Grupa stručnjaka iz medicine škole na univerzitetu Washington (Saint Luis, Missouri) prvi put je opisala molekularni mehanizam hipersecrijet trahecomkrichelialne sluzi sa tako teškim respiratornim bolestima, poput hronične opstruktivne svjetlosne bolesti (KOPD), astma ili cistična fibroza. Na osnovu dobivenih rezultata, autori rada razvili su niz droga koji blokiraju ovaj proces. Rad je objavljen 26. novembra u časopisu Časopis za kliničku istragu.
Kao što je uspostavljeno ranije, na početku signalnog lanca, što je dovelo do hiper izražavanja gena MUC5AC, koji je odgovoran za izlučivanje sluzi sa epitelnim ćelijama respiratornog puteva, kao odgovor na imune ćelije, kao odgovor na Alergeni ili virus, Interleukin 13 (IL-13) kao odgovor na respiratorni trakt. Međutim, još nije bilo jasno kako ovaj način IL-13 izaziva hiperexpressiju MUC5AC-a.
Tim pod vodstvom profesora Michaela Holtzmana (Michael J. Holtzman) utvrdio je da se gen CLCA1 igra u ovom mehanizmu, koji aktivira IL-13. Ovaj gen je odgovoran za proizvodnju istog molekula signala, koji zauzvrat prodire kroz ćelijske membrane i aktivira gen Mapk13. Postoji izbor enzima istog imena, direktno poticanje izražavanja MUC5AC-a.
Sav rad na uspostavljanju lančanih veza proveden je na izoliranim ljudskim epitelnim ćelijama, jer se obično koriste laboratorijske životinje, mehanizam za proizvodnju traheobronhijalne sluzi koja se pokazao drugačijim od osobe. Potvrda dobivenih rezultata bila je studija uzoraka plućnih tkanine pacijenata sa teškim oblikom COPD-a. Pored prevlake sluzi, otkriveno je povišeno nivo molekula CLCA1 i Enzim Mapk13.
Autori su zaključili da bi glavni cilj potencijalnog lijeka dizajniran za zaustavljanje hipersecrijevanja SPUTUMA, trebao biti gen Mapk13, proizvod izraza koji regulira njegovu raspodjelu. Mapk13 inhibitori su razvili autori rada zasnovanog na Birb-796 - već poznati MAPK14 genski blokator, koji je Mapk13 60 posto homolog. Da bi se povećala efikasnost ove supstance u odnosu na MAPK13, izvršeno je odgovarajuće prilagođavanje na molekularnom nivou.
Ispitivanje serije novih inhibitora Mapk13 in vitro. Pokazalo se da skoro stotinu puta smanjuju proizvodnju makusa epitela. Prema riječima autora, takva visoka efikasnost ovih tvari takođe indirektno dokazuje ispravnost određivanja temeljnog postupka izlučivanja mehanizacije.
Pored KOPB-a, astme i cistične fibroze - bolesti u kojima je hipersecrens sluznice koji blokira respiratorni trakt glavni je faktor rizika, razvijeni lijekovi se također mogu primijeniti u virusnim respiratornim infekcijama i alergijama, vjeruje Holzman. "Naše studije pokazuju da je u tim slučajevima sličan mehanizam važeći. Budući da su mapk13 inhibitori aktivni u gornjem gornjem dijelu, a u donjem respiratornom traktu su pogodni za terapiju širokog spektra respiratornih bolesti", rekao je on.
Hronične respiratorne bolesti praćene obilnom mookretijom, posebno KOPD-om, stoje na trećem mjestu među uzrocima prerane smrti u Sjedinjenim Državama i drugim zemljama svijeta. Trenutno efikasni lijekovi bili su za cilj smanjenje izlučivanja traheobronhijalne sluzi, ne postoji fizička praksa.
Godine 1963. Laurell i Eriksson doveli su do promatranja da osobe sa nedostatkom α1-antitrypsina, inhibiraju brojne serumske proteinaze, poput neutrofilnog elastaze, imaju povećani rizik od emfizema, kao što je neutrofilna elastaza, što je glavna komponenta Alveolo zid. Pored toga, elastinski fragmenti, koji utječu na makrofage i neutrofile, podržavaju upalu. Iako se danas, nedostatak α1-Antitripseina smatra konceptom COPD-a, neravnoteža enzimskog sistema odvija se kada je Copd u sadašnjem razumijevanju ovog termina. Poznato je da makrofage, neutrofili i epitelociti izdvajaju kombinaciju proteasija. Djelatnost AntiProtea sistema je smanjena zbog oksidativnog stresa, efekata duhanskog dima i drugih faktora. Vjerovatno neutrofilna elastaza nije važna kada je Copd, u patogenezi kojih neutrofilni katepsin g, neutrofilni proteinase-3, makrofage (posebno mackence B, L i S) igraju se iz proteasea (posebno matice B, L i S) i razne matrične metaloproteinaze .
Oksidativni stres
Uloga oksidativnog stresa označene su markerima koji se nalaze u tečnosti na površini epitela, izdisanog zraka i mokraćom pušača i pacijenata sa HOPL hidrogen peroksidom (H 2 o 2) i dušikov oksidom (ne) koji se formiraju Za vrijeme pušenja ili puštanja iz leukocita i epitelocita tokom upale. H 2 o 2 pojavljuje se u povećanom iznosu izdisanog zraka kod pacijenata i u remisiji i u pogoršanju, a ne povećava se sadržaj izdisanog zraka tijekom pogoršanja. Koncentracija izometroostaglandina Isoprostan F2α-III - biomarker oksidativnog stresa u vinovima u vivo, formiran sa slobodnom radikom oksidacijom arahidonske kiseline, povećava se kondenzat izdisanog zraka i urina u pacijentima u odnosu na zdrave ljude i povećavaju se Više kad otežava.
Oksidanti uništavaju biološke molekule: proteine, masti, nukleinske kiseline, što dovodi do disfunkcije i smrti ćelija, uništavanje vanćelijske matrice. Također, zbog oksidativnog stresa, neravnoteža antiproteinaza proteinaze otežava se inaktivacijom antiproteinaze i aktiviranjem proteinasa, poput metaloproteinaza. Oxydance poboljšavaju upalu zbog aktiviranja NF-KG faktora, što doprinosi izražavanju upalnih gena, poput IL-8 i FNO-α. Konačno, oksidativni stres može prouzrokovati reverzibilnu opstrukciju bronhija: H 2 o 2 dovodi do smanjenja glatkih mišićnih ćelija in vitro, a izoprostan F2α-III kod ljudi je agent koji uzrokuje izraženu bronhijulnu opstrukciju.
Tok patološkog procesa
Patofiziološke promjene u KOPB-u uključuju sljedeće patološke promjene:
sluz hipersecriteon,
cilia disfunkcija
bronhijalna opstrukcija
uništavanje parenhima i emfizema pluća,
poremećaji benzina
plućna hipertenzija
plućno srce
manifestacije sistema.
Prekid sluznice
Prekid sluznice uzrokovat je stimulacijom izlučenih žlijezda i naočala sa leukotriene, proteinaze i neuropeptidima.
Disfunkcija cilijara
Dekolorirani epitel podvrgava se metaplasiji za šivanje ravnog šivanja, što dovodi do kršenja mukicijarnog odobrenja (kršenje evakuacije ispljunja pluća). Ove početne manifestacije CoPD-a mogu se održavati dugi niz godina, a ne napreduju.
Patofiziološke promjene u KOPB-u uključuju sljedeće patološke promjene:- sluz hipersecriteon,
- cilia disfunkcija
- Bronhijalna opstrukcija
- Uništavanje parenhima i emfizema pluća,
- poremećaji benzina
- plućna hipertenzija
- plućno srce
- Manifestacije sistema.
Prekid sluznice
Prekid sluznice uzrokovat je stimulacijom izlučenih žlijezda i naočala sa leukotriene, proteinaze i neuropeptidima.Disfunkcija cilijara
Dekolorirani epitel podvrgava se metaplasiji za šivanje ravnog šivanja, što dovodi do kršenja mukicijarnog odobrenja (kršenje evakuacije ispljunja pluća). Ove početne manifestacije CoPD-a mogu se održavati dugi niz godina, a ne napreduju.Bronhijalna opstrukcija
Sljedeći uzroci bronhijalne opstrukcije se razlikuju:- Nepovratno:
- Pregradnja i fibroza respiratornog puteva,
- Gubitak elastičnog potiska pluća kao rezultat uništavanja alveola
- Uništavanje alveolarne podrške za lumen malog respiratornog puteva;
- Reverzibilan:
- Akumulacija upalnih ćelija, sluzi i plazmi izluči u Bronchiju,
- Smanjenje glatkih mišića bronhija,
- Dinamična hiperinflacija tokom vežbanja.
Svjetlo hiperinflacija
Jednostavna hiperinflacija (LGI) - povećana vazduhost laganog tkiva, obrazovanja i povećanja "zračnog jastuka" u plućima. Ovisno o uzroku pojave, podijeljen je u dvije vrste:Statički LGI: Zbog nepotpunog pražnjenja alveola u izdahu zbog smanjenja elastičnog potiska pluća
Dynamic LGI: Zbog smanjenja izdisaja u izrečenom ograničenju protoka zraka sa stanovišta patofiziologije, LGI je mehanizam prilagodbe, jer dovodi do smanjenja otpora dišnih puteva, poboljšanju distribucije zraka i povećanja zraka Minutna ventilacija u mirovanju. Međutim, LGI dovodi do sljedećih negativnih posljedica:
Slabost respiratornih mišića. Dovodi se skraćivanje i spljoštavanje dijafragme, što čini svoje smanjenje neefikasno.
Ograničenje povećanja respiratornog volumena tokom vežbanja. U zdravim ljudima postoji porast minute disanja povećanjem frekvencije i dubine disanja. U pacijentima sa KOPB-om tokom opterećenja povećava plućnu hiperinflaciju, jer je povećanje CHDD-a kada se Copd dovodi do skraćenja izdisaja, a većina zraka kasni u alveoliju. Povećanje "zračnog jastuka" ne dozvoljava značajno povećati dubinu disanja.
Hipercapnija tokom vježbe. Zbog smanjenja odnosa OOL K, povećanje pad padu bilo je porast Paco2 u arterijskoj krvi.
Povećanje elastičnog opterećenja na plućima.
Plućna hipertenzija. Konačno, LGI dovodi do svjetlosne hipertenzije.
Emphiok pluća
Uništavanje parenhima dovodi do smanjenja elastičnog potiska pluća, a samim tim i izravno se odnosi na ograničenje brzine protoka zraka i povećanju otpornosti na zraku u plućima. Mali bronhi, gubitak dodira s Alveolom, prije toga, smješten u ispravnom stanju, padne i prestane biti prohodan.Poremećaji benzina
Zaprečavanje respiratornog trakta, uništavanje parenhima i plućnih poremećaja smanjuju plućnu sposobnost razmjene plina, što prvo vodi u hipoksemiju, a zatim za hipertaciju. Korelacija između vrijednosti funkcije pluća i nivoa arterijskih krvnih gasova slabo je određena, ali s FEV1 više od 1 litre, značajne promjene u kompoziciji u krvi su rijetke. Na početnim fazama hipoksemija javlja se samo tokom vježbanja, a kao što bolest napreduje - i u mirovanju.Light hipertenzija
Jednostavna hipertenzija razvija se u IV pozorici - izuzetno teškim protokom CoPD-a, sa hipoksemijom (RAO2 manji od 8 KPA ili 60 mm Hg. Art.) I često i hiperka. Ovo je glavna kardiovaskularna komplikacija COPD-a povezana s lošom prognozom. Obično kod pacijenata sa teškim oblikom KOPDA, pritisak u svjetloj arteriji samo se povećava umjereno, iako se može povećati prilikom opterećenja. Komplikacija napreduje polako, čak i bez tretmana. Razvoj plućne hipertenzije povezan je sa suženjem plovila pluća i zadebljanje vaskularnog zida zbog preuređenja svjetlosnih arterija, uništavanje lakih kapilara u emfizem, što dodatno povećava tlak potrebne za prolazak krvi kroz pluća . Sužavanje plovila može nastati zbog hipoksije, što uzrokuje smanjenje glatkih mišića svjetlosnih arterija, kršenja mehanizama vazolilacije endothelium-ovisene (smanjenje bez proizvoda), patološkog izlučivanja vazokonstrictor peptida. Vaskularna remodelizacija jedan je od glavnih razloga za razvoj svjetlosne hipertenzije zbog raspodjele faktora rasta ili zbog mehaničkog naprezanja u hipoksičkim vazokonstricijama.Svjetlo srce
Jednostavna hipertenzija definirana je kao "hipertrofija desne komore kao rezultat bolesti koji utječu na funkciju i / ili strukturu pluća, s izuzetkom tih plućnih poremećaja, koji su rezultat bolesti koje primarno utječu na lijevu srcu srca kao u prirođenim srčanim bolestima. " Svjetlo hipertenzija i smanjenje vaskularnih kreveta zbog emfizema dovode do hipertrofije desne komore i njenu insuficijenciju samo kod pacijenata.Manifestacije sistema
Kada se primećuju Copd, sistemske upale i skeletne mišiće disfunkcije. Sistemska upala se očituje prisustvom sistemskog oksidativnog stresa, povećanoj koncentraciji citokinih citokina i aktiviranje upalnih stanica. Manifestacija disfunkcije skeletnog mišića gubitak je mišićne mase i raznih bioenergijskih poremećaja. Ove manifestacije dovode do ograničenja fizičkih sposobnosti pacijenta, smanjiti nivo zdravlja, pogoršanje prognoze bolesti.Grupa stručnjaka iz medicine škole na Sveučilištu Washington (Saint Luis, Missouri) prvi put je opisala molekularni mehanizam hipersecrijevanja traheobronchijalne sluzi sa tako teškim respiratornim bolestima kao hronična opstruktivna plućna bolest (KOPD), astma ili cistična fibroza. Na osnovu dobivenih rezultata, autori rada razvili su niz droga koji blokiraju ovaj proces. Rad je objavljen 26. novembra u časopisu Časopis za kliničku istragu.
Kao što je uspostavljeno ranije, na početku signalnog lanca, što je dovelo do hiper izražavanja gena MUC5AC, koji je odgovoran za izlučivanje sluzi sa epitelnim ćelijama respiratornog puteva, kao odgovor na imune ćelije, kao odgovor na Alergeni ili virus, Interleukin 13 (IL-13) kao odgovor na respiratorni trakt. Međutim, još nije bilo jasno kako ovaj način IL-13 izaziva hiperexpressiju MUC5AC-a.
Tim pod vodstvom profesora Michaela Holtzmana (Michael J. Holtzman) utvrdio je da se gen CLCA1 igra u ovom mehanizmu, koji aktivira IL-13. Ovaj gen je odgovoran za proizvodnju istog molekula signala, koji zauzvrat prodire kroz ćelijske membrane i aktivira gen Mapk13. Postoji izbor enzima istog imena, direktno poticanje izražavanja MUC5AC-a.
Sav rad na uspostavljanju lančanih veza proveden je na izoliranim ljudskim epitelnim ćelijama, jer se obično koriste laboratorijske životinje, mehanizam za proizvodnju traheobronhijalne sluzi koja se pokazao drugačijim od osobe. Potvrda dobivenih rezultata bila je studija uzoraka plućnih tkanine pacijenata sa teškim Copdom. Pored prevlake sluzi, otkriveno je povišeno nivo molekula CLCA1 i Enzim Mapk13.
Autori su zaključili da bi glavni cilj potencijalnog lijeka dizajniran za zaustavljanje hipersecrijevanja SPUTUMA, trebao biti gen Mapk13, proizvod izraza koji regulira njegovu raspodjelu. Mapk13 inhibitori su razvili autori rada zasnovanog na Birb-796 - već poznati MAPK14 genski blokator, koji je Mapk13 60 posto homolog. Da bi se povećala efikasnost ove supstance u odnosu na MAPK13, izvršeno je odgovarajuće prilagođavanje na molekularnom nivou.
Ispitivanje niza novih inhibitora lijekova Mapk13 In vitro pokazalo je da gotovo stotinu puta smanjuju proizvodnju sluzi prema ćelijama epitela. Prema riječima autora, takva visoka efikasnost ovih tvari takođe indirektno dokazuje ispravnost određivanja temeljnog postupka izlučivanja mehanizacije.
Pored KOPB-a, astme i cistične fibroze - bolesti u kojima je hipersecrens sluznice koji blokira respiratorni trakt glavni je faktor rizika, razvijeni lijekovi se također mogu primijeniti u virusnim respiratornim infekcijama i alergijama, vjeruje Holzman. "Naše studije pokazuju da je u tim slučajevima sličan mehanizam važeći. Budući da su mapk13 inhibitori aktivni u gornjem gornjem dijelu, a u donjem respiratornom traktu su pogodni za terapiju širokog spektra respiratornih bolesti", rekao je on.
Hronične respiratorne bolesti praćene obilnom mookretijom, posebno KOPD-om, stoje na trećem mjestu među uzrocima prerane smrti u Sjedinjenim Državama i drugim zemljama svijeta. Trenutno efikasni lijekovi bili su za cilj smanjenje izlučivanja traheobronhijalne sluzi, ne postoji fizička praksa.
Učitavanje ...