كما أظهرت الدراسات التي أجريت في السنوات الأخيرة ، فإن العوامل الوراثية ، وخاصة تعدد الأشكال لجين الإنترلوكين 28B ، لها تأثير خاص على نتيجة العلاج ، فضلاً عن إمكانية الشفاء الذاتي في حالة الإصابة.
Interleukin 28B هو ممثل لإنترفيرون لامدا ، أو النوع 3 من الإنترفيرون ، والتي لها تأثير قوي مضاد للفيروسات وتثبط تكاثر فيروس التهاب الكبد C. تمت دراسة الأشكال الجينية للإنترلوكين 28B المرتبطة باستجابة فيروسية مستقرة. في بعض الأنماط الجينية ، يتم تحقيق استجابة فيروسية مستقرة مرتين أكثر ، ويتم لعب الدور الرئيسي في عدوى التهاب الكبد الوبائي ببدائلين من النيوكليوتيدات المفردة:
استبدال السيتوزين بالثيمين (C> T) ، المعين rs12979860 في قاعدة بيانات dbSNP للمركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI).
استبدال الثايمين بالجوانين (T> G) ، المعين rs8099917
اعتمادًا على النيوكليوتيدات في هذه المواقع ، تم تحديد الأليلات C (السيتوزين) و T (الثايمين) و G (الجوانين) والأنماط الجينية المقابلة: للأليل rs12979860 - CC ، CT ، TT ، وكذلك TT ، TG ، GG بالنسبة للأليلات rs8099917. أن النمط الجيني للإنترلوكين 28B هو عامل مستقل وأكثر موثوقية يؤثر على وتيرة الاستجابة الفيروسية المبكرة والمستقرة لـ PVT (العلاج المضاد للفيروسات) من بين عوامل الإنذار الأخرى. استجابة لذلك ، ترتبط rs8099917 apolymorphisms ارتباطًا وثيقًا بعدم الاستجابة للترجمة السمعية البصرية ، وبناءً على ذلك ، يوصى باستخدام الخوارزمية التالية: الفحوصات استعدادًا للعلاج.
يمكن أن يؤدي تحديد النمط الجيني للمريض بواسطة IL28B إلى تغيير الخوارزمية لاتخاذ قرار بشأن العلاج عن طريق تغيير المدة ، كدورة قياسية لعلاج PEG IFN / RIB ، بالإضافة إلى مدة العلاج الثلاثي لـ CHC. سيسمح تحسين العلاج بتجنب العديد من المشكلات الإضافية في علاج المرضى الذين لديهم احتمالية عالية للاستجابة الإيجابية عند وصف العلاج (تجنب الآثار الجانبية الإضافية والتكاليف الإضافية للعلاج الثلاثي ، مع تضمين مثبطات الأنزيم البروتيني - telaprevir و boceprevir)
يمكن أن يؤدي تحديد النمط الجيني للمريض بواسطة IL28B إلى تغيير الخوارزمية لاتخاذ قرار بشأن العلاج عن طريق تغيير المدة ، كدورة قياسية لعلاج PEG IFN / RIB ، بالإضافة إلى مدة العلاج الثلاثي لـ CHC. سيؤدي تحسين العلاج إلى تجنب العديد من المشكلات الإضافية في علاج المرضى الذين لديهم احتمالية عالية للاستجابة الإيجابية عند وصف العلاج (تجنب الآثار الجانبية الإضافية والتكاليف الإضافية للعلاج الثلاثي ، مع تضمين مثبطات الأنزيم البروتيني - telaprevir و boceprevir)
21 FBSI "المركز العلمي الفيدرالي للتقنيات الوقائية الطبية لإدارة مخاطر الصحة العامة Rospotrebnadzor"
2 المؤسسة التعليمية الحكومية للميزانية للتعليم العالي المهني "سميت الأكاديمية الطبية الحكومية بيرم على اسمها أ. إي. Wagner "وزارة الصحة الروسية
3 GUZ "المستشفى الإقليمي للأمراض المعدية السريرية"
الغرض من الدراسة. لدراسة العلاقة بين العلامات المختبرية لانحلال الخلايا والركود الصفراوي والتليف وتجديد الكبد وتعدد الأشكال لجين إنترلوكين 28B (IL28B) في منطقة rs12979860 في مرضى التهاب الكبد المزمن C (CHC). المواد والطرق. تم فحص 100 مريض مع CHC و 90 من المتبرعين الأصحاء. في مصل الدم ، تم تقييم الاختبارات الوظيفية الكبدية ، تركيز حمض الهيالورونيك ، البروتين الجنيني ألفا بالمقايسة المناعية الإنزيمية ، مستوى الحمل الفيروسي وتعدد الأشكال لجين IL28B (rs12979860) عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل. نتائج. في المرضى الذين يعانون من CHC ، تم الكشف عن متلازمات انحلال خلوي ، وركود صفراوي ، وكان متوسط تركيز حمض الهيالورونيك وبروتين ألفا فيتوبروتين أعلى مرتين من مستويات هذه المؤشرات في المجموعة الضابطة (p = 0.004 و p = 0.0001). بشكل عام ، لم يكن هناك فرق معتد به إحصائيًا في تكرارات الأنماط الجينية والأليلات لـ IL28B (rs12979860) بين مجموعات الأفراد الأصحاء والمرضى الذين يعانون من CHC. ومع ذلك ، فإن 71.4 ٪ من مرضى التهاب الكبد لديهم مزيج غير مواتٍ من الأنماط الجينية للتصوير المقطعي المحوسب و TT ، وبالتالي ، هناك خطر محتمل لتطوير استجابة سلبية للعلاج المضاد للفيروسات ، مع أقصى مظاهره في متماثلة الزيجوت من TT. في تحليل الارتباط ، أظهر أليل T الصغير لجين IL-28B علاقات مهمة مع الألانين (r = 0.25 ، p = 0.02) والأسبارتيك (r = 0.22 ، p = 0.019) transaminases ، البيليروبين المباشر (r = 0 ، 25 ، ع = 0.02) ، حمض الهيالورونيك (ص = 0.17 ، ع = 0.03) ، بروتين ألفا فيتوبروتين (ص = 0.25 ، ع = 0.02) ، الحمل الفيروسي (ص = 0 ، 25 ، ع = 0.021). استنتاج. يرتبط تعدد الأشكال لجين IL-28B بشدة تلف الكبد لدى مرضى CHC.
التهاب الكبد سي المزمن
انترلوكين 28B تعدد الأشكال الجيني
متلازمة انحلال الخلايا
ركود صفراوي
حمض الهيالورونيك
ألفا فيتو بروتين
1. عبد الرحمنوف د. وجهات نظر في علاج التهاب الكبد المزمن C // السريرية الكبد. - 2010. - رقم 3. - ص 3-9.
2. Simankova T.V. ، Garmash IV ، Arisheva O.S ، Manukhina N.V. تعدد الأشكال لجين IL-28B كمؤشر للاستجابة للعلاج المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد المزمن C // Klin. فارماكول. ثالثا. - 2012. - رقم 21 (1). - ص 17-22.
3. Shchekotova A.P. العلاقة بين علامات الخلل البطاني وتليف الكبد بالحمل الفيروسي في التهاب الكبد الفيروسي المزمن C // المشاكل الحديثة في العلوم والتعليم (المجلة الإلكترونية). 2012. رقم 1. URL: www.science-education.ru/101-5458.
4. Agúndez J. A.، García-Martin E.، Maestro M. L.، Cuenca F.، Martínez C.، et al. علاقة تعدد الأشكال الجيني IL28B مع السمات الكيميائية الحيوية والنسيجية في مرض الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائي. http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0037998.
5. Eurich D. ، Boas-Knoop S. ، Bahra M. ، Neuhaus R. ، Somasundaram R. ، Neuhaus P. ، Neumann U. ، Seehofer D. والتليف الكسب غير المشروع والعلاج المضاد للفيروسات بعد الزرع. زرع / 2012 مارس 27 ؛ 93 (6): 644-9.
6. Ge D. ، Fellay J. ، Thompson A. التباين الجيني في IL28B يتنبأ بالتخلص الفيروسي الناجم عن علاج التهاب الكبد C // الطبيعة. 2009. المجلد. 461. ص. 399-401.
7. مكارثي جيه ، لي جيه ، طومسون أ. ارتباط مكرر بين متغير جين IL28B واستجابة مستدامة لإنترفيرون وريبافيرين // أمراض الجهاز الهضمي. 2010. المجلد. 138. 2307-2314.
8. مولينير L.، ب بونتيسو، دي سالفو G. L. وآخرون. مستويات الحمض النووي الريبي في المصل والكبد في مرضى التهاب الكبد C المزمن: الارتباط مع السمات السريرية والنسيجية // القناة الهضمية. 1998. المجلد. 42. ص. 856-860.
9. Perz J.، Armstrong G.، Farrington L. مساهمات فيروس التهاب الكبد B والتهابات فيروس التهاب الكبد C في تليف الكبد وسرطان الكبد الأولي في جميع أنحاء العالم // J. Hepatol. 2006. المجلد. 45 (4). ص. 529-538.
10. Stattermayer A. F. ، Stauber R. ، Hofer H. ، Rutter K. et al. تأثير النمط الجيني IL28B على الاستجابات الفيروسية المبكرة والمستمرة في المرضى غير المعالجين سابقًا المصابين بالتهاب الكبد C المزمن / أمراض الجهاز الهضمي والكبد السريري. 2011. T. 4. رقم 3. http://health.elsevier.ru / المجلات.
11. توماس دي إل ، ثيو سي إل ، مارتن إم بي. الاختلاف الجيني في IL28B والتخلص التلقائي من فيروس التهاب الكبد C // الطبيعة. 2009. المجلد. 461 (7265). ص. 798-801.
يعد التهاب الكبد الفيروسي C أحد الأمراض ذات الأهمية الاجتماعية وهو أحد الأسباب الرئيسية لأمراض الكبد المزمنة. تقدر منظمة الصحة العالمية أن 170 مليون شخص في العالم ، أو 3٪ من السكان ، مصابون بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV). في الوقت الحالي ، فإن "المعيار الذهبي" للعلاج المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد المزمن سي (CHC) هو مضاد للفيروسات المركب بالاشتراك مع ريبافيرين. يوفر العلاج المضاد للفيروسات استجابة فيروسية مستدامة في المتوسط في 50-60٪ من المرضى المصابين بالتهاب الكبد C المزمن ، بما في ذلك 40-50٪ من مرضى النمط الجيني 1 من HCV و 70-80٪ بالأنماط الجينية 2 و 3. نهج فردي للعلاج ، في الوقت المناسب إن الوقاية من الأحداث الضائرة وتصحيحها يزيدان من فعالية العلاج ، ولكن في ما يقرب من 40٪ من الحالات ، يكون العلاج المضاد للفيروسات غير فعال. ظهرت علامة جينية تجعل من الممكن التنبؤ بنتائجها جزئيًا: إن تعدد الأشكال لجين إنترلوكين 28B (IL28B) يحدد ، إلى حد ما ، حساسية الجهاز المناعي للمريض للتحفيز باستخدام الإنترفيرون.
في عام 2009 D. Ge et al. وجدت بديلاً واحدًا للنيوكليوتيدات في IL28B على الكروموسوم 19 ، والذي ، مع مراعاة التوطين ، تم تعيينه كـ rs12979860. اعتمادًا على القاعدة النيتروجينية الموجودة في هذا المكان ، تم عزل أليلين: rs12979860 C (السيتوزين) و rs12979860 T (الثايمين). بناءً على مجموعة الأليلات ، من الممكن وجود 3 متغيرات وراثية لتعدد الأشكال الجيني IL28B: CC و CT و TT. اعتمادًا على التردد في السكان ، يكون أليل rs12979860 С رئيسيًا ، أي أكثر شيوعًا ، والأليل rs12979860 T ضئيل. لقد ثبت أن تواتر الاستجابة الإيجابية للعلاج المضاد للفيروسات أعلى في المرضى الذين يعانون من الأنماط الجينية CC 12979860 (70.5٪) وأقل في المرضى الذين يعانون من الأنماط الجينية rs12979860 CT و TT (32.0٪ و 23.3٪ ، على التوالي). يعتبر حمل الأليل T ، الذي يزيد من احتمالية الاستجابة السلبية للعلاج المضاد للفيروسات ، أكثر أهمية من "التأثير الوقائي" للأليل C. ومع ذلك ، فإن النمط الجيني CC يساهم في القضاء على الفيروس. جعل تحديد تعدد الأشكال الجيني IL28B من الممكن التنبؤ باحتمالية تحقيق استجابة فيروسية مستقرة بحساسية 65٪ وخصوصية 78٪ لعلامة rs12979860 لهذا الجين.
إن تحديد تعدد الأشكال الوراثي لهذه العلامة ذو أهمية قصوى للمرضى الذين يعانون من النمط الجيني 1 من HCV ، نظرًا لانخفاض معدل الاستجابة للعلاج القياسي المضاد للفيروسات. لم تجد بعض الدراسات علاقة واضحة بين تعدد الأشكال IL28B ومعدل الاستجابة الفيروسية المستمرة لدى هؤلاء المرضى. يعد تحديد النمط الجيني IL28B ذا أهمية كبيرة في تقييم الاستجابة المحتملة للعلاج المضاد للفيروسات وفي اختيار المرضى الذين يمكن علاجهم بدورات علاج أقصر. بشكل عام ، يعد تعدد الأشكال IL28B أحد العوامل التي تجعل من الممكن تخصيص علاج التهاب الكبد الوبائي المزمن بشكل فردي. هناك دليل في الأدبيات على أن تعدد الأشكال الجيني IL28B مرتبط بتطور سرطان الخلايا الكبدية الناجم عن التهاب الكبد الفيروسي. وبالتالي ، يبدو من المثير للاهتمام دراسة العلاقة بين تعدد الأشكال لهذا الجين وشدة تلف الكبد ، على وجه الخصوص ، مع ضعف اختبارات وظائف الكبد ، والاختبارات المعملية للتليف وتجديد الكبد ، مما سيساعد في توضيح دور تعدد الأشكال IL28B في التسبب وتطور CHC.
كان الهدف من التحقيق هو دراسة العلاقة بين العلامات المختبرية لانحلال الخلايا والركود الصفراوي وحمض الهيالورونيك (HA) والبروتين ألفا فيتوبروتين (AFP) ومستوى الحمل الفيروسي (VL) وتعدد الأشكال الوراثي IL28B في منطقة rs12979860 في المرضى الذين يعانون من CHC .
المواد وطرق البحث
قمنا بفحص 100 مريض مصاب بـ CHC في مرحلة إعادة التنشيط ، وتم نقلهم إلى المستشفى في مستشفى بيرم الإقليمي للأمراض المعدية لبدء العلاج المشترك المضاد للفيروسات. كان متوسط عمر المرضى 38.3 ± 10.4 سنة ، منهم 48 رجلاً و 52 امرأة. تم إجراء التحقق المسببات من التشخيص عن طريق التحديد النوعي والكمي لـ HCV RNA في دم المرضى باستخدام تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) ، بالإضافة إلى الواسمات المصلية لفيروس التهاب الكبد الوبائي. وفقًا للنمط الجيني HCV ، تم تقسيم المرضى الذين يعانون من CHC على النحو التالي: تم اكتشاف النمط الجيني 1 في 56 ٪ من المرضى ، والنمط الجيني 2 و 3 - في 44 ٪. تضمنت المجموعة الضابطة المتطابقة مع الجنس 90 فردًا يتمتعون بصحة جيدة (متبرع) بمتوسط عمر 36.3 ± 7.9 عامًا دون الإصابة بأمراض الكبد.
تم تحديد المعلمات البيوكيميائية في مصل الدم باستخدام محلل آلي "Architect-4000" (الولايات المتحدة الأمريكية). تم تقييم مستوى HA ، وهو علامة مباشرة لتليف الكبد ، في مصل الدم باستخدام مجموعة BCM Diagnostics عن طريق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم على محلل Stat-Fax (الولايات المتحدة الأمريكية) في 76 مريضًا. تم فحص تركيز الـ AFP في مصل الدم بواسطة طريقة تحليل التلألؤ المناعي باستخدام مجموعة AFP (Siemens) على محلل Immulite-1000 (ألمانيا) في 44 مريضاً. في المجموعة الضابطة ، تمت دراسة تركيز HA و AFP في 20 فردًا يبدو أنهم يتمتعون بصحة جيدة.
لتحديد المتغيرات متعددة الأشكال لعلامة rs12979860 لجين IL28B ، تم استخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل الخاص بالأليل مع الكشف في الوقت الفعلي عن المنتجات. تم تصميم البادئات والتحقيقات من قبل موظفي CJSC "Syntol" (موسكو). تم تنفيذ التدوير الحراري على مكبر كشف "CFX-96" Bio-Rad Laboratories، Inc. (الولايات المتحدة الأمريكية). لتحديد الأنماط الجينية لهذا الجين ، تم عزل الحمض النووي من الدم الوريدي الكامل المستقر سابقًا باستخدام EDTA في جميع المرضى الذين يعانون من CHC و 90 متبرعًا أصحاء.
تمت معالجة النتائج إحصائيًا باستخدام برنامج Statistica 7.0 (StatSoft). تم التحقق من توزيع النتائج وفقًا لمعيار Kolmogorov - Smirnov. لوصف الميزات الكمية التي تم الحصول عليها ، تم تقديم البيانات في شكل متوسط (Me) و 25 و 75 بالمائة ، الحد الأدنى (دقيقة) والحد الأقصى (الحد الأقصى). نظرًا لأن توزيع مؤشرات HA و AFP انحرف عن المعدل الطبيعي ، فقد تم استخدام اختبار Mann-Whitney اللامعلمي لتقييم أهمية الاختلافات بين المجموعات المستقلة. لوصف نسبة ترددات الأنماط الجينية وأليلات الجينات ، تم استخدام توازن هاردي واينبرغ. كانت المجموعات المدروسة في حالة توازن (مستقرة) من حيث ترددات النمط الجيني للجين المدروس (P> 0.05). تم حساب الفروق في المجموعتين من خلال نسبة الأرجحية (OR) باستخدام نهج التحكم في الحالة لنماذج الوراثة المختلفة: المضافة والعامة والمضاعفة والمهيمنة والمتنحية وتعتبر مهمة في p< 0,05. Количественная оценка линейной связи между двумя независимыми величинами определялась с использованием коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (r). Значимость взаимосвязей и различия между выборками считались достоверными при значении для р < 0,05.
نتائج البحث ومناقشتها
مع الأخذ في الاعتبار المعلمات البيوكيميائية للدم في المرضى الذين يعانون من CHC ، تم الكشف عن متلازمة انحلال الخلايا ، والتي تميزت بزيادة نشاط الألانين (ALT) والأسبارتيك (AST) في مصل الدم ، متلازمة التهاب اللحمة المتوسطة ( زيادة في اختبار الثيمول) ومتلازمة الركود الصفراوي (زيادة في نشاط الفوسفاتيز القلوي ، البيليروبين المباشر).
لوحظ في مجموعة مرضى CHC زيادة محتوى HA ، مما يعكس تنشيط التليف على خلفية الالتهاب المزمن للكبد ، بينما كان متوسط تركيز HA في الدم أعلى مرتين من المستوى الموجود في الكبد. مجموعة التحكم (ع = 0.01) (الجدول 1). كان تركيز الـ AFP كعلامة لتجديد خلايا الكبد في مرضى CHC أعلى بشكل ملحوظ منه في المجموعة الضابطة.
أظهر Viremia في مرضى CHC اختلافات واسعة في مؤشرات VL. كان مستوى VL في المرضى في 70 ٪ مرتفعًا - أعلى من 2 × 106 نسخة / مل ، وفي 30 ٪ من الحالات كان منخفضًا - أقل من 2 × 106 نسخة / مل. في الوقت نفسه ، كان الحد الأدنى للفيروس 0.022 × 106 ، والحد الأقصى - 8800 × 106 نسخة / مل. يتوافق تباين فيريمية في المجموعة التي تم فحصها أثناء إعادة تنشيط CHC مع بيانات الأدبيات.
الجدول 1
حمض الهيالورونيك وبروتين ألفا فيتوبروتين في المرضى الذين يعانون من CHC والمجموعة الضابطة
ملحوظة. ع - تم حساب دلالة الفروق في المؤشر في مجموعات الدراسة باستخدام اختبار مان ويتني.
في هذه الدراسة ، قمنا بتحليل بديل واحد للنيوكليوتيدات (SNP) في جين IL-28B (rs12979860) في 190 شخصًا (90 متبرعًا بدون مرض كبدي مزمن و 100 مريض مصاب بمرض CHC).
لم يختلف انتشار الزيجوت المتماثل لأليل C (CC) في مجموعة المرضى الأصحاء ومرضى CHC اختلافًا كبيرًا (χ2 = 0.61 ؛ P = 0.44) وبلغ 42 و 36 ٪ على التوالي (الشكل). كان معدل حدوث الزيجوت المتماثل الزيجوت TT المرضي في مجموعة المرضى الأصحاء و CHC 6 و 8 ٪ ، على التوالي (χ2 = 0.35 ؛ ع = 0.55). في كلا المجموعتين ، سادت ST متغايرة الزيجوت (χ2 = 0.79 ؛ ع = 0.67). كما أن نسبة ترددات الأليل للعلامة المدروسة في المجموعات المدروسة لم تتميز أيضًا بالاختلاف. كانت نسبة حدوث الأليل المرضي الصغرى T في مجموعة CHC 36 ٪ ، في المجموعة الضابطة - 32 ٪ (χ2 = 0.64 ؛ ع = 0.42). النتائج التي تم الحصول عليها من حدوث الأنماط الجينية والأليلات لـ IL-28B (rs12979860) لكل من الأفراد الأصحاء ومجموعة CHC بين سكان إقليم بيرم لا تختلف عمليًا عن بيانات المؤلفين الآخرين. على وجه الخصوص ، في روسيا ، يبلغ معدل انتشار الأليل C الوقائي بين السكان 61-64٪ ، في دراساتنا - 64٪ في مرضى CHC و 61٪ في المجموعة الضابطة. وهكذا ، أثناء الدراسة ، لم يكن هناك فرق ذو دلالة إحصائية في ترددات الأنماط الجينية والأليلات لعلامة IL-28B (rs12979860) بين مجموعات الأفراد الأصحاء وأولئك الذين لديهم CHC. في مجموعة مرضى CHC ، كان تواتر أليل خطر T 0.359 ، والذي لم يختلف بشكل كبير عن تواتره البالغ 0.319 بين الأشخاص الأصحاء. من بين 56 مريضًا مصابًا بفيروس HCV-1 ، كان لدى 40 مريضًا مزيجًا غير مواتٍ من الأنماط الجينية rs12979860 CT و TT (35 و 5 ، على التوالي) ، والتي تختلف اختلافًا كبيرًا عن مجموعة التحكم (χ2 = 4.55 ؛ p = 0.03). وبالتالي ، فإن الخطر المحتمل لتطوير استجابة فيروسية غير مستقرة في النمط الجيني 1 من HCV كان 71.4٪.
انتشار الأنماط الجينية والأليلات لتعدد الأشكال الجيني IL-28B (rs12979860) في مرضى CHC وفي المجموعة الضابطة
في تحليل الارتباط ، أظهر أليل T الصغير لجين IL-28B (rs12979860) علاقات مهمة مع اختبارات الكبد الوظيفية: ALT ، AST ، البيليروبين الكلي والمباشر ، مما يشير إلى العلاقة بين تعدد الأشكال الجيني وشدة تلف الكبد. تشير هذه البيانات أيضًا إلى التأثير غير المواتي لشدة انحلال الخلايا والركود الصفراوي على تشخيص العلاج المضاد للفيروسات (الجدول 2). النتائج التي تم الحصول عليها تتفق مع بيانات الدراسة التي أجرتها Agundez J.A. وآخرون. (2009) ، الذي حدد علاقة تعدد الأشكال الجيني مع ALT ، ونسبة غاما-جلوتاميل ترانسببتيداز ، ونسبة AST / ALT.
الجدول 2
علاقة أليل T الصغير لجين IL-28B (rs12979860) باختبارات وظائف الكبد وحمض الهيالورونيك والبروتين الجنيني ألفا في CHC
ملاحظات: ص - ربط المؤشرات. ع هي أهمية الارتباط.
تشير العلاقة الإيجابية الإيجابية بين أليل T و HA إلى أنه يمكن تقييم الجين المدروس كعامل في تطور تليف الكبد. يشير الارتباط مع AFP أيضًا إلى علاقة تعدد الأشكال الجيني بتلف الكبد الواضح وخطر الإصابة بسرطان الكبد. يوريش د. وآخرون. (2012) عن وجود ارتباط بين IL-28B و AFP في سرطان الكبد المرتبط بـ CHC ومع تطور التليف في المرضى المصابين بعدوى HCV بعد زراعة الكبد. قد تشير العلاقة بين أليل T ومستوى VL إلى حدوث ضرر أكثر خطورة لخلايا الكبد في مرضى CHC ، وهو ما يتوافق مع العلاقة التي تم الكشف عنها بين GC ودرجة الفيروس في الدم. بشكل عام ، تشير العلاقات التي تم الكشف عنها للأليل الصغير للجين T مع الاختبارات المدروسة إلى حقيقة أن تعدد الأشكال الجيني لـ IL-28B يمكن تحقيقه بشكل غير مباشر من خلال عدد من العوامل المتضمنة في التسبب في حدوث CHC والتأثير على فعالية مضادات الفيروسات. علاج نفسي. تشمل هذه العوامل وجود انحلال خلوي ومتلازمات ركود صفراوي ، وشدة تليف الكبد ، وتنشيط تجديد خلايا الكبد ، ومستوى VL.
وبالتالي ، فإن تعدد الأشكال الجيني IL-28B (rs12979860) يرتبط بشدة تلف الكبد في المرضى الذين يعانون من CHC ، والتي يجب أن تؤخذ في الاعتبار من أجل اتخاذ قرار بشأن تحسين العلاج في حالة وجود مجموعة غير مواتية من هذه العوامل ، خاصة في المرضى الذين يعانون من حمل الأليل الصغير T.
1. في المرضى الذين يعانون من CHC في مرحلة إعادة التنشيط ، تم الكشف عن زيادة في GK و AFP ، مما يشير إلى تنشيط التليف والتجدد في الكبد.
2. خلال الدراسة ، لم يتم العثور على فرق ذي دلالة إحصائية في وتيرة حدوث الأنماط الجينية والأليلات من جين IL-28B (rs12979860) بين مجموعات من الأفراد الأصحاء ومرضى CHC مع أنماط وراثية مختلفة من الفيروس.
3. في 71.4٪ من المرضى المصابين بفيروس HCV-1 ، كان هناك مزيج غير مواتٍ من الأنماط الجينية rs12979860 CT و TT ، وبالتالي ، هناك خطر محتمل لتطوير استجابة سلبية للعلاج المضاد للفيروسات مع أقصى مظاهره في متماثلة الزيجوت من TT.
4. في المرضى الذين يعانون من CHC ، تم الكشف عن علاقة متبادلة بين أليل T الصغير لجين IL-28B (rs12979860) مع شدة انحلال الخلايا ومتلازمات الركود الصفراوي ، وعلامات التليف وتجديد الكبد ، وكذلك مع مستوى الفيروس في الدم.
5. المرضى الذين يعانون من CHC مع النمط الجيني 1 HCV لتحديد تشخيص العلاج المضاد للفيروسات وحل مسألة تحسين العلاج ، من الضروري تقييم مجموعة من العوامل: شدة انحلال الخلايا والركود الصفراوي ، وتركيز HA ، و AFP ، و مستوى الفيروس في الدم ، خاصة في المرضى الذين يعانون من حمل أليل T الصغرى من جين IL-28B ...
المراجعون:
Ustinova O.Yu. ، دكتوراه في العلوم الطبية ، أستاذ ، نائب مدير العمل الطبي ، المركز العلمي الفيدرالي للتقنيات الطبية والوقائية لإدارة مخاطر الصحة العامة ، بيرم ؛
Gein S.V. ، MD ، DSc ، باحث رئيسي ، مختبر الكيمياء الحيوية لتنمية الكائنات الدقيقة ، معهد البيئة وعلم الوراثة للكائنات الدقيقة ، فرع الأورال التابع لأكاديمية العلوم الروسية ، بيرم.
تم استلام العمل في 16 ديسمبر 2013.
مرجع ببليوغرافي
بولاتوفا آي ، Krivtsov A.V. ، Shchekotova A.P. ، Larionova G.G. ، Shchekotov V.V. علاقة شدة إصابة الكبد بتعدد الأشكال الجيني INTERLEUKIN 28B في المرضى المصابين بالتهاب الكبد المزمن C // البحوث الأساسية. - 2013. - رقم 12-2. - س 186-190 ؛URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view؟id=33301 (تاريخ الوصول: 02/01/2020). نلفت انتباهكم إلى المجلات التي تصدرها "أكاديمية العلوم الطبيعية"
طريقة التحديد طريقة التمهيدي الخاصة بالتسلسل ، PCR.
المواد الدراسية دم كامل (مع EDTA)
زيارة منزلية متاحة
التهاب الكبد الوبائي C هو مرض معد يرتبط في المرضى المصابين بالعدوى المزمنة بخطر الإصابة بتليف الكبد وسرطان الخلايا الكبدية. فيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) له العديد من الأنماط الجينية ، منها النمط الجيني 1 فيروس التهاب الكبد C هو الأكثر شيوعًا في بلدنا.
العلاج الحديث المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد C المزمن هو علاج مركب مع مضاد للفيروسات pegylated (مضاد للفيروسات مع جزيء بولي إيثيلين جليكول مضاف وتأثير طويل الأمد) وريبافيرين (PEG-IFN / RBV ، PEG IFN / RIB) ويسمح بتحقيق النجاح (الاستجابة الفيروسية المستمرة) في 40-60٪ مرضى.
من الواضح أن تحديد العوامل التي تؤثر على نجاح العلاج ، بما في ذلك العوامل الوراثية ، له أهمية كبيرة ، سواء بالنسبة للطبيب الذي يحتاج إلى معايير موضوعية للتنبؤ بفاعلية العلاج ، وبالنسبة للمريض الذي ، قبل بدء العلاج القياسي ، يجب أن التعرف على احتمالية نجاحه ، والآثار الجانبية للأدوية المضادة للفيروسات المستخدمة.
تؤثر المتغيرات الجينية المرتبطة بوظائف بعض السيتوكينات على الخصائص الفردية للاستجابة المناعية لعدوى معينة. IL28B هو interferon-λ-3 وهو يجند مستقبلات السيتوكينات من الدرجة الثانية. تقوم هذه الروابط بتشغيل سلسلة إشارات JAK / STAT ، مما يؤدي إلى تنشيط تخليق 2 '، 5'-oligoadenylate synthetase ، الذي ينشط نوكلياز داخلي. ويشارك نوكلياز ، بدوره ، في عمليات تحفيز تكوين إنزيم بروتين كيناز ، الذي يمنع تخليق البروتينات الفيروسية.
لقد ثبت أن الأشكال المتعددة المرتبطة بجين IL28B مرتبطة باحتمالية القضاء التلقائي على فيروس التهاب الكبد C والاستجابة للعلاج المضاد للفيروسات. يتم لعب الدور الرئيسي من خلال استبداليين: استبدال السيتوزين بالثيمين (C> T) في تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs12979860 واستبدال الثايمين بالجوانين (T> G) في تعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs8099917.
بالنسبة لتعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs12979860 ، يرتبط النمط الجيني C / C باحتمالية أعلى مرتين للاستجابة الإيجابية للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين ، بينما ترتبط الأنماط الجينية T / C و T / T في هذا الموضع باحتمالية أقل للإصابة استجابة للعلاج. تم العثور على النمط الجيني CC في الغالب بين الأشخاص الذين لديهم حل تلقائي للعدوى. الجهاز المناعي لحاملات أليلات C / C أكثر قدرة على هزيمة الفيروس بمفرده. ومن المثير للاهتمام أنه مع النمط الجيني C / C ، يكون الحمل الفيروسي (كمية الفيروس في الدم) قبل العلاج أعلى منه في ناقلات أليلات T / T.
وفقًا لتعدد أشكال النوكليوتيدات الفردي rs8099917 ، يرتبط النمط الجيني T / T بالحل التلقائي للعدوى ، بغض النظر عن العلاج ، بينما ترتبط الأنماط الجينية G / T و G / G في هذا الوضع باحتمال أقل للاستجابة للعلاج وتحقيق استجابة فيروسية مستدامة. الأليل G في rs8099917 هو أليل خطر ويرتبط بمعدل استجابة منخفض للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين.
أظهرت الدراسات حول دور تعدد الأشكال الجيني في هذه المناطق من الجينوم البشري أن القيمة التنبؤية الإيجابية لتعدد الأشكال IL28B أعلى من الخصائص الأساسية الأخرى المستخدمة للتنبؤ بنجاح العلاج (مؤشر كتلة الجسم ، والعمر ، ومرحلة التليف ، والفيروسات). حمل). ومع ذلك ، في الدراسات التي أجريت على مجموعات كبيرة من مرضى التهاب الكبد المزمن مع ملف سريري مختلف (مرحلة تليف الكبد من 0 إلى 4 ، والمستوى الأولي لفيروس الدم منخفض وعالي) ، تبين أن القيمة التنبؤية للنمط الجيني للمريض وفقًا إلى IL28 لتحقيق استجابة فيروسية مستقرة يمكن تعديلها بشكل كبير اعتمادًا على الخصائص السريرية وتنخفض من 74.4٪ إلى 37.3٪ للمرضى الذين يعانون من النمط الجيني rs12979860 C / C. لذلك ، يجب أن تؤخذ الواسمات الجينية في الاعتبار بالاقتران مع الخصائص الأساسية الأخرى لمريض معين. لقد ثبت أن تعدد الأشكال IL28B يكون أكثر أهمية عند الإصابة بنوع فرعي 1 HCV.
سيساعد تحديد النمط الجيني للمريض لـ IL28B في اتخاذ قرار بشأن استخدام مسار قياسي من العلاج لالتهاب الكبد C المزمن مع PEG IFN / RIB ، وإذا لزم الأمر ، التحسين الفردي للعلاج من خلال تضمين مثبطات الأنزيم البروتيني telaprevir و boceprevir.
المؤلفات
1. الطب الباطني حسب Tinsley R. Harrison. ممارسة 2005.3388 ص.2. غاري م. وآخرون. تشخيص وإدارة وعلاج التهاب الكبد سي: تحديث. الرابطة الأمريكية لدراسة أمراض الكبد. أمراض الكبد. 2009 ، أبريل ؛ 49 (4): 1335-1374
3. توماس د. وآخرون. الاختلاف الجيني في IL28 B والتخلص التلقائي من فيروس التهاب الكبد C. طبيعة سجية. 2009. المجلد. 461 ، رقم 7265 ، ص 798-801.
4. طومسون أ. وآخرون. يحسن تعدد الأشكال Interleukin-28 B الحركية الفيروسية وهو أقوى مؤشر للمعالجة المسبقة للاستجابة الفيروسية المستمرة في النمط الجيني 1 من فيروس التهاب الكبد C. أمراض الجهاز الهضمي. 2010 ، يوليو ؛ 139 (1): 120-129
5. المواد المصنعة للكاشف.
Interleukin-28B (التنميط الجيني) (تشخيص علاج HCV)
وصف التحليل:
إنترلوكين 28B (التنميط الجيني) -اختبار لتحديد تعدد الأشكال الجينية المرتبطة بوظائف إنترلوكين 28B ، بواسطة PCR (تفاعل البلمرة المتسلسل).
يمكن أن يؤدي تحديد النمط الجيني للمريض بواسطة IL28B إلى تغيير الخوارزمية لاتخاذ قرار بشأن العلاج عن طريق تغيير مدة كل من الدورة القياسية للعلاج PEG IFN / RIB ومدة العلاج الثلاثي لـ CHC. سيسمح تحسين العلاج بتجنب العديد من المشكلات الإضافية في علاج المرضى الذين لديهم احتمالية عالية للاستجابة الإيجابية عند وصف العلاج (تجنب الآثار الجانبية الإضافية والتكاليف الإضافية للعلاج الثلاثي مع تضمين مثبطات الأنزيم البروتيني - telaprevir و boceprevir).
دواعي الإستعمال
- التهاب الكبد الفيروسي ج.
- تشخيص علاج التهاب الكبد الفيروسي سي.
- استجابة مناعية غير كافية للعلاج الموصوف.
مواد للبحث:دم كامل.
التحضير للبحث:يتم أخذ عينات الدم بدقة على معدة فارغة (8 ساعات على الأقل بعد الوجبة الأخيرة).
تفسير النتيجة:
|
تعدد الأشكال: |
المظاهر المحتملة لتعدد الأشكال |
|
|
Interleukin-28B (RS8099917) |
اكتشف النمط الجيني GG |
ضعف الاستجابة للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين |
|
تم الكشف عن النمط الجيني TG |
انخفاض الاستجابة للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين |
|
|
اكتشف النمط الجيني TT |
ربما حل تلقائي للعدوى |
|
|
إنترلوكين 28 ب (RS12979860) |
الكشف عن التركيب الجيني CC |
1. الحل التلقائي للعدوى 2. يستجيب حوالي 80٪ من مرضى CHC للعلاج 3. ارتفاع الحمل الفيروسي هو سمة مميزة |
|
تم الكشف عن النمط الجيني CT |
20-40٪ من مرضى CHC يستجيبون للعلاج |
|
|
اكتشف النمط الجيني TT |
20-25٪ من مرضى CHC يستجيبون للعلاج |
الكود: 721
لون أنبوب الاختبار: F
التكلفة: 770
يرجى ملاحظة أن الأسعار الموضحة على الموقع قد تحتوي على انحرافات طفيفة عن قائمة الأسعار الرسمية.
لدى فلاديفوستوك وأرتيم الآن الفرصة لإجراء الاختبارات في المنزل (أخذ عينات الدم).
+ شروط البحث
- الكيمياء الحيوية ، أمراض الدم ، الدراسات السريرية العامة ، دراسات التخثر ، الكيمياء المناعية - يوم عمل واحد **
- تشخيص ELISA ، مسحات PCR - يومان عمل **
- PCR الدم وتشخيص الحساسية - تصل إلى 3 أيام عمل **
- التدفق الخلوي - تصل إلى يومين عمل **
- الدراسات المناعية - تصل إلى 5 أيام عمل **
- البحوث البكتريولوجية - تصل إلى 7 أيام عمل **
- التشخيص الجيني للعلاقة البيولوجية - تصل إلى 21 يوم عمل **
- اختبارات الدم الوراثية الجزيئية بدون نتيجة - تصل إلى 5 أيام عمل **
- اختبارات الدم الوراثية الجزيئية مع الاستنتاج - تصل إلى 21 يوم عمل **
- دراسات مناعية عالية الجودة - يتم إجراء أخذ عينات الدم للدراسات المناعية كل يوم وفقط في أنبوب اختبار منفصل. تجرى الدراسات مرة واحدة في الأسبوع ، كل ثلاثاء ، تصدر النتيجة من يوم الأربعاء بعد الساعة 13.00 .
- التشخيصات الجينية - يمكن تنزيل قائمة كاملة بالدراسات مع الأسعار على الموقع الإلكتروني ، ويتم إجراء الدراسات في مختبر وراثي تابع لجهة خارجية تابع لشركة INTO-Steel LLC.
* * تُحسب شروط البحث من لحظة استلام المادة في المختبر ، باستثناء يوم جمع المادة. عند الولادة من مرافق الرعاية الصحية الأخرى ، قد يزيد وقت التسليم بسبب وقت التسليم.
+ تفسيرات حسب تسمية لون أنبوب الاختبار- ك - أنبوب اختبار بغطاء أحمر ، للحصول على المصل.
- F - أنبوب اختبار بغطاء أرجواني ، للحصول على البلازما ودراسة الدم الكامل ؛
- H - أنبوب اختبار بغطاء أسود ، لدراسة مستوى ESR ؛
- ز - أنبوب اختبار بغطاء أصفر ، لدراسة عينات البول.
- ج - أنبوب اختبار بغطاء رمادي ، لتحديد مستوى الجلوكوز.
- H - أنبوب اختبار بغطاء أخضر ، لدراسة المنحلات بالكهرباء والدراسات المناعية.
- د - أنبوب اختبار بغطاء أزرق ، لدراسات التخثر.
- ب - حاوية المواد الحيوية (معقم)؛
- م - تشويه (تحضير) على شريحة زجاجية من مواقع مختلفة ؛
- SL - أنبوب الاختبار لجمع اللعاب
- TRS - النقل وسط سائل
- T / G - مسبار مسحة معقمة في أنبوب اختبار (مع هلام) ؛
- ف فيلم لأخذ الكشط لداء المعوية.
| برايمورسكي كراي | ||
| فلاديفوستوك |
علامات تبويب أفقيةوصف لقد ثبت الآن بوضوح أن التغييرات في مجموعة جينات السيتوكين (IL28A و IL28B و IL29) المترجمة على الكروموسوم 19 (19q13) للشخص هي العامل الرئيسي الذي يحدد خصائص الدفاع المضاد للفيروسات في الجسم. من الأهمية بمكان تعدد الأشكال في المنطقة المجاورة لجين إنترلوكين 28B (IL28B). لقد ثبت أن الأشكال المتعددة لـ IL28B تحدد كلاً من احتمال القضاء التلقائي على HCV والاستجابة للعلاج بالإنترفيرون والريبافيرين.
ترتبط أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في الموقع rs8099917 و rs12979860 من جين IL28B بمعدل الشفاء التلقائي في التهاب الكبد C الحاد واحتمال تحقيق استجابة مستدامة في علاج التهاب الكبد المزمن C مع مستحضرات الإنترفيرون. النمط الجيني المفضل هو CC (مقابل CT و TT) في موضع rs12979860 و TT (مقابل TG و GG) في موضع rs8099917. دواعي الإستعمالمؤشرات التعيين:
 تحميل ... | |
