Iznad toga primijećeno je da terapijska efikasnost (bioraspoloživost) i sigurnost lijeka mogu imati značajan utjecaj na brojne egzogene (farmaceutske) faktore. Prema modernim biofarmaceutskim prikazima, droga utječe na patološki proces u tijelu sa cijelim setom svojstava , a ne samo ljekovita supstanca. To znači da lijekovi koji sadrže istu farmakološku supstancu u istoj dozi i u istom obliku doziranja, ali iz različitih proizvođača mogu biti nekvaletni (od lat. Aquivales je ekvivalentni, ekvivalentni). Zaista, kao klinička praksa, lijekovi koji sadrže iste aktivne sastojke u istim farmaceutskim oblicima i dozama, ali proizvedene u raznim preduzećima mogu se značajno razlikovati i na terapijsku efikasnost i u učestalosti pojave neželjenih reakcija predviđenih u uputama za njihova medicinska prijava. Da bismo shvatili ozbiljnost problema, preporučujemo da se kontaktirate izveštaj C.N. Nightingale na 5. konferenciji o makrolidnim antibioticima o ekvivalenciji originalnog klaritromicinskog lijeka sa 40 kopija proizvedenih u 13 zemalja Latinske Amerike, Azije i Afrike (Njućingale Ch. Istraživanje generičkog klaritromidnog proizvoda iz 13 zemalja. 2000; 19: 293-05.).

Treba napomenuti da je problem ekvivalencije lijekova usko povezan sa pojavom reproduciranih lijekova - takozvani "generički oblici" ili "generički"). Analiza farmaceutskog tržišta mnogih zemalja pokazuje da značajan dio prometa lijekova nije originalni proizvodi, već njihove jeftinije kopije ili analoge. Na primjer, u Sjedinjenim Državama za generiku čine više od 12% prodaje droga, u zapadnoeuropskim zemljama, ovaj pokazatelj se kreće od 30 do 60%. Generički (reproducirani lijek) je kopija originalnog lijeka koju farmaceutskim kompanijama imaju pravo proizvoditi i proizvoditi tržište nakon završetka mandata patentne zaštite originalnog lijeka.

Da bismo razumjeli suštinu ovog ozbiljnog problema, potrebno je utvrditi takve koncepte kao "originalni lijek" i "reproducirani lijek" (generički) uvođenjem službenih formulacija.

Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (WHO): "Originalni (inovativni) lijek je LS, što je bilo prvi put registrovani na osnovu potpune dokumentacije u vezi s njegovim kvalitetom, sigurnošću i efikasnošću, zaštićenim patentima do 20 godina" Reproducirani lijekovi imaju niz ekvivalentnih zajedničkih sinonima - "Generics", "Generics", "generički lijekovi". Generički lijek smatra se lijekom koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav aktivnih tvari i isti oblik doziranja kao referentnu pripremu, a čija je referentna lijekova bioequivalence potvrđena relevantnim studijama o bioraspoloživosti. " Po definiciji ko je, pod pojmom "generički", lijek koji se koristi u medicinskoj praksi naizmjenično s inovativnim (originalnim) sredstvima, koji se obično izvodi bez licence kompanije Creator i implementiran nakon isteka patenta ili drugog izuzetnog Prava.

Istovremeno, ko kao glavni koncept preporučuje konzumiranje pojam "droga na višenamjera" (multisiurce droge) - lijek koji proizvodi nekoliko kompanija.

U saveznom zakonu "o cirkulaciji lijekova" br. 61-FZ od 2010. godine, ovi se pojmovi u potpunosti objavljuju i uzimaju u obzir međunarodne preporuke:

« Originalni lijek - lijek koji sadrži prvu volju dobivenu farmaceutsku supstancu ili novu kombinaciju farmaceutskih supstanci, čiji se učinkovitost i sigurnost potvrđuju rezultatima prekliničkih istraživanja lijekova i kliničkih studija lijekova.

"Reproducirana medicina - lijek koji sadrži istu farmaceutsku supstancu ili kombinaciju istih farmaceutskih supstanci u istom obliku doziranja kao originalni lijek i ulazi u žalbu nakon ulaska u žalbu izvornog lijeka. "

Očito je masovna proizvodnja generika prije svega izuzetno ekonomska pozadina:

☻ Ne stvarajte i ne održavajte naprednu naučnu infrastrukturu i ulagati u potragu za originalnim "hitovama", njihovim skupom (prema zahtjevima GLP-a) preklina;

☻ nema potrebe za kupnjom licence za proizvodnju Stvoritelja - izraz patenta je istekao;

☻ Ne zahtijevaju velike i vrlo skupe kliničke studije (prema GCP zahtjevima) za generičku registraciju. Na kraju krajeva, generički je lijek koji je registriran na temelju nepotpunog dosjea (skup registracijskih dokumenata) - potrebna je samo potvrda njene ekvivalencije izvornom sredstva.

Reproducirani lijek mora zadovoljiti brojne zahtjeve:

Imaju sličnu bioraspoloživost;

Proizvode u istom obrascu doziranja;

Održavati kvalitetu, efikasnost i sigurnost;

Nemaju zaštitu patenta;

Imaju niže troškove u odnosu na originalnu pripremu;

U skladu s farmakopeopskim zahtjevima, proizvedenim u GMP (pravilna proizvodna praksa);

Imaju isto svjedočenje za upotrebu i mjere opreza.

Uprkos širokoj upotrebi koncepta ekvivalencije, "ekvivalentnost generike" kao pojam nema smisla. Tko preporučuje primjenu termina "razmjenljivost" (izmjene) reproducirane droge. Promjenjivi generički lijek je terapeutski ekvivalentni generički lijek koji može zamijeniti lijek u odnosu na kliničku praksu.

Potrebno je uzeti u obzir sljedeće karakteristike generičkih lijekova:

Generički sadrži istu aktivnu supstancu lijekove (supstancu) kao izvorni (patentirani) lijek;

Generički se razlikuje od originalne pripreme s pomoćnim tvarima (neaktivni sastojci, punila, konzervansi, boje itd.);

Razlike se primjećuju u tehnološkom procesu generičke proizvodnje.

Prema međunarodnim standardima, prepiska generičkog i originalnog lijeka (marka) zasnovana je na tri najvažnije komponente: farmaceutski, farmakokinetički i terapijski ekvivalentnost.

Farmaceutska ekvivalencija - Kompletna reprodukcija od strane cjelogerednog sastava i doziranja originalnog lijeka. U zemljama Evropske unije, droga se smatra farmaceutskim ekvivalentnim ako sadrže iste aktivne tvari u istom iznosu i u istom obrascu doza, ispunjavaju zahtjeve istih ili sličnih standarda.

U SAD-u prema zahtjevima FDA, farmaceutski ekvivalentni lijekovi trebaju sadržavati iste aktivne sastojke u istom obrascu za doziranje, namijenjeni su za jednu metodu administracije i identični snazi \u200b\u200bdjelovanja ili koncentracije aktivnih tvari.

Bioequivalence (farmakokinetska ekvivalencija) - Sličnost farmakokinetičkih parametara originalnih i reproduciranih lijekova. Svjetska zdravstvena organizacija sugerira sljedeću formulaciju bioequivalence: "Dva lijeka smatraju se bioekvivalentnim ako su farmaceutski jednaka da imaju istu bioraspoloživost i prilikom imenovanja u istoj dozi osigurati pravilnu efikasnost i sigurnost." U zemljama EU uzimaju se dvoje droga, ako su farmaceutski ekvivalentni ili alternativni i ako su njihova bio-doza (brzina i stupanj usisa) nakon primjene u istoj molskoj dozi slični tome, njihova efikasnost i sigurnost su uglavnom isto. U Sjedinjenim Državama, bioequivalentni lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ili farmaceutski alternativni preparati koji imaju uporedivu bioavatomiju u istraživanju u sličnim eksperimentalnim uvjetima. U ruskoj Federaciji dva lijeka su bioekvivalentna ako pružaju istu bioraspoloživost lijeka.

Terapeutska ekvivalencija - Slično originalnoj učinkovitosti i sigurnosti lijekova na drogama-generički s farmakoterapijom. Prema evropskim i američkim standardima, terapijska ekvivalencija osigurava, osim sličnog farmakokinetičkog profila, slične procjene terapijskog učinka. Prema pravilima Evropske unije, lek je terapeutski ekvivalentan drugom lijeku ako sadrži istu aktivnu supstancu ili ljekovitu supstancu i, prema rezultatima kliničkih studija, ima istu efikasnost i sigurnost.Kao usporedba droga, čija su efikasnost i sigurnost instalirani. U SAD-u, terapijski ekvivalentni, mogu se uzeti u obzir samo ako su farmaceutski ekvivalentni i može se očekivati \u200b\u200bda će imati isti klinički učinak i isti sigurnosni profil kada koriste pacijente prema uputama za upotrebu.

Na osnovu gornje formulacije, može se vidjeti da u razvijenim zemljama odavno razumije činjenicu da farmaceutska i farmakokinetska ekvivalencija nije dovoljna da vjeruju da su generički lijekovi i originale isti u terapijskom planu, odnosno terapijski ekvivalentni i Ta bioequivalence nije garancija, već samo pretpostavka terapijskog ekvivalencije i sigurnosti lijeka.

U Ruskoj Federaciji situacija sa reproduciranim drogama je nešto drugačija:

U Rusiji, najveći udio generičkog tržišta na farmaceutskom tržištu - prema različitim podacima na 95% ljekovitog tržišta !!!;

Mnogi se generici pojavili u Rusiji prije originala !!!;

Podaci o terapijskoj ekvivalenciji generike i marke obično su odsutni !!!;

Ako je generički dozvoljeno da se koristi u drugim zemljama, upisana je u Rusku Federaciju pod pojednostavljenom šemom (bez definiranja bioequivalence). Samo se generika novih proizvođača istražuju na bioekvivalencija. Na primjer, napolju 1256 registriran u samo u 2001. godini 22 prošla ekspertiza o bioekvivalenciji prilikom registracije u Ruskoj Federaciji !!!;

Imamo najskuplje generiku na svijetu.

Očito je to prvenstveno zbog postojećeg regulatornog okvira za reproducirane droge.

Prema standardima Ruske Federacije, procjena bioequivalence ("farmakokinetička ekvivalencija") lijekova je glavna vrsta medicinske i biološke kontrole reproduciranih (generičkih) lijekova koji se ne razlikuju u obliku doziranja i sadržaju aktivnih tvari i sadržaju aktivnih tvari iz odgovarajućih originalnih droga. Vjeruje se da studije bioequivalence omogućavaju informirane zaključke o kvaliteti upoređenih lijekova na relativno manjem obimu primarnih informacija i u komprimiranom razdoblju nego prilikom provođenja kliničkih studija. Istovremeno, proučavanje bioekvivalencija (farmakokinetska ekvivalentnost) ne smatra se alternativom testovima farmaceutske ekvivalencije - ekvivalentnost reproduciranih lijekova prema kvalitativnom i kvantitativnom sastavu, procijenjenom farmakopejskim testovima, jer farmaceutski ekvivalentni ekvivalentni ekvivalentnost farmakokinetika. Kako god, studije bioequivalence sugeriraju da farmakokinetski ekvivalentni (bioekvivalentni) originali reproducirani lijekovi pružaju istu efikasnost i sigurnost farmakoterapije, tj. da su oni terapijski ekvivalenti.

S tim u vezi s reproduciranim lijekovima iz člana 26. Saveznog zakona Ruske Federacije od 12. aprila 2010. godine, takozvani ubrzani postupak za registraciju droga primjenjuje se na reprodukciju droga 12. aprila 2010. N 61 -Fz

Član 26. Ubrzani postupak ljekovite ispita

1. Ubrzani postupak ispitivanja lijekova za državnu registraciju lijekova primjenjuje se na reproducirane droge. Prilikom provođenja takvog postupka, informacije dobivene tijekom kliničkih studija lijekova i objavljene u specijaliziranim tiskanim publikacijama, kao i dokumenti koji sadrže rezultate studije bioekvivalencija i (ili) terapijskog ekvivalencije lijeka ili rezultata studije biokvalitetnosti lijeka za veterinarske primjene.

Postupak i sve faze studija bioekvivalencija detaljno su regulisani metodološkim uputama Ministarstva zdravlja i društvenog razvoja Ruske Federacije od 10.08.2004. "Provođenje kvalitativnog istraživanja bioekvivalencija." Predmeti studija bioekvivalencija reproduciraju se lijekovi namijenjeni unosima, koektičkim aplikacijama, rektalnoj administraciji, pod uvjetom da njihova akcija posreduje podstavak aktivne tvari u sistemskom protoku krvi. Procjena bioekvivalencija vrši se za sve oblike doziranja duže djelovanja; Obrasci koji pružaju trenutno puštanje lijeka prilikom uzimanja unutra (tableta, kapsula, suspenzije itd., S izuzetkom rješenja); transdermalni terapijski sistemi; Rektalni i vaginalni supozitoriji, kao i kombinirani lijekovi (prema glavnim komponentama). Studije bioequivalence se ne provode za lijekove namijenjene za administraciju udisanjem.

Kao usporedba pripreme, koristi se odgovarajuća originalna lijekova upisanu u rusku Federaciju.

Evaluacija biokvaliteta svih lijekova, s izuzetkom psihotropnog i sredstava koja se koriste u HIV infekciji, vrši se na zdravim volonterima. Kao zdravi volonteri, može biti lica oba spola u dobi od 18 do 45 godina, što zadovoljavaju brojne kriterije, uključujući odsustvo hroničnih bolesti, alergološke anamneze, preliminarnog prijema droge, preliminarnog prijema droge itd. Sudjelovanje zdravih subjekata i pacijenata u studijama bioekvivalencije lijekova je dobrovoljno. Volonter (volonter) ima pravo odbiti da učestvuju u provedenim studijama u bilo kojoj fazi. Etički standardi za testiranje bioequivalence regulirani su relevantnim dokumentima. Volonteri su uključeni u proučavanje bioekvivalencija, potpisuju napisani informirani pristanak. Volonter je osiguran svim potrebnim informacijama o postupku doziranja i istraživanja. Volonteri garantira da će po potrebi pružiti kvalificirana medicinska pomoć i tokom i nakon proučavanja bioekvivalencija, kao i da će informacije o njemu dobiti tokom studija bit će povjerljive. Nakon potpisivanja informiranog pristanka održava se klinički i paraklinski pregled volontera, kao i laboratorijski testovi (klinički test krvi (klinička analiza urina, biohemijskih krvnih testa, test krvi, sifilis, virusne hepatitis). Provode se studije bioequivalence Sa jednom dozom reproduciranog lijeka u ovom doziranju, čak i ako je proglašen za registraciju u nekoliko doza. Prilikom provođenja studija bioekvalitence, koncentracija aktivnih sastojaka određena je u plazmi, serumu ili solidnoj krvi.

Da bi se utvrdila koncentracija aktivnih tvari u plazmi, serumu ili čvrstim krvlju, mogu se koristiti različite metode (fizičko-hemijsko, imunološka, \u200b\u200bmikrobiološka itd.), Osiguravajući mogućnost dobijanja pouzdanih laboratorijskih podataka o koncentraciji aktivne tvari pod Odabrani uslovi farmakokinetičke studije, posebno, njegovo trajanje i ispunjavanje općih zahtjeva selektivnosti, tačnosti, reproducibilnosti.

Ako zbog prethodno dosljedne eliminacije lijeka ne nalazi se u krvi u nepromijenjenom stanju i nema farmakološku aktivnost (PRODRIG), potrebno je odrediti koncentraciju biološki aktivnog metabolita.

Bioequivalence o pripremi usporedbe i reproducirane lijekove procjenjuje se prema stupnju i brzini usisavanja lijeka, vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije u krvi i njegovu vrijednost, brzinu uklanjanja lijeka (AUC područje ispod Krivulja "Koncentracija aktivne tvari - vrijeme"; Maksimalna koncentracija aktivne tvari; TMAX - vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije aktivne tvari; T1 / 2- period polugodišnjice lijeka, itd.).

Ovo su pristupi procjeni i tumačenju biokvaliteta lijekova koji djeluju na teritoriji Ruske Federacije.

Želim vam skrenuti pažnju na sljedeće karakteristike otopine generičkih problema u razvijenim zemljama:

1. Prisutnost razvijenog i efikasnog funkcionalnog sistema kontrole kvalitete droga, koji se zasniva na strogom poštivanju načela medicine i GLP-a zasnovane na sredstvu i GLP, GMP, GCP, BDP, GPP, GSP standarda - iz razvoja prije primanja to od strane potrošača;

2. Bioequivalence se ne smatra garancijom terapijskog ekvivalencije generičkog i brenda. Generičke su kliničke ispitivanja prema pravilima GCP-a.

3. U SAD-u, generire koji su prešli kliničke studije o terapijskoj ekvivalenciji i da imaju razlike između bioekvivalencija ne više od 3-4%. "Ali". Generic sa kodom "Ali"mogla bi biti zamjena izvornog lijeka za financijska razmatranja.

4. U SAD-u, generi koji nisu prošli klinička ispitivanja na terapijsku ekvivalenciju dodijeljena je kod "In". Generički sa kodom "In"ne može biti automatska zamjena izvornog lijeka ili druge generičke kodom "Ali".

5. U ljekarni provincija može pustiti pacijenta lijekom samo sa trgovinskim imenom da je doktor zapisao.

6. Podaci o statusu lijekova - javno dostupni i sadržani u narančastoj referentnoj knjizi (FDA, elektronička narančasta knjiga.Opljene lijekove s terapijskim evaluacijama ekvivalencija)

Prema brojnim ruskim stručnjacima:

Sve generike treba proučavati terapijsku ekvivalenciju.

- Korištenje generičkog moguće je ako je priprema registrirana u zemlji s razvijenim sistemom kontrole kvalitete droge i proizvodnom tvrtkom pokazao je terapijsku ekvivalenciju u kliničkim studijama nakon registracije;

Potrebno je imati potpune informacije o poštivanju zahtjeva GMP-a u generiranju generičke

Potrebno je stvoriti bazu podataka dostupnom medicinskoj zajednici na farmakokinetičkom i terapijskom ekvivalenciju generičkog analognog narančaste knjige.

Farmaceutska ekvivalencija

Lijekovi su farmaceutski ekvivalent ako sadrže iste aktivne tvari u istom iznosu i u istom obrascu doziranja ispunjavaju zahtjeve istih ili sličnih standarda i identični su snazi \u200b\u200bili koncentraciji aktivnih tvari. Često, uprkos istom sadržaju aktivne supstance, generički lijek razlikuje se od originalnih pomoćnih tvari

Sastav izvornog vigamox-a i generičkog moksika u smislu od 5 ml rješenja

· Vigamox (28)
· Moxicin (29)

Aktivna oksifloksacinska supstanca hidroklorid 0,02725 g moxifloksacin hidroklorid 0, 02725

Konzervativna benzalcijum hlorida

Ostali naoružnici natrijum-hlorid hlorid

rođena kiselina

kiseli hlorid i / ili natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Sastav generičkog moksifloksacina hidroklorida uključuje konzervans, originalna priprema konzervansa Vigamoxa ne sadrži.

Bioequivalence

Dva lijeka smatraju se bioekvivalentnim ako su farmaceutski ekvivalent, imaju istu bioraspoloživost i nakon imenovanja u istoj dozi su slični, pružajući odgovarajuću efikasnost i sigurnost. Pod bioraspoloživošću je brzina i udio usisavanja aktivnog sastojka ili aktivne komponente lijeka, koji počinje djelovati na mjestu aplikacije.

U suštini, bioequivalence je ekvivalentnost brzine i stepena usisavanja originalnog i generičkog u istim dozama na koncentraciji u tečnostima i tkivima tijela. Točnost rezultata komparativne studije bioekvivalencija u velikoj mjeri ovisi o poštivanju zahtjeva (GMP - odgovarajuća klinička praksa) i treba biti neovisan, višestruki, randomizirani, kontrolirani, dugi.

Ako je generički dopušteno korištenje u drugim zemljama, upisano je u Rusku Federaciju pod pojednostavljenom šemom (bez definicije bioekvivalencija). Dakle, prilikom registracije u inozemstvu generičke u Ruskoj Federaciji u velikoj mjeri vjerujemo dosjeu koje predstavlja farmaceutske kompanije. Takva "kreditna" u nekim slučajevima je skupo pacijentima, jer Generike u njihovim farmakokinetičkim svojstvima možda ne odgovaraju originalnom lijeku. Koristeći primjer kontrolne provjere bioekvivalencija generike s originalnim klaritromicinom C.N. Nightingale i koautori uporedili su originalnu pripremu klaritromicina sa 40 primjeraka protiv bioekvivalencija, primjenjujući standarde američke farmakopeije. Studija je pokazala da se 70% generika otopi značajno sporije od originalnog lijeka, što je kritično za njihovu asimilaciju. 80% generika razlikuje se od originala u broju aktivnog početka u jednoj jedinici proizvoda. Broj nečistoća koji nisu povezani sa postojećim početkom, u većini uzoraka veći je nego u originalu. U "najboljoj" generički bilo je 2%, u "najgorem" - 32%. Prisutnost nečistoća utvrdila je ozbiljnost neželjenih reakcija.

Oftalmolozi suočavaju se sa sličnom situacijom. Congdon N.G. i koautori (2001) prema rezultatima randomiziranog dvostrukog slijepog studija, prevladavanja slučajeva iritacije konjubivacija i rožnice zbog lokalne primjene generičkih NPID-ova - Diclofenak u odnosu na pacijente s brendiranim lijekom.

Često termin "Generic" je pogrešno zamijenjen terminom "ekvivalentna lijeka supstanca". Zapravo, sličan izraz je neosjetljiv, jer ne postoji koncept "ekvivalencije ljekovitih tvari". Sljedeće vrste ekvivalencije se razlikuju: farmaceutski, biološki i terapijski. U zemljama Evropske unije i u Sjedinjenim Državama koriste definicije farmaceutske ekvivalencije ljekovitih tvari.

Ljekovitosti su farmaceutski ekvivalent ako sadrže iste aktivne tvari u istom iznosu i u istom obrascu doziranja ispunjavaju zahtjeve istih ili sličnih standarda (EMEA, pravila koja reguliraju ljekovite proizvode u istraživanju bioraspoloživosti i biokvalitetima u Europskoj uniji u istraživanju bioraspoloživosti i biokvalitetima u Europskoj uniji, v. 3c, 1998, str. 231-244).

Farmaceutsko ekvivalentni lijekovi sadrže iste aktivne sastojke u istom dozicijskom obliku, dizajnirane za jednu metodu administracije i identično snazi \u200b\u200bakcije ili koncentracije aktivnih tvari (FDA, elektronička narandžasta knjiga. Odobrene proizvode za lijekove s terapijskim evaluacijama ekvivalencije, 20. izdanje , 2000).

Isti sastojci određuju farmaceutski ekvivalentnost lijekova, za procjenu njihove biološke ekvivalencije potrebno je uporediti osobine usisavanja i distribucije lijekova u ljudskom tijelu. Svjetska zdravstvena organizacija nudi sljedeću formulaciju: "Dva lijeka smatraju se bioekvivalentnim ako su farmaceutski ekvivalent, imaju istu bioraspoloživost i prilikom imenovanja u istoj dozi osigurati pravilnu efikasnost i sigurnost."

Bioequivalence je usvojena u Europi i u Sjedinjenim Državama.

Dva lijeka su bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentne ili alternativne i ako su njihova bio-sauna (brzina brzine i usisavanja) nakon primjene u istoj molarskoj dozi slična onoj njihovoj učinkovitosti i sigurnosti su uglavnom ista (EMEA, pravila koja upravljaju ljekovima Proizvodi u Europskoj uniji. Istraga o biovaljivosti i bioequivalence, V.3C, 1998, str. 231-244).

Bioquivalentni lijekovi su farmaceutski ekvivalentni ili farmaceutski alternativni lijekovi koji imaju uporedivu bioavatomiju u istraživanju u sličnim eksperimentalnim uvjetima (FDA, elektronska narančasta knjiga, odobreni lijekovi s terapijskim evaluacijama, 20. izdanju, 2000).

Dakle, procjena ekvivalencije lijekova se ne smanjuje ne samo na evaluaciju identiteta molekula - postojećih principa ljekovitih tvari. Zahtjevi za lijekove u potvrđivanju njihove ekvivalencije utječu na takve aspekte kao kontrolu kontrole kvaliteta (poštivanje GMP standarda), za upute za lijekove, označene itd.

Ekvivalentnost lijekova također se procjenjuje fizikohemijskim svojstvima aktivnih sastojaka (stepen disperzije, polimorfizma itd.), Svojstva pomoćnih tvari, karakteristike tehnološkog procesa, uvjeti skladištenja, pakiranja (stakla, plastika, papir itd .).

1. Generička bioequivalence treba odrediti u odnosu na originalni lijek. Ako nije dostavljen na nacionalnom tržištu, potrebno je sa gore spomenutim (primarnim tržištem), gdje, prema riječima proizvođača, najveći od svih ispunjava uvjete za kvalitetu, sigurnost, efikasnost i označavanje.

2. Ako je nemoguće koristiti originalni lijek sa standardom, lijek može poslužiti kao lijek koji vodi na tržištu, ako se potvrdi njena kvaliteta, sigurnost i efikasnost.

3. U nedostatku vođe droge, zabilježena generička proizvodnja se proizvodi u skladu s lokalnim, državnim ili regionalnim standardima, uključujući međunarodnu farmakopeju i koji upravljaju zahtjevima za registraciju za određivanje razmjene droga koje proizvode nekoliko proizvođača (Svjetska organizacija, 1996 , Koji stručni stručnjak za stručnjak na specifikacijama farmaceutskih priprema: trideset četvrti izvještaj. Tko tehničko izvješće serija br. 863, Ženeva, str. 114-154).

Pitanje se prirodno nastaje da li su opisane vrste dovoljno opisane kako bi vjerovali da su generički lijekovi i originali isti u terapijskom planu, odnosno terapeutski ekvivalentne.

Prema evropskim i američkim definicijama, terapijska ekvivalencija pruža, pored sličnog farmakokinetičkog profila, sličnu procjenu farmakodinamičkog (terapeutskog) efekta.

Lijek je terapeutski ekvivalentan drugom lijeku ako sadrži istu aktivnu tvar ili ljekovitu supstancu i, prema rezultatima kliničkih studija, ima istu efikasnost i sigurnost kao usporedbu lijekova, čija su efikasnost i sigurnost instalirani (pravila koja reguliraju Lijekovi u Europskoj uniji. Istraga o biovaljivosti i bioequivalence, V. 3C, 1998, str. 231-244).

Terapeutski ekvivalentni lijekovi mogu se uzeti u obzir samo ako su farmaceutski ekvivalentni i možemo imati isti klinički učinak i isti sigurnosni profil kada koriste pacijente prema smjernicama na etiketu (FDA, elektronička narančasta knjiga s terapijskim ekvivalencijom s terapijskim ekvivalencijom Evaluacije, 20. izdanje, 2000).

Za razliku od bioekvivalencije, čija je definicija regulirana strogim standardima i ne uzrokuje pravilo, u pravilu, u tumačenju rezultata, odsustvo jasnih definicija terapijskog ekvivalencija dovodi do nesigurnosti i ljekara i pacijenata u ispravnosti izbora određenih lijekova generičke serije.

U nacrtu pravila za ocjenu terapijskog ekvivalencije generike objavljene 1998. godine, projekt se predlaže da se ukazuje na prisustvo ili odsutnost terapijskog ekvivalencije, kao i lijek koji je usporedba (pravilo, ovo je originalni lijek ).

Trenutno, pri odabiru generičkog lijeka, može se voditi činjenicom da bioekvivalencija ljekovitih tvari indirektno potvrđuje svoju terapijsku efikasnost.

Potpuno povjerenje u sličnu efikasnost priprema jedne generičke linije može biti samo nakon komparativnih testova o terapijskoj ekvivalenciji, podaci će u potpunosti imati koristi o ekonomskim prednostima široke upotrebe generike. Trenutno testovi za terapijsku ekvivalentnost postaju obavezni u izvlačenju novih generičkih lijekova na tržište.

Pitanja upotrebljivosti lijekova su najviše sukobljena i složena pitanja farmaceutskog tržišta. Odnos između originalnih i reproduciranih lijekova (ili generike) daleko je od oblaka.

Značajke zaštite patenta originalnih lijekova

Zaista se može razumjeti programer originalnog lijeka. Držač koji se troše na potragu za molekulom droge, studiju lijekova, da ga isključi na tržištu, pažljivim praćenjem mogućih štetnih učinaka i interakcije, kada patentna zaštita nastavlja da djeluje, čini se neopozivom izgubljeno.

Generički lijek, koji počinje često reproducirati nekoliko firmi, "nasljeđuje" sva ta svojstva, te troškove, vrijeme i sredstva, kao originalni lijek. I moguće je koliko se stvari može tvrditi da original uvijek ostaje original, a reproducirana sredstva su samo reproducirana sredstva. Ukupno međunarodno ne-vlasničko ime čini ove lijekove slične potrošaču, a generički, zbog, u pravilu, manja cijena je privlačnija.

Proizvođači originalnih farmaceutskih brendova štite svoja izuzetna prava na različite načine, prije svega uz pomoć patentnog zakona. Provedba zaštite patenta na jednom ili drugom molekulu koja se temelji na supstanci lijekova predviđa zabranu njegove reprodukcije tokom određenog vremena, čiji se trajanje razlikuje u različitim zemljama, ali u prosjeku

jednak 20 godina. Treba imati na umu da je od početka testiranja novog molekula i vremena dizajna patenta dok ljekovi na tržištu ne može proći 10-15, a još više godina. Dakle, proizvođač originalnog lijeka na raspolaganju je u prosjeku 5 godina kako bi nadoknadio troškove i primanje dividendi iz originalnog lijeka. Do kraja ovog razdoblja pokušaju, pokušaji, koristeći osobine patentnog zakonodavstva i rupa u njemu, produžite pojam zaštite patenata. Na primjer, 1978. godine, glavni patent dobijen je na molekuli Omeprazola, počevši od kraja 90-ih - na magnezijskoj soli Omeprazola, metoda liječenja bolesti gastrointestinalnog trakta uz pomoć omeprazola levveling Isomer, S -Nantiomer magnezijum soli Omeprazol u obliku trihdrata, novi kristalni oblik Omeprazola. Svaki od navedenih patenata omogućio je programeru da se bori protiv pokušaja tržišta za generiku Omeprazola. Značajke provedbe patentnog zakona lažu u razlikovanju takvih koncepata kao generički lijek (ili generički) i kopirani lijek (kopija).

Jegor i kopije Pripreme

Priprema-generička Lijek se naziva trajanjem zaštite patenta na koje je već završilo. U skladu s tim, droga-generička nije izuzetna imovina farmaceutske kompanije koja ga je razvila ili posjedula prvu dozvolu za svoju prodaju.

Kopije- To su ljekoviti preparati koji su zastupljeni na tržištima zemalja sa slabom ili izostajum patentnim zaštitom hemijskih molekula - aktivnih sastojaka droge.

U suštini, razlika između kopirane lijekove iz droge-generičke samo je kršenje zakonskih pravila reprodukcije lijeka (kršenje prava vlasnika patenta).

Konačno, u zemljama s razvijenim zaštitom patenta, potrošači se suočavaju sa originalnim lijekom i tek tada lijekovi generičke linije moraju osvojiti svoje mjesto na tržištu.

U Rusiji je situacija nešto drugačija. Prvo, potrebno je uzeti u obzir udio generičkih lijekova na ruskom farmaceutskom tržištu (prema različitim podacima, od 78 do 95%). Tržište velikih sedam zemalja formira se na sljedeći način: u SAD-u - 12% generike, u Japanu - 30%, u Njemačkoj - 35%, u Francuskoj - 50%, u Engleskoj - 55%, u Italiji - 60%, u Kanadi - 64%.

Drugo, tradicije sovjetske medicine i dugoročno prisustvo na tržištu isključivo domaćih lijekova ili lijekova proizvedenih u bivšim zemljama CEA izazvale su nekom pomak u percepciji markiranih imena. Dakle, piracetam za ruske ljekare - prije svega reproduciranog lijekovima nootropil; Co-Trimoxazol je poznatiji zvan Biseptol; Reniet (Enalapril Maleat) ušao je u upotrebu njegove najuspješnije generičke - anape na ruskom tržištu; Izvorni ciprofloksacin (COD) zamjenjuje se imenima kopača i kiproleta.

Dakle, specifičnost tržišta diktira percepciju izvornih imena koja određuje subjektivni izbor između originala i generičke u korist posljednjeg.

Treće, kao i svaka zemlja sa visokom razinom državnog protekcionizma u oblasti medicine, Rusija bira generičke droge, jer su skupe. Ovo određuje popunjavanje generičkog sektora masovnog sektora - medicine je uvjetno besplatno.

Aktivna anti-originalna politika, koju su proveli programeri originalnih droga, doveli su do činjenice da je pojmov generalni sam stekao neku sposobnost. To doprinosi činjenici da karakteristike palika na lijekovima generička postaje njegova sekundarna, nedovoljna studija, neodređeni sigurnosni profil. U međuvremenu, za to nema objektivnih razloga.

Prilikom ocjenjivanja generičkih lijekova imajte na umu sljedeće.

Generic sadrži istu aktivnu supstancu lijekova (supstanca) kao originalni (patentirani) lijek.
Generički se razlikuje od originalne pripreme s pomoćnim tvarima (neaktivni sastojci, punila, konzervansi, boja itd.).
Razlike se primjećuju u procesu opće proizvodnje.

Farmaceutska, biološka i terapijska ekvivalencija

Često se pojam "generički" pogrešno zamijeni termom "ekvivalentna lijeka supstanca". Zapravo, sličan izraz je nepotpun, jer ne postoji koncept "ekvivalencije ljekovitih tvari". Sljedeće vrste ekvivalencije se razlikuju: farmaceutski, biološki i terapijski. U zemljama Evropske unije i u Sjedinjenim Državama koriste definicije farmaceutske ekvivalencije ljekovitih tvari.

Rute primjene ljekovitih tvari omogućavaju nam da se definicija takvog koncepta pristupimo kao bioekvivalencija. Ima smisla odrediti samo za lijekove koji imaju sistematsku akciju. Problem bioekvivalencija usko je povezan sa pojavom reproduciranih lijekova. Kako je pokazala analizu farmaceutskog tržišta mnogih zemalja, značajan dio prometa nije originalni proizvodi, već njihove jeftinije kopije ili analoge (takozvani Jenorički obrasci ili generički). U Sjedinjenim Državama za generiku čini više od 12% prodaje droga, u zemljama zapadne Europe, ovaj pokazatelj se kreće od 30 do 60%, u Rusiji - do 90% 83.
Jedan od prvih zakona koji regulišu proizvodnju džirnih droga može se smatrati da je zakon usvojen 1938. u US53. Prva moderna definicija ovog termina predložena je u Francuskoj 1986. godine. Pod generikom su shvaćene kao "kopije izvorne pripreme za lijekove, proizvodnje i prodaje moguća nakon isteka patenta koji štiti inovativni lijek" 84. Kasnije je uvedena prerađena: "Lijek određenog proizvođača, značajno sličan originalnom proizvodu, predstavljen u istom obrascu doziranja i istim kvalitativnim i kvantitativnim sastavom aktivnih sastojaka i bioekvivalencija, kao i originalni proizvod" 85 .
Međutim, očito je da ti zahtjevi u nekim slučajevima mogu biti nedovoljni za određivanje terapijskog ekvivalencije dva lijeka.
Jedna od zajedničkih definicija koncepta "generičkog" svede se na činjenicu da je to lijek registrovano na osnovu nepotpunog dosjea (zadana vrijednost registracije). Drugim riječima, u svjetskoj praksi generike u velikoj većini slučajeva ne testira se u klinici. U nedavnom prošlošću, dozvolu za njihovo korištenje izvršena je na osnovu pretpostavke: "Ako je sastav i doziran oblik reproducirane lijekove vrlo blizu ovom originalu, tada bi terapijska svojstva također trebala biti slična." Međutim, vremenom su postali strožiji zahtjevi povezani s potvrdom terapijskog ekvivalencije reproduciranih lijekova po njihovim inovativnim analozima, tj. Pripreme koji su položile kliničku evaluaciju. Razlikovati sljedeće vrste ekvivalencije:

Farmaceutska - potpuna reprodukcija kompozicije lijeka i doziranski oblik originalnog lijeka. Istovremeno, lijekovi koji imaju farmaceutsku ekvivalenciju mogu imati različitu bioraspoloživost, I.E. Terapijski efekti.
Farmakokinetička (bioekveradnost) je sličnost farmakokinetičkih parametara.

Terapeutski - sličan originalnoj efikasnosti i sigurnosti lijekova u općim pripremi za farmakoterapiju.

Najčešće se koristi za utvrđivanje sličnosti generičke s originalnim lijekom koristi se pojmu "Bioquivalence". Važnost utvrđivanja bioekvivalencija uzrokovana je sljedećim razmatranjima86:

Originalne pripreme koje proizlaze poznate farmaceutskih kompanija proizvedene su u skladu sa zahtjevima dobre medicinske prakse (GMP); U pravilu su položili široka klinička ispitivanja. Za generiku teško je uspostaviti poštivanje GMP zahtjeva, klinička ispitivanja ovih lijekova su rijetke.
Troškovi sirovina za generičke droge iznosi oko 50% troškova proizvodnje, što može potaknuti beskrupulozne proizvođače da pronađu jeftinije (i manje kvalitetne sirovine). Dodatni materijalni troškovi u proizvodnji generičkih pripravaka mogu biti povezani s geografskim dodatkom visokokvalitetnih proizvođača sirovina.
Prilikom stvaranja generičkih lijekova potrebno je zahtijevati očuvanje originalnog sastava pomoćnih tvari koje, međutim, nije uvijek poznato. Upotreba AIDS-a u generičkim pripravcima upravlja se na temelju preporuka Svjetske zdravstvene organizacije87, 88.

Bez obzira na kompaniju proizvođača do generičkih oblika, sljedeće zahtjeve trebaju biti primjenjivi na isti način kao i originalni proizvodi.

kvaliteta;
efikasnost;
sigurnost.

Nakon primitka pozitivnih rezultata definicije bioekvivalencija, vjeruje se da široki klinički testovi nisu potrebni, jer je terapijski učinak aktivnog sastojka droge-generičkog poznat i odgovara originalnom drogu89. Studija bioekvivalencija omogućava vam da "izjednačite" originalni skupocjeni farmaceutski proizvod i jeftini generički pripravak90.
Treba napomenuti da trenutno postoje različite metode za određivanje lijekova bioekvivalencije koje je razvio Farmakološki odbor Ministarstva zdravlja Ruske Federacije 91, FDA USA92, Europska zdravstvena agencija, kao i druga međunarodna i druga međunarodna i Nacionalni dokumenti.
Prema zahtjevima Farmakološkog odbora Ministarstva zdravlja Rusije, "dva lijeka su bioec-bilentne, ako pružaju istu bioraspoloživost lijeka." Slični zahtevi daju skandinavsko medicinsko vijeće949. Očito, takva

riječ nije dovoljna, jer ne uzima u obzir vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije, brzinu uklanjanja lijekova. Određivanje što više daje: "Dva farmaceutska proizvoda su bioekvivalentni ako su jednake farmaceutskim i parametrima njihove bioraspoloživosti (brzina i stupnja dostupnosti) nakon primjene u istoj molskoj dozi slično tome sugerira da će njihov utjecaj biti u osnovi isto. " Takvi zahtjevi su predstavljeni i FDA, dok je bioequivalence provjerava metodom neplakanja direktno farmakokinetičkim krivuljama (Sl. 1.31); Smatra se sljedeći parametri.

AUC0-T je područje ispod farmakokinetičke krivulje od uvođenja farmakološke pripreme do vremena t;
AUC0- ™ - područje ispod farmakokinetičke krivulje od uvođenja farmakološke pripreme do vremena

(beskonačnost);

vrijednost maksimalne koncentracije umjetnosti, ^ i vrijeme njegovog postignuća t ^^;
bioraspoloživost, izračunata kao omjer područja pod farmakokinetskim krivuljama (vidi Sl. 1.9).

Sl. 1.31. Primjeri bioekvivalentnih (a) i nebioequilentne (b) farmakokinetičkih krivulja za originalni lijek (1) i generički (2)
Kako slijedi iz gore navedenih zahtjeva, ne samo prijemnik, već uzima u obzir i uklanjanje farmakološkog lijeka.
U pravilima za određivanje bioekvivalencija koju je razvio FDA, mnogo se pažnje posvećuje dizajnu studije. Dizajn se vrši dvostrukom slijepom međurez-križnom metodom usporedbe AV / BA uparivanja. Proučava se i učinak jednokratne administracije lijeka i efekta duge terapije.
U metodološkim preporukama koji će odrediti razmjenu razmene sličnih lijekova dostupnih iz različitih izvora (takozvani lijekovi na više energije), napominje se da se bioequivalence najčešće koristi za potvrdu terapijske ekvivalencije. U isto vrijeme mogući su i drugi pristupi.

dy. Konkretno, možemo razgovarati o komparativnoj definiciji farmakodinamičkih karakteristika (tj. Farmakoloških svojstava, na primjer, promjena srčanog ritma ili krvnog tlaka), uporedni klinički ispitivanja u ograničenom obimu, na primjer, in vitro testovima, na primjer , Određivanje rastvorljivosti obrasca za doziranje (raspuštanje), uključujući u obliku profila rastvorljivosti instaliran u nekoliko točaka. Međutim, dosljednost rezultata dobivenih in vitro i u Vivo-u manje je određena rastvorljivošću lijekova u vodi i u većoj mjeri - njihovu propusnost kroz zid tankog crijeva (tablica 1.22), tako da postoji "zlatni standard "Supstance, čija je propusnost dobro proučena (tablica 1.23).
Tabela 1.22. Povezanost biofarmaceutskih parametara u in vitro i u vivo eksperimentima za trenutno izdanje aktivne tvari

Klasa droga	Rastvorljivost	Propusnost	Korelacija parametara in vitro i u vivo
I.	Visoko	Visoko	Postoji, ako je stopa otapanja manja od stope izlaza želuca, u protivnom je korelacija slaba ili odsutna
II.	Niska	Visoko	Postoji, ako su stope raspuštanja in vitro i u Vivo isto, pod uslovom da doza nije previsoka
III	Visoko	Niska	Korelacija se određuje apsorpcijom (propustljivost), korelacija s rastvorljivošću je slaba ili odsutna
IV	Niska	Niska	Korelacija je slaba ili odsutna

Tabela 1.23. Preporučeni markeri za klasifikaciju propusnosti aktivnih komponenti generike
Marker	Propusnost	Bilješke
a-metildopa	Niska	Aminokisenski nosač
Antipirin	Visoko	Marker za propusnost
Atenolol	Niska	Standard međućelijske propusnosti
Verapamil	Visoko	-
Hipotiazid	Niska	Klasa IV (Tabela 1.22)
Karbamazepin	Visoko	-
Ketoprofen.	Visoko	-
Kofein	Visoko	-
Mannitol	Visoko	Marker granica propusnosti
Metoprolol	Visoko	Interni standard od niske do velike propusnosti
Naproxen	Visoko	-
Polietilen glikol	Od niske (molekularne težine 4000) do visoke (molekularna težina 400)	Može se koristiti kao neupitni marker

Tabela 1.23. Kraj

Propusnost

Propanolol

Interni standard

Teophyllin

Klasa IV (Tabela 1.22)

Posebni dokazi o terapijskoj ekvivalenciji nisu potrebni u slučajevima kada svi hemijski pokazatelji (na primjer, profil nečistoće), farmaceutski (na primjer, stabilnost) i proizvodnja u skladu s tim izabranim standardom. Drugim riječima, vjeruje se da poštivanje tehničkih parametara u sebi jamči terapijsku ekvivalenciju.
Imajte na umu da govorimo o komparativnim testovima s drogama, čija se terapeutska vrijednost smatra dokazanim. S tim u vezi, postavlja se pitanje o izboru usporedbe droge, u protivnom standardu ili "komparatoru" na terminologiji ko. Općenito je prepoznato da treba izričiti usporedbu bioekvivalencija lijek-generički s originalnim proizvodom. Međutim, problem je što u odnosu na lijekove koji su dugo donijeli u praksi teško je utvrditi koji je "brend" prvi korakšao na globalno tržište. U nekim je slučajevima poznato inovativni lijek, ali prestao je biti gotov, a samim tim i njegovi uzorci zapravo nisu dostupni za upotrebu u komparativnim testovima. Razlozi za ovu odredbu mogu biti nekoliko: Ovo su prodaja ili razmjena patenata, spajanja farmaceutskih kompanija, neformalnih sporazuma između firmi na odjeljku tržišnih segmenata itd.
S obzirom na to, alternativni pristupi izboru standarda se široko koristi. Često se fokusiraju na lijek ove serije, koji su prvi registrirani u bilo kojoj zemlji (a ne u svijetu), ili na analognu koja je dobila najšire priznanje među ljekarima i pacijentima (takozvani tržišni lider). Jasno je da je s tim pristupom u različitim zemljama izbor standarda možda razlikovati. Pored toga, prvi registrovani lijek i lider na tržištu u zasebnoj zemlji mogu biti generički. Takva je situacija posebno karakteristična za bivše socijalističke zemlje. U tim slučajevima, registracija novih generika podseća na fotokopiranje od primjeraka koje, kao što je poznato, dovodi do pojave tekstova ili obrazaca, manje slične originalu. Na osnovu tih razmatranja, u koga se izvedeno puno posla za identifikaciju originalnih lijekova koji se mogu koristiti kao "zlatni standard" u određivanju bioekvivacija61, 96.
Godine 1999. raspravljala se o prvoj verziji popisa komparatora koji sadrže bez malog 300 položaja na sastanku stručnog odbora koji su bili odobreni i uključeni u neophodno proširenje

tekst završnog dokumenta. Lista je podijeljena u dva gotovo jednaka količinu. Prvi od ovih (lista A *) sadrži zapravo preporučene kompare. Drugi dio (lista b) je ostatak, uključujući lijekove u kojima referentni "brendovi" nisu mogli pronaći, na primjer, digoksinske tablete, reserpine, fenobarbital, kao i za koje se ne mogu biti potrebni posebni dokazi o ekvivalenciji ( paracetamol, klorookhin itd.). Popis komparatora (I.E. lista A) objavljen je u Biltenu W38.
Drugi dio liste (lista b) pojavit će se u obliku aplikacije u izvještaju stručnog odbora. Treba naglasiti da u procesu korištenja preporuka za kojom na ovom polju, drugi dio liste (lista b) igra jednako važnu ulogu, a ne prvu, što se može vidjeti iz programa odlučivanja za izbor u odnosu na drogu.

Problem bioekvivalencija usko je povezan sa pojavom reproduciranih generskih lijekova. Da bi se usporedili generički pripravci s originalnim, proučava se njihova farmakokinetska ekvivalencija ili bioekvalencija.
Ova studija uključuje definiciju nekoliko parametara, što odražava procese usisavanja, distribucije i uklanjanja iz tijela u poređenom LV-u:

vrijednosti područja pod farmakokinetičkim krivuljama;
njihov odnos;
vrijednost maksimalne koncentracije LV-a i vremena za postizanje.

Prilikom odabira upoređivanja pripreme (komparatora), fokusirajte se na listu referentnih lijekova - "Zlatni standardi" terapije koje su razvili stručnjaci koji su razvili.

Nema nikakve veze sa farmaceutskim popisima otrovnih i moćnih droga.