Eespool märgiti, et mitmed eksogeensed (farmatseutilised) tegurid võivad ravimi terapeutilist efektiivsust (biosaadavust) ja ohutust oluliselt mõjutada. Kaasaegsete biofarmatseutiliste kontseptsioonide kohaselt mõjutab ravim organismi patoloogilist protsessi kogu omaduste komplektiga , ja mitte ainult raviaine. See tähendab, et ravimid, mis sisaldavad sama farmakoloogilist ainet samas annuses ja samas ravimvormis, kuid erinevatelt tootjatelt, ei pruugi olla samaväärsed (ladina aequivalens - samaväärne, samaväärne). Tõepoolest, nagu näitab kliiniline praktika, võivad ravimid, mis sisaldavad samu toimeaineid samades ravimvormides ja annustes, kuid on toodetud erinevates ettevõtetes, oluliselt erineda nii terapeutilise efektiivsuse kui ka nende meditsiinilise kasutamise juhistes sätestatud kõrvaltoimete esinemissageduse poolest. . Probleemi tõsiduse mõistmiseks soovitan viidata C.N. Ööbik viiendal makroliidide antibiootikumide konverentsil, et uurida klaritromütsiini originaalravimi samaväärsust 40 koopiaga, mis on toodetud 13 riigis Ladina -Ameerikas, Aasias ja Aafrikas (Nightingale CH. 13 riigi üldise klaritromüüdi toote quility uuring. Clin Drug Invest 2000; 19: 293-05).

Tuleb märkida, et ravimite samaväärsuse probleem on tihedalt seotud geneeriliste ravimite - nn "geneeriliste vormide" või "geneeriliste ravimite" - tekkimisega. Paljude riikide ravimituru analüüs näitab, et märkimisväärne osa ravimite käibest ei ole originaaltooted, vaid nende odavamad koopiad või analoogid. Näiteks Ameerika Ühendriikides moodustavad geneerilised ravimid enam kui 12% ravimite müügist, Lääne -Euroopas jääb see näitaja vahemikku 30–60%. Geneeriline (geneeriline ravim) on originaalravimi koopia, mida ravimifirmadel on õigus toota ja turustada pärast originaalravimi patendikaitse lõppemist.

Selle tõsise probleemi olemuse mõistmiseks on vaja ametlike ravimvormidega määratleda sellised mõisted nagu "originaalravim" ja "reprodutseeritud ravim" (geneeriline).

Vastavalt Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) soovitustele: „Originaalne (uuenduslik) ravim on ravim, mis on olnud esmakordselt registreeritud kvaliteedi, ohutuse ja tõhususe täieliku dokumentatsiooni alusel, kaitstud patendiga kuni 20 aastat". Paljundatud ravimitel on mitmeid samaväärseid üldkasutatavaid sünonüüme - "geneerilised ravimid", "geneerilised ravimid", "geneerilised ravimid". Geneerilist ravimit käsitatakse ravimina, millel on sama kvalitatiivne ja kvantitatiivne toimeainete koostis ja sama ravimvorm kui võrdlusravimil ning mille bioekvivalentsust võrdlusravimiga on kinnitanud asjakohased biosaadavuse uuringud ”. WHO määratluse kohaselt mõistetakse mõiste "geneeriline" all ravimit, mida meditsiinipraktikas kasutatakse vaheldumisi uuendusliku (originaalse) ravimiga, mida toodetakse reeglina ilma loojafirma litsentsita ja müüakse pärast patendi kehtivusaja lõppu. või muid ainuõigusi.

Samas soovitab WHO kasutada põhimõistena mõistet „mitme allikaga ravimid” - ravim, mida toodavad mitmed ettevõtted.

2010. aasta föderaalseaduses "Ravimite ringluse kohta" nr 61-FZ on need mõisted täielikult avalikustatud ja võttes arvesse rahvusvahelisi soovitusi:

« Originaal ravim - ravim, mis sisaldab äsja saadud farmatseutilist ainet või uut farmatseutiliste ainete kombinatsiooni, mille tõhusust ja ohutust kinnitavad ravimite prekliiniliste uuringute ja ravimite kliiniliste uuringute tulemused. "

"Paljundatud ravim- ravim, mis sisaldab sama farmatseutilist ainet või samade farmatseutiliste ainete kombinatsiooni samas ravimvormis kui originaalravim ja lastakse ringlusse pärast originaalravimi ringlusse laskmist ”.

Ilmselgelt on geneeriliste ravimite masstootmisel peamiselt ainult majanduslik motiiv:

☻ Pole vaja luua ja säilitada arenenud teaduslikku infrastruktuuri ning investeerida suuri vahendeid originaalsete "hittide", nende kallite (vastavalt GLP nõuetele) prekliinilise uuringu otsimiseks;

☻ Looja ettevõttelt pole vaja tootmislitsentsi osta - patent on aegunud;

☻ Geneeriliste ravimite registreerimiseks ei ole vaja ulatuslikke ja väga kalleid kliinilisi uuringuid (vastavalt GCP nõuetele). Lõppude lõpuks on geneeriline ravim ravim, mis registreeritakse mittetäieliku toimiku (registreerimisdokumentide komplekti) alusel - vaja on ainult kinnitust selle samaväärsuse kohta algse ravimiga.

Paljundatud ravim peab vastama mitmetele nõuetele:

Omab sarnast biosaadavust;

Toodetud samas ravimvormis;

Säilitage kvaliteet, tõhusus ja ohutus;

Puudub patendikaitse;

On madalamad kulud võrreldes algse ravimiga;

Vastama GMP (hea tootmistava) tingimustel toodetud farmakopöa nõuetele;

Kasutage samu näidustusi kasutamiseks ja ettevaatusabinõusid.

Vaatamata samaväärsuse mõiste laialdasele kasutamisele ei ole "üldine samaväärsus" terminina mõttekas. WHO soovitab geneeriliste ravimite mõistet „asendatavus”. Vahetatav geneeriline ravim on terapeutiliselt samaväärne geneeriline ravim, mis võib kliinilises praktikas asendada võrdlusravimi.

Mõelge järgmistele geneeriliste ravimite omadustele:

Generic sisaldab sama toimeainet (ainet) nagu originaal (patenteeritud) ravim;

Generic erineb algsest ravimist abiainete (mitteaktiivsed koostisosad, täiteained, säilitusained, värvained jne) poolest;

Erinevusi täheldatakse ka geneeriliste ravimite tootmise tehnoloogilises protsessis.

Rahvusvaheliste standardite kohaselt põhineb geneerilise ja originaalse ravimi (kaubamärgi) vastavus kolmele olulisele komponendile: farmatseutiline, farmakokineetiline ja terapeutiline samaväärsus.

Farmatseutiline samaväärsus- algse ravimi koostise ja ravimvormi täielik reprodutseerimine geneeriliste ravimite abil. Euroopa Liidu riikides loetakse ravimeid farmatseutiliselt samaväärseteks, kui need sisaldavad samu toimeaineid samas koguses ja samas ravimvormis, vastavad samade või sarnaste standardite nõuetele.

USA -s peavad FDA nõuete kohaselt farmatseutiliselt samaväärsed ravimid sisaldama samu toimeaineid samas annustamisvormis, olema ette nähtud samale manustamisviisile ja toime toime või toimeainete kontsentratsiooni poolest identsed.

Bioekvivalentsus (farmakokineetiline ekvivalentsus)- originaalravimite ja geneeriliste ravimite farmakokineetiliste parameetrite sarnasus. Maailma Terviseorganisatsioon pakub välja järgmise bioekvivalentsuse formulatsiooni: „Kahte ravimit loetakse bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama biosaadavus ja samas annuses manustamine tagab piisava efektiivsuse ja ohutuse.” Euroopa Liidu riikides loetakse kahte ravimit bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed või alternatiivsed ning kui nende biosaadavus (imendumise kiirus ja ulatus) pärast sama molaarses annuses manustamist on sedavõrd sarnane, et nende efektiivsus ja ohutus on põhimõtteliselt samad. Ameerika Ühendriikides on bioekvivalentsed ravimid farmatseutiliselt samaväärsed või farmatseutiliselt alternatiivsed ravimid, millel on sarnastes katsetingimustes testimisel võrreldav biosaadavus. Vene Föderatsioonis on kaks ravimit bioekvivalentsed, kui need tagavad sama biosaadavuse.

Terapeutiline samaväärsus- esialgsele ravimile sarnase geneerilise ravimi efektiivsus ja ohutus farmakoteraapias. Euroopa ja Ameerika standardite kohaselt annab terapeutiline samaväärsus lisaks sarnasele farmakokineetilisele profiilile sarnase hinnangu ka ravitoimele. Vastavalt Euroopa Liidu eeskirjadele on ravim terapeutiliselt samaväärne teise tootega, kui see sisaldab sama toimeainet või ravimit ja kliiniliste uuringute tulemuste kohaselt on sellel sama tõhusus ja ohutus, samuti võrdlusravim, mille efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud. Ameerika Ühendriikides võib terapeutiliselt samaväärseid ravimeid kaaluda ainult siis, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed ja eeldatakse, et neil on sama kliiniline toime ja sama ohutusprofiil, kui patsiendid kasutavad neid vastavalt etiketile.

Ülaltoodud ravimvormide põhjal on näha, et arenenud riigid on juba ammu aru saanud tõsiasjast, et farmatseutilisest ja farmakokineetilisest samaväärsusest ei piisa, kui arvata, et geneerilised ravimid ja originaalravimid on terapeutilises mõttes samad, st terapeutiliselt samaväärsed ja et bioekvivalentsus ei ole garantii, vaid ainult eeldus ravimi terapeutilise samaväärsuse ja ohutuse kohta.

Vene Föderatsioonis on geneeriliste ravimitega olukord mõnevõrra erinev:

Venemaal on ravimiturul kõige suurem geneeriliste ravimite osakaal - erinevatel andmetel kuni 95% ravimiturust !!!;

Paljud geneerilised ravimid ilmusid Venemaal enne nende originaale !!!;

Andmed geneeriliste ravimite ja kaubamärkide terapeutilise samaväärsuse kohta pole tavaliselt kättesaadavad !!!;

Kui geneeriline ravim on lubatud kasutamiseks teistes riikides, registreeritakse see Vene Föderatsioonis lihtsustatud skeemi alusel (ilma bioekvivalentsust määramata). Ainult uute tootjate geneerilisi ravimeid testitakse bioekvivalentsuse suhtes. Näiteks alates 1256 registreeritud 2001. aastal ainult välismaiseid uimasteid 22 sooritas Venemaa Föderatsioonis registreerimisel bioekvivalentsuse eksami !!!;

Meil on maailma kõige kallimad geneerilised ravimid.

Ilmselgelt on see tingitud eelkõige geneeriliste ravimite kehtivast reguleerivast raamistikust.

Vastavalt Venemaa Föderatsiooni standarditele on ravimite bioekvivalentsuse hindamine („farmakokineetiline samaväärsus”) peamine biomeditsiinilise kontrolli tüüp reprodutseeritud (geneeriliste) ravimite puhul, mis ei erine toimeainete annustamisvormi ja sisalduse poolest. vastavad originaalravimid. Seda usutakse Bioekvivalentsusuuringud võimaldavad võrreldavate ravimite kvaliteedi kohta teha mõistlikke järeldusi, tuginedes suhteliselt väiksemale esmasele teabele ja lühema aja jooksul kui kliinilistes uuringutes. Samal ajal ei peeta bioekvivalentsuse (farmakokineetilise ekvivalentsuse) uuringuid alternatiiviks farmatseutilise ekvivalentsuse testidele - geneeriliste ravimite samaväärsust kvalitatiivse ja kvantitatiivse koostise osas, hinnatud farmakopöa testidega, kuna farmatseutiline samaväärsus ei taga farmakokineetilist samaväärsust. Kuid, Bioekvivalentsusuuringud näitavad, et farmakokineetiliselt samaväärsed (bioekvivalentsed) geneerilised ravimid tagavad sama farmakoteraapia efektiivsuse ja ohutuse, s.t. et need on terapeutilised ekvivalendid.

Sellega seoses on geneeriliste ravimite puhul vastavalt Vene Föderatsiooni 12. aprilli 2010. aasta föderaalseaduse artiklile 26 N 61-FZ "Ravimite ringluse kohta" nn kiirendatud ravimite registreerimise kord. rakendatud:

Artikkel 26. Kiirendatud menetlus ravimite uurimiseks

1. Geneeriliste ravimite suhtes kohaldatakse ravimite riikliku registreerimise eesmärgil läbivaatamise kiirendatud menetlust. Sellise protseduuri läbiviimisel tuleb esitada ravimite kliiniliste uuringute käigus saadud ja spetsiaalsetes trükiväljaannetes avaldatud teave, samuti dokumendid, mis sisaldavad meditsiiniliseks kasutamiseks mõeldud ravimi bioekvivalentsuse ja (või) terapeutilise samaväärsuse uuringu tulemusi või tulemusi. tuleb esitada veterinaarravimi bioekvivalentsuse uuring.

Bioekvivalentsusuuringute protseduuri ja kõiki etappe reguleerivad üksikasjalikult Vene Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalse arengu ministeeriumi metoodilised juhised 08.10.2004 "Kvalitatiivsete ravimite bioekvivalentsusuuringute läbiviimine". Bioekvivalentsusuuringute objektid on reprodutseeritud ravimid, mis on ette nähtud suukaudseks manustamiseks, nahale manustamiseks, rektaalseks manustamiseks, tingimusel et nende toime on vahendatud toimeaine ilmumisega süsteemsesse vereringesse. Bioekvivalentsuse hindamine viiakse läbi kõigi pikaajalise toimega ravimvormide puhul; vormid, mis tagavad ravimi kohese vabanemise suu kaudu (tabletid, kapslid, suspensioonid jne, välja arvatud lahused); transdermaalsed terapeutilised süsteemid; rektaalsed ja tupe suposiidid, samuti kombineeritud ravimid (põhikomponentide jaoks). Bioekvivalentsusuuringuid ei ole läbi viidud ravimite puhul, mis on ette nähtud sissehingamiseks.

Võrdlusravimina kasutatakse Vene Föderatsioonis registreeritud vastavat originaalravimit.

Kõigi ravimite, välja arvatud psühhotroopsete ja HIV -nakkuseks kasutatavate ravimite, bioekvivalentsuse hindamine viiakse läbi tervetel vabatahtlikel. Mõlema soo isikuid vanuses 18 kuni 45 aastat võib värvata terveteks vabatahtlikeks, kes vastavad mitmetele kriteeriumidele, sealhulgas krooniliste haiguste puudumisele, allergilisele anamneesile, ravimite talumatusele, eelravimitele jne. Tervete isikute ja patsientide osalemine ravimite bioekvivalentsusuuringutes on vabatahtlik. Vabatahtlikul (vabatahtlikul) on õigus igal etapil keelduda käimasolevates uuringutes osalemast. Bioekvivalentsuse testimise eetilised standardid on reguleeritud asjakohaste dokumentidega. Bioekvivalentsuse uuringusse kaasatud vabatahtlikud märgivad kirjaliku teadliku nõusoleku. Vabatahtlikule antakse kogu vajalik teave uuritava ravimi ja uurimismenetluse kohta. Vabatahtlikule on tagatud, et vajadusel osutatakse talle kvalifitseeritud arstiabi nii bioekvivalentsusuuringu ajal kui ka pärast seda, samuti et uurimistöö käigus saadud teave tema kohta on konfidentsiaalne. Pärast teadliku nõusoleku allkirjastamist viiakse läbi vabatahtlike kliiniline ja parakliiniline läbivaatus ning tehakse laboratoorsed testid (kliiniline vereanalüüs (uriini kliiniline analüüs, biokeemiline vereanalüüs, HIV -i vereanalüüs, süüfilis, viirushepatiit). Bioekvivalentsusuuringud on järgmised: viiakse läbi ühe doosiga reprodutseeritud ravimit selles ravimvormis, isegi kui see on registreeritud mitmeks annuseks. Bioekvivalentsusuuringute läbiviimisel määratakse toimeainete kontsentratsioon plasmas, seerumis või täisveres.

Toimeainete kontsentratsiooni määramiseks plasmas, seerumis või täisveres võib kasutada erinevaid meetodeid (füüsikalis -keemilisi, immunoloogilisi, mikrobioloogilisi jne), mis annavad võimaluse saada usaldusväärseid laboratoorseid andmeid valitud toimeaine kontsentratsiooni kohta. farmakokineetiliste uuringute tingimused, eelkõige selle kestus, ning selektiivsuse, täpsuse ja reprodutseeritavuse üldnõuete täitmine.

Kui ravimi presüstemaatilise eliminatsiooni tõttu ei leita seda veres muutumatul kujul ja sellel ei ole farmakoloogilist aktiivsust (eelravim), on vaja määrata bioloogiliselt aktiivse metaboliidi kontsentratsioon.

Võrdlusravimi ja reprodutseeritud ravimi bioekvivalentsust hinnatakse ravimi imendumise astme ja kiiruse, vere maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kulunud aja ja selle väärtuse, ravimi eliminatsiooni kiiruse (AUC - kõvera all olev ala) järgi. toimeaine kontsentratsioon - aeg "; Cmax - toimeaine maksimaalne kontsentratsioon; tmax - aeg toimeaine maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks; T1 / 2 - ravimi poolväärtusaeg jne).

Need on lähenemisviisid Vene Föderatsiooni territooriumil tegutsevate ravimite bioekvivalentsuse hindamiseks ja tõlgendamiseks.

Tahaksin juhtida teie tähelepanu järgmistele geneeriliste ravimite probleemi lahendamise tunnustele arenenud riikides:

1. Arenenud ja tõhusalt toimiva ravimite kvaliteedikontrolli süsteemi kättesaadavus, mis põhineb tõenduspõhise meditsiini põhimõtete ja hea tava, hea tava, hea tootmistava, üldtunnustatud tava, SKP, GPP, GSP standardite rangel järgimisel - alates arendusetapist kuni selle kättesaamiseni tarbija;

2. Bioekvivalentsust ei peeta geneerilise ja kaubamärgi terapeutilise samaväärsuse tagatiseks. Generics on kliiniliselt testitud vastavalt GCP juhistele.

3. Ameerika Ühendriikides määratakse kood geneerilistele ravimitele, mis on läbinud kliinilise uuringu terapeutilise samaväärsuse kohta ja mille bioekvivalentsuse erinevused ei ületa 3-4%. "AGA".Üldised koodid "AGA" võib rahalistel põhjustel asendada originaalravimit.

4. Ameerika Ühendriikides määratakse geneerilistele ravimitele, mis ei ole läbinud terapeutilise samaväärsuse kliinilisi uuringuid, kood "IN"... Üldine koodiga "IN" ei saa automaatselt asendada originaalravimit ega muud koodiga geneerilist ravimit "AGA".

5. Apteegis saab proviisor patsiendile ravimit väljastada ainult arsti määratud kaubanimega.

6. Teave ravimite seisundi kohta - avalikult kättesaadav ja sisaldub "oranžis raamatus" (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)

Mitmete Venemaa ekspertide sõnul:

Kõik geneerilised ravimid peavad läbima terapeutilise samaväärsuse uuringud.

- Geneeriliste ravimite kasutamine on võimalik, kui ravim on registreeritud riigis, kus on välja töötatud ravimite kvaliteedikontrolli süsteem ja tootja on turustamisjärgsetes kliinilistes uuringutes tõestanud terapeutilist samaväärsust;

Geneeriliste ravimite tootmisel on vaja täielikku teavet hea tootmistava nõuete täitmise kohta

Meditsiiniringkondade jaoks on vaja luua andmebaas geneeriliste ravimite farmakokineetilise ja terapeutilise samaväärsuse kohta, mis on analoogne apelsini raamatuga.

Farmatseutiline samaväärsus

Ravimid on farmatseutiliselt samaväärsed, kui need sisaldavad samu toimeaineid samas koguses ja samas ravimvormis, vastavad samade või sarnaste standardite nõuetele ning on toime toime või toimeainete kontsentratsiooni poolest identsed. Vaatamata toimeaine samale sisaldusele erineb geneeriline ravim sageli abiainete koostisest algsest

Algse ravimi Vigamox ja üldise Moxycin koostis 5 ml lahuse kohta

Vigamox (28)
Moksitsiin (29)

Toimeaine oksüfloksatsiinvesinikkloriid 0,02725 g moksifloksatsiinvesinikkloriid 0,02725 g

Bensalkooniumkloriidi säilitusaine

Muud abiained naatriumkloriidnaatriumkloriid

boorhape

vesinikkloriidhape ja / või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

süstevesi

Üldine moksifloksatsiinvesinikkloriid sisaldab säilitusainet, originaal Vigamox ei sisalda säilitusainet.

Bioekvivalentsus

Kahte ravimit loetakse bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama biosaadavus ja pärast samas annuses manustamist on need sarnased, tagades piisava efektiivsuse ja ohutuse. Biosaadavus viitab ravimi toimeaine või toimeaine imendumise kiirusele ja proportsioonile, mis hakkab toimima manustamiskohas.

Sisuliselt on bioekvivalentsus originaali ja geneerilise imendumise kiiruse ja astme samaväärsus samades annustes kontsentratsiooni osas kehavedelikes ja kudedes. Võrdleva bioekvivalentsusuuringu tulemuste usaldusväärsus sõltub suuresti nõuete täitmisest (GMP - hea kliiniline tava) ning peaks olema sõltumatu, mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrollitud, pikaajaline.

Kui geneeriline ravim on heaks kiidetud kasutamiseks teistes riikides, registreeritakse see Vene Föderatsioonis lihtsustatud skeemi kohaselt (ilma bioekvivalentsust määramata). Seega usaldame välisriikide geneeriliste ravimite registreerimisel Vene Föderatsioonis suures osas ravimitootjate pakutavaid toimikuid. Selline "kergeusklikkus" on mõnel juhul patsientidele kulukas, sest geneerilised ravimid ei pruugi oma farmakokineetiliste omaduste poolest vastata algsele ravimile. Näitel geneeriliste ravimite bioekvivalentsuse kontrollkontroll algse klaritromütsiini C.N. Nightingale jt võrdlesid Ameerika farmakopöa standardeid kasutades esialgset 40-koopilist klaritromütsiini preparaati bioekvivalentsuse osas. Uuring näitas, et 70% geneerilistest ravimitest lahustub palju aeglasemalt kui algne ravim, mis on nende imendumiseks kriitilise tähtsusega. 80% geneerilistest ravimitest erineb originaalist toimeaine koguse poolest ühes tooteühikus. Toimeainega mitteseotud lisandite kogus on enamikus proovides suurem kui originaalis. "Parimas" geneerilises oli neid 2%, "halvimas" - 32%. Lisandite olemasolu määras kõrvalreaktsioonide raskusastme.

Silmaarstid seisavad silmitsi sarnase olukorraga. Congdon N.G. ja kaasautorid (2001) tuvastasid randomiseeritud topeltpimeuuringu tulemuste põhjal sidekesta ja sarvkesta ärritusjuhtude levimuse seoses geneerilise mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite-diklofenaki-lokaalse kasutamisega võrreldes patsientidega, kes said kaubamärgiga ravim.

Sageli termin „Geneeriline” on valesti asendatud mõistega „samaväärne raviaine”. Tegelikult on selline mõiste mõttetu, kuna puudub mõiste "ravimite võrdväärsus". Eristatakse järgmisi ekvivalentsuse tüüpe: farmatseutiline, bioloogiline ja terapeutiline. Euroopa Liidu riikides ja Ameerika Ühendriikides kasutatakse ravimite ainete farmatseutilise samaväärsuse definitsioone.

Ravimid on farmatseutiliselt samaväärsed, kui need sisaldavad samu toimeaineid samas koguses ja samas doseerimisvormis, vastavad samade või sarnaste standardite nõuetele (EMEA, The reeglid, mis reguleerivad ravimeid Euroopa Liidus biosaadavuse ja biosaadavuse uurimisel, v. 3C, 1998, lk 231-244).

Farmatseutiliselt samaväärsed ravimid sisaldavad samu toimeaineid samas annustamisvormis, on ette nähtud samale manustamisviisile ning on toimeainete tugevuse või kontsentratsiooni poolest identsed (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20. väljaanne, 2000).

Koostisosade sarnasus määrab ravimite farmatseutilise samaväärsuse, nende bioloogilise samaväärsuse hindamiseks on vaja võrrelda ravimite imendumist ja levikut inimkehas. Maailma Terviseorganisatsioon pakub välja järgmise sõnastuse: "Kahte ravimit loetakse bioekvivalentseks, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed, neil on sama biosaadavus ja kui neid manustatakse samas annuses, tagavad nad piisava efektiivsuse ja ohutuse."

Selle bioekvivalentsuse preparaate kasutatakse Euroopas ja USA -s.

Kaks ravimit on bioekvivalentsed, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed või alternatiivsed ning kui nende biosaadavus (imendumise kiirus ja ulatus) pärast sama molaarse annuse manustamist on sarnane sellisel määral, et nende efektiivsus ja ohutus on sisuliselt samad (EMEA, Reeglid mis reguleerivad ravimeid Euroopa Liidus Biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uurimine, v. 3C, 1998, lk 231-244).

Bioekvivalentsed ravimid on farmatseutiliselt samaväärsed või farmatseutiliselt alternatiivsed ravimid, mille biosaadavus on võrreldavatel katsetingimustel võrreldav (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20. väljaanne, 2000).

Seega ei taandata ravimite samaväärsuse hindamist mitte ainult molekulide - ravimite toimeainete - identiteedi hindamisele. Nõuded ravimitele nende samaväärsuse kinnitamisel mõjutavad selliseid aspekte nagu tootmise kvaliteedikontroll (GMP standardite järgimine), ravimite juhised, märgistamine jne.

Ravimite samaväärsust hinnatakse ka toimeainete füüsikalis -keemiliste omaduste (dispersiooniaste, polümorfism jne), abiainete omaduste, tehnoloogilise protsessi omaduste, säilitamistingimuste, pakendi (klaas, plast, paber jne) järgi.

1. Geneeriliste ravimite bioekvivalentsus tuleks kindlaks määrata originaalravimi suhtes. Kui see ei ole siseriiklikul turul esindatud, võetakse see loetelus (esmane turg) täpsustatud, kus see tootmisettevõtte arvates vastab kõige enam kvaliteedi, ohutuse, tõhususe ja märgistamise nõuetele .

2. Kui originaalravimi kasutamine on võimatu, võib riigi juhtiv ravim olla standard, kui selle kvaliteet, ohutus ja tõhusus on kinnitatud.

3. Juhtravimi puudumisel toodetakse registreeritav geneeriline ravim vastavalt kohalikele, riiklikele või piirkondlikele standarditele, sealhulgas rahvusvahelisele farmakopöale ja WHO suunistele registreerimisnõuetele mitmete tootjate toodetud ravimite asendatavuse määramiseks ( Maailma Terviseorganisatsioon, 1996, WHO farmatseutiliste preparaatide spetsifikatsioonide ekspertkomisjon: kolmekümne neljas aruanne. WHO tehniliste aruannete seeria nr 863, Genf, lk 114–154).

Loomulikult tekib küsimus, kas kirjeldatud ekvivalentsuse tüüpidest piisab, et arvata, et geneerilised ravimid ja originaalravimid on terapeutilises mõttes samad, st terapeutiliselt samaväärsed.

Euroopa ja Ameerika määratluste kohaselt annab terapeutiline samaväärsus lisaks sarnasele farmakokineetilisele profiilile sarnase hinnangu ka farmakodünaamilisele (terapeutilisele) toimele.

Ravim on terapeutiliselt samaväärne teise ravimiga, kui see sisaldab sama toimeainet või ravimit ja kliiniliste uuringute tulemuste kohaselt on selle toime ja ohutus võrdne võrdlusravimiga, mille efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud ( eeskirjad, mis reguleerivad ravimeid Euroopa Liidus Biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uurimine, v. 3C, 1998, lk 231-244).

Ravimeid võib pidada terapeutiliselt samaväärseteks ainult siis, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed ja eeldatavasti omavad nad sama kliinilist toimet ja sama ohutusprofiili, kui patsiendid neid kasutavad vastavalt etiketile (FDA, elektrooniline apelsiniraamat. Heakskiidetud ravimitooted, millel on terapeutiline samaväärsus) Hinnangud, 20. väljaanne, 2000).

Erinevalt bioekvivalentsusest, mille määratlust reguleerivad ranged standardid ja mis reeglina ei põhjusta tulemuste tõlgendamisel mitmetähenduslikkust, põhjustab terapeutilise ekvivalentsuse selgete määratluste puudumine ebakindlust nii arstide kui ka patsientide jaoks õige valiku tegemisel. teatud geneerilised ravimid.

FDA 1998. aasta suuniste eelnõus geneeriliste ravimite terapeutilise samaväärsuse hindamiseks tehakse ettepanek märkida ravimi etiketile terapeutilise samaväärsuse olemasolu või puudumine, samuti ravim, millega võrreldi (tavaliselt originaalravim).

Praegu saab geneerilist ravimit valides juhinduda sellest, et ravimite ainete bioekvivalentsus on nende terapeutilise efektiivsuse kaudne kinnitus.

Täielik usaldus sama geneerilise liini ravimite sarnase efektiivsuse vastu saab olla alles pärast võrdlusuuringuid terapeutilise samaväärsuse kohta, andmed võimaldavad täielikult ära kasutada geneeriliste ravimite laialdase kasutamise majanduslikku kasu. Uute geneeriliste ravimite turuletoomisel muutuvad terapeutilise samaväärsuse uuringud nüüd kohustuslikuks.

Ravimite vahetatavuse küsimused on ravimituru kõige vaieldavamad ja keerukamad küsimused. Suhe originaalravimite ja geneeriliste ravimite (või geneeriliste ravimite) vahel pole kaugeltki pilvitu.

Originaalravimite patendikaitse omadused

Tõepoolest, algse ravimi arendaja on arusaadav. Kolossaalsed vahendid, mis kulutatakse mõne raviaine molekuli leidmiseks, ravimi uurimiseks, selle turule toomiseks, võimalike kahjulike mõjude ja koostoimete hoolikaks jälgimiseks, näivad olevat mõne aasta pärast, kui patendikaitse jätkuvalt toimib, pöördumatult kadunud.

Geneeriline ravim, mida sageli reprodutseerivad mitmed ettevõtted samal ajal, "pärib" kõik need omadused, need jõupingutuste, aja ja raha kulud, nagu algne ravim. Ja võite kinnitada nii palju kui soovite, et originaal jääb alati originaaliks ja reprodutseeritud meedium on vaid reprodutseeritud meedium. Ühine rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus muudab need ravimid tarbijaga sarnaseks ja üldine, reeglina madalam hind, atraktiivsemaks.

Originaalravimärkide tootjad kaitsevad oma ainuõigusi mitmel viisil, peamiselt patendiseaduse kaudu. Patendikaitse rakendamine teatud aine aluseks olevale molekulile näeb ette selle reprodutseerimise keelamise teatud ajaks, mille kestus on eri riikides erinev, kuid keskmiselt

on võrdne 20 aastaga. Tuleb meeles pidada, et uue molekuli testimise algusest kuni patendi väljastamise hetkest kuni ravimi turule ilmumiseni võib kuluda 10-15 aastat või isegi rohkem. Seega on originaalravimi tootja käsutuses keskmiselt 5 aastat kulude hüvitamiseks ja originaalravimi dividendide saamiseks. Selle perioodi lõpuks on reeglina püütud patendialaste õigusaktide iseärasusi ja lünki ära kasutades patendikaitse tähtaega pikendada. Näiteks 1978. aastal saadi põhipatent omeprasooli molekuli kohta, alustades 90ndate lõpust - omeprasooli magneesiumisoola kohta, mis on meetod seedetrakti haiguste raviks, kasutades omeprasooli pöörlevat isomeeri, S -enantiomeeri. omeprasooli magneesiumisoola trihüdraadi kujul, mis on omeprasooli uus kristalne vorm. Kõik need patendid võimaldasid arendajal võidelda geneerilise omeprasooli turustamise katsete vastu. Patendiõiguse rakendamise eripära seisneb selliste mõistete eristamises nagu geneeriline ravim (või geneeriline ravim) ja kopeeritud ravim (koopia).

Geneerilised ravimid ja koopiad

Geneeriline ravim on ravim, mille patendikaitse on lõppenud. Seega ei ole geneeriline ravim selle ravimifirma ainuomand, kes selle välja töötas või oli esimene litsents selle turustamiseks.

Koopiad- need on ravimid, mida turustatakse riikide turgudel, kus keemiliste molekulide patendikaitse on nõrk või puudub - ravimite toimeained.

Sisuliselt on kopeeritud ravimi ja geneerilise ravimi vahe ainult ravimi reprodutseerimise õigusnormide rikkumine (patendiomaniku õiguste rikkumine).

Lõppkokkuvõttes seisavad arenenud patendikaitsega riikides tarbijad silmitsi originaalravimiga ja alles siis peavad geneerilised ravimid saama oma koha turul.

Venemaal on olukord mõnevõrra erinev. Esiteks on vaja arvestada geneeriliste ravimite osakaalu Venemaa ravimiturul (erinevatel andmetel 78–95%). G7 riikide turg moodustub järgmiselt: USA -s - 12%geneerilistest ravimitest, Jaapanis - 30%, Saksamaal - 35%, Prantsusmaal - 50%, Inglismaal - 55%, Itaalias - 60%, Kanadas - 64% ...

Teiseks kutsusid nõukogude meditsiini traditsioonid ja eranditult kodumaiste või endistes KMEA riikides toodetud ravimite pikaajaline olemasolu turul esile mõningase muutuse kaubamärkide tajumises. Niisiis, Piracetam on vene arstide jaoks peamiselt geneeriline ravim Nootropil; Co-trimoxasole on paremini tuntud kui Biseptol; Renitek (enalapriilmaleaat) võeti kasutusele Venemaa edukaima geneerilise ravimi nime all - Enap; algne tsiprofloksatsiin (Tsiprobay) asendatakse nimedega Tsifran ja Tsiprolet.

Seega dikteerib turu eripära originaalnimede tajumist, mis määrab subjektiivse valiku originaali ja geneerilise vahel viimase kasuks.

Kolmandaks, nagu iga riik, kus on kõrge riiklik protektsionism meditsiini valdkonnas, valib Venemaa geneerilisi ravimeid, kuna need on kallid. See määrab ära massiivseima meditsiini sektori - tasuta meditsiini - geneeriliste ravimite täitmise.

Aktiivne geneetiline antipoliitika, mida järgivad originaalravimite väljatöötajad, on viinud tõsiasjani, et mõiste geneeriline ise on omandanud teatud solvavuse. See aitab kaasa asjaolule, et geneeriliste ravimite kaudsed omadused on selle alaväärsus, ebapiisavad teadmised ja täpsustamata ohutusprofiil. Vahepeal pole sellel objektiivset alust.

Geneeriliste toodete hindamisel pidage meeles järgmist.

Generic sisaldab sama toimeainet (ainet) nagu originaal (patenteeritud) ravim.
Generic erineb algsest ravimist abiainete (mitteaktiivsed koostisosad, täiteained, säilitusained, värvained jne) poolest.
Erinevusi täheldatakse ka geneeriliste ravimite tootmise tehnoloogilises protsessis.

Farmatseutiline, bioloogiline ja terapeutiline samaväärsus

Sageli asendatakse mõiste „geneeriline” valesti mõistega „samaväärne ravimiaine”. Tegelikult on selline termin mõttetu, kuna puudub mõiste „ravimite võrdväärsus“. Eristatakse järgmisi ekvivalentsuse tüüpe: farmatseutiline, bioloogiline ja terapeutiline. Euroopa Liidu riikides ja Ameerika Ühendriikides kasutatakse ravimite ainete farmatseutilise samaväärsuse definitsioone.

Ravimite manustamisviisid võimaldavad läheneda sellise mõiste määratlusele nagu bioekvivalentsus. Mõistlik on seda määratleda ainult ravimite puhul, millel on süsteemne toime. Bioekvivalentsuse probleem on tihedalt seotud geneeriliste ravimite tekkimisega. Nagu paljude riikide ravimituru analüüs on näidanud, ei moodusta märkimisväärne osa käibest originaaltooteid, vaid nende odavamad koopiad või analoogid (nn geneerilised vormid ehk geneerilised ravimid). Ameerika Ühendriikides moodustavad geneerilised ravimid üle 12% ravimite müügist, Lääne -Euroopas jääb see näitaja vahemikku 30–60%, Venemaal - kuni 90% 83.
Üheks esimeseks geneeriliste ravimite tootmist reguleerivaks seaduseks võib pidada 1938. aastal Ameerika Ühendriikides vastu võetud seadust53. Selle mõiste esimene tänapäevane määratlus esitati Prantsusmaal 1986. aastal. Geneerilisteks mõisteti kui „originaalravimi koopiaid, mille tootmine ja müük on võimalik pärast uuendusliku ravimi kaitsmise patendi lõppemist” 84. Hiljem tehti täpsustus: "Spetsiifilise tootja ravim, mis on oluliselt sarnane algsele tootele, on esitatud samas ravimvormis ning millel on sama kvalitatiivne ja kvantitatiivne toimeainete koostis ja bioekvivalentsus kui originaaltootel" 85.
Siiski on ilmne, et need nõuded võivad mõnel juhul olla kahe ravimi terapeutilise samaväärsuse määramiseks ebapiisavad.
Mõiste "geneeriline" üks levinumaid määratlusi on see, et tegemist on mittetäieliku toimiku (registreerimisdokumentide komplekti) alusel registreeritud ravimiga. Teisisõnu, ülemaailmses praktikas ei testita geneerilisi ravimeid enamikul juhtudest kliinikus. Lähiminevikus tehti nende kasutamiseks luba eeldusel: "Kui reprodutseeritud ravimi koostis ja ravimvorm on originaaliga väga lähedased, peaksid ka terapeutilised omadused olema sarnased." Kuid aja jooksul on nõuded, mis on seotud geneeriliste ravimite terapeutilise samaväärsuse kinnitamisega nende uuenduslike analoogidega, muutunud rangemaks, s.t. kliiniliselt hinnatud ravimid. On olemas järgmist tüüpi samaväärsused:

Farmaatsia - algse ravimi koostise ja ravimvormi täielik reprodutseerimine geneerilise ravimi abil. Pealegi võib farmatseutilise ekvivalentsusega ravimitel olla erinev biosaadavus, s.t. terapeutiline toime.
Farmakokineetika (bioekvivalentsus) - farmakokineetiliste parameetrite sarnasus.

Terapeutiline - algse ravimiga sarnase geneerilise ravimi efektiivsus ja ohutus farmakoteraapias.

Mõistet „bioekvivalentsus” kasutatakse kõige laialdasemalt geneeriliste ravimite sarnasuse määratlemiseks algse ravimiga. Bioekvivalentsuse määramise tähtsus tuleneb järgmistest kaalutlustest86:

Tuntud ravimifirmade toodetud originaalravimid on toodetud vastavalt hea meditsiinitava (GMP) nõuetele; reeglina on nad läbinud ulatuslikud kliinilised uuringud. Geneerikutel võib olla raske GMP nõuetele vastavust kindlaks teha ja nende ravimite kliinilised uuringud on haruldased.
Geneeriliste ravimite tooraine hind on umbes 50% tootmiskuludest, mis võib ajendada hoolimatute tootjaid otsima odavamat (ja madalama kvaliteediga toorainet). Täiendavad materjalikulud geneeriliste ravimite tootmisel võivad olla seotud kvaliteetsete toorainete tootjate geograafilise kaugusega.
Geneeriliste ravimite loomisel tuleks nõuda abiainete esialgse koostise säilitamist, mis aga pole alati teada. Adjuvantide kasutamist geneerilistes ravimites reguleeritakse Maailma Terviseorganisatsiooni soovituste alusel87, 88.

Olenemata tootjast peaksid geneeriliste vormide suhtes kehtima järgmised nõuded nagu originaaltoodetele:

kvaliteet;
tõhusus;
ohutus.

Kui bioekvivalentsuse määramise positiivsed tulemused on saadud, leitakse, et ulatuslikke kliinilisi uuringuid ei ole vaja läbi viia, kuna geneerilise ravimi toimeaine terapeutiline toime on teada ja vastab algsele ravimile89. Bioekvivalentsusuuringud võimaldavad "võrdsed võimalused" originaalse kalli farmaatsiatoote ja odava geneerilise ravimi vahel90.
Tuleb märkida, et praegu on Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi farmakoloogiakomitee91, USA FDA92, Maailma Terviseorganisatsiooni ja Euroopa Ravimiameti93 poolt välja töötatud erinevad meetodid ravimite bioekvivalentsuse määramiseks. samuti muid rahvusvahelisi ja riiklikke dokumente.
Vastavalt Venemaa tervishoiuministeeriumi farmakoloogiakomitee nõuetele on „kaks ravimit bioekvivalentsed, kui need tagavad sama biosaadavuse”. Sarnaseid nõudeid esitab ka Skandinaavia meditsiininõukogu94. Ilmselgelt selline

ravimvormist ei piisa, kuna see ei võta arvesse maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks kuluvat aega, ravimite eliminatsiooni kiirust. WHO on andnud rangema määratluse: "Kaks farmatseutilist toodet on bioekvivalentsed, kui need on farmatseutiliselt samaväärsed ja nende biosaadavuse parameetrid (kättesaadavuse määr ja määr) pärast sama molaarse annuse manustamist on sarnased, kui võib eeldada, et nende mõju on sisuliselt sama. " Sarnaseid nõudeid esitab FDA, samas kui bioekvivalentsust kontrollitakse mittemudelmeetodil otse farmakokineetilistelt kõveratelt (joonis 1.31); arvestatakse järgmisi parameetreid95:

AUC0-t on pindala farmakokineetilise kõvera all alates farmakoloogilise preparaadi manustamise hetkest kuni ajani t;
AUC0- ™ - pindala farmakokineetilise kõvera all alates farmakoloogilise ravimi manustamise hetkest kuni ajani

(Lõpmatus);

St maksimaalse kontsentratsiooni väärtus, ^ja selle saavutamise aeg T ^^;
biosaadavus, mis arvutatakse farmakokineetiliste kõverate all olevate alade suhtena (vt joonis 1.9).

Riis. 1.31. Näited bioekvivalentse (a) ja mitte-bioekvivalentse (b) farmakokineetilisest kõverast algse ravimi (1) ja üldise (2) farmakokineetika kohta
Nagu ülaltoodud nõuetest tuleneb, ei võeta arvesse mitte ainult farmakoloogilise preparaadi sissevõtmist, vaid ka eritumist.
FDA bioekvivalentsuse juhised panevad suurt rõhku uuringu kavandamisele. Kujundus viiakse läbi topeltpimedas crossover paaris AV / VA võrdluses. Uuritakse nii ravimi ühekordse süstimise kui ka pikaajalise ravi toimet.
WHO juhistes, mis määravad erinevatest allikatest kättesaadavate sarnaste ravimite (nn mitme allikaga ravimid) vahetatavuse, on märgitud, et terapeutilise samaväärsuse kinnitamiseks kasutatakse kõige sagedamini bioekvivalentsust. Samal ajal on võimalikud ka muud lähenemisviisid.

dy. Eelkõige võime rääkida farmakodünaamiliste omaduste (st farmakoloogiliste omaduste, näiteks pupillide laienemise, südame löögisageduse või vererõhu muutuste) võrdlevast määramisest, piiratud ulatusega võrdlevatest kliinilistest uuringutest, in vitro testidest, näiteks ravimvormi lahustuvus (lahustumiskatse), sealhulgas lahustumisprofiili kujul, mis on kindlaks määratud mitmes punktis. Kuid samal ajal määrab in vitro ja in vivo saadud tulemuste järjepidevuse vähemal määral ravimite lahustuvus vees ja suuremal määral nende läbilaskvus peensoole seina kaudu ( Tabel 1.22), seetõttu on olemas "kullastandard" ainetele, mille läbilaskvus on hea. Uuritud (tabel 1.23).
Tabel 1.22. Biofarmatseutiliste parameetrite korrelatsioon in vitro ja in vivo katsetes toimeainet viivitamatult vabastavate ravimite puhul

Klass narkootikume	Lahustuvus	Läbilaskvus	Parameetrite seos in vitro ja in vivo
Mina	Kõrge	Kõrge	On olemas, kui lahustumiskiirus on maost väljumise kiirusest madalam, vastasel juhul on korrelatsioon nõrk või puudub
II	Madal	Kõrge	On olemas, kui in vitro ja in vivo lahustumiskiirused on samad, tingimusel et annus ei ole liiga suur
III	Kõrge	Madal	Korrelatsiooni määrab neeldumine (läbilaskvus), korrelatsioon lahustuvusega on nõrk või puudub
IV	Madal	Madal	Nõrk või puudub korrelatsioon

Tabel 1.23. Soovitatavad markerid geneeriliste ravimite toimeainete läbilaskvuse klassifitseerimiseks
Marker	Läbilaskvus	Märkmed (redigeeri)
a-metüüldopa	Madal	Aminohappe transportija
Antipüriin	Kõrge	Läbilaskvuse marker
Atenolool	Madal	Rakkudevahelise läbilaskvuse standard
Verapamiil	Kõrge	-
Hüpotiasiid	Madal	IV klass (tabel 1.22)
Karbamasepiin	Kõrge	-
Ketoprofeen	Kõrge	-
Kofeiin	Kõrge	-
Mannitool	Kõrge	Läbilaskvuse piiritähis
Metoprolool	Kõrge	Sisemine standard madal kuni kõrge läbilaskvus
Naprokseen	Kõrge	-
Polüetüleenglükool	Madal (MW 4000) kuni kõrge (MW 400)	Võib kasutada mitteimenduva markerina

Tabel 1.23. Lõpp

Läbilaskvus

Propanolool

Sisemine standard

Teofülliin

IV klass (tabel 1.22)

Spetsiaalseid tõendeid terapeutilise samaväärsuse kohta ei nõuta, kui kõik keemilised (nt lisandite profiil), farmatseutilised (nt stabiilsus) ja tootmisomadused on kooskõlas valitud viite omadustega. Teisisõnu peetakse tehniliste parameetrite vastavust iseenesest terapeutilise samaväärsuse tagamiseks.
Pange tähele, et me räägime võrdlevatest uuringutest ravimitega, mille terapeutilist väärtust peetakse tõestatud. Sellega seoses tekib küsimus võrdlusravimi, muidu võrdlusaine või WHO terminoloogias "võrdlusaine" valiku kohta. Üldiselt on aktsepteeritud, et geneeriliste ravimite bioekvivalentsust tuleks võrrelda algse tootega. Probleem on aga selles, et ravimite puhul, mida on juba ammu praktikasse viidud, võib olla raske kindlaks teha, milline "kaubamärk" esimesena maailmaturule sisenes. Mõnel juhul on uuenduslik ravim teada, kuid selle tootmine on lõpetatud ja seetõttu pole selle proovid võrdluskatsetes kasutamiseks praktiliselt saadaval. Sellel olukorral võib olla mitu põhjust: need on patentide müük või vahetamine, ravimiettevõtete ühinemine, mitteametlikud kokkulepped ettevõtete vahel turusegmentide jagamise kohta jne.
Seda silmas pidades kasutatakse laialdaselt alternatiivseid lähenemisviise standardite valimisel. Sageli juhinduvad nad selle sarja ravimitest, mis on registreeritud esmalt ükskõik millises riigis (ja mitte maailmas), või analoogist, mis on saanud arstidelt ja patsientidelt kõige laialdasema tunnustuse (nn turuliider). On selge, et selle lähenemisviisi korral võivad eri riikides standardite valik olla erinevad. Lisaks võivad nii esmakordselt registreeritud ravim kui ka antud riigi turuliider ise olla geneerilised ravimid. See olukord on eriti tüüpiline endistele sotsialismimaadele. Nendel juhtudel sarnaneb uute geneeriliste ravimite registreerimine koopiate koopiatega, mis, nagu teate, toob kaasa originaalile üha vähem sarnaste tekstide või jooniste ilmumise. Nendele kaalutlustele tuginedes on WHO -s tehtud palju tööd, et teha kindlaks originaalravimid, mida saab kasutada „kullastandardina” bioekvivalentsuse määramisel61, 96.
1999. aastal arutati WHO ekspertkomitee koosolekul võrdlusaluste nimekirja esimest versiooni, mis sisaldas ligi 300 eset, see kiideti heaks ja lisati vajalike selgitustega.

lõppdokumendi tekstis. Nimekiri on jagatud kaheks osaks, mille maht on peaaegu võrdsed. Esimene neist (loend A *) sisaldab tegelikke soovituslikke võrdlusaineid. Teine osa (nimekiri B) on ülejäänud osa, mis sisaldab ravimeid, mille kohta ei leitud viiteid "kaubamärkidele", näiteks digoksiini, reserpiini, fenobarbitaali tablette, samuti ravimeid, mille puhul ei pruugi olla vaja samaväärseid tõendeid (paratsetamool, klorokiin jne). Võrdlejate nimekiri (st loend A) avaldati WHO bülletäänis68.
Nimekirja teine osa (nimekiri B) ilmub eksperdikomisjoni aruande lisana. Tuleb rõhutada, et WHO soovituste kasutamisel selles valdkonnas mängib loendi teine osa (nimekiri B) mitte vähem olulist rolli kui esimene, mida võib näha võrdlusvaliku otsustuspuust narkootikum.

Bioekvivalentsuse probleem on tihedalt seotud geneeriliste ravimite tekkimisega. Geneeriliste ravimite võrdlemiseks originaalravimitega uuritakse nende farmakokineetilist samaväärsust või bioekvivalentsust.
See uuring hõlmab mitmete parameetrite määramist, mis kajastavad võrreldavate ravimite imendumise, jaotumise ja organismist väljutamise protsesse:

farmakokineetiliste kõverate all olevate alade väärtused;
nende suhe;
ravimi maksimaalse kontsentratsiooni väärtus ja selle saavutamiseks kuluv aeg.

Võrdlusravimi (võrdlusravimi) valimisel juhinduvad nad WHO ekspertide välja töötatud võrdlusravimite loendist - teraapia "kuldstandarditest".

Sellel pole midagi pistmist mürgiste ja tugevate ravimite apteekide nimekirjadega.