дослідження, ми зв'яжемося з усіма базами, що підходять для Вас, і підберемо оптимальний варіант, з прийнятною для Вас ціною і при цьому гарантовано високою якістю дослідження.

3. Проходження регуляторних процедур

Відповідно до Федерального закону № 61-ФЗ від 12.04.2010 "Про звернення лікарських засобів", для того, щоб провести будь-яке клінічне дослідження на території Російської Федерації необхідно пройти експертизу документів в Етичному комітеті та отримати дозвіл на проведення дослідження в МОЗ РФ. Для наших клієнтів ми розробляємо документацію, яка максимально відповідатиме всім нормам і вимогам і вимагатиме мінімуму правок з боку регуляторних органів, а також можемо представляти замовника в регулюючих органах у процесі отримання дозволу.

4. Логістичне супроводження дослідження

Головним об'єктом клінічного дослідження є, звичайно, лікарський препарат. Якщо цей лікарський препарат вироблений поза межами РФ, його необхідно ввезти, а для цього, у свою чергу, необхідно підготувати низку документів та отримати дозволи. Для своїх зарубіжних партнерів наша компанія пропонує широкий спектр логістичних послуг:

отримання дозволу на ввезення зразків незареєстрованого лікарського препарату для проведення клінічного дослідження;
Підготовка документів для митного оформлення;
Митне оформлення вантажів;
Транспортування та зберігання всіх необхідних для клінічного дослідження препаратів та матеріалів.
Дотримання температурного режиму зберігання та транспортування;
Доставка біозразків до центральної лабораторії;
Забезпечення страхування вантажів та відповідальності перевізника, якщо це необхідно.
Доставка біозразків спонсору після закінчення дослідження.

У процесі проведення як клінічних досліджень, так і досліджень біоеквівалентності базам часто необхідно постачати необхідні інструменти, препарати або витратні матеріали. Наші фахівці візьмуть на себе спілкування з базами та всю логістику, пов'язану з придбанням та доставкою необхідних компонентів на клінічні бази.

5. Клінічний моніторинг

Система Клінічного моніторингу в нашій компанії побудована відповідно до ICH GCP, законів РФ, детально опрацьованих Стандартними Операційними Процедурами компанії, тому вона гарантує:

Дотримання прав пацієнта та забезпечення його безпеки;
Висока якість даних;
Виконання зобов'язань дослідників перед Спонсором

Клінічний моніторинг включає:

Вибір, відкриття та рутинний моніторинг центрів
Перевірку регуляторних документів
Оцінку процедури підбору пацієнтів та їх відповідності критеріям включення та виключення
Постійну медичну, технічну та юридичну підтримку центрів (Site Management)
Навчання та підтримку персоналу центру
Оцінку роботи центру з відповідності протоколу дослідження та повноті зібраних даних
Дозвіл запитів по ІРК із центрами
Перевірку правильності звітності
Облік досліджуваного препарату
Проведення візитів закриття
Підготовку звітів з моніторингових візитів

6. Забезпечення якості досліджень

У разі довгострокових проектів, ми готові до аудиту з Вашого боку, щоб перевірити відповідність договірним вимогам, потребам спонсорів. Ми хочемо зберегти довіру спонсорів до наших можливостей щодо надання якісних послуг та покращення існуючих процесів. Наші фахівці з забезпечення якості досліджень можуть оцінити, наскільки проведене дослідження відповідає ICH GCP, локальним законам та Протоколу дослідження.

7. Обробка даних, отриманих під час дослідження

Ми розуміємо, наскільки важлива якісна обробкаотриманих в результаті дослідження даних, їх структурування та уніфікація. Тому ми з усією відповідальністю ставимося до підготовки досліджень та робочих матеріалів, моніторингу досліджень (контролюємо якість заповнення та надання інформації дослідниками) та подальшої роботи з результатами дослідження. Так, наша робота з даними будується на наступних моментах:

Дизайн Індивідуальних Реєстраційних Карт (ІРК) / Щоденників пацієнтів
Розробка схеми валідації даних (для електронних CRF)
Імпорт даних лабораторних результатів
Кодування небажаних явищ
Кодування історій хвороби
Усунення протиріч у звітах

8. Статистичний аналіз даних

Отримані результати клінічних досліджень важливо як правильно зібрати, а й правильно обрахувати. Статистичний аналіз є вкрай важливою і дуже трудомісткою частиною складання Звіту про клінічне дослідження, що дає можливість математично обґрунтувати всі висновки. Наші статистики використовують сучасні методи та останні розробки у галузі програмного забезпечення для проведення статистичного аналізу. Для того, щоб наші дослідження були більш показовими і для отримання гарантовано достовірних, статистично значущих результатів, ми працюємо з фахівцями зі статистики з самого початку дослідження:

Підготовка дизайну дослідження
Підготовка плану статистичного аналізу
Дизайн таблиць
Проектування відображення даних
Статистичний аналіз
Проміжний аналіз
Проміжний статистичний звіт
Статистичний звіт

9. Розробка заключного звіту

Заключний звіт – це кінцевий, завершальний продукт всіх перерахованих вище послуг. Наші фахівці – медичні та наукові експерти з усього масиву даних, отриманих під час дослідження, розроблять Звіт, який відповідатиме ICH GCP, вимогам російського законодавства, а також МОЗ РФ та ФГБУ НЦ ЕСМП МОЗсоцрозвитку РФ. Гарантуємо Вам, Ви будете задоволені результатом.

Клінічне дослідження/випробування (clinical trial/study): Будь-яке дослідження/випробування, що проводиться за участю людини як суб'єкта для виявлення або підтвердження клінічних та/або фармакологічних ефектів досліджуваних препаратів та/або виявлення небажаних реакцій на досліджувані препарати, та/або вивчення їх всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з метою виконання оцінки безпеки та/або ефективності.

Терміни «клінічне випробування» та «клінічне дослідження» є синонімами.

Джерело: Правила належної клінічної практики Євразійського економічного союзу

Клінічне дослідження лікарського препарату- вивчення діагностичних, лікувальних, профілактичних, фармакологічних властивостей лікарського препарату в процесі його застосування у людини, тварини, у тому числі процесів всмоктування, розподілу, зміни та виведення шляхом застосування наукових методів оцінок з метою отримання доказів безпеки, якості та ефективності лікарського препарату, даних про небажані реакції організму людини, тварини на застосування лікарського препарату та про ефект його взаємодії з іншими лікарськими препаратами та (або) харчовими продуктами, кормами.

Багатоцентрове клінічне дослідження лікарського препаратудля медичного застосування - клінічне дослідження лікарського препарату для медичного застосування, що проводиться розробником лікарського препарату у двох та більше медичних організаціях за єдиним протоколом клінічного дослідження лікарського препарату.

Міжнародне багатоцентрове клінічне дослідження лікарського препаратудля медичного застосування - клінічне дослідження лікарського препарату для медичного застосування, що проводиться розробником лікарського препарату у різних країнах за єдиним протоколом клінічного дослідження лікарського препарату.

Джерело: Федеральний закон Російської Федерації від 12 квітня 2010 р. N 61-ФЗ

Клінічне дослідження— наукове дослідження за участю людей, яке проводиться з метою оцінки ефективності та безпеки нового лікарського препарату або розширення показань щодо застосування вже відомого лікарського препарату. Клінічні дослідження можуть також вивчати ефективність та безпеку нових інвазивних (у тому числі хірургічних) та неінвазивних методів лікування та діагностики.

Клінічні дослідженняу всьому світі є невід'ємним етапом розробки препаратів, який передує його реєстрації та широкому медичному застосуванню. У ході клінічних досліджень новий препарат вивчається для отримання даних про його ефективність та безпеку. На підставі цих даних уповноважений орган охорони здоров'я приймає рішення про реєстрацію препарату або відмову в реєстрації. Препарат, який не пройшов клінічних досліджень, не може бути зареєстрований та виведений на ринок.

ГЛАВА 9. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ НОВИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ. ДОКАЗНА МЕДИЦИНА

Безпека та ефективність нових ЛЗ мають бути встановлені у клінічних дослідженнях. Клінічне дослідження - будь-яке дослідження, яке проводиться за участю людини як суб'єкта для виявлення або підтвердження клінічних та/або фармакологічних ефектів досліджуваних продуктів та/або виявлення небажаних реакцій на досліджувані продукти, та/або вивчення їх всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з метою оцінити їх безпека та/або ефективність. Проте на початок клінічних випробувань потенційне ЛЗ проходить складний етап доклінічних досліджень.

ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Доклінічні дослідження починають невдовзі після синтезу нової потенційно ефективної молекули ЛЗ. Нове ЛЗ слід відповідним чином випробувати in vitroі на тваринах, перш ніж призначати його людям. Мета доклінічних досліджень - отримання інформації про фармакологічні особливості тестованої сполуки: фармакокінетику, фармакодинаміку, потенційну токсичність та безпеку препарату.

При фармакологічному дослідженні потенційних препаратів докладно вивчають фармакодинаміку речовин: їхню специфічну активність, тривалість ефекту, механізм та локалізацію дії. Для визначення активності та селективності дії речовини використовують різні скринінгові тести, що проводяться порівняно з еталонним препаратом. Вибір і кількість тестів залежить від завдань дослідження. Так, для вивчення потенційних антигіпертензивних ЛЗ, що діють імовірно як антагоністи α-адренорецепторів судин, досліджують in vitroзв'язування із цими рецепторами. Надалі вивчають антигіпертензивну активність сполуки на моделях експериментальної артеріальної гіпертензії тварин, а також можливі побічні ефекти. Важливий аспект дослідження - вивчення фармакокінетики речовин (всмоктування, розподіл -

лення, метаболізм, екскреція). Особливу увагу приділяють вивченню шляхів метаболізму самої речовини та її основних метаболітів. Сьогодні існує альтернатива експериментам на тваринах - це дослідження на культурах клітин in vitro(мікросоми, гепатоцити чи зразки тканин), які дозволяють оцінити важливі фармакокінетичні параметри. В результаті таких досліджень може виникнути необхідність хімічної модифікації молекули речовини для досягнення бажаних фармакокінетичних або фармакодинамічних властивостей.

Про безпеку нового з'єднання судять за результатами вивчення його токсичності в експериментах на тваринних моделях. Це дослідження загальнотоксичної дії (визначення гострої, субхронічної та хронічної токсичності). Паралельно з цим препарати досліджують на специфічну токсичність (мутагенність, репродуктивна токсичність, включаючи тератогенність та ембріотоксичність, імунотоксичність, алергенність та канцерогенність з використанням різних режимів дозування). Використання фізіологічних, фармакологічних, біохімічних, гематологічних та інших методів дослідження на тваринах дозволяє оцінювати токсичні властивості препарату та прогнозувати ступінь безпеки його застосування в клініці. Однак слід враховувати, що отримані відомості не можна повністю екстраполювати на людину, а рідкісні небажані реакції зазвичай виявляють лише на етапі клінічних випробувань. Загальна тривалість доклінічних досліджень оригінального препарату перевищує 5-6 років. Внаслідок такої роботи з 5-10 тис. нових сполук відбирають близько 250 потенційних препаратів.

Заключна задача доклінічних досліджень - вибір способу виробництва препарату, що досліджується (наприклад, хімічний синтез, генна інженерія). Обов'язковий компонент доклінічної розробки ЛЗ – оцінка його стабільності у лікарській формі та розробка аналітичних методів контролю ЛЗ.

КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Вплив клінічної фармакології на процес створення нових ЛЗ проявляється під час проведення клінічних досліджень. Багато результатів фармакологічних досліджень на тваринах раніше автоматично переносили на людину. Коли була усвідомлена необхідність проведення досліджень на людині, клінічні випробування проводили на пацієнтах без їхньої згоди. Відомі випадки проведення

свідомо небезпечних досліджень на соціально незахищених особах (ув'язнені, душевнохворі тощо). Потрібно тривалий час, щоб порівняльний дизайн дослідження (наявність «дослідної» групи та групи порівняння) став загальноприйнятим. Ймовірно, саме помилки у плануванні досліджень та аналізі їх результатів, а часом фальсифікації останніх стали причиною низки гуманітарних катастроф, пов'язаних з випуском токсичних препаратів, наприклад розчину сульфаніламіду в етиленгліколі (1937), а також талідоміду (1961), який призначали як протирвот на ранніх термінах вагітності. У цей час лікарі не знали про здатність талідоміду гальмувати ангіогенез, що призвело до народження понад 10 000 дітей з фокомелією (народженою аномалією нижніх кінцівок). У 1962 р. талідомід заборонено для медичного застосування. У 1998 р. застосування талідоміду отримало схвалення американського FDA(Управління з контролю якості харчових продуктів, медикаментів та косметичних засобів у США, Food and Drug Administration)для використання при лікуванні лепри, а в даний час проводяться його клінічні випробування для терапії множинної рефрактерної мієломи та гліоми. Першою державною організацією, що регулює питання клінічних випробувань, стало FDA,що запропонувала у 1977 р. концепцію якісної клінічної практики (Good Clinical Practice, GCP).Найважливіший документ, що визначає права та обов'язки учасників клінічних досліджень, - Гельсінська декларація Всесвітньої медичної асоціації (1964). Після численних доопрацювань з'явився підсумковий документ - Посібник з належної клінічної практики (Consolidated Guideline for Good Clinical Practice, GCP)Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації фармацевтичних продуктів, призначених для застосування людиною (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH).Положення ICH GCPузгоджуються з вимогами до проведення клінічних випробувань ЛЗ у РФ і відображені у Федеральному законі «Про лікарські засоби» (? 86-ФЗ від 22.06.98 із змінами від 02.01.2000). Основний офіційний документ, що регламентує проведення клінічних випробувань у РФ, - національний стандарт Російської Федерації «Належна клінічна практика» (затверджений Наказом Федерального агентства з технічного регулювання та метрології від 27 вересня 2005 р.? 232-ст), який ідентичний ICH GCP.

Згідно з цим документом, Належна клінічна практика (GCP)- міжнародний етичний та науковий «стандарт планування, виконання, моніторингу, аудиту та документального оформлення.

ня клінічних випробувань, а також обробки та подання їх результатів; стандарт, який служить для суспільства гарантією достовірності та точності отриманих даних та поданих результатів, а також захищеності прав, здоров'я та анонімності суб'єктів дослідження».

Виконання принципів Належної клінічної практики забезпечується дотриманням таких основних умов: участю кваліфікованих дослідників, розподілом обов'язків між учасниками дослідження, науковим підходом до планування дослідження, реєстрацією даних та аналізом результатів.

Виконання клінічних досліджень на всіх його етапах піддається багатосторонньому контролю: з боку спонсора дослідження, органів державного контролю та незалежного етичного комітету, а вся діяльність загалом здійснюється відповідно до принципів Гельсінської декларації.

Цілі клінічного дослідження

Цілі клінічного дослідження - дослідження фармакологічної дії препарату на людину, встановлення терапевтичної (лікувальної) ефективності або підтвердження терапевтичної ефективності в порівнянні з іншими ЛЗ, вивчення безпеки та переносимості ЛЗ, а також визначення терапевтичного застосування, тобто тієї «ніші», яку може займати даний препарат у сучасній фармакотерапії.

Дослідження може бути етапом підготовки препарату до реєстрації, сприяти просуванню ринку вже зареєстрованого препарату чи бути інструментом вирішення наукових проблем.

Етичні та правові норми клінічних досліджень

Гарантії прав суб'єктів дослідження та дотримання етичних норм – складна проблема клінічних випробувань. Вони регламентовані перерахованими вище документами, гарантом дотримання прав пацієнтів служить Незалежний етичний комітет, схвалення якого необхідно отримати до початку клінічних випробувань. Основне завдання Незалежного етичного комітету – захист прав та здоров'я суб'єктів дослідження, а також гарантія їхньої безпеки. Незалежний етичний комітет розглядає інформацію про препарат, структуру протоколу клінічного випробування, зміст поінформованої згоди та біографії дослідників з подальшою оцінкою очікуваних користь/ризик для пацієнтів.

Суб'єкт може брати участь у клінічних випробуваннях лише за повної та свідомої добровільної згоди. Кожен учасник дослідження повинен бути заздалегідь поінформований про цілі, методи, очікуваний ризик і користь, забезпечення його необхідною медичною допомогою у разі виявлення небажаних реакцій у ході випробування, страхування на випадок заподіяння шкоди здоров'ю, пов'язаного з участю в даному дослідженні. Дослідник повинен отримати від суб'єкта підписану та датовану поінформовану згоду на участь у дослідженні. Кожен учасник повинен знати, що його участь у дослідженні добровільна і що він може будь-коли вийти з дослідження. Принцип поінформованої згоди є наріжним каменем етичності клінічних досліджень. Важлива сторона захисту прав суб'єктів дослідження – дотримання конфіденційності.

Учасники клінічного дослідження

Перша ланка клінічних випробувань - спонсор (зазвичай фармацевтична компанія), друга - медичний заклад, з урахуванням якого проводять клінічне дослідження, третє - суб'єкт дослідження. Сполучною ланкою між спонсором та медичною установою можуть виступати контрактно-дослідні організації, які беруть на себе завдання та обов'язки спонсора та здійснюють контроль за даним дослідженням.

Послідовність проведення дослідження

Постановка дослідницького питання (наприклад, чи справді препарат Х достовірно знижує рівень АТ або чи справді препарат Х здатний знижувати рівень АТ більш ефективно, ніж препарат Y?). Одне дослідження може дозволити відповісти відразу кілька запитань.

Розробка протоколу дослідження.

Дизайн дослідження. У першому прикладі доречніше порівняльне плацебоконтрольоване дослідження (препарат Х і плацебо), а в другому прикладі необхідно порівнювати препарати X і Y між собою.

Об'єм вибірки. У протоколі необхідно визначити, яка саме кількість досліджуваних буде потрібна для доказу вихідної гіпотези (величина обсягу вибірки розраховується математично на підставі законів статистики).

Тривалість дослідження. Слід передбачити тривалість дослідження (наприклад, антигіпертензивний ефект клофеліну буде зареєстровано вже після одноразово-

го прийому, а для дослідження сучасних інгібіторів АПФ можуть знадобитися більш тривалі терміни).

Критерії включення та виключення хворих. В даному прикладі дослідження не дасть достовірних результатів, якщо як випробувані виявляться особи з нормальним рівнем АТ. З іншого боку, включаючи дослідження хворих з артеріальною гіпертензією, дослідники повинні подбати про те, щоб хворі мали приблизно однаковий рівень АТ. Не слід включати до дослідження осіб із злоякісною (не піддається ніякому лікуванню) гіпертензією, осіб із різко зміненим метаболізмом (печінкова недостатність) та екскрецією (ниркова недостатність). Таким чином, протокол дослідження повинен включати точні критерії, за якими будуть проводити відбір хворих, разом з тим обрана для дослідження популяція повинна відповідати популяції хворих, на яку розрахований гіпотетичний препарат Х.

Оцінка ефективності. Дослідник повинен вибрати індикатори ефективності препарату (критерії результату захворювання – «кінцеві точки»). В даному прикладі йому слід уточнити, як саме буде оцінено гіпотензивний ефект шляхом одноразового вимірювання АТ; шляхом обчислення середньодобової величини АТ; або ефективність лікування оцінюватимуть за впливом на якість життя хворого або за здатністю ЛЗ запобігати появі ускладнень артеріальної гіпертензії.

Оцінка безпеки. У протоколі необхідно передбачити клінічні та лабораторні методи виявлення небажаних явищ та методи їх корекції.

Процедура статистичної обробки даних. Цей розділ протоколу розробляють разом із фахівцями з медичної статистики.

Попередня робота з протоколу, його перегляд, створення форм реєстрації даних дослідження.

Подання протоколу дослідження до органів державного контролю та етичного комітету.

Проведення дослідження.

Аналіз даних.

Формулювання висновків та публікація результатів дослідження.

Проведення клінічних досліджень

Надійність результатів клінічних випробувань повністю залежить від ретельності їхнього планування, проведення та аналізу. Будь-яке

клінічне випробування слід проводити за строго певним планом (протоколом дослідження), ідентичним для всіх медичних центрів, що беруть у ньому участь.

Протокол дослідження – основний документ дослідження, який «описує завдання, методологію, статистичні аспекти та організацію дослідження». З розгляду протоколу видається дозвіл на проведення дослідження. Внутрішній (моніторинг) та зовнішній (аудит) контроль за проведенням дослідження насамперед оцінює відповідність дій дослідників процедурі, описаній у протоколі.

Включення пацієнтів у дослідження здійснюють суто добровільно. Обов'язковою умовою включення є ознайомлення пацієнта з можливим ризиком та користю, яку він може отримати з участі у дослідженні, а також підписання їм поінформованої згоди. Правила ICH GSPне допускають використання матеріальних стимулів для залучення хворих до участі у дослідженні (виняток робиться для здорових волонтерів, які залучаються для дослідження фармакокінетики або біоеквівалентності ЛЗ). Хворий повинен відповідати критеріям включення/виключення.

Критерії включення повинні чітко ідентифікувати популяцію, яку слід досліджувати.

Критерії виключення визначають тих пацієнтів, які входять до групи підвищеного ризику розвитку небажаних реакцій (наприклад, хворих на бронхіальну астму при випробуванні нових β-адреноблокаторів, виразкову хворобу – нових НПЗЗ).

Зазвичай не допускається участь у дослідженнях вагітних, які годують, хворих, у яких може бути змінена фармакокінетика досліджуваного препарату, хворих на алкоголізм або наркоманію. Неприпустиме включення до дослідження недієздатних пацієнтів без згоди піклувальників, військовослужбовців, ув'язнених, осіб з алергією на досліджуваний препарат чи хворих, які одночасно беруть участь в іншому дослідженні. Хворий має право припинити свою участь у дослідженні будь-якої миті без пояснення причин.

Клінічні випробування на неповнолітніх пацієнтах проводять лише у випадках, коли досліджуваний препарат призначений виключно для лікування дитячих хвороб або дослідження необхідне для отримання інформації про оптимальне дозування у дітей. Результати вивчення даного ЛЗ у дорослих є основою для планування досліджень у дітей. При дослідженні фармакокінетичних параметрів ЛЗ слід пам'ятати у тому, що зі зростанням функціональні показники дитячого організму швидко змінюються.

З певними проблемами пов'язано вивчення дії ЛЗ у пацієнтів похилого віку у зв'язку з наявністю у них супутніх захворювань, які потребують фармакотерапії. При цьому може виникати взаємодія лікарських засобів. Слід враховувати, що небажані реакції у літніх можуть виникнути раніше і при застосуванні менших доз, ніж у хворих середнього віку (наприклад, лише після широкого застосування НПЗЗ беноксапрофену було виявлено, що він токсичний для хворих похилого віку у дозах щодо безпечних для осіб середнього віку). ).

Дизайн дослідження

Клінічне дослідження може мати різний дизайн. Дослідження, в якому всі пацієнти отримують однакове лікування, в даний час практично не використовують через низьку доказовість результатів. Найбільш поширене порівняльне дослідження у паралельних групах (група «втручання» та група «контролю»). Як контроль може виступати плацебо (плацебоконтрольоване дослідження) або інший активний препарат. Використання плацебо дозволяє розмежувати власне фармакодинамічні та сугестивні ефекти препарату, відрізнити ефект ЛЗ від спонтанних ремісій протягом захворювання та впливу зовнішніх факторів, уникнути отримання хибнонегативних висновків (наприклад, рівна ефективність досліджуваного препарату та плацебо може бути пов'язана із застосуванням недостатньо чутливого). дозою ЛЗ). Дослідження з порівняльним дизайном вимагають проведення рандомізації - розподілу випробуваних на дослідну та контрольну групи випадковим чином, що дозволяє створити схожі вихідні умови та звести до мінімуму систематичну помилку та упередженість відбору хворих. Процес рандомізації, тривалість лікування, послідовності періодів лікування та критерії припинення випробування відображають у дизайні дослідження. З проблемою рандомізації тісно пов'язана проблема сліпоти дослідження. Мета сліпого методу – усунення можливості впливу (усвідомленого чи випадкового) лікаря, дослідника, пацієнта на отримані результати. Ідеальне випробування з використанням подвійного сліпого методу, коли ні пацієнт, ні лікар не знають, яке лікування одержує пацієнт.

Дослідник може отримати доступ до інформації про те, яке саме ЛЗ отримує пацієнт (це може знадобитися у разі серйозних небажаних реакцій), але в цьому випадку пацієнт повинен бути виключений з дослідження.

Індивідуальна реєстраційна картка

Під індивідуальною реєстраційною карткою розуміють «друкований, оптичний або електронний документ, створений для реєстрації всієї інформації, що вимагається в протоколі, про кожного суб'єкта дослідження». ІРК служить сполучною інформаційною ланкою між дослідником та спонсором дослідження. З індивідуальних реєстраційних карт створюють базу даних дослідження щодо статистичної обробки результатів.

Реєстрація небажаних явищ

Проводять всіх етапах дослідження. У протоколах з І по ІІІ фазу повинні бути описані методи моніторингу небажаних явищ. При цьому реєструється будь-яка зміна самопочуття або об'єктивних показників випробуваного, що виникла в період прийому препарату та після закінчення лікування, навіть у тому випадку, коли зв'язок цього явища з прийомом препарату видається більш ніж сумнівним.

Фази клінічного дослідження

Виробник і суспільство зацікавлені в тому, щоб у ході досліджень, що передують реєстрації нового ЛЗ, була отримана якомога більш точна та повна інформація про клінічну фармакологію, терапевтичну ефективність та безпеку нового ЛЗ. Підготовка реєстраційного досьє неможлива без відповіді ці запитання. Загальний цикл досліджень нового ЛЗ зазвичай перевищує 10 років (рис. 9-1). У зв'язку з цим не дивно, що розробка нових ЛЗ залишається долею лише великих фармацевтичних компаній, а загальна вартість дослідницького проекту перевищує 500 млн. доларів США.

Мал. 9-1.Час, необхідне розробки та впровадження нового ЛЗ.

Клінічні випробування нового ЛЗ - завершальна стадія тривалого та трудомісткого процесу їх розробки. Клінічні випробування ЛЗ перед офіційним дозволом до медичного застосування проводять у 4 етапи, традиційно звані «фази клінічних досліджень» (табл. 9-1).

Таблиця 9-1.Фази клінічних досліджень ЛЗ

Фаза I – початковий етап клінічних досліджень, пошуковий та особливо ретельно контрольований. Зазвичай клінічні випробування І фази проводять на здорових добровольцях чоловічої статі (18-45 років), проте при вивченні препаратів з високою потенційною токсичністю (наприклад, протипухлинні, протиретровірусні препарати) може бути отриманий дозвіл на дослідження у пацієнтів. Мета I фази – отримання інформації про максимальну безпечну дозу. Досліджувану сполуку призначають у низьких дозах з поступовим підвищенням до появи ознак токсичної дії, паралельно визначають концентрацію препарату або його активних метаболітів у плазмі крові, ретельно контролюють клінічні та лабораторні дані досліджуваних для виявлення небажаних лікарських реакцій. Початкову токсичну дозу визначають у доклінічних дослідженнях, у людини вона становить 1/10 експериментальної. Клінічні випробування І фази проводять у спеціалізованих клініках, оснащених обладнанням для надання екстреної медичної допомоги.

Фаза II - ключова, оскільки отримані дані визначають доцільність продовження дослідження нового ЛЗ. Мета – доказ клінічної ефективності та безпеки ЛЗ при випробуванні на чітко окреслених контингентах хворих, встановлення оптимального режиму дозування. Порівнюють ефективність та безпеку досліджуваного препарату з еталонним та плацебо. Випробування

Фази II мають на увазі наявність спланованого дизайну, чітких критеріїв включення/виключення, рандомізації, засліплення, процедур подальшого контролю. Зазвичай ця фаза продовжується близько 2 років.

Фаза III - якщо препарат виявився ефективним і безпечним у II фазі, його досліджують у фазі III. Клінічні випробування III фази - контрольовані, багатоцентрові дослідження (дослідження, які проводяться за єдиним протоколом більш ніж в одному дослідному центрі), сплановані для визначення безпеки та ефективності ЛЗ в умовах, наближених до тих, в яких воно буде використане у разі його дозволу до медичного застосування . Отримані відомості уточнюють ефективність лікарського препарату у хворих з урахуванням супутніх захворювань, різних демографічних характеристик та режиму дозування. Зазвичай дослідження мають порівняльний дизайн щодо існуючої стандартної терапії. Після завершення цієї фази та реєстрації фармакологічний засіб набуває статусу ЛЗ (процесу послідовних експертних та адміністративно-правових дій) із занесенням до Державного реєстру РФ та присвоєнням йому реєстраційного номера.

Дженерики допускають в обіг після закінчення терміну патентного захисту оригінального препарату на підставі оцінки реєстраційного досьє скороченого обсягу та даних біоеквівалентності.

Конкуренція з новими препаратами змушує продовжувати дослідження і після реєстрації, щоб підтвердити ефективність препарату та його місце у фармакотерапії.

Фаза ІV (постмаркетингові дослідження). Клінічні випробування IV фази проводять після того, як препарат дозволено для клінічного застосування за певним показанням. Мета IV фази – уточнення особливостей дії ЛЗ, додаткова оцінка його ефективності та безпеки у великої кількості пацієнтів. Розширені післяреєстраційні клінічні дослідження характеризуються широким застосуванням нового лікарського препарату у медичній практиці. Їхнє призначення – виявити раніше невідомі, особливо рідкісні побічні ефекти, а також випадки лікарської взаємодії на великій та різнорідній популяції пацієнтів, вплив віддалених ефектів препарату на виживання (зниження або підвищення рівня смертності). Отримані дані можуть бути підставою для внесення відповідних змін до інструкції з медичного застосування препарату. Незважаючи на суттєві витрати та сувору оцінку ефективності лише 1 з

кожних 10 нових зареєстрованих препаратів займає лідируючу позицію над ринком ЛЗ, приносячи виробнику значний прибуток. Інші 8 нових зареєстрованих ЛЗ приблизно окупають витрати на своє виробництво, і ще 1 препарат із 10 завдає збитків своєму виробнику та/або знімається з виробництва.

ДОКАЗНА МЕДИЦИНА

Запропонована на початку 90-х років концепція доказової медицини або медицини, заснованої на доказах (evidence-based medicine),має на увазі сумлінне, точне та осмислене використання найкращих результатів клінічних досліджень для вибору лікування конкретного хворого. Подібний підхід дозволяє зменшити кількість лікарських помилок, полегшити процес ухвалення рішення для практичних лікарів, адміністрації лікувальних закладів та юристів, а також знизити витрати на охорону здоров'я. У концепції доказової медицини розглядають методи коректної екстраполяції даних рандомізованих клінічних досліджень на вирішення практичних питань, що з лікуванням конкретного хворого. У цьому доказова медицина - концепція чи спосіб прийняття рішень, вона претендує, щоб її висновки повністю визначали вибір ЛЗ та інші аспекти лікувальної роботи.

Доказова медицина має вирішувати важливі питання.

Чи можна довіряти результатам клінічного дослідження?

Якими є ці результати, наскільки вони важливі?

Чи можна використовувати ці результати для прийняття рішень під час лікування конкретних хворих?

рівні (класи) доказовості

Зручним механізмом, що дозволяє фахівцю оцінити якість будь-якого клінічного дослідження та достовірність отриманих даних, є запропонована на початку 90-х років рейтингова система оцінки клінічних досліджень. Зазвичай виділяють від 3 до 7 рівнів доказовості, при цьому зі зростанням порядкового номера рівня якість клінічного дослідження знижується, а результати є менш достовірними або мають лише орієнтовне значення. Рекомендації з досліджень різного рівня заведено позначати латинськими літерами A, B, C, D.

Рівень I (А) – добре розроблені, великі, рандомізовані, подвійні сліпі, плацебоконтрольовані дослідження. До цього ж рівня доказовості прийнято відносити дані, отримані

ні в результаті метааналізу кількох рандомізованих контрольованих досліджень.

Рівень II (В) – невеликі рандомізовані та контрольовані дослідження (якщо статистично коректні результати не отримані через малу кількість хворих, включених до дослідження).

Рівень III (С) – дослідження «випадок-контроль», або когортні дослідження (іноді їх відносять до рівня II).

Рівень IV (D) - відомості, які у звітах експертних груп чи консенсусах фахівців (іноді їх відносять до рівня III).

«Кінцеві точки» у клінічних дослідженнях

Для оцінки ефективності нового ЛЗ за результатами клінічних досліджень можуть бути використані первинні, вторинні та третинні «кінцеві точки». Ці основні показники оцінюють у контрольованих порівняльних дослідженнях за результатами лікування принаймні у двох групах: основний (хворі отримують новий спосіб лікування або новий препарат) та групі порівняння (хворі не отримують препарат, що вивчається, або приймають відомий препарат порівняння). Наприклад, при дослідженні ефективності лікування та профілактики ІХС виділяють такі «кінцеві точки».

Первинні – основні показники, пов'язані з можливістю збільшення тривалості життя хворого. У клінічних дослідженнях до них відносять зниження загальної смертності, смертності від серцево-судинних захворювань, зокрема, інфаркту міокарда та інсульту.

Побічні показники відображають поліпшення якості життя або внаслідок зниження захворюваності, або полегшення симптомів захворювання (наприклад, зменшення частоти нападів стенокардії, збільшення толерантності до фізичного навантаження).

Третинні – показники, пов'язані з можливістю профілактики захворювання (наприклад, у хворих на ІХС – стабілізація АТ, нормалізація вмісту глюкози в крові, зниження концентрації загального холестерину, ЛПНГ тощо).

Метааналіз- метод пошуку, оцінки та об'єднання результатів кількох контрольованих досліджень. В результаті метааналізу можна встановити позитивні чи небажані ефекти лікування, які не можуть бути виявлені в окремих клінічних дослідженнях. Необхідно, щоб включені до метааналізу дослідження були ретельно рандомізовані, їх результати опубліковані з детальним протоколом дослідження, зазначенням критеріїв відбору

та оцінки, вибору кінцевих точок. Наприклад, у двох метааналізах встановлено сприятливу дію лідокаїну при аритмії у хворих на інфаркт міокарда, а в одному - збільшення кількості смертельних випадків, що є найбільш важливим показником для оцінки дії цього препарату. Доцільність призначення низьких доз аспірину для зниження смертності та розвитку серцево-судинних ускладнень у пацієнтів високого ризику була встановлена на основі метааналізу 65 рандомізованих клінічних досліджень, до яких було включено близько 60 000 пацієнтів.

Значення доказової медицини у клінічній практиці

В даний час концепцію доказової медицини широко використовують при вирішенні питання про вибір ЛЗ у конкретних клінічних ситуаціях. Сучасні посібники з клінічної практиці, пропонуючи ті чи інші рекомендації, забезпечують їх рейтингом доказовості. Існує також міжнародна Кокранівська ініціатива (бібліотека Кокрана), яка об'єднує та систематизує всі накопичені в цій галузі відомості. При виборі ЛЗ поруч із рекомендаціями лікарського формуляру використовують міжнародні чи національні посібники з клінічної практиці, тобто систематично розроблені документи, призначені для полегшення практикуючого лікаря, юристу та пацієнту прийняття рішень у певних клінічних ситуаціях. Однак дослідження, проведені у Великій Британії, показали, що лікарі загальної практики далеко не завжди схильні застосовувати національні рекомендації у своїй роботі. Крім того, створення точних систем рекомендацій викликає критику з боку фахівців, які вважають, що їхнє застосування обмежує свободу клінічного мислення. З іншого боку, використання подібних посібників стимулювало відмову від рутинних та недостатньо ефективних методів діагностики та лікування та в кінцевому рахунку підвищило рівень медичної допомоги хворим.

Клінічні випробування лікарських засобів (GCP). Етапи GCP

Процес створення нових лікарських засобів виконується відповідно до міжнародних стандартів GLP (Good Laboratory Practice Якісна лабораторна практика), GMP (Good Manufacturing Practice Якісна виробнича практика) та GCP (Good Clinical Practice Якісна клінічна практика).

Клінічні випробування лікарських засобів включають систематичне вивчення досліджуваного препарату на людях для перевірки його лікувальної дії або виявлення небажаної реакції, а також вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення з організму для визначення його ефективності та безпеки.

Клінічні дослідження лікарського засобу є необхідним етапом розробки будь-якого нового препарату або розширення показань для застосування лікарського засобу, вже відомого лікарям. На початкових етапах розробки лікарських засобів проводяться хімічні, фізичні, біологічні, мікробіологічні, фармакологічні, токсикологічні та інші дослідження на тканинах (in vitro) чи лабораторних тварин. Це так звані доклінічні дослідження, метою яких є одержання науковими методами оцінок та доказів ефективності та безпеки лікарських засобів. Однак ці дослідження не можуть дати достовірної інформації про те, як препарати, що вивчаються, діятимуть у людини, тому що організм лабораторних тварин відрізняється від людського і за фармакокінетичними характеристиками і по реакції органів і систем на ліки. Тому необхідно проведення клінічних випробувань лікарських засобів у людини.

Клінічне дослідження (випробування) лікарського засобу - це системне вивчення лікарського препарату за допомогою застосування його у людини (пацієнта або здорового добровольця) з метою оцінки його безпеки та ефективності, а також виявлення або підтвердження його клінічних, фармакологічних, фармакодинамічних властивостей, оцінки всмоктування, розподілу, метаболізму, виведення та взаємодії з іншими лікарськими засобами. Рішення про початок клінічного дослідження приймає замовник, який відповідає за організацію, контроль та фінансування дослідження. Відповідальність за практичне проведення дослідження покладено на дослідника. Як правило, спонсором є фармацевтичні компанії - розробники лікарських засобів, однак у ролі спонсора може виступати і дослідник, якщо дослідження розпочато з його ініціативи та він несе повну відповідальність за його проведення.

Клінічні дослідження повинні проводитися відповідно до основоположних етичних принципів Гельсінської Декларації, Правил GSP (Good Clinical Practice, Належна Клінічна Практика) та чинних нормативних вимог. До початку клінічного дослідження має бути проведена оцінка співвідношення передбачуваного ризику з очікуваною користю для випробуваного та суспільства. На чільне місце ставиться принцип пріоритету прав, безпеки і здоров'я випробуваного над інтересами науки і суспільства. Випробуваний може бути включений у дослідження лише на підставі добровільної інформованої згоди (ІВ), одержаної після детального ознайомлення з матеріалами дослідження. Пацієнти (добровольці), які беруть участь у випробуванні нового препарату, повинні отримати інформацію про сутність та можливі наслідки випробувань, очікувану ефективність ліків, рівень ризику, укласти договір про страхування життя та здоров'я в порядку, передбаченому законодавством, а під час випробувань перебувати під постійним наглядом кваліфікованого персоналу. У разі виникнення загрози здоров'ю чи життю пацієнта, а також за бажанням пацієнта або його законного представника керівник клінічних випробувань зобов'язаний призупинити випробування. Крім того, клінічні випробування зупиняються у разі відсутності чи недостатньої ефективності ліків, а також порушення етичних норм.

Перший етап клінічних випробувань ЛЗ здійснюється на 30 – 50 добровольцях. Наступний етап - розширені випробування на базі 2 - 5 клінік із залученням великої кількості (кілька тисяч) хворих. У цьому заповнюються індивідуальні карти хворих із докладним описом результатів різних досліджень - аналізів крові, сечі, УЗД та інших.

Кожен лікарський засіб проходить 4 фази (етапу) клінічних досліджень.

Фаза I. Перший досвід застосування нової активної речовини у людини. Найчастіше дослідження починаються у добровольців (дорослі здорові чоловіки). Головна мета досліджень – вирішити, чи варто продовжувати роботу над новим препаратом, і якщо вдасться встановити дози, які будуть використовуватися у пацієнтів під час II фази клінічних досліджень. У ході цієї фази дослідники отримують попередні дані про безпеку нового препарату та вперше описують його фармакокінетику та фармакодинаміку у людини. Іноді неможливо провести дослідження І фази у здорових добровольців через токсичність цього препарату (лікування онкологічних захворювань, СНІДу). У цьому випадку проводяться нетерапевтичні дослідження за участю пацієнтів із цією патологією у спеціалізованих установах.

Фаза ІІ. Зазвичай це перший досвід застосування у пацієнтів із захворюванням, для лікування якого передбачається використовувати препарат. Друга фаза ділиться на IIa та IIb. Фаза IIa - це терапевтичні пілотні дослідження (pilot studies), оскільки отримані результати забезпечують оптимальне планування подальших досліджень. Фаза IIb - це більш широкі дослідження у пацієнтів із захворюванням, яке є основним показанням до призначення нового лікарського засобу. Головна мета – довести ефективність та безпеку препарату. Результати цих досліджень (pivotal trial) є основою для планування досліджень III фази.

Фаза ІІІ. Багатоцентрові випробування за участю великих (і наскільки можна, різноманітних) груп пацієнтів (загалом 1000-3000 людина). Основна мета - отримання додаткових даних про безпеку та ефективність різних форм препарату, про характер найчастіших небажаних реакцій тощо. Найчастіше клінічні дослідження цієї фази – подвійні сліпі контрольовані, рандомізовані, а умови досліджень максимально наближені до звичайної реальної рутинної медичної практики. Дані, отримані у клінічних дослідженнях III фази, є основою для створення інструкцій щодо застосування препарату та для вирішення його реєстрації Фармакологічним комітетом. Рекомендація до клінічного застосування в медичній практиці вважається обґрунтованою, якщо новий препарат:

- ефективніший, ніж відомі препарати аналогічної дії;
- має кращу переносимість, ніж відомі препарати (при однаковій ефективності);
- ефективний у випадках, коли лікування відомими препаратами безуспішно;
- вигідніший економічно, має більш просту методику лікування або зручнішу лікарську форму;
- при комбінованій терапії підвищує ефективність вже існуючих лікарських засобів, не збільшуючи їхньої токсичності.

Фаза ІV. Дослідження проводяться після початку продажу препарату з метою отримати більш детальну інформацію про тривале застосування у різних групах пацієнтів та за різних факторів ризику тощо. і таким чином повніше оцінити стратегію застосування лікарського засобу. У дослідженні бере участь велика кількість пацієнтів, це дозволяє виявити раніше невідомі і небажані явища, що рідко зустрічаються.

Якщо лікарський засіб збираються застосовувати за новим показанням, ще не зареєстрованим, для цього проводяться додаткові дослідження, починаючи з фази II. Найчастіше практично проводять відкрите дослідження, у якому лікаря і хворому відомий спосіб лікування (досліджуваний препарат чи препарат порівняння).

При випробуванні простим сліпим методом хворий не знає, який препарат він приймає (це може бути плацебо), а при використанні подвійного сліпого методу про це не обізнані ні хворий, ні лікар, а лише керівник випробування (у сучасному клінічному дослідженні нового лікарського засобу беруть участь чотири сторони: спонсор дослідження (найчастіше це фармацевтична компанія-виробник), монітор – контрактна дослідницька організація, лікар-дослідник, пацієнт). Крім того, можливі потрійні сліпі дослідження, коли ні лікар, ні пацієнт, ні ті, хто організує дослідження та обробляє його дані, не знають призначеного лікування у конкретного пацієнта.

Якщо лікарі знатимуть, який пацієнт лікується якимсь засобом, вони мимоволі можуть давати оцінки лікуванню залежно від своїх переваг чи пояснень. Застосування сліпих методів підвищує достовірність результатів клінічного випробування, усуваючи вплив суб'єктивних чинників. Якщо хворий знає, що він отримує нові багатообіцяючі ліки, то ефект лікування може бути пов'язаний з його заспокоєнням, задоволеністю тим, що досягнуто найбажанішого лікування з можливих.

Плацебо (лат. placere - подобатися, цінуватися) позначає препарат, який явно не має ніяких цілющих властивостей. Великий енциклопедичний словник визначає плацебо як «лікарську форму, що містить нейтральні речовини. Застосовують для вивчення ролі навіювання в лікувальному ефекті будь-якої лікарської речовини як контроль при дослідженні ефективності нових лікарських препаратів». випробування якість ліки препарат

Негативні плацебо-ефекти звуться ноцебо. Якщо пацієнт знає, які побічні дії є у препарату, то у 77% випадків вони виникають у нього, коли він приймає плацебо. Віра у той чи інший ефект може зумовити появу побічної дії. Згідно з коментарем Всесвітньої медичної асоціації до статті 29 Гельсінкської декларації, «…застосування плацебо виправдане, якщо це не призведе до підвищення ризику заподіяння серйозної чи незворотної шкоди здоров'ю…», тобто якщо хворий не залишиться без ефективного лікування.

Існує термін «повні сліпі дослідження», коли всі сторони дослідження не мають інформації про тип лікування конкретного хворого до завершення аналізу отриманих результатів.

Рандомізовані контрольовані випробування є стандартом якості наукових досліджень ефективності лікування. Для дослідження спочатку відбираються пацієнти з великої кількості людей з станом, що вивчається. Потім цих пацієнтів поділяють випадково на дві групи, порівняні за основними прогностичними ознаками. Групи формуються випадковим чином (рандомізація) шляхом використання таблиць випадкових чисел, у яких кожна цифра чи комбінація цифр має рівну ймовірність відбору. Це означає, що пацієнти однієї групи будуть в середньому мати ті ж характеристики, що і пацієнти іншої. Крім того, до проведення рандомізації слід переконатися, що характеристики захворювання, про які відомо, що вони сильно впливають на результат, зустрічаються в експериментальних та контрольних групах з однаковою частотою. Для цього треба спочатку розподілити пацієнтів за підгрупами з однаковим прогнозом і лише потім рандомізувати їх окремо у кожній підгрупі – стратифікована рандомізація. Експериментальна група (група лікування) піддається втручанню, яке, як очікується, буде корисним. Контрольна група (група порівняння) знаходиться в таких самих умовах, як і перша, за винятком того, що її пацієнти не піддаються досліджуваному втручанню.