Aktivnost mikrosomalnih hepatocitnih enzima inhibira. Jetreni enzimi. Povećati djelatnost lijekova

Prilikom distribucije u tijelu, neki se djelomično mogu odgoditi i nakupiti u različitim tkivima. To se uglavnom odnosi na reverzibilno vezivanje LV sa proteinima, fosfolipidima i nukleoproteinima ćelija. Ovaj se proces naziva depozit. Koncentracija tvari na mjestu njenog depozita (u skladištu) može biti dovoljno visoka. Supstanca se postepeno pušta iz skladišta i distribuira se drugim organima i tkivima, uključujući dostizanje mjesta njegove akcije. Mnogi l u vezi sa proteinima u plazmi u krvi. Slabo kiseli spojevi (nesteroidna protuupalna sredstva, sulfonamidi) obvezuju se uglavnom sa albuminom (najvećim dijelom proteina plazme) i slabih baza sa α1 kiselom glikoproteinom i nekim drugim plazma proteinima. LV proteini povezani sa proteinima ne prikazuju farmakološku aktivnost. Ali otkako je ovo vezivanje reverzibilno, dio tvari se stalno pušta iz kompleksa sa proteinom (to se događa kada se koncentracija slobodne tvari u krvi u plazmi smanjuje) i ima farmakološki učinak. Biotransformacije (metabolizam)- Promjena hemijske strukture ljekovitih tvari i njihovih fizikohemijskih svojstava pod djelovanjem enzima tijela. Glavni fokus ovog procesa je pretvorba da li-pofil supstance, koje se lako apsorbuje u bubrežnim tubulima, u hidrofilne polarne spojeve koji se brzo uklanjaju od strane bubrega (ne rebastruirani u bubrežnim tubulima). U procesu biotransformacije, u pravilu se događa aktivnost (toksičnost) izvornih tvari.

Biotransformacija lipofilnih LWS-a uglavnom se javlja pod utjecajem enzima jetre lokaliziranih u membrani endoplazmatskim reticulum-ma hepatocitima. Ovi enzimi nazivaju se mikrosomalnim, jer su povezani sa malim podkranim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrosoma) koji se formiraju tokom homogenizacije jetrenog tkiva ili tkiva drugih organa i može se izolirati centrifugijom (deponovano u tzv. " Mikrosomalni "frakcija).

U plazmi krvi, kao i u jetri, crijevima, plućima, kožnim, sluznicama i drugim tkivima, postoje nefrosomalni enzimi lokalizirani u citozolu ili mitohondriji. Ovi enzimi mogu sudjelovati u hidrofilnom metabolizmu.

Razlikuju se dvije glavne vrste ljekovitih metabolizma:

neincencijske reakcije (metabolička transformacija);

· Sintetičke reakcije (konjugacija).

Ljekovito tvari mogu biti podložne ili metaboličkim biotransformacijama (postoje tvari koje se nazivaju metaboliti) ili konjugacije (konjugacije). Ali većina l u prvom metabolizirali su sudjelovanje ne sadržavnih reakcija na formiranje reaktivnih metabolite, koje tada dođu u reakciju konjugacije. Metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, restauraciju, hidroliza. Mnogi lipofilni spojevi podvrgnuti su oksidaciji u jetri pod utjecajem mikrosomalnog sistema enzima poznatih kao oksidaze mješovitih funkcija ili monoksigenaze. Glavne komponente ovog sistema su citohrom P-450 reduktaza i citohrom P-450 - Hemoprotein, koji veže molekule supstance droge i kisika u svom aktivnom centru. Reakcija se nastavlja sa sudjelovanjem PDFN-a. Kao rezultat toga, dodavanje jednog atoma kisika do supstrata (droga) dođe do formiranja hidroksilne grupe (hidro-xilacijska reakcija). Obnova ljekovitih tvari može se pojaviti uz sudjelovanje mikro-rosal (kloramphenicol) i ne-mikroskopskih enzima (klororalhidrat, naloksone). Hidroliza ljekovitih tvari provode uglavnom necikoskopski enzimi (esterasezami, amidazs, fosfataze) u krvnoj plazmi i tkivima. Istovremeno, zbog dodavanja vode, javljaju se bitne, amidne i fosfatne obveznice u molekulama lijekova. Hidroliza je podvrgnuta esterima - acetilholin, suukametonijum (hidroliziran sa sudjelovanjem holinesteraze), amida (procanamid), acetilsalicilne kiseline. Metabolite koji se formiraju kao rezultat nesigurnih reakcija, u nekim slučajevima mogu imati veću aktivnost od početnih spojeva. Primjer povećanja aktivnosti ljekovitih tvari u procesu metabolizma je korištenje prekursora lijekova (PRODRUGS). Produgli su farmakološki neaktivni, ali u tijelu se pretvaraju u aktivne tvari. U procesu biosintetskih reakcija (konjugacije) u funkcionalne grupe molekula droga ili njihovih metaboliti, ostataka endogenih spojeva (glukuronska kiselina, gluta-tion, glicin, sulfati, itd.) Ili visoko-polarnih hemijskih grupa (acetil, metil Grupe) su priložene. Ove reakcije postupe sa sudjelovanjem enzima (uglavnom transfera) jetre, kao i ostalim enzimima tkiva (pluća, bubrezi). Lokalizira enzime u mikroscoma ili u citosoličkom frakciji. Pod djelovanjem nekih lijekova (fenobarbitalni, rifampicin, karbamazepin, Griseofulvin) može se pojaviti indukcija (povećati stopu sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat, istovremeno imenovani sa induktorima mikrosomalnih ezimija drugih lijekova (na primjer, glukokortikoidi, oralni kontraceptivi) povećava brzinu metabolizma potonjeg i njihova akcija je smanjena. U nekim slučajevima, metabolizam samog induktora može se povećati, kao rezultat toga što se njegovi farmakološki efekti (Carbamazepin) pad.

Putevi za uklanjanje droga, njihova vrijednost za farmakoterapeutske i nuspojave lijekova. Lijekovi lijekova sa pljuvačnim žlijezdama u oralnoj šupljini.

Interakcije koje smanjuju koncentraciju ljekovitih tvari uključuju:

Smanjena usisavanje u gastrointestinalnom traktu.

Indukcija hepatičkih enzima.

Snižena snimanje ćelija.

I. Apsorpcija sam u gastrointestinalnom traktu.

Ii.induccinacija hepatskih enzima.

Ako je glavni put uklanjanja lijeka metabolizam, ubrzanje metabolizma dovodi do smanjenja koncentracije lijeka u ciljnim organima. Većina ljekovitih tvari metabolizirana je u jetri - orgulja s velikom staničnom masom, visokim protokom krvi i sadržaj enzima. Prva reakcija u metabolizmu mnogih droga katalizira se mikrosomalnim enzimima jetre povezanih s citokromom P450 i sadržane u endoplazmatskom retikulumu. Ovi enzimi koji oksidiraju molekule lijekova koristeći različite mehanizme - hidroksilacija aromatičnog prstena, n-demetilacije, o-demetilacije i sulfokulacije. Molekuli ovih reakcija obično su polarni, nego molekuli njihovih prethodnika, te stoga lakše ih uklanjaju bubrezi.

Reguliran je izraz nekih izoenzima citokroma P450, a njihov sadržaj u jetri može se povećavati pod djelovanjem nekih lijekova.

Tipična supstanca koja uzrokuje indukciju mikrosomalnih enzima jetre je fenobarbital. Ostali barbiturati takođe rade. Izuzeti efekt fenobarbitata već se manifestuje u dozi od 60 mg / dan.

Indukcija mikrosomalnih enzima jetre uzrokovala je i rifampicin, karbamazepin, fenitoin, glatem; Primjećuje se u pušačima, kada su izloženi insekticidima koji sadrže hlora u obliku tipa DDT i konstantne potrošnje alkohola.

Phenobarbital, Rifampicin i drugi induktori mikrosomalnih enzima jetre uzrokuju smanjenje koncentracije seruma, uključujući ratni, kvinidin, meksileta, verapamil, ketokonazol, itroaconazole, ciklosporin, deksametazona, metilprednizolon, prednizon (aktivni sunis metabolite), steroidnog oralnog Kontraceptivi, metadon, metronidazol i metrapon. Ove interakcije imaju veliku kliničku vrijednost. Dakle, ako pacijent, protiv pozadine indirektnih antikoagulansa, postiže pravi nivo zgrušavanja krvi, ali istovremeno prihvaća bilo kakav induktor mikrosomalnih enzima jetre, a zatim otkazivanje potonjeg (na primjer, kada se izrezi), serum Koncentracija antikoagulanta će se povećati. Kao rezultat toga, može doći do krvarenja.

Postoje značajne pojedinačne razlike u indeksibilnosti enzima metabolizma lijekova. U nekim pacijentima fenobarbina oštro povećava ovaj metabolizam, drugi - gotovo ne utiču.

Phenobarbital ne samo da uzrokuje indukciju nekih izoenzima citokroma P450, ali takođe povećava da je jetreni protok krvi, poticaje izlučivanje žuči i transport organskih anija u hepatocitima.

Neke ljekovite tvari mogu također povećati konjugaciju drugih tvari sa bilirubinom.

III. Zvuk ćelije.

Derivati \u200b\u200bGunidina koji se koristi za liječenje arterijske hipertenzije (Guanetidine i Gvadadrell) prenose se na adrenergički neurone zbog aktivnog prevoza biogenih amina. Fiziološka uloga ovog prevoza je obrnuto oduzimanje adrenergičkih posrednika, ali može se prenijeti na gradijent koncentracije i mnoge druge slične složene konstrukcije, uključujući gunidin derivati.

Biotransformacija (metabolizam) je promjena hemijske strukture ljekovitih tvari i njihovih fizikohemijskih svojstava pod djelovanjem enzima organizma. Glavna orijentacija ovog procesa je pretvorba lipofilnih tvari koje se lako apsorbiraju u bubrežnim tubulima, u hidrofilne polarne spojeve koji se brzo uklanjaju u bubrezi (nisu u redu u bubrežnim tubulima). U procesu biotransformacije, u pravilu se događa aktivnost (toksičnost) izvornih tvari.
Biotransformacija lipofilnog LV-a uglavnom se javlja pod utjecajem enzima jetre lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi nazivaju se mikrosomalnim jer
povezani su s malim podkranim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrosomi), koji se formiraju tokom homogenizacije jetrenog tkiva ili tkiva drugih organa i mogu se istaknuti centrifugiranjem (taloženo takozvanim "mikrosomalnim" frakcijom).
U plazmi krvi, kao i u jetri, crijevima, plućima, kožnim, sluznicama i drugim tkivima, postoje nefrosomalni enzimi lokalizirani u citozolu ili mitohondriji. Ovi enzimi mogu sudjelovati u hidrofilnom metabolizmu.
Razlikuju se dvije glavne vrste ljekovitih metabolizma (faze):
Neincencijske reakcije (metabolička transformacija);
Sintetičke reakcije (konjugacija).

biotransformacije (reakcija metabolizma od 1. faze) javlja se pod djelovanjem enzima - oksidacija, restauracije, hidrolizu.

konjugacija (reakcija metabolizma 2. faze), u kojoj je supstanca ostataka drugih molekula (glucroy, sumporne kiseline, alkil radikala) povezana s molekulom, kako bi se formirao neaktivan kompleks, lako izveden iz tijela ili izmet.

Pod djelovanjem nekih lijekova (fenobarbitalni, rifampicin, karbamazepin, Griseofulvin) može se pojaviti indukcija (povećati stopu sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat, istovremeno imenovani sa induktorima mikrosomalnih ezimija drugih lijekova (na primjer, glukokortikoidi, oralni kontraceptivi) povećava brzinu metabolizma potonjeg i njihova akcija je smanjena. U nekim slučajevima, metabolizam samog induktora može se povećati, kao rezultat toga što se njegovi farmakološki efekti (Carbamazepin) pad.
Neke ljekovite supstance (cimetidin, kloramfenicol, ketokonazol, etanol) smanjuju aktivnost (inhibitori) enzima metabolizacije. Na primjer, Cimetidin je inhibitor mikrosomalne oksidacije i usporavajući metabolizam ratnih zrakoplova, može povećati svoj antikoagulans i izazvati krvarenje. Poznati su tvari (furanokumarini) sadržani u soku od grejpa, koji inhibiraju metabolizam lijekova poput ciklosporina, midazola, alprazolam i, stoga, poboljšavaju njihov učinak. Uz istovremeno korištenje ljekovitih tvari s induktorima ili metaboličkim inhibitorima, potrebno je prilagoditi propisane doze ovih tvari.

12. Načini uklanjanja ljekovitih tvari iz tijela, značenja, pojma kvote eliminacije, poluživota (T 1/2) i ukupne plazme. Ovisnost akcije ljekovitih tvari sa putanje uklanjanja, primjera.

Eliminacija nepromijenjene supstance lijekova ili njegovih metaboliti izvodi sva izlazna tijela (bubrezi, crijeva, svjetlost, mliječni proizvodi, pljuvačni, znojne žlezde itd.).

Glavni organ uklanjanja lijekova iz tijela su bubrezi. Uklanjanje droga od strane bubrega javlja se filtracijom i uz pomoć aktivnog ili pasivnog prevoza. Lipoidne topljive tvari lako se filtriraju u glomerima, ali u tubulima se pasivno apsorbiraju. Pripreme, slabo rastvorljivi u lipoidima, brže su s urinom, jer su u bubrežnim tubulama slabo. Kiserna reakcija urina doprinosi uklanjanju alkalnih spojeva i otežava izlučuju kisele kisele. Stoga se koriste kiseli lijekovi (na primjer, barbiturati), koriste se natrijum-ugljikovodika ili drugi alkalni spojevi, a prinosno se koristi alkaloidi koji imaju alkalni karakter, koristi se amonijum-klorid. Možete ubrzati uklanjanje droga iz tijela i imenovanje moćnog diuretike, poput osmotskih diuretika ili furosemida, na pozadini uvođenja velike količine tečnosti u tijelo (prisilno diureza). Izlučivanje iz karoserije i kiselina događa se aktivnim transportom. Ovaj postupak dolazi sa razmatranjem energije i koristeći određene prevoznike enzima. Stvaranje konkurencije za prevoznika bilo koje supstance, moguće je usporiti uklanjanje lijeka (na primjer, izlučuje se istim enzimskim sistemima, dakle, izmišljeno odbacivanje penicilina).

Pripreme, slabo apsorbirane iz gastrointestinalnog trakta izvedene su iz crijeva i koriste se u gastritisu, enteritisu i kolitisu (na primjer, veziva, nosetibiotici koji se koriste u crevnim infekcijama). Pored toga, jetrene ćelije lijeka i njihovi metaboliti padaju u žuči i ne ulaze u crijeva, iz kojih se ili ponovno apsorbira, isporučuje se u jetru, a zatim s žuči u crijevu (crijevno cirkulaciju) ili su uklonjena iz tijela sa masama kotača. Direktno sekrecija niza lijekova i njihovih metabolita crijevnog zida ne uklanja se.

Kroz pluća su isparljivi i plinovi (eter, azot, kamfor itd.). Da bi se ubrzala njihova emisija, potrebno je povećati obim plućne ventilacije.

Mnogi lijekovi mogu se izlučiti mlijekom, posebno slabim osnovama i neekolitama, koje bi se trebalo uzeti u obzir prilikom liječenja sestrinki majki.

Neke ljekovite supstance djelomično uklanjaju glazbice oralne sluznice, imaju lokalnu (na primjer, neugodnu) akciju na stazama uklanjanja. Dakle, teški metali (živa, olovo, gvožđe, bizmut), koje su puštene pljuvačnim žlijezdama, uzrokuju iritaciju sluznice oralne omotača, nastaju stomatitis i gingivitis. Pored toga, uzrokuju pojavu tamne granice duž ivice, posebno u regiji karijevitih zuba, zbog interakcije teških metala s vodoničnim sulfidom u usnom šupljini i formiranju praktički netopljivih sulfida. Takva "Kaima" je dijagnostički znak hroničnog trovanja s teškim metalima.

Uz dugotrajnu upotrebu difenalnog i natrijum-valproata (antikonosti) iritacije guma Mukoze može izazvati hipertrofični gingivitis ("difenin gingivit"). Nivo uklanjanja bilo koje ljekovitosti procjenjuje se pomoću dva glavna ispitivanja:

prvo, vrijeme određuje tokom koje se eliminira polovina doze doze hemoterapije, odnosno oni nalaze pola razdoblja života potonjeg (T 1/2);
drugo, procenat tog dijela jedne doze lijeka, koji eliminira tokom dana (koeficijent ili kvota ili kvota, eliminacija).

Ova dva kriterija eliminacija bilo kakve ljekovitosti nisu stabilna, jer uvjeti uvjeti ovise o kompleksu. Među potonjem, značajna uloga dodijeljena je svojstvima samog lijeka i stanja tijela. Oni ovise o stopi metabolizma ljekovite tvari u tkivima i tekućim medijima tijela, intenzitetu njenog izlučivanja, funkcionalnog stanja jetre i bubrega, način upravljanja hemoterapijom, trajanjem i uvjetima skladištenja, lipoida Otapalo, hemijska struktura itd.
Eliminacija topljivih u masti, joniziranih lijekova povezanih sa proteinima vrši se sporije "od lijekova u vodotopivom, joniziranim, ne-proteinskim lijekovima. Uvođenjem visokih doza lijekova je produženo eliminacija, što je zbog intenziviranja svih procesa koji su uključeni u transport, distribuciju, metabolizam i izoliranje hemoterapije.
Eliminacija većine lijekova kod djece znatno je niža od odraslih. Posebno je usporena prerano prvim mesecima života. Eliminacija urođene i stečene enzimopatije (nedostatak glukoze-6-fosfat dehidrogenaze, n-acetiltransferaze u drugima), bolesti jetre i bubrega koje teče uz insuficijentne funkcije oštro se pojavljuju.
Ostali faktori utiču na stopu eliminacije: Pacijentova kad, tjelesna temperatura, fiziološki biorhyms, dječji boravak u krevetu, itd. Podaci o poluvremenu života lijekova omogućavaju ljekaru da više razumno propisuje jednokratno i dnevnu dozu tog ili tog lijeka, Mnoštvo uvođenja.

izvor

Enzimi (enzimi) su specifični proteini koji sudjeluju u biohemijskim reakcijama, mogu ubrzati ili usporiti. Veliki broj takvih spojeva proizvede se u jetri zbog svoje važne uloge u razmjeni masti, proteina i ugljikohidrata. Njihova aktivnost određena je rezultatima biohemijskog testa krvi. Takve su studije važne za procjenu stanja jetre i za dijagnozu mnogih bolesti.

Enzimi jetre su grupa biološki aktivnih proteina koji se mogu proizvesti isključivo ćelije ovog organa. Oni mogu biti na unutrašnjoj ili vanjskoj membrani, unutar ćelija ili krvi. Ovisno o ulozi enzima, podijeljeni su u nekoliko kategorija:

hidrolaza - ubrzati cijepanje složenih spojeva na molekulama;
sintetaze sudjeluju u reakcijama sinteze složenih bioloških spojeva iz jednostavnih supstanci;
premještanja - sudjeluju u prijevozu molekula putem membrana;
oxy subcacates - su glavni uvjet za normalan protok oksidativnih reakcija s smanjenjem na mobilnom nivou;
izomeraza - neophodna za procese promjene konfiguracije jednostavnih molekula;
liazes formiraju dodatne hemijske veze između molekula.

Njihova funkcija u procesima metabolizma ćelije ovise o lokalizaciji jetrenih enzima. Dakle, Mitohondrija je uključena u razmjenu energije, granularna endoplazmatička mreža sintetizira proteine, glatke - masti i ugljikohidrate, a hidrolazni proteini nalaze se na lizosomima. Svi enzimi koji proizvode jetru mogu se naći u krvi.

Ovisno o tome koje funkcije izvode enzimi i gdje su u tijelu, podijeljeni su u 3 velike grupe:

sekretorni - nakon lučenja jetrenih ćelija ulaze u krv i ovdje su u maksimalnoj koncentraciji (faktori koagulacije krvi, cholinesterase);
indikator - obično se nalazi unutar ćelija i puštaju se u krv samo kad su oštećeni, pa mogu poslužiti kao pokazatelji stupnja oštećenja jetre tokom bolesti (Alt, AST i drugi);
izlučje - uklonjeno iz jetre bile, a povećanje njihove razine krvi ukazuje na kršenje ovih procesa.

Da bi dijagnosticirao stanje jetre, svaki od enzima je važan. Njihova aktivnost određuje sumnjivo sa glavnom patologijom jetre i za procjenu stepena oštećenja na jetrenom tkivu. Da biste dobili potpuniju sliku, dijagnoza probavnih enzima, enzimi za gastrointestinalni trakt, može biti potrebna i gušterača i bilijarnog trakta.

Krvna biohemija je važna faza dijagnosticiranja bolesti jetre. Svi patološki procesi u ovom organu mogu se pojaviti sa holestazom ili citolizom. Prvi proces je kršenje preljeva za žučni odliv, koji se razlikuje hepatociti. Uz ostale poremećaje, postoji uništavanje zdravih ćelijskih elemenata sa oslobađanjem njihovog sadržaja u krvi. Prema prisustvu i količini enzima jetre u krvi, moguće je odrediti fazu bolesti i prirodu patoloških promjena u organima hepatobilitarnog trakta.

Sindrom holestasa (poteškoće od žuči) prati upalne bolesti jetre, kršenje izlučivanja žuči i patologije bilijarnog trakta. Ove pojave uzrokuju sljedeće promjene u biohemijskoj analizi:

povećani su enzimi izlučenih enzita;
povećavaju se i komponente žuči, uključujući biorirubin, žučne kiseline, holesterol i fosfolipide.

Odliv bile može biti oštećen pod mehaničkim pritiskom na žučne kanale (upaljena krpa, neoplazmi, kamenje), sužavanje njihovih lumena i drugih pojava. Kompleks karakterističnih promjena pokazatelja krvi postaje osnova za detaljnije proučavanje stanja žučnog i bilijarnog trakta.

Citolizam (uništavanje hepatocita) može se pojaviti u zaraznom i neuspješnom hepatitisu ili trovanju. U ovom slučaju se oslobađa sadržaj ćelija, a pokazatelj enzimi pojavljuju se u krvi. Oni uključuju Alt (AlaninoTransferase), AST (aspartataminotransferaza), LDH (laktatna dehidrogenaza) i Aldolaza. Što su viši pokazatelji ovih spojeva u krvi, opsežan stupanj razgradnje prolaska organa.

Alkalna fosfataza koja se nalazi u krvi, može imati samo porijeklo jetre. Mala količina ovog enzima proizvodi koštana srž. Možemo reći o bolestima jetre ako postoji istovremeno povećanje nivoa SFF-a i Gamma-GGT-a. Uz to, može se otkriti povećanje pokazatelja Bilirubina, što ukazuje na patologije žučnog mjehura.

GGT obično raste sa alkalnom fosfatazom. Ovi pokazatelji ukazuju na razvoj holestasa i o mogućim bolestima bilijarnog sistema. Ako se ovaj enzim diže izolirani, postoji rizik od manjih oštećenja jetrenog tkiva na početnim fazama alkoholizma ili drugog trovanja. Uz ozbiljnije patologije, postoji istovremeno povećanje hepatskih enzima.

Alt (AlaninoTransferaza) je najcektivniji enzim jetre. Nalazi se u citoplazmi i drugim organima (bubrezi, srca), ali je u jetrenom parenhimu da je prisutan u najvećoj koncentraciji. Njegovo povećanje krvi može ukazivati \u200b\u200bna različite bolesti:

hepatitis, intoksikacija sa oštećenjem jetre, ciroze;
infarkt miokarda;
hronične bolesti kardiovaskularnog sistema, koje se manifestuju nekroze funkcionalne tkanine;
povrede, oštećenja ili modrice mišića;
težak stupanj pankreatitisa - upala gušterače.

Predlaže se lijek koji povećava aktivnost mikrosomalnih oksidaza za ljudsku jetru, može se koristiti u liječenju i prevenciji različitih opijenosti prema tvarima, čija bi biotransformacija ovisi o aktivnosti enzima oksidacije. Kao takav alat predložen je XMedon (N-aoxyetil) -4,6-dimetil-1,2-dihydro-2-oksoksirimidin, koji je ranije bio poznat kao priprema s širokim rasponom biološke akcije i niske toksičnosti. XMedon povećava aktivnost mikrosomalnih oksidaza ljudske jetre, a njegov indukcijski učinak je uporediv sa indukcijom fenobarbitala. 2 stola.

Izum se odnosi na lijekove, posebno za lijekove koji povećavaju aktivnost mikrosomalnih oksidaza ljudske jetre, te se mogu koristiti u liječenju i prevenciji različitih bolesti i opijenosti tvarima, čiji su biotransformacije, čija bi biotransformacija ovisi o aktivnostima enzima za oksidaciju .

Kao što je poznato, stopa eliminacije iz tijela ljekovitih tvari koja prolazi na biotransformaciju ovisi o aktivnosti enzimskih sistema odgovornih za ovu vrstu metabolizma. Jedan od glavnih enzimskih sistema lokaliziranih u jetri je sistem mikrosomalnih oksidaza. Kao priprema za test, antipirin se često koristi za određivanje brzine oksidacije.

Trenutno veliki broj induktora procesa oksidacije [Khalilov E.M. Moderne ideje o metabolizmu ljekovitih tvari u tijelu, kratak kurs molekularne farmakologije Ed. Sergeeva P.V., Moskovski medicinski institut. N.I.Pirogova, Moskva, 1975, 340 str.; Boljšev V.N., induktori i inhibitori metabolizma enzimi lijekova, farmakologije i toksikologije, 1980., br. 3], povećavajući aktivnost biotransformacije lijekova indukcijom sinteze mikrosomalne oksidaze.

Među njima su tvari koje povećavaju aktivnost biotransformacije lijekova indukcijom sinteze mikrosomake oksidaze:

a) skupina fenobarbitala, rifampicina, diljenja, dijazepita, difena, nitroglicerina (autoinductor);

b) policiklički (kancerogeni) ugljikovodici;

c) steroidni hormoni;

i supstance koje smanjuju aktivnost biotransformacije lijekova u endoplazmatskom jetru Reticulum:

a) inhibitori monoaminoksidaze;

b) etasol, kobaltni klorid, H2 histamin blokatori, hloramfenikol, -adrenoblays, eritromicin, amidaron, lidokain.

Poznato je da se induktori koriste (na primjer, fenobarbitalni) mogu imati negativan utjecaj na ljudsko tijelo, uzrokujući pospanost, ovisnost itd. [Mashkovsky MD Lijekovi. T.2. - M.: Novi val, 2000. - 648 s]

Zadatak traženog izuma novi je lijek za povećanje aktivnosti oksidaze za ljudske jetre, širenje arsenala poznatih induktora.

Tehnički rezultat je povećati aktivnost mikrosomalnih oksidaza jetre osobe kada uzimaju drogu Xymedon.

XMedon je n- (-olektil) -4,6-dimetil-1,2-dihydro-2-oksoksirimidin formula:

i to je jedan od najjednostavnijih analoga s crnim očima pirimidina. Lijek ima širok spektar biološke akcije, toksičnost Xymedon izuzetno je nizak LD 50 - od 6500 do 20.000 mg / kg za različite životinje s različitim načinima uprave [izmailov S.G. I dr. Xiedon u kliničkoj praksi. Nizhny Novgorod: Izdavačka kuća NGMA 2001]. Naredba Ministarstva zdravlja br. 287 od 7. decembra 1993. godine, XMedon je dozvoljen za upotrebu u medicini i ušao u registar lijekova.

Tehnički rezultat predloženog rješenja postiže se upotrebom droge Xiedona u svakodnevnoj dozi od 1,5 grama sa 7-dnevnim tečajem za indukciju oksidacijskih procesa, što ga čini da je obećava kao lijek koji može povećati aktivnost mikrosomalnog čovjeka Oksidaze jetre. Nuspojave kada koristite XMedon nije otkriven.

Stopa oksidacije ocijenila su autori koje su prethodno razvijene metodom - uz pomoć modificiranog antipirin testa, tokom kojih je koncentracija antipirin određena u slini. Test-priprema oksidacije - antipirin - propisani pacijentima jednom oralno na dozi od 0,6 g. [Evgeniev M.I., Harmonov S.YU., Shitova N.S., Pogoreltsev V.I. Biofarmaceutska analiza enzimske aktivnosti metaboličkih sistema organizma // Bilten Državnog tehnološkog univerziteta Kazanjskog državnog jezika. - 2004. - № 1-2. - str.74-81; Harmonov S.YU., Kiseleva ta, Salikhov I.G., Evgeniev M.I., Shitova N.S., Polyshina V.I., Pogoreltsev v.i. Procjena acetilacije i oksidacionih fenotipa u bolesnika sa dijabetesom Mellitus 2 // Nižnji Novgorod Medical Journal. - 2005. - № 3. - C.29-35.]

Indukcija mikrosomalnih oksidaza jetre izražena je kao procenat kumulativnog iznosa antipirina izvedenog iz Salive u roku od 12 sati nakon primjene testne pripreme prije i nakon prijema tečaja Xymedon induktora u svakodnevnoj dozi za 1,5 g za 7 dana.

Studije su provedene u grupi od 8 zdravih volontera.

Metode za određivanje aktivnosti mikrosomalnih oksidaza ljudske jetre.

Antipirin uvodi volonter jednom oralno u dozu od 0,6 g na prazan stomak. Saliva se sakuplja svaka 3 sata u roku od 12 sati nakon uzimanja pripreme za testiranje. U uzorcima po satu salive određuju sadržaj spektrofotometrijske metode protiv čelika. Prema dobivenim podacima, izgrađene su kinetičke krivulje, izračunava se kumulativni iznos antipirina iz Pline u 12 sati, iznos antipirin sadržanog u slini određeno je postepenim grafikom.

XMedon je usvojen u svakodnevnoj dozi od 1,5 g (3 puta dnevno 0,5 g) 7 dana prije ponovljenog određivanja količine antipirina u slini. Nakon 7 dana, određivanje rezultata gore opisanog antipiina određeno je metodom (anti-view).

Sa ukupno.1 - kumulativni iznos antipirin (μg) izveden iz sline u roku od 12 sati prije primanja induktora;

C Općenito. 2 je kumulativna količina antipirina (μg) izvedena iz sline u roku od 12 sati nakon prijema induktora.

Metoda metode ilustrira se sljedećim primjerima određenog izvršenja.

Pacijent Kayumova je zdrav volonter.

Antipirin se jednom oralno primjenjuje pacijentu u dozi od 0,6 g. Salyu se sakuplja svaka tri sata u roku od 12 sati nakon uzimanja pripreme za test. Da biste precipirali čvrste čestice, slina je centrifugirana 10 minuta. Cijevi se uvode u 2 ml supernatant, 2 ml destilirane vode, 2 ml cink reagensa, 2 ml od 0,75 h kalijum hidroksid (kap). Otvorite rastvor 30 sekundi. Zatim se centrifugiranje vrši 15 minuta. 3 ml čiste supernatant svakog uzorka prenosi se na ispitne cijevi i postavlja se u termostat 5 minuta na temperaturi od 25 ° C. Zatim, ne uklanjajući uzorke iz termostata, dodajte 0,05 ml od 4 n sumporne kiseline i 0,1 ml 0,2% otopine natrijum nitrita. Inkubacija se nastavlja 20 minuta. Zatim se optička gustina mjeri na spektrofotometrima na talasnoj dužini od 350 Nm. Količina izvedenog antipirin određena je grafikom diplomiranja. Rješenje usporedbe je rješenje pripremljeno sa pljuvačnim pljunim, snimljeno na pacijentu prije nego što preuzme pripremu testa, prema gore opisanom uzorku.

Sutradan je pacijent propisan lijek Xiedon u dozi od 0,5 g 3 puta dnevno. Kurs je 7 dana. Nakon 7 dana određuje se utvrđivanje rezultata gore opisanog pregleda.

Izračun indukcije (%) izrađen je prema formuli 1:

Sa ukupno.1 - kumulativni iznos antipirina (μg) izveden iz sline u roku od 12 sati prije primanja Xymedona;

C Općenito. 2 je kumulativna količina antipirin (μg) izvedena iz sline u roku od 12 sati nakon prijema Xymedona.

Rezultati su prikazani u tablici 1.

Aktivnost mikrosomalnih oksidaze jetre pacijenata 2-8 izvedena je na sličan način 1. Rezultati su prikazani u tablici 1.

Pacijent Ibragimov je zdrav volonter.

Pacijent Meadhova - zdrav volonter.

Pacijent Mothallina je zdrav volonter.

Pacijent Yarullina je zdrav volonter.

Pacijent Yakovleva - zdrav volonter

Pacijent Sultanbekov je zdrav volonter.

Pacijent Calaibasheva je zdrav volonter.

Da bi se upoređivao povećanje aktivnosti oksidativnih enzima prilikom primanja Xymedona, provjeren utjecaj na farmakokinetiku dobro poznatog induktora oksidacijskog procesa fenobarbitale. PhenoBarbital je data usmeno na dozi od 0,03 g 3 puta dnevno tokom tri dana, što odgovara standardnoj farmakološkoj dozi koja se koristi u medicini za antispazmodični i umirujući učinak [Maškovsky MD. Lijekovi. T.2. - M.: Novi val, 2000. - 648 str.]. Indukcija fenobarbitata utvrđena je u odnosu na kumulativni iznos antipirina sadržanog u slini prije i nakon prijema fenobarbitala u dnevnoj dozi od 0,09. Ispiti su provedeni u grupi od 5 zdravih volontera (Zakirov, Valitova, Shitov, Yermolaeva, Galutdinov - Primjeri 9-13). Izračun indukcije (%) izrađen je prema formuli 1:

Sa ukupno.1 - kumulativni iznos antipirin (μg) izveden iz sline u roku od 12 sati prije nego što je primio fenobarbital;

C Općenito. 2 je kumulativna količina antipirin (μg) izvedena iz sline u roku od 12 sati nakon primanja fenobarbitala.

Rezultati su prikazani u tablici 2.

Pacijent Zakirova je zdrav volonter.

Primjer 10.

Pacijent Valitova je zdrav volonter.

Primjer 11.

Pacijent Shitova je zdrav volonter.

Primjer 12.

Pacijent Ermolaeva - zdrav volonter.

Primjer 13.

Pacijent Galutdinov je zdrav volonter.

Dobiveni rezultati pokazuju da upotreba Xymedona omogućava povećati aktivnost mikrosomalnih oksidaza za ljudske jetre i izazvanog učinka uzrokovanog Xymedonom, uporediv sa indukcijom fenobarbitala.

Upotreba XYMEDON-a kao induktera mikrosomalnih oksidaza jetre efikasna je u prevenciji i liječenju akutne i hronične opijenosti lijekovima, čiji biotransformacija ovisi o aktivnosti enzima oksidacije.

Regulacija aktivnosti oksidativnih enzima pomoću Xymedon induktora sigurna je u pogledu predoziranja samog induktora zbog slabe toksičnosti.

Tabela 1
Indukcija mikrosomalnih oksidaza ljudske jetre pod djelovanjem xymedona
Ne. Exender	Ispitni broj	A (optička gustina)		Sa ukupno.1 (kumulativna količina izlučene antipirin), μg	A (optička gustina)	C (broj protuprikonjača), μg	Sa ukupno 2 (kumulativna količina izlučene antipirin općenito), μg	Indukcija,%
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

Tabela 2 Indukcija mikrosomalnih oksidaza ljudske jetre pod djelovanjem fenobarbitala
Primjeri	Sa Promet1 (kumulativna količina antipirina izlučuje se prije unosa induktora), μg	Sa općim 2 (kumulativna količina izlučenog antipirina nakon prijema unosa), μg	Indukcija,%
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

TVRDITI

Upotreba Xymedona za povećanje aktivnosti mikrosomalnih oksidaza za ljudske jetre.

Šta je to?

hidrolaza - ubrzati cijepanje složenih spojeva na molekulama;
sintetaze sudjeluju u reakcijama sinteze složenih bioloških spojeva iz jednostavnih supstanci;
premještanja - sudjeluju u prijevozu molekula putem membrana;
oxy subcacates - su glavni uvjet za normalan protok oksidativnih reakcija s smanjenjem na mobilnom nivou;
izomeraza - neophodna za procese promjene konfiguracije jednostavnih molekula;
liazes formiraju dodatne hemijske veze između molekula.

BITAN! Djelatnost enzima utječe na prisustvo drugih spojeva (koaktorima). Oni uključuju proteine, vitamine i supstance slične vitaminima.

Grupe hepatičkih enzima

Ovisno o tome koje funkcije izvode enzimi i gdje su u tijelu, podijeljeni su u 3 velike grupe:

sekretorni - nakon lučenja jetrenih ćelija ulaze u krv i ovdje su u maksimalnoj koncentraciji (faktori koagulacije krvi, cholinesterase);
indikator - obično se nalazi unutar ćelija i puštaju se u krv samo kad su oštećeni, pa mogu poslužiti kao pokazatelji stupnja oštećenja jetre tokom bolesti (Alt, AST i drugi);
izlučje - uklonjeno iz jetre bile, a povećanje njihove razine krvi ukazuje na kršenje ovih procesa.

Za definiciju jetrenih enzima potrebna je venska krv sakupljena ujutro na prazan stomak

Enzimi koji su odlučni za dijagnosticiranje bolesti jetre

Indikatori holestasisa

Sindrom holestasa (poteškoće od žuči) prati upalne bolesti jetre, kršenje izlučivanja žuči i patologije bilijarnog trakta. Ove pojave uzrokuju sljedeće promjene u biohemijskoj analizi:

povećani su enzimi izlučenih enzita;
povećavaju se i komponente žuči, uključujući biorirubin, žučne kiseline, holesterol i fosfolipide.

Pokazatelji citolize

Definicija alkalne fosfataze

Gamma-glutamiltranspend o krvi

Konačna dijagnoza može se dostaviti samo na osnovu sveobuhvatnog ispitivanja, koji uključuje ultrazvuk

Transiminaze jetre (Alt, AST)

hepatitis, intoksikacija sa oštećenjem jetre, ciroze;
infarkt miokarda;
hronične bolesti kardiovaskularnog sistema, koje se manifestuju nekroze funkcionalne tkanine;
povrede, oštećenja ili modrice mišića;
težak stupanj pankreatitisa - upala gušterače.

AST (aspartat dehidrogenaza) nije samo u jetri. Može se naći i u mitohondriji srca, bubrega i skeletnih mišića. Povećanje ovog enzima u krvi ukazuje na uništavanje staničnih elemenata i razvoj jedne od patologija:

infarkt miokarda (jedan od najčešćih uzroka);
bolesti jetre u akutnom ili hroničnom obliku;
otkazivanje Srca;
povrede, upala gušterače.

BITAN! U proučavanju krvi i određivanje premještanja, odnos između njih (koeficijent razine) je važan. Ako je AST / ALS prelazi 2, možemo razgovarati o ozbiljnim patologijama s opsežnim uništavanjem parenhima jetre.

Laktatna dehidrogenaza

LDH se odnosi na citolitičke enzime. Nije specifično, to jeste, nalazi se ne samo u jetri. Međutim, njegova je definicija važna u dijagnozi juundice sindroma. U bolesnika sa zhilber bolešću (genetska bolest koja je praćena kršenjem Billirubin obvezujuća) to je unutar normalnih granica. Sa ostalim vrstama žute, njegova koncentracija se povećava.

Kako odrediti aktivnost tvari?

Biohemijski test krvi za enzime jetre jedan je od glavnih dijagnostičkih događaja. Za ovo je potrebna venska krv, sakupljena na prazan stomak ujutro. Tokom dana prije studije potrebno je isključiti sve faktore koji mogu utjecati na rad jetre, uključujući prijem alkoholnih pića, masnih i oštrih posuđa. U krvi, standardni skup enzima određuje:

Alt, AST;
uobičajeni bilirubin i njegove frakcije (besplatno i povezano).

Neke grupe lijekova mogu utjecati na aktivnost enzima jetre. Takođe se mogu normalno promijeniti tokom trudnoće. Prije analize potrebno je obavijestiti ljekara o prijemu bilo kojeg lijekova i hroničnih bolesti bilo kojeg organa anamnesisa.

Norme za pacijente različitih dobnih skupina

Za tretman bolesti jetre moraju se izvesti potpuna dijagnostika koja uključuje biohemijski test krvi. Aktivnost enzima se istražuje u kompleksu, jer različiti pokazatelji mogu ukazivati \u200b\u200bna različite kršenja. Tabela prikazuje normalne vrijednosti i njihove oscilacije.

Spoj	Normalni indikatori
Zajednički protein	65-85 g / l
Holesterol	3,5-5,5 mmol / l
Uobičajeni bilirubin	8.5-20.5 μMol / L
Direktni Bilirubin	2.2-5.1 μMol / L
Indirektni bilirubin	Ne više od 17,1 μmol / l
Alt.	Za muškarce - ne više od 45 u / l; Za žene - ne više od 34 jedinice / l
AST	Za muškarce - ne više od 37 jedinica; Za žene - ne više od 30 jedinica / l
Koeficijent razine	0,9-1,7
Alkalna fosfataza	Ne više od 260 jedinica / l
GGT	Za muškarce - od 10 do 70 jedinica; Za žene - od 6 do 42 jedinica / l

Alc enzim ima najvažnija dijagnostička vrijednost u sumnjivom hepatitisu, masnu distrofiju ili cirozu jetre. Njegove vrijednosti su vremenom normalne. Ovaj spoj mjeri se u jedinicama po litri. Normalni pokazatelji u različitim dobima bit će:

u novorođenčadi - do 49;
kod djece mlađe od 6 mjeseci - 56 ili više;
do godine - ne više od 54;
od 1 do 3 godine - do 33;
od 3 do 6 godina - 29;
djeca starijih godina i adolescenata - do 39.

Lijekovi se nakupljaju u parenhimu jetre i može uzrokovati porast njegove enzimske aktivnosti.

BITAN! Biohemijski test krvi je važan, ali ne jedino studiranje prema kojem se utvrđuje stanje jetre. Također izvršite ultrazvuk i dodatne ankete po potrebi.

Značajke određivanja tokom trudnoće

Uz normalan tok trudnoće, gotovo svi pokazatelji enzima ostaju unutar normalnog raspona. U kasnom vremenu je moguće manje povećanje nivoa alkalne fosfataze u krvi - pojava je povezana s formiranjem ovog spoja placente. Povećani enzimi jetre mogu se primijetiti tijekom prestalnog (toksikoza) ili navesti pogoršanje hroničnih bolesti.

Promjene u enzimima ciroze

Ciroze je najopasnije stanje na kojem se zdrava parenhima jetre zamjenjuje ožiljcima iz vezivnog tkiva. Ova patologija se ne tretira, jer je restauracija tijela moguća samo na štetu normalnih hepatocita. U krvi postoji povećanje svih specifičnih i nespecifičnih enzima, povećanje koncentracije povezanog i nevezanog bilirubina. Nivo proteina, naprotiv, opada.

Specijalna grupa - Mikrosomalni enzimi

Mikrosomalni enzimi jetre posebne su grupe proteina koje proizvodi endoplazmičku mrežu. Sudjeluju u reakcijama neutralizacije ksenobiotika (tvari koje su vanzemaljce za tijelo i mogu uzrokovati simptome opijenosti). Ti se procesi održavaju u dvije faze. Kao rezultat prvih od njih, vodootputljivi ksenobiotici (sa malom molekularne težine) izvedeni su u urinu. Nealubove supstance su brojne kemijske transformacije s sudjelovanjem mikrosomalnih enzima jetre, a zatim se eliminira kao dio žuči u tanki odjeljku crijeva.

Glavni element, koji proizvodi endoplazmatsku mrežu ćelija jetre, je citohrom P450. Za liječenje određenih bolesti koriste se inhibitori lijekova ili induktori mikrosomalnih enzima. Oni utječu na aktivnost ovih proteina:

inhibitori - ubrzati učinak enzima, zbog kojih se aktivne tvari lijekova brže povećavaju od tijela (rifampicin, karbamazepin);
induktori - smanjuju aktivnost enzima (flukonazol, eritromicin i druge).

BITAN! Procesi indukcije ili inhibicije mikrosomalnih enzima uzimaju se u obzir pri odabiru dijagrama liječenja bilo koje bolesti. Istovremeni prijem lijekova ove dvije grupe je kontraindiciran.

Enzimi jetre važan su dijagnostički indikator za određivanje bolesti jetre. Međutim, za sveobuhvatnu studiju treba se provoditi i dodatne analize, uključujući ultrazvuk. Konačna dijagnoza vrši se na osnovu kliničkih i biohemijskih krvnih testova, urina i izmeta, ultrazvučnih organa trbušne šupljine, po potrebi - radiografije, CT, MRI ili druge podatke.