La tâche principale de la pharmacodynamie est de découvrir où et comment les médicaments agissent, provoquant certains effets. Grâce à l'amélioration des techniques méthodologiques, ces problèmes sont résolus non seulement au niveau systémique et organique, mais également aux niveaux cellulaire, subcellulaire, moléculaire et submoléculaire. Ainsi, pour les médicaments neurotropes, ces structures du système nerveux sont établies, dont les formations synaptiques ont la plus grande sensibilité à ces composés. Pour les substances qui affectent le métabolisme, la localisation des enzymes dans différents tissus, cellules et formations subcellulaires est déterminée, dont l'activité change de manière particulièrement significative. Dans tous les cas, nous parlons de ces substrats biologiques - "cibles" avec lesquels le médicament interagit.

« Cibles » pour les médicaments

Les récepteurs, les canaux ioniques, les enzymes, les systèmes de transport et les gènes servent de « cibles » aux médicaments.

Les récepteurs sont appelés groupes actifs de macromolécules de substrat avec lesquelles une substance interagit. Les récepteurs qui assurent la manifestation de l'action des substances sont appelés spécifique.

On distingue les 4 types de récepteurs suivants (Fig.

I. Les récepteurs qui contrôlent directement la fonction des canaux ioniques. Ce type de récepteur directement couplé aux canaux ioniques comprend les récepteurs n-cholinergiques, les récepteurs GABAA, les récepteurs du glutamate.

II. Récepteurs couplés à l'effecteur via le système "Protéines G - émetteurs secondaires" ou "Protéines G - Canaux ioniques". De tels récepteurs sont disponibles pour de nombreuses hormones et médiateurs (récepteurs m-cholinergiques, récepteurs adrénergiques).

III. Récepteurs qui contrôlent directement la fonction d'une enzyme effectrice. Ils sont directement liés à la tyrosine kinase et régulent la phosphorylation des protéines. Les récepteurs de l'insuline, un certain nombre de facteurs de croissance, sont organisés selon ce principe.

IV. Récepteurs qui contrôlent la transcription de l'ADN. Contrairement aux récepteurs membranaires de types I-III, ce sont des récepteurs intracellulaires (protéines cytosoliques ou nucléaires solubles). Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes interagissent avec ces récepteurs.

Compte tenu de l'effet des substances sur les récepteurs postsynaptiques, il convient de noter la possibilité de liaison allostérique de substances d'origine à la fois endogène (par exemple, la glycine) et exogène (par exemple, les anxiolytiques benzodiazépine). L'interaction allostérique avec le récepteur ne provoque pas de "signal". Cependant, il existe une modulation de l'effet médiateur principal, qui peut être à la fois intensifié et affaibli. La création de substances de ce type ouvre de nouvelles possibilités de régulation des fonctions du système nerveux central. Une caractéristique des neuromodulateurs d'action allostérique est qu'ils n'ont pas d'effet direct sur la transmission du médiateur principal, mais qu'ils la modifient uniquement dans la direction souhaitée.

La découverte des récepteurs présynaptiques a joué un rôle important dans la compréhension des mécanismes de régulation de la transmission synaptique. Les voies d'autorégulation homotrope (action d'un médiateur libérateur sur les récepteurs présynaptiques d'une même terminaison nerveuse) et de régulation hétérotrope (régulation présynaptique due à un autre médiateur) de la libération du médiateur ont été étudiées, ce qui a permis de réévaluer les caractéristiques de la action de plusieurs substances. Ces informations ont également servi de base à une recherche ciblée d'un certain nombre de médicaments (par exemple, la prazosine).

L'affinité d'une substance pour un récepteur, conduisant à la formation d'un complexe « substance-récepteur » avec elle, est désignée par le terme « affinité ». La capacité d'une substance, lorsqu'elle interagit avec un récepteur, à le stimuler et à provoquer l'un ou l'autre effet est appelée activité intrinsèque.

Figure 1. Types de cibles moléculaires pour l'action des médicaments.

Une cible moléculaire est une molécule ou un assemblage moléculaire qui possède un site de liaison spécifique pour un composé biologiquement actif. La cible moléculaire peut être des protéines membranaires qui reconnaissent des hormones ou des neurotransmetteurs (récepteurs), ainsi que des canaux ioniques, des acides nucléiques, des molécules porteuses ou des enzymes. Comme on peut le voir sur la figure 2, tous les composés médicamenteux n'agissent pas sur les récepteurs. La plupart des médicaments doivent se lier à une cible moléculaire pour être efficaces, mais il existe des exceptions. Déjà dans les premières études des effets des médicaments sur les tissus animaux à la fin du 19ème siècle. il est devenu clair que la majorité des PAV ont un effet spécifique dans certains tissus, c'est-à-dire un composé qui a un effet sur un type de tissu peut ne pas en affecter un autre ; la même substance peut avoir des effets complètement différents sur différents tissus. Par exemple, l'alcaloïde pilocarpine, comme le neurotransmetteur acétylcholine, provoque la contraction des muscles lisses intestinaux et ralentit le rythme cardiaque. Au vu de ces phénomènes, Samuel Langley (1852-1925) en 1878, se basant sur une étude des effets des alcaloïdes pilocarpine et atropine sur la salivation, suggéra qu'« il existe des substances réceptrices... avec lesquelles les deux peuvent former des composés. " Plus tard, en 1905, alors qu'il étudiait les effets de la nicotine et du curare sur le muscle squelettique, il découvrit que la nicotine induit des contractions lorsqu'elle agit sur certaines petites zones du muscle. Langley a conclu que la "substance réceptrice" de la nicotine se trouve à ces sites et que le curare agit en bloquant l'interaction de la nicotine avec le récepteur.

Figure 2. Efficacité contre l'agoniste endogène.

Ainsi, il est évident que l'action de certains composés peut être due non pas tant au développement d'une réponse biologique à la liaison à une cible moléculaire, mais plutôt à un obstacle à la liaison d'un ligand endogène. En effet, si l'on considère l'interaction du ligand et du récepteur, on peut noter que les composés médicamenteux actuellement existants peuvent jouer à la fois le rôle d'agoniste et d'antagoniste. La figure 3 montre une classification plus détaillée des ligands par rapport aux effets qu'ils provoquent. Les agonistes diffèrent par la force et la direction de la réponse physiologique qu'ils provoquent. Cette classification n'est pas liée à l'affinité des ligands et est basée uniquement sur l'amplitude de la réponse du récepteur. Ainsi, les classes d'agonistes suivantes peuvent être distinguées :

o Superagoniste - un composé capable de provoquer une réponse physiologique plus forte qu'un agoniste endogène.

o Agoniste complet - un composé qui provoque la même réponse qu'un agoniste endogène (par exemple l'isoprénaline, l'agoniste des récepteurs β-adrénergiques).

o S'il y a moins de réponse, le composé est appelé agoniste partiel (par exemple, l'aripiprazole est un agoniste partiel des récepteurs de la dopamine et de la sérotonine).

o Si le récepteur a une activité basale (constitutive), certaines substances - agonistes inverses - peuvent la réduire. En particulier, les agonistes inverses des récepteurs GABAA ont des effets anxiogènes ou spasmogènes, mais peuvent améliorer les capacités cognitives.

Compte tenu du mécanisme de liaison du ligand et de la molécule réceptrice, on peut voir que la spécificité et la force de la liaison sont dues aux caractéristiques structurelles des deux composants. En particulier, un rôle important est joué par le centre actif des protéines - une certaine partie d'une molécule de protéine, en règle générale, située dans son approfondissement ("poche"), formée par des radicaux d'acides aminés collectés sur un certain site spatial au cours de la formation d'une structure tertiaire et capable de se lier de manière complémentaire à un ligand. Dans la séquence linéaire de la chaîne polypeptidique, les radicaux qui forment le centre actif peuvent être situés à une distance considérable les uns des autres.

La haute spécificité de liaison de la protéine au ligand est apportée par la complémentarité de la structure du centre actif de la protéine à la structure du ligand. La complémentarité est comprise comme la correspondance spatiale et chimique des molécules en interaction. Le ligand doit pouvoir entrer et coïncider spatialement avec la conformation du site actif. Cette coïncidence peut être incomplète, mais en raison de la labilité conformationnelle de la protéine, le centre actif est capable de légers changements et est « ajusté » au ligand. De plus, des liaisons doivent apparaître entre les groupes fonctionnels du ligand et les radicaux d'acides aminés qui forment le site actif, qui maintiennent le ligand dans le site actif. Les liaisons entre le ligand et le centre actif de la protéine peuvent être à la fois non covalentes (ionique, hydrogène, hydrophobe) et covalentes. Le site actif d'une protéine est un site relativement isolé de l'environnement protéique environnant, formé par des résidus d'acides aminés. Dans cette zone, chaque résidu, en raison de sa taille individuelle et de ses groupes fonctionnels, forme le "relief" du centre actif.

La combinaison de ces acides aminés en un seul complexe fonctionnel modifie la réactivité de leurs radicaux, tout comme le son d'un instrument de musique dans un ensemble change. Par conséquent, les résidus d'acides aminés qui composent le site actif sont souvent appelés "l'ensemble" d'acides aminés.

Les propriétés uniques du centre actif dépendent non seulement des propriétés chimiques des acides aminés qui le forment, mais aussi de leur orientation mutuelle exacte dans l'espace. Par conséquent, même des violations mineures de la conformation générale de la protéine en raison de modifications ponctuelles de sa structure primaire ou des conditions environnementales peuvent entraîner une modification des propriétés chimiques et fonctionnelles des radicaux qui forment le centre actif, perturber la liaison de la protéine au ligand et à sa fonction. Lors de la dénaturation, le centre actif des protéines est détruit et leur activité biologique est perdue.

Le centre actif est souvent formé de telle manière que l'accès de l'eau aux groupes fonctionnels de ses radicaux est limité ; des conditions sont créées pour que le ligand se lie aux radicaux d'acides aminés.

Dans certains cas, le ligand est attaché à un seul des atomes avec une certaine réactivité, par exemple, l'attachement de O 2 au fer de la myoglobine ou de l'hémoglobine. Cependant, les propriétés de cet atome à interagir sélectivement avec O 2 sont déterminées par les propriétés des radicaux entourant l'atome de fer dans le thème. L'hème est également présent dans d'autres protéines telles que les cytochromes. Cependant, la fonction de l'atome de fer dans les cytochromes est différente, il sert d'intermédiaire pour le transfert d'électrons d'une substance à une autre, tandis que le fer devient soit di- soit trivalent.

Le site de liaison ligand-protéine est souvent situé entre les domaines. Par exemple, l'enzyme protéolytique trypsine, impliquée dans l'hydrolyse des liaisons peptidiques des protéines alimentaires dans l'intestin, possède 2 domaines séparés par un sillon. La surface interne du sillon est formée par les radicaux d'acides aminés de ces domaines, qui sont situés loin les uns des autres dans la chaîne polypeptidique (Ser 177, His 40, Asp 85).

Différents domaines d'une protéine peuvent se déplacer les uns par rapport aux autres lors de l'interaction avec un ligand, ce qui facilite le fonctionnement ultérieur de la protéine. A titre d'exemple, considérons le travail de l'hexokinase, une enzyme qui catalyse le transfert d'un résidu de phosphore de l'ATP à une molécule de glucose (lors de sa phosphorylation). Le site actif de l'hexokinase est situé dans la fente entre les deux domaines. Lorsque l'hexokinase se lie au glucose, les domaines environnants se rapprochent et le substrat est piégé, ce qui facilite sa phosphorylation ultérieure.

La principale propriété des protéines qui sous-tend leurs fonctions est la sélectivité de la liaison de ligands spécifiques à certaines parties de la molécule de protéine.

Classement des ligands

· Les ligands peuvent être des substances inorganiques (souvent des ions métalliques) et organiques, des substances de faible poids moléculaire et des substances de poids moléculaire élevé ;

· Il existe des ligands qui modifient leur structure chimique lorsqu'ils sont attachés au centre actif de la protéine (modifications du substrat dans le centre actif de l'enzyme) ;

· Il existe des ligands qui ne se lient à la protéine qu'au moment du fonctionnement (par exemple, l'O 2 transporté par l'hémoglobine), et des ligands qui se fixent en permanence à la protéine, qui jouent un rôle auxiliaire dans le fonctionnement des protéines (par exemple, fer, qui fait partie de l'hémoglobine).

Dans les cas où les résidus d'acides aminés qui forment le centre actif ne peuvent pas assurer le fonctionnement d'une protéine donnée, des molécules non protéiques peuvent se fixer à certaines parties du centre actif. Ainsi, dans le centre actif de nombreuses enzymes, il y a un ion métallique (cofacteur) ou une molécule organique non protéique (coenzyme). La partie non protéique, étroitement liée au centre actif de la protéine et nécessaire à son fonctionnement, est appelée "groupe prostatique". La myoglobine, l'hémoglobine et les cytochromes ont un groupe prothétique dans le centre actif - l'hème contenant du fer.

La jonction de protomères dans une protéine oligomère est un exemple d'interaction de ligands de poids moléculaire élevé. Chaque protomère, relié à d'autres protomères, leur sert de ligand, tout comme ils lui servent.

Parfois, la fixation d'un ligand modifie la conformation de la protéine, entraînant la formation d'un site de liaison avec d'autres ligands. Par exemple, la protéine calmoduline, après s'être liée à quatre ions Ca 2+ dans des sites spécifiques, acquiert la capacité d'interagir avec certaines enzymes, modifiant leur activité.

Un concept important dans la théorie de l'interaction entre un ligand et un centre actif d'une cible biologique est la « complémentarité ». Le centre actif de l'enzyme doit correspondre d'une certaine manière au ligand, ce qui se reflète dans certaines exigences pour le substrat.

Figure 3. Schéma d'interaction entre le ligand et la cible moléculaire.

Par exemple, on s'attend à ce que pour une interaction réussie, il soit nécessaire de faire correspondre les tailles du centre actif et du ligand (voir position 2 sur la figure 3), ce qui permet d'augmenter la spécificité de l'interaction et de protéger l'actif. centre à partir de substrats manifestement inadaptés. Parallèlement, lorsque le complexe « centre actif-ligand » apparaît, les types d'interactions suivants sont possibles :

· Les liaisons de Van der Waals (position 1, figure 3), provoquées par des fluctuations de nuages ​​d'électrons autour d'atomes voisins de polarisation opposée ;

· Interactions électrostatiques (position 3, figure 3), se produisant entre des groupes de charges opposées ;

· Interactions hydrophobes (position 4, figure 3) dues à l'attraction mutuelle de surfaces non polaires ;

· Liaisons hydrogène (position 5, figure 3), se produisant entre un atome d'hydrogène mobile et des atomes électronégatifs de fluor, d'azote ou d'oxygène.

Malgré la force relativement faible des interactions décrites (par rapport aux liaisons covalentes), il ne faut pas sous-estimer leur importance, ce qui se reflète dans l'augmentation de l'affinité de liaison.

En résumant ce qui précède, on peut noter que le processus de liaison d'un ligand et d'une cible moléculaire est un processus très spécifique, contrôlé à la fois par la taille du ligand et sa structure, ce qui permet d'assurer la sélectivité de l'interaction. Néanmoins, une interaction entre une protéine et un substrat qui ne lui est pas caractéristique est possible (inhibition dite compétitive), qui se traduit par la liaison à un site actif avec un ligand similaire mais non cible. A noter qu'une inhibition compétitive est possible aussi bien in vivo (inhibition par le malonate de l'enzyme succinate déshydrogénase, inhibition de la fumarate hydratase par l'acide pyromellitique), qu'artificiellement, lors de la prise de médicaments (inhibition de la monoamine oxydase par l'iproniazide, le nialamide, inhibition par la dihydroptéroanilamidamisynthétase inhibition de la structure acide de l'enzyme de conversion de l'angiotensine par le captopril, l'énalapril).

Ainsi, il est possible de modifier délibérément l'activité de nombreux systèmes moléculaires en utilisant des composés synthétiques avec une structure similaire aux substrats naturels.

Cependant, une compréhension superficielle des mécanismes d'interaction entre les ligands et les cibles moléculaires peut être extrêmement dangereuse et conduire souvent à des conséquences tragiques. Le cas le plus célèbre peut être considéré comme le soi-disant. "Tragédie de la thalidomide", qui a conduit à la naissance de milliers d'enfants atteints de malformations congénitales dues à la prise d'un composé médicamenteux insuffisamment étudié, la thalidomide, par des femmes enceintes.

Cours 3. Questions fondamentales de pharmacodynamie

Action locale et résorbante des médicaments

L'action d'une substance, qui se manifeste sur le site de son application, est dite locale. Par exemple, des agents enveloppants recouvrent la membrane muqueuse, empêchant l'irritation des terminaisons nerveuses afférentes. Cependant, un effet véritablement local est très rarement observé, car les substances peuvent soit être partiellement absorbées, soit avoir un effet réflexe.

L'action d'une substance qui se développe après son absorption et son entrée dans la circulation sanguine générale, puis dans les tissus, est dite résorbante. L'effet de résorption dépend de la voie d'administration du médicament et de sa capacité à traverser les barrières biologiques.

Avec une action locale et résorbable, les médicaments ont un effet direct ou réflexe. L'effet direct est réalisé au niveau du site de contact direct de la substance avec le tissu. Avec un effet réflexe, les substances affectent les extéro- ou interorécepteurs, donc l'effet se manifeste par un changement de l'état des centres nerveux ou des organes exécutifs correspondants. Ainsi, l'utilisation d'emplâtres à la moutarde pour la pathologie du système respiratoire améliore par réflexe leur trophisme (à travers les extérorécepteurs de la peau).

La tâche principale pharmacodynamique- découvrir où et comment les médicaments agissent, provoquant certains effets, c'est-à-dire établir les cibles avec lesquelles les médicaments interagissent.

Les récepteurs, les canaux ioniques, les enzymes, les systèmes de transport et les gènes servent de cibles pour les médicaments. Les récepteurs sont appelés groupes actifs de macromolécules de substrat avec lesquelles une substance interagit. Les récepteurs qui fournissent la manifestation de l'action d'une substance sont appelés spécifiques.

Il existe 4 types de récepteurs :

§ les récepteurs qui contrôlent directement la fonction des canaux ioniques (récepteurs H-cholinergiques, récepteurs GABAA) ;

§ récepteurs couplés à l'effecteur par l'intermédiaire du système « G-protéines-émetteurs secondaires » ou « G-protéines-canaux ioniques ». De tels récepteurs sont disponibles pour de nombreuses hormones et médiateurs (récepteurs M-cholinergiques, récepteurs adrénergiques) ;

§ récepteurs qui contrôlent directement la fonction de l'enzyme effectrice. Ils sont directement liés à la tyrosine kinase et régulent la phosphorylation des protéines (récepteurs de l'insuline) ;

§ récepteurs pour la transcription de l'ADN. Ce sont des récepteurs intracellulaires. Les hormones stéroïdes et thyroïdiennes interagissent avec eux.

L'affinité d'une substance pour un récepteur, conduisant à la formation d'un complexe « substance-récepteur » avec elle, est désignée par le terme « affinité ». La capacité d'une substance, lorsqu'elle interagit avec un récepteur spécifique, à le stimuler et à provoquer l'un ou l'autre effet est appelée activité intrinsèque.

Cible est une molécule avec un site de liaison pour un médicament. Cette molécule peut contenir des protéines membranaires reconnaissant des hormones ou des neurotransmetteurs (récepteurs), ainsi que des canaux ioniques, des acides nucléiques, des molécules porteuses ou des enzymes. Mais tous les médicaments n'agissent pas sur les récepteurs.

La plupart des médicaments doit se lier à une cible moléculaire pour avoir un effet, mais il y a des exceptions. Déjà dans les premières études des effets des médicaments sur les tissus animaux à la fin du 19ème siècle. il est devenu clair que la plupart des médicaments ont un effet spécifique dans certains tissus, à savoir :

Un médicament qui agit sur un type de tissu peut ne pas fonctionner sur un autre ;
un médicament peut avoir des effets très différents sur différents tissus.

Par exemple, l'alcaloïde pilocarpine Comme le neurotransmetteur acétylcholine, il provoque la contraction des muscles lisses intestinaux et ralentit le rythme cardiaque. Au vu de ces phénomènes, Samuel Langley (1852-1925) en 1878, se basant sur une étude des effets des alcaloïdes pilocarpine et atropine sur la salivation, suggéra qu'« il existe des substances réceptrices... avec lesquelles les deux peuvent former des composés. "

Plus tard dans 1905 grammes En étudiant les effets de la nicotine et du curare sur le muscle squelettique, il a découvert que la nicotine induit des contractions lorsqu'elle agit sur certaines petites zones du muscle. Langley a conclu que la "substance réceptrice" de la nicotine se trouve à ces sites et que le curare agit en bloquant l'interaction de la nicotine avec le récepteur.

On pense que Paul Ehrlich(1854-1915) a développé indépendamment la théorie des récepteurs, en observant combien de colorants organiques colorent sélectivement des composants spécifiques de la cellule. En 1885, il a suggéré que les cellules ont des "chaînes latérales", ou "récepteurs", auxquels les médicaments ou les toxines peuvent se lier pour agir. Ehrlich est toujours connu pour son idée d'une "balle magique" - un composé chimique formé pour détecter une toxicité sélective, par exemple un agent infectieux.

Outre, Ehrlich synthétisé des dérivés organiques de l'arsenic, qui étaient auparavant utilisés dans le traitement. Développant la théorie des récepteurs, Ehrlich a été le premier à montrer que la réversibilité rapide de l'action des alcaloïdes indique des liaisons chimiques fragiles (non covalentes) entre le médicament et les récepteurs.

Avancées récentes en biologie moléculaire divulguent la nature de la liaison médicament-récepteur au niveau moléculaire. Aujourd'hui, un récepteur est compris comme une structure moléculaire spécifique qui agit comme une cible moléculaire pour un groupe de médicaments correspondants (auparavant, le centre de liaison n'était pas défini séparément de la cible moléculaire, et l'ensemble du complexe dans son ensemble était considéré comme un récepteur ).

Pour médicaments agissant sur les enzymes, une enzyme est une cible moléculaire. Le récepteur est la partie de l'enzyme qui se lie au médicament. Pour la plupart des médicaments, les cibles moléculaires sont les protéines, les glucides, les lipides et d'autres macromolécules ciblées par les médicaments. A partir de cette position, les cibles moléculaires sont identifiées avec plus de précision que les autres récepteurs.

Les récepteurs aujourd'hui identifiés et caractérisés par des méthodes de biologie moléculaire. Certains types de médicaments peuvent être facilement expliqués sans impliquer des cibles moléculaires humaines. Ces types de médicaments comprennent des antiacides (tampons) qui réduisent l'acide gastrique, des laxatifs formateurs de forme et des agents complexants. Il existe des substances dont le mécanisme d'action se caractérise par l'absence de spécificité chimique claire. Un excellent exemple est celui des anesthésiques généraux gazeux et volatils, y compris le gaz inerte xénon.

Pour ces médicaments il est pratiquement impossible de déterminer un site de liaison ou une cible moléculaire unique. Cependant, leurs effets pharmacologiques sont probablement dus à leur action sur un composant membranaire (par exemple, les canaux ioniques voltage-dépendants ou dépendants du ligand). Ce composant est une cible moléculaire pour les anesthésiques.

La pharmacodynamie est une section de la pharmacologie clinique qui étudie les mécanismes d'action, la nature, la force et la durée des effets pharmacologiques des médicaments utilisés en pratique clinique.

Modes d'exposition aux médicaments pour le corps humain

La plupart des médicaments, en se liant à des récepteurs ou à d'autres molécules cibles, forment un complexe « médicament-récepteur », tandis que certains processus physiologiques ou biochimiques (ou leur changement quantitatif) sont déclenchés dans le corps humain. Dans ce cas, ils parlent de l'action directe des médicaments. En règle générale, la structure d'un médicament à action directe est similaire à la structure d'un médiateur endogène (cependant, divers effets sont souvent enregistrés lorsqu'un médicament et un médiateur interagissent avec un récepteur).

Groupes de drogues

Par commodité, prenons la valeur de l'effet du médiateur endogène qui se lie au récepteur, égale à un. Il existe une classification des médicaments basée sur cette hypothèse.

Les agonistes sont des médicaments qui se lient aux mêmes récepteurs que les médiateurs endogènes. Les agonistes produisent un effet égal à un (ou supérieur à un).

Antagonistes - médicaments qui se lient aux mêmes récepteurs que les médiateurs endogènes ; n'ont aucun effet (dans ce cas, ils parlent d'« effet zéro »).

Les agonistes partiels ou les agonistes antagonistes sont des médicaments qui se lient aux mêmes récepteurs que les médiateurs endogènes. L'effet enregistré lorsqu'un agoniste partiel interagit avec un récepteur est toujours supérieur à zéro, mais inférieur à un.

Tous les médiateurs naturels sont des agonistes de leurs récepteurs.

Souvent, un effet indirect est noté, qui consiste à modifier l'activité des molécules cibles sous l'influence de médicaments (affectant ainsi divers processus métaboliques).

Molécules cibles de médicaments

Un médicament, se liant à une molécule cible appartenant à une cellule (ou située de manière extracellulaire), modifie son statut fonctionnel, entraînant une augmentation, une diminution ou une stabilisation des réactions déterminées phylogénétiquement de l'organisme.

Récepteurs.

- Membrane (récepteurs de type I, II et III).

- Intracellulaire (récepteurs de type IV).

Molécules cibles non réceptrices de la membrane cytoplasmique.

- Canaux ioniques cytoplasmiques.

- Protéines et lipides non spécifiques de la membrane cytoplasmique.

Molécules cibles d'immunoglobulines.

Enzymes.

Composés inorganiques (par exemple acide chlorhydrique et métaux).

Les molécules cibles ont une complémentarité avec les médiateurs endogènes et les médicaments correspondants, qui consiste en un certain arrangement spatial de groupes fonctionnels ioniques, hydrophobes, nucléophiles ou électrophiles. De nombreux médicaments (antihistaminiques de première génération, antidépresseurs tricycliques et autres) peuvent se lier à des molécules cibles morphologiquement similaires, mais fonctionnellement différentes.

Types de liaisons médicamenteuses avec des molécules cibles

Les liaisons les plus faibles entre le médicament et la molécule cible sont les liaisons de van der Waals dues aux interactions dipolaires ; le plus souvent, la spécificité de l'interaction entre le médicament et la molécule cible est déterminée. Les liaisons hydrophobes caractéristiques des stéroïdes sont plus fortes. Les propriétés hydrophobes des hormones glucocorticostéroïdes et de la bicouche lipidique de la membrane plasmique permettent à ces médicaments de pénétrer facilement à travers les membranes cytoplasmique et intracellulaire dans la cellule et le noyau jusqu'à leurs récepteurs. Des liaisons hydrogène encore plus fortes se forment entre les atomes d'hydrogène et d'oxygène des molécules voisines. Les liaisons hydrogène et Wonder Waals surviennent lorsqu'il existe une complémentarité entre les médicaments et les molécules cibles (par exemple, entre un agoniste ou un antagoniste et un récepteur). Leur force est suffisante pour la formation du complexe médicament-récepteur.

Les liaisons les plus fortes sont ioniques et covalentes. En règle générale, des liaisons ioniques se forment entre les ions métalliques et les résidus d'acides forts (antiacides) lors de la polarisation. Lorsqu'un médicament est associé à un récepteur, des liaisons covalentes irréversibles apparaissent. Antagonis-

vous d'action irréversible se lient aux récepteurs de manière covalente. La formation de liaisons covalentes de coordination est d'une grande importance. Les complexes chélates stables (par exemple, le composé d'un médicament et son antidote, l'unitiol * avec la digoxine) sont un modèle simple d'une liaison covalente de coordination. Lorsqu'une liaison covalente est formée, la molécule cible est généralement désactivée. Ceci explique la formation d'un effet pharmacologique persistant (l'effet antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique est le résultat de son interaction irréversible avec la cyclooxygénase plaquettaire), ainsi que le développement de certains effets secondaires (l'effet ulcérogène de l'acide acétylsalicylique est une conséquence de la formation d'un lien inextricable entre ce médicament et la cyclooxygénase des cellules de la muqueuse gastrique).

Molécules cibles non réceptrices de la membrane plasmique

Les médicaments utilisés pour l'anesthésie par inhalation sont un exemple de médicaments qui se lient aux molécules cibles non réceptrices de la membrane plasmique. Les moyens d'anesthésie par inhalation (halothane, enflurane*) se lient de manière non spécifique aux protéines (canaux ioniques) et aux lipides de la membrane plasmique des neurones centraux. On pense qu'à la suite d'une telle liaison, les médicaments perturbent la conductivité des canaux ioniques (y compris les canaux sodiques), entraînant une augmentation du seuil du potentiel d'action et une diminution de la fréquence de son apparition. Les moyens d'anesthésie par inhalation, se connectant aux éléments des membranes des neurones centraux, provoquent une modification réversible de leur structure ordonnée. Ce fait est confirmé par des études expérimentales : les animaux anesthésiés sortent rapidement de l'état d'anesthésie générale lorsqu'ils sont placés dans un caisson hyperbare, où les troubles membranaires sont restaurés.

Les structures plasmatiques non réceptrices (canaux sodiques voltage-dépendants) servent également de molécules cibles pour les anesthésiques locaux. Les médicaments, en se liant aux canaux sodiques voltage-dépendants des axones et des neurones centraux, bloquent les canaux et, ainsi, perturbent leur conductivité pour les ions sodium. En conséquence, il y a une violation de la dépolarisation cellulaire. Des doses thérapeutiques d'anesthésiques locaux bloquent la conduction des nerfs périphériques, et leurs quantités toxiques inhibent également les neurones centraux.

Certains médicaments n'ont pas leurs propres molécules cibles. Cependant, ces médicaments agissent comme des substrats pour de nombreuses réactions métaboliques. Il existe un concept "d'action de substrat" ​​des médicaments:

ils sont utilisés pour compenser le manque de divers substrats nécessaires à l'organisme (par exemple, les acides aminés, les vitamines, les complexes vitamines-minéraux et le glucose).

Récepteurs

Les récepteurs sont des macromolécules protéiques ou des polypeptides, souvent associés à des ramifications polysaccharidiques et des résidus d'acides gras (glycoprotéines, lipoprotéines). Chaque médicament peut être comparé à une clé qui correspond à sa serrure - un récepteur spécifique pour une substance donnée. Cependant, seule une partie de la molécule réceptrice, appelée site de liaison, représente le trou de serrure. Le médicament, en se combinant avec le récepteur, potentialise la formation de changements conformationnels, entraînant des changements fonctionnels dans d'autres parties de la molécule réceptrice.

Un modèle de récepteur typique comprend quatre étapes.

Liaison des médicaments à un récepteur situé à la surface cellulaire (ou intracellulaire).

Formation du complexe récepteur LS et, par conséquent, modification de la conformation du récepteur.

Transmission du signal du complexe récepteur LS à la cellule via divers systèmes effecteurs qui amplifient et interprètent ce signal plusieurs fois.

Réponse cellulaire (rapide et retardée).

Il existe quatre types de récepteurs pharmacologiquement significatifs.

Les récepteurs sont des canaux ioniques.

Récepteurs couplés aux protéines G.

Récepteurs à activité tyrosine kinase.

Récepteurs intracellulaires. Récepteurs membranaires

Des récepteurs de types I, II et III sont intégrés à la membrane plasmique - des protéines transmembranaires en relation avec la membrane cellulaire. Les récepteurs de type IV sont situés au niveau intracellulaire - dans le noyau et d'autres structures subcellulaires. De plus, des récepteurs d'immunoglobulines sont sécrétés, qui sont des macromolécules de glycoprotéines.

Les récepteurs de type I ont la forme et la structure de canaux ioniques, ont des sites de liaison pour un médicament ou un médiateur spécifique qui induit l'ouverture du canal ionique formé par le récepteur. L'un des représentants des récepteurs de type I, le récepteur N-cholinergique, est une glycoprotéine constituée de cinq sous-unités polypeptidiques transmembranaires. Il existe quatre types de sous-unités - les types α, β, et δ. La glycoprotéine contient une sous-unité des types β, et et

deux sous-unités . Les sous-unités polypeptidiques transmembranaires ont la forme de cylindres pénétrant la membrane et entourant un canal étroit. Chaque type de sous-unité code pour son propre gène (cependant, les gènes ont une homologie significative). Les sites de liaison de l'acétylcholine sont situés aux « extrémités extracellulaires » des sous-unités . Lorsque le médicament se lie à ces sites, des changements de conformation sont observés, conduisant à l'expansion du canal et à la facilitation de la conductivité des ions sodium, et, par conséquent, à la dépolarisation de la cellule.

Les récepteurs de type I, en plus du récepteur N-cholinergique, comprennent également le récepteur GABAA, les récepteurs de la glycine et du glutamate.

Les récepteurs couplés aux protéines G (type II) constituent le plus grand groupe de récepteurs présents dans le corps humain ; remplir des fonctions importantes. La plupart des neurotransmetteurs, hormones et médicaments se lient aux récepteurs de type II. Les récepteurs cellulaires les plus répandus de ce type comprennent la vasopressine et l'angiotensine, les récepteurs -adrénergiques, les récepteurs β-adrénergiques et les récepteurs m-cholinergiques, les opiacés et la dopamine, l'adénosine, l'histamine et de nombreux autres récepteurs. Tous les récepteurs ci-dessus sont les cibles de médicaments qui constituent de vastes groupes pharmacologiques.

Chaque récepteur du second type est une chaîne polypeptidique avec une extrémité N-terminale (située dans l'environnement extracellulaire) et une extrémité C-terminale (située dans le cytoplasme). Dans ce cas, la chaîne polypeptidique du récepteur traverse sept fois la membrane plasmique de la cellule (elle comporte sept segments transmembranaires). Ainsi, la structure du récepteur de type II peut être comparée à un fil qui suture alternativement le tissu des deux côtés sept fois. La spécificité de divers récepteurs du second type dépend non seulement de la séquence d'acides aminés, mais également de la longueur et du rapport des "boucles" faisant saillie vers l'extérieur et dans la cellule.

Les récepteurs du deuxième type forment des complexes avec les protéines G membranaires. Les protéines G sont composées de trois sous-unités : α, β et γ. Après la liaison du récepteur au médicament, le complexe médicament-récepteur est formé. Ensuite, des changements de conformation se produisent dans le récepteur. La protéine G, liée par une ou deux sous-unités avec leurs "cibles", les active ou les inhibe. Adénylate cyclase, phospholipase C, canaux ioniques, guanosine monophosphate cyclique (cGMP) -phosphodiestérase - cibles de protéine G. Typiquement, les enzymes activées transmettent et amplifient un « signal » via des systèmes de messagers secondaires.

Récepteurs à activité tyrosine kinase

Récepteurs à activité tyrosine kinase (type III) - récepteurs d'hormones peptidiques qui régulent la croissance, la différenciation et

développement. Les hormones peptidiques comprennent, par exemple, l'insuline, le facteur de croissance épidermique, le facteur de croissance plaquettaire. Typiquement, la liaison d'un récepteur à une hormone active la tyrosine protéine kinase, qui est la partie cytoplasmique (domaine) du récepteur. La cible de la protéine kinase est un récepteur ayant la capacité d'autophosphorylation. Chaque récepteur polypeptidique a un segment transmembranaire (domaine).

Cependant, comme des études l'ont montré, non pas la tyrosine protéine kinase, mais la guanylate cyclase, qui catalyse la formation d'un messager secondaire cGMP, remplit les fonctions du domaine cytoplasmique du récepteur du peptide natriurétique auriculaire.

Récepteurs intracellulaires

Les récepteurs intracellulaires (type IV) comprennent les récepteurs des glucocorticoïdes et des hormones thyroïdiennes, ainsi que les récepteurs des rétinoïdes et de la vitamine D. Le groupe des récepteurs intracellulaires comprend les récepteurs non associés à la membrane plasmique, localisés à l'intérieur du noyau cellulaire (c'est la principale différence) .

Les récepteurs intracellulaires sont des protéines de liaison à l'ADN solubles qui régulent la transcription de gènes spécifiques. Chaque récepteur de type IV se compose de trois domaines - de liaison aux hormones, central et N-terminal (domaine de l'extrémité N-terminale de la molécule réceptrice). Ces récepteurs régulent qualitativement et quantitativement le niveau de transcription d'un certain « ensemble » de gènes spécifiques à chaque récepteur, et provoquent également une modification de l'état biochimique et fonctionnel de la cellule et de ses processus métaboliques.

Systèmes d'effecteur de récepteur

Il existe différentes manières de transmettre les signaux formés lors du fonctionnement des récepteurs à la cellule. La voie de signalisation dépend du type de récepteur (tableau 2-1).

Les principaux messagers secondaires sont l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), les ions calcium, l'inositol triphosphate et le diacylglycérol.

Immunoglobulines (récepteurs d'immunoglobulines)

Avec l'aide des récepteurs d'immunoglobulines, les cellules ont la capacité de "reconnaître" les autres ou les antigènes. En raison de l'interaction des récepteurs, l'adhésion d'une cellule à une cellule ou d'une cellule à un antigène se produit. Ce type de récepteur comprend également des anticorps qui circulent librement dans les fluides extracellulaires et ne sont pas associés aux structures cellulaires. Les anticorps, antigènes "marquants" pour la phagocytose ultérieure, sont responsables du développement de l'immunité humorale.

Tableau 2-1. Systèmes effecteurs récepteurs

Type de récepteur Exemple de récepteur Méthodes de transmission de signaux

Le type d'immunoglobulines comprend des récepteurs qui remplissent la fonction de « signalisation » dans la formation de divers types et phases de la réponse immunitaire et de la mémoire immunitaire.

Les principaux représentants des récepteurs de type immunoglobuline (superfamille).

Anticorps - immunoglobulines (Ig).

récepteurs des cellules T.

Glycoprotéines MHC I et MHC II (Complexe majeur d'histocompatibilité- le principal complexe d'histocompatibilité).

Glycoprotéines d'adhésion cellulaire (par exemple CD2, CD4 et CD8).

Certaines chaînes polypeptidiques du complexe CD3 associées aux récepteurs des cellules T.

Récepteurs Fc localisés sur différents types de leucocytes (lymphocytes, macrophages, neutrophiles).

L'isolement fonctionnel et morphologique des récepteurs d'immunoglobulines permet de les distinguer en un type distinct.

Enzymes

De nombreux médicaments, en se liant à des enzymes, les inhibent ou les activent de manière réversible ou irréversible. Ainsi, les agents anticholinestérase renforcent l'action de l'acétylcholine en bloquant l'enzyme qui la décompose, l'acétylcholinestérase. Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique sont un groupe de diurétiques qui indirectement (sous l'influence de l'anhydrase carbonique) réduisent la réabsorption des ions sodium dans les tubules proximaux. Les AINS sont des inhibiteurs de la cyclooxygénase. Cependant, l'acide acétylsalicylique, contrairement à d'autres AINS, bloque de manière irréversible la cyclooxygénase en acétylant les résidus de sérine (acide aminé) dans la molécule d'enzyme. Il existe deux générations d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO). Inhibiteurs de la MAO - médicaments appartenant au groupe des antidépresseurs. Les inhibiteurs de la MAO de première génération (comme la phénelzine et l'isocarboxazide) bloquent de manière irréversible l'enzyme qui oxyde les monoamines comme la noradrénaline* et la sérotonine (des carences se retrouvent dans la dépression). Une nouvelle génération d'inhibiteurs de la MAO (par exemple le moclobémide) inhibe l'enzyme de manière réversible ; dans le même temps, on note une moindre gravité des effets secondaires (en particulier, le syndrome "tyramine").

Composés inorganiques

Il existe des médicaments qui neutralisent ou lient spécifiquement les formes actives de divers composés inorganiques. Ainsi, les antiacides neutralisent l'excès d'acide chlorhydrique dans le suc gastrique, réduisent

shaya son effet néfaste sur la membrane muqueuse de l'estomac et du duodénum.

Les agents chélatants (agents chélatants) se combinent avec certains métaux pour former des composés complexes chimiquement inertes. Cet effet est utilisé dans le traitement des intoxications causées par l'ingestion (ou l'inhalation) de substances contenant divers métaux (arsenic, plomb, fer, cuivre).

Molécules cibles situées sur des organismes étrangers

Les mécanismes d'action des médicaments antibactériens, antiprotozoaires, anthelminthiques, antifongiques et antiviraux sont très divers. En règle générale, la prise de médicaments antibactériens entraîne une perturbation de diverses étapes de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne (par exemple, la synthèse de protéines ou d'ARN défectueux dans une cellule bactérienne) ou une modification d'autres mécanismes de maintien de la vitalité. activité du micro-organisme. La suppression ou l'éradication de l'agent infectieux est l'objectif principal du traitement.

Le mécanisme de l'action bactéricide des antibiotiques β-lactamines, des glycopeptides et de l'isoniazide est le blocage de différentes étapes de la synthèse de la paroi cellulaire des micro-organismes. Tous les antibiotiques β-lactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes et monobactames) ont un mode d'action similaire. Les pénicillines produisent un effet bactéricide en se liant aux protéines bactériennes liant la pénicilline (elles fonctionnent comme des enzymes au stade final de la synthèse du composant principal de la paroi cellulaire bactérienne - le peptidoglycane). Le point commun du mécanisme d'action des antibiotiques -lactames est de créer des obstacles à la formation de liaisons entre les chaînes polymères des peptidoglycanes à l'aide de ponts pentaglycine (une partie de la structure des médicaments antibactériens ressemble à la chaîne D-alanyl-D-alanine-peptide de la paroi cellulaire bactérienne). Les glycopeptides (vancomycine et teicoplanine*) interfèrent différemment avec la synthèse de la paroi cellulaire. Ainsi, la vancomycine a un effet bactéricide, se combinant avec le groupe carboxyle libre du pentapeptide ; ainsi, un obstacle spatial se pose

allongement (allongement) de la queue du peptidoglycane. L'isoniazide (médicament antituberculeux) inhibe la synthèse des acides mycoliques, un composant structurel de la paroi cellulaire mycobactérienne.

Le mécanisme de l'action bactéricide des polymyxines est de perturber l'intégrité de la membrane cytoplasmique des bactéries.

Les aminosides, les tétracyclines, les macrolides et le chloramphénicol* inhibent la synthèse des protéines des cellules bactériennes. Les ribosomes bactériens (sous-unités 50S et sous-unités 30S) et les ribosomes humains (sous-unités 6OS et sous-unités 40S) ont des structures différentes. Ceci explique l'effet sélectif des groupes nommés de substances médicinales sur les micro-organismes. Les aminosides et les tétracyclines se lient à la sous-unité 30S du ribosome et inhibent la liaison de l'ARNt aminoacyl au site A de cet ARNt. De plus, les aminosides interfèrent avec la lecture de l'ARNm en bloquant la synthèse des protéines. La lévomycétine * modifie le processus de transpeptidation (transfert de la chaîne d'acides aminés en croissance sur le ribosome du site P au site A vers les acides aminés de l'ARNt nouvellement apportés). Les macrolides se lient à la sous-unité 50S du ribosome et inhibent le processus de translocation (transfert de la chaîne d'acides aminés du site A au site P).

Les quinolones et les fluoroquinolones inhibent les ADN gyrases (topoisomérase II et topoisomérase IV), des enzymes qui aident à tordre l'ADN bactérien en une hélice nécessaire à son fonctionnement normal.

Les sulfamides inhibent la dihydroptéroate synthétase, bloquant ainsi la synthèse des précurseurs des purines et des pyrimidines (acides dihydroptérique et dihydrofolique) nécessaires à la construction de l'ADN et de l'ARN. Le triméthoprime inhibe la dihydrofolate réductase (l'affinité pour l'enzyme bactérienne est très élevée), perturbant la formation d'acide tétrahydrofolique (précurseur des purines et des pyrimidines) à partir du dihydrofolique. Ainsi, les sulfamides et le triméthoprime agissent en synergie, bloquant différentes étapes du même processus - la synthèse des purines et des pyrimidines.

Les 5-nitroimidazoles (métronidazole, tinidazole) ont un effet bactéricide sélectif contre les bactéries dont les systèmes enzymatiques sont capables de réduire le groupement nitro. Les formes réduites actives de ces médicaments, perturbant la réplication de l'ADN et la synthèse des protéines, inhibent la respiration des tissus.

La rifampicine (un médicament antituberculeux) inhibe spécifiquement la synthèse d'ARN.

Les agents antifongiques et antiviraux présentent certaines similitudes dans leurs mécanismes d'action. Les dérivés de l'imidazole et du triazole inhibent la synthèse de l'ergostérol, le principal composant structurel

nent de la paroi cellulaire fongique, et les médicaments antibactériens polyènes (amphotéricine, nystatine) s'y fixent. La flucytosine (un médicament antifongique) bloque la synthèse de l'ADN fongique. De nombreux médicaments antiviraux (par exemple, acyclovir, idoxuridine, zidovudine - analogues nucléosidiques) inhibent également la synthèse de l'ADN viral et

Les récepteurs N-cholinergiques des synapses neuromusculaires des helminthes sont des molécules cibles de médicaments antihelminthiques tels que le pyrantel et le lévamisole. La stimulation de ces récepteurs provoque une paralysie spastique totale.

La nature, la force et la durée de l'action du médicament

La durée, la force et la méthode d'interaction entre le médicament et la molécule cible caractérisent la réponse pharmacologique (en règle générale, elle est causée par l'action directe du médicament, moins souvent - par une modification du système couplé, et uniquement dans des cas isolés cas, une réponse pharmacologique réflexe est enregistrée).

L'effet principal des médicaments est considéré comme l'effet de la substance utilisée dans le traitement de ce patient. Les autres effets pharmacologiques du médicament en question sont dits mineurs (ou mineurs). Les troubles fonctionnels provoqués par la prise du médicament sont considérés comme des effets indésirables (voir chapitre 4 « Effets secondaires des médicaments »). Un seul et même effet dans un cas peut être le principal, dans l'autre il peut être secondaire.

Attribuer des actions généralisées ou locales (locales) des médicaments. Des effets locaux sont observés lors de l'utilisation de pommades, poudres ou médicaments pris par voie orale, non absorbés dans le tractus gastro-intestinal, ou, au contraire, bien absorbés, mais concentrés dans un organe. Dans la plupart des cas, lorsque des médicaments pénètrent dans les fluides corporels biologiques, leur effet pharmacologique peut se former n'importe où dans le corps.

La capacité de nombreux médicaments à influencer, en monothérapie, différents niveaux de régulation et processus du métabolisme cellulaire simultanément dans plusieurs systèmes ou organes fonctionnels prouve le polymorphisme de leur effet pharmacologique. D'autre part, une si grande variété de cibles à tous les niveaux de régulation explique le même effet pharmacologique de médicaments ayant des structures chimiques différentes.

Le mouvement chaotique des molécules permet aux médicaments d'être proches d'une certaine zone (avec une forte affinité pour les récepteurs); dans ce cas, l'effet souhaité est obtenu même avec la nomination de faibles concentrations de médicaments. Avec une augmentation de la concentration de molécules médicamenteuses,

ils réagissent avec les centres actifs d'autres récepteurs (pour lesquels ils ont moins d'affinité) ; en conséquence, le nombre d'effets pharmacologiques augmente et leur sélectivité disparaît également. Par exemple, les bloquants 1 -adrénergiques à petites doses n'inhibent que les récepteurs 1 -adrénergiques. Cependant, avec une augmentation de la dose des 1 -bloquants adrénergiques, leur sélectivité disparaît, tandis qu'un blocage de tous les récepteurs β-adrénergiques est noté. Une image similaire est observée avec la nomination d'agonistes β-adrénergiques. Ainsi, avec une augmentation de la dose de médicaments, accompagnée d'une légère augmentation de l'effet clinique, une augmentation du nombre d'effets secondaires est toujours enregistrée, et de manière significative.

L'état de la molécule cible (à la fois dans le système principal et dans le système conjugué) doit être pris en compte lors de la prédiction et de l'évaluation de l'efficacité de l'action du médicament. Souvent, la prévalence des effets secondaires sur l'action principale est due à une violation de l'équilibre physiologique due à la nature de la maladie ou aux caractéristiques individuelles du patient.

De plus, les médicaments eux-mêmes peuvent altérer la sensibilité des molécules cibles en faisant varier leur vitesse de synthèse ou de dégradation ou en induisant la formation de diverses modifications de la cible sous l'influence de facteurs intracellulaires - tout cela conduit à une modification de la réponse pharmacologique.

Selon les effets pharmacologiques, les médicaments peuvent être divisés en deux groupes - les substances ayant des effets spécifiques et non spécifiques. Les médicaments à action non spécifique comprennent les médicaments qui provoquent le développement d'un large éventail d'effets pharmacologiques en influençant divers systèmes de soutien biologique. Ce groupe de médicaments comprend tout d'abord des substances substrats: complexes vitaminiques, glucose et acides aminés, macronutriments et oligo-éléments, ainsi que des adaptogènes végétaux (par exemple, le ginseng et l'éleuthérocoque). En raison de l'absence de limites claires qui déterminent le principal effet pharmacologique de ces médicaments, ils sont prescrits à un grand nombre de patients atteints de diverses maladies.

Si un médicament agit (comme agoniste ou antagoniste) sur l'appareil récepteur de certains systèmes, son effet est considéré comme spécifique. Ce groupe de médicaments comprend des antagonistes et des agonistes de divers sous-types de récepteurs adrénergiques, de récepteurs cholinergiques, etc. La disposition des organes des récepteurs n'affecte pas l'effet produit par les médicaments ayant une action spécifique. Par conséquent, malgré la spécificité de l'action de ces médicaments, différentes réponses pharmacologiques sont enregistrées. Ainsi, l'acétylcholine provoque la contraction des muscles lisses des bronches, du tube digestif, et augmente la sécrétion des glandes salivaires. L'atropine a l'effet inverse. Électeur-

La nature ou la sélectivité de l'action du médicament n'est notée que lorsque l'activité du système ne change que dans une certaine partie de celui-ci ou dans un organe. Par exemple, le propranolol bloque tous les récepteurs β-adrénergiques du système sympatho-surrénalien. L'aténolol - un bloqueur 1 -adrénergique sélectif - bloque uniquement les récepteurs 1 -adrénergiques du cœur et n'affecte pas les récepteurs 2 -adrénergiques des bronches (lors de l'utilisation de petites doses). Le salbutamol stimule sélectivement les récepteurs 2 -adrénergiques des bronches, ayant un léger effet sur les récepteurs 1 -adrénergiques du cœur.

Sélectivité (sélectivité) de l'action du médicament - la capacité d'une substance à s'accumuler dans les tissus (en fonction des propriétés physico-chimiques des médicaments) et à produire l'effet souhaité. La sélectivité est également due à l'affinité pour le lien morphologique considéré (prise en compte de la structure de la membrane cellulaire, des caractéristiques du métabolisme cellulaire, etc.). De fortes doses de médicaments à action sélective affectent le plus souvent l'ensemble du système, mais provoquent une réponse pharmacologique correspondant à l'action spécifique du médicament.

Si la majeure partie des récepteurs interagit avec les médicaments, un début rapide de l'effet pharmacologique et sa plus grande sévérité sont notés. Le processus ne se produit qu'avec une affinité élevée du médicament (sa molécule peut avoir une structure similaire à celle d'un agoniste naturel). L'activité du médicament et la durée de son action dans la plupart des cas sont proportionnelles à la vitesse de formation et de dissociation du complexe avec le récepteur. Avec l'administration répétée de médicaments, une diminution de l'effet (tachyphylaxie) est parfois enregistrée, car tous les récepteurs n'ont pas été libérés de la dose précédente du médicament. Une diminution de la sévérité de l'effet se produit également en cas d'épuisement des récepteurs.

Réactions enregistrées pendant l'administration du médicament

La réponse pharmacologique attendue.

Hyperréactivité - sensibilité accrue du corps au médicament utilisé. Par exemple, lorsque le corps est sensibilisé aux pénicillines, leur administration répétée peut entraîner une réaction d'hypersensibilité immédiate ou même le développement d'un choc anaphylactique.

Tolérance - une diminution de la sensibilité au médicament utilisé. Par exemple, avec une utilisation incontrôlée et prolongée de 2 -adrénomimétiques, la tolérance à leur égard augmente et l'effet pharmacologique diminue.

Idiosyncrasie - hypersensibilité individuelle (intolérance) à ce médicament. Par exemple, la cause de l'idiosyncrasie peut être un manque de

la présence d'enzymes qui métabolisent cette substance (voir chapitre 7 « Pharmacogénétique clinique »).

La tachyphylaxie est une tolérance qui se développe rapidement. A certains médicaments, par exemple aux nitrates (avec leur utilisation continue et prolongée), la tolérance se développe particulièrement vite ; dans ce cas, le médicament est remplacé ou sa dose est augmentée.

Lors de l'évaluation du temps d'action du médicament, il est nécessaire de mettre en évidence la période de latence, l'action maximale, le temps de rétention de l'effet et le temps de séquelle.

Le temps de latence des médicaments, notamment dans les situations d'urgence, détermine leur choix. Ainsi, dans certains cas, la période de latence est de quelques secondes (forme sublinguale de nitroglycérine), dans d'autres de jours et de semaines (aminoquinoléine). La durée de la période de latence peut être due à l'accumulation constante de médicaments (aminoquinoléine) sur le site de son exposition. Souvent, la durée de la période de latence dépend du mécanisme d'action médié (l'effet hypotenseur des -bloquants).

Le temps de rétention de l'effet est un facteur objectif qui détermine la fréquence d'administration et la durée d'utilisation du médicament.

En divisant les médicaments selon leurs effets pharmacologiques, il faut tenir compte du fait que différents mécanismes d'action sous-tendent un même symptôme. Un exemple est l'effet antihypertenseur de médicaments tels que les diurétiques, les -bloquants, les inhibiteurs lents des canaux calciques (différents mécanismes d'action produisent le même effet clinique). Ce fait est pris en compte lors du choix des médicaments ou de leur combinaison lors de la conduite d'une pharmacothérapie individuelle.

Il existe des facteurs qui affectent la vitesse d'apparition de l'effet, sa force et sa durée lors de l'utilisation de substances médicinales.

Le taux, la voie d'administration et la dose du médicament qui interagit avec le récepteur. Par exemple, une injection intraveineuse par jet de 40 mg de furosémide produit un effet diurétique plus rapide et plus prononcé que 20 mg du médicament injecté par voie intraveineuse ou 40 mg d'un diurétique pris par voie orale.

Évolution sévère de la maladie et dommages organiques associés aux organes et systèmes. Les aspects liés à l'âge ont également une grande influence sur l'état fonctionnel des principaux systèmes.

Interaction des médicaments utilisés (voir chapitre 5 "Interactions médicamenteuses").

Il est important de savoir que l'utilisation de certains médicaments n'est justifiée qu'à la condition d'un changement pathologique initial du système ou des accepteurs cibles. Ainsi, les médicaments antipyrétiques (antipyrétiques) ne réduisent la température qu'avec de la fièvre.