Koristite niske doze antihipertenzivnih lijekova u početnoj fazi liječenja, počevši od najniže doze lijeka, kako biste smanjili nuspojave. Ako postoji dobar odgovor na niske doze ovog lijeka, ali je kontrola krvnog tlaka još uvijek nedovoljna, preporučljivo je povećati dozu ovog lijeka, pod uvjetom da se dobro podnosi.
Koristite učinkovite kombinacije niskih i srednjih doza antihipertenzivnih lijekova kako biste povećali smanjenje krvnog tlaka i dobru toleranciju. Ako je učinkovitost prvog lijeka nedovoljna, bolje je dodati malu dozu drugog nego povećati dozu početnog. Korištenje fiksnih kombinacija lijekova u malim dozama obećava.
Izvršiti potpunu zamjenu jedne klase lijekova za drugu s niskim učinkom ili slabom tolerancijom bez povećanja doze ili dodavanja drugog lijeka. Ako je moguće, koristite lijekove s dugotrajnim djelovanjem koji osiguravaju učinkovito sniženje krvnog tlaka u roku od 24 sata uz jedan dnevni unos.
Kombinirajte antihipertenzivne lijekove s lijekovima koji ispravljaju faktore rizika, prvenstveno s antiagregacijskim lijekovima, hipolipidemijskim, hipoglikemijskim lijekovima.
Treba napomenuti da ljekarne trenutno nude širok raspon različitih lijekova za liječenje arterijske hipertenzije, novih i poznatih već dugi niz godina. Pripravci s istim aktivnim sastojkom mogu se proizvoditi pod različitim trgovačkim nazivima. Laiku ih je prilično teško razumjeti, ali, unatoč obilju lijekova, njihove se glavne grupe mogu razlikovati, ovisno o mehanizmu djelovanja:
Diuretici su lijekovi izbora za liječenje hipertenzije, posebno u starijih osoba. Najčešći su tiazidi (indapamid 1,5 ili 2,5 mg dnevno, hipotiazid od 12,5 do 100 mg dnevno u jednoj dozi ujutro)
ACE inhibitori se koriste dugi niz godina i dobro su proučeni i efikasni. To su tako popularni lijekovi kao što je enalapril (trgovački nazivi Enap, Renipril, Renitek), fosinopril (Fosinap, Fozikard), perindopril (Prestarium, Perineva) itd.
Sartani (ili blokatori receptora angiotenzina II) slični su po mehanizmu djelovanja ACE inhibitorima:
losartan (Lazap, Lorista),
valsartan (Valz),
irbesartan (april),
eprosartan (Teveten).
Novi lijek iz ove grupe, azilsartan, proizvodi se pod trgovačkim imenom Edarbi, koristi se u kliničkoj praksi u Rusiji od 2011. godine, visoko je efikasan i dobro se podnosi.
Beta blokatori. Trenutno se koriste visoko selektivni lijekovi s minimalnim nuspojavama:
bisoprolol (Concor, Niperten),
metoprolol (Egilok, Betalok),
nebivolol (Nebilet, koji se smatra najselektivnijim od modernih beta-blokatora) itd.
Prema mehanizmu djelovanja, antagonisti kalcija podijeljeni su u 2 glavne grupe, što je od velike praktične važnosti: dihidropiridin (amlodipin, felodipin, nifedipin, nitrendipin itd.), Nedihidropiridin (verapamil, diltiazem).
Ostali lijekovi za liječenje arterijske hipertenzije: moksonidin (trgovački naziv Physiotens, Tenzotran), antitrombocitni lijekovi (na primjer, Cardiomagnyl) koriste se u nedostatku kontraindikacija, statini u prisutnosti ateroskleroze - također u nedostatku kontraindikacija.
Ako učinak nije dovoljan, može biti potrebno dodavanje drugog ili trećeg lijeka. Racionalne kombinacije:
diuretik + beta blokator,
diuretik + iAPV (ili sartan),
diuretik + antagonist kalcija,
Dihidropiridin kalcijumski antagonist + beta-blokator,
Antagonist kalcija + iAPV (ili sartan).
B Ol obavlja različite funkcije i ima nekoliko oblika, koje je vrlo važno međusobno razlikovati:
1. (prateći) simptom;
2. (glavni) dio sindroma;
3. (hronična) bolest;
4. preteča određene bolesti / manifestacije ove bolesti.
Bol je čovjekov "prijatelj i zaštitnik" i ne treba ga zanemariti. To znači da liječenje boli ne bi trebalo započeti bez otkrivanja uzroka. Međutim, posebnost boli je što može postati neovisna bolest.
U ovom slučaju govorimo o "bolnoj bolesti", "bolnoj spirali" (to znači da bol može narasti sam od sebe). Slika 1 prikazuje "trokut boli" - psihofizički kompleks osjeta boli.
Pirinač. 1. "Trokut boli"
Kao što ste primijetili, započeli smo identifikacijom dva polarna aspekta (komponente) boli, naime: bol kao vodič do etiološki izlječive podloge i bol kao kompleks psihofizičkih stanja. Između njih postoji veliki broj mješovitih i prijelaznih oblika. Ovi oblici se nalaze kod velikog broja pacijenata u bolnicama, kao i kod većine takozvanih "problematičnih pacijenata". Oni pripadaju grupi slučajeva u kojima postoji bol multifaktorski, često somatski i mentalni uzroci koje se ne mogu ukloniti tijekom liječenja, što dovodi do stalnog ponavljanja boli. Ovo se posebno odnosi na pacijente koji pate od od glavobolje i radikulopatije .
U ovom slučaju, patomorfološki supstrat su degenerativne promjene u kralješcima. Kao što znate, te se promjene ne mogu ukloniti tijekom terapije. Ipak, svaki liječnik trebao bi pomoći pacijentu, donijeti mu olakšanje, iako to može potrajati znatno duže. U tom smislu, koncept "lijeka" treba smatrati relativnim. Istovremeno, ako uspijemo postići poboljšanje dobrobiti pacijenata, to je već značajno postignuće. S tim u vezi, stvoren je koncept "rehabilitacije boli".
Prilikom analize uzroka boli koja proizlazi iz degenerativnih promjena u kralješcima razlikuju se sljedeće komponente:
1) mehanička iritacija korijena živaca;
2) iritacija receptora za bol na zglobnim površinama;
3) bolna napetost mišića, što dovodi do lošeg držanja, iritacije itd. (ovo se može direktno otkriti palpacijom u obliku takozvane "miogeloze");
4) ove komponente prate vaskularni simptomi u obliku lokalne vaskularne iritacije s poremećenim metaboličkim transportom;
5) dodatna mentalna komponenta.
Naš "trokut boli" (slika 1) grafički je prikaz čitavog procesa u cjelini. Slika 2 daje još vizualniji prikaz boli u obliku "začaranog kruga boli" ili "spirale boli".
Pirinač. 2. "Začarani krug boli". Formiranje tenzijske glavobolje
Plan terapijeLiječenje boli, koliko god bilo učinkovito, ne bi trebalo isključiti pojašnjenje etiologije boli. Samo u ovom slučaju funkcija boli kao „prijatelja i zaštitnika“ može pokazati svoje pozitivno svojstvo. Stoga je važno spriječiti kroničnost bolesti pod utjecajem produžene uporabe analgetika i sredstava za smirenje, kao i razvoj "tihe ovisnosti" s naknadnim jatrogenim glavoboljama i somatskim komplikacijama.
Liječenje boli, koliko god bilo učinkovito, ne bi trebalo isključiti pojašnjenje etiologije boli. Samo u ovom slučaju funkcija boli kao "prijatelja i zaštitnika" može pokazati svoje pozitivno svojstvo. Stoga je važno spriječiti kroničnost bolesti pod utjecajem produžene uporabe analgetika i sredstava za smirenje, kao i razvoj "tihe ovisnosti" s naknadnim jatrogenim glavoboljama i somatskim komplikacijama.Pod pretpostavkom da proces boli ima više odrednica, sljedeća metoda se može preporučiti za terapiju boli.
1. Lekovi protiv bolova u visokim dozama za kratkotrajnu pulsnu terapiju, ali ne kao dugotrajno liječenje (zbog visokog rizika od navikavanja, obično u obliku takozvane "tihe ovisnosti", i nuspojava koje se možda neće primijetiti dugo vremena od strane pacijenta i ljekara).
Osim anestetika, preporučljivo je prepisati vazoaktivni lijekovi ... To postaje još važnije ako se uzme u obzir da većina pacijenata pati od vazolabilne hipotenzije za koju se pokazalo da doprinosi stvaranju glavobolje. Kao potporna terapija može se koristiti miotonolitički lijekovi .
2. Psihotropni lijekovi može imati dodatni pozitivan utjecaj na emocionalno stanje pacijenata. To uključuje antipsihotike i / ili antidepresive. Snažno upozoravamo na upotrebu lijekova za smirenje u pacijenata s kroničnom boli, jer je ova skupina lijekova često "tiho ovisna" (Barolin, 1988).
3. Psihoterapija mogu dati pozitivan mentalni doprinos, a opuštanje i hipnoza mogu izravno utjecati na vaskularni i mišićni sistem (nikada to ne zaboravite!) (Barolin, 1987).
Osim toga, postoji blagi psihotropni učinak, izražen u aktivaciji, motivaciji itd.
4. Na kraju, željeli bismo spomenuti dugoročno liječenje lijekovima s etiološkom točkom primjene (npr. kardiovaskularni lijekovi). U tom smislu, naša infuzijska terapija može se nastaviti dugotrajnom primjenom Actovegin u obliku obloženih tableta.
Nakon kratkog pregleda terapijskog kataloga, naglasak bi trebao biti na činjenici da se različite mogućnosti liječenja ne smiju primjenjivati jednostavno u "kuglici", već ih treba odabrati prema ključnim simptomima u razumnim kombinacijama i redoslijedima. Mi to zovemo polifarmacija , ciljanje na ključne simptome (Za više informacija pogledajte Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
U ovom kompleksu terapije važno mjesto zauzima početna infuzijska terapija lijekom o kojem se govori u nastavku. Parenteralnom primjenom velikih doza lijeka, ublažavanje boli postiže se u vrlo kratkom vremenskom periodu. To dovodi do prekida "spirale boli" na nekoliko područja odjednom. Naravno, takav pristup je opravdan ako se koristi ili kao glavni ili kao dodatak glavnom programu liječenja koji sadrži sve gore opisane komponente. Stoga, prije nego što prijeđemo direktno na raspravu o infuzijskoj terapiji određenim lijekom, željeli bismo naglasiti da se ona koristila kao početna faza u složenoj terapiji, a ne kao neovisan pristup. Ovaj pripremni tretman ima i druge prednosti, jer se tijekom njegovog provođenja može dobiti više informacija i postaviti potpunija i tačnija dijagnoza (vidi i Barolin, 1986).
Kao početna infuziona terapija, spremna za upotrebu Dolpass rješenje u kombinaciji s vazoaktivnim tvarima.
Dolpass sadrži analgetik (metamizol), antispazmodik (orfenadrin), vitamin B 6, sorbitol i kalij i magnezij aspartat. Princip djelovanja analgetskih i antispazmodičnih komponenti dobro je poznat. Vitamini B se već dugo koriste kao pomoćna sredstva u terapiji boli. Sorbitol ima neka svojstva protiv edema, a kalij i magnezijev aspartat poboljšavaju metabolizam.
Dovoljna efikasnost takvih infuzija dobro je poznata i postoji opsežna dokumentacija o njihovoj upotrebi, uključujući rad Saurugga i Hodkewitscha. Vazoaktivni lijekovi koriste se već duže vrijeme, a ovdje treba spomenuti najuspješnije od njih.
Dugo smo koristili različite lijekove u kombinaciji s infuzijama Dolpass. Problemi mogu biti povezani s naglim padom krvnog tlaka, popraćenim senzornim smetnjama, ili s prekomjernom vazodilatacijom, koja se očituje osjećajem "težine" u glavi i zujanjem u ušima. U tom smislu, lijek se pokazao vrlo uspješnim. Actovegin , budući da ne izaziva takve nuspojave (jedan je pacijent imao alergijski egzantem, koji je najvjerojatnije bio povezan s uzimanjem pirazolona). Učestalost nuspojava tijekom uzimanja Actovegina može se procijeniti kao minimalna.
Actovegin (hemoderivat) sadrži i vazoaktivnu komponentu koja pojačava cirkulaciju krvi i druge komponente koje aktiviraju stanični metabolizam.
Gaspar je pokazao impresivne kliničke rezultate u više od 50 neurokirurških slučajeva s ozljedama leđne moždine, kao i u radu Letzela i Schlichtigera u više od 1500 starijih pacijenata s organskim sindromom. U posljednjoj skupini, poboljšanja su zabilježena i u psihološkim testovima i u standardiziranim rezultatima simptoma.
Gore navedeni aktivni sastojci ispunili su teoretska očekivanja u svojoj praktičnoj primjeni. U našoj se klinici infuzije Dolpass obično kombiniraju s infuzijama Actovegina. U prvim danima terapije (5, maksimalno 10 dana), propisuje se 8-12 intravenskih infuzija (1 bočica od 250 ml 10% -tne otopine Actovegina i 1 bočica od 250 ml Dolpassa), obično jednom ujutro. Ponekad se infuzija podijeli na dvije po 250 ml ujutro i navečer. Ove dvije terapije nisu pokazale značajne razlike među sobom. Pridržavamo se ovog režima propisivanja lijekova i mijenjamo ga samo kada je to potrebno u pojedinačnim slučajevima.
Male infuzije dva puta dnevno preferiraju se kod starijih pacijenata kod kojih jedna velika infuzija tekućine može uzrokovati poremećaje cirkulacije. Pojedinačne jutarnje infuzije obično se daju onim pacijentima koji popodne primaju fizioterapiju.
U vezi s mogućim relativnim kontraindikacijama, kao i na temelju vlastitog iskustva, smatramo da se Actovegin ne smije koristiti u prisutnosti uzbuđenja, koje se može povećati, te u kombinaciji s lijekovima koji mogu uzrokovati uzbudu živčanog sustava. To se odnosi na kliničku sliku s teškom mentalnom agitacijom ili anksioznošću, autonomnom depresijom i antiparkinsoničnim lijekovima u starijih pacijenata.
Rasprava o općim rezultatima Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
Starost pacijenata varirala je od 17 do 77 godina i prosječno je iznosila 42 godine. Rezultati su dobijeni dugotrajnim intervjuima sa pacijentima tokom dvije ili tri dnevne posjete.
S tim u vezi, želimo dodati da takva analgetska vazoaktivna terapija može imati privremeno pozitivan učinak na bol uzrokovanu oštećenjem organa (na primjer, bol u karcinomu). Ali kod takvih pacijenata učinak traje samo nekoliko sati. Kod pacijenata s kroničnom boli bez organskog supstrata - kao što je gore detaljno opisano - učinak često raste u trajanju, a u kombinaciji s dodatnim učinkom drugih terapijskih mjera može trajati mjesecima, a ponekad čak i godinama (ovo je optimalan rezultat tome treba težiti u smislu prekidanja patološkog kruga boli).
Zbog dobrog učinka čak i kod teških organskih lezija, ova infuzijska terapija dobila je određenu primjenu u našoj klinici.
U slučajevima simulacije, "potpuni neuspjeh liječenja" često se navodi od samog početka do kraja terapije. Za zaključenje simulacije potrebni su brojni drugi kriteriji, poput punih funkcionalnih sposobnosti s nefiziološkim raspoloženjem, identifikacije predisponirajućih čimbenika u psihodinamskoj eksploataciji itd.
Važno je napomenuti da se među problematičnim pacijentima često nalaze oni koji lažiraju svoje stanje kako bi dobili medicinsko mišljenje. Ovi pacijenti koriste česte odlaske ljekaru i redovne neuspjehe terapije kako bi dobili ljekarsko mišljenje o prijevremenoj penziji. Stoga treba imati na umu da broj pacijenata kod kojih je terapija bila neučinkovita uključuje takvu grupu ljudi.
Među našim pacijentima, 7 je imalo simulaciju stanja. Tri od njih su bile u grupi sa neuspešnim lečenjem, a četiri u grupi sa odloženim tretmanom. To je razlog zašto, nakon isključenja ovih pacijenata, naši materijali sadrže samo relativno mali postotak neuspješne terapije: samo kod svakog dvanaestog pacijenta (ili 8%).
Kada se uzmu u obzir simulirani pacijenti, broj neuspješnih terapijskih slučajeva raste na jednog od šest pacijenata (ili do 16%).
Uticaj na glavobolju Dijagnostička shema glavobolje zasnovana na simptomima dijeli pacijente u dvije glavne grupe, naime, "paroksizmalne" i "neparoksizmalne" glavobolje. Ova podjela je samo prva faza u višestepenoj dijagnozi, uključujući simptomatske i etiološke pojave. Tablica 2 ne detaljno opisuje ovaj proces, ali pokazuje da glavne skupine glavobolje imaju mnoge zajedničke simptome, kao i genetske sličnosti. Stoga se takva podjela na grupe čini razumnom. Rasprava o materijalu u članku data je uzimajući u obzir podjelu u grupe prema ovoj shemi.
Na pitanje kako su pacijenti s različitim vrstama glavobolje reagirali na terapiju može se odgovoriti na sljedeći način (vidi Barolin 1986):
1. Termin tenzijska glavobolja koristi se za glavobolju prikazanu na slici 2. Čini najveću skupinu - više od polovice svih slučajeva (u našoj skupini i u općem uzorku pacijenata s glavoboljom). Kod ovih pacijenata rezultati su bili najslabiji, odnosno nešto više od polovice pacijenata imalo je brz i dovoljan odgovor na liječenje. Međutim, glumljena lica ("iskrivljeni rezultati") također se sreću među pacijentima s tenzijskom glavoboljom.
2. Migrena glavobolja je primijećena kod 25% naših pacijenata. Posebnost leži u činjenici da terapija o kojoj se ovdje govori nije prikladna za srednje liječenje i za ublažavanje tipičnih napada migrene s dugim interktikalnim intervalima. Pogodne vrste migrene su:
a) neuralgoidna migrena (klaster glavobolja u angloameričkoj literaturi);
b) produžena migrena u hroničnim slučajevima sa nagomilavanjem napada i / ili istovremenom produženom glavoboljom. Prema našoj klasifikaciji, neki od ovih slučajeva mogu se kombinirati u skupinu "migrenske cefalije".
3. Najmanji preostali dio pacijenata ima akutna glavobolja , nastala u nekim slučajevima sa sinusitisom ili kao posljedica prehlade, ili nakon biopsije.
U drugoj i trećoj skupini nije bilo slučajeva neučinkovitosti terapije. Oko 75% ovih pacijenata imalo je brz i dobar odgovor na liječenje.
Cjelokupna ocjena rezultata Možemo sa sigurnošću reći da je infuzijska terapija s analgetskim i antispazmodičnim komponentama i metaboličkim stimulansima (uključujući i one s vazoaktivnim učinkom) važno oruđe u našoj kliničkoj praksi. Actovegin,
koristi u svom sastavu, pokazao se efikasnim zbog rijetkih nuspojava i ispunjenja očekivanja od njegove podrške.
Zaključak U višestrukom konceptu dijagnostike i liječenja boli važno mjesto zauzima vazoaktivna parenteralna terapija sa svojim analgetskim učinkom. U tu se svrhu može uspješno koristiti kombinacija Dolpass -a i Actovegina.
Međutim, to ne podrazumijeva upotrebu monoterapije. Pacijenti s bolom imaju vrlo teško psihofizičko stanje, a učinkovita terapija s dugoročnim učinkom zahtijeva uključivanje svih aspekata boli u terapijski koncept.
Prilagođeno prema Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Preporučuje se započeti liječenje niskom dozom lijeka kako bi se izbjegao razvoj nuspojava i naglo smanjenje krvnog tlaka. Ako je pri uzimanju niske doze ovog lijeka krvni tlak pao, ali još uvijek nije dovoljno, tada se, pod uvjetom da se dobro podnosi, preporučuje povećati dozu ovog lijeka. Obično je potrebno oko 3-4 nedelje da bi lek pokazao maksimalnu efikasnost. Stoga, prije povećanja doze lijeka, trebate pričekati neko vrijeme. Prije povećanja doze, trebate se posavjetovati sa svojim ljekarom.
Ako ne podnosite lijek dobro ili ne primijetite njegov poseban učinak, morate se posavjetovati s liječnikom. U takvim situacijama lijek se ili otkazuje i zamjenjuje drugim, ili se drugi dodaje prvom lijeku.
Vrlo je važno shvatiti da je odabir antihipertenzivne terapije postupan, dugotrajan i težak proces. Morate se prilagoditi tome i blisko surađivati sa svojim ljekarom. U ovom slučaju, bolje je ne žuriti kako biste osigurali glatko smanjenje krvnog tlaka, izbjegavajući nagle promjene. Nije uvijek moguće odmah pronaći lijek koji vam je potreban u odgovarajućoj dozi. Potrebno vam je vreme i posmatranje. Pojedinačne reakcije kod različitih hipertenzivnih pacijenata na isti lijek vrlo su različite i ponekad nepredvidive. Prije nego što uspijete sniziti krvni tlak, vaš ljekar može promijeniti doze, lijekove i količine. Budite strpljivi, slijedite sve preporuke, to će pomoći liječniku i vama učinkovitije nositi se s hipertenzijom.
Do danas, za smanjenje krvnog tlaka, postoje lijekovi koji sadrže dva lijeka odjednom. Stoga, ako vam je liječnik propisao dva lijeka, oni se mogu uzeti zasebno ili neki od njih u obliku fiksne kombinacije u jednoj tableti. Ako vam je prikladnije uzeti jednu tabletu umjesto dvije, provjerite sa svojim liječnikom možete li prijeći na ovaj oblik lijeka.
Preporučuje se upotreba lijekova dugog djelovanja koji osiguravaju učinkovito sniženje krvnog tlaka u roku od 24 sata uz jedan dnevni unos. Ovo smanjuje varijabilnost krvnog tlaka tijekom dana zbog blažeg i produženog učinka. Osim toga, režim pojedinačne doze je mnogo lakše slijediti nego režim s dvije ili tri doze.
Liječenje lijekovima poboljšava prognozu hipertenzivnog pacijenta samo u slučajevima kada redovito uzimanje lijeka osigurava jednoliko smanjenje krvnog tlaka tijekom dana. Najveća učestalost akutnih kardiovaskularnih komplikacija (moždani udar, infarkt miokarda) zabilježena je u jutarnjim satima - "jutarnji porast krvnog tlaka". Tijekom ovih sati dolazi do naglog porasta krvnog tlaka, koji se smatra okidačem za razvoj ovih komplikacija. Tijekom ovih sati povećava se zgrušavanje krvi i tonus arterija, uključujući cerebralnu i srčanu. U svjetlu ovoga, jedan od principa antihipertenzivne terapije trebao bi biti učinak na jutarnji porast krvnog tlaka kako bi se spriječile komplikacije u ranim jutarnjim satima. Uspješna prevencija jutarnjeg porasta krvnog tlaka dobro je odabrana antihipertenzivna terapija koja smanjuje prosječni dnevni krvni tlak, no ako jutarnje povišenje krvnog tlaka potraje, potrebno je odabrati lijekove na način da se smanji težina jutarnji porast krvnog tlaka, opasan za razvoj komplikacija, a prvenstveno moždanog udara.
Nakon dostizanja ciljne razine krvnog tlaka, preporučljivo je nastaviti s redovnim nadzorom liječnika i podvrgnuti se godišnjem pregledu.
Liječenje hipertenzije provodi se kontinuirano ili, zapravo, doživotno, jer je njegovo otkazivanje popraćeno povećanjem krvnog tlaka. Međutim, uz stabilnu normalizaciju krvnog tlaka tijekom jedne godine i poštivanje mjera za promjenu načina života kod nekih pacijenata, moguće je postupno smanjenje količine i / ili smanjenje doza uzetih antihipertenzivnih lijekova. Ovu odluku treba donijeti samo ljekar. Smanjivanje doze i / ili smanjenje broja korištenih lijekova zahtijeva povećanje učestalosti posjeta liječniku i samokontrolu krvnog tlaka kod kuće kako bi bili sigurni da nema ponovljenih povišenja krvnog tlaka.
Visok krvni tlak često se podcjenjuje zbog odsutnosti bolnih osjeta. Pacijenti prestaju dolaziti ljekaru i uzimati propisane lijekove. Korisni saveti lekara brzo se zaborave. Treba imati na umu da je arterijska hipertenzija, bez obzira na prisutnost ili odsutnost kliničkih manifestacija, puna strašnih komplikacija. Stoga je važno održavati dosljedan unos lijekova i redovno praćenje krvnog tlaka. Morate pratiti koliko vam je lijeka ostalo da biste lijek kupili na vrijeme i izbjegli propuštanje.
John L. Oh one. Grant R. Wilkinson
Kvantitativni faktori koji određuju učinak lijekova
Sigurna i učinkovita upotreba lijekova osigurava njihovu isporuku do ciljnih tkiva u koncentracijama u dovoljno uskom rasponu koji bi osigurao efikasnost djelovanja bez toksičnosti. To se osigurava poštivanjem režima njegove primjene, na osnovu kinetičkih svojstava danog lijeka i mehanizama njegove isporuke ciljevima. Ovo poglavlje postavlja principe izlučivanja iz tijela i distribucije lijeka u organima i tkivima, koji su u osnovi optimalnih režima za primjenu punjenja i doza održavanja ovog lijeka pacijentu, te razmatra slučajeve oslabljenog izlučivanja lijeka iz tijelo (na primjer, kod zatajenja bubrega). Pažnja se posvećuje i kinetičkim osnovama optimalne upotrebe podataka o nivou sadržaja lijeka u krvnoj plazmi.
Sadržaj lijeka u krvnoj plazmi nakon primjene pojedinačne doze. Smanjenje razine lidokaina u krvnoj plazmi nakon njegove intravenozne primjene, kao što je prikazano na Sl. 64-1 je dvofazan; takvo smanjenje koncentracije tipično je za mnoge lijekove. Odmah nakon brzog uvođenja u organizam, u osnovi se sav lijek nalazi u krvnoj plazmi, a zatim se prenosi u tkiva, a vrijeme tokom kojeg se taj prijenos događa naziva se faza distribucije. Za lidokain je 30 minuta, nakon čega dolazi do sporog smanjenja nivoa lijeka, nazvanog faza ravnoteže, ili izlučivanja, tijekom kojeg su razine lijeka u krvnoj plazmi i tkivima u pseudo ravnoteži.
Faza distribucije. Procesi koji se dešavaju tokom faze distribucije zavise od toga da li će nivo leka na mestu lokalizacije njegovog receptora biti blizu nivou njegovog sadržaja u krvnoj plazmi. Ako je ovaj uvjet ispunjen, tada farmakološko djelovanje lijeka u tom razdoblju (povoljno ili nepovoljno) može biti pretjerano. Na primjer, nakon uvođenja male doze (50 mg) lidokaina, njegov će se antiaritmijski učinak očitovati u ranom razdoblju faze distribucije, ali će prestati čim nivo sadržaja lidokaina padne ispod minimalno učinkovitih tkiva. se ne može postići. Stoga, da bi se postigao učinak koji se održava tijekom faze ravnoteže, treba primijeniti veliku pojedinačnu dozu ili nekoliko malih doza. Međutim, toksičnost visokih koncentracija nekih lijekova, koja se očituje u fazi distribucije, sprječava intravenoznu primjenu pojedinačne doze punjenja koja bi osigurala terapijski nivo sadržaja lijeka u fazi uravnoteženja. Na primjer, primjena opterećujuće doze fenitoina kao pojedinačne intravenozne injekcije može uzrokovati kardiovaskularni kolaps zbog visokih razina fenitoina tijekom faze distribucije. Ako se opterećujuća doza fenitoina daje intravenozno, to treba učiniti u podijeljenim dozama, u intervalima dovoljnim za raspodjelu prethodne doze lijeka prije primjene sljedeće doze (na primjer, 100 mg svakih 3-5 minuta). Iz istih razloga, opterećujuća doza za intravenoznu primjenu mnogih snažnih lijekova koji brzo postignu ravnotežne koncentracije na mjestima lokalizacije njihovih receptora primjenjuje se u dijelovima.
Pirinač. 64-1. Koncentracije lidokaina u plazmi nakon intravenske primjene 50 mg lijeka.
Poluvrijeme eliminacije (108 min) je vrijeme potrebno za smanjenje bilo kojeg danog nivoa lidokaina tokom faze ravnoteže (Avg početni) na polovinu početne vrijednosti. Cp0 je hipotetička vrijednost koncentracije lidokaina u krvnoj plazmi u vremenskoj točki 0 u slučaju da je stanje ravnoteže trenutno postignuto.
Uz oralnu primjenu jedne doze lijeka, osigurava se ulazak u krvožilni sistem
i ekvivalentne količine lijeka, razine u plazmi tijekom faze distribucije ne rastu tako naglo kao nakon intravenozne primjene. Budući da je apsorpcija lijeka nakon oralne primjene postupna i da prilično sporo ulazi u krvožilni sustav, distribucija većine lijeka bit će potpuna do trenutka kada se završi njegova apsorpcija. Tako se novokainamid, koji se nakon oralne primjene gotovo potpuno apsorbira, može primijeniti oralno kao jednokratna učitavajuća doza od 750 mg, gotovo bez rizika za razvoj hipotenzije; dok se intravenozno ova doza lijeka sigurnije primjenjuje u obrocima od po 100 mg svaki, s razmakom od 5 minuta, kako bi se spriječio razvoj hipotenzije u fazi distribucije u slučaju jednokratne primjene cijelu dozu punjenja.
Ostali lijekovi polako dopiru do svojih mjesta farmakološkog djelovanja tijekom faze distribucije. Na primjer, nivo digoksina na mjestu lokalizacije njegovih receptora (i njegovo farmakološko djelovanje) ne odgovara nivou njegovog sadržaja u krvnoj plazmi tokom faze distribucije. Digoksin se transportuje do (ili se veže) za svoje srčane receptore tokom faze distribucije. Tako se razina njegovog sadržaja u krvnoj plazmi smanjuje tijekom faze distribucije, koja traje nekoliko sati, dok se razina njenog sadržaja na mjestu djelovanja i farmakološkog učinka povećava. Tek pred kraj faze distribucije, kada se postigne ravnoteža razina sadržaja digoksina u krvnoj plazmi i na mjestu lokalizacije receptora, koncentracija lijeka u krvnoj plazmi će zaista odražavati njegov farmakološki učinak. Trebalo bi proći manje od 6-8 sati dok se faza distribucije ne završi, a koncentracija digoksina u krvnoj plazmi može se koristiti kao pravi pokazatelj za procjenu terapijskog učinka.
Faza ravnoteže. Nakon što se distribucija završi postizanjem ravnoteže u koncentraciji lijeka u plazmi i tkivima, razine lijeka počinju opadati istom brzinom kojom se lijek eliminira iz tijela. Stoga se faza ravnoteže ponekad naziva i eliminacijska faza.
Eliminacija većine lijekova odvija se kao proces prvog reda. Proces prvog reda u fazi ravnoteže karakterizira činjenica da je vrijeme potrebno za smanjenje nivoa lijeka u krvnoj plazmi na polovinu njegove početne vrijednosti (poluvrijeme, ti /,) isto bez obzira na to koji tačka na krivulji promjene koncentracije lijeka u krvnoj plazmi bit će odabrana kao polazna točka za mjerenje. Druga karakteristična karakteristika procesa prvog reda u fazi ravnoteže je linearna ovisnost koncentracije lijeka u krvnoj plazmi o vremenu na polu-logaritamskom grafikonu. Iz grafikona koji prikazuje smanjenje koncentracije lidokaina (vidi sliku 64-1), može se vidjeti da je njegov poluživot 108 minuta.
U teoriji, proces izleganja nikada nije u potpunosti završen. Međutim, sa kliničkog stajališta, eliminacija se može smatrati potpunom nakon što je eliminirano 90% primijenjene doze. Stoga se u praksi smatra da je proces eliminacije prvog reda završen nakon 3-4 poluraspada.
Akumulacija lijeka - doze punjenja i održavanja. Kod ponovljene primjene lijeka njegova će se količina u tijelu akumulirati ako povlačenje prve doze nije dovršeno prije primjene druge, a i količina lijeka u tijelu i njegovo farmakološko djelovanje će se povećati u slučaju kontinuirane administracije sve dok njihove vrijednosti ne dosegnu plato ... Akumulacija digoksina u tijelu koja se primjenjuje u ponovljenim dozama održavanja (bez opterećujuće doze) ilustrirana je na Sl. 64-2. Budući da je poluvrijeme digoksina približno 1,6 dana u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, do kraja prvog dana 65% primijenjene doze lijeka ostat će u tijelu. Tako će druga doza povećati količinu digoksina u tijelu (i prosječni nivo njegovog sadržaja u krvnoj plazmi) na 165% količine koja ostaje u tijelu nakon prve doze. Svaka sljedeća doza dovest će do nakupljanja sve više i više lijeka u tijelu dok se ne dosegne plato. Nakon dostizanja visoravni, stabilnog stanja, po jedinici vremena u tijelo
Pirinač. 64-2. Akumulacija digoksina tijekom vremena s jednom dnevnom dozom održavanja u odsustvu opterećujuće doze.
Bez obzira na veličinu početne doze nakon terapije održavanja u trajanju koje odgovara 3-4 poluživota, količina lijeka u tijelu određena je veličinom doze održavanja. Ovisnost razine lijeka u krvnoj plazmi u ravnotežnom stanju od njegove pune doze ilustrirana je na Sl. 64-3, iz čega se može vidjeti da je eliminacija bilo kojeg lijeka praktično završena nakon 3-4 perioda poluživota.
Faktori koji određuju nivoe lijeka u plazmi u fazi ravnoteže. Važan faktor koji određuje razinu sadržaja lijeka u krvnoj plazmi tokom faze ravnoteže nakon primjene pojedinačne doze je stupanj njene distribucije u tijelu. Na primjer, ako je raspodjela doze od 3 mg lijeka velike molekulske mase ograničena volumenom plazme od 3 L, tada će njegova koncentracija u plazmi biti 1 mg / L. Međutim, ako se lijek distribuira na takav način da 90% njegove količine napusti plazmu, tada će u 3 litre volumena ostati samo 0,3 mg, a koncentracija ovog lijeka u krvnoj plazmi bit će 0,1 mg / L . Stupanj ekstravaskularne distribucije u fazi ravnoteže može se izraziti prividnim volumenom distribucije ili Vd, koji izražava odnos između količine lijeka u tijelu i njegove koncentracije u krvnoj plazmi u fazi ravnoteže:
Količina lijeka u tijelu izražena je u jedinicama mase (na primjer, u miligramima), a njegova koncentracija u krvnoj plazmi je u jedinicama mase po jedinici volumena (na primjer, u miligramima po litru). Dakle, Vd je hipotetički volumen u kojem bi se raspodijelila određena količina lijeka kada bi njegova koncentracija u cijelom tom volumenu bila jednaka koncentraciji u krvnoj plazmi. Iako ova vrijednost ne odražava stvarni volumen, čini se da je važna jer određuje udio ukupne količine lijeka sadržane u krvnoj plazmi, a time i udio koji će se izlučiti iz tijela. Približna vrijednost Vd u fazi ravnoteže može se dobiti određivanjem koncentracije lijeka u plazmi u vremenskoj točki 0 (Cp0) ekstra-ekstrapolacijom krivulje faze ravnoteže na vremensku točku 0 (vidi sliku 64-1). Odmah nakon intravenske primjene lijeka, kada je njegova količina u tijelu u trenutku jednaka primijenjenoj dozi:
Kada se daje gore spomenuti lijek velike molekulske mase, vrijednost Cp0 od 1 mg / L nakon doze od 3 mg, prema formuli, pokazuje da je Vd stvarni volumen jednak onom krvne plazme. Međutim, ovaj slučaj je izuzetak, jer će za većinu lijekova vrijednost Vd biti veća od volumena krvne plazme; apsorpcija mnogih lijekova u ćelijama je toliko značajna da nivoi njihovog sadržaja u tkivima prelaze odgovarajuće vrijednosti u krvnoj plazmi. Za takve lijekove hipotetička vrijednost Vd je velika i premašuje volumen cijele tjelesne tekućine. Na primjer, vrijednost Cp0, dobivena ekstrapolacijom nakon uvođenja 50 mg lidoksina, iznosi 0,42 mg / l, iz čega proizlazi da je vrijednost Vd 119 l (vidi sliku 64-1).
Budući da se izlučivanje lijekova iz tijela uglavnom vrši putem bubrega i jetre, preporučljivo je razmotriti ovo pitanje u skladu s konceptom klirensa. Na primjer, u bubrezima, bez obzira na to u kojoj je mjeri izlučivanje lijeka posredovano filtracijom, sekrecijom ili reapsorpcijom, krajnji rezultat je smanjenje koncentracije lijeka u plazmi pri prolasku kroz organ. Stupanj smanjenja koncentracije lijeka izražava se omjerom ekstrakcije ili E, koji je konstantan kroz vrijeme dok se eliminacija događa kao proces prvog reda:
Gdje je Ca koncentracija u arterijskoj krvnoj plazmi; Sv - koncentracija venske krvi u plazmi.
Ako je ekstrakcija dovršena, tada je E = 1. Ako je ukupni protok kroz bubrege po jedinici vremena Q (ml / min), tada je ukupna količina plazme iz koje se lijek potpuno uklanja po jedinici vremena (klirens iz tijelo, C1) definirano je kao Spocheck = QE.
Ako je omjer bubrežne ekstrakcije penicilina 0,5 i protok plazme kroz bubrege 680 ml / min, tada će bubrežni klirens penicilina biti 340 ml / min. Ako je omjer ekstrakcije visok, kao u slučaju bubrežne ekstrakcije amino hipurata ili jetrene ekstrakcije propranolola, tada će klirens biti funkcija protoka krvi u tom organu.
Izlučivanje lijeka iz tijela - zbroj uklanjanja iz svih organa za izlučivanje - najbolje je mjerilo efikasnosti procesa izlučivanja. Ako se lijek izlučuje bubrezima i jetrom, tada:
Cl = Cl bubreg + Cl jetra
Dakle, ako se kod zdrave osobe penicilin eliminira bubrežnim klirensom jednakim 340 ml / min i jetrenim klirensom 36 ml / min, tada će ukupni klirens biti 376 ml / min. Ako se bubrežni klirens smanji za pola, vrijednost ukupnog klirensa bit će 170-1-36 ili -206 ml / min. U anuriji će ukupni klirens biti jednak jetrenom klirensu.
Prilikom svakog prolaska krvi kroz organ za izlučivanje, iz tijela se može ukloniti samo onaj dio lijeka koji se nalazi u krvnoj plazmi. Da bi se utvrdio utjecaj klirensa plazme od strane jednog ili više organa na brzinu eliminacije lijeka iz tijela, potrebno je povezati klirens s volumenom "plazma ekvivalenata" koji se pročišćava, odnosno s volumenom distribucije. Ako je volumen distribucije 10.000 ml, a klirens 1000 ml / min, tada će se 1/10 ukupne količine lijeka u tijelu ukloniti za 1 min. Ova vrijednost, Cl / Vd, naziva se konstanta frakcijske stope izlučivanja i označava se simbolom k:
Pomnoživši vrijednost k s ukupnom količinom lijeka u tijelu, možete odrediti stvarnu brzinu izlučivanja u bilo kojem trenutku:
Ova jednadžba, zajednička za sve procese prvog reda, kaže da je brzina izlučivanja tvari proporcionalna smanjenju njezine količine.
Budući da je vrijeme poluraspada t1 / 2 privremeni izraz eksponencijalnog procesa prvog reda, ono je povezano s konstantom frakcije brzine k kako slijedi:
Ako je lijek prisutan u krvnim stanicama, izračun njegove ekstrakcije i čišćenja iz krvi je fiziološkiji nego iz plazme; ukoliko
Linearni odnos između k i klirensa kreatinina omogućuje upotrebu k za izračunavanje promjena u izlučivanju lijeka sa smanjenjem klirensa kreatinina u slučaju zatajenja bubrega. Poluvrijeme je povezano s vrijednošću zazora nelinearnim odnosom. Ovisnost
Odražava utjecaj klirensa i volumena distribucije na poluživot. Stoga se poluvrijeme skraćuje kada fenobarbital stimulira aktivnost enzima odgovornih za jetreni klirens lijeka, a produljuje se ako se bubrežni klirens lijeka smanji zbog zatajenja bubrega. Osim toga, smanjenje volumena distribucije doprinosi skraćivanju poluživota nekih lijekova. Tako, na primjer, ako se kod zatajenja srca volumen distribucije smanjuje paralelno sa smanjenjem klirensa, smanjenje klirensa uzrokovat će samo vrlo male promjene u poluživotu lijeka, ali će se njegova razina u krvnoj plazmi povećati, kao što je slučaj sa lidokainom. Kod liječenja pacijenata nakon predoziranja lijekom, učinak hemodijalize na njihovo izlučivanje ovisit će o volumenu distribucije. Ako je volumen difuzije veliki, kao u slučaju tricikličkih antidepresiva, uklanjanje takvog lijeka, čak i s dijalizatorom s visokim klirensom, bit će sporo.
Vrijednost frakcije lijeka, čiju ekstrakciju osiguravaju organi za izlučivanje, također je određena stupnjem vezivanja lijeka za proteine krvne plazme. Međutim, promjena u stupnju vezanja za proteine značajno će utjecati na brzinu ekstrakcije samo u slučajevima kada je izlučivanje ograničeno na (slobodnu) frakciju lijeka koja nije vezana za proteine u plazmi. Stupanj do kojeg je lijek vezan za protein pri izlučivanju ovisi o njegovom relativnom afinitetu za vezivanje za proteine plazme i za izlučivanje. Dakle, visok stupanj afiniteta transportnog anionskog sistema bubrežnih tubula s mnogim lijekovima određuje izlučivanje njihovih vezanih i nevezanih frakcija iz krvne plazme, te efikasnost procesa uklanjanja većine propranolola iz krvi putem jetra je osigurana visokim stupnjem vezivanja lijeka za proteine plazme.
Stabilno stanje. Uz kontinuiranu primjenu lijeka u stanju ravnoteže, brzina primjene bit će jednaka brzini njegovog uklanjanja. Dakle,
Sa odgovarajućim dimenzijama jedinica količine, zapremine i vremena.
Stoga se, nakon što je klirens (C1) poznat, može izračunati brzina primjene potrebna za postizanje određene razine lijeka u plazmi. Određivanje klirensa lijekova razmatra se u odjeljku o bubrežnim bolestima.
U slučaju da se lijek primjenjuje djelomično, gornji odnos između njegove koncentracije u krvnoj plazmi i količine primijenjene u jednom interdoznom intervalu može se izraziti na sljedeći način:
Prosječna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi (Prosječna) odražava moguće fluktuacije nivoa sadržaja lijeka u krvnoj plazmi (iznad ili ispod njegove prosječne vrijednosti) tokom interlobarnog intervala (vidi sliku 64-2).
Kada se lijek daje oralno, samo određeni dio (F) primijenjene doze može ući u krvožilni sistem. Njegova niska bioraspoloživost može biti posljedica neuspješne proizvodnje oblika za doziranje koji se ne raspada niti otapa u tekućinama probavnog trakta. Postojeći standardi za kontrolu proizvodnje doznih oblika smanjili su ozbiljnost ovog problema. Apsorpcija lijekova nakon oralne primjene može se potisnuti interakcijama lijekova. Bioraspoloživost se također smanjuje kao rezultat metabolizma lijekova u probavnom traktu i / ili u jetri tijekom procesa apsorpcije, što se naziva učinkom primarnog podrijetla i posebno je važan problem za one lijekove koje ti organi obilno ekstrahiraju. To često dovodi do značajnih razlika u stupnju bioraspoloživosti takvih lijekova kod različitih pacijenata. Lidokain, koji se koristi za ublažavanje aritmija, ne primjenjuje se oralno upravo zbog visokog učinka primarnog prolaska. Lijekovi koji se daju intramuskularno također mogu imati nisku bioraspoloživost (npr. Fenitoin). Ako dođe do neočekivane reakcije na primjenu lijeka, pitanje njegove bioraspoloživosti treba uzeti u obzir kao mogući razlog za to. Ovo također treba uzeti u obzir pri izračunavanju režima doziranja:
Uklanjanje lijekova koji ne slijede kinetiku procesa prvog reda. Eliminacija nekih lijekova, poput fenitoina, salicilata i teofilina, ne slijedi kinetičke zakone procesa prvog reda kada su njihove količine u tijelu u terapijskom rasponu. Klirens takvih lijekova se mijenja kako se njihovi nivoi u tijelu smanjuju tijekom procesa eliminacije ili nakon promjene primijenjene doze. Ovaj proces eliminacije naziva se dozno-ovisan. U skladu s tim, vrijeme tijekom kojeg se koncentracija lijeka smanjuje za polovicu smanjuje se kako se smanjuje razina njegovog sadržaja u krvnoj plazmi; ovo poluvrijeme nije pravi poluživot, budući da se izraz "poluživot" odnosi na kinetičke zakone procesa prvog reda i stalna je vrijednost. Eliminacija fenitoina je proces ovisan o dozi, a na vrlo visokim nivoima njegovog sadržaja (u rasponu toksičnosti), polovica vremena eliminacije može premašiti 72 sata. Ako izlučivanje lijeka slijedi kinetičke zakone procesa prvog reda, postoji izravna veza između razine njegovog sadržaja u krvnoj plazmi u stanju ravnoteže i vrijednosti doze održavanja, te udvostručavanje doze lijeka treba dovesti do udvostručenja njegove razine u krvnoj plazmi. Međutim, ako se eliminacija lijekova dogodi u skladu s kinetičkim zakonima procesa ovisnih o dozi, povećanje primijenjene doze može biti popraćeno nesrazmjerno visokim povećanjem razine njenog sadržaja u krvnoj plazmi. Tako se povećanjem dnevne doze fenitoina sa 300 na 400 mg, nivo njegovog sadržaja u plazmi povećava za više od 33%. Stupanj ovog povećanja je nepredvidiv, budući da je stupanj odstupanja klirensa od pravilnosti procesa prvog reda različit kod različitih pacijenata. Uklanjanje salicilata pri visokim koncentracijama njihovog sadržaja u krvnoj plazmi također slijedi kinetičke zakone procesa ovisnog o dozi, stoga je potreban oprez pri uvođenju u velikim dozama, osobito djeci. Metabolizam etanola također je proces ovisan o dozi s očiglednim posljedicama. Mehanizmi odgovorni za kinetičke zakonitosti procesa ovisnih o dozi mogu uključivati zasićenje koje ograničava brzinu metabolizma ili obrnutu inhibiciju produktom reakcije enzima koji ograničava brzinu metabolizma.
Individualizacija terapije lijekovima
Za uspješno liječenje vrlo je važno znati faktore koji mijenjaju djelovanje određenog lijeka, jer to može u velikoj mjeri pružiti maksimalnu korist i minimalan rizik za svakog pacijenta.
Promjena doze lijeka za bubrežne bolesti. Ako je glavni put izlučivanja lijeka iz tijela izlučivanje mokraće, tada zatajenje bubrega može dovesti do smanjenja njegovog klirensa i, prema tome, do usporavanja izlučivanja iz tijela. U takvim slučajevima uvođenje uobičajene doze lijeka dovest će do veće njegove akumulacije i povećane vjerojatnosti toksičnih reakcija. Da bi se to spriječilo, dozu je potrebno promijeniti tako da prosječna koncentracija lijeka u krvnoj plazmi pacijenta koji pati od zatajenja bubrega bude ista kao kod pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom, a da se stanje ravnoteže pojavi nakon otprilike istog perioda od vremena. Ovo je posebno važno u slučaju lijekova s dugim poluživotom i uskim rasponom terapijskih doza (na primjer, digoksin).
Jedan pristup je izračunati udio normalne doze koju treba primijeniti u uobičajenom intervalu između doza. Vrijednost ove frakcije može se odrediti na osnovu ili klirensa datog lijeka (Cl), ili na osnovu konstante (k) brzine izlučivanja frakcije njegove doze, na osnovu činjenice da su i bubrežni klirens i vrijednost k proporcionalna je klirensu kreatinina (Clcr). Klirens kreatinina najbolje se mjeri direktno, ali se može koristiti i serumski kreatinin (Ccr). Odredite iznos klirensa pomoću sljedeće jednadžbe (za muškarce):
Prilikom izračunavanja vrijednosti klirensa za žene, dobivenog pomoću ove jednadžbe, vrijednost treba pomnožiti s 0,85. Ova metoda izračunavanja C1cr nije prikladna za pacijente s teškom bubrežnom insuficijencijom (Cp> 5 mg / dL), niti u slučaju brzo promjenjive bubrežne funkcije.
Izračun doze na osnovu vrijednosti klirensa. Izračun doze lijeka najpreciznije se vrši na osnovu poznatog klirensa ove tvari. Prema dostupnim podacima o klirensu bilo kojeg lijeka, njegova doza kod zatajenja bubrega (Dozapn) može se izračunati iz sljedećeg omjera:
C1 = C1renal + C1 ne-bubrežno; gdje je mon bubrežna insuficijencija,
Doza - doza održavanja ako je funkcija bubrega normalna
(Clcp je približno 100 ml / min),
Sl - klirens iz celog tela sa normalnom bubrežnom funkcijom, Slpn - klirens iz celog tela u slučaju zatajenja bubrega. Vrijednosti klirensa u normi i klirensa kod bubrežne insuficijencije mogu se odrediti pomoću vrijednosti navedenih u tablici. 64-1 podataka, iz sljedećih omjera:
Tabela 64-1. Očišćenje lijeka
Normalne vrijednosti bubrežnog klirensa nisu vrijednosti koje odgovaraju klirensu kreatinina od 100 ml / min.
Udio digoksina apsorbiran nakon oralne primjene (F) je približno 0,75, a F ampicilina 0,5. Jedan mikrogram penicilina G = 1,6 IU.
Vrijednosti Cl bubrežne, date u tabeli. 64-1, određene su pri Clcr = 100 ml / min, a vrijednosti bubrežnog klirensa lijeka u slučaju bubrežne insuficijencije dobivene su množenjem Clrenal-a s količnikom izmjerenog Clcr (u ml / min) podijeljenim sa 100 ml / min.
Za gentamicin, normalan pri vrijednostima Cl bubrežne 78 ml / min i Cl nerenalne 3 ml / min, ukupni klirens (Cl) je 81 ml / min. Stoga je pri Slkr 12 ml / min, Slpn = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Ako je doza gentamicin sulfata u slučaju bilo koje bolesti sa očuvanom normalnom bubrežnom funkcijom 1,5 mg / kg na 8 sati, tada
Za pacijenta s oštećenjem bubrega, ova izračunata doza osigurat će istu srednju razinu lijeka u plazmi tijekom interdoznog intervala kao i kod normalne bubrežne funkcije; međutim, razlika u vrijednostima koncentracije između njihovih vršnih i nižih vrijednosti bit će manje izražena.
U nekim slučajevima, poželjno je izračunati količinu doziranja koja bi osigurala određeni nivo lijeka u krvnoj plazmi u stanju ravnoteže. Ovaj pristup je najprikladniji u slučaju kontinuirane intravenske infuzije lijeka, u kojoj 100% primijenjene doze ulazi u cirkulacijski sustav. Nakon što se klirens danog lijeka u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom izračuna na gornji način, potrebna doza će se odrediti iz omjera:
Gdje su vrijeme, količina i volumen lijeka prikazani u jedinstvenim jedinicama:
Ako je zadatak postavljen tijekom liječenja održavati koncentraciju dinatrijeve soli karbenicilina u krvnoj plazmi na razini od 100 μg / ml u bolesnika s klirensom kreatinina od 25 ml / min, tada se brzina primjene (na temelju podataka u tablici 64-1) izračunava se na sljedeći način:
Tablica 64-2. Izračunate vrijednosti udjela uobičajene doze lijeka potrebne za pacijenta s klirensom kreatinina jednakim 0 (frakcijska doza 0) i srednje vrijednosti konstante ukupne frakcijske stope izlučivanja za pacijenta s normalnom bubrežnom funkcijom funkcija (k)
Pirinač. 64-4. Nomogram za određivanje vrijednosti frakcijske doze kod pacijenata koji pate od bubrežne insuficijencije (način korištenja nomograma opisan je u tekstu).
Stoga, dinatrijevu sol karbenicilina treba primijeniti brzinom od 2700 μg / min.
Ako se metoda za izračunavanje doze koja se temelji na postizanju željene razine lijeka u plazmi koristi za povremenu primjenu lijeka, posebnu pažnju treba obratiti na činjenicu da se ovo izračunavanje temelji na prosječnoj koncentraciji lijeka u plazmi i da će vršne vrijednosti lijekova biti veće. ... Osim toga, ako se oralno primijenjeni lijek ne apsorbira u potpunosti, tada se izračunata doza treba podijeliti s frakcijom (F) koja ulazi u krvožilni sistem (vidi gore).
Proračun doze na osnovu vrijednosti konstante frakcionog izlučivanja (k). Za mnoge lijekove nema podataka o njihovom klirensu kod zatajenja bubrega. U tim slučajevima, udio normalne doze potrebne za takvog pacijenta može se približno izračunati na temelju omjera konstante frakcijske brzine izlučivanja iz tijela kod zatajenja bubrega (kpn) prema sličnoj konstanti u normalnoj bubrežnoj funkciji ( k). Ovaj pristup pretpostavlja da bolest bubrega ne utječe na distribuciju lijeka (Vd), a njegova se doza može izračunati na temelju vrijednosti klirensa:
Budući da je omjer kpn / k dio uobičajene doze koja se koristi za određenu težinu bubrežne insuficijencije, naziva se frakcijska doza; utvrđuje se na osnovu podataka navedenih u tabeli. 64-2 i na odgovarajućem nomogramu (slika 64-4). Tablica 64-2 prikazuje vrijednosti udjela uobičajene doze lijeka potrebne za klirens kreatinina jednake 0 (frakcijska doza). Na nomogramu se djelimična doza prikazuje kao funkcija klirensa kreatinina.
Za izračunavanje doze udjela u tablici. 64-2 pronaći odgovarajuću vrijednost frakcijske doze 0, iscrtati njenu vrijednost na lijevoj osi ordinata nomograma prikazanoj na Sl. 64-4 i povežite ovu točku ravnom linijom s gornjim desnim kutom nomograma. Dobivena linija prikazuje vrijednost frakcijske doze u rasponu vrijednosti klirensa kreatinina od 0 do 100 ml / min. Tačka sjecišta okomice obnovljena od točke promijenjenog klirensa kreatinina (na apscisi) i frakcijske linije doze je koordinata frakcijske doze (na ordinati) koja odgovara tom klirensu kreatinina. Na primjer, ako pacijent s klirensom kreatinina od 20 ml / min zahtijeva davanje penicilina G za liječenje infekcije koja se kod pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom liječi s 10.000.000 U dnevno, tada će odgovarajuća doza biti 2.800.000 U po dan. Ova doza se dobiva ucrtavanjem razlomljene doze0 penicilina G (0,1) na ordinatu i povezivanjem je ravnom linijom s gornjim desnim kutom nomograma (vidi sliku 64-4). Na ovoj liniji frakcijske doze penicilina, G koordinata za vrijednost klirensa kreatinina jednaka 20 ml / min odgovara vrijednosti frakcijske doze jednakoj 0,28 na osi ordinata. Stoga će potrebna doza biti jednaka 0,28 10 000 000 U dnevno.
Opterećujuća doza. Osim prilagođavanja doze održavanja za zatajenje bubrega, pažnju treba obratiti i na punu dozu. Budući da je namjera ove doze da brzo dovede koncentraciju lijeka u plazmi, ili posebno razinu lijeka u tijelu, do nivoa koji odgovara stanju ravnoteže, nema potrebe za promjenom uobičajene doze punjenja ako se koristi normalno. Mnogi lijekovi se uklanjaju dovoljno brzo da je vrijeme potrebno za postizanje ravnotežnog stanja kratko i nema potrebe za primjenom pune doze. S druge strane, kod zatajenja bubrega, kada se poluživot eliminacije može značajno povećati, period akumulacije može postati neprihvatljivo dug. U ovom slučaju, punjenje se može izračunati na gornji način (vidi pododjeljak "Nakupljanje lijeka") u odnosu na frakcijsku primjenu lijeka. Približna veličina punjenja za kontinuiranu primjenu može se odrediti (kada su sve jedinice međusobno dosljedne) na sljedeći način:
Opšta razmatranja u vezi s određivanjem doze kod zatajenja bubrega. Zbog razlika u volumenu distribucije i brzini metabolizma, izračunate vrijednosti doza lijekova kod bubrežne insuficijencije imaju određenu vrijednost jer omogućuju sprječavanje upotrebe precijenjenih ili podcijenjenih doza lijekova za većinu pacijenata. Međutim, najprikladnije vrijednosti doza održavanja bit će u slučaju da, ako je potrebno, prilagodbe doze uzmu u obzir stvarne razine lijeka u krvnoj plazmi.
Prilikom izvođenja svih gore navedenih proračuna, pretpostavlja se da su ne-bubrežni klirens i ne-bubrežna k-vrijednost u zatajenju bubrega konstantne vrijednosti. Zapravo, ako je zatajenje bubrega popraćeno zatajenjem srca, metabolički klirens mnogih lijekova bit će smanjen. U skladu s tim, ako se lijek sa uskim terapeutskim indeksom, poput digoksina, koristi kod zatajenja srca, bila bi to oprezna mjera opreza pri izračunavanju doze na otprilike polovicu ne-bubrežnog klirensa (ili k).
Kod zatajenja bubrega može doći i do nakupljanja aktivnih ili toksičnih metabolita lijeka. Na primjer, meperidin (lidol) se izlučuje iz tijela uglavnom metabolizmom, a njegove se koncentracije u plazmi malo mijenjaju kod zatajenja bubrega. Međutim, koncentracija jednog od njegovih metabolita (normeperidina) u krvnoj plazmi značajno se povećava kada je oslabljeno izlučivanje bubrega. Budući da normeperidin ima veću konvulzivnu aktivnost od meperidina, njegovo nakupljanje u tijelu pacijenata s bubrežnom insuficijencijom može biti razlog za pojavu takvih znakova uzbuđenja središnjeg živčanog sustava, poput razdražljivosti, trzanja i napadaja koji se razvijaju kao posljedica primjene velikih doza meperidina.
Metabolit novokainamida M-acetilnovokainamid djeluje na srce na način sličan onom iz matičnog lijeka. Budući da se M-acetilprokainamid gotovo u potpunosti izlučuje bubrezima, njegova koncentracija u krvnoj plazmi raste kod zatajenja bubrega. Stoga je nemoguće procijeniti toksični učinak prokainamida kod zatajenja bubrega bez uzimanja u obzir učinaka njegovih metabolita.
Bolesti jetre. Za razliku od predviđenog smanjenja bubrežnog klirensa lijekova u slučaju smanjenja glomerularne filtracije, nemoguće je napraviti opću prognozu učinka oštećenja jetre na biotransformaciju lijekova (Poglavlje 243). Na primjer, kod hepatitisa i ciroze, raspon promjena u klirensu lijekova može se smanjiti ili povećati. Čak i s uznapredovalom hepatocelularnom insuficijencijom, klirens lijeka obično se smanjuje 2-5 puta u usporedbi s normom. Međutim, opseg ovih promjena ne može se predvidjeti rutinskim testovima funkcije jetre. Slijedom toga, čak i u slučajevima kada postoji sumnja na kršenje jetrenog klirensa lijeka, nema razloga za prilagodbu režima doziranja njegove primjene, osim za procjenu kliničkog odgovora i određivanje njegove koncentracije u krvnoj plazmi.
Posebna situacija nastaje kod portokavalnog ranžiranja, jer se u ovom slučaju smanjuje efikasan protok krvi u jetri. To u većoj mjeri utječe na one lijekove koji obično imaju visok indeks ekstrakcije jetre, budući da je njihov klirens uglavnom funkcija protoka krvi, a njegovo smanjenje dovodi do smanjenja klirensa takvih lijekova (na primjer, propranolol i lidokain). Osim toga, udio oralno primijenjene doze lijeka koji dospije u krvožilni sistem se povećava kako lijek zaobilazi jetru tijekom procesa apsorpcije, čime se izbjegava primarni metabolizam u tom organu (npr. Meperidin, pentazocin).
Poremećaji cirkulacije - zatajenje srca i šok. U uvjetima smanjene perfuzije tkiva, srčani se volumen preraspodjeljuje na takav način da održava protok krvi u srce i mozak na štetu drugih tkiva (pogl. 29). Kao rezultat toga, lijek je lokaliziran u manjem volumenu distribucije, njegova koncentracija u krvnoj plazmi se povećava, a kao rezultat toga, tkiva su izložena toj većoj koncentraciji. Ako su mozak ili srce osjetljivi na ovaj lijek, njihov odgovor na lijek se mijenja.
Osim toga, smanjenje perfuzije bubrega i jetre izravno ili neizravno ometa izlučivanje lijeka ovim organima. Dakle, u teškom kongestivnom zatajenju srca, hemoragičnom ili kardiogenom šoku, odgovor na uobičajenu dozu lijeka može biti prekomjeran, što će zahtijevati promjenu doze. Na primjer, kod srčane insuficijencije, klirens lidokaina se smanjuje za oko 50%, a terapijske razine u plazmi postižu se pri stopi primjene od približno polovice potrebne u normalnim uvjetima. Postoji i značajno smanjenje volumena distribucije lidokaina, što dovodi do potrebe za smanjenjem punjenja. Vjeruje se da su slične situacije karakteristične za prokainamid, teofilin i, moguće, kinidin. Nažalost, nema prognostičkih znakova promjena u farmakokinetici ove vrste. Stoga je potrebno smanjiti opterećujuće doze i provesti dugotrajno liječenje uz pomno praćenje kliničkih znakova toksičnosti i razine lijekova u krvnoj plazmi.
Kršenje procesa vezivanja lijeka s proteinima plazme. Mnogi lijekovi cirkuliraju u krvnoj plazmi, djelomično su vezani za proteine plazme. Budući da se samo nevezani ili besplatni lijek može isporučiti u fazi distribucije na mjesto njegovog farmakološkog djelovanja, terapijski učinak neće se odrediti ukupnom koncentracijom lijeka koji cirkulira u krvi, već koncentracijom njegove slobodne frakcije . U većini slučajeva, stupanj vezivanja lijeka za proteine je konstantan u cijelom rasponu terapijskih koncentracija, tako da individualizirana terapija zasnovana na ukupnim koncentracijama lijeka u plazmi neće uzrokovati značajne greške. Međutim, u slučaju stanja kao što su hipoalbuminemija, bolesti jetre i bubrega, stupanj vezanja, osobito kiselih ili neutralnih lijekova, opada, pa se stoga, pri bilo kojoj vrijednosti razine lijeka u krvnoj plazmi, koncentrira njegova slobodna frakcija povećava i povećava se rizik od toksičnih učinaka. U drugim stanjima, poput infarkta miokarda, kirurških operacija, malignih bolesti, reumatoidnog artritisa i opeklina, što dovodi do povećanja koncentracije reaktanta akutne faze u krvnoj plazmi, α1-kiselog glikoproteina, suprotan učinak glavnih lijekova povezanih sa ovom makromolekulom će se pojaviti. Lijekovi za koje takve promjene imaju važnu ulogu su oni u kojima je većina njih (> 90%) obično povezana s proteinima plazme, budući da male fluktuacije u stupnju vezanja uzrokuju značajnu promjenu količine lijeka u slobodnom stanju.
Posljedice ovih promjena u stupnju vezanja proteina, posebno u odnosu na ukupne koncentracije u plazmi, određene su time da li klirens i distribucija lijeka zavise od koncentracije nevezane frakcije ili od ukupne koncentracije u plazmi. Za mnoge lijekove izlučivanje i distribucija ograničeni su uglavnom njihovom nevezanom frakcijom, pa stoga smanjenje stupnja vezanja dovodi do povećanja klirensa i distribucije. Kao rezultat ovih promjena, poluživot se smanjuje. Promjena režima doziranja u uvjetima smanjenog stupnja vezivanja lijeka za proteine plazme svodi se na činjenicu da se dnevna doza ne smije primijeniti jednokratno, već se dijeleći na dijelove, u intervalima. Individualizacija terapije u takvim slučajevima treba se temeljiti na kliničkim, reakcijama pacijenata ili na koncentraciji nevezane frakcije lijeka u krvnoj plazmi. Istodobno, važno je da se pacijentu ne daje lijek u količinama izračunatim na temelju uobičajenog terapijskog raspona doza, određenog ukupnom koncentracijom lijeka u krvnoj plazmi, jer će to dovesti do prekomjernih reakcija organizam na lijek i moguće toksične učinke.
U slučaju da se lijekovi vežu za ai -kiseli glikoprotein, povećanje stupnja vezanja uzrokovano bolešću uzrokovat će suprotan učinak - smanjenje klirensa i distribucije lijeka. U skladu s tim, uvođenje lidokaina konstantnom brzinom za zaustavljanje aritmija nakon infarkta miokarda dovodi do njegove akumulacije u tijelu. Međutim, klirens slobodne i farmakološki aktivne frakcije lijeka ostaje u osnovi nepromijenjen. Izuzetno je važno da se doza potrebna za pacijenta ne određuje na osnovu ukupne koncentracije lijeka u krvnoj plazmi, jer bi to bilo povezano sa subterapijskim razinama njegove nevezane frakcije.
Interakcija između različitih lijekova
Učinak nekih lijekova može se značajno promijeniti uvođenjem drugih tvari. Takve interakcije mogu ometati postizanje ciljeva postavljenih za liječenje, uzrokujući povećanje učinka lijeka (sa štetnim posljedicama) ili, obrnuto, smanjenje njegove učinkovitosti. Interakciju lijekova treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi pacijentovih nepredviđenih reakcija na njihovu primjenu, imajući u vidu da pacijent često dolazi liječniku, već ima dovoljno iskustva u uzimanju različitih lijekova za prethodne bolesti. Detaljno upoznavanje s poviješću upotrebe različitih lijekova od strane pacijenata minimizirat će elemente nepredvidljivosti u toku liječenja; lijekove koje pacijent koristi treba provjeriti, a ako je potrebno, obratiti se farmakologu radi pojašnjenja anamneze.
Postoje dvije glavne vrste interakcija lijekova. farmakokinetičke interakcije - nastale kao posljedica promjena u isporuci lijeka na njihova mjesta djelovanja i farmakodinamičke - u kojima se sposobnost ciljnih organa ili sistema da reagiraju na dati lijek promijeni izlaganjem drugim tvarima.
Indeks interakcija lijekova o kojem se govori u ovom poglavlju dat je u tablici. 64-3. Uključuje one vrste interakcija, čiji je učinak na pacijente potvrđen i testiran, kao i nekoliko potencijalno opasnih tipova, informacije o kojima se uzimaju iz eksperimentalnih podataka ili izvješća o pojedinačnim slučajevima, dopuštajući pretpostavku vjerojatnosti njihovog postojanja.
I. Farmakokinetičke interakcije koje uzrokuju smanjenu isporuku lijeka na mjesto djelovanja. O. Oštećena apsorpcija u probavnom traktu. Kolestiramin (smola za izmjenu iona) veže tiroksin, trijodtironin i srčane glikozide s dovoljno visokim stupnjem afiniteta, čime se remeti proces njihove apsorpcije iz probavnog trakta. Moguće je da se sličan učinak kolestiramina proteže i na druge lijekove, pa se ne preporučuje njegova upotreba za pacijenta unutar 2 sata nakon primjene lijekova. Joni aluminija prisutni u antacidima tvore nerastvorljive komplekse s tetraciklinima, čime se sprječava njihova apsorpcija. Joni željeza blokiraju apsorpciju tetraciklina na isti način. Suspenzije kaolin-pektina vežu digoksin, a kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno, apsorpcija digoksina je gotovo prepolovljena. Međutim, ako se kaolin-pektin primijeni 2 sata nakon upotrebe digoksina, njegova apsorpcija se neće promijeniti.
Ketokonazol (Ketokonazol) kao slaba baza lako je topiv samo pri kiselom pH. Tako antagonisti 2-histamina, na primjer cimetidin, neutraliziraju pH želučanog sadržaja, ometaju proces otapanja i kasniju apsorpciju ketokonazola. Aminosalicilat, kada se daje oralno, ometa apsorpciju rifampicina, mehanizam ove interakcije nije poznat.
Malapsorpcija dovodi do smanjenja ukupne količine apsorbiranog lijeka, smanjuje površinu ispod krivulje njegovih razina u krvnoj plazmi, najveće koncentracije u plazmi, a također smanjuje koncentraciju lijeka u stanju ravnoteže.
B. Indukcija jetrenih enzima koji metaboliziraju lijekove. U slučajevima kada je izlučivanje lijeka iz tijela uglavnom posljedica njegovog metabolizma, povećanje metabolizma smanjuje količinu lijeka koja doseže njegovo mjesto djelovanja. Transformacija većine lijekova, zbog prilično velike mase organa, obilnog protoka krvi i koncentracije metaboličkih enzima, provodi se u jetri. Početna faza metabolizma mnogih lijekova javlja se u endoplazmatskom retikulumu zbog prisutnosti grupe izoenzima miješanog djelovanja oksidaze. Ovi enzimski sistemi, koji sadrže citokrom P450, oksidiraju molekulu lijeka kroz različite reakcije, uključujući aromatsku hidroksilaciju, N-demetilaciju, O-demetilaciju i sulfooksidaciju. Proizvodi ovih reakcija općenito su polarniji i zbog toga se lakše izlučuju bubrezima.
Biosinteza nekih izoenzima oksidaze mješovitog djelovanja pod regulatornom je kontrolom na razini transkripcije, a njihov sadržaj u jetri može biti induciran nekim lijekovima. Fenobarbital je prototip takvih induktora, a svi barbiturati koji se koriste u kliničkoj praksi povećavaju količinu izoenzima oksidaze mješovitog djelovanja. Do indukcije fenobarbitala dolazi pri niskim dozama od 60 mg dnevno. Rifampicin, karbamazepin, fenitoin i noksiron također mogu inducirati oksidaze mješovitog djelovanja kao rezultat izloženosti ljudi organoklornim insekticidima (na primjer, DDT) i kronične konzumacije alkohola.
Pod utjecajem fenobarbitala i drugih induktora smanjuje se koncentracija lijekova u krvi, poput varfarina, digitoksina, kinidina, ciklosporina, deksametazona, prednizolona (aktivnog metabolita prednizona), oralnih kontraceptivnih steroida, metadona, metronidazola i metirapona. Sve ove interakcije su neporecivog kliničkog značaja. Uvođenje kumarinskih antikoagulansa pacijentu je prilično rizično u slučajevima kada je postizanje odgovarajuće razine aktivnosti antikoagulantnog sustava u krvi osigurano kombiniranim djelovanjem lijeka kumarina i bilo kojeg lijeka koji inducira jetrene enzime. Ako prekinete uvođenje takvog induktora, tada se koncentracija kumarinskog antikoagulansa u krvnoj plazmi povećava, što će dovesti do prekomjernog smanjenja zgrušavanja krvi. Barbiturati snižavaju razinu fenitoina u plazmi kod nekih pacijenata, ali klinički se učinak takvih nižih koncentracija ovog lijeka možda neće očitovati, vjerojatno zbog antikonvulzivnog djelovanja samog fenobarbitala.
Stupanj indukcije metabolizma određenog lijeka nije isti kod različitih osoba. Dakle, kod nekih pacijenata fenobarbital uzrokuje primjetno ubrzanje metabolizma, dok je kod drugih vrlo beznačajno.
Osim što inducira određene izoenzime oksidaze mješovitog djelovanja, fenobarbital povećava dotok krvi u jetru i protok žuči, aktivira hepatocelularni transport organskih aniona. Tvari koje induciraju mogu također poboljšati konjugaciju lijekova i bilirubina.
B. Inhibicija ćelijske apsorpcije lijeka ili njegovo vezivanje. Antihipertenzivni lijekovi iz serije gvanidina - oktadin i β -nidin - transportiraju se na mjesto svog djelovanja u adrenergičkim neuronima pomoću membranskog transportnog sistema biogenih amina, čija je glavna fiziološka funkcija reapsorpcija adrenergičkog neurotransmitera. Ovaj transport zahtijeva određene troškove energije i obavlja se ovisno o gradijentu koncentracije. Inhibitori apsorpcije norepinefrina sprječavaju ulazak antihipertenzivnih lijekova iz serije gvanidina u adrenergičke neurone, blokirajući tako njihovo farmakološko djelovanje. Budući da su triciklični antidepresivi snažni inhibitori apsorpcije norepinefrina, istovremena primjena kliničkih doza ovih lijekova, uključujući desipramin, protriptilin, nortriptilin i amitriptilin, gotovo u potpunosti blokira antihipertenzivni učinak oktadina i β-nidina. Iako doksepin i klorpromazin nisu tako snažni inhibitori apsorpcije norepinefrina kao triciklični antidepresivi, kada se primjenjuju u dozama jednakim ili većim od 100 mg / dan, počinju djelovati kao antagonisti gvanidinskih antihipertenzivnih lijekova, a taj učinak ovisi o dozi. U pacijenata s teškom hipertenzijom, gubitak kontrole nad krvnim tlakom kao rezultat ove interakcije ovih lijekova može dovesti do moždanog udara i razvoja maligne hipertenzije.
Fenamin također suzbija antihipertenzivni učinak oktadina, istiskujući ga s mjesta djelovanja u adrenergičkom neuronu (Poglavlje 196). Efedrin, komponenta mnogih kombinacija lijekova koji se koriste u liječenju bronhijalne astme, također djeluje protiv farmakološkog učinka oktadina, vjerojatno i inhibirajući njegovu apsorpciju i istiskujući ga iz neurona.
Antihipertenzivni učinak klonidina, koji snižava krvni tlak smanjenjem oslobađanja simpatolitičkih agenasa iz centara u stražnjem mozgu koji regulira krvni tlak (Poglavlje 196), također je djelomično oslabljen tricikličkim antidepresivima.
II. Farmakokinetičke interakcije uzrokuju povećani unos lijeka. A. Inhibicija metabolizma lijekova. Ako se aktivni oblik lijeka izlučuje uglavnom kao rezultat biotransformacije, inhibicija njegovog metabolizma dovest će do smanjenja klirensa, povećanja poluživota i nakupljanja u tijelu tijekom terapije održavanja, što će uzrokovati razvoj ozbiljni neželjeni efekti.
Cimetidin je snažan inhibitor oksidativnog metabolizma varfarina, kinidina, nifedipina, lidokaina, teofilina, fenitoina i anaprilina. Upotreba ovih lijekova u kombinaciji s cimetidinom dovodi do razvoja mnogih nuspojava, često teških. Cimetidin je snažniji inhibitor oksidaza mješovitog djelovanja od ranitidina, antagonista 2-histamina. Stoga uvođenje ranitidina u dozama od 150 mg dvaput dnevno "ne inhibira oksidacijski metabolizam većine lijekova; u onim slučajevima kada se eliminacija lijeka smanji, učinak ranitidina je manje izražen od učinka cimetidina i ne povlače opipljive farmakodinamičke posljedice, međutim, ako doze ranitidina prelaze 150 mg, dolazi do značajne inhibicije oksidacije lijeka.
Različiti lijekovi ometaju metabolizam fenitoze. Klofibrat, fenilbutazon, kloramfenikol, dikumarin i izoniazid više nego dvostruko povećavaju nivo u plazmi u stanju ravnoteže. Poremećaj metabolizma butamida s razvojem teške hipoglikemije može biti posljedica kombinirane primjene klofibrata, butadiona i kloramfenikola. Poremećaji zgrušavanja krvi pod utjecajem varfarina mogu nastati kao posljedica inhibicije njegovog metabolizma s teturamom, metronidazolom ili butadionom ili kao posljedica konzumacije alkohola. Varfarin se daje kao racemična smjesa, a njegov S (-) izomer ima pet puta veći antikoagulantni učinak od R (+) izomera. Butadion selektivno inhibira metabolizam S (-) izomera, pa samo posebne studije mogu otkriti značajno smanjenje njegovog metabolizma uzrokovano fenilbutazonom.
Azatioprin se u tijelu lako pretvara u aktivni metabolit-6-merkaptopurin, koji se zatim oksidira ksantin oksidazom u 6-tioursku kiselinu. Istodobna primjena alopurinola (snažnog inhibitora ksantin oksidaze) s azatioprinom ili 6-merkaptopurinom u standardnim dozama dovodi do razvoja opasnog po život pacijenta, toksičnosti (supresija koštane srži).
B. Suzbijanje izlučivanja lijeka bubrezima. Izlučivanje brojnih lijekova iz tijela vrši se transportnim sistemima bubrežnih tubula za organske anione. Suzbijanje ovog tubularnog transportnog sistema može dovesti do prekomjerne akumulacije lijeka u tijelu. Butadion, probenecid, salicilati i dikumarin konkurentno inhibiraju ovaj transportni sistem. Na primjer, salicilat smanjuje bubrežni klirens metotreksata, uzrokujući tako njegov toksični učinak. Izlučivanje penicilina uvelike je osigurano djelovanjem bubrežnih tubula; probenecid može inhibirati ove procese.
Inhibicija tubularnog transportnog sistema za katione cimetidinom ometa bubrežni klirens novokainamida i njegovog aktivnog metabolita M-acetilnovokainamida.
B. Smanjen klirens zbog istovremenog djelovanja nekoliko mehanizama. Kinidin povećava koncentraciju digoksina i digitoksina u plazmi. To je uglavnom posljedica inhibicije izlučivanja bubrega i djelomično inhibicije bubrežnog klirensa. Amiodaron i verapamil također povećavaju koncentraciju digoksina u krvnoj plazmi. Preporučena primjena kinidina s bilo kojim srčanim glikozidom uzrokuje povećanje srčanih aritmija.
III. Farmakodinamičke i druge interakcije lijekova. U slučajevima kada rezultat kombiniranog djelovanja dva lijeka premašuje stupanj djelovanja svakog od njih koji se primjenjuje zasebno, ima razloga govoriti o pozitivnom terapijskom učinku od interakcije lijekova. Takve korisne kombinacije lijekova opisane su u posebnim terapijskim odjeljcima ove knjige, a ovo poglavlje fokusira se na interakcije koje pojačavaju neželjene učinke. Dva lijeka mogu djelovati zajedno na različite komponente cjelokupnog procesa s većim učinkom od bilo kojeg od njih samih. Na primjer, male doze acetilsalicilne kiseline (aspirin) (manje od 1 g dnevno) ne mijenjaju značajno vrijednost protrombinskog vremena u pacijenata koji se liječe varfarinom. Međutim, dodavanje aspirina takvim pacijentima povećava rizik od krvarenja jer aspirin inhibira agregaciju trombocita. Dakle, kombinacija oslabljene funkcije trombocita i inhibicije sistema zgrušavanja krvi povećava vjerojatnost hemoragičnih komplikacija u pacijenata liječenih varfarinom.
Indometacin, piroksikam i, eventualno, drugi nesteroidni protuupalni lijekovi sprječavaju manifestaciju antihipertenzivnog učinka blokatora β-adrenergičkih receptora, diuretika, inhibitora konverzije enzima i drugih lijekova, uzrokujući time povišenje krvnog tlaka, najčešće značajnog. Međutim, aspirin i sulindak (Sulindac) ne povećavaju krvni tlak u pacijenata koji uzimaju antihipertenzivne lijekove.
Unošenje velikih količina kalija u organizam dovodi do razvoja češće i teže hiperkalemije, posebno u slučajevima kada se izlučivanje kalija smanjuje pod utjecajem istodobnog liječenja spironolaktonom ili triamterenom.
Varijabilnost djelovanja lijekova ovisno o genetskim razlikama u njihovom metabolizmu
Acetilacija. Izoniazid, apressin, novokainamid i brojni drugi lijekovi metaboliziraju se acetilacijom hidrazino ili amino grupe. Ovu reakciju katalizira enzim N-acetiltransferaza koji se nalazi u citosolu jetre i prenosi acetilnu skupinu iz acetil koenzima A u lijek. Stopa acetilacije lijekova kod različitih ljudi je različita (postoji bimodalna distribucija populacije ljudi na "brzo acetiliranju" i "polako acetiliranju") i pod genetskom je kontrolom; brza acetilacija je autosomno dominantna osobina.
Fenotip acetilacije određuje odgovor na liječenje apressinom. Hipotenzivni učinak apressina izraženiji je kod pacijenata koji polako acetiliraju ovaj lijek, a kod takvih pacijenata se razvija i sindrom uzrokovan apressinom, sličan eritematoznom lupusu. Dakle, poznavanje fenotipa acetilacije služi kao vrijedan prognostički pokazatelj, uz pomoć kojeg je moguće predvidjeti posljedice liječenja pacijenata s hipertenzijom povećanim dozama apressina (doza koja se može sigurno koristiti za većinu populacije je smatra se da je 200 mg dnevno).
Fenotip acetilacije može se odrediti korištenjem verifikacijske doze diafenilsulfona (dapsona) i sulfadimezina mjerenjem omjera acetiliranih i neacetiliranih količina ovih lijekova u krvnoj plazmi i urinu. Omjer koncentracije monoacetildapsona i koncentracije dapsona u krvnoj plazmi 6 sati nakon primjene lijeka manji od 0,35 tipičan je za osobe sa sporim tipom acetilacije, a više od 0,35 za "brzo acetiliranje". Prisustvo manje od 25% sulfadimezina u plazmi nakon 6 sati i manje od 70% u urinu prikupljenom 5-6 sati nakon primjene lijeka u acetiliranom obliku tipično je za osobe sa sporim tipom acetilacije, a više od 25% odnosno 70%za "brzo acetiliranje".
Metabolizam sa oksidazama mješovitog djelovanja. U praktički zdravih ljudi, glavni faktor koji određuje brzinu metabolizma lijekova oksidazama mješovitog djelovanja u jetri je genetski faktor. Hepatični endoplazmatski retikulum sadrži porodicu izoenzima citokroma P45o specifičnih za različite podloge. Mnogi lijekovi se metaboliziraju oksidacijom s više od jednog izoenzima, a stacionarne koncentracije takvih lijekova u plazmi su funkcija zbroja katalitičkih aktivnosti ovih i drugih metaboličkih enzima. Kada se lijek metabolizira na nekoliko načina, katalitičku aktivnost enzima uključenih u ovaj proces reguliraju brojni geni na takav način da prevalencija određenih vrijednosti brzine klirensa i koncentracije ovog lijeka ostaje stabilna država ima tendenciju da bude unimodalna raspodjela unutar populacije. Razina katalitičke aktivnosti kod različitih pojedinaca može se razlikovati deset ili više puta, kao u slučaju klorpromazina. Ne postoji način da se napravi preliminarno predviđanje brzine metabolizma.
Određene metaboličke puteve karakterizira bimodalna raspodjela katalitičke aktivnosti, što sugerira prisutnost kontrole od strane jednog gena; identificirali su nekoliko vrsta polimorfizma. Slično kao i kod N-acetilacije (vidi gore), postoje dvije fenotipske subpopulacije. Većina članova populacije pripada tipu s aktivnim metaboličkim nivoom (AM), dok manji pripadaju fenotipu s niskim metaboličkim nivoom (LM) i imaju oštećenja (ako ne i potpuno odsustvo) sposobnosti biotransformacije droge.
Na primjer, oko 8-10% bijelaca nije u stanju formirati 4-hidroksi metabolit u testu Debrisoquin, a ovo svojstvo se nasljeđuje kao autosomno recesivno svojstvo. Važno je napomenuti da je izoenzim citokroma P45o, koji je navodno uključen u to, također uključen u biotransformaciju drugih lijekova, čiji će se metabolički produkt, stoga, karakterizirati istim svojstvima kao i metabolički produkt derisokina. To vrijedi i za druge vrste oksidativnog polimorfizma koji karakteriziraju metabolizam butamida, mefenitoina (mefenitoina) i nifedipina. Situaciju uvelike kompliciraju međuetničke razlike u prevalenciji polimorfizma različitih vrsta. Na primjer, kršenje hidroksilacije mefenitoina zabilježeno je samo u 3-5% bijele rase, a kod ljudi s japanskim precima učestalost ovog kršenja je oko 20%; na isti način, čini se da se učestalost distribucije u populacijskim grupama fenotipa NM u odnosu na hidroksilaciju derisokvina smanjuje kako se kreće sa zapada (8-10%) na istok (0-1%).
Polimorfizam u sposobnosti metabolizma lijekova je posljedica razlika u predispoziciji pojedinaca za određeni lijek; u većoj mjeri to se očituje ako ovaj metabolički put doprinosi ukupnom procesu eliminacije ovog lijeka. Na primjer, klirens oralno unesenog mefenitoina razlikuje se za faktor 100-200 između pojedinaca sa AM i NM fenotipovima. Kao rezultat toga, najveća koncentracija mefenitoina u plazmi i njegova bioraspoloživost nakon oralne primjene mogu se značajno povećati, a stopa izlučivanja može se smanjiti kod osoba s fenotipom PM. To pak dovodi do nakupljanja lijeka u tijelu i do pojačanih farmakoloških reakcija, uključujući toksične, u slučaju primjene uobičajenih doza ovog lijeka u pacijenata s fenotipom PM. Učinkovita individualizacija terapije lijekovima još je važnija ako se koriste lijekovi za koje je svojstven metabolički polimorfizam.
Koncentracija lijeka u krvnoj plazmi je smjernica za terapiju
Optimalnoj individualizaciji liječenja pomaže mjerenje koncentracija određenih lijekova u plazmi. Kombinirani učinak genetski određenih karakteristika izlučivanja, međusobne interakcije lijekova, poremećaj procesa izlučivanja i distribucije, kao i drugi čimbenici određuje prisutnost širokog raspona razine lijekova u krvnoj plazmi kod različitih pacijenata kada primjenjuju se u istoj dozi. Nepoštivanje propisanih režima doziranja tokom dugotrajnog liječenja je endemski i nedostižan uzrok neuspjeha liječenja (vidi dolje). Doziranje određenih lijekova unutar željenog raspona pomaže u utvrđivanju kliničkih znakova, a nikakva kemijska istraživanja ne mogu zamijeniti pažljivo promatranje pacijentovog odgovora na liječenje. Međutim, terapijski i popratni nuspojave ne mogu se točno kvantificirati za sve lijekove, a u teškim kliničkim situacijama učinak lijeka može se pogrešno procijeniti. Na primjer, već postojeći neurološki poremećaj može prikriti neurološke posljedice intoksikacije fenitoinom. Budući da je klirens, poluvrijeme eliminacije, akumulaciju i razinu lijeka u tijelu teško predvidjeti, mjerenje koncentracije u plazmi često je korisna smjernica za određivanje optimalne doze lijeka. Ovo je posebno istinito u slučajevima kada je raspon vrijednosti nivoa lijekova koji pružaju terapeutski učinak i nivoa koji uzrokuju štetne učinke dovoljno uzak. Za lijekove koji imaju upravo takve karakteristike, kao što su digoksin, teofilin, lidokain, aminoglikozidi i antikonvulzivi, razvijene su brojne metode doziranja kako bi se poboljšao omjer između doze lijeka, koncentracije u plazmi i odgovora. Neke od ovih metoda su točne i korisne, poput Bayesove metode povratne sprege, dok druge nisu točne ili dovoljno zvučne. Potrebna su daljnja istraživanja o učinkovitosti ovih metoda kako bi se utvrdilo njihovo mjesto u svakodnevnoj praksi njege pacijenata.
Potrebno je utvrditi varijabilnost odgovora na određene razine lijekova u krvnoj plazmi kod različitih ljudi. To je ilustrirano krivuljom doza-odgovor za hipotetičku populaciju (slika 64-5) i njenom vezom s terapijskim rasponom doza ili terapijskim prozorom željenih koncentracija lijeka. Definirani terapijski prozor trebao bi uključivati nivoe lijeka u krvnoj plazmi koji bi osigurali željeni farmakološki učinak kod većine pacijenata. Poteškoća leži u činjenici da su neki ljudi toliko osjetljivi na terapeutski učinak većine lijekova da reagiraju na niske razine njihovog sadržaja u tijelu, dok drugi ne reagiraju toliko da se željeni terapeutski učinak postiže pretjerano visokim dozama droga, što stvara vjerovatnoću štetnih posljedica. Na primjer, nekim pacijentima s opsežnim fokusom na napadaje potrebne su koncentracije fenitoina u plazmi veće od 20 μg / ml za kontrolu napadaja, što se postiže primjenom odgovarajućih, dovoljno velikih doza lijeka.
Pirinač. 64-5. Varijabilnost odgovora na specifične razine lijekova u krvnoj plazmi kod različitih ljudi.
Prikazan je kumulativni postotak pacijenata kod kojih povećanje razine lijeka u plazmi ima i terapeutske i štetne učinke. Terapeutski prozor definira raspon koncentracija lijekova koji će postići terapeutski učinak kod većine pacijenata, a u manjine izazvati štetne učinke.
Tablica 64-4 prikazuje koncentraciju nekih lijekova u krvnoj plazmi, pružajući terapeutski učinak i dovodeći do mogućeg razvoja nuspojava kod većine pacijenata. Upotreba ove tablice u svjetlu gore navedenih smjernica trebala bi doprinijeti efikasnijem i sigurnijem liječenju onih pacijenata koji ne spadaju u kategoriju "prosjeka".
Učešće pacijenata u programima liječenja. Mjerenje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi je najefikasniji način za praćenje usklađenosti pacijenata sa režimom lijekova. Sličan problem najčešće se javlja u slučaju dugotrajnog liječenja bolesti poput hipertenzije i epilepsije, a primjećuje se u više od 25% pacijenata u nedostatku ciljanih napora da se razvije osjećaj odgovornosti osobe za njihovo zdravlje. Ponekad se takvo nepoštivanje režima terapije lijekovima može otkriti simpatičnim, neopravdanim ispitivanjem pacijenta, ali češće se otkrije tek nakon što se ustanovi da je koncentracija lijeka u krvnoj plazmi neprihvatljivo niska ili jednako nuli. U takvim slučajevima, preporučljivo je uporediti nivo supstance lijeka u vrijeme ispitivanja s onom dobivenom od ovog pacijenta tokom njegovog boravka u bolnici kako bi bili sigurni da se zaista ne pridržava režima terapije lijekovima. Nakon što se liječnik uvjeri da je pacijent prekršio propisani režim liječenja, prijateljska i mirna rasprava o ovom problemu sa pacijentom pomoći će razjasniti razlog takvog ponašanja i poslužiti kao osnova za aktivnije sudjelovanje pacijenta u daljnjem liječenju . Pokušano je mnogo različitih pristupa kako bi se povećao osjećaj odgovornosti pacijenta za njihovo zdravlje; većina njih temelji se na davanju pacijentu detaljnijih informacija o prirodi njegove bolesti i očekivanim rezultatima i u slučaju uspješnog liječenja i u slučaju neuspjeha povezanog s njegovim prestankom. Pacijenta treba educirati o različitim problemima povezanim s liječenjem i njegovim rezultatima. Preporučljivo je maksimalno pojednostaviti režim terapije lijekovima, kako u pogledu broja propisanih lijekova, tako i u pogledu učestalosti njihove primjene. Naučiti pacijente da uzimaju zdravo za gotovo važnost vlastite uloge u brizi o svom zdravlju zahtijeva kombiniranje umjetnosti medicine s medicinskom naukom.
Tablica 64-4. Koncentracije lijeka u plazmi: odnos s terapijskim učincima i štetnim učincima
"Terapeutski učinak na razinama ispod ovih razina je rijedak ili vrlo slab.
Učestalost štetnih učinaka naglo raste pri prekoračenju ovih koncentracija.
Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) za većinu sojeva Pseudomonas aeruginosa. MIC za druge, osjetljivije mikroorganizme bit će manji od datog.
Zavisi od IPC -a. Veće koncentracije (do 8 μg / ml) mogu biti poželjne u slučaju oštećenih odbrambenih mehanizama domaćina. Postoji širok raspon MIC penicilina za različite mikroorganizme, a MIC za sve one mikroorganizme protiv kojih se penicilin koristi je
Učitavanje ...